Spataru Diana 2017 [613192]
UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANȚA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM DE STUDII FARMACIE
LUCRARE DE LICENȚĂ
COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
CONF. UNIV. DR. PAVA LACHE GEORGETA
ABSOLVENT: [anonimizat]
2017
UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANȚA
FACULTATEA DE FARMACIE
PROGRAM DE STUDII FARMACIE
Avizat
Data
Semnătură coordonator
STUDIUL FARMACO -CHIMIC
COMPARATIV ÎNTRE SULFAMIDE
BACTERIOSTATICE ȘI SULFAMIDE
ANTIDIABETICE
COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
CONF. UNIV. DR. PAVA LACHE GEORGETA
ABSOLVENT: [anonimizat]
2017
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
2
Cuprins
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 4
PARTE GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 5
Capitolul I. Sulfamide bacteriostatice și antidiabetice sulfamidice orale ……………………….. 5
I.2. Nomenclatura sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor sulfamidice ………………… 6
I.3. Nomenclatura cu radicali a sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor ……………….. 7
I.4. Clasificare din punct de vedere chimic ………………………….. ………………………….. …………. 17
Capitolul II. Propietățile fizico -chimice și metodele de obținere ale sulfamidelor
bacteriostatice și antidiabetice orale ………………………….. ………………………….. …………………… 19
II.1. Proprietățile fizico -chimice al e sulfamidelor ………………………….. ………………………….. .. 19
II. 2. Solubilitățile sulfamidelor ………………………….. ………………………….. ………………………… 22
II.3. Metode de obținere ale sulfamidelor ………………………….. ………………………….. …………… 29
Capitolul III. Implicații farmacologice ale sulfamidelor bacteriostatice și antidiabetice
orale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 43
III.1.Clasificarea sulfamidelor din punct de vedere farmacol ogic ………………………….. ………. 43
III.2. Sulfamide bacteriostatice. Aspecte farmacologice ………………………….. ……………………. 45
III.2.2. Farmacodinamie – Mecanismul de acțiune al sulfamidelor bacteriostatice ………….. 46
III.2.3. Farmacoterapie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 49
III.2.4. Farmacotoxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 49
III.2.5. Farmacoepidemiologie ………………………….. ………………………….. ………………………. 51
III.2.6. Interacțiunile medicamentoase ………………………….. ………………………….. ……………. 51
III.3. Sulfamide antidiabetice.Aspecte farmac ologice ………………………….. ………………………. 52
III.3.1.Farmacocinetică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 52
III.3.2. Farmacodinamie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 52
III.3.3. Farmacotoxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 53
III.3.4. Interacțiuni medicamentoase ………………………….. ………………………….. ………………. 53
PARTE SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 54
Capitolul IV.Relații între structura chimică și acțiunea farmacologică a sulfamidelor
bacteriostatice și a antidiabeticelor sulfamidiceorale ………………………….. ………………………. 54
Capitolul V. Aspecte structur ale comune ale sulfamidelor cu implicații medicamentoase 63
Capitolul VI. Diferențe structurale între sulfamide din diferite clase de medicamente ….. 67
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 71
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 72
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
3
Abrevieri
® denumiri comerciale (marcă depusă)
aprox. aproximativ
CAS clorura acidulu i p-acetilaminobenzens ulfonic
conc. concentrat
D.C.I . denumire comună internațională
etc. et cetera
Fig. Nr. Figura numărul
PAB acid para -aminobenzoic
pH potențialul de hidrogen
pKa constanta de aciditate
SNC sistemul nervos central
sol. soluție/soluții
Solub. Solubil itatea
T 1/2 timp de înjumătățire
Tab. Nr. Tabelul Numarul
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
4
Introducere
Literatura de specialitate conține studii ample referitoare la sulfamidele
bacteriostatice, respectiv la sulfamidele antidiabetice (cercetări farmacologice, studii
clinice, aspec te fizico -chimice, metode de sinteză etc.)
Figura nr . 1 Fizicianul Gerhard Domagk [1. 2]
În 1932, fizicianul Gerhard Domagk, a analizat noii coloranți sulfamidici
obținuți de Mietzsch și Klarer și a început s ă studieze un colorant roșu strălucitor,
sulfamido -crisoidina, numit Pro ntozilul roșu (Fig. nr. 2) , care s -a dovedit a fi activ în
infecțiile cu streptococ la șoareci. În urma studiilor s -a dovedit că Prontozilul roșu era
inactiv pe culturile de bacterii ( in vitro ). [ 1, 3]
Obiect ivele studiului sunt:
• evidențierea elementelor structurale comune implicate în relația structură
chimică -acțiune farmacologică,
• punerea în evidență a radicalilor diferiți care sunt responsabili de
încadrarea substanțelor în clase diferite de medicamente.
În 1933, a fost înregistrată prima vindecare a unei septicemii
stafilococice grave cu Prontozilul roșu, când fata fizicianului a fost
diagnosticată, iar Domagk a fost nevoit să -i administreze o doză de
Prontozil, care a dus la o vindecare completă, astfel salvând viața
propriei fii ce. [ 1, 3]
Domagk a introdus sulfamidele în chimioterapia infecțiilor
bacteriene, iar pentru descoperirea Prontosilului, acesta primește
Prem iul Nobel în 1939. [1, 3]
În urma cercetării de literatură, am constatat că nu s -a efectuat
nici un studiu comparativ între cele două clase de sulfamide în ceea ce
privește structura chimică, respectiv relația dintre structura chimică și
acțiunea farm acologică între substanțele din aceste clase.
Scopul lucrării este, așadar, completar ea literaturii de
specialitate cu un studiu comparativ, care să pună în evidență
asemănările și deosebirile structurale ale celor două categorii de
sulfamide și implicațiile acestor comparații structurale în acțiunea
farmacologică a substanțelor studiate.
Figura nr. 2
O cantitate
mică de
Prontosil
roșu aprins,
din colecțiile
Fundației
Chemical
Heritage [1,2]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
5
PARTE GENERALĂ
Capitolul I. Sulfamide bacteriostatice și antidiabetice sulfamidice
orale
I.1. Structura generală a sulfamidelor bacteriostatice și a sulfamidel or
antidiabetice orale
Tabelul nr. 1 Structurile generale ale sulfamidelor [ 3, 4]
Sulfamidele bacteriostatice sunt substanțe de sinteză conside rate deriv ați ai
sulfanilamidei (4 -amino -benzensulfonamidei), care se pot obține prin substituiri la
grupa aminică, mai exact, prin substituire la atomul de azot care se leagă de atomul de
carbon aflat în poziția 4 peciclul aromatic , notat N4. Substituirea se mai poate realiza și
la atomul de azot din grupa rea sulfanil care se notează cu N1. [ 3]
Antidiabeticele sulfamidice au fost descoperite accidental în timpul tratării
bolnavilor pentru febra tifoidă. Astfel s -a constatat efectul hipoglicemiant al
gliprotiazolului, medicament sul famidic antibacterial utilizat pentru tratarea febrei
tifoide . [ 4]
NH2
S O O
NHNN
SCCH3
CH3 H
Figura nr. 5 Gliprotiazol (DCI), 2 -izopropil -5-sulfanilamido -1,3,4 -tiadiazol Figura nr. 3 Formula generală a
sulfamidelor bacteriostatice Figura nr. 4 Formula generală a
sulfamidelor antidiabetice orale
S O ONH2
NH R4
1
S O OR3
NH
1C NH
3
OR44
1
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
6
Cercetările structural e realizate asupra sulfamidel or antibacteriene au dus la
descoperirea sulfonilureidelor antidiabetic e (Fig. nr. 4), care sunt derivați ai ureei.
Structura generală a sulf amidelor antidiabetice conține o grup are arilsulfonică , în poziția
1, și un radical ali fatic R4 la gruparea aminică din poziția 3 (Fig. nr. 4). [ 4]
I.2. Nomenclatura sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor sulfamidice
Pornind de la formula generală a sulfamidelor bacteriostatice , în funcție de
compuș ii care au fost descoperiți , s-a demonstrat că există următorii radicali bază:
Tabelul nr. 2 Formula generală a sulfamidelor bac teriostatice
Figura nr. 6 Figura nr. 7
SO
ONH2 R
SO
ON RR1
R2
Radicalul R face parte din structura de bază și poate fi reprezentat de nuc leul
benzenic sau aminobenzen ic (Tab. nr. 3).
Tabelul nr. 3 Radicalii bază ai sulfamidelor bacteriostatice [ 3, 18, 19]
Figura
Nr. Denumirea radicalului bază Structura radicalului
8 Sullfonil
SO
OCH3 CH3
9 Sulfanil
SO
ONH2 CH3
10 Sulfanil il
11 Sulfanilamido
(4-
aminobenzensulfanilamido -)
(Sulfamoil)
SO
ONH CH3 NH2
12
Benzensulfonamido
(Benzilsulfanil)
SO
ONH CH3CH3
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
7
Înlocuirea grupei amido, de pe radicalul benzen sulfonamido (Fig. nr. 12 din Tab.
nr. 3) al sulfamidelor bacteriostatice, cu uree conduce la structura de bază a
antidiabeticelor sulfamidice orale.
I.3. Nomenclatura cu radicali a sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor
orale
Figura nr.13 Sulfanilamida
(4-aminobenzensulfonamida)
Astfel prin satura rea grupă rii aminice legată de gruparea sulfonil a atomului din
poziția 4 se obține sulfanilamida (Fig. nr. 10 din Tab. n r. 3), iar prin înlocuirea atomului
de hidrogen din sulfanilamidă, poziția 2 pe nucleul benzenic, cu radicalul pirimidil , care
prezintă în poziți ile 4’ și 6’ cate un radical metil, se obține compusul N1-(4’,6’ -dimetil –
2-pirimidil) sulfanilamidă care se prezintă sub denumirea de Sulfametazină. [ 3]
Figura nr.14 N1-(4’,6’ -dimetil -2-pirimidil) sulfanilamid a
(Sulfametazina)
Structura de bază comună a sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor
orale sulfamidice este reprezentată de radicalul bază benzensulfonamido. Prin aplicarea
a numeroase reacț ii chimice de aducere a diverșilor radicali în poziț ia 4 a nucleului
benzeni c și la nivelul grupării amido, rezultă substanț ele medicamentoase din cele două
clase de medicamente.
În Fig. nr. 15 sunt enumerați toți r adicalii care ajută la formarea substanțelor cu
efect terapeutic.
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
8
Figura n r.15 Poziția radicalilor sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor
sulfamidice orale pe structura de bază comună [ 3, 4, 12 , 18, 19, 22 ]
Hidrogen
p-Aminometil
Ftalil -azo-2-
hidroxibenzoic
Metil
Cloro
Aceti l
2-(5-Cloro -2-metoxi –
benzamido) -etilen
2-(5-metilpirazin -2-
carboxamido) -etilen
2-(3-etil-4-metil -2oxo -3-
pirolin -1-carboxamido) –
etilen
2-(3,4-dihidro -7-metoxi –
4,4-dimetil -1,3-dioxo –
2(1H) -izochinolil) -etilen
Hidrogen
Acetil
Tiazolil
5-Metil -1,3,4 –
tiadiazolil
3,4-Dimetil -5-
izoxazolil
5-Metil –
izoxazolil
2-Pirimidinil
4-Metil -2-
pirimidinil
4,6-Dimetil -2-
pirimidinil
Piridil
5-Metoxi -2-
pirimidinil
6-Metoxi -3-
piridazinil
2,4-Dimetox i-
6-pirimidinil
5,6-Dimetoxi –
4-pirimidinil
3-Metoxi –
pirazinil
1-Fenil -5-
pirazolil
Hidrogen
Ftalil
Succinil
n-Butil
Propil
Ciclohexil
4-metil –
ciclohexil
Hexahidro –
1H-azepin -1-il
3-Azabiciclo
Hidrogen
Acetil
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
9
Ca urmare, prin substituirea hidrogenilor (R1, R2, R3, R4, R5) cu diferite grupări ,
rezultă următoarele substanț e cu efect terapeutic: [ 3, 4, 12, 15, 16 , 17, 23]
Figura nr. 16 Sulfacetamid a (DCI) , N1-acetilsulfanilamidă,
N-sulfanil acetamidă
Figura nr. 17 Sulfatiazol (DCI), Cibazol®, Eleudron®, 2-Sulfanilamidotiazol
Figura nr.18 Sulfametizol (DCI), Tiosulfil®, Ultrasul®, N1-(5-Metil -1,3,4-
tiadiazol -2-il)-sulfanilamidă
Figura nr. 19 Sulfizoxazol (DCI), Sulfafurazol®, Neoxazol®, Gantrisin®,
Sulfalar®, N1-(3,4-Dimetil -5-izoxazolil) -sulfanilamidă; 5 -Sulfanilamido -3,4-
dimetilizoxazol
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
10
Figura nr. 20 Acetilsulfizoxazol (DCI), N -(3,4-dimetil -5-izoxazo lil)-N-
sulfanilacetamidă; N1-acetil -N1-(3,4-dimetil -5-izoxazolil) -sulfanilamidă
Figura nr. 21 Sulfametoxazol (DCI), Gantanol®, N1-(5-metil -2-izoxazolil) –
sulfanilamidă; 2-Sulfanilamido -5-metil -izoxazol
Figura nr. 22 Sulfadiazină (DCI), Sulfapi rimidină, 2 -Sulfanilamidopirimidină,
Silvaden®, Dermazin®, Flammazine®, Flammacerium® , Cicatrol®, Regen -Ag®N1-2-
pirimidinilsulfanilamidă
Figura nr.23 Sulfamerazină (DCI), Metilsulfadiazină®,
4-Metil -2-sulfanilamido -pirim idină, N1-(4-metil -2-pirimidinil) -sulfanilamidă
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
11
Figura nr. 24 Sulfametazină (DCI), Sulfadimidină®, Sulfadimerazină®,
N1-(4,6-dimetil -2-pirimidinil) -sulfanilamidă; 2 -Sulfanilamido -4,6-dimetilpirimidină
Figura nr. 25 Sulfapiridina (DCI), Daganan®, Eubazin®,
2-Sulfanilamidopiridină; N1-2-piridilsulfanilamidă
Figura nr. 26 Sulfametin a (DCI), Sulfametoxidiazina®, Dulana®, Sulfameter®,
Sulfameter®, 2-Sulfanila mido -5metoxi -pirimidină ; N1-(5-metoxi -2-pirimidinil) –
sulfanilamidă
Figura Nr. 27 Sulfametoxipiridazina (DCI), Lederkyn®, Kynex®,3-
Sulfanilamido -6-metoxi -piridazină
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
12
Figura nr. 28 Sulfadi metoxina (DCI), Madribon®,
6-Sulfanilamido -2,4-dimetoxipiridină
Figura nr. 29 Sulfadoxina (DCI), Fanasil®, Fanzil®,
4,5-Dimetoxi -6-sulfanilamidopirimidină; N1-(5,6-dimetoxi -4-pirimidinil) -sulfanilamidă
Figura nr. 30 Sulfametoxipirazina (DCI), Sulfalen®, Kalfizina®,
2-Sulfanilamido -3-metoxi -pirazină
Figura nr. 31 Sulfafenazol (DCI), Orisul ®, Sulfabid®,
1-Fenil -5-sulfanil -amido -pirazol
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
13
Figura nr. 32 Mafenid (DCI), Marfanil®, Homosulfanilamidă®, Sulfamilon®,
p-(Aminometil) -benzensulfonamidă
Figura nr. 33 Sulfatolamida (DCI), Marbadal®
Figura nr. 34 Ftalilsulfatiazol (DCI), Ftalazol®,
2-(N4-ftalil -sulfanilamido) -tiazol; Acid 4’ -(2-tiazolilsulfamoil) -ftalanilic
Figura nr. 35 Ftalilsulfacetamida, Acid 4 -(acetilsulfamoil) -ftalanilic,
N1-acetil -N4-ftaloilsulfanilamid ă
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
14
Figura nr. 36 Succinilsulfatiazol (DCI), 2 -(N4-succinilsulfanilamido -)-tiazol
Figura nr. 37 Sulfasalazina (DCI), Salazosulfapiridină®, Salazopirină®,
Salazidin®,Acid 5 -[4-(2-piridilsul famoil) -fenilazo] -2-hidroxibenzoic
Figura nr. 38 Phtazinum (DCI), Ftazin®,
6-(p-Ftalilaminobenzoilsulfanilamido) -3-metoxi piridazină
Figura nr. 39 Tolbutamida (DCI), Butamide®, Mebenol, Tolbutamid, Tolbuton,
Oramid, Orabet, Orinase, Rastinon, 1 -Butil -3-tonsil -uree;
1-Butil -3-(p-tolilsulfonil) -uree;
N-[(butilamino) -carbonil] -4-metil -benzensulfonamidă
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
15
Figura nr.40 Gliciclamida (DCI), 1 -Ciclohexil -3-tosil-uree
Figura nr. 41 Tolazamida (DCI), Norglycin®, Tolinase®, Tolanase®,
1-(Hexahidro -1H-azepin -1-il)-3-(p-tolilsulfonil) -uree;
N-{[(hexahidro -1H-azepin -1-il) amino] carbonil} -4-metil -benzensulfonamidă
Figura nr. 42 Clorpropamida (DCI), Diabinese®, Diabinis®, Chloronas®,
1-(4-Clorofenilsulfonil )-3-propil -uree;
4-Cloro -N-[(propilamino) -carbonil] -benzensulfonamidă
Figura nr. 43 Acetohexamida (DCI), Dy melor®, Cyclamide®, Agliral®,
1-(4-Acetilbenzensulfonil) -3-ciclohexil -uree
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
16
Figura nr. 44 Glibenclamid (DCI), Gliburid®, Glibenclamid®, Maninil®,
Diabeta®, Micronase®;
1-{4-[2-(5-Cloro -2-metoxi -benzamido) -etil]-fenilsulf onil} -3-ciclohexil -uree
Figura nr. 45 Glipizid (DCI), Glipizidă®, Glucotrol XL®, Minidiab®,
1-{4-[2-(5-metilpirazin -2-carboxamido) -etil]-fenil-sulfonil} -3-ciclohexil -uree
Figura nr. 46 Gliclazid (DCI), Diamicron®, Diabrezide®, Diaprel®, Gliclazida®,
Glizamed®, Glitopp , Adozid®, Esquel®, Glyclada®
1-(3-Azabiciclo [3.3.0] oct-3-il)-3-(4-tolil-sulfonil) -uree
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
17
Figura nr. 47 Glimepirid (DCI), Amaryl®, Amyx®, Diapride®, Glempid®,
Glimepiridă®, Glimeran®, Glimegamma®, Oltar 6®, Meglimid®, Tineril®, Tandemact®
Zoryl®, 1-{4-[2-(3-etil-4-metil -2oxo -3-pirolin -1-carboxamido) -etil] fenilsulfonil }-3-(4-
metil -ciclohexil) -uree
Figura nr. 48 Gliquidon (DCI), Glurenorm®,
1-Ciclohexil -3-{4-[2-(3,4-dihidro -7-metoxi -4,4-dimetil -1,3-dioxo -2(1H) –
izochinolil) -etil] fenilsulfonil} -uree
I.4. Clasificare din punct de vedere chimic
În funcție de radicali și poziț ia lor (Fig.n r. 15), sulfamidele pot fi clasificate
astfel (Tab.n r. 4):
Tabelul nr. 4 Clasificarea sulfamidelor în funcție de radicalii R1, R2, R3, R4, R5 [ 3, 4, 5 ]
Nr.
