Solutii Perfuzabile Folosite In Hemoragii ALE Tubului Digestiv

SOLUȚII PERFUZABILE FOLOSITE ÎN

HEMORAGII ALE TUBULUI DIGESTIV

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLUL I HEMORAGII DIGESTIVE

1.1. Generalități

1.2. Diagnosticul hemoragiei digestive

1.3. Hemoragia digestivă superioară

1.4. Tratamentul hemoragiilor digetive superioare

1.5. Hemoragia digestivă inferioară

1.6. Tratamentul hemoragiilor digetive inferioare

CAPITOLUL II PREPARATE PERFUZABILE INFUNDIBILIA FR X

2.1. Considerații generale

2.2. Formularea perfuziilor

2.3. Sterilizarea

2.4. Tipuri de perfuzii folosite în terapeutică

CAPITOLUL III EXEMPLE DE PREPARATE PERFUZABILE FOLOSITE IN HEMORAGIILE DIGESTIVE

3.1. Albumină umană 200 g/l soluție perfuzabilă

3.2. Clorura de sodiu 0,9

3.3. Dextran 70, 60 g/l în soluție de glucoză 50 g/l

3.4. Dextran 40, 100 g/l în soluție de glucoză 50 g/l

3.5. Dextran 40, 100 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l

3.6. Dextran 70, 60 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l

3.7. Glucoză 5%, 10%, 20

3.8.Soluție perfuzabilă Ringer

CONCLUZII

INTRODUCERE

Potrivit legii privind asigurarea sănătații populației , toate prevederile cu caracter general ale Farmacopeei Romane ed. X , sunt obligatorii pentru toate unitățile care produc , controlează , depozitează și distribuie medicamente și se aplică tuturor produselor realizate în țară .

Farmacopeea Romana ed.X prevede că medicamentele injectabile pot să aibă componenți chimici cu proprietăți antiseptice care distrug ori reduc și impiedică răspândirea microorganismelor.

Substanțele antiseptice trebuie să fie eliberate de nocivitate pentru organismul uman și să fie compatibile cu substanțele active , să posede o mare putere bacteriană omorând microorganismele .

Prepararea septica a soluțiilor injectabile trebuie să se desfășoare în așa fel încât să se evite orice posibilitate de contaminare bacteriană care ar putea infecta o rană ori un organism prin: asigurarea măsurilor de igienă personală, îmbrăcăminte de protecție sterilă, măști din dublu tifon steril, camera de sterilizare trebuie să fie sterilizată cu substanțe antiseptice și dotate cu cuve de sterilizat , sterilizarea ustensilelor , a vehiculelor ori solvenților care se vor folosi, sterilizarea substanțelor medicamentoase termostatile la temperatura sub punctul lor de topire pentru a evita descompunerea acestora.

Formele farmaceutice sterile cuprind :

preparate injectabile

preparate perfuzabile

colirele

Hemoragiile digestive superioare reprezintă o problemă majoră de sănătate publică și o cauză importantă de morbiditate și mortalitate. Terapia acestei mixturi patogenice, reflectate într-un sindrom cu aparență de omogenitate, trebuie să țină cont de entitatea ori entitățile etiopatogenice ce au generat accidentul hemoragic. În condiții de urgență trebuie luate măsuri terapeutice empirice, bazate pe prevalența afecțiunilor generatoare de hemoragii digestive superioare și pe beneficiile teoretice ale procedurilor cu caracter așa zis “universal”.

Estimarea statistică a prevalenței hemoragiilor digestive este foarte dificilă și depinde în mare măsură de populația studiată și de modul de raportare, dar și de zona geografică în care se face analiza, tipul spitalului și modalitățile de adresare ale pacienților. Evident precizarea etiologiei și preponderența diferitelor patologii în grupul hemoragiilor digestive superioare s-a schimbat radical după introducerea fibro-endoscopiei, ca explorare obligatorie în bilanțul acestei patologii. Cum este de așteptat, principala cauză de sângerare digestivă superioară este reprezentată de leziunile superficiale ale mucoasei gastrice, urmate de ulcerul gastric și duodenal. Hemoragiile digestive superioare non-variceale dețin astfel procente ce pot ajunge la 87-88% din totalul cazurilor. Argumentația statistică sugerează o pondere majoră a leziunilor mediate prin agresiunea acido-peptică, chiar dacă aceasta este o verigă finală în lanțul patogenic. Pe astfel de cifre se bazează construirea unui protocol de management primar al hemoragiilor digestive superioare, care este centrat pe supresia secreției acide gastrice, având ca logică stoparea ori regresia leziunilor superficiale, a căror existență este dependentă de dezechilibrul factorilor de agresiune vs protecție de la suprafața mucoasei digestive.

Folosirea unui protocol de evaluare și tratament empiric pre-etiologic trebuie să fie susținută de un echilibru cost-eficiență, care nu poate fi extrapolat din literatura de specialitate. Condițiile socio-economice ale fiecărei țări, regiuni ori chiar a fiecărui spital trebuie luate în calcul pentru stabilirea acestui protocol. Discrepanțele majore în finanțarea unităților sanitare face imposibilă standardizarea protocoalelor, iar beneficiile teoretice ale unor terapii extrem de costisitoare trebuie evaluate comparativ cu terapii cu efecte teoretice inferioare. În condițiile în care o proporție considerabilă de hemoragii digestive superioare (în principal de origine non-portală, dar nu numai) se opresc spontan ori cu terapie de susținere, implementarea protocolului trebuie să evidențieze beneficiile reflectate în evoluția unui grup mic de cazuri care vor necesita un tip de intervenție de hemostază.

CAPITOLUL I HEMORAGII DIGESTIVE

1.1. GENERALITĂȚI

Hemoragia digestivă reprezintă o extravazare a sângelui la nivelul tubului digestiv (de la esofag până la anus), fiind o urgență medico-chirurgicală. Alături de hemoragia intraperitoneală constituie ceea ce este cunoscut sub denumirea de „hemoragie internă abdominală”, cu mențiunea că hemoragia digestivă se poate exterioriza (apar eliminări de sânge proaspăt ori digerat la extremitățile tubului digestiv).

Hemoragia digestivă prezintă sursa sângerarii fie la nivelul tubului digestiv propriu-zis, fie la nivelul glandelor anexe (sângerare la nivel hepatobiliar →hemobilie; sângerare la nivelul pancreasului →wirsungoragie, numita și„hemosuc pancreatic”); ea se subîmparte în hemoragie digestivă superioară (HDS, cu sursă a sângerării în segmentul digestiv situat deasupra unghiului duodenojejunal Treitz) și hemoragie digestivă inferioară (HDI, cu sediu situat distal de unghiul Treitz, până la anus).

Hemorgia digestivă superioară se poate exterioriza sub următoarele forme:

hematemeza: reprezintă expulzia pe gură, prin vărsătură masivă, de sânge provenind din tubul digestiv superior (sub faringe, proximal de unghiul Treitz); în caz de hemoragie abundentă vărsătura conține cheaguri și sânge roșu; e semn patognomonic al HDS;

vărsătura „în zaț de cafea” (melanemeza): în cazul unei hemoragii lente, hemoglobina este transformată de către acidul clorhidric în hematina (maronie), care dă emezei aspectul caracteristic de „zaț de cafea”;

melena: reprezintă exteriorizarea spontană a sângelui prin scaun în cursul actului defecației; scaunul are aspect caracteristic de păcură (negru, moale, neformat, cleios, lucios, urât mirositor), datorat digestiei sângelui în tractul digestiv; melena este tipică pentru hemorgia digestivă superioară, dar poate apare și în cazul unei sângerări la nivelul intestinului subțire ori colonului drept (deși de obicei sângele are efect iritant, cu accelerare a tranzitului); pentru apariția melenei este necesară o sângerare de aproximativ 100-200 ml (deși unii afirmă că 50 ml de sânge sunt suficienți pentru producerea melenei, iar o sângerare de 1000 ml determină o melena persistentă timp de încă 5 zile, fără a însemna neapărat continuarea hemoragiei); melena trebuie diferențiată de falsele melene (apărute dupa ingestia de Bi, Fe, cărbune medicinal, caltabos, mezeluri cu sânge, spanac, urzici, afine; consumul de sfecla ori bromsulfonftaleina este urmat de apariția de scaune roșii).

La rândul ei, HDI se exteriorizează prin hematochezie (eliminare de sânge proaspăt și cheaguri pe cale rectală, caracteristică HDI, dar posibil de întălnit și în cazul unei hemorgia digestivă superioară masive asociate cu tranzit accelerat prin efectul catartic al prezenței sângelui în tractul intestinal); rectoragia reprezintă eliminarea de sânge de la nivelul rectului (se folosește greșit în practica medicala în locul termenului de hematochezie), iar eliminarea prin defecație de scaun format cu striuri sanghinolente pe suprafață indică prezența unei sângerari minore dintr-o leziune situată distal de colonul sigmoid.

Hemoragia ocultă desemnează rezultatul unei sângerari minore cu sediu situat oriunde în tractul digestiv, fără modificări ale aspectului macroscopic al scaunului; se depistează prin testul ®Haemocult, bazat pe reacția peroxidase-like a hematinei (produs de degradare al hemoglobinei) cu tinctura de guaiac (determină virare de culoare pe hârtia de testare), care servește și pentru demonstrarea unei eventuale HD suspectate a se fi produs în antecedentele imediate (rămâne pozitiv mai mult de 7 zile de la normalizarea aspectului macroscopic al scaunului); persistența ei timp îndelungat duce la anemie feriprivă.

Hematemeza se însoțește 100% de melenă, în timp ce melena este acompaniată în mai puțin de 50% din cazuri de hematemeza.

Consecințele pierderilor sangvine depind de:

cantitatea de sânge pierdută (mică până la 500 ml, gravă peste 1500 ml), dificil de apreciat cu exactitate în ciuda metodelor moderne de explorare;

viteza pierderilor sangvine: sângerarea poate fi cronică (ulcer gastroduodenal, ciroză hepatică), ori acută (sindrom Mallory-Weiss, gastrită acută erozivă etc.); sângerarea acută poate fi mică, medie, mare, foarte mare ori cataclismica (anevrism de aortă rupt în tubul digestiv, fără posibilitate de reacție);

sângerare continuată ori repetată după un interval scurt (se ajunge la epuizarea posibilităților organismului de compensare);

starea biologică a organismului: nivelul anterior al hemoglobinei (o sângerare acută pe fondul unei anemii cronice este mai gravă), starea aparatului cardiovascular (anemie mai greu tolerată în caz de cardiopatie ischemică), prezența altor boli asociate (insuficiență renală etc.) ce pot suferi decompensare;

vârsta pacientului.

Prezența sângelui în intestin determină inapetența, balonare, vărsături, accelerarea tranzitului, azotemie de cauza extrarenală (sindrom Nonnenbruch, caracterizat prin deshidratare și cloropenie, ce duce la creșterea ureei, cu suprasolicitarea funcției detoxifiante a ficatului), multiplicarea florei de putrefacție concomitent cu creșterea permeabilității peretelui intestinal și apariția fenomenului de translocație bacteriană (cu repercusiuni sistemice).

Consecințele sistemice ale pierderilor sangvine sunt reprezentate inițial de prezența colapsului vascular (paloare, transpirații reci, tendința la lipotimie, hipotensiune ortostatică, tahicardie; în cazul în care pierderile nu sunt mari și biologia organismului este bună, simptomele descrise au tendința să se remită în clinostatism), care în cazul necorectării deficitului volemic și hidroelectrolitic (ulterior apare și dezechilibru acido-bazic și nutrițional-energetic) se complică cu apariția șocului hemoragic (situație întâlnită mai ales în caz de pierderi sangvine mari survenite la persoane tarate, cu întărzierea și/ori insuficiența măsurilor terapeutice) care în lipsa tratamentului adecvat evolueaza spre MODS (prima afectată este funcția renală – oligurie, retenție azotată progresivă, acidoză, hiperkaliemie – urmată rapid și de alte insuficiențe de organ) și exitus.

Reacția normală a organismului la hipovolemia consecutivă pierderilor sangvine parcurge următoarele 4 etape:

mobilizare a sângelui din depozite – ficat, splina, piele – cu hemoconcentrație;

apoi, hemodiluție prin reacție simpatoadrenergică ce mobilizează apa din periferie, centralizând circulația;

apoi, intervenție a sistemului renină-angiotensină-aldosteron-ADH cu creșterea capitalului hidric al organismului și menținere a hemodiluției;

de abia în final, refacerea anemiei prin sinteza medulară de hematii, cu revenirea hematocritului la valori normale.

1.2. DIAGNOSTICUL HEMORAGIEI DIGESTIVE

Aprecierea gravității sângerării digestive esate, cu întărzierea și/ori insuficiența măsurilor terapeutice) care în lipsa tratamentului adecvat evolueaza spre MODS (prima afectată este funcția renală – oligurie, retenție azotată progresivă, acidoză, hiperkaliemie – urmată rapid și de alte insuficiențe de organ) și exitus.

Reacția normală a organismului la hipovolemia consecutivă pierderilor sangvine parcurge următoarele 4 etape:

mobilizare a sângelui din depozite – ficat, splina, piele – cu hemoconcentrație;

apoi, hemodiluție prin reacție simpatoadrenergică ce mobilizează apa din periferie, centralizând circulația;

apoi, intervenție a sistemului renină-angiotensină-aldosteron-ADH cu creșterea capitalului hidric al organismului și menținere a hemodiluției;

de abia în final, refacerea anemiei prin sinteza medulară de hematii, cu revenirea hematocritului la valori normale.

1.2. DIAGNOSTICUL HEMORAGIEI DIGESTIVE

Aprecierea gravității sângerării digestive este factorul definitoriu în nuanțarea atitudinii terapeutice (aceasta variază de la simpla trimitere a bolnavului într-un serviciu de gastroenterologie până la trimiterea lui direct pe masa de operație). Parametrii de gravitate cei mai importanți care permit o relativă estimare cantitativă a pierderilor sangvine sunt reprezentați de elemente clinice (paloarea sclerotegumentară, abundență și aspectul hematemezelor, melenelor și hematocheziilor, pulsul și tensiunea arterială) și paraclinice (valoarea hemoglobinei serice și a hematocritului).. Trebuie menționat și faptul că nu există nici o clasificare care să aibă valoare predictiva absolută asupra evoluției cazului (existența unei TA în limite normale nu înseamnă neaparat hemoragie mică, putând fi doar consecința unei bune reacții compensatorii a organismului prin mecanisme neurohormonale).