Crt. Grupe Structură Derivați
a) Sulfamide anilin –
substiuite
(sulfanilamide), în
care un hidrogen al
gruparii sulfanil este
înlocuit cu unul din
radicalii (R1) deriva ți
ai acidului acetic,
tiazolici, tiadiazolici,
izoxazolilici,
pirimidinilici,
SO O
NH R1
• ai acidului acetic:
Sulfacetamidă
• tiazolici: Sulfatiazol
• tiadiazolilici: Sulfametizol
• izoxazolilici: Sulfizoxazol,
Sulfmetoxazol
• pirimidinilici: Sulfadiazină,
Sulfamerazină, Sulfametazină,
Sulfametină, Sulfadoxină,
Sulfadimetoxină
• piridilici: Sulfapiridină
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
18
piridilici,
piridazinilici,
pirazinilici,
pirazolilici • piridazinilici:
Sulfametoxipiridazină
• pirazinilici: Sulfametoxipirazină
• pirazolilici: Sulfafenazol
b) Sulfamide
disubstituite la nivelul
grupariisulfanil cu
radicali R1și R2
SO O
N R1
R2
• izoxazolici și ai acidulu i acetic:
Acetilsulfizoxazol
c) Sulfamide non –
anilinice care prezintă
la gruparea amino din
poziția para înlocuirea
unui atom de hidrogen
cu diferiți radicali
(R3), de exemplu:
derivați alifatici,
halogenati, pirazinici,
pirazinici, pirolinici,
izochinoli nici.
R3
• alifatici: Tolbutamidă, Gliclazid
• halogenați: Clorpropamidă
• ai acidului acetic :
Acetohexamidă
• amino -alifatici: Mafenid
• hidroxibenzoici: Sulfasalazină
• ai 5 -cloro -2-metoxi –
benzamidei : Glbenclamid
• ai pirazinei: Glipizid
• ai 2-oxo-pirolinei: Glimepirid
• ai 1,3 -dioxo -izochinolil:
Gliquidon
d) Sulfamide la care
gruparea amido din
sulfanil este înlocuit ă
cu uracil, iar
hidrogenul gruparii
amino terminale este
înlocuit cu un radical
(R4) alifatic liniar sau
circular, azaciclo sau
azabiciclo
SO O
NH
NHO
R4 • alifatici liniari: Tolbutamidă,
Clorpropamidă
• alifatici heterociclici:
Gliciclamidă, Glipizid
• azaciclici: Tolazamidă
• azabiciclici: Gliclazid
e) Sulfamide care
prezintă un hidrogen
al grupării amino din
poziția para înlocuit
cu radicalul(R) ftalil
sau succinil.
NH R5
• ftalici: Ftalilsulfatiazol,
Ftalilsulfacetamidă, Phtazinum
• ai acidului succinilic:
Succinilsulfatiazol
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
19
Capitolul II. Propietă țile fizico -chim ice și metodele de obținere ale
sulfamidelor bacteriostatice și antidiabetice orale
II.1. Prop rietățile fizico -chimice ale sulfamidelor
Sulfamidele sunt substanțe cristaline, albe sau ușor gălbui (numai derivații azoici
sunt colorați), în general fără miros și fără gust sau cu un g ust amărui , sensibile la
lumină . Punctul de topire este situat , la majoritatea sulfamidelor , între 170 -200℃. [ 3]
Sulfonamidele, în general, sunt slab acide (pKa se află în intervalul 5 -8) datorită
atracției puternice de electroni a grup ării sulfonice subs tituite și a stabilității anionului
rezultat prin rezonanță. [ 4]
Tabelul nr. 5 Propietăț ile fizico -chimice ale sulfamidelor [ 3, 4, 8, 9, 10, 11, 14 , 17, 18, 19,
20, 21, 22, 23]
Nr. Denumire
substanță Aspect Gust Miros Sensibilit
atea la
lumină Punc
t de
topir
e Caracter
acido –
bazic pKa
1 Acetohexamidă Pulbere
cristalină,
albă Amar Inodor – 188-
190
℃ – 4,31
2 Clorpropamidă Pulbere
cristalină,
albă – – – 129,2
–
129,8
℃ – 4,33
3 Ftalilsulfacetam
idă Pulbere
cristalină,
albă – – – – – –
4 Ftalilsulfatiazol Compus
cristalin,
alb sau
slab
gălbuie Slab
amar Inodor Sensibil,
se închide
la culoare 240
℃ – –
5 Glibenclamidă Pulbere
microcris
talină,
albă Fără
gust Inodor – 172-
174
℃ – –
6 Gliciclamidă Pulbere
cristalină,
albă sau
foarte
slab
galbenă – – – 170-
173
℃ – –
7 Gliclazid Compus
solid – – – 180-
182 4,07
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
20
℃
8 Glimepirid Compus
solid – – – 207
℃ – 4,32
9 Glipizid Pulbere
cristalină,
albă sau
aproape
albă – Inodor – 200-
203
℃ 5,9
10 Gliquidon Compus
solid – – – 180-
182
℃ – 4,32
11 Mafenid Cristale
albe – – – 151-
153
℃ – 10,2
7
12 Phtazinum Pulbere
cristalină
albă
13 Sarea de sodiu a
Sulfacetamidei – – – – Soluție
apoasă
neutra
(pH=7,4) –
14 Succinilsulfatia
zol Pulbere
incoloră – – – 193,5
℃ – –
15 Sulfacetamidă Subst.
cristalină,
albă – – Sensibilă
la lumină 183
℃ Soluția
este slab
acidă 5,4
16 Sulfadiazina
sodică Pulbere
cristalină,
albă – – – – Soluțiile
apose
sunt
alcaline
(pH=9 –
10) –
17 Sulfadiazină Pulbere
cristalină,
albă – Inodor – 255,5
℃ – 6,3
18 Sulfadimetoxină Compus
solid
cristal in – – Sensibil
la lumină 203,5
C – 6,91
19 Sulfadoxină Compus
solid
crstalin – – – 190-
194
℃ – 6,12
20 Sulfafenazol Compus
solid
cristalin – – – 181
℃ – 6,9
21 Sulfamerazină Compus
cristalin,
alb Gust
amar – Sensibil
la lumină 236
℃
– 7,1
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
21
22 Sulfamet azină Compus
solid – – – 198,5
℃ – 7,2
23 Sulfametină
(Sulfametoxidia
zină) Pulbere
cristalină,
albă sau
foarte
slab
gălbuie Slab
amar Inodor Sensibilă
la lumină 209-
214
℃ – –
24 Sulfametizol Pulbere
cristalină,
albă sau
cristale
incolore – -fără
miros – 208
℃ – –
25 Sulfametoxazol Pulbere
cristalină
albă sau
alb-
gălbuie Slab
amar Inodor Se
colorează
la lumină 167°
C 4,0-6,0
(suspensi
e 10% –
26 Sulfametoxipira
zină Compus
solid
cristalin – – – 176
℃ – –
27 Sulfametoxipiri
dazină Compus
cristalin,
alb Amar – – – 6,7
28 Sulfapiridină Pulbere
cristalină,
albă Fără
gust Inodor În
prezența
luminii se
colorează,
Stabilă
chimic 192
℃ – 8,4
29 Sulfasalazină Pulbere
galben –
brună – Inodor – – – –
30 Sulfatiazol Compus
cristalin,
alb-
gălbui – Inodor Sensibilă
la lum ină 189
℃ – 7,12
31 Sulfatolamidă Pulbere
cristalină,
albă – – Sensibilă
la lumină Soluția
apoasă
este
neutră
32 Sulfizoxazol ,
Sulfafurazol Pulbere
cristalină,
albă sau
alb-
gălbuie Ușor
amar Inodor Se
coloreaz ă 192-
195
℃ Soluția
apoasă
este slab
acidă 5
33 Tolazamidă Pulbere – Inodor – 170- – 4,07
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
22
cristalină
albă/apro
ape albă sau cu
miros
ușor 173
℃
34 Tolbutamidă Pulbere
cristalină,
albă sau
cristale
albe Fără
gust Inodor – 126-
130
℃ – 5,16
„subst .”-substanță
„-”-nu s-au găsit indici
II. 2. Solubilitățile sulfamidelor
În general, sulfamidele sunt substanțe puțin solubile în apă, dar solubile în
metanol și acetonă.
Tabelul nr. 6 Solubilitatea sulfamidelor în apă, alcool etilic , acetonă și alți
solvenți [ 3, 4, 8, 10 , 11, 14 , 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23]
Nr.
Crt. Substanța
medicamentoasă
(DCI) Solub. în
apă Solub. în
alcool etilic Solub. în
acetonă Solub. în alți
solvenț i
1 Acetohexamidă -insolubilă – – -solubilă în
soluții diluate
de hidroxizi
alcalini
2 Clorpropamid ă -insolubilă -solubilă – –
3 Ftalilsulfacetamidă -foarte puțin
solubilă – – –
4 Ftalilsulfatiazol -insolubil -puțin
solubil – -insolubil ă în
cloroform,
foarte greu
solubilă în eter,
ușor solubilă în
HCl conc. și
sol. de
hidroxizi
alcalini sau
amoniac
5 Glibenclamidă -practic
insolubilă -foarte puțin
solubilă – -practic
insolubilă în
eter
-foarte puțin
solubilă în
metanol
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
23
-puțin solubilă
în alcooli
inferiori
-puțin solubilă
în cloroform
-solubilă în
soluții diluate
de hidroxizi
alcalini
-ușor solubilă
în
dimetilformami
dă
6 Gliciclamidă insolubilă -solubilă -solubilă -insolubilă în
eter, ușor
solubilă în
soluții alcaline
și de amoniac
7 Gliclazid 0,19 mg/mL – – –
8 Glimepirid -insolubil
(0,0384 mg/
mL) – – –
9 Glipizid -insolubilă -insolubilă – -solubil ă în
soluții diluate
de hidroxizi
alcalini
10 Gliquidonă 0,0655
mg/mL – – –
11 Mafenid 5,18 mg/mL -solubilă -solubilă –
12 Phtazinum -greu
solubilă – – -solub ilă în
soluții alcaline
13 Succinilsulfatiazol -greu
solubilă
(51,4
µg/mL) – – -foarte ușor
solubilă în
soluții alcaline
14 Sulfacetamida -puțin
solubilă în
apă (1:62,5
la 37 ℃)
-solubilă în
apă fierbinte
(formează
soluții slab -puțin
solubilă
(7%) – –
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
24
acide)
15 Sulfadiazina
sodică 1:1 -puțin
solubilă în
alcool – -soluțiile
apoase sunt
alcaline(p H=9-
10)
16 Sulfadiazină -solubilă 1:8
(37℃)
-solubilă
1:13 (25 ℃) -puțin
solubilă -puțin
solubilă -solubilă în
acizi minerli
diluați și în
soluții alcaline
17 Sulfadiazină –
argint – – – -foarte puțin
solubilă
nepatrunzănd
prin peretele
celular
acționand
extern
18 Sulfadimetoxină -insolubilă
în apă -greu
solubilă -greu
solubilă –
19 Sulfadoxină 0,296
mg/mL – – –
20 Sulfafenazol -foarte greu
solbilă î n
apă -greu
solubilă în
alcool – -solubilă în
acizi minerali
diluați și
hidroxizi
alcalini diluați
21 Sulfamerazină Foarte puțin
solubilă,
1:62,5
(20℃)
1:3,3 (37 ℃) -greu
solubilă -greu
solubilă în
acetonă -foarte greu
solubilă în
cloroform și
eter
22 Sulfametazină Solubilitate
mai mare
decat
sulfamerazin
a și
sulfadiazina – – -mai solubilă în
urina acidă
decat
sulfamerazina –
scade afectarea
rinichilor
23 Sulfametina -foarte puțin
solubilă -greu
solubilă – -greu solubilă
în acid
clorhidric
diluat
-se dizolvă în
soluții de
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
25
amoniac,
hidroxizi și
carbonați
alcalini (ușor
solubilă în
soluții alcaline)
24 Sulfamet izol -foarte puțin
solubilă în
apă -puțin
solubilă -solubilă -foarte puțin
solubilă în eter
-se dizolvă în
sol. de
hidroxizi
alcalini și în
acizi mi nerali
25 Sulfametoxazol -practic
insolubil în
apă -puțin
solubil în
alcool -ușor
solubilă în
acetonă -solubilă în
acizi minerli
diluați și în
soluții alcaline
-practic
insolubil în
cloroform și
eter
26 Sulfametoxipirazid
ină 0,406/mL – – –
27 Sulfametoxipiridaz
ină -puțin
solubilă -puțin
solubilă -puțin
solubilă -ușor solubil ă
în soluții
alcaline și în
acizi d iluați
28 Sulfapiridină -solubilă în
apă 1:35 -solubilă în
alcool 1:440 -solubilă
1:65
(25℃) -solubilă în
acizi minerali
diluați și soluții
diluate de
hidroxizi
alcalini
29 Sulfasalazină -foarte puțin
solubilă -greu
solubilă – -solubilă în
soluții alcal ine
30 Sulfatiazol -foarte greu
solubil în
apa
(0,373
mg/mL) – solubilă în
alcool 0,5% 2% -se dizolvă în
Acizi minerali
diluaț i și soluții
alcaline
31 Sulfatolamin ă -solubilă în
apă, – – –
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
26
formează
soluții neutre
32 Sulfizoxazol -300mg/L
(la 37 ℃)
-mai s olubilă
în apă decât
sulfanilamid
a -solubilă în
50 de părți
de alcool
etilic -destul de
solubilă -insolubilă în
cloroform
-se dizolvă în
acizi minerali
și în sol. de
hidroxizi
alcalini
-foarte solubil ă
în urină la
pH=5 -8
33
Tolazamidă 0,308
mg/mL – – –
34 Tolbutamidă -practic
insolubilă în
apă rece,
puțin
solubilă în
apă la cald -solubilă -ușor
solubilă -solubilă în
soluții apoase
alcaline
-solubilă în
cloroform
-se dizolvă în
soluții de
hidroxizi
alcalini și acizi
minerali diluați
*„-” nu s -au găsit indici
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
27
Împreună cu acizii minerali diluați se formează sărurile acestora, care prezintă
stabilitate doar în mediul acid (Fig. nr. 49). [ 3, 18, 19, 22 ]
Figura nr. 49 Reprezentarea structurală generală a sării unei sulfamide cu acizii
miner ali diluați [ 3]
Sulfamidele formează săruri (Fig. nr. 50) cu soluțiile diluate de hidroxizi
alcalini , datorită caracterului amfoter . Acestea prezintă solubilitate mai crescută în apă
decât sulfamida corespunzătoare . [ 3, 4, 18, 19, 22 ]
NH2
S O O
N-RNa+
Figura nr. 50 Reprezentarea structurală generală a sării unei sulfamide cu
soluțiile diluate de hidroxizi alcalini[ 3]
Sulfamidele bacteriostatice prezint ă caracter amfoter , comparativ cu sulfamidele
antidiabetice care au caracter slab acid .