Este foarte importantă evaluarea continuă a HD în dinamica; la aceasta contribuie și următoarele două criterii de evaluare:

răspunsul la tratament: dacă, sub tratament corect de reechilibrare hidroelectrolitică (perfuzii) și volemică (transfuzii), răspunsul hemodinamic este negativ, persistă setea, anxietatea și paloarea tegumentară, iar pe sonda de aspirație nazogastrică se exteriorizează sânge proaspăt, înseamnă că hemoragia nu s-a oprit ori a recidivat;

evidențierea endoscopică a unei sângerari active, eventual cu debit mare, ori situarea leziunii în preajma unui vas vizibil ori a unui cheag, reprezintă criterii de gravitate

Alte criterii de gravitate sunt reprezentate de vârstă și tarele biologice asociate.

În ciuda proliferării tehnicilor sofisticate de diagnostic și tratament, mortalitatea generală în HD a rămas mare (8-10%), probabil datorită creșterii numerice a eșalonului populațional de vârstă avansată (prin asistență medicală de calitate) ce conține însa indivizi mai puțin echilibrați. Principalii factori de risc ai mortalității identificați sunt: vârsta > 60 de ani, șocul la prezentare, hematemeza, hemochezia, necesarul transfuzional > 6 unități, coronaropatiile, afecțiunile cronice pulmonare, insuficiența respiratorie acută, IRC, ciroza hepatică, IHA, sepsisul, MODS, coagulopatiile, AVC recent, politraumatismele, arsurile majore, neoplaziile, imunosupresia, statusul postoperator; se estimează că 1-2% din internările în secțiile de chirurgie și boli acute sunt pentru HD.

1.3. HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ

Hemorgia digestivă superioară reprezintă 26% dintre urgențele gastroenterologice, prezentând o ușoară predominanță a afectării masculine (♂ : ♀= 1,8 / 1).

Cauzele HDS se clasifică în felul urmator:

a) cauze directe (afecțiuni digestive propriu-zise):

esofagiene: varice esofagiene, tumori maligne și benigne, ulcer esofagian (evoluție netratată a unei esofagite de reflux ori ulcer Barrett pe metaplazie gastrică), esofagite erozive (postcaustice), traumatisme prin corpi străini ori iatrogene (explorări endoscopice, biopsii, dilatație instrumentală), diverticuli, sindrom Mallory-Weiss, sindrom Boerhaave;

gastroduodenale: ulcer gastroduodenal (inclusiv ulcerul de stress și sindromul Zollinger – Ellisson), gastrite acute și cronice hemoragice, duodenite, leziunea Dieulafoy, boala Ménétrier, hernie hiatală, tumori benigne și maligne ulcerate, prolaps de mucoasă gastrică ori duodenală, diverticuli, traumatisme prin corpi străini ori endoscopice, infecții (fungice, herpes, citomegalovirus, tbc, sifilis), volvulus gastric, ampulom vaterian, boala Crohn gastrică, gastrita de iradiere;

b) cauze indirecte:

afecțiuni digestive ale organelor învecinate: cauze ale HTPo (ciroza hepatică, splenopatii, tromboza venei porte, obstrucția ori tromboza venelor suprahepatice – sindrom Budd-Chiari), tromboza arterei splenice, hemobilia (traumatism, anevrism rupt de arteră hepatică, litiază biliară, tumori de cale biliară principală ori accesorie), wirsungoragie (pancreatită acută și cronică, tumori pancreatice; denumită și „hemosuc pancreatic”, inclus inițial la hemobilie), țesut pancreatic ori gastric heterotopic, boala celiacă (celiachie, sprue nontropical, boala Gee-Herter-Heubner) hemoragică, periviscerite, adenopatie tbc fistulizată în stomac etc.;

afecțiuni extradigestive (situate la distanță, dar având repercusiuni pe organele digestive, mai ales la nivelul sistemului vasculo-parietal): hemopatii (purpura trombocitopenică idiopatică, purpura trombotică trombocitopenică, purpura anafilactoida Henoch-Schőnlein, purpura alergică, policitemia vera, leucemii, boala Hodgkin, hipoprotrombinemii, hipofibrinogenemii, fibrinolize primare [activare a plasminogenului în intervenții laborioase pe țesuturi ce conțin cantități foarte mari de activatori ai plasminogenului: plămân, organe genitale] ori secundare [declanșate de coagulopatia de consum din CID], trombastenie Glanzmann, anemie pernicioasa, boala von Willebrand [deficit al componentei von Willebrand a piesei moleculare grele din alcătuirea FVIII al coagularii] etc.), vasculopatii (HTA, feocromocitom, fistula aorto-enterică, anevrism de arteră mezenterică ori hepatică, telangiectazie hemoragică ereditară [boala Rendu-Weber-Ősler], hemangioame ori varicozități intestinale, vasculite etc.), alte boli sistetemice (poliarterită nodoasă [boala Kűsmaul-Mayer], sarcoidoza, mielom multiplu, amiloidoza, LES ori alte colagenoze, clovnism congenital [ = cutis hiperelastica = elastorhexis stomacal = laxitate articulara congenitala = sindrom Ehlers-Danlos], pseudoxantoma elasticum [sindrom Srönblad-Standberg], scorbut etc.), afecțiuni generale cu răsunet esogastroduodenal (determinări locale reflexe, toxice ori displazice ce apar în caz de ICC [insuficiență cardiacă congestivă cu stază mare], stări de șoc, TCC [traumatism cranio-cerebral] și alte afecțiuni ale SNC [tumorale, vasculare, inflamatorii ori degenerative → mai ales hipotalamice], IrespA ori IrespC decompensate (proces neurodistrofic Reilly), IHA ori IHC [afectare capilară ori discrazie sangvina discoagulanta], IR decompensată cu uremie, arsuri întinse [efect histaminic-histotoxic local]).

Nu trebuie uitată nici etiologia medicamentoasă a hemorgiei digestive superioare, reprezentată de consumul de: aspirina, AINS (antiinflamatorii nonsteroidiene), cortizonice, rauwolfie, anticoagulante ori, mai rar, citostatice, antibiotice, sulfamide, diuretice (tiazidice, acid etacrinic).

Cauzele cele mai frecvente de hemorgie digestivă superioară sunt următoarele:

ulcerul duodenal → 40%

ulcerul gastric → 15-20% (ulcerul gastric e cauză mai rară statistic de HDS decât ulcerul duodenal, dar sângerează mai frecvent decât acesta; fenomenul este explicat prin incidența de 4 ori mai mare a UD decat a UG)

varicele esofagiene → 15%

angiodisplazie → 6%

sindrom Mallory-Weiss → 5%

tumori (gastrice, etc.)→ 4%

esogastroduodenita eroziv-hemoragică → 4%

leziune Dieulafoy 1%

altele → 11%.

Trebuie menționat faptul că leziunile hemoragice din HDS sunt unice numai în 60% din cazuri, ceea ce determină concluzia că atitudinea ce constă în considerarea primei leziuni sângerânde întalnite ca fiind și ultima este total greșită (este necesară păstrarea vigilenței diagnosticianului, care nu trebuie să se lase păcălit de „mirajul” primei leziuni descoperite).

O clasificare practică a hemorgie digestive superioare este cea făcută în funcție de soluția terapeutică:

tratament medical și contraindicație a chirurgiei: HDS din sindroamele hemoragipare;

rezolvare medicală a episodului hemoragic actual (cu tratament administrat pe cale generală ori topică [PG E ori A pe sonda nazogastrică, factori de coagulare ori cianacrilat aplicați endoscopic] cu oprire a sângerării în 90% din cazuri), urmată de posibila chirurgie „la rece”;

rezolvare prin imagistică interventională a episodului acut :tratament endoscopic (scleroterapie și/ori ligatura a varicelor cu benzi elastice; electro-, termo- ori fotocoagulare realizată în ulcerele hemoragice, ori injectare locală de alcool ori adrenalină), tratament realizat prin angiografie selectivă (embolizare ori injectare de vasopresina la nivelul vasului sângerând); posibil și metode mecanice (sutura helicoidală ori tamponada cu balonașe);

hemorgie digestivă superioară cu rezolvare chirurgicală în urgență (10% din HDS).

Factorii principali care influențează incidența HDS într-o comunitate sunt reprezentați deci de: incidența ulcerului peptic, incidența alcoolismului, gradul de folosire a AINS și vârsta inaintată. Per ansamblu, hemoragia digestivă reprezintă deci fie expresia patogenică a rupturii unuia ori mai multor vase, fie a diapedezei eritrocitare datorate permeabilizării capilare crescute.

Parcurge următoarele trei etape:

a) Diagnosticul de HDS, realizat pe baza următoarelor informații clinice și paraclinice:

anamneza: aspectul vărsăturii și/ori al scaunului, eventuala lipotimie, eventuale antecedente patologice personale (hepatita, ulcer, boli hematologice) ori medicații (aspirina, trombostop); posibilă recurență hemoragică (precizare a numarului de episoade hemoragice avute); excluderea cauzelor ce pot da false melene;

examen clinic general: se caută semnele de anemie acută posthemoragică (paloare tegumentara, hTA, puls accelerat etc.), semnele periferice de ciroza hepatică (ascită, nevi angiomatoși, eritroza palmară, ginecomastie, lipsa pilozității pubiene și axilare, circulație colaterală, splenomegalie etc.), semnele de cancer gastric, de boala hematologică etc.;

tușeu rectal: examen obligatoriu care evidențiază scaunul melenic;

aspectul aspiratului nazogastric: sânge proaspat ori „zaț de cafea”;

examene de laborator: hemoglobina, hematocritul, grupul sangvin, profilul coagulării, ureea și creatinină etc..

În cazul surprinderii simptomatologiei la debut există posibilitatea ca sindromul anemic să nu fie însoțit de exteriorizarea sângerarii prin hematemeză ori melenă; în sângerarile recente hematemeza poate să nu fie acompaniată de melena, tot așa cum în cazul sângerarilor cu debit mic melena poate să nu fie precedata ori însoțită de hematemeză.

b) Aprecierea gravității hemoragiei: se face prin înstituirea primelor măsuri terapeutice (mai ales în hemoragiile grave).

c) Diagnosticul etiologic este pus pe seama unei investigații clinice și paraclinice ce trebuie adaptată la starea bolnavului (în cazul raspunsului bun la tratamentul conservator, cu echilibrare a stării generale și a constantelor hemodinamice, se poate realiza o investigare complexă, în timp ce în cazul bolnvilor aduși șocați ori care continuă să sângereze masiv în ciuda tratamentului intensiv se impune efectuarea cât mai rapidă a intervenției chirurgicale) și este reprezentată de:

– anamneză: caută antecedentele hepatice ori ulceroase, ingestia de droguri prohibite (aspirina etc.);

– examen fizic: caută semnele obiective de CH (ciroza hepatică), tumoră palpabila etc.; poate orienta spre un diagnostic etiologic de probabilitate (trebuie evitate capcanele gândirii după șabloane care se pot dovedi ulterior eronate, un exemplu în acest sens fiind acela că prezența unei HDS la un cirotic nu înseamnă neaparat varice esofagiene sângerânde: modern s-a constatat că hemoragia variceală este răspunzatoare în realitate doar pentru ~1/3 din HDS la ciroticul cu varice esofagiene, în restul cazurilor fiind vorba de o gastropatie hemoragică hipertensivă ori de reactivarea unui ulcer preexistent; tot asa, ingestia de aspirina poate declanșa o gastrită acută erozivă, dar poate și reactiva un ulcer preexistent);

– investigații de laborator: hemograma (Hb, Hc și numărul eritrocitelor sangvine pot arată inițial valori pseudonormale datorită hemoconcentrației prin vasoconstricție și mobilizare a sângelui din depozite, pentru ca apoi să scadă din cauza hemodiluției, chiar dacă hemoragia s-a oprit), grupul sangvin și Rh-ul, profilul coagularii (inclusiv valoarea trombocitemiei), ureea și creatinina serice (în primele 3-4 zile poate exista un grad de hiperazotemie extrarenală – sub 100 mg/dl – datorată resorbției proteinelor sangvine din intestin; șocul hemoragic prelungit poate duce la IRA cu oligurie, retenție azotată progresivă, acidoză și hiperkaliemie), glicemia (reacția adrenergică din șoc determină hiperglicemie), bilirubinemia (hiperbilirubinemie prin anoxia hepatocitară din șoc); ciroza se poate însoți de pancitopenie (hipersplenism), hipoproteinemie cu hiperamonemie (prin insuficiența hepatică), cu valoare atât diagnostică cât și pentru aprecierea riscului operator și a prognosticului cazului;

– tranzit baritat gastroduodenal: se poate efectua chiar în plină hemoragie la un bolnav echilibrat hemodinamic, dar are valoare relativă (poate evidenția o leziune care nu este sursă reală a hemoragiei ori, din contra, nu vizualizează craterul ulceros obstruat de un cheag);

– endoscopie digestivă superioară: reprezintă metodă cea mai fiabilă (95%) și rapida de decelare a sursei hemoragiei, uneori oferind și soluția terapeutică;

– angiografie selectivă (metodă imagistică mai valoroasă în cazul hemorgie digestivă inferioară): este rasplatitoare numai în cazul existenței unui debit al sângerării > 0,5 ml/min, situație când poate descoperi afecțiuni rare (hemobilie, telangiectazie ereditară hemoragică, leziune Dieulafoy etc.); poate servi că metodă terapeutică (embolizare ori înjectare de vasopresină la nivelul vasului care sângerează);

– scanare cu izotopi (scintigrafie, mai utilă în diagnosticul etiologic al hemorgie digestivă inferioară): foloșește tehnică administrării intravenoase de hematii marcate cu 99Tc, urmată de detectarea apariției acestora în tubul digestiv; determina localizarea sângerării, dar nu și tipul afecțiunii;

– explorare intraoperatorie, precedată în general de examenul endoscopic, este utilizată că metodă diagnostica atunci când investigațiile de prima intenție efectuate nu pot preciza diagnosticul etiologic la un bolnav cu indicație chirurgicală absolută, că și atunci când intervenția chirurgicală are indicație de urgență imediata (nu există timpul fizic necesar realizării altor explorări ori nu există posibilitatea efectuării acestor explorări în unitatea medicală respectivă).

1.4. TRATAMENTUL HEMORAGIILOR DIGETIVE SUPERIOARE

Tratamentul bolnavului cu HDS are două componente (conservator și chirurgical) și două obiective mari:resuscitarea bolnavului (măsuri pentru susținerea funcțiilor vitale) și oprirea hemoragiei (unele etiologii ale HDS permit și efectuarea unui tratament patogenical bolii de fond, cum este cazul intervențiilor chirurgicăle pentru ulcer hemoragic).

Resuscitare și reechilibrare (în hemoragii mari), presupunând următoarele gesturi:

– resuscitare cardio-respiratorie după protocolul de terapie intensivă universal valabil (A, B, C, etc.) atunci când este cazul;

– poziționarea bolnavului în poziție Trendelenburg (decubit dorsal, cu membrele inferioare ușor ridicate) pentru a ajută la întoarcerea venoasă;

– determinarea și monitorizarea constantelor vitale (TA, AV, ritm respirator);

– asigurare a 2-3 cai venoase periferice, pe care se recoltează imediat probe sangvine (grup sangvin, Rh, hemogramă cu număr eritrocitar, Hb și Hc, trombocite, teste de coagulare, uree etc.) și se instituie terapia de reechilibrare;

– montarea unui cateter Swan-Ganz pentru măsurarea presiunii pulmonare de blocare (PCWP = pulmonary capillary wedge pressure) la bolnavii cardiaci;

– oxigenoterapie;

– montarea unei sonde nazogastrice, care oferă informații utile asupra prezenței și locului hemoragiei (este foarte important de știut dacă hemoragia continuă ori s-a oprit), în plus oferind posibilitatea realizării unor manevre terapeutice (lavaj rece și refrigerație gastrică, eventual îndepărtarea cheagului inițial din stomac);

– monitorizarea diurezei prin montarea unei sonde uretrovezicale (se realizează controlul funcției renale și al eficienței terapiei de reechilibrare);

– reechilibrarea hidroelectrolitică și volemică prin administrare de:

perfuzii cu soluții cristaloide (ser fiziologic, soluție Ringer) ori coloide (de tipul albuminei, mai ales în caz de hipoalbuminemie), dextran (numai după realizarea hemostazei, deoarece are proprietăți antiagregante; în felul acesta pot fi suplinite numai pierderi mai mici de 1 litru (altfel, se impune adăugarea transfuziei);

transfuzii cu sânge ori derivate de sânge, cu următoarele specificări: evitarea supraincarcarii volemice la hipertensivi (se preferă masă eritrocitara), evitarea unui hematocrit mare în caz de IRA (se preferă un Hc < 25%) ori mic în caz de afecțiuni ischemice (la coronarieni se ecomandă menținerea unui Hc > 33%), preferarea sângelui proaspăt la cirotici (după 24 ore amoniacul din sângele transfuzabil ajunge la 0,15 g/dl, valoarea normală a NH3 în sângele venos fiind de 0,08-0,11 g/dl; în plus, sângele integral aduce și factori de coagulare, că și PPC = plasmăproaspătă congelată = FFP = fresh frozen plasmă), că și corectarea unor parametri bioumorali în caz de transfuzii masive (alcalinizare cu THAM ori bicarbonat 1.4%, administrare de calciu gluconic 1g/500 ml sânge transfuzat, administrare de glucoză 10% tamponată cu insulină 5u/250 ml, tonicardiace).

Eficientă tratamentului de echilibare poate fi apreciată prin metode simple (menținerea TA sistolice peste 100 mmHg și a pulsului sub 100 bătăi/ minut, determinarea Hb și Hc în dinamica)ori metode sofisticate (injectare de coloranți, dilutia albuminelor radioactive, tehnică hematiilor marcate, etc.).

Corectarea coagulării se poate face cu:

– plasmă proaspătă congelată (în caz de prelungire a timpului de protrombină);

– masă trombocitara (în trombocitopenii);

– farmacoterapie: vit. K, calciu gluconic, venostat, ethamsilat, adrenostazin etc. (eficiente mai ales în caz de HDS cirotică).

Antiacide (sucralfat – utilizat mult în prevenirea ulcerului de stress) și antisecretorii (inhibitori ai receptorilor H2[ranitidina, famotidina], inhibitori de pompă protonică [omeprazol, pantoprazol]): eficiente mai ales în HDS de etiologie ulceroasă.

Prostaglandine E: inhibitori puternici ai secretiei gastrice ce pot fi utilizați și topic (introducere pe sondă de aspirație nazogastrica).

Vasopresină: este vasoconstrictor puternic care oprește HDS în 75% din cazuri (scade rapid presiunea portală, dar eficientă să în controlarea hemoragiei este de scurtă durata), administrarea fiind sistemică (1u/min i.v.) ori direct la locul sângerarii (prin angiografie selectivă); trebuie folosire cu prudență la coronarieni (eventual sub protecție de nitroglierina).

Somatostatina: scade presiunea portală prin vasoconstrictie splanhnica, fiind utila atât în caz de varice esofagiene rupte cât și în caz de sângerare prin ulcer ori gastrită; are mai puține efecte secundare nedorite decât vasopresină.

Hipotermia gastrică (cooling, freezing): actual, s-a demonstrat că, pe lângă reducerea fluxului sângerării, o temperatura intragastrica mai mică de 15°C are că efect nedorit creșterea timpilor de sângerare și coagulare.

Noradrenalină (8 mg/100 ml ser rece): poate contribui la stoparea hemoragiilor non-variceale.

Propranololul: are rol în prevenirea hemoragiilor prin varice rupte ori gastrită eroziva (doză eficientă este cea care scade pulsul normal cu 25%); contraindicația administrarii în plină sângerare (datorită scăderii debitului cardiac [DC] la un pacient și așa hipovolemic) poate fi depășită prin asocierea unui β1-agonist (glucagon).

Hemostaza endoscopică prin diferite metode în funcție de etiologia sângerării:

sângerare ulceroasă (reușită în 75-90% din cazuri; în caz de nereușită mai poate fi tentată odată, ori se trece direct la soluția chirurgicală):

– injectare de adrenalină 1/10.000;

– injectare de alcool absolut (98,5%), aethoxisklerol (0,5-1%) etc.;

– coagulare monopolară (cu atenție la riscul major de perforație);

– coagulare multipolară (bună de încercat pentru vase mai mari);

– termoterapie prin sondă caldă aplicată direct („heaterprobe”) ori laser (fără contact tisular);

sângerare variceala esofagiană:

– sclerozare prin injectare perivariceala și intravariceala de alcool absolut, aethoxisklerol, polidocanol, moruat de sodiu (2%), glucoză hipertona (50%) etc.;

– ligatură cu benzi elastice (metodă cea mai eficace, dar și cea mai scumpă).

Hemostaza angiografică prin embolizare (Gelfoam) ori injectare de vasopresină în vasul care sângerează; modern, în sângerarea din HTPo, există și soluția shunt-ului portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS) realizat prin intermediul unui tub de 8-12 mm plasat pe cale angiografică între un ram al venei porte și una din venele hepatice.

Tamponadă cu balonaș: folosește mai ales sondă cu dublu balonaș (Sengstaken-Blakemore), dar posibil și pe cea cu un singur balonaș (Linton-Nachlas), cu eficacitate mai mare de 85% în cazul HDS prin varice esofagiene rupte; trebuie manevrată în condițiile unui personal specializat, ținând cont de posibilele riscuri ridicate: ruptură de esofag (umflare exagerată a balonașului esofagian ori tracționare excesivă a sondei Linton), ulceratie și necroză esofagiană prin leziune de decubit (sondă nu trebuie lăsată mai mult de 48 de ore), aspirație traheală(sindrom Mendelsohn), pneumonie, edem pulmonar acut [EPA], dureri precordiale, aritmii, stop cardiac, resangerare la scoaterea sondei (20-50% după unii).

Tratamentul conservator semnează oprirea sângerării în 90% din cazuri (atunci când boală de fond are indicație chirurgicală, terapia conservatoare este urmată de tratament chirurgical care,în condițiile acestea, poate fi efectuat electiv, „la rece”), restul de 10% necesitând intervenția chirurgicală în urgență.

Indicațiile tratamentului chirurgical sunt reprezentate de:

– hemoragie cataclismică (exsanghinare în lipsa intervenției în urgență absolută);

– hemoragie gravă (mai ales însoțită de hTA); intervenție în urgență în caz de necesar sangvin > 1,5 l în cursul resuscitării inițiale, sângerare continuă cu mai mult de 400ml/8 ore, că și la coronarieni, aterosclerotici ori bolnavi peste 60 de ani;

– hemoragie care nu se oprește în ciuda tratamentului conservator aplicat (mortalitatea crește vertiginos în cazul administrării a mai mult de 2500 ml sânge): este de exemplu cazul bolnavilor la care hemoragia variceala nu poate fi stopată prin manevre endoscopice, tamponadă și injectare de vasopresină;

– hemoragie care se repetă după ce inițial s-a oprit (aproximativ ¼ din paienti resângerează, mortalitatea asociată fiind de 30%, față de numai 3% la cei care nu resângerează);

– criterii lezionale: ulcere cu fistulă vasculară ori ulcere gastrice gigante (risc foarte mare de resangerare în timp);

– situații speciale: refuz al pacientului vis à vis de transfuzii (motive religioase, teamă de boli transmisibile), grupa sangvină rară pentru care nu există sânge disponibil (estepreferabilă realizarea cât mai rapidă a hemostazei chirurgicale).

Procedeele operatorii practicate sunt în funcție de etiologia sângerării:

ulcer gastroduodenal hemoragic:

-rezecție gastrică 2/3 cu gastroduodenoanastomoza [GDA] (îndepărtează leziunea și realizează totodată și tratamentul patogenic prin „ridicarea” regiunii antrale secretante de gastrină);

-vagotomie tronculară cu bulbantrectomie și GDA (cu ridicarea leziunii ulceroase): cea mai practicată actual (cele mai bune rezultate, mai ales în UD);

– situații particulare:

ulcere juxtacardiale: rezectie în scară tip Pauchet (ridică leziunea) ori rezecție de excludere tip Madlener-Kelling (asociată cu hemostaza „în situ” la nivelul leziunii ce rămâne pe loc);

ulcere duodenale postbulbare: rezecție de excludere cu hemostaza „în situ” și gastrojejunoanastomoza [GJA], ori hemostaza „în situ” asociată cu vagotomie și piloroplastie;

ulcere duble (gastric și duodenal): rezecția trebuie să cuprindă ambele leziuni;

ulcer gastric benign la pacienți tarați ori șocați: excizie ori numai hemostaza „în situ” ;

ulcere anastomotice (de obicei grave): rezecția zonei de anastomoză (de gastrogastrectomie) cu GDA ori GJA și vagotomie;

ulcer de stress: ridică mari probleme de tactică chirurgicală legate de localizare, numărul leziunilor și afecțiunile concomitente; impune realizarea unei hemostaze perfecte, deoarece reintervenția pe un astfel de teren (sepsis, arsuri întinse etc.) crește letalitatea la 80% ;

tumori gastrice hemoragice: atunci când examenul histopatologic extemporaneu certifica caracterul benign al leziunii, se realizează rezectie limitată; în caz de malignitate în urgență se recomandă efectuarea unei rezectii paliative de hemostaza (tumoră rezecabilă) ori hemostaza în situ (tumoră nerezecabilă);

sindrom Mallory-Weiss: electrocoagulare endoscopică, ori gastrotomie și sutura;

diverticuli (esofagieni, gastrici, duodenali): diverticulectomie;

varice esofagiene rupte (conduită chirurgicală a fost expusă în cadrul capitolului „Sindromul de hiperpertensiune portală”).

1.5. HEMORAGIA DIGESTIVĂ INFERIOARĂ

HDI este definită că sângerarea digestivă cu sediu situat oriunde între unghiul Treitz și anus; sunt autori care consideră HDI veritabilă că fiind doar ce cu sursă colo-rectală, denumind hemoragiile cu originea între ligamentul Treitz și valva ileocecală drept „hemoragii digestive intermediare” („small bowell bleeding”). Exteriorizarea unei HDI se face prinhematochezie ori rectoragie.

Marea majoritate (85%) sunt ușoare, autolimitandu-se fără implicații majore, dar există și un procent de 5% care sunt severe, fără posibilitatea efectuării de măsuri terapeutice de reechilibrare.

Principalele cauze de hemorgi digestive inferioare: hemoroizi (mai ales cei interni), angiodisplazie (malformații arterio-venoase), diverticuloza, cancer, polipi, rectocolită ulcerohemoragică [RCUH], boală Crohn,colițe infecțioase, colită ischemică, colită de iradiere, diverticul Meckel, invaginare (telescopare), traumatisme rectale, varice rectale, fisuri anale, ulcere anale, polipectomie. O categorie aparte de cauze ale hemorgiei digestive inferioare este reprezentată deci de traumatisme, între care unele sunt iatrogene (manevre endoscopice diagnostice ori terapeutice, intervenții chirurgicale etc.).

HDI cu sursă colonică este situată în 75% din cazuri pe colonul drept; cele mai severe cazuri, în ordine descrescândă a frecvenței, sunt reprezentate de:

a) angiodisplazii (mai ales la vârstnici) →40%,

b) diverticuloza → 22%,

c) polipi ori cancer →15%,

d)colițe→12%,

e) altele →11%.

Se face în cadrul unui protocol ce cuprinde următorii pași:

Evaluarea semnelor vitale concomitent cu măsuri de resuscitare și reechilibrare.

Anamneză poate fi mai relevanță pentru diagnostic decât în cazul HDS (vârstă pacientului este la rândul ei orientativă):

-sângerarea masivă neacompaniata de durere apare mai frecvent în diverticulite (la tineri, mai ales, poate fi vorba de diverticulită Meckel) și telangiectazii intestinale;

-hematochezia masivă precedată de dureri abdominale sugerează ischemia intestinală, boală inflamatorie ori ruptura unui anevrism de aorta în colon; hematochezia din bolile inflamatorii intestinale poate fi precedată recent de diaree, afte, artrita, anorexie, febra;

-ingestia recentă de AINS (antiinflamatorii non-steroidiene) poate sugera o HDI de etiologie medicamentoasă;

-sângerarea cu sânge roșu care apare după scaun și lasă urme pe vasul de toaletă ori lenjerie: se datorează cel mai frecvent unor hemoroizi ori unei fisuri anale;

-dară de sânge de pe fecalele de consistentă normală: este cel mai frecvent dată de un cancer de colon stâng ori un polip de colon stâng;

– durerea la defecatie urmată de sângerare cu sânge proaspăt: e asociată cu fisură anală.