NH3+
S O O
NH RX-
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
28
R
SO O
N-
ONH RNa+
Figura nr. 51 Reprezentarea structurală generală a sării unei sulfamide cu soluțiile
diluate de hidroxizi alcalini
Exemple de săruri sulfamidice: [ 3, 18]
• sarea de sodiu a sulfacetamidei,
• sulfadiazina sodică,
• sarea de ar gint a sulfadiazinei,
• sulfatolamida ( sarea pe care o formează Mafenidul cu Sulfatioureea),
• sarea de sodiu a tolbutamidei ,
• sulfizoxazol diolamină [Sarea N1-(3,4-dimentil -5-izoxazolil) -sulfanilamidei cu
dietanolamina]
• sarea de sodiu a sulfatiazolului
Stabilitatea acestor să ruri depinde de natura substituentului grupării sulfamil. [ 3]
În ciuda capacităț ii ext raordinare a sulfanilamidelor de a acționa asupra bacteriilor
patogene, efectele benefice ale lor au fost de multe ori eclipsate de reacțiile adverse
severe la nivel renal datorate cristaluriei. Sulfamidele și metaboliții lor (în general cei
acetilați la N4) sunt excretați, în cea mai mare parte, în urină. pKa-ul sulfanilamidelor
din grupul sulfonamidelor este de 10,4 deci la pH -ul de 10,4 50% din medic ament este
ionizat. Evident, cu excepția cazului când pH -ul este mai mare decâ t pKa, a tunci este
prezentă o parte mică a sării solubilă în apă. [ 5, 6 , 18]
Deoarece pH -ul urinii este de obicei 6 (și posibil mai mic în timpul infecției
bacteriene) toate sul famidele sunt sub formă relativ insolubilă, neionizată în rinichi.
Sulfamida se solubilizează în urină determinând apariț ia cristaluriei la nivel renal. [ 5, 6 ]
Astfel pentru a ajusta solubilitatea sulfamidelor în urină, ar trebui îndeplinite
urmă toarele c ondiț ii: pacienț ii ar trebui să consume cantități mari de l ichide chiar dacă
nu prezintă senzația de sete pe parcursul bolii; este necesară creșterea pH-ului urinei
prin alcalinizar e (cu cât pH -ul este mai aproape de 10,4 cu at ât se formează mai repede
sarea corespunătoare, solubilă în apă ); trebuie să se ajusteze substanțele sulfamidice cu
pKa mic la valori cât mai apropiate de cel urinar (metoda utiliza tă cel mai de s în ziua de
azi) și să se administreze un amestec a l mai multor sulfamide (datorită solubi lităților
diferite acestea se absorb în doza necesară efectului terapeutic la un anumit pH ). [ 5, 6, 21]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
29
II.3. Metode de obținere ale sulfamidelor
Prima sulfamidă descoperit ă a fost Sulfanila mida (Prontozilul alb). Aceasta a
fost obținută prin izolare din Prontozil ul roșu (Sulfamido -crisoidina ) care „in vitr o” este
inactiv dar „in vivo” eliberează componenta sa activă, Prontozilul alb (Fig. nr. 52). [ 3, 18,
20, 22 ]
N
SO O
NH2NNH2
NH2
„in vivo”
SNH2
NH2O O+NH2
NH2NH2
Prontozil roșu
(sulfamido-crisoidină)Prontozil alb
(Sulfanilamida)
(activă „în vitro'' și
„in vivo'' )1,2,4-Triaminobenzen
Compus inactiv
Figura nr. 52 Obținerea Sulfanilamidei [ 18]
Pornind d e la izolarea Sulfanilamidei s -au obținut numeroș i derivați ai acesteia
prin diverse metode de sinteză.
Metoda cea mai utilizată de obținere a unei sulfamide este reprezentată de
condensarea clorurii acidulu i p-acetilaminobenzensulfonic (CAS) cu o amină în mediu
apos (Fig. Nr. 53). [ 3, 18, 20, 22 , 24, 25 ]
NH CO
OH
S O O
Cl+ NH2 R
-HClNH
S O O
NH RC CH3O
H2O(OH)-
-CH3COOHNH2
S O O
NH R
CAS
Figura nr. 53 Obținerea unei sulfamide prin condensarea clorurii acidulu i p-
acetilaminobenzensulfonic (CAS) cu o amină în mediu apos . [ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
30
O altă metodă de obținere este cea de condensare a clorurii acidului p –
carbetoxiaminobenzensulfonic cu o amină, apoi hidrolizarea produsului de reacție. (Fig.
nr. 54) [ 3, 18, 20, 22 ]
SO O
ClNH COCH2CH3O
+H2N-R
-HClSO O
NHNH COO
CH2CH3
RH2O(OH)-
-CO2
-C2H5OHSO O
NHNH2
R
Clorura acidului
p-carbetoxiaminobenzensulfonic
Figura nr. 54 Obținerea unei sulfamide prin condensarea clorurii acidu lui p-
carbetoxiaminobenzensulfonic cu o amin ă, urmată de hidroliză. [ 3]
O metodă mai puțin folosită utilizează clorura acidului p -nitro -benzensulfonic
care prin condensare cu aminele primare heteroc ilcice formează o sulfamidă
caracterist ică aminei. Med iul de reacție utili zat este reprezentat de piridina anhidră sau
de un amestec de baze piridinice. A cestea au rolul de a reține acidul clorhi dric degajat în
timpul reacției (Fig. nr. 55). [ 3, 18, 20, 22 , 24]
SO ON O O
Cl+H2N-R
-HClSO ON O O
NH R+H2NH2
SO O
NH R
Clorura acidului
p-carbetoxiaminobenzen
sulfonic
Figura nr. 55 Obținerea sulfamidei prin condensarea clorurii acidului p -nitro –
benzensulfonic cu aminele primare heterocilcice în mediu de piridină anhidră / amestec
de baze piridinice [ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
31
Sulfanilamidonitrilul este un intermediar important pentru obținerea prin sintez ă
a unui grup restrâns de sulfamide . Acesta se formează din CAS cu cianamidă prin tr-o
reacție de condensare (Fig. nr. 56, 1), apoi dez acetilare prin hidroliză alcalină (Fig. nr.
56, 2). [ 3, 18, 20, 22 , 24]
Astfel , cu ajutorul sulfanilamidonitrilului , se o bțin: Sulfacarbamida,
Sulfatioureea, Sulfaguanidina. [3]
Sulfacarbamida rezultă în urma hidrolizării sulfanilamidonitrilului în mediul
alcalin, Sulfatioureea este rezultatul adiționării hidrogenului sulfurat la grupare ciano ,
iar Sulfaguanidina se formează prin amidare, adiționarea amidonului la gruparea cian o.
(Fig. nr. 56). [ 3, 18, 20, 22 , 26]
SO O
ClNH C CH3O
NH2 C N 1)+
2)H2O(OH)-
-HCl
SO O
NHNH2
N
Sulfanilamidonitril+H2O/HO-
SO O
NHNH2
NH2
O
Sulfacarbamidă
+H2S
SO O
NHNH2
C NH2
S
Sulfatiouree+NH3
SO O
NHNH2
C NH2
NH
SulfaguanidinăCAS
Figura nr. 56 Obținerea unor sulfamide din sulfanilamidonitril [ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
32
Sinteza Sulfametoxidiazinei este u n exemplu de metodă de o bținer e în care se
utilizează p-acetilamino -benzensulfoclorura (CAS) . Astfel are loc condensarea 2-amino –
5-metoxi -pirimidinei cu CAS în prezența piridinei. C ompusul rezultat este dezacetilat
formâ ndu-se astfel Sulfametoxidizina (Fig. n r. 57). [ 14]
CH3ON
NNH2+ SO
OCl NH
O
CH3(piridină)
-HCl
CH3ON
NNH SO
ONH
O
CH3+NaOH
-CH3COONa
CH3ON
NNH SO
ONH2
Sulfametoxidiazină
Figura n r. 57 Sinteza Sulfametoxidiazinei [ 14]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
33
O alt ă metodă pentru a obține o sulfamidă este cea din care rezultă Mafenidul.
Acesta se formează de la benzilamină prin acetilare cu anhidrida acetică . Compusul
rezult at este N-acetilbenzilamida, care se clorurează cu acid clorosulfonic formându -se
4-Sulfoclorura N -acetilbenzilaminei, aceasta prin amidare cu amoniac conduce la 4 -(N-
Acetilamino -metil) -benzensulfonamida. Ultimul compus reacționează cu acidul
clorhidric și cu carbonat ul acid de sodiu formându -se în final Homosulfanilamida, a dică
Mafenidul (Fig. n r. 58). [ 14, 18]
CH2NH2
+CH3CO)2O
-CH3COOHCH2NHC
OCH3
N-acetilbenzilamida+2HOSO2Cl
-HCl, -H2SO4CH2NHC
OCH3
SO O
Cl+NH3
-NH4Cl
4-Sulfoclorura
N-acetilbenzilaminei
CH2NHC
OCH3
SO O
NH2
4-(N-Acetilamino-metil)-
benzensulfonamidaCH2NH2
SO O
NH21) +HCl
3) +NaHCO3
+H2O
-CH3COOH
Homosulfanilamida
(Mafenid)Benzilamina
Figura nr. 58 Obținerea Mafenidului [ 14]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
34
Sinteza sulfafurazolului este o metodă de obținere destul de elaborată , astfel
această sulfamidă se obține din p -Acetilamino -benzensulfonamidă prin condensare în
mediu bazic cu
-acetil -propionatul de etil. În urma acestei reacții rezultă N -(p-
acetilamino -fenilsulfonil) -2-acetil -propionamida, care prin tratare cu hidroxil -amina
trece în oxima coresp unzătoare. Oxima se ciclizează î n urma reacției cu acidul
clorosulfonic în mediu de acid acetic și formează N -acetilsulfafurazol ul. Acesta prin
hidroliză se dezacetilează, iar în final rezult înd sulfafurazolul (Fig. n r. 59). [14, 18, 27]
NHCO
CH3
SO O
NH2+ CH3C
OC
OCHCH3
C
OCH3
p-Acetilamino-
benzensulfonamida2-Acetil-propionat de etil(K2CO3)
-C2H5OHNHCO
CH3
SO O
NH C
OCHCH3
C CH3
O
N-(p-acetilamino-fenilsulfonil)-
2-acetil-propionamidă+H2N-OH
-H2O
NHCO
CH3
SO O
NH C
OCHCH3
C CH3
N OH+HSO3Cl
(CH3COOH)
-H2SO4, -HClNHCO
CH3
SO O
NH
ONCH3CH3
OximaN-Acetil-sulfafurazol+H2O
-CH3COOHNH2
SO O
NH
ONCH3CH3
Sulfafurazol
Figura n r. 59 Sinteza Sulfafurazolului [ 14]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
35
Altă metodă de obținere a unei sulfamide este cea a Sulfametizolului. Sinteza
acestuia se realizează în 3 etape (Fig. n r. 60 ): [ 14, 18]
1) Se prepară 2 -amino -5-metil -1,3,4 -tiadiazol ul prin izomerizarea
tiosemicarbazidei urmată de acetlare în mediu acid;
2) Se prepară 2 -(p-acetilaminobenzensulfonamido) -5-metil -1,3,4 -tiadiazolul care se
formează prin reacționarea clorurii de p -acetilamino -benzensulfonil cu 2 -amino –
5-metil -1,3,4 -tiadiazolu l obținut anterior, în prezența piridinei ;
3) 2-(p-acetilaminobenzensulfonamido) -5-metil -1,3,4 -tiadiazolul este hidrolizat
rezultând în final Sulfametizolul.
C NH2
SNH NH2
Tiosemicarbazida+C NH2N NH2
SH+ CO
OHCH3H2SO4
-2H2O
SN N
NH2CH3
2-amino-5-metil-
1,3,4-tiadiazol1)
SO O
ClNHCO
CH3
+SN N
NH2CH3
2-amino-5-metil-
1,3,4-tiadiazol
Clorura de
p-acetilamino-benzen
sulfonil (piridină)
-HCl
S O O
NHNHCO
CH3
S
N NCH3
2-(p-acetilaminobenzensulfonamido)
-5-metil-1,3,4-tiadiazol
SO O
NHNHCO
CH3
S
N NCH32)
3)
2-(p-acetilaminobenzensulfonamido)
-5-metil-1,3,4-tiadiazol+ H2O, (HCl)
-CH3COOH
S O O
NHNH2
S
N NCH3
Sulfametizol
Figura n r. 60 Obținerea Sulfametizolului [ 14, 18]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
36
Locul de acțiune a unor sulfamide poate fi modificat prin adaugarea unui radical
la structura substanței medicamenoase. Substanța devine foarte greu solubilă în
organism și greu absorbabilă trecând de la nivelul tubului digestiv în intestin unde
eliberează substanța activă. Astfel prin acilarea sulfatiazolului cu anhidrida ftalică s-a
obținut Ftalilsulfatiazolul. Acesta se absoarbe în cantitate redusă în stomac, ajunge în
intestin unde eliberează Sulfatiazolul care îșî exercită acțiunea la acest nivel (Fig. n r.
61). [ 14, 18, 25]
S O ONH
SN
NH2+OO
OS O ONH
SN
NH C
O
SulfatiazolAnhidrida ftalică
Ftalilsulfatiazol
(Ftalazol)
Figura n r. 61 Obținerea Fta lilsulfatiazolului [ 14]
Următoarele metode generale de obținere ajut ă la formarea sulfamidelor cu e fect
antidiabetic. Arils ulfonamidele reprezintă materia primă de obținere a acestor
sulfamide . [ 4]
Astfel avem trei metode (Fig. nr. 62): [ 4, 18, 21, 22 , 25]
1) are loc adiționarea unui compus carboxamidic la gruparea amino din poziția 4 a
arilsulfonamidei rezultând sulfamida corespunzătoare (Fig. nr. 63 , 1. Obținerea
Tolbutamidei) ;
2) arilsulfona mida reacționează cu clorura acidulu i propano ic prin substituirea
hidrogenului de la gruparea amino a arilsulfon amide i cu radicalul
carboxipropanoic , se elimină acidul clorhidric, iar compusul rezultat (carbamatul
de etil al arilsulfonamidei) se supune une i reacții de substituție cu o amină
primară form ându-se sulf amida corespunzătoare (Fig. nr. 63 , 2. Obținerea
Tolazamidei) ;
3) arilsulfonamida reacțione ază cu clorura de formil rezultâ nd un compus
carboxiarilsulfonamidic care prin declorurare formează o cetonă
arilsulfonimidică, aceasta prin adiționarea unei amine primare la gruparea cetoxi
duce la formarea sulfamidei corespunzătoare.
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
37
SO O
NH2R3+ R4N C O
S O O
NH C
ONH R4R3
ClCO
OCH2CH3 +
S O O
NH COCH2CH3R3
OR4NH2 +
+CH O
Cl
S O O
NH C
OClR3
-HCl
S O O
NC
OR3
+R4NH21)
2)
3)-HClCH3 COH
O-
R3, R4- radicalii din Fig. Nr. 13
Figura nr. 62 Alte metode de obținere ale sulfamidelor
(Obținerea sulfamidelor antidiabetice) [ 4]
Astfel pornind de la p -tolilsulfonamidă prin utilizarea metodei nr.1 de mai sus
(Fig. nr. 62) rezultă Tolbutamida, iar prin utilizarea reacției nr. 2 (Fig. n r. 62) rezultă
Tolazamida (Fig. nr. 63)
Tolbutamida este rezultatul reacționării p -toilsulfonamidei cu butilizocianat prin
adiție (Fig. nr. 63, 1.), iar Tolazamida este rezultatul reacționarii p -tolilsulfonamidei cu
clorura acidului propanoic formându -se p-tolilsulfonil carbamat de etil care reacționează
cu 1-aminoazepina (o amină primară) (Fig. nr. 63, 2.). [4, 18, 21, 22 , 25]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
38
SO O
NH2CH3
+ CH3CH2
CH2CH2
NCOCH3
SO O
NH C
ONH CH2
CH2CH2
CH3
p-TolilsufonamidăButilizocianat
Tolbutamidă
CH3
SO O
NH C
OOCH2CH3+ClCO
O CH2CH3
+ N NH2CH3
SO O
NH C
ONHN
p-Tolilsulfonil carbamat de etil1-Aminoazepină
Tolazamidă1.
2.
Figura nr.63 1.Obținerea Tolbutamidei ș i 2.Obținerea Tolazamidei [ 4]
CH3
SO O
NH2+NH2 C
ONH2+ Na2CO3
-NH3
-NaHCO3
p-ToluensulfonamidăUreeCH3
SO O
N-C NH2
ONa+
p-Toluensulfoniluree+HCl
-NaClCH3
SO O
NH C NH2
O
Sarea de sodiu a
p-Toluensulfonilureei+H2N-C4H9
-NH3
CH3
SO O
NH C NH
OCH2
CH2CH2
CH3
p-Toluensulfonil-butil-uree
Figura n r. 64 Sinteza desfășurată de obținere a Tolbuta midei [ 14]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
39
O altă metodă de obținere a unei sulfamide care utilizează prima reacție din Fig.
nr. 61 este cea de formare a Acetohexamidei, care este rezultatul reacției de condensare
dintre p -aceti lbenzensulfonamidă cu ciclohexilizocianat. Astfel p –
acetil benzensulfonamidă este rezultatul reacției de aminare a p-acetilbenzen –
sulfoclorurii, care a fost obținută din p -aminoacetofenonă prin diazotare ș i sulfonare
(Fig. nr. 65). [4, 18, 21, 22 ]
C
NH2O
CH3
1. NaNO2/HCl
2. CH3COOH/SO2/Cu2Cl2C
SO
CH3
O O
ClNH3C
SO
CH3
O O
NH2
NC O
NH C
ONH S
OO
C CH3
Op-aminoacetofenonă
p-acetilbenzensulfoclorurăp-acetibenzensulfonamidă
Acetohexamidă
Figura nr. 65 Obținerea Acetohexami dei [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
40
Glibenclamidul este o sulfamidă care se obține prin condesarea clorurii acidului
2-metoxi -5-clorobenzoic cu 2 -feniletilamină rezultănd amina corespunzătoare, care prin
tratare s uccesivă cu acid clorosulfonic ș i amoniac for mează sulfonamida intermediară.
Aceasta se condensează cu ciclohexilizocianat rezultând Glibenclamidul (Fig. nr. 66). [4,
18, 21, 22 ]
Cl
OCO
Cl
CH3
Clorura acidului
2-metoxi-5-clorobenzoic+CH2 CH2NH2
2-feniletilaminăCH2 CH2NHCOCl
OCH31. ClSO3H
2. NH3
CH2 CH2NHCOCl
OCH3
S O O
NH2C O NCH2 CH2NHCOCl
OCH3
SO O
NH C
ONH
Glibenclamid
Figura nr. 66 Obținerea Glibenclamidului [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
41
Alt mod de a obține o sulfamidă este reprezentat de sinteza Glipizidei. Acesta se
obține prin clorurarea acidului 6 -metilpirazincarboxili c cu clorura de tionil. Din aceș ti
doi compuși se formează clorura acidului corespunzător, care prin reacția de condensare
cu 4 -(2-amino -etil) benzensulfonamida conduc la sulfamida intermediară. Aceasta
reacționează cu ciclohexilizocianatul formând Glipizida (Fig. nr. 67). [ 4, 18, 21, 22 ]
N
NC CH3OH
OSOCl2
Acid 6-metilpirazincarboxilicN
NC CH3Cl
OCH2 CH2NH2
S O O
NH2
CH2CH2NH
S O O
NH2N
NC CH3
O++
N C OCH2CH2NH
S O O
NHN
NC CH3
O
C
ONH +
Glipizid
Figura nr. 67 Obținerea Glipizidei [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
42
Sulfamida antidiabetică, Gliciclamida, se obține de la to luen. Acesta este supus
unei reacții de cloro sulfonare în urma căreia rezultă doi compuși: o -Toluensulfoclorură
și p-Toluensulfoclorură. Dintre aceștia este utilizat para -Toluensulfoclorura, acesta este
amidata la p -Toluensulfonamida, care formează prin re acția de condensare cu ureea p –
tolilsulfonluree. Gliciclamida este rezultatul condensării p -tolilsulfonilureei cu
ciclohexilamină (Fig. nr. 68 ). [ 14, 18]
CH3
+ SO
OOH Cl
-H2OCH3
SO
OCl
Tolueno-To luen
sulfoclorură+CH3
SO O
Cl
p-Toluen
sulfoclorură
CH3
SO O
Cl
p-Toluen
sulfoclorură+ NH3 2
-NH4ClCH3
SO O
NH2
p-Toluen
sulfonamidă+H2NCONH2
-NH3CH3
SO O
NH C
ONH2
p-ToluensulfonilureeNH2
+
-NH3CH3
SO O
NH C
ONH
Gliciclaminda
Figura n r. 68 Obținerea Gliciclamidei [ 14]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
43
Capitolul III. Implicaț ii farmacologice ale sulfamidelor bacteriostatice
și antidiabetice orale
III.1.Clasificare a sulfamidelor din punct de vedere farmacologic
Cercetările vaste asupra sulfamidelor bacteriostatice de-a lungul timpului au
condus la descoperirea a diferite stru cturi care , din punct de vedere chimic , prezintă
elemente comune cu acestea dar, din punct de vedere farmacologic , își exercită efectul
terapeutic pe diferite aparate și sisteme în organism , astfel acestea se împart în:
A. Sulfamide bacteriostatice – aceste a au fost primele sulfamide descoperite;
B. Sulfamide antidiabetice;
C. Sulfamide diuretice.
A. Sulfamidele bacteriostatice, în funcție de propietățile farmacocinetice și modul
de utilizare, se împart în : [ 3, 12, 18, 21, 22 ]
a) Sulfamide cu acțiune sistemică:
• ușor a bsorbabile , cu eliminare rapidă și durată scurtă de acțiune:
– Sulfatiazol,
– Sulfametizol,
– Acetilsulfizoxazol,
– Sulfizoxazol -diolamină,
– Sulfadiazină,
– Sulfamerazină,
– Sulfametazină,
– Sulfapiridină ;
• ușor absorbabile, cu eliminare rapidă și durată intermedia ră de
acțiune:
– Sulfametoxazol ;
• amestecuri de sulfamide cu absorbție bună și eliminare rapidă:
– Trisulfapirimidine (suspensie orală și tablete) – cantități egale de
sulfadiazină, sulfamerazină, sulfametazină;
– Buffonamidă, Cetazină, Incorposal, Plurisulfan – cantități egale
de sulfacetamidă, sulfadiazină, sulfamerazină;
– Duosulf, Merdisul, Sulfonamidă Duplex – cantități egale de
sulfadiazină și sulfamerazină ;
• ușor absorbabile , durată intermediară de acțiune:
– Sulfafenazol
• ușor absorbabile și cu durată lungă de ac țiune:
– Sulfametină ( S ulfametoxidazină) ,
– Sulfametoxipiridazină ,
– Sulfadimetoxină ,
– Sulfadoxină ,
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
44
– Sulfametoxipirazină (Sulfalen) ,
b) Sulfamide utilizate în tratamentul i nfecțiilor gastro -intestinale ( sunt greu
solubili și greu absorbabili în organism):
– Ftalilsul fatiazol,
– Ftalilsulfacetamidă,
– Succinilsulfatiazol,
– Sulfasalazină (Salazosulfapiridină),
– Phtazinum;
c) Sulfamide cu acțiune locală :
– utilizate în tratamentul infecțiilor cauzate de arsuri:
▪ Mafenid,
▪ Sulfadiazina – argint,
▪ Sulfatolamida;
– oftalmic: Sulfacetamida;
B. Sulfamidele antidiabetice se împart în două generații [ 4, 12, 18, 20 ]:
a) Generația I -a care prezintă potență mică, sunt active la doze mari cu reacții
adverse relativ frecvente:
– Tolbutamid,
– Gliciclamidă,
– Tolazamidă,
– Clorpropamidă,
– Acetohexamidă;
b) Generația a II-a – au potență mai mare , efect rapid, timpul de înjumătă țire
este redus, durată de acțiune mai lungă și efecte adverse reduse :
– Glibenclamid,
– Glipizid,
– Glicazid,
– Gliquidon,
– Glimepirid;
C. Sulfamide diuretice de ansă care acționează la nivel cardiac , pent ru acțiunea
antihipertensivă, și renal pentru ac țiunea diuretică propriu -zisă [ 4, 12]:
– Furosemid,
– Bumetanid,
– Piretanid,
– Azosemid,
– Toresemid,
– Tripamid.
D. Sulfamide antimalarice – utilizate în cazul în care tratamentul cu antimalarice
clasice prezintă reziste nță: [22]
– Sulfadoxină
– Sulfadiazină
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
45
III.2. Sulfamide bacteri ostatice. Aspecte farmacologice
Sulfamidele bacteriostatice fac parte din clasa chim ioterapicelor antimicrobiene.
Acestea sunt substanțe de sinteză prezentând efect selectiv inhibitor împotriva agenților
patogeni biologici pentru om și animale. [12]
III.2.1. Farmacocinetică – metabolizarea sulfamidelor bacteriostatice și difuziunea lor în
organism
Sulfamidele bacteriostatice sunt substanțe care se absorb repede în organism, se
distribuie bine, cu excepția sulfamidelor i ntestinale care se absorb greu ș i a celor
utilizate pentru prevenirea infecțiilor cauzate de arsuri. [12, 18, 22 ]
Tabel nr. 6 Sulfamidele bacteriostatice – Farmacocinetică [ 3, 12, 18]
Nr.