Examenul fizic general poate decela: un suflu abdominal (anevrism de aorta), degete hipocratice [„clubbing”] (boală inflamatorie intestinală), diaree (sângele crește motilitatea intestinală prin efect iritativ), semne de anemie cronică ori acută (paloare, tegumente diaforetice, tahicardie, hTA etc.).

Tușeul rectal confirmă diagnosticul de sindrom (sânge pe degetul explorator), putând în plus uneori să deceleze leziunea (dacă această este situată mai jos de 7-8 cm);durerea la examinare este asociată în general cu fisură anală, prezența unor granulatii pe mucoasa sugerează o boală inflamatorie rectocolonica, existența unei mase tumorale dure și fixe ridică suspiciunea unui cancer rectal. Lipsa sângelui la tușeu nu exclude HDI, această putând să se manifeste ocult, situație când este evidentiata prin testul ®Haemoult efectuat după 3 zile de regim special (se evita îngestia de carne, spălatul pe dinți etc.). Deasemenea, nu trebuie uitată posibilitatea exteriorizarii prin hematochezie a unei HDS masive, diagnosticul diferențial fiind realizat prinmontarea unei sonde de aspirație și/ori efectuarea unei EDS (endoscopie digestivă superioară).

Anuscopia vizualizează leziuni de la nivelul canalului anal (fisuri, hemoroizi, cancer, polipi etc.).

Rectoscopia cu tub rigid ori, modern, rectosigmoidoscopia cu tub flexibil pot identifica cancere ori polipi ale regiunii rectosigmoidiene, ulcere rectale, hemoroizî, ori leziuni hemoragice difuze ale mucoasei (întâlnite în rectocolite ori tulburari hematologice).

În cazul opririi hemoragiei (spontan la 75% din pacienți), protocolul poate fi completat cu următoarele investigații:

Irigografia cu dublu contrast (cu insuflare de aer): acuratețe de 90%; nu evidențiaz unele leziuni (malformații arterio-venoase etc.).

Colonoscopia precizează etiologia HDI la 30-40% din pacienții cu irigografii negative; în plină sângerare întâmpina dificultăți tehnice (blocare cu cheaguri a canalului de aspirație) și seînsoțește de risc crescut de perforare iatrogenă a colonului.

Angiografia selectivă de AMI și/ori AMS reprezintă investigația de elecție în caz de continuare a sângerării, identificând locul sângerării în 60-80% din cazuri (cu condiția că debitulsângerării să fie > 0,5 ml/min); poate evidenția angiodisplazia rectocolonica.

Scintigrafia cu hematii marcate cu 99Tc (utilă în cazul HDI cu debit al sângerarii > 0,1 ml/min și sângerare continuă, condiție dificilă în contextul obișnuit întermitent al HDI): sensibilitate de 50%; la pacienții cu hemoragie activă se recomanda efectuarea scintigrafiei anterior de angiografie.

Laparotomia exploratorie reprezintă ultima soluție diagnostica în cazurile în care nici una din celelalte metode nu a putut evidenția leziunea; deasemenea, este recomandată ca prim gest diagnostic în caz de sângerare masivă (în care nu este timp de pierdut), combinându-se cu lavaj și colonoscopie și/ori enteroscopie („push enteroscopy”) pe masă de operație.

1.6. TRATAMENTUL HEMORAGIILOR DIGETIVE INFERIOARE

Tratamentul hemoragiilor digetive inferioare constă în:

Măsuri de resuscitare și reechilibrare

Corectarea tulburărilor de coagulare

Administrare de vasopresină: rată de succes mare (90%) în sângerările diverticulare; poate fi urmată de resangerare.

Embolizare arteriografica cu Gelfoam ori spirale metalice (trebuie precizie a executiei, pentru a nu afecta și vascularizatia altor segmente decât cel bolnav cu producere de ischemieintestinală iatrogenă): indicată mai ales la pacienții cu sângerari prin diverticuli colonici care nu sunt candidați pentru chirurgie și au prezentat eșec al terapiei cu vasopresină (uneori irigografia cu bariu poate determina oprirea sângerării prin tamponarea exercitată la nivelul sursei).

Tratament endoscopic, prin electrocoagulare ori laserterapie (are avantajul că penetreaza peretele pe 3-4 mm, putând trata și leziuni submucoase, ceea ce o face utilă în caz de malformațiiarterio-venoase, polipi etc.).

Tratament hormonal (estrogen singur ori asociat cu progesteron): util în tratamentul malformațiilor arteriovenoase însoțite de contraindicație a chirurgiei (boli asociate).

Tratament chiurgical, indicat în următoarele situații:

– hemoragie care nu se oprește prin alte modalități terapeutice;

– substrat neoplazic al hemoragiei;

– imposibilitate a decelării sursei hemoragiei prin alte mijloace: trebuie explorare întraoperatorie amănunțită a stomacului, duodenului și intestinului, căutăndu-se un eventual diverticul Meckel, o boală Crohn ori alte leziuni (inflamatorii, măligne ori ischemice); este citată chiar și posibilitatea realizării de colectomie totală oarbă în cazurile, puține la număr, în care nu se decelează nici o sursă de sânge rare (chiar și prin asocierea unei endoscopii ghidate intraoperator) iar bolnavul continuă să sângereze.

CAPITOLUL II PREPARATE PERFUZABILE

INFUNDIBILIA FR X

Medicamentele parenterale sunt medicamentele care au marcat secolul XX, deși încercările de administrare a unor medicamente sunt menționate din secolul XVII de către C.Wren dar care au dus la accidente letale, datorită puținelor cunoștințe de fiziologie și microbiologie.

Acul și seringa au fost concepute de către Charles Pravaz (chirurg francez) î 1853. În 1856, Alexander Wood, în Scoția, administrează o soluție de sulfat de atropină cu acest nou instrument. În a doua jumătate a secolului XIX s-au efectuat cele mai importante studii în acest domeniu. Astfel, L.Pasteur studiază tehnica sterilizării, iar R.Kock este primul care aplică metoda sterilizării cu vapori de apă sub presiune.

C. Chamberland a realizat filtrul de porțelan (care-i poartă și numele), realizând sterilizarea microbiologică(filtrare bacteriană) și eliminarea particulelor în suspensie (chiar și microorganismele).

O descoperire marcantă este reprezentată de punerea în evidență a substanțelor pirogene și metodele de îndepărtare(1923 Florence Siebert).

La ora actuală, după formele farmaceutice solide unidoză(comprimate), medicamentele injectabile sunt cele mai utilizate forme farmaceutice.

Medicamentele injectabile pentru prima dată sunt înscrise în Codexul francez în 1908; la noi ăn țară apar în Farmacopeea Română ediția a IVa din 1926, fiind menționate două monografii, cea a serului fiziologic și a serului gelatinos.

Odată cu îmbunătățirea condițiilor de calitate numărul monografiilor de medicamente parenterale crește de la o ediție la alta a farmacopeiei, astfel încât începând cu FR IX apare pentru prima dată monografie separată pentru perfuzii, Infundibilia și sunt menționate mai multe monografii de soluții injectabile și perfuzabile. Acestea se mențin și în FR X.

Astfel, în Farmacopeea Română ediția a X a sunt menționate două grupe de medicamente parenterale: soluțiile injectabile(Iniectabilia) și preparatele perfuzabile (Infundibilia).

2.1. CONSIDERAȚII GENERALE.

Sunt medicamente parenterale lichide, care conțin electroliți, substanțe energetice, substanțe reconstituante, înlocuitori de plasmă și uneori substanțe medicamentoase, care se administrează i.v. în cantități mari, picătura cu picătură (goutt a goutt) cu ajutorul unui dispozitiv special, numit perfuzor. Sunt inscrise în Farmacopeea Romana editia a X a în monografia – Infundibilia.

Aceste preparate se utilizeaza în practica medicala pentru a restabilirea echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente ori pentru a efectua o alimentare parenterală când nu este posibilă utilizarea căii digestive. Uneori se pot alege pentru a administra medicamente a căror viteză de eliminare este mai mare și necesită realizarea unei concentrații constante în sânge, pe toată durata tratamentului.

F.R. X le definește ca soluții ori emulsii U/A, izotonice, sterile și apirogene, care se administrează i.v, în volume de 100 ml ori mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare.

Tot în această categorie de preparate farmaceutice sunt incluse și lichidele pentru dializă peritoneală și hemodializă.

Înlocuirea căii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesită o foarte mare atenție pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea rapidă a pacientului la starea normală, după care vom administra medicamentul pe o cale obișnuită, mai accesibila. Perioada de tratament prin administrare de perfuziei va fi de numai câteva zile și doar în cazuri excepționale, durata tratamentului poate fi săptămâni ori chiar luni.

Administrarea de perfuzii este o cale administrare “ i.v. de urgență”.

Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile în continuare vom tine cont și de avantajele și dezavantajele utilizarii lor în terapie.

Avantajele preparatelor perfuzabile:

a). conduce la un efect sistemic direct și asigură nivelul sanguin dorit;

b). dau posibilitatea administrării unei numar mare de substanțe și de volume mult mai mari de lichid decât prin căile obișnuite de administrare.

c). pot fi folosite și ca vehicule pentru dizolvarea unor substanțe medicamentoase ori amestecarea de soluții injectabile de substanțe active, ce se administrează concomitent cu perfuzia, evitându-se iritarea provocată de un alt mod de administrare.

d). permit administrarea i.v. atât a substanțelor nutritive(glucide, lipide protide), electroliți,vitamine cât și a celor medicamentoase de urgență.

e). când organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenterală. Astfel, la subiectii în stare de inconștiență, însoțită de vomă, medicamentele vor fi administrate numai sub formă de perfuzii.

În ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate în spitale a crescut foarte mult, ele reprezentând 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate în terapie.

Dezavantajele administrarii de perfuzii:

a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel prima doză de penicilină nu se va administra i.v., evitându-se reacțiile alergice ori șocul anafilactic – ce poate duce uneori la moarte). în astfel de cazuri se administrează i.v. de la prima doză numai în situații de maxima urgență.

b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauție. Astfel, se va lua în considerare faptul ca, la pacienții cu ateroscleroză gravă, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace și insuficiență cardiacă.

c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot apărea:

hipertensiune pulmonară, edeme pulmonare;

reacții pirogene (febră);

reacții neurogene(înroșirea pielii, prurit, tahicardie, slăbiciune și senzații subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ.

Pot da reacții alergice: urticarie ori edeme; greutăți în respirație, dureri precordiale ori cianoză.

d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzată mecanic, de acul (cateterul), introdus în venă ori de iritarea chimică ori bacteriană.

Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina și o serie de efecte nedorite ori chiar accidente. Se va tine seama de faptul ca în timpul manipularii în vederea administrarii preparatele pot fi contaminate, cu modificarea calitatilor preparatelor, astfel:

Contaminarea fizică:

a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorită modului de administrare a soluției care se administrează, a locului de injectare daca nu este suficient dezinfectat, ori a personalului. Contaminarea constă în faptul că microorganismele vin direct în circuitul sanguin, determinând septicemii, îmbolnăviri cu virusul hepatitei, infecții fungice dar și posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integrității recipientului, dopurile care nu sunt noi și pot prezenta orificii prin care pot pătrunde microorganismele. Microorganismele pot patrunde în momentul introducerii în perfuzie a altor soluții injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase) ori din aerul utilizat pentru a mări presiunea, dacă acesta n-a fost în prealabil sterilizat.

b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce determină o complicație. Se instaleaza atunci când perfuziile sunt făcute în venele centrale din recipient rigid, care necesită introducerea de aer pentru curgerea soluției; la pacientul hipovolemic când cateterul inserat în poziția semiculcat ori culcat; când presiunea negativă rezultată în vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului în venă fie atunci când setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter.

c). Accidentele provocate de impuritățile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind controlate vizual și cele necorespunzătoare sunt indepartate.

d). Fibrele provenite din filtrele de celuloză pot da naștere la granuloame; iar particulele insolubile la edem pulmonar.

Contaminarea chimică se poate instala atunci cand preparatele sunt ambalate în recipiente de material plastic. în aceste caz plasticizanții materialelor plastice pot fi cedați în soluție fiind periculoși pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe termen lung ori transfuzii masive (exemplu: cedarea di -2- etilhexilftalatul, plasticizant al P.V.P.).

Luand în considerare toate aspectele prezentate mai sus, administrarea preparatelor perfuzabile trebuie făcută rațional, stabilindu-se debitul și viteza de absorbție a apei din organism astfel incat să se sesizeze aparitia edemelor periferice, funcționabilitatea cardiacă și pulmonară.

Perfuziile sunt utilizate în special în următoarele două cazuri.

– ca terapia de substitutie(inlocuire)

Pierderea bruscă a lichidului biologic din diferite motive, necesită înlocuirea rapidă. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea soluțiilor perfuzabile pe cale i.v. în următoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele pierdute în stare de vomă; în diaree prelungită; obstrucții intestinale ori în faze de redresare a insuficienței renale acute: pentru înlocuirea apei extracelulare pierdută în diabetul insipid, transpirație excesivă, comă prelungită.

– în tratamentul de intretinere(menținere) cand prin administrarea i.v. se asigura tot necesarul de lichide, electroliți, substanțe energetice, în cazul când absorbția lichidelor pe cale orală este inutilizabilă, datorită unei peritonitei, a unei interventii chirurgicale abdominale ori a unor infecții sistemice grave.

Utilizarea perfuziilor este esențială, pentru tratarea unor stări clinice, chiar daca nu apar modificări evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului.

2.2. FORMULAREA PERFUZIILOR

In procesul de formulare al perfuziilor apar aceleași probleme ca și în cazul medicamentelor injectabile.

Astfel, se vor respecta aceleași condiții de calitate ale unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral, respectiv: să fie sterile și apirogene; lipsite de particule în suspensie; izotonice; izohidrice și să prezinte stabilitatea chimică.

Conținutul în substanța activă se va exprima în unități de masă /1000 ml soluție; în milimoli la 1000 ml soluție(mmoli/l); în miliechivalenți(mEq) la 1000 ml soluție(mEq/l). Conținutul în substanțe energetice se exprimă uneori în calorii (cal).

Materiile prime trebuie să îndeplinească aceleași condiții de calitate ca pentru soluțiile injectabile.