crt. Tip de
Sulfamide
(dupa durata
și locul
acțiunii ) Caracteristici
1
Sulfamidele
sistemice cu
durată scurtă
de acțiune – prezintă absorbție dige stivă bună, se leagă de proteinele
plasmatice în procent mediu, difuzează bine în țesuturi,
realizează concentrații mari în f icat si rinichi ( pest e 10-40%) ș i
în lichidul cefalorahidian (30 -80%) , față de concentrația
plasmastică ;
– metabolizarea se realizează în ficat prin acetilare -N4 formâ ndu-
se derivați acetilați care nu prezintă acțiune antimicrobiană dar
au toxicitate ridicată, sunt greu solubi li în apă, se elimină renal,
producând cristalurie ;
2 Sulfamide
sistemi ce
semiretard
-biodisponibilitate orală bună ;
-legare de proteinele plasmatice în procent mai mare, peste 70% ;
-timpul de înjumătățire este de aproximativ 10 ore;
-se metabolizează î n ficat prin acetilare în proporții mari;
3
Sulfamide
sistemice
retard -absorbție crescută, rapidă din tubul digestiv;
-se leagă în procent mare de proteinele plasmatice – peste 95%;
– metabolizarea prin acetilare ( în proporție mică , aprox. 10 %)
și gluc uronoconjugare (a cești metaboliți sunt solubili ș i se
elimină ușor) ;
-timpul de înjumă tățire este lung, peste 24 de ore;
4 Utilizate în
tratarea
afecțiunilor
gastro –
intestinale -absorbție redusă din tubul digestiv;
– nu ati ng concentrații sanguine eficace la administrare orală ;
– eliminarea se realizează preponderent prin fecale;
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
46
Sulfamidele pot fi identificate în urină dupa 30 de minute de la administrarea
orală, precizare facută de David S. Weinstein.[3, 18]
III.2.2. Farmacodinamie – Mecanismul de acți une al sulfamidelor bacteriostatice
Spectrul antimicrobian al sulfamidelor bacteriostatice este unul larg, cuprinzând:
coci gram pozitiv (streptococ, preumococ), coci gram negativ (gonococ, meningococ) ,
bacilli gram pozitiv ( Clostridumtetani ), bacilli gr am negativ ( Brucella, E. coli ,
Haemophilusinfluenza , Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella ), chalmidii,
micoplasme, actinomicete, nocardia, protozoare (toxoplasme, plasmodia,
Pneumocystis ). Dintre acestea o mare parte au devenit rezistente la acțiunea
sulfamidelor bacteriostatice, iar cele care au mai rămas sensibile sunt: nocardia,
micoplasmele, chlamidiile, toxoplasmele și plasmodiile. [ 3, 12, 18, 27, 28, 29 ]
Sulfonamidele sunt rar administrate ca monoterapie. Medicamentele utilizate
odată pentru infestări cu toxoplasmoză, nocardioză și alte infecții bacteriene au fost
înlocuite de amestecuri precum trimetroprim -sulfametoxazol și multe alte
antimicrobiene. Deși multe tulpini care o dată erau susceptibile precum: meningococi,
pneumococi, streptococci, stafilococi și gonococci sunt acum rezistente, totuși
sulfonamidele prezintă încă și astă zi utiliz ări în infecțiile tractului urinar datorită fracției
care se excretă în cantitate mare la nivelul rinichilor. [ 3, 5, 27, 28]
Mecanismul de acțiune. După cum s-a menționat mai sus, utilizarea fără
discernământ a sulfonamidelor a dus la apariția multor tu lpini rezistente la
medicamente. Rezistența este cel mai probabil datorată unei creșteri compensatorii a
biosintezei de PAB (acidul p -amino benzoic) de către ba cteriile rezistente, deși alte
mecanisme, cum ar fi modificarea forței de legare a sulfonamidelor la caile enzimatice,
scăderea permeabilității membranei celulare, și efluxul atractiv al sulfonamidelor, pot
juca un rol important. Ca o regulă, daca o specie bacteriană este rezistentă la o
sulfamidă, atunci ea este rezistentă la toate sulfamidele. Se constată că rezistența
bacteriilor la sulfamide poate fi transferată rapid de la o tulpină ba cteriană rezistentă la
una sensibilă anterior pe parcursul a una sau două generaț ii. Această propagare a
rezistenț ei la sulfamide este realizat ă cel mai probabil din cauza factorului R de
conjugare, cum este cazul rezistenței la tetraciclină.[ 5, 13, 18, 29]
Mecanismul de acțiune este bazat pe mai multe teorii , dar cea ma i cunoscută este
„teoria metabolitului esențial” care a fost elaborată de D.D. Woods și P. Fildes în anul
1940. Această teorie face referire la faptul că structura sulfamidelor este asemănătoare
cu structura acidului p ara-aminobenzoic (Fig. nr. 69), care este parte componentă a
acidului folic (Fig. n r. 70 ), factor princip al de creștere și înmulțire al celulelor vii din
majoritatea or ganismelor, acesta intervenind în reac țiile care au loc pentru formarea
acizilor nucleic i, fără de care fiecare celulă nu poat e trăi . [ 3, 18, 22 , 29]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
47
NH2CO
OH
Sulfamidă bacteriostaticăAcid p-aminobenzoicNH2 SO
ONHR
Figura nr. 69 Asemănarea structural ă a sulfamidelor bacteriostatice cu PAB [ 3]
Astfel sulfamidele pot lua locul acidului p -aminobenzoic în unele reacții
enzimatice. Prin această substituire , acidu l folic nu se mai poate forma, deoarece
sulfamidele cu componenta pteridi nică, fomează compuși care nu se mai pot combina
cu acidul glutamic (Fig. nr. 70), procesul de creștere fiind oprit si astfel rezultă efectul
bacteriostatic și bactericid . [ 3, 13, 18, 29]
NNN
NCH2OH
NH2NH CO
NHCHCOOH
CH2
CH2
O
OH
Componenta pteridinicăAcid
p-aminobenzoicAcid
glutamic
Figura nr. 70 Structura Acidului folic [ 3]
NNN
NCH2OH
NH2NH SO
ONH R
Componenta pteridinică Sulfamida bacteriostatică
Figura nr. 71 Structura formată în urma combinării componentei pteridice cu o
sulfamidă bacteriostatică [ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
48
Acțiunea sulfamidelor poate fi oprită de antisulfamide. Acestea sunt substanțe
care prezintă struct ură asemanătoare cu cea a acidu lui p-aminobenzoic: anestezină,
procaină.[ 3, 18]
C
NH2O
OCH2CH3
NH2CO
O CH2NCH2
CH2CH3
CH3
Anestezină
(Benzocaină
p-aminobenzoat
de etil)Procaină
(p-Aminobenzoat de
2-dietilaminoetil)NH2CO
OH
Acid p-aminobenzoic
(PAB)
Figura nr. 72 Struct urile chimice ale PAB -ului, Anestezinei și Procainei[ 3]
Alți antagoniști care acționează ca antisulfamide mai sunt tiamina și unii derivați
purinici. Aceștia opresc acțiunea sulfamidelor printr -un mecanism asemanator. Încă nu a
fost explicată acțiunea antisulfamidică a metioninei, care este prezentă și la concentrații
mici. [ 3, 18, 20 ]
NN
OHOH
CH3
CH2 CH2CH CS CH3
NH2OHO
Tiamină Metionină
Figura nr.73 Structurile chimice ale Tiaminei și Metioninei [ 3]
Cercetarile au dezvăluit că mai există și al te mecanisme de acțiune în afară de
„teoriei metabolitului esențial” care modific ă reacții ezimatice mult mai complexe . [ 3, 18 ]
Se cunoaște faptul că acidul folic (acidul N5-formiltetrahidrofolic), acidul N5, N10-
metilentetrahidrofolic și acidul N10-formiltetrahidrofolic au un rol esențial în numeroase
procese de bi osinteză la om, animale, plante, bacterii. Aceste procese sunt catalizate de
enzime specifice numite folatcoenzime (monofosfatul de deoxitimidină), fără de care nu
se pot forma acizii nucleici, indispensabili în di viziunea celulară. [ 3, 18, 20, 22, 29 ]
Astfel, acțiunea bacteriostatică a sulfamidelor poate fi explicat ă prin blocarea
sintez ei folatcoenzimelor din bacterii , care conduce la oprirea creșterii și diviziunii
celulare. Folatcoenzimele se formează din acidul fol ic, care este luat din alimentaț ie, pe
când bacteriile și protozoarele formează aceste coenzime din acidul p -aminobenzoic.
Deci , bacteriile nu pot utiliza acidul folic din organ ismul uman din cauza faptului că
acidul folic nu poate traversa p eretele celular. Se consideră că blocarea biosinte zei de
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
49
folatcoenzime conduce la un efect bacterian sinergic, deoarece folatcoenzimele intervin
în mai multe etape ale metabolismului bacterian. Avantajul este că în acest mod bacteria
nu mai are capacitatea de a căpăta rezistenț ă atât de repede cum se întâ mplă atunci când
este blocată doar o etapă. [ 3, 5 , 18, 20, 29 ]
III.2.3. Farmacoterapie
În prezent, sulfamidele bacteriostatice sunt p uțin utilizate datorită frecvent elor
reacții adverse toxice și alergice dar și din cauza apariției de noi grupe chimoter apice
care prezintă activitate superioară antibacteriană față de sulfamide le bacteriostatice. [10]
Acestea sunt utilizate î n tratamentul infecțiilor urinare ( mai ales în asociere cu
alte sulfamide bacteriostatice), în nocardioză (de elecție), ca medicație alternativă (în
infecțiile cu Chlamidiatracomatis , infecții biliare, respiratorii), local î n conjun ctivite și
infecții oculare sup erficiale (cu germeni sensibili la sulfacetamidă). [ 3, 12 , 18, 22 , 28]
Majoritatea sulfamidelor bacteriostatice se administre ază per os, sub formă de
comprimate. În cazul în care această cale nu poate fi folosită din cauza unor motive
grave, acestea se administrează parenteral, sub formă de soluții ale sărurilor sodice prin
injecții intramusculare profunde. Calea intravenoasă es te utilizată mai rar din cauza pH –
ului alcalin al soluției sulfamidice care poate provoc a scleroză venelor. [ 3, 12 ]
Alte forme farmaceutice de administrare a sulfamidelor bacteriostatice sunt:
ovule, ung uente și pulberi pentru aplicații topice. Această me todă de administrare locală
a sulfamidelor este utilizată eficient în prevenirea complicațiilor septice la nivelul
plăgilor infectate. [ 3, 18]
Adminstrarea rectală nu este recomandată deoarece la acest niv el absorbția este
foarte scăzută. [ 3, 18 ]
III.2.4. Farmacotoxicologie
Un rol important legat de toxicitatea și hipersensibilizarea pacienți lor îl
reprezintă factorul individual, la unii pacienți nu se pot administra deloc sulfamide pe
când la alț ii se pot administra doar anum ite sulfamide prezentâ nd o sensibilitate
specifică. În cele mai multe cazuri au avut loc accidente din cauza faptului că nu a fost
luată în calcul starea fiziologică sau patolo gică a paciențior (vârstnic, des hidratare, boli
grave, tulburări renale), acestora administrandu -li-se doz e mari de sulfamide care de
fapt trebuiau reduse sau interzise.[ 12, 18]
Reacțiile adverse produse de sulfamidele bacteriostatice se manifestă la nivelul
SNC, aparatului dige stiv, aparatului excretor, sâ nge și prin reacții adverse
alergice. Mandell și Petri au raportat că aceste reacții apar la 5% dintre pacienții afl ați
sub tratament cu sulfamide ș i combinații ale acestora.[ 5, 7, 12 ]
Cele de la nivelul SNC se evidențiază prin: astenie, cefalee, amețeli, nevrite . La
nivelul aparatul ui digestiv se instaleaz ă intoleranța gastrică cu greață și vomă. [ 5, 7, 12 ]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
50
La nivelul aparatului excretor s -a observat apariția cristaluriei , reacție adversă
renală gravă, care apare chiar și la cele mai moderne și noi sulfamide bacteriostatice
atunci când nu se administrează cantități corespunzătoare de lichide. Pentru a evita acest
inconvenient este necesară solubilizarea sulfamidei administrate prin urm ătoarele
metode: [ 3, 5, 12 ]
• Ingerarea unor cantități mar i de apă (volumul urinar trebuie menținut
la 1,2 L în 24 de ore) , chiar dacă bol navii nu au senzaț ia de sete, care
ajută la creșterea debitului urinar ;
• Alcalinizarea urinei prin creșterea pH -ului urinar . Cu câ t pH-ul este
mai aproape de 10,4 cu atat mai repede se va forma sarea
corespunzătoare care este solubilă în apă, e vitându-se fenomenul de
cristalurie. Carbonatul acid de sodiu joacă un rol important, deoa rece
se indică administr area concomitentă a ace stuia cu sulfamidele pentru
creșterea valorii pH -ului;
• Derivaților de sulfamidă bacteriostatică cu valoarea pKa -ului mi că se
recomandă ajustarea pH -ului la un nivel cât mai apropiat de cel
urinar ( Sulfadiazină: pKa 6,5; Sulfamerazină: pKa 7,1; Sulfizoxazol:
pKa 5,0) ;
• Administrarea sul famidelor în amestec pentru creș terea solubilității
în apă, deoarece sulfamidele administ rate individual prezintă
solubilități diferite dar în amestec acestea pot avea o solubilitate mai
crescută la un anumit pH .
În general, nerespectarea regulilor de mai sus duc e la apariția cristaluriei,
hematuriei, colicilor și obstrucției renale la sulfam idele bac teriostatice care prezi ntă
durat ă de acțiune scurtă și care sunt puțin solubile în apă. Mai rar produc necroză
tubulară și angeită necroza ntă (prin mecanism toxic sau alergic).[ 12, 18]
Reacțiile adverse de la nivelul sâ ngelui apar ca urmare a cia nozei (met – și
sulfhemoglobinemie), tulburări de coagulare (prin hipovitaminoza K – consecinț ă a
disbacteriemiei), deficit de glucozo -6-fosfatdehidrogenază (an emie hemolitică de natură
imună sau idiosincrazică), agranulocitoză, trombocitopenie (de tip alerg ic sau toxic),
anemie aplastică (prin mielosuspensie).[ 12]
Reacțiile adverse alergice și alergiile încrucișate între sulfamide diferite prezintă
următoarele manifestări: febră, erupții cutanate, rar edem angioneurotic,
fotosensibiliz are, vasculite alergic e (asemănă toare cu eritemul nodos); rar sindrom
Steven Jhonson, sindrom Lyell (sulfamidele cu durată lungă de acțiune); la nou -născut
(în special la prematuri) poate apărea icterul nuclear prin creșterea bilirubinemiei
(fenomenul are două cauze: din cauza imaturității sistemelor enzimatice –sulfamidele și
bilirubina intră în competiție pentru sistemele de conjugare, și d in cauza deplasării
moleculelor de bilirubină de pe albumina plasmatică.[ 12]
Detaliile sumare ale incidenței efectelor adverse la administ rarea combinații lor
de sulfamide cu trimetropim (sulfametoxazol -trimetoprim) au fost raportate de către
Wormser și Deutsch și de Gleckman. [ 7, 18]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
51
III.2.5. Farmacoepidemiologie
Sulfamidele bacteriostatice sunt contraindicate la pacienții care prezintă[ 3, 12, 18]:
• Insuficienț ă renală și hepatică , deoarece ace stea se metabolizează în ficat
și se elimină pe cale urinară;
• la nou -nascuți în prima săptămâ nă din cauza posibilității apariției
icterului nuclear;
• alergie la sulfamide din cauza antecedentelor indicate prin leucopenie,
agranulocitoză, anemie hemolitică, febră, icter, dermatită.
Administrarea unui timp îndelungat a sulfamidelor bacteriostatice necesită
control hematologic.[ 3, 12, 21]
III.2.6. Interacțiunile medicamentoase
Sulfamidele bacteriost atice interacționează cu alte substanțe medicamentoase fie
prin creșterea efectului și a toxicității pentru substanțele respective , fie prin creșterea
toxicității renale a sulfamidelor.[ 3, 12, 18]
Astfel, acestea cresc efectul și toxicitatea pentru: sulfa midele antidiabetice ,
anticoagulante orale, metotrexat prin deplasarea acestora de pe proteinele plasmatice și
inhibiția metabolizării. [ 12, 18, 21, 22]
Administrate cu acid folic, acid p -aminobenzoic, procaină (care prin hidroliză
eliberează acidul p -aminobenzoic) , se antagonizează acțiune a antibacteriană a
sulfamidelor. [ 12, 18, 21]
Substanțele care favorizează precipitarea sulfamidelor prin scăderea pH -ului
urinar (acidifiere) cresc toxicitatea renală a acestora ( de exemplu: clorura de amoniu ).
[12, 18, 21, 22]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
52
III.3 . Sulfamide antidiabetice.Aspecte farmacologice
III.3.1.Farmacocinetică
Sulfamidele antidiabetice orale prezintă o absorbț ie bună din tubul digestiv,
legându-se de proteinele plasmatice în proporție mare, mai mult de 90%, timpul de
înjumătățire (T1/2) este variabil: clorpropamida a re T1/2 lung, 25 -42 de ore pe câ nd
glipizida prezintă un T1/2 scurt, 2 -4 ore. [ 4, 7, 12, 18, 2 0]
Sulfamidele antidiabetice sunt rapid absor bite din tractulgastro -intesti nal prin
hidroxilarea inelului aromatic, care este calea cea mai favorabilă pentru aceste
sulfamide. Derivații hidroxilați au activitate hipoglicemică mult mai scăzută decâ t
componentele principale . Gruparea alchil a sulfamidelor ureice este supusă, de
asemen ea, hidroxi lării. De exemplu, glipiz idul este metabolizat la cis -3-hidroxi -glipizid
și trans -4-hidroxi -glipizid. Acești metaboliți prezintă aproximativ 15% din activitatea
hipoglicemică a componentei principale -glipizidul , aspect care este de înțeles luând în
considerare natura lor extrem de hidrofobă. Proprietatea menționată favorizează legarea
de proteine le plasmatice . Sulfamidele antidiabetice din a doua generație sunt eficiente
pe o perio dă mai mare de timp datorită caracterului lor hidrofob. [ 17, 18, 2 0]
Eliminarea se realizează predomi nant la nivel hepatic, prin acetilare dar ș i la
nivel renal . [12, 18, 2 0]
III.3.2. Farmacodinamie
Mecanismul de acțiune hipoglicemiant al sulfamidelor antidiabetice este
reprezentat de două tipuri de mecanism: pancreatic și extrapancreatic . [ 4, 12 , 18, 21]
Mecanismul de acțiune de tip pancreatic constă în stimularea eliberării de
insulină din celulele beta -pancreatice cu efecte benefice la diabeticii non –
insulinodependenți. [ 12, 18, 2 0, 30]
Acest proces se realizează prin m ecanismul molecular de acțiu ne, care are loc
prin fixarea sulfamidelor pe receptorii membranari ai celulelor pancretice și scăderea
conductanței pentru ionul de potasiu . Astfel, se depolarizează membrana cel ulară, se
deschid canalele de cal ciu și crește calciul intracelular care se l eagă de calmodulină
activând proteinkinazele specifice . Acestea produc excitoza celulelor de insulină.