Prepararea se face în spații special amenajate, numite blocuri sterile, ori în spații special amenajate, evitându-se contaminarea preparatelor.

In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita volumului mare de soluții care se prepara. Ele pot fi obtinute atat în spitale cât și în industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari.

Operațiile se efectueaza în flux continuu, fără întreruperi.

Medicamentele perfuzabile se condiționeaza fie în flacoane din sticlă fie în recipiente din material plastic; rigide ori suple.

Recipientele sunt confecționate din diferite materiale:

a). sticlă neutră(borosilicat ori tip I) acestea putând fi refolosite;

b). sticlă sodo-calcică neutralizată la suprafață(tip II) dar flacoanele nu se refolosesc, pentru că în timpul sterilizării, cedează alcalinitatea.

Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereții groși și sunt gradate în sens invers, de jos în sus, deoarece la folosire se răstoarnă și se urmărește volumul de lichid administrat.

Pentru a mări rezistența hidrolitică se siliconează în interior, cu dimetilsilicon, sub formă de soluție cloroformică la 3000C timp de 30 minute, când are loc hidrofobizarea crescând și rezistența.

c). material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi ori flacoane) suple, semirigide ori rigide, cu capacitate intre 125 – 2000 ml.

Sunt recipiente unidoză, soluțiile nefolosite se aruncă, aruncându-se și recipientele din material plastic și dopurile de cauciuc ori plastic. Împreună cu recipientele se eliberează și setul de administrare.

2.3. STERILIZAREA

Introducerea microorganismelor în corpul uman prin intermediul unui produs farmaceutic contaminat, parenteral ori prin răni ale pielii poate avea ca rezultat boli grave ori chiar moartea. Produsele farmaceutice ca injecții, preparate oftalmologice, fluide de irigare, soluții de dializă și dispozitive medicale implantate în corp, trebuie să fie și să rămână sterile. Prin urmare, sterilizarea este o etapă esențială în procesul de fabricare al oricărui produs ce ar putea fi injectat ori care vizează suprafețe mucoase, răni ale pielii ori organele interne.

Sterilizarea este operația prin care sunt distruse ori îndepărtate toate organismele vii în formă vegetativă ori sporulată de pe un obiect ori un produs.

Sterilizarea este obligatorie în următoarele situații:

– pentru preparate administrate parenteral (injecții, perfuzii etc.);

– pentru preparate oftalmice;

– pentru preparate farmaceutice (pulberi, suspensii; unguente) care se aplică pe răni, pe arsuri ori pe pielea sugarului;

– pentru forme farmaceutice la care conservarea se poate realiza doar în absența microorganismelor (antibiotice, produse opoterapice etc.);

– pentru instrumentar și diferite materiale medico chirurgicale.

Sterilizarea se poate realiza în diferite moduri. Alegerea metodei de sterilizare se face în funcție de natura produsului și stabilitatea acestuia. Succesul operației depinde de natura microorganismelor și rezistența acestuia la agentul de sterilizare. Pentru produsele care nu pot fi sterilizate este obligatoriu lucrul aseptic (prepararea în condiții în care să fie evitată contaminarea cu microorganisme).

Metodele de sterilizare utilizate în practica farmaceutică se pot împărți în următoarele grupe:

– metode fizice;

– metode chimice;

– metodă aseptică.

În F.R. X sunt oficiale patru metode de sterilizare și anume:

– sterilizarea cu vapori de apă sub presiune;

– sterilizarea prin căldură uscată

– sterilizare prin filtrare,

– sterilizare cu gaz.

Metode fizice de sterilizare

Acest tip de metode se poate împărți în:

a) Metode termice

– sterilizarea cu vapori de apă sub presiune;

– sterilizarea cu aer cald;

– sterilizare prin încălziri repetate;

– sterilizare prin încălzire la 100° C, 60 minute;

– flambarea.

b) Metode netermice

– sterilizare prin filtrare;

– sterilizare cu ultrasunete;

– sterilizare cu raze ultraviolete;

– sterilizare cu radiații ionizate.

a) Metode termice

Sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (F.R. X)

Metoda este oficializată de F.R. X și se folosește ori de câte ori este posibil și anume la sterilizarea preparatelor apoase, sterilizarea pansamentelor chirurgicale și a produselor analoge acestora. Operația se efectuează în autoclave încălzite cu gaz ori electric la care aerul a fost încălzit cu vapori de apă sub presiune.

Autoclavarea este o metodă sigură și foarte utilizată în practica farmaceutică și cea medicală. Autoclavele se compun dintr-un cazan cilindric cu pereți foarte rezistenți și închis cu un capac. Autoclavul este prevăzut cu termometre, manometre, ventil de siguranță, robinet de evacuare, iar închiderea ermetică este realizată printr-o garnitură de cauciuc existent între capac și corpul cazanului iar strângerea capacului se realizează cu șuruburi.

Operația de autoclavare are următoarele faze:

– introducerea în autoclav a materialelor ori produselor pentru sterilizat;

– închiderea capacului;

– încălzirea apei din autoclav ori introducerea vaporilor de apă;

– evacuarea completă a aerului din autoclav;

– faza de sterilizare;

– evacuarea vaporilor de apă și revenirea la presiunea atmosferică;

– răcirea autoclavului (unele autoclave sunt prevăzute cu sistem de răcire ceea ce reduce durata procesului de sterilizare).

Sterilizarea se efectuează de obicei la 121° C cel puțin 15 minute ori 1150 cel puțin 30 minute. Materialele poroase, ca pansamentele chirurgicale și alte produse asemănătoare se sterilizează în recipiente care asigură penetrație vaporilor de apă. Pansamentele chirurgicale se sterilizează, de obicei, la 134-138° C timp de 5 minute. Anumite articole din sticlă, porțelan ori metal se sterilizează la 121-124° C timp de 20 minute. Durata minimă a sterilizării se măsoară din momentul realizării condițiilor prevăzute pentru sterilizare.

Temperatura și presiunea din autoclav trebuie măsurată cu o precizie de 20° C și 20mmHg.

Când sterilizăm materiale rău conductoare de căldură și în alte situații pot fi utilizate metode chimice de control (topirea unei substanțe chimice aflate într-un tub în interiorul materialului) însă frecvent se prevede utilizarea indicatorilor biologici și anume sporii de „Bacillus stearothermophilus.

Sterilizarea cu aer cald (ori căldură uscată FR X)

Metoda este oficinală în F.R. X și se utilizează pentru sterilizarea produselor rezistente la căldură, pentru produsele neapoase care nu pot fi autoclavate, datorită sensibilității la vapori de apă (pulberi, produse uleioase etc.).

Operația se execută în etuve simple unde circulația aerului nu este asigurată și pot exista diferențe între anumite părți din etuvă de până la 20-30° C. Pentru a corecta acest inconvenient sunt indicate etuvele cu convecție forțată unde aceste diferențe sunt practic inexistente.

Temperatura de sterilizare se alege în funcție de natura produsului de sterilizat și anume: 160° C cel puțin 3 ore, la 170° C cel puțin 1 oră și la 180° C cel puțin 30 minute. Ca indicator biologic se pot folosi spori de Bacillus subtilis varietatea niger. În industrie se pot utiliza tuneluri de sterilizare pentru cantități mari de produse ori materiale de sterilizat.

Sterilizarea prin încălzire repetată (tindalizare)

Conform acestei metode materialele ori produsele de sterilizat sunt încălzite la 700C timp de 30-60 minute de câteva ori la intervale de 24 de ore. La prima încălzire se distrug formele vegetative, sporii rămânând neafectați. La încălzirea ulterioară se distrug sporii care între timp ajung la maturare. Pentru siguranța operației este nevoie de 3-4 încălziri. Între încălziri preparatele se mențin la 30° C ori la temperatura camerei. Metoda nu este foarte sigură deoarece unele forme vegetative nu sunt distruse la 70° C, iar germinarea sporilor poate fi oprită de unele substanțe chimice. Din acest motiv produsele sterilizate în acest mod conform farmacopeei trebuie etichetate cu mențiunea „sterilizare prin încălzire repetată”. Pentru o siguranță în utilizarea produselor sterilizate astfel metoda este asociată cu filtrarea sterilizată ori lucrul aseptic.

Sterilizarea prin încălzire la 100° C, 60 minute

Această metodă se realizează prin introducerea flacoanelor de sterilizat în baie de apă încălzită la 100° C ori în autoclav cu robinet de evacuare a vaporilor deschis și menținerea acestei temperaturi timp de 60 de minute. Metoda este satisfăcătoare mai ales când produsul este preparat aseptic.

Flambarea. Este cel mai simplu procedeu de sterilizare care constă în trecerea repetată a obiectelor de metal (platină, argint, oțel, inox etc.) ori a unor obiecte din porțelan prin flacăra unui bec de gaz. O altă modalitate ar fi umectarea obiectelor cu alcool urmată de aprinderea alcoolului. Metoda nu asigură o sterilizare sigură deoarece căldura intră în contact numai cu suprafețele iar după incinerare microorganismele arse produc impurificări, putându-se introduce în preparate substanțe pirogene care pot crea probleme.

b) Metode netermice de sterilizare

Sterilizarea prin filtrare (F.R. X)

Metoda se utilizează pentru sterilizarea soluțiilor termolabile și constă în îndepărtarea microorganismelor prin filtrare utilizând filtre bacteriologice sterile ori membrane filtrante sterile respectând toate regulile ce se impun a fi respectate pentru prepararea aseptică.

Prin această metodă microorganismele nu sunt omorâte ci îndepărtate. Pentru a se rezolva acest deziderat diametrul porilor sa fie de 0,22 µm reținându-se astfel atât formele vegetative cât și sporii. Deoarece în intervalul de timp dintre filtrare și repartizarea în fiole, respectiv flacoane și închiderea lor este posibilă contaminarea, pe eticheta recipientului se prevede mențiunea „sterilizat prin filtrare”.

Tipuri de filtre bacteriene.

Bujiile ori lumânările filtrante care sunt construite din porțelan poros (Chamberland) ori silicee (Berkefeld, Mandler, Mansfeld) au forma unor lumânări (formă cilindrică) închise la o extremitate. Aceste bujii pot funcționa la suprapresiuni ori la vid. Diametrul porilor este între 0,8-3,5 µm. După fiecare utilizare trebuie bine spălate și sterilizate.

Filtre de sticlă cu placă filtrantă poroasă (Jena). Aceste filtre sunt formate dintr-o rețea rigidă poroasă obținută prin sudarea particulelor de sticlă. Rețeaua poroasă are inerție chimică mare, este încărcată electric negativ și sunt fragile. Ca suport pentru rețeaua filtrantă se utilizează pâlnii de sticlă de care sunt sudate. În funcție de diametrul porilor avem diferite filtre notate cu G (de la G1 la G5). G5 este utilizat ca filtru bacterian.

Filtre Seitz. Sunt confecționate din metal inox având ca filtru o placă poroasă obținută prin presare din azbest și celuloză.

Acest tip de filtru funcționează la vid ori la suprapresiune și cu posibilitatea reținerii substanțelor pirogene. De asemenea se practică pentru filtrarea soluțiilor vâscoase. Deși au fost foarte mult utilizate prezintă inconvenientul că ar putea ceda soluției fibre de azbest (substanță cu potențial cancerigen) fapt care oprește utilizarea lor în domeniul alimentar și farmaceutic.

Filtre cu membrană. Sunt confecționate din celuloză de diferite tipuri ori esteri de celuloză și au pori cu diametrul foarte mic de 0,2 µm fapt care justifică utilizarea ca filtru sterilizant. Filtrele sunt fine (grosime de 150 µm) se aplică pe suporturi rezistente (metalice, sticlă, material plastic). Acest tip de filtre se pot steriliza în autoclav și pot fi utilizate atât la vid cât și la suprapresiune. Cea mai utilizată marcă este cea cu denumirea comercială „Millipore”. Înainte de utilizare trebuie verificată integritatea filtrelor.

Sterilizare cu ultrasunete. Această metodă utilizează vibrații sonore cu frecvențe care depășesc 20.000 Hz. Ultrasunetele omoară microorganismele efectul lor fiind spargerea membranei celulare și coagularea conținutului protoplasmatic. Inconvenientul metodei este că impurifică medicamentul prin conținutul celular al bacteriilor omorâte. De asemenea ultrasunetele modifică structura unor substanțe active ca rezorcina, adrenalina, novocaina care se oxidează ori în alte situații apar precipitate în soluție (gluconat de calciu).

Sterilizarea cu raze ultraviolete

Efectul antibacterian maxim și cu efecte secundare reduse asupra organismului uman îl au razele cu lungime de unde de 2.600Ä. Prin sticlă pot penetra razele cu lungime de undă de 3000 Ä și datorită acestui fapt razele ultraviolete n-au efect sterilizant asupra soluțiilor ambalate în fiole ori flacoane. Pentru a avea efect sterilizant trebuie ca soluția să fie expusă direct în strat subțire acțiunilor razelor ultraviolete. Un alt inconvenient al utilizării razelor ultraviolete este modificarea structurală asupra unor substanțe medicamentoase. Din acest motiv razele ultraviolete au importanță practică pentru sterilizarea încăperilor boxelor unde se prepară soluții sterile.

Sterilizarea cu radiații ionizate

Razele ionizate pot fi:

– raze corpusculare (raze  și );

– unde electromagnetice (raze ).

Cu efect antibacterian se utilizează două tipuri de radiații:

– radiații catodice (B);

– radiații .

Ca unitate de măsură pentru măsurarea radiațiilor este „rad”-ul. O doză de 2,5 mrad asigură o sterilizare asemănătoare autoclavării timp de 20 minute la 1200C.

Surse de radiații mai importante sunt izotopii de 60Co și 137Cs. Materialul de sterilizat împachetat parcurge pe o bandă rulantă un traseu între pereți de beton groși până ajunge în fața sursei de radiații aflată în centrul instalației. 60Co. Datorită toxicității ridicate poate influența structural unele substanțe) utilizarea lor este limitată și numai atunci când este deplin justificată.