Ineficacitatea sulfamidelor este datorată a dministrării repetate prin instalarea efectul ui
de „down -regulation ” a receptorilor pancreatici. [ 12, 18, 2 0, 30, 31 ]
Mecanismul extrapancreatic se realizează prin sensibilizarea celulelor la
acțiunea insulinei astfel: se diminu ează glicogenoliza și gluconeogeneza (crește
glicogenul hepatic), se diminu ează lipoliza (crește lipogeneza în țesutul adipos), c rește
utilizarea glucozei în muș chi. Tratamentul pe termen lung (cronic) scade secreția de
glucagon crescând secreția de insulină și somatostatină. [ 4, 12 , 18, 2 0, 30, 31 ]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
53
Sulfamidele antidiabetice mai prezintă și alte acțiuni: c resc secreția și aciditatea
suculu i gastric; diminuează activitatea colinesterazei din stom ac, intestin subțire și
sânge; au efect hipotiroidian și efect fibrinolitic (tolbutamida, clorpropamida). [12, 20]
III.3.3. Farmacotoxicologie
Reacțiile adverse produse în urma administrăr ii sulfa midelor antidiabeti ce sunt
reprezentate de: hipoglicemie, tulburări digestive (greață , vomă, diaree) , efecte toxice
sau alergice cutanate, anomalii fetale (administrate în timul sarcinii). [ 4, 12 ]
Hipoglicemia se datorează supradozării, insuficienței hepa tice ( scade capacitatea
de metabolizare pentru substanțele epurate la acest nivel) sau insuficienței renale (prin
cumulare datorit ă scăderii ratei de eliminare în formă netransformată sau scăderii
metabolizării în rinichi). [ 12, 18]
Efectul cel mai intens apare la vârstnici (la care se utilizează dozele cele mai
mici) sau atunci când se asociază cu medicamente care cresc nivelul plasmatic al
sulfamidelor antidiabetice prin diverse mecanisme ( de exemplu: sulfamidele
bacteriostatice ). [ 12, 18]
Efectele toxi ce sau alergice cutanate ( apar în primele 2 luni de administrare a
tratamentului) si se manifestă prin: prurit, erupții maculopapulare, eritem polimorf,
dermatită exfoliativă, discrazii sanguine (de natură alergică), agranulocitoză,
pancitopenie, trombocit openie . [ 12, 18, 2 0]
III.3.4. Interacțiuni medicamentoase
Interacțiunile medicamentoase de tip farmacocinetic, apar în etapa de transport
în sânge, metabolizare, eliminare pri n potențare și prin scăderea eficacități i sulfamidelor
administrate cu inducto rii enzimat ici (barbiturice). Tot p rin potențar e se accen tuează
efectul hipoglicemiant ( cresc concentrațiile plasmatice ale sulfamidelor):
anticoagulanelecumarinice, fenilbutazona, cloramfenicol ul prin deplasarea de pe
proteinele plasmatice și/sau inhibare a metabolizării; acidul acetilsalicilic în doze mari
(deplasarea de pe proteine), alcool etilic în ingestie acută (inhibă metabolizarea),
probenecid (inhibă e liminarea). [ 12, 18, 2 0, 32]
Interacțiunile medicamentoase de tip farmacodinamic: prin potențarea efectului
hipoglicemiant al sulfamidelor ant idiabetice, propanolol (blochea ză recepto rii beta 1
care maschează reacțiile vegetative, rezultând hipoglicemia), acid nicotinic în doze
mari, big uanide antidiabetice, insulină (acțiuni metabolice sinergice); pr in scăderea
efectului sulfamidelor antidiabetice : diu retice tiazidice și furosemid (inhibă funcția
celule lor beta pancreatice), simpatomimetic ele, glucocorticoizi i, estrogeni i (efect
metabolic hiperglicemiant); prin efe ct de tip disulfiram la ingestia de b ăuturi
alcoolice. [12, 18, 2 0, 32]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
54
PARTE SPECIALĂ
Capitolul IV.Relații între structura chimică și acțiunea farmacologică
a sulfamidelor bacteriostatice și a antidiabeticelor sulfamidiceorale
S
NNH
R1O OR5
R2R3
NH
O
NH
R4Grupă
lipofilică
micăGrupă
voluminoasă
b-arilcarbox-
amido-etilică
Influențează
durata de acțiune.Compuși cu potență mare
(50-100 de ori mai active
decat cele cu grupă
lipofilică mică)Efect rapidT1/2 redus (1-4 ore)
Durată lungă de acțiune
Efecte adverse reduseCH3: alchilmetabolizare hepatică mai rapidă
la derivat carboxilic inactiv cu
eliminare pe cale renală
Cl-: halogenmetabolizare
mai lentă cu
durată de
acțiune mai
lungă
COCH3-:alcoxil
R-CO- :acil-CF3 :trifluorometilmetabolizare
hepatică
rapidăpotență mică
active la
doze mari
reacții adverse
relativ frecvente(
N
O-O Compuși mai puțin activ și mai toxici
Reducere la gruparea amino Compuși activi
Alți substiuienți inactivi
Poziția PARA Absolut necesară
Înlocuirea cu un alt
nucleu aromatic/ lanț
alifaticcompuși cu activitate
apreciabilă
NU POATE FI ÎNLOCUITĂ!Derviații N4 substituiți sunt activi numai în vivo
Compușii N4 acetilați sunt inactiviGrupări care pot fi scindate în organism
pentru refacerea grupării amino
Compușii N4 acetilați Inactivi
Grupările alchilice mari,
arilice sau heterociclice
care nu se pot scinda în
organismDispare activitatea
bacteriostatica și
apar alte acțiuni
IMPRIMĂ ACȚIUNEA
HIPOGLICEMIANTĂ!
alchil/fenil scade activitatea bacteriostatică
N
S
NNNCompuși foarte activiHeterociclu:
Grupari metoxil pe
radicalii
heterociclici: NNOCH3
N
NOCH3
NN
OCH 3OCH 3
N N
OCH 3OCH 3
NN
OCH 3întârzie
eliminarea
lor din
organism
au acțiune
prelungită))CO CH3
Maschează
gustul amarLa nivel
gastrointestinal
se scindeazăConferă propietăți lipofile moleculei
Cei mai
activi
compușiRadical alchil
(normal sau
ramificat) cu
3-4 atomi de
carbonCH3CH2
CH2CH2
CH3CH2
CH2
Radicali
cicloalchil cu
5-8 atomi de
carbon
Compuși toxiciRadical
aromaticCH3
N
N)CH2NHC
O
H3COCl
CH2CH2NHC
O NN
CH3
CH2CH2NHC
ON
OC2H5CH3
H3CO
N
CH3OCH2CH2O
CH3
Substituirea oricărui Hidrogen de pe nucleul
benzenic scade activitatea compusului format
Tiazolic
Piridinic
Pirimidinic
Piridazinici
Pirimidinici
PiraziniciCH2 NH2Crește bazicitatea compusului
Face trecerea de la o amină
aromatică la o amină alifaticăNu este antagonizată de PAB*
Atribuie
propietatea de
promedicament
*PAB – Acidul p -aminobenzoic
Figura n r. 74 Relația dintre structura chimică și acțiunea farmacologică a sulfamidelor
bacteriostatice și antidiabeticelor sulfamidice orale [ 3, 4, 5, 14 , 18, 21, 22 ]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
55
Sulfamidele bacteriostatice și antidiabetice orale prezintă în structura de bază
nucleul aromatic și gruparea sulfonil. [ 3, 18]
Gruparea sulfonil nu poate fi înlocuită cu nici o altă grupare. Dacă este acilată
grupa sulfanil se obțin sulfamide care acționează numai asupra anumitor agenți
patogeni. [ 3, 18, 21 ]
Înlocuirea nucleului benzen ic cu un alt nucleu aromatic sau cu un lanț alifatic
conduce la formarea de compuși cu activitate apreciabilă. [ 3]
Substituirea hidrogenilor de pe nucleul benzenic cu alți radicali, indiferent de
poziții, duce la formarea unor compuși cu activitate scăzut ă. [ 3]
O importanță deosebită o are poziția para – între cei doi substitu enți pe nucleul
benzenic, care este absolut necesară. Mutarea în orto- sau meta – a substituenților
compușilor care prezintă aceleași grup ări în para – formează sulfamide inactive. [ 3]
Gruparea amino este foarte importantă pentru activitatea farmacologică,
deoarece fiecare modificare a acesteia, alta decât obținerea promedicamentelor, duce la
scăderea activității. Astfel, prin înlocuirea grupării amino cu gruparea nitro se obțin
compuș i cu activitate mai scăzută și mai toxici, exceptând reacția de reducere în
organism a grupării nitro la amino când compuși i inactivi devin activi . [ 3, 5]
Prin substituirea grupării amino cu alți radicali se obțin sulfamide inactive. [ 3, 18]
Compuși cu a ctivitate specifică bacteriostatică s -au obținut prin sub stituirea unui
hidrogen de la gruparea amino ( N1) cu diferiți radicali (R1). În funcție de aceștia
acțiunea este mai intensă, mai scăzută ori pre lungită. Dacă R 1este reprezentat de un
radical alchi l sau f enil activitatea bacteriostatică scade, pe când heterociclurile tiazolic,
piridinic și pirimidinic conduc la compuși foarte activi. Pentru obținerea sulfamidelor cu
acțiune prelungită este necesară prezența grupei metoxil pe radicalul heterociclic ( în
special pe ciclurile piridazini ce, pirimidinice și pirazinice). Această acțiune prelungită
se realizează datorită f aptului că gruparea metoxil întâ rzie eliminarea sulfamidei din
organism. [ 3, 18, 21, 22 ]
Radicalul R2 (ex.: acetil) are rolul de a masca gustul și atribuie sulfamidei
propietatea de promedicament, radicalul este scindat în organism la sulfamida de bază
pentru realizarea efectului terapeutic sau de substituirea unei sări. [3, 5, 18]
O varietate de studii au ar ătat că forma activă a sul famide lor este reprezentată de
sarea N1-ionizată. Deși multe sulfonamide moderne sunt mult mai active decât cele
nesubstituite, acestea sunt doar de la două până la șase ori mai active atunci când sunt
comparate cantități egale a le sării N1-ionizate cu cele neio nizat e. Activitatea maximală
pare a fi expusă de sulfamidele care prezintă pKa cuprins între 6,6 -7,4. Acest lucru
reflectă nevoia de medicament suficient neionizat prezent la pH fiziologic capabil să
treacă prin pereții celulei bacteriene. Fujita și Hansch au relatat că pKa, coefici enții de
partiție și parametrii electonici (Hammett) sunt lega ți de activitatea sulfamidelor. [ 5, 21]
Înlocuirea grupării amino (N4) din poziția para – cu un alt radical (R3)
influențează durata de acțiune. Acest radical poate fi reprezentat de o grupare lipofilică
mică sau de o grupare lipofilică voluminoasă. În funcție de aceste grupări ac țiunea
farmacologică se desfășoară diferit. Astfel, radicalii care prezintă o grupare lipofilică
mică au o potență redusă fiind necesară administrarea unei doze crescute de sulfamidă
pentru realizarea efectului terapeutic fapt care conduce la creșterea frecvenței reacțiilor
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
56
adverse. La aceste sulfamide substituentul este reprezentat, în general, de o grupă de
atomi simplă. Dacă această grupare este una alchil (de ex.: metil ), metaboliz area
hepatică are loc mai rapid iar derivatul carboxilatinctiv se elimină pe cale renală . De
exemplu , Tolbutamida se metabolizează hepatic, prin oxidare benzilică, cu obținerea de
1-butil-3-(p-carboxifenil) -sulfon iluree, care este un compus inactiv (derivatul carboxilat
care este eliminat renal). [ 3, 14 ]
CH3
SO O
NH CH2NHCH2CH2
CH2CH3CH2
SO O
NH CH2NHCH2CH2
CH2CH3OH
SO O
NH CH2NHCH2CH2
CH2CH3CO OH
1-butil-3-(p-carboxifenil)
sulfonil uree
inactiv
Figura n r. 75 Metabolizarea hepatică a Tolbutamidei ) [ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
57
Un alt exemplu este reprezentat de metabolizarea Tolazamidei, care se
realizează în două moduri pe cale hepatică: primul p rin reacția de oxidare benzilică
asemănătoare Tolbutamidei, în urma căreia rezultă carboxitolaz amida, care este un
compus fă ră acțiune biologică . Al doilea mod p rin reacția de hidroxilare alifatică
rezultând derivatul 3 -hidroxilat, care este activ și responsabil de creșterea duratei de
acțiune a Tolazamidei în comparație cu Tolbutamida. [4]
CH3
SO O
NH C NH N
OCH3
SO O
NH C NH N
1
23
OHO
3-hidroxitolazamida
(activ)
CH2
SO O
NH C NH NOH
OSO O
NH C NH N
OCO OH
[O]
Carboxitolazamida
(inactiv)Tolazamidahidroxilare
alifatică
Figura n r. 76 Metabolizarea hepatică a Tolazamidei [4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
58
Dacă radicalul R3 este rep rezentat de un halogen, de exemplu prezența atomului
de clor la Clorpropamidă , poz iția para este protejată de oxi darea metabolică , sulfamida
respectivă fiind metabolizată mai lent cu formarea unor metaboliți slab activi sau
inactivi. Ca urmare, acțiunea te rapeutică este de lungă durată (60 de ore) datorită
timpului de înjumătățire crescut (36 de ore) , iar eliminarea sulfamidei se realizează în
procent de 20% sub formă nemodificată. [ 4]
Cl
SO O
NH C
ONHCH2CH2CH3Cl
SO O
NH C
ONHCH2CH CH3
OH
Cl
SO O
NH C
ONHCH2CH2CH2
OH
Cl
SO O
NH C
ONH2Metabolit slab activ (> 50%)
Metabolit slab activ (< 5%)
p-Clorobenzensulfoniluree
(4-20 %)
Metabolit inactiv
Figura n r. 77 Metaboliții activi și ina ctivi ai Clorpropamidei [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
59
Substituirea radicalului R3 cu gruparea alcoxil, de exemplu grupa acetil din
poziția para a Acetohexamid ei, conduce la compuși cu metabolizare rapidă, datorită