Metode chimice de sterilizare

Sterilizarea cu gaze

Este o metoda oficializată de F.R. X și folosită pentru produsele termolabile compatibile cu gazul sterilizant. Cel mai des gaz utilizat este oxidul de etilen care datorită faptului că este inflamabil în amestec cu aerul, va fi utilizat în amestec cu gaz inert (dioxid de carbon). Gazul se găsește în butelii sub formă lichefiată și este introdus în aparatul de sterilizare cu închidere etanșă sub presiune, cu sistem de vid și prin valvă care reglează debitul de gaz. Pentru utilizarea acestui gaz sterilizant este nevoie în afară de instalații speciale și de personal calificat, cu experiență pentru a asigura eficacitatea și securitatea operațiunilor. Eficacitatea depinde de concentrația gazului, de timpul de expunere cât și de umiditatea și temperatura din instalațiile folosite.

Concentrațiile de gaz utilizate sunt între 20-1.000mg/l la temperaturi între 20-600C.

Sterilizarea trebuie urmată de o desorbție în condiții care permit ca gazul rezidual ori produșii de transformare ai acestuia în produsul sterilizat să fie în concentrație inferioară, concentrație care ar putea da efecte toxice.

Metoda se utilizează pentru sterilizarea materialelor plastice, mănușilor chirurgicale, seringi, vată, tifon, flacoane de material plastic. Pentru medicamente, metoda este limitată datorită posibilelor reacții de alchilare.

Ca indicatori biologici se pot utiliza spori de Bacillus subtilis (varietatea Niger) ori spori de Bacillus stearothermophilus cu caracteristicile ori condițiile prevăzute la „sterilizarea prin căldură uscată” ori „sterilizarea cu vapori de apă sub presiune”.

Sterilizarea cu substanțe chimice

Adăugarea de substanțe cu proprietăți bactericide și bacteriostatice este permisă de unele farmacopei la preparatele termolabile, la preparatele multidoze și mai ales la medicamentele preparate aseptic.

FR X nu admite adăugarea de conservanți la prepararea injectabilelor folosite în volume mai mari de 10ml indiferent de calea de administrare. De asemenea utilizarea conservanților este interzisă soluțiilor care se administrează intracisternal , intracardiac, peridural, intraocular și intrarahidian.

Principalii conservanți utilizați sunt:

– fenolul 0,3-0,5%;

– tricrezolul 0,2-0,3%;

– cloretona 0,5%;

– fenosept 1/25.000 – 1/100.000;

– p-hidroxibenzoat de metil 0,1-0,2%;

– hidroxibenzoat de propil 0,2%;

– clorură de benzalconiu 0,01%.

Procedeul aseptic

FRX prevede pe lângă metodele de sterilizare și „prepararea pe cale aseptică”. Această preparare presupune utilizarea de substanțe, solvenți, recipiente, echipament sterilizat iar prepararea să fie făcută în boxe sterile. Deoarece metoda nu prezintă o garanție absolută, farmacopeea recomandă ca pe eticheta preparatului să fie indicația „Preparat aseptic”.

Controlul calitatii perfuziilor

In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca și pentru preparatele injectabile.

Astfel, conform FR.X. se urmărește:

Aspectul – soluțiile perfuzabile trebuie să fie lichide limpezi, lipsit de particule în suspensie. Proba se face în aceleași condiții ca la soluțiile injectabile, pe 10 flacoane; dacă soluția perfuzabilă este condiționată în recipiente din material plastic, aceasta trebuie transvazată în flacoane din sticlă.

Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevede obligativitatea de a prezenta un aspect omogen, după agitare, și să nu prezinte nici o tendință de separare a fazelor. Diametrul picăturilor de ulei determinat la microscop, să nu depășească 5 μm.

Culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impuritățile pirogene, sterilitatea și conținutul în substanțele active.

Conservarea se realizeaza în recipiente închise etanș, cele din farmacie putând fi conservate 24 de ore, până la 30 zile, iar cele industriale au o perioadă de conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesară verificarea lor, înainte de folosire.

Comparatie intre preparate injectabile și perfuzabile

2.4. TIPURI DE PERFUZII FOLOSITE ÎN TERAPEUTICĂ

Perfuzii cu electroliți, destinate corectării tulburărilor survenite în balanța hidroelectrolitică a organismului.

Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, cand este necesara administrarea unor soluții care sa readuca organismul la pH –ul normal fiziologic. De obicei aceste două tipuri de perfuzii se asociaza deoarece cele doua dezechilibre apar concomitent.

Perfuzii cu substanțe energetice – perfuzii cu hidrați de carbon și cu lipide; hidrații de carbon se pot asocia și cu alcool;

Perfuzii folosite în metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi ori hidrolizate de proteine.

Perfuzii de dispersii coloidale ale înlocuitorilor de plasmă.

Perfuzii medicamentoase.

Soluții pentru dializă peritoneală și hemodializă sunt soluții cu electroliți la care se pot asocia substanțe energetice, antibiotice și au un mod diferit de administrare: intracorporal ori extracorporal bazându-se pe schimbul osmotic prin membrană semipermeabilă.

Perfuziile cu electroliți

Sunt preparate folosite pentru menținerea echilibrului hidro-electrolitic al organismului la bolnavii operați pentru înlocuirea apei și electroliților. Se pot folosi și pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic și tratamentului șocului cauzat de perturbări hemodinamice.

Dezechilibrele în balanța hidro-electrolitică sunt datorate pierderilor mari de apă și electroliți, ori aportul insuficient al acestora și se produc în stări patologice însoțite de febră și transpirație, vomismente, diaree, pierderi de sânge, arsuri, ori în urma tratamentului cu unele perfuzii.

În stările normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul reține apa și electroliții necesari, și elimină surplusul prin mecanismul numit homeostazie (derivă de la cuvintele: homoios = asemănător și stais = stare).

Homeostazia apei și electroliților este reglată de unele glande: hipofiza, suprarenala, paratiroida, precum și impulsurile nervoase de la diverse nivele ale S.N.C.

Un rol important îl au: rinichiul, plămânii și pielea.

Apa din organism este repartizată în două mari compartimente: apa celulară și apa extracelulară.

Cea extracelulară este compusa din: apa interstițială și apa intravazală.

Apa celulară reprezintă cea mai mare proporție; la bărbați reprezentând 40% din greutatea totală a corpului, iar la femei 30%.

Apa interstițială reprezintă 15%, iar cea intravazală 5%.

In fiecare compartiment apar diferențe în ceea ce priveste compozitia lichidelor biologice; însă deosebirea cea mai mare apare între compoziția electroliților dintre lichidul interstițial și cel intracelular. În lichidul interstițial predomină ionul de sodiu, în cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: în lichidul interstițial Cl și HCO3 -, în cel intracelular PO4 2- și proteine.

Deosebirea dintre lichidul intracelular și cel intravazal constă în concentrația în proteine, fiind mai mare în plasmă.

Lichidele organismului au aceeași concentrație în constituenți osmotic activi; lichidele intra și extracelulare sunt separate prin peretele celular și vascular care acționează ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului făcându-se dintr-un spațiu în celălalt, pe baza procesului de osmoza.

Există o restricție în difuzarea liberă a solvenților, apa fiind solventul care difuzeaza liber prin toate membranele.

Serul sanguin are un anumit număr de cationi, și anioni, care alcatuiesc ionograma serului sanguin; concentratia se exprima în mEq/l ori mval/l de plasmă.

Serul sanguin conține 302 – 304 mEq anioni și cationi/1.

Necesarul zilnic de apă este asigurat prin aportul alimentar și oxidările celulare, existând un echilibru, între apa primită și cea eliminată. Când pierderile depășesc cantitatea de apă primită(aproximativ 2,0 – 2,5 l/zi) pot fi corectate în stare normală prin alimentație, dar în stare patologică pe cale parenterală.

Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(vărsături, diaree gravă, transpirație excesivă, arsuri) nu schimbă numai volumul, ci și compoziția lichidului extracelular.

Pierderile de Na+, cu scăderea concentrației sale în lichidul extracelular produc în general o migrare de apă către celule; invers, încărcarea cu Na+ cu creșterea concentrației sale în lichidul extracelular produce migrarea apei din spațiul intracelular către cel extracelular. Pot fi antrenați și K+ , eliminați în final prin urină.

Pierderile de Na+ și K+ dau perturbări grave și vor fi compensate în special pierderile de K+, deoarece participă la excitația musculaturii inimii și la procesele anabolizante ale acizilor aminați.

La administrarea perfuziilor cu electroliți să se țină seama de raportul cationi/anioni, din sânge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin.

În tratamentul de corectare, când lipsesc numai anumiți ioni, trebuie să cunoaștem elementele deficitare, cu care să preparăm perfuzia respectivă.

Se folosesc în acest scop: Soluția perfuzabilă de NaCl 9‰, soluția perfuzabila de clorura de sodiu și potasiu; soluția de clorura de sodiu compusă – Ringer.

Perfuzii folosite pentru restabilirea echilibrului acido – bazic

Pierderile de electroliți aduc modificări și în echilibrul acido-bazic. pH-ul lichidului extracelular este determinat de concentrațiile acizilor și bazelor din sistemele tampon. În stările normale pH-ul lichidelor biologice este de 7,35 – 7,45.

Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloză iar un pH mai mic de 7,35 conduce la starea de acidoză. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul uman poate sa traisca sunt intre 6,90 – 7,95.

Modificarile în echilibrul acido-bazic se produc datorită variației raportului componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, însă este eficient în reglarea pH-ului întrucât concentrația în bază ori acid poate fi repede modificată de activitatea plămânului, rinichiului.

Acidoza respiratorie se produce când apare un efect de eliminare pulmonară a CO2 prin leziune organică, de exemplu în emfizem pulmonar ori prin constricția bronhiolelor.

Când crește concentrația de H2CO3 în lichidul extracelular și scade pH-ul, rinichiul intervine prin rezorbția unei cantități mărite, de NaHCO3 decât cea obișnuită.

Alcaloza respiratorie se produce când există o hiperventilație pulmonară a CO2 eliminat mai repede și mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade concentrația H2CO3 în sânge, pH-ul crește, rinichiul răspunde prin creșterea excreției de NaHCO3.

Alcaloza produsă prin vărsături cand se pierd cantități mari de suc gastric, scade concentrația în Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizați de H2CO3 și pH-ul crește cu formare de NaHCO3.

Alcaloza poate fi și rezultatul supradozării cu soluții alcalinizante ori ca urmare a transfuziei unor cantități mari de sânge conservat cu citrat de sodiu.

Atat în acidoza cât și în alcaloza metabolică, compensarea se face parțial prin modificarea minut-volumului respirator (în acidoză crește, în alcaloză scade) ori datorită funcției homeostatice a rinichiului.

În caz de tulburări grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante.

Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic și dereglările balanței hidrice ale organismului.

Astfel, în alcaloză:

􀂾 forma ușoară, se administrează sol. NaCl 9‰ cu un supliment de K+ (sub formă de KCl);

􀂾 în formele severe se administrează soluții acidifiante, pe cale orală, cu KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, și în plus soluții perfuzabile de clorhidrat de arginină 1 – 8% uneori asociată cu acid malic și sorbitol ori se administrează soluția perfuzabilă de clorhidrat de lizinină.

Mai puțin indicată este soluția perfuzabilă de NH4Cl 8,3%; deoarece prin metabolizarea NH4- rămâne Cl-

Prezinta și dezavantajul efectului hemolitic, apar fenomene cerebrale, fiind contraindicată în insuficiența hepatică.

La acidoza metabolică, instalata prin pierderea secreției alcaline intestinale, fistule biliare, diabet, șoc, arsuri, intoxicații cu somnifere, se administrează soluții perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluții perfuzabile de lactat de sodiu ori de acetat de sodiu, soluții de THAM(trometamol) – în cazul când este contraindicat aportul de Na+.

Perfuzii cu substanțe energetice

Reprezintă un grup de preparate folosite pentru tratament temporar, până la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normală. Se administreaza timp de câteva zile, mai rar tratamentul se prelungeste până la câteva săptămâni.

Normal, necesarul energetic mediu al unui adult cu greutatea de 70 Kg este de 2500 calorii la o muncă obișnuită. Aceste necesar variază în funcție de sex, vârstă, greutate corporală, efortul depus și starea fiziologică a pacientului.

În stări patologice, necesarul energetic crește. Astfel dupa o intervenție chirurgicală, arsuri grave, necesarul energetic se ridica la mai mult de 4000 calorii pe zi; creșterea temperaturii corpului cu un grad, mărește acest necesar cu 12%.

Ca substanțe energetice se folosesc dintre monozaharide: glucoza, fructoza, hexoli rezultați prin reducerea glucozei(sorbitol și manitol); alcool etilic și uleiuri vegetale sub formă de emulsii U/A.

Toate substanțele energetice se oxidează eliberând energie.

După natura acestor substanțe, aportul energetic pe care aceste substanțe iladuc organismului difera, astfel:

– glucide = 4,1 calorii;

– alcool etilic = 7,1 calorii;

– lipidele = 9,3 calorii.

De retinut ca nu toate se consumă integral, diferențiindu-se și prin viteza de transformare în organism.

Glucoza se foloseste sub forma de soluție perfuzabilă 5% și 10% considerate izoosmotice, comportându-se ca soluții izoosmotice. Solutiile perfuzabile cu glucoza dau probleme legate de stabilitate și contaminare cu substanțe pirogene însă și în cazurile când glucoza nu este asimilată de organsm ori este chiar contraindicată.

Fructoza se condiționeaza în soluții perfuzabile 5,4%; 10% și 40%. Aceste soluții se caracterizeaza printr – un pH acid (pH=4), se transformă mai rapid ca și glucoza, în ficat fiind metabolizata independent de insulină. La diabetici se administrează cu prudență pentru că o parte se poate transforma în glucoză.

Fructoza se asociază cu insulina (în forme grave). Are acțiune hepatoprotectoare, este bine suportată de pacientii invarsta, neproducând tromboze, chiar la folosire îndelungată. Se asociază cu alcool etilic, furnizând prompt, o cantitate mai mare de energie.

Combustia alcoolului este condiționată de prezența acidului piruvic 4-5%, plus fructoza.

Alcoolul în perfuzii se administrează lent, pentru a se metaboliza evitându-se riscul apariției în sânge a unei concentrații de peste 0,8%.

Sosorbitol se foloseste în perfuzie în concentratie 5% dand o soluție izoosmotică, iar soluțiile l0% și 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizează total în organism, se pierde în proportie de 10 – 15%.

Soluția perfuzabila de sorbitol 40% este folosită în osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ și Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+

Se administrează în edeme pulmonare, edem encefalic și glaucom.

Este bine suportat și de pacientii diabetici. Se se transformă la nivelul ficatului în fructoză. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa administrare; are efect detoxifiant, independent de insulină. Se menține mai mult timp în circulația sanguină, trecând mai lent prin membranele biologice comparativ cu glucoza.