reducerii sulfamidei la α -hidroxietil -derivatul activ. S -au mai identificat și doi derivați
inactivi: 4 -hidroxi -derivatul și dihidroxi -derivatul. [ 4]
O CH3
SO O
NH C
ONHreducere
(rapid)CH CH3
SO O
NH C
ONHOH
Hidroxietil- derivatul activ
CH CH3
SO O
NH C
ONHOH
OH
Dihidroxi-derivatul inactivO CH3
SO O
NH C
ONH OH
4-Hidroxi-derivatul inactiv
Figura n r.78 Metaboliții activi și inactivi ai Acetohexamidei [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
60
Alți radicali (R3) substituiți care prezintă grupă lipofilică mică sunt reprezentați
de: acil și trifluorometil. [ 4]
Substituirea la R3 cu o grupă voluminoasă conduce la sulfamide cu potență
mare, de 50 -100 de ori mai active decât sulfamidele cu grupă lipofilică mică, durată
lungă de acțiune (peste 24 de ore) efect rapi d datorită timpului de înjumătățire redus (1 –
4 ore) și efecte adverse scăzute. [ 4]
Gruparea voluminoasă este reprezentată de un radical β -arilcarboxamido -etilic
care poate fi: 2-(5-Cloro -2-metoxi -benzamido) -etil (Glibenclamid) ,2-(5-metilpirazin -2-
carboxam ido)-etil (Glipizid) , 2 -(3-etil-4-metil -2-oxo-3-pirolin -1-carboxamido) –
etil(Glimepirid) , 2-(3,4-dihidro -7-metoxi -4,4-dimetil -1,3-dioxo -2(1H) -izochinolil) -etil
(Gliquidon). [ 4]
De exemplu, Glibenclamidul și Glimepiridul sunt metabolizați hepatic complet
la metaboliți activi sau slab activi. [ 4]
Principalii metaboliți ai Glibenclamidului sunt derivați hidroxiciclohexilici
(trans -4’ și cis -3’) și un metabolit obținut prin hidroxilare benzenică. [ 4]
CH2CH2NHC
O
O
CH3Cl
SO O
NH C
ONH
CH CH2NH C
O
O
CH3Cl
SO O
NH C
ONHOHCH2CH2NHC
O
O
CH3Cl
SO O
NH C
ONH OH
CH2CH2NHC
O
O
CH3Cl
SO O
NH C
ONHOHhidroxilare
hidroxilare hidroxilare
benzilicăTrans-4'
Cis-3'
Figura n r. 79 Metabolții Glibenclamidului [ 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
61
Glimepiridul prin biotransformare oxidativă se metabolizează complet la
derviatul hidroxi -metil -ciclohe xilic activ (M -1) și derivatul carboxilic inactiv (M -2). [ 4]
CH2 CH2NHC
ONCH3
CH2CH3
O
SO O
NH C NH
OCH3CH2 CH2NHC
ONCH3
CH2CH3
O
SO O
NH C NH
OCH2OH
CH2 CH2NHC
ONCH3
CH2CH3
O
SO O
NH C NH
OC
OHOM-1
derivat activ
M-2
derivat inactivGlimepirid
Figura n r. 80 Metaboliții activi și in activi ai Glimepiridului [ 4]
Introducerea unei grupări metil enice între nucleul aromatic și funcția aminică
realizează trecerea de la o amină aromatică la o amină alifatică. Astfel, crește bazicitatea
sulfamidei, determinând modificarea spectrul ui de ac tivitate (infecțiile de
Clostridumwelchii , gonococi, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase). A ceasta nu este o
sulfamidă tipică pentru că nu este antagonizată de PAB . [ 4]
Prin substituirea structurală a sulfamidelor bacteriostatice la gruparea amin o-
(N1) cu derivați de uree s-au obținut sulfonilure idele antidiabetice . Astfel, radicalul
alifatic (R4) din poziția 3 conferă propietăți lipofile moleculei . Cei mai activi compuși se
form ează dacă radicalul este o grupă alchil sau cicloalchil. [ 4]
Grupele alch il cele mai active sunt cele care conțin în moleculă 3-4 atomi de
carbon normali sau ramificați, de exemplu: n -butil (Tolbutamidă) și n -propil
(Clorpropamidă) (Fig. Nr. 15 ). [ 4, 14 ]
Cele mai active sulfamide care conțin grupe cicloalchilice sunt cele care au în
moleculă un ciclu format din 5 -8 atomi de carbon, de exemplu următorii radicali ciclici :
ciclohexil (Gliciclamida, Acetohexamida, Glibenclamid, Glipizid, Gliquidon), 4 -metil –
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
62
ciclohexil(Glimepirid), hexahidro -1H-azepin -1-il (Tolazamida), 3 -azabiciclo (Gliclazid)
(Fig. Nr. 15 ).[ 4, 14 ]
Gliclazida se aseamănă structural cu Tolbutamida, care are potență scăzută, dar
datorită nucleului biciclic din poziția 3 (R4) care îi imprimă o lipofilicitate ridicată,
crește timpul de înjumătățire cu aproximativ 10 or e si durata de acțiune variază între 10
și 24 de ore. Metabolizarea se realizează la grupa metil din poziția para prin oxidare,
asemenea Tolbutamidei, cu formarea de metabolit carboxilic inactiv
(carboxigliclazid ă).[ 4]
Introducerea în poziția 3 (R4) a unu i radical aromatic duce la formar ea de
compuși toxici.[ 4]
Radicalul R5 este reprezentat de grupări formate prin acetilare, care sunt scindate
în organism pentru reconstrucția grupei amino, deoarece compușii N4-acetilați sunt
inactivi. Dacă radicalul este reprezentat de grupări alchilice mari, arilice sau
heterociclice se obțin compuși care nu mai pot fi scindați în organism și cărora le
dispare acțiunea bacteriostatică apărând alte acțiuni.[ 3]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
63
Capitolul V. Aspecte structurale comune ale sulfamidelor c u implicații
medicamentoase
Tabelul n r. 7 Asemănări structurale între Sulfizoxazol și Gliclazid [ 3, 4 , 15, 16 , 17]
Clasa
terapeutică
Sulfamidă bacteriostatică
Sulfamidă antidiabetică
Denumirea
substanței
Sulfizoxazol (DCI), Sulfafurazol®,
Neoxazo l®, Gantrisin®, Sulfalar®,
N1-(3,4-Dimetil -5-izoxazolil) –
sulfanilamidă; 5 -Sulfanilamido –
3,4-dimetilizoxazol Gliclazid (DCI),
Diamicron®, Diabrezide®,
Diaprel®, Gliclazida®, Glizamed®,
Glitopp , Adozid®, Esquel®,
Glyclada®
1-(3-Azabiciclo[3.3.0]oct –
3-il)-3-(4-tolil-sulfonil) -uree
Structura
substanței
Sulfamidele bacteriostatice și antidiabeticele sulfamidice prezintă din punct de
vedere structural trei elemente comune , care fac parte d in structura de bază, generală , a
acestora, fără de care nu-și pot realiza efectul terapeutic (Tab. n r. 7). Cele trei elemente
comune sunt : nucleul benzenic, grupa sulfonil ( -SO 2-) și grupa amino (N1). [ 3, 4]
Primul element, nucleul benzenic, este unul dintre cele mai importante, deoarece
înlocuirea sa cu un alt nucleu sau cu un lanț alifatic modifică acț iunea ambelor
sulfamide, s căzându-le efectele terapeutice antimicrobiene sau antidiabetice. [ 3, 4]
Poziția para pe nucleul benzeni c are o i mportanță aparte, deoarece schimbarea
oricărui subs tituent din această poziție schimbă total acț iunea sulfamidelor, inactivâ ndu-
le. Astfel , sulfizoxazolul nu -și va mai realiza efectul bacteriostatic asupra germenilor
patogeni iar gliclazidul nu va mai diminua glicogenol iza. [ 3, 4]
Gruparea sulfonil, prezintă o impo rtanță aparte, deoarece aceasta nu poate lipsi
din structura generală a ambelor sulfamide. Nu doar la sulfamidele de mai sus acea sta
nu poate fi absentă , ci la toate sulfamidele bacteriost atice sau antidiabet ice. Prezența
grupă rii sulfonil este obligatorie. Or icare modificare a acestei grupă ri schimbă total
activitatea terapeutică. [ 3, 4]
Al treilea element este gruparea amino din poziția 1 (N1), care î mpreună cu
gruparea su lfonil formează gruparea sulfanil. Grupa amino este responsabilă de efect ul
farmacologic prin substituenț ii adiționaț i la aceasta. [ 3, 4]
În cazul Sulfizoxazolului , prin adiț ionarea radicalului 3,4-Dimetil -5-izoxazolil ,
care imprimă acțiunea antibacteriană, iar pentru Glic lazid, gruparea a mino î mpreun ă cu
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
64
grupa amido formează radicalul u reic care este responsabil de acțiunea hipoglicemiantă .
La aceasta se adiționează radicalul biciclic. [ 3, 4]
Inițial s -a pleca t de la structura de bază comună , benzensulfonilamido, la care se
adiționau dife riți radicali obțin ându-se sulfamide bacteriostatice și sulfamide
antidiabetice de generația I. Apoi au ap ărut antidiabeticele sulfamidice de generația a
doua, iar o dată cu acestea s -a evidențiat al patrulea element comun între cele două clase
de sulfamid e. [ 3, 4]
Un exemplu care reliefează asemănările structurale ale celor două clase de
medicamente este reprezentat de stru cturile următoarelor sulfamide : Mafenid și
Glibenclamid . [ 3, 4]
Tabelul nr. 8 Asemănări structurale între Mafenid și Glibenclamid [ 3, 4, 15, 16 ]
Clasa
terapeutică
Sulfamidă bacteriostatică
Sulfamidă antdiabetică
Denumirea
substanței
Mafenid (DCI),Marfanil®,
Homosulfanilamidă®,Sulfamilon®,
p-(Aminometil) –
benzensulfonamidă
Glibenclamid (DCI),
Gliburid®, Glibenclamid®,
Maninil®, Diabeta®, Micronase®;
1-{4-[2-(5-Cloro -2-metoxi –
benzamido) -etil]-fenilsulfonil} -3-
ciclohexil -uree
Structura
substanței
Cele două substanțe se aseam ănă structural, asemenea exem plelor enumerate
anterior (Sulfzoxazol și Gliclazid) , în cele trei puncte comune, dar în cazul de mai sus
apare al patrulea element , și anume , gruparea metilen . [ 3, 4]
Mafenidul este singura substanță din această clasă , a sulfamidelor
antimicrobiene , care prezintă în poziția para, față de gruparea sulfonil, radicalul
metil enamino. Acest a conține gruparea metil en, care face posibilă apropierea celor două
clase de medicamente în patru puncte, nu trei , ca în structura de bază . La Glibenclamid
gruparea metile n face parte din radicalul 2 -(5-cloro -2-metoxi -benzenamido) -etilen, mai
exact , din gruparea etilen a acestui radical . [ 3, 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
65
Deși cele trei elemente comune structurale sunt valabile pentru toate sulfamidele
bacteriostatice și sulfamidele antidiabetice, fa ptul ca există a patra asem ănare între o
sulfamid ă bacteriostatic ă și una antidiabetică, evidențiază mai pronunțat apropierea
celor două clase de medicamente. [ 3, 4]
Această schimbare, înlocuirea grupării amino din poziția para față de gruparea
sulfonil c u gruparea metilenamino, realizează trecerea de la o amină aromatică la o
amină alifatică. Astfel apar modificări legate de bazicitatea compusului și de modul de
acțiune. [ 3, 4]
Modificarea structurală schimbă modul de acțiune al sulfamidei pentru că
aceasta nu se mai aseamănă structural cu acidul p -aminobenzenic. Din această cauză
compusul nu mai este antagonizat de PAB , fapt care duce la modificarea spectrului de
activitate. S -a dovedit că Mafenidul acționează în special în infecțiile determinate de
Clostridium Welchii , gonococi, germeni anaerobi ai gangrenei gazoase. [ 3, 4]
Administrarea orală nu este eficientă, fapt care a condus la utilizarea restrânsă
acestei sulfamide, fiind folosită doar pentru a dezinfecta și trata rănile infectate, singură
sau în asociere cu antibiotice. [ 3, 4]
Comparativ cu sulfamida bacteriostatică, Glib enclamid este u n antidiabetic care
se utilizează cu succes în prezent pentru optimizarea valorilor glicemice în diabetul
zaharat de tip 2 , singur sau în asociere cu M etforim. [ 3, 4]
Asocierile între Glibenclamid și Metformin prezintă următoarele denumiri
comerciale , aceste medicamente se utilizează cu succes în prezent: [ 3, 4]
• Bidiab® (Metformin 400 mg în combinație cu Glibenclamid 2,5 mg,
capsule),
• Glibomet® (Metformin 40 0 mg în combinație cu Glibenclamid 2,5 mg,
comprimate filmate),
• Gliformin® (Metformin 400 mg în combinație cu Glibenclamid 2,5 mg,
comprimate filmate),
• Glucovance® (Metformin 500 mg în combinație cu Glibenclamid 2,5
mg/5 mg, comprimate filmate).
Deși sul famidele Mafenid și Glibenclamid se a semănă structural , acțiunile lor,
bacteriostatică pentru Mafenid, respectiv antidiabetică pe ntru Glibeclamid, sunt diferite
datorită prezenței pe structura comună a radicalilor diferiți. [ 3, 4]
Glibenclamidul nu este singurul antidiabetic care prezintă gruparea metilen
aflată în poziția para față de gruparea sulfonil în structura sa, acestuia i se alătură și
următoarele antidiabetice sulfamidice: Glipizid, Gl iquidon, Glimepirid (Fig. nr. 81 ). [ 3,
4]
Glibenclamidul, G lipizidul, Gliquidonul și Glimepiridul fac parte din clasa
antidiabeticelor sulfamidice de generația a doua, fapt care evidențieaz ă că apariția de noi
generați i amtidiabetice apropie mai mult cele două clase de sulfamide . [ 3, 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
66
CH2
SO2CH2 NH C
O
NH
ONHN
NCH3
H3CO
NO
CH3 CH3OCH2CH2 SO2NH
ONHCH2
O2SNH
ONH CH3CH2NH
ON
OC2H5CH3
CH2
O2SNH2NH2
GliquidonGlipizidGlimepirid
Mafenid
Figura nr. 81 Asemănări între Mafenid și Glipizid, Gliqudon, Glimepirid [ 3, 4 ]
Glipizid, Gliquidon, Glimepirid, asemenea Glibenclamidului, sunt recomandate
cu succes în tratamentul medicamentos al diabetului non -insulinodependent din prezent.