Manitolul se foloseste în soluții 5%, 10% și 20%. Soluția 5% este cunoscuta și sub denumirea de soluția Fleig și este izoosmotică. Este o substanță calorigenă, însă este folosită și pentru diureză osmotică (10% și 20%), recomandată în edeme (retenții hidrosaline) și insuficiență renală acută.

Perfuziile cu lipide sunt folosite ca sursă majoră de energie dand o cantitate dublă de energie. Se folosesc și pentru compensarea carenței în lipide a organismului. Se condiționeaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se folosesc emulgatori naturali, purificați = lecitine purificate și parțial hidrogenate, obținute din soia ori gălbenuș de ou iar ca și agenți de umectare (pluronic E 68 ori polisorbați).

Faza interna(lipofila) este cuprinsa în ulei din semințe de bumbac, soia, susan.

Faza externă va fi intotdeauna apa, care trebuie să fie izotonică folosind glucoză, sorbitol, xilitol ori glicerină.

Izotonizarea previne hemoliza produsă de substanțele tensioactive (folositi ca stabilizanți ai emulsiei).

Diametrul picăturilor va fi cuprins intre 0,5 – 1 μm, fiind și dimensiunea sistemelor de transport ale grăsimilor din sânge.

Pericolul coalescenței picăturilor și formarea de picături mai mari induc posibilitatea instalarii trombozei.

Vâscozitatea trebuie să aibă valori care să le asigure stabilitatea la temperaturi cuprinse între 4 – 250C. Astfel, prin adăugarea unui volum egal de alcool ori de soluție de NaCl nu trebuie să se modifice stabilitatea acestor emulsii.

Sunt intrebuintate în arsuri extinse și leziuni grave, subnutriție gravă, fiind tolerate de nou – născuți și sugari.

Însă sunt contraindicate în maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroză avansată, stare de șoc, sindrom nevrotic.

Se administrează lent, 10 picături/minut ori 500 ml emulsie perfuzabilă administrată în 6 ore. Pentru a accelera transportul grăsimilor din sânge se poate asocia cu heparina.

Reacțiile secundare și cele nedorite pot sa se instaleze imediat ori în timp.

Prepararea emulsiilor perfuzabile ridică probleme de sterilitate, realizându-se pe cale aseptică; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute.

Perfuzii folosite în metabolismul reconstituant

Dacă lipidele și hidrații de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic al organismului, proteinele sunt utilizate de organism în metabolismul reconstituant – metabolismul de refacere, un proces continuu prin care celulele și țesuturile se reînnoiesc permanent, pe calea alimentației, din proteine în stări normale. Când acest proces nu este posibil, se utilizează pe cale parenterală, soluții de aminoacizi ori hidrolizate proteice, în proporții corespunzătoare necesităților fiziologice.

a. Terapia parenterală cu aminoacizi are la bază folosirea aminoacizilor, reprezentând compușii finali ai digestiei proteinelor care după rezorbție participă la refacerea celulelor organismului (refacerea proteinelor).

Dintre aminoacizi(în număr de 22), 8 sunt aminoacizi esențiali, care nu pot fi sintetizați de organism și sunt primiți prin alimentație: leucina, izoleucina, valina, lizina, fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul.

Doi aminoacizi semiesențiali(arginina și histidina) pot fi sintetizați de organism. Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine ori hidrolizați de caseină – obținute prin hidroliză enzimatică. Aceste hidrolizate conțin toți aminoacizii din proteine și o cantitate redusa de peptide.

b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acidă a fibrinei purificate ori hidroliza acidă a caseinei. Această hidroliză acidă deși conduce la distrugerea unor aminoacizi(lizina și triptofanul) prezintă avantajul că au un conținut mai mic de peptide decât cele obținute pe cale enzimatică.

c. Perfuzii cu aminoacizi puri, obtinuti prin sinteza, se folosesc în diverse proporții, și nu mai conțin peptide. Avantajul acestora constă în faptul că nu dau efecte secundare și accidente antigenice, datorate resturilor peptidice. Cu ajutorul lor se realizează perfuzii mai concentrate, cu posibilitatea de modificare a compoziției.

Aminoacizii se utilizeaza asociați în perfuzii cu vitamine, substanțe energetice – sorbitol și săruri minerale, pentru menținerea echilibrului electrolitic.

De asemenea sunt utilizați în tulburări grave cu caracter hipoproteinic, după operații mari, arsuri întinse, stări grave de denutriție.

Sunt contraindicați în afecțiuni grave hepatice ori renale. Sunt preparate în condiții aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme.

Perfuzii cu înlocuitori de plasmă

Sunt dispersii coloidale compensatoare de volum plasmatic.

Cel mai bun substituent al sângelui este însuși sângele uman, însă furnizarea lui este dificilă(trebuie să ținem seama de grupa sanguină corespunzătoare); se poate infecta organismul cu maladii de la donator, iar costul este prea mare.

Aceste preparate coloidale sunt menite să mențină lichidul administrat i.v. cât mai mult timp în circuitul vascular. Dar nu pot îndeplini funcțiile biologice ale sângelui, nu sunt substituenți ai sângelui, ci înlocuiesc numai volumul de lichid pierdut.

Sunt dispersii coloidale cu proprietăți fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu aceeași acțiune coloid osmotică, împiedică ieșirea apei din vasele sanguine ori pierderea prin rinichi.

Plasmaespander – denumite astfel, pentru că după administrarea i.v. a acestor preparate, creșterea volumului de lichid intravazal este mai mare decât cantitatea perfuzată, făcându-se apel la plasma rămasă în capilare.

Numai dextranii(40 și 70) corespund acestei definiții, însă s-a extins și la celelalte preparate.

Dispersiile coloidale trebuie să indeplineasca o serie de condiții de calitate: sa prezinte aceeași presiune osmotică cu plasma; o vâscozitate asemănătoare cu a sângelui, să se mențină în circulație 12 – 24h; să nu se elimine ori să nu se metabolizeze prea repede; să nu se depună în țesuturi și să nu aibă acțiune dăunătoare asupra lor; să nu fie toxice, alergenice; să nu conțină impurități pirogene; să nu determine coagularea sângelui; să fie sterilizabile și conservabile; să rămână lichide în domeniu mare de temperatură, să nu înghețe la 0oC.

Se folosesc: soluții de dextrani, soluții de proteine plasmatice pasteurizate, fie ser nativ, o soluție de albumină; dispersii coloidale de gelatină modificată, dispersii de gumă arabică, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar soluții de cristaloizi, niste soluții cu electroliți.

Dextranul 40 are acțiune antitrombotică și previne agregarea hematiilor.

Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea și tratamentul șocului hipovolemic, când sunt edeme, pentru restabilirea circulației înainte și după operații.

Se pot asocia cu soluții de electroliți ori glucoză.

Se pot steriliza la 1200C – 20 de minute, sunt stabile până la 10 ani, substanța uscată având stabilitate nelimitată.

Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 – 80 picături/minut, la prima interventie se perfuzează mai rapid 500 ml în 15 minute.

Soluții perfuzabile medicamentoase

Se folosesc atunci când substanțele active au viteză mare de eliminare, și este necesar să se asigure o concentrație terapeutică constantă, pe un timp îndelungat, însă atât cât este necesar pentru efectul farmacodinamic.

In utlizarea soluțiilor perfuzabile medicamentoase se tine cont și de faptul ca administrarea parenterală este mai bine tolerată decât calea orală.

Se pot administra ca atare ori asociate cu perfuzii de electroliți ori substanțe energetice, prin aducere în setul de perfuzare, utilizând manșonul pentru perfuzare exterioară.

Sub forma de soluții perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele antibiotice, antitricomonozice și antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol și Tinidazol).

Se foloseste și perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, în concentrație hiperosmotică 30%, asociată cu glucoză, fructoză ori clorură de sodiu, ca decompresiv intracranian în edeme cerebrale.

Soluții pentru dializă peritoneală și hemodializă

Soluțiile pentru dializă peritoneală sunt soluții de electroliți, izotonice și izohidrice cu plasma sanguină, sterile și apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea organismului, de obicei în cazurile în care unitatile de spital nu detin rinichi artificial.

Se administreaza prin peritoneu(semipermeabil) care este bine irigat, cu o suprafață de 2 m2. Admistreaza prin osmoză, avnd loc un schimb de substanțe, de la concentrație mai mare la concentrație mai mică, până la echilibrarea concentrației în cele două compartimente.

Se introduce soluția în cavitatea abdominală folosind două catetere, unul pentru intrare, altul pentru evacuarea soluției; ori introducerea intermitentă a soluției prin același cateter, prin care se elimină.

Prin peritoneu, difuzează apă, electroliți, urce, substanțe rezultate din metabolism, substanțe toxice ce trebuiesc eliminate.

Se introduc 2 l soluție la 370C și se lasă 1/2 oră, apoi este îndepărtată.

Operația se repetă la 6 ori 12 ore cu o soluție proaspătă cand decongestionam organismul de substanțe toxice. Se elimină și excesul de apă, folosind o soluție hiperosmotică(cu dublă osmolaritate față de cea obișnuită).

Aceste soluții conțin electroliți, glucoză, sorbitol, lactat de sodiu(în cazul instalarii acidozei, antibiotice(tetraciclină pentru combaterea infecțiilor pentru ca nu traversează membrana peritoneală).

Se prepară soluții concentrate care se diluează inainte de întrebuințare. În caz de hiperkalemie se scade continutul de K+.

Concentrația se exprima pentru electroliți în g/l; g ori mg din ioni/l, mEq/1.

Soluțiile pentru hemodializă au aceeași compoziție numite și soluții pentru rinichi artificiali. Sunt folosite în insuficiența renală gravă, intoxicații cu somnifere, ori pentru epurarea sângele de elemente toxice.

Pentru administrare este necesar un aparat ce prezinta o membrană semipermeabilă; astfel, de o parte aducem soluția de electroliți, cu conținut asemănător plasmei (300-400 mosmoli/l), în cealaltă parte este adus extracorporal sângele bolnavului; prin membrană se produc schimburile de substanțe.

Sunt necesare volume mari, intre 150 – 300 1itri 1ichid pentru o hemodializă de 6ore.

Se prepara soluții concentrate care se diluează la folosire. Hemodializa se realizeaza extracorporal.

CAPITOLUL III EXEMPLE DE PREPARATE PERFUZABILE FOLOSITE IN HEMORAGIILE DIGESTIVE

3.1. ALBUMINĂ UMANĂ 200 G/L SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Albumina Umană 200 g/l este o soluție care conține proteine totale 200 g/l din care cel puțin 95% reprezintă albumina umană.

Un flacon de 50 ml conține albumină umană 10 g.

Un flacon de 100 ml conține albumină umană 20 g.

Soluția este hiperoncotică și conține sodiu total 100 – 130 mmol/l.

Soluție perfuzabilă, soluție limpede, ușor vâscoasă, aproape incoloră, gălbuie, maronie ori verzuie.

Indicații terapeutice

Este indicată în refacerea și menținerea volumului circulator de sânge în cazul în care a fost demonstrat un deficit de volum și este adecvată utilizarea unui coloid.

Alegerea albuminei în locul altor substanțe coloidale artificiale va depinde de starea clinică a fiecărui pacient, așa cum reiese din recomandările oficiale.

Doze și mod de administrare

Concentrația preparatului de albumină, doza și viteza de perfuzare trebuie adaptate nevoilor fiecărui pacient.

Doza necesară depinde de greutatea fiecărui pacient, de severitatea traumatismului ori a bolii, și de pierderile continue de lichide și proteine. Pentru a stabili doza necesară trebuie determinat în mod corespunzător volumul circulator și nu valorile concentrațiilor plasmatice de albumină .

Dacă este necesar să fie administrată albumina umană, parametrii hemodinamici trebuie monitorizați cu regularitate; aceștia pot include:

– tensiunea arterială și frecvența pulsului

– presiunea venoasă centrală

– presiunea de încărcare la nivelul arterei pulmonare

– diureza

– concentrația de electroliți

– hematocrit/hemoglobină

– semne clinice de insuficiență cardiacă/ respiratorie (de exemplu dispnee)

– semne clinice de creștere a presiunii intracraniene (de exemplu cefalee)

Mod de administrare Albumina umană 200 g/l se poate administra în mod direct, pe cale intravenoasă ori poate fi diluată în soluție izotonică (de exemplu glucoză 5% ori clorură de sodiu 0,9%).

Viteza de perfuzare trebuie adaptată corespunzător stării individuale a pacientului și indicațiilor.

În cazul înlocuirii plasmei, viteza de perfuzare trebuie adaptată la viteza de înlocuire.

Contraindicații

Hipersensibilitate la preparatele de albumină ori la oricare dintre excipienți.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Suspiciunea de reacții alergice de tip anafilactic necesită întreruperea imediată a perfuziei. În caz de șoc, trebuie administrat tratamentul medical standard pentru șoc.

Albumina trebuie utilizată cu precauție în afecțiuni în care hipervolemia și consecințele sale ori hemodiluția ar putea reprezenta un risc deosebit pentru pacient.Exemple de astfel de afecțiuni sunt :

– Insuficiența cardiacă decompensată

– Hipertensiunea arterială

– Varicele esofagiene

– Edemul pulmonar

– Diatezele hemoragice

– Anemia severă

– Anuria renală și post-renală

Efectul coloid-osmotic al albuminei umane de 200 g/l este de aproximativ patru ori mai mare decât al plasmei sanguine. Ca urmare, atunci când se administrează albumină umană, sunt necesare precauții și trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a preveni supraîncărcarea circulatorie și hiperhidratarea.

Soluțiile de albumină umană 200- 250 g/l sunt relativ sărace în electroliți comparativ cu soluțiile de albumină umană 40-50 g/l.Când se administrează albumină, balanța hidro-electrolitică a pacientului trebuie monitorizată (vezi pct. 4.2) și trebuie urmate etapele corespunzătoare pentru refacerea ori menținerea balanța hidro-electrolitice. Albumină Umană 200 g/l conține sodiu 100-130 mmol/l. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților care urmează o dietă hiposodată controlată.

Soluțiile de albumină nu trebuie diluate cu apă pentru preparate injectabile, deoarece acest lucru poate produce hemoliză în recipient.