Aceste elemente c omune sunt responsabile de reacț iile adverse comune ale
sulfamidelor antimicrobie ne și antidiabetice ca, de exemplu, reacț ii de hipersensibilitate:
tulburări gastro -intestinale (greață, vărsături, diaree), afecțiuni hepatice, erupții cutanate
însoțite sau nu de mâncărime (urticar ie), tulburări sanguine (trobocitopenie,
agranulocitopenie ).[ 3, 4, 15, 16 ]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
67
Capitolul VI. Diferențe structurale între sulfamide din diferite clase de
medicamente
Tabelul n r. 9 Diferențe stucturale între Sulfizoxazol și Gliclazid [ 3, 4 , 15, 16 , 17]
Clasa
terapeutică
Sulfamidă antimicrobiană
Sulfamidă antidiabetică
Denumirea
substanței
Sulfizoxazol (DCI),
Sulfafurazol®, Neoxazol®,
Gantrisin®, Sulfalar®, N1-(3,4-
Dimetil -5-izoxazolil) –
sulfanilamidă; 5 –
Sulfanilami do-3,4-
dimetilizoxazol
Gliclazid (DCI),
Diamicron®, Diabrezide®, Diaprel®,
Gliclazida®, Glizamed®, Glitopp ,
Adozid®, Esquel®, Glyclada®
1-(3-Azabiciclo[3.3.0]oct -3-
il)-3-(4-tolil-sulfonil) -uree
Structura
substanței
Sulfizoxazolul ș i Gliclazidul deși se aseamănă din punct de vedere structural în
trei puncte, acestea prezintă și radicali diferiți, care le imprimă acț iuni farmacologice
diferite. [ 3, 4]
Astfel, Neoxazolul prezintă în poz iția para gruparea amino (N4), pe când
Gliclazidul prezintă în această poziț ie radicalul metil . [ 3, 4]
Prezența grupei amino în poziția para la Sulfizoxazol ului are o importanță
aparte , deoarece în locuirea acesteia cu grupări care nu pot fi scindate în or ganism
conduce la dispariția efectului bacteriostatic și la apariția altor acțiuni. [ 3, 4]
Radicalul metil prezent în poziția para la Gliclazid imprimă struct urii lipofilitate
mică, aceasta influenț ând durata de acțiune a sulfamidei antidiabetice . Astfel pentru
realizarea efectului terapeutic este necesară administrarea unor doze mari de substanță ,
care duc la creșterea reacțiilor adverse . Prezența radicalului metil influențează și
metabolizarea hepatică a Gliclazidului, care se va transforma mai rapid în derivat
carboxilic inactiv, care se elimină pe cale renală. [ 3, 4]
La radicalul sulfanil cele două substanțe au adiționate radicali diferiț i, aceștia
determină efect ele antidiabetice ale Gliclazid ului și efectele bacteriostatice ale
Sulfizoxazol. [ 3, 4]
Astfel, radicalul izoxazol prezent la Sulfizoxazol imprimă caracterul
bacteriostatic, p rezența nucleului heterociclic cre ște activitatea bacteriostatică iar
grupele metil de pe acest nucleu prelungesc ac țiunea prin întârzierea eliminării
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
68
Neoxazolului din organism. D e aceea , acesta este recomandat în tratamentul infecțiilor
cu bacterii sensibile la sulfamide și în tratamentul infecțiilor urinare cu bacili gram –
negativi. Î n infecții urinare se administrează inițial doză de atac de 2 g apoi câte 1g la 6
ore, iar în infecții le sistemice inițial 3 g, apoi câ te 1 g la 4 ore, doze pentru un adult. La
copil se adminstrează inițial , doza de atac de 50mg/kg corp, apoi cate 25 de mg/kg corp
la 6 ore. [ 3, 4 , 16]
Pe când Gliclazida, la gruparea sulfanil prezintă adițio nată grupa amido care
conduce la formarea radicalului ureic. Acesta este responsabil de acțiunea
hipoglicemiantă a sulfonilureelor . De acest radical se află legat sistemul 3 -azabiciclo,
care realizează trecerea Gliclazidei de la generația I la generația a II-a. Până la acest
radical Gliclazida se asemăna structural cu Tolbutamida, care este un antidiab etic
sulfamidic din generația I (Tab. Nr. 9) . [ 3, 4]
Tabelul n r. 10 Structurile chimice ale Tolbutamidei și Gliclazidei [ 3, 4]
Tolbutamidă Gliclazid
Radicalul azabicliclo din poziția 3 de pe radicalul ur eic imprimă lipofilicita te
crescută Gliclazidei , care contribu ie la crește rea timpului de înjumătățire cu aproximativ
10 ore și la creșt erea duratei de acțiune ,care variază între 10 și 24 de ore.
Doza care se poate administra oral pe zi este de 40 -80 de mg , iar în funcție de răspunsul
glicemic aceasta poate fi crescută la 160 -320 mg/zi, administrată în 1 -2 prize, înainte de
mese. [ 3, 4 , 16]
Gliclazi da prezintă o particularitate, ș i anume, aceasta are efecte benefice în
retinopatia diabetică , datorită reducerii riscului de complicații m acrovasculare și micro –
vasculare, în special a nefropa tiei nou -apărute sau agravate, la pacienții cu diab et
zaharat de tip 2 tratați pe baza unei strategii de control intensiv al glicemiei. [ 4, 15 , 16]
Un alt exemplu este reprezentat de cele două sulfamide, Mafenid și
Glibenclamid, care, deși se aseamănă stru ctural în cele patru puncte, realizează în
organis m acțiuni diferite datorită elementelor care le împart î n clase diferite de
medicamente (Tab. nr . 11). [ 3, 4]
Astfel, Mafenidul prezintă în poziția para, față de gruparea sulfonil, radicalul
metil -amino, care prezintă o importanță deosebită, deoarece creș te bazicitatea
compusului și, cel mai important, realizează trecerea compusului de la o amin ă
aromatică la o amină alifatică schimbând structura sulfamidei bacteriostatice. Această
schimbare este responsabilă de modificarea modului de acțiune: compusul nu mai este
antagonizat de PAB, deoarece prin înlocuirea grupării amino din poziția para, față de
gruparea sulfonil, cu gruparea metil -amino, Mafenidul nu se mai aseamănă structural cu
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
69
PAB, lucru care face ca acesta să nu poată interveni în sinteza acidului f olic,
modificarea acestei sinteze reprezentând modul prin care acționează, în general,
sulfamidele bacteriostatice în organism. [ 3, 4 , 12]
Tabelul nr. 11 Diferențe structurale între Mafenid și Glibenclamid [ 3, 4 , 15, 16 ]
Clasa
terapeutică
Sulfamidă ant imicrobiană
Sulfamidă antidiabetică
Denumirea
substanței
Mafenid (DCI),
Marfanil®,
Homosulfanilamidă®,
Sulfamilon®,
p-(Aminometil) –
benzensulfonamidă
Glibenclamid (DCI),
Gliburid®, Glibenclamid®,
Maninil®, Diabeta®, Micronase®;
1-{4-[2-(5-Cloro -2-metoxi-
benzamido) -etil]-fenilsulfonil} -3-
ciclohexil -uree
Structura
substanței
Pe când, Glibenclamidul prezintă în poziția para, față de gruparea sulfonil,
radicalul complex -[2-(5-Cloro-2-metoxi -benzamido) -etilen] – din care face parte
gruparea metilen din gruparea etilen care este responsabil ă de asemănarea celor dou ă
clase de medicamente . Această grupă voluminoasă, beta -carbox -amido -etilică a
determinat trecerea Glibenclamidului de la generația I la generația a II -a. [ 3, 4]
Grupa beta-carbox -amido -etilică reprezintă amprenta general ă a antidiabeticelor
sulfamidice noi. [ 3, 4]
Prezența acestui radical voluminos în poziția para influențează durata de acțiune a
Glibenclamidului în sens benefic din punct de vedere terapeutic, astfel: s e reduce
timpului de înjumătăț ire, crește efectul terapeutic și durata de acțiune, crește potența
compusului (efectul hipoglicemiant se menține 24 de ore, doza inițiala este de 2,5 -5
mg/zi) și se reduc efecte adverse. [ 3, 4]
În poziția 1, pe nucleul aromatic, Mafenidul are atașat gruparea sulfonil de care
se prinde o grupare amino saturată, care fac parte împreună cu nucleul benzenic din
gruparea benzensulfonamido. Aceasta reprezintă structura de bază a sulfamidelor,
indiferent de clasa din care fac parte, dar la Mafenid, această grupare nu prezintă
substituit un atom de hidrogen cu un alt radical, cum este normal de fap t la sulfamidele
baceriostatice, ci acel radical este un atom de hidrogen. [ 3, 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
70
Pe când Glibenclamidul prezintă în pozi ția 1 legat de gruparea benzen
sulfonamido radicalul ciclo -hexil -carboxamido. Grupa amino , care face parte din
radicalul benzensulfonamido , cu gruparea carbo xamido formează radicalul ureic. A cesta
reprezintă puncul în care are loc modificarea acțiunii sulfamidelor din bacteriostatice în
antidiabetice, deoarece radicalul ureic imprimă substanței efectul hipoglicemiant
caracteristic clasei antidiabeticelor sulfamidice. [ 3, 4]
De radicalul ureic se leagă ciclul hexil car e conferă lipofilitate moleculei ș i
activitate antidiabetică ridicată. [ 3, 4]
Radicalii diferiți din aceleași poziții pe structura de bază generală sau comună a
unor sulfamide (în cazul Mafenidului) prezintă o importanță deosebită în realizarea
efectului terapeutic al claselor diferite de sulfamide punându -se în evidență faptul ca o
mică modificare structurală, de ex emplu: adiționarea grupei carbox amido de gruparea
amino, care se leag ă de radicalul benzensulfonil, conduce la formarea radicalului ureic,
poate determina trecerea de la o anumită acțiune, care se desfășoară în sfera
bacteriostatică, la o altă acțiune care nu are nici cea mai mică legătur ă cu cea anterioar ă,
acțiunea hipoglicemiantă determinată de prezența radicalul ui ureic. [ 3, 4]
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
71
Concluzi i
• Moleculele sulfamidice prezintă o importanță deo sebită în terapia
medicamentoasă a multor afecțiuni;
• Sulfamidele bacteriostatice, deși au o istorie destul de bogată (prima descoperire
în 1932) se utilizează și astăzi cu succes în combaterea multor tipu ri de infecții
bacteriene;
• Sulfamidele antidiabetice, pe de altă parte sunt descoperite mai recent, derivă
structural din sulfamidele bacteriostatice dar sunt utilizate cu succes în terapia
diabetului de tip II;
• Compararea celor două clase de medicamente confirmă relația strânsă între
structura chimică și acțiunea farmacologică. Cu alte cuvinte, mici modificări
structurale pot duce la acțiuni farmacologice total diferite și încadrarea noilor
substanțe în clase diferite de medicamente.
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
72
Bibliografie
1 http://smellslikescience.com/the -making -of-a-miracle -drug/ The Making of a Miracle
Drug
2 https://www.nob elprize.org/ Gerhard Domagk – Biographical
3 HAȚIEGANU E., STECOZA C.E., Chimie farmaceutică, Volumul I, Editura
Medicală, București, 2010, p. 73 -81
4 HAȚIEGANU E., STECOZA C.E., Chimie farmaceutică, Volumul II, Editura
Medicală, București, 2013, p. 431 -434, p. 441 -450
5 BLOCK J. H., BEALE J. M. Jr., Organic medicinal and Pharmaceutical Chemistry,
11th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Baltimore, New York,
London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tok yo, 2004, p. 268 -279
6 DONALD CAIRNS, Essentials of Pharmaceutical Chemistry, 3rd Edition,
Pharmaceutical Press, London, Chicago, 2008, p. 69 -70
7 RAMA RAO NADENDLA, Principles of Organic Medicinal Chemestry, New Age
International, 2005, p. 274-275
8 http://www.drugbank.ca/drugs/DB01299 sau DB00664 , DB06795, DB01120,
DB00222, DB00634, DB06147, DB00576, DB00263, DB01015, DB00359,
DB05245, DB01581, DB06150, DB01299, DB06729, DB00672, DB00 414,
DB01120, DB00839, DB01251, DB01067
9 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound Gliquidone sau Sulfalene,
Phthalylsulfathiazole, Glimepiride, Glipizide, Succinylsulfathiazole, Tolb utamide
10 http://www.sigmaaldrich.com/catalog Phthalylsulfathiazole
11 Farmacopeea Română, Ediția a X -a, Editura Medicala , BUCUREȘTI,1993, p. 439 –
440, p.883 -887, p. 940 -941
12 CRISTEA AURELIA, Tratat de farmacologie, Ediția I, Editura Medicală, București,
2006, p. 638, p. 764 -768, p. 955, p. 1035 -1039
13 LEMKE L. T, Foye`s principles of medicinal chemistry, 6th Edition,
WoltersKluwer,Lippincott Williams & Wilkins p. 867, 1036
14 PAVALACHE G., HAȚIEGA NU E., PEPI R., Chimie farmaceutică, Îndrumător
pentru lucrări practice (Sinteze d e medicamente), Editura Medicală , București, 2012,
p.72, p.90, p. 152, p. 169, p. 175, p. 178, p. 198
15 DUMITRESCU D., NEGREȘ S., DOBRESCU L., McKINNON R., MEMOMED
2017 Mem orator de farmacologie alopata, Ediția a 23 -a, Editura Universală,
București, 2017, p. 95, p. 114 -117, p. 359, p.509
16 Agenda medicală 2017, Ediția de buzunar, Editura Medicală, București, 2017, p.300 –
302, p. 581 -582
17 PAVALACHE G., HAȚIEGANU E., PEPI R., Chimie farmaceutică, Îndrumător
pentru lucrări practice ( Analiza substanțelor medicamentoase ), Editura Medicală ,
București , 2011, pg. 202 -218
18 DĂESCU C., Chimia și tehnologia medicamentelor, Editura didactica și pedagogică,
București, 1994, p. 218 -235, p. 204 -206
19 DĂNILĂ G., Chimie farmaceutică, Volumul I, Editura All, București, 1996, p. 176 –
177
20 DĂNILĂ G., Chimie farmaceutică, Volumul II, Editura All, București, 1996, p. 50 –
71
21 DĂNILĂ G., Chimie farmaceutică, Volumul III, Editura All, Bucu rești, 1996
22 HAȚIEGANU E., DUMITRESCU D., STROE A., Chimie farmaceutică, antiseptice,
Studiul farmaco -chimic comparativ între sulfamide bacteriostatice și sulfamide antidiabetice
73
dezinfectante și chimioterapice, Editura Cartea Universitară, București, 2004, p. 105 –
138, p. 476 -477
23 Farmacopeea Română, Ediția a IX-a, Editura Medicala , Bucureșt i, 1976
24 BOUFAS W., DUPONT N. , BERREDJEM M., BERR EZAG K., BECHEKE I.,
BERREDJEM H., AOUF N ., Synthesis and antibacterial activity of sulfonamides.
SAR and DFT studies , Journal of Molecular Structure , Volume 1074 , 2014 , p.180 –
185
25 VINAGREIRO C. S., GO NÇALVES N. P.F., CAL VETE M J.F., SCHABER LE F.
A., ARNAUT L. G., PE REIRA M. M., Synthesis an d characterization of
biocompatible bimodal meso -sulfonamide -perfluorophenylporphyrins , Journal of
Fluorine Chemistry , Volume 180 , December 2015 , p. 161 -167
26 LIEBAU F., BRAUN T., BRAUN B. , Dehydrogenation of cycloalkanes at rhodium
complexes bearing fluorinated cyclopentadienyl ligands , Journal of Fluorine
Chemistry , Volume 180 , December 2015 , p. 192 -200
27 BORDIER M. C., NAVARRO E. A., CÁMPORA R., NAVARRO M. C. , GÓMEZ
M. I., Synthesis, physicochemical, analysis and antibacterial activity of the Fe(III) salt
pf 4-amine -N-2-thyazo lyl-benzene -sulfon -amide, J. Chil. Chem. Soc., Volume 59, Nș
1, 2014, p. 2315 -2318
28 MUHAMMAD A. Q., M. A ., ANUM K. Synthesis, antibacterial an d antifungal
possession of amino acids containing sulfonamide moieties , Pakistan journal of
pharmaceutical sciences, Vol.29 , No.5, September 2016, p. 1609 -1613
29 L´OPEZ -ROSA S. , MOLINA -ESP´IRITU M., ESQUIVEL R. O. , SORIANO –
CORREA C., DEHESA J.S. , Study of the chemical space of selected bacteriostatic
sulfonamides from an information -theoretical point of view , Chem. Phys. Chem,
2016 , p. 1 -16
30 KENJI SUGAWARA, KOHE I HONDA, YOSHIE REIE N, NORIHIDE YOKOI,
CHIHIRO SEKI, A Novel Diphenylthiosemicarbazide Is a Potential Insulin
Secretagogue for Anti -Diabetic Agent, 2016, p. 1-17
31 SHARMA N., SIM Y., P ARK S., LIM S., KIM S., JUNG J., HONG J. , SUH S. ,
Effect of Sulfonylureas Administered Centrally on the Blood Glucose Level in
Immobilization Stress Model , Kore an J Physiol Pharmacol , Vol 19 , May 2015, p. 197 –
202
32 SAMIE A., DESIRAJ G. R., BANIK M., Salts and Cocrystals of the Antidiabetic
Drugs Gliclazide, Tolbutamide and Glipizide: Solubility Enh ancements through Drug –
Coformer. Interactions
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Spataru Diana 2017 [613192] (ID: 613192)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.