Dacă trebuie înlocuite volume relativ mari, sunt necesare controlul coagulării și hematocritului. Trebuie luate precauții pentru a asigura înlocuirea corespunzătoare a altor constituenți ai sângelui (factori de coagulare, electroliți, trombocite și eritrocite).

Hipervolemia poate să apară dacă doza și viteza de perfuzare nu sunt adaptate la starea circulatorie a pacientului. La primele manifestări clinice de supraîncărcare cardiovasculară (cefalee, dispnee, congestie a venelor jugulare ) ori creșterea tensiunii arteriale, creșterea presiunii venoase centrale și edem pulmonar, perfuzia trebuie oprită imediat.

Măsurile standard de prevenire a infecțiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obținute din sânge uman ori plasmă includ selecția donatorilor, screeningul donărilor individuale și a rezervelor de plasmă pentru markeri infecțioși specifici și parcurgerea etapelor de producție necesare pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, când sunt administrate medicamente preparate din sânge uman ori plasmă, posibilitatea transmiterii de agenți infecțioși nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute și celor nou apărute, precum și altor agenți patogeni.

Nu există rapoarte privind transmiterea virală prin albumina a cărei obținere respectă etapele de fabricație stabilite conform specificațiilor Farmacopeei Europene.

Se recomandă insistent ca, de fiecare dată când se administrează unui pacient Albumină Umană 200 g/l, să se noteze numărul de serie al medicamentului, pentru a păstra o legătură între pacient și seria medicamentului.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu sunt cunoscute interacțiuni specifice ale albuminei umane cu alte medicamente.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

La om, siguranța utilizării Albuminei Umane 200 g/l în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate. Cu toate acestea, experiența clinică cu albumină sugerează faptul că în timpul sarcinii nu sunt așteptate efecte nocive, asupra fătului ori nou-născutului.

Efectele albuminei asupra fertilității nu au fost stabilite prin studii clinice controlate.

La animale nu au fost efectuate studii referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu Albumină Umană 200 g/l.

Studiile experimentale la animale nu sunt suficiente pentru a evalua siguranța cu privire la efectele asupra dezvoltării embrionului ori fătului, evoluției sarcinii și dezvoltarii peri- și postnatale.

Cu toate acestea, albumina umană este o componentă fiziologică a sângelui uman.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu au fost observate niciun fel de efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Frecvența a fost evaluată utilizând următoarele criterii: foarte frecvente ( ≥1/10), frecvente ( ≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente ( ≥1/1 000 și <1/100), rare ( ≥1/10 000 și <1/1 000) și foarte rare ( <1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În caz de reacții adverse severe perfuzia trebuie oprită și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

În studiile de după punerea pe piață au fost raportate următoarele evenimente adverse; aceste evenimente adverse sunt clasificate conform clasificării MedDRA, apoi prin termeni specifici și în ordinea severității.

Tulburări ale sistemului imunitar: reacții anafilactice, reacții de hipersensibilitate /alergice

Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, disgeusie

Tulburări cardiace: : infarct miocardic, fibrilație atrială, tahicardie

Tulburări vasculare: hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: edem pulmonar,dispnee

Tulburări gastrointestinale: vărsături

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: urticarie, prurit

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: frisoane.

Supradozaj

Hipervolemia poate să apară dacă doza și viteza de perfuzare sunt prea mari. La primele manifestări clinice de supraîncărcare cardiovasculară (cefalee, dispnee, congestie a venei jugulare), ori de creștere a tensiunii arteriale, presiune venoasă centrală crescută, și edem pulmonar, perfuzia trebuie imediat oprită, iar parametrii hemodinamici ai pacientului trebuie monitorizați cu atenție.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: substituenți de sânge și fracțiuni proteice plasmatice, codul ATC : B05AA01.

Albumina umană reprezintă cantitativ mai mult de jumătate din proteinele plasmatice totale și producerea acesteia însumează aproximativ 10% din activitatea de sinteză a proteinelor de la nivelul ficatului.

Informații fizico-chimice: Albumina Umană 200 g/l are un efect hiperoncotic.

Cele mai importante funcții fiziologice ale albuminei rezultă din contribuția acesteia la presiunea oncotică a sângelui și din rolul de transport. Albumina stabilizează volumul de sânge circulant și este un transportor pentru hormoni, enzime, medicamente și toxine.

Proprietăți farmacocinetice

În condiții normale, rezerva totală înlocuibilă de albumine este de 4 – 5 g/kg, din care 40 până la 45% sunt prezente intravascular și 55 până la 60% se află în spațiul extravascular. Permeabilitatea capilară crescută va modifica cinetica albuminelor și poate să apară distribuție anormală în afecțiuni cum sunt arsurile severe ori șocul septic.

În condiții normale, timpul mediu de înjumătățire plasmatică al albuminelor este de aproximativ 19 zile. Echilibrul dintre sinteză și distrugere este în mod normal stabilit prin reglare de tip feed-back. Eliminarea este predominant intracelulară și este rezultatul acțiunii proteazelor lizozomale.

La subiecții sănătoși, mai puțin de 10% din albumina perfuzată părăsește compartimentul intravascular în timpul primelor două ore după perfuzie. Există o variație individuală considerabilă în efectul asupra volumului plasmatic. La unii pacienți, volumul plasmatic poate rămâne crescut timp de câteva ore. Cu toate acestea, la pacienții în stare critică, albumina poate părăsi spațiul vascular în cantități semnificative și cu viteze impredictibile.

Albumina umană este un constituent obișnuit al plasmei umane și acționează ca și albumina fiziologică.

La animale, testarea toxicității la administrarea unei doze unice are o relevanță mică, și nu permite evaluarea dozelor toxice ori letale, ori a relației doză-efect.

În modelele animale, testarea toxicității în cazul administrării de doze repetate nu se poate realiza din cauza dezvoltării anticorpilor la proteinele heterologe.

Până în prezent, nu s-au raportat asocieri ale albuminei umane cu toxicitatea embrio-fetală și cu potențialul oncogen ori mutagen.

Nu au fost descrise manifestări de toxicitate acută în modelele animale .

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Albumina umană nu trebuie amestecată cu alte medicamente (cu excepția diluanților recomandați menționați la pct. 6.6), cu sânge integral ori cu concentrat eritrocitar. În plus, albumina umană nu trebuie amestecată cu hidrolizate proteice (de exemplu cele utilizate în cadrul nutriției parenterale) ori cu soluții care conțin alcool etilic, deoarece aceste combinații pot duce la precipitarea proteinelor.

După deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie utilizat imediat.

3.2. CLORURA DE SODIU 0,9%

100 ml soluție perfuzabilă conțin clorură de sodiu 0,9 g.

Indicații terapeutice

Tratamentul deshidratărilor izotone ori hipotone prin pierdere de lichid extracelular (diureză excesivă, gastroenterite, dietă cu restricție salină).

Solvent ori diluant pentru electroliți ori medicamente compatibile.

Doze și mod de administrare

Clorura de sodiu 0,9% se administrează în perfuzie intravenoasă.

Concentrația și doza se stabilesc în funcție de vârsta, greutatea corporală, starea clinică a bolnavului și de necesarul de lichide și electroliți.

Viteza de perfuzie recomandată este de până la 7,7 ml/kg și oră (180 pic./min. și 70 kg).

Doza zilnică medie este de 1000 ml/zi și 70 kg greutate.

Doza maximă zilnică este de 40 ml/kg (respectiv 2800 ml pentru un pacient cu greutatea de 70 kg.

Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre componenții produsului.

Stări de hiperhidratare, hipernatremie, sindrom infiltrativ hidro-sodat, hipokaliemie, acidoză.

Creștera aportului de sare și apă poate fi dăunătoare în: insuficiență cardiacă și renală gravă, sindrom edemato-ascitic care apare în cadrul decompensării unei ciroze hepatice, edem pulmonar acut, hipertensiune arterială, eclampsie.

Atenționări și precauții speciale

Soluțiile perfuzabile de clorură de sodiu nu trebuie utilizate daca soluția este tulbure, dacă ambalajul este perforat, ori există scurgeri de soluție.

Se administrează cu prudență în caz de insuficienta cardiaca ori renală gravă, edem pulmonar acut, preeclampsie.

Soluția trebuie administrată cu prudență la vârstnici ori la copii mici.

Se va evita administrarea excesivă.

Pungile sunt pentru o singură utilizare. Soluția neutilizată rămasă în pungă se aruncă.

Soluția perfuzabilă este izotonă, sterilă și apirogenă.

Se vor administra numai cu truse cu filtru.

Nu s-au observat interacțiuni cu alte medicamente. Soluțiile de clorură de sodiu se folosesc deseori ca mediu de perfuzie precum și la prepararea ori diluarea altor medicamente.2 4.6 Sarcina și alăptarea

În timpul sarcinii și alăptării se administrează conform recomandării medicului.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule ori de a folosi utilaje

Clorura de sodiu 0,9% nu influențează capacitatea de a conduce vehicule ori de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Pot să apară hipernatremie și hipercloremie. În caz de perfuzie prea rapidă poate produce diureză și diaree osmotică.

Supradozaj

În caz de supradozaj pot să apară: stare de greață, vomă, diaree, crampe abdominale, sete, reducerea salivației, lăcrimare, transpirație, febră, hipotensiune, tahicardie, insuficiență renală, edem periferic și pulmonar, stop respiratorie, cefalee, amețeli, insomnie, iritabilitate, slăbiciune, spasme musculare și rigiditate, convulsii, comă și moarte.

Excesul de clor în organism poate să producă scăderea bicarbonatului cu apariția acidozei. Concentrația plasmatică normală a sodiului trebuie restabilită cu grijă, administrând intravenos soluții saline hipotone în doză care să nu depășească 10-15 mmol pe zi.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: soluții care modifică echilibrul electrolitic, electroliți. Cod ATC: B05B B01

Soluția salină izotonă este izoosmotică cu plasma. Conține clorură de sodiu 0,9%, respectiv 154 mmol ori mEq Na+ și Cl- la 1000 ml. Soluția salină izotonă este folosită pentru completarea lichidului extracelular și corectarea deficitului de sodiu (în condițiile în care funcția de concentrare a rinichiului este păstrată). Poate fi utilă și pentru creșterea de urgență a volumului plasmatic, de exemplu în șocul hemoragic, însă se menține intravascular timp scurt.

Limitele fiziologice în plasmă sunt 135-147 mmol/litru pentru sodiu și 98-107 mmol/litru pentru clor. Ionii de sodiu reglează mecanismul balanței hidrice. Clorul este esențial pentru menținerea balanței acido-bazice și joacă un rol important în controlul homeostaziei hidrice.

Proprietăți farmacocinetice

Biodisponibilitatea clorurii de sodiu 0,9% este de 100%.

Sodiul este în principal un cation extracelular (135-147mmol/litru). Concentrația intracelulară este de 10 mmol/litru. Gradientul de concentrație între cele două compartimente este mentinut cu ajutorul Na-K-ATP-azei și necesită consum energetic.

Sodiul și clorul sunt excretate în principal pe cale renală. Eliminarea depinde de aportul și procesele fiziologice ori patologice de reglare și adaptare.

Date preclinice de siguranță

Nu sunt disponibile date preclinice relevante.

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Apă pentru preparate injectabile

Incompatibilități

Cu substanțe insolubile în apă, soluții uleioase, soluții alcolice, săruri de argint, plumb și mercur.

Produsul se utilizează imediat după deschiderea ambalajului

3.3. DEXTRAN 70, 60 G/L ÎN SOLUȚIE DE GLUCOZĂ 50 G/L

1000 ml soluție perfuzabilă conțin dextran 70 (masă moleculară 70000) 60 g și glucoză 50 g sub formă de glucoză monohidrat 55 g.

Dextranul 70 este indicat în:

– șoc hipovolemic, în special posthemoragic ori posttraumatic.

– insuficiență circulatorie determinată de șocul toxic ori septic.

– arsuri întinse cu deshidratare masivă și hemoconcentrație.

– profilaxia șocului chirurgical.

– flebotromboze și profilaxia trombozelor postoperatorii.

Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l se utilizează la bolnavii ce prezintă o excreție renală scăzută a clorurii de sodiu ori când este necesară scăderea aportului de sodiu.

Doze și mod de administrare

În șocul hipovolemic se recomandă perfuzarea i.v. a unei doze inițiale de 500 -1000 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, reglându-se ritmul perfuziei în funcție de starea pacientului. În șocul sever se poate începe perfuzia cu un ritm rapid, apoi ritmul se ajustează în funcție de anumiți parametri: tensiune arterială, frecvența pulsului și hematocrit (acesta nu trebuie să scadă sub 30%). Dacă este necesară o substituție volemică ce depășește 1500 ml, se impune transfuzarea de sânge total în doză egală cu Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, fără ca doza de soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l să depășească 2500 ml.

În arsuri, în funcție de deficitul lichidian și de hemoconcentrație, se recomandă administrarea zilnică a 300 – 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l în primele 48 ore. În plus, în arsurile grave se recomandă să se administreze plasmă, albumină și gamaglobulină.

În profilaxia șocului chirurgical este recomandată perfuzarea unei doze de 500-1000 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, cu o viteză adaptată continuu la starea pacientului (tensiune arterială, puls, respirație).

În flebotromboze se recomandă perfuzarea în prima zi a 500-1000 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l într-un interval de 4 – 6 ore, în ziua a doua 500 ml (în interval de 4 – 6 ore) și apoi 500 ml o dată la 2 zile, timp de două săptămâni.

În profilaxia trombozelor postoperatorii se recomandă perfuzarea lentă i.v. a 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, începând încă din timpul 2 operației ori imediat după aceasta. Ulterior, tratamentul va fi ajustat în funcție de riscul de tromboză estimat:

– risc mediu (intervenții de chirurgie generală): doza inițială se va completa cu alți 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l în a doua zi după intervenția chirurgicală (durata perfuziei va fi de 4 – 6 ore).

– risc mare (fracturi de bazin, cancere cu localizare abdominală ori de prostată, antecedente de tromboză e.t.c.), se recomandă aceleași doze ca în caz de flebotromboze.

Soluția perfuzabilă Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, a cărui eliminare renală este mai lentă, este de ales în cazul în care este necesar un tratament de urgență cu dextrani la un bolnav la care se suspectează o insuficiență renală cronică.

Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre componenții produsului. trombocitopenie, hipofibrinogenemie (risc de sângerare). stări de hiperhidratare. hipervolemie. hemoragii intracraniene. insuficiență cardiacă congestivă severă. insuficiență renală. edem pulmonar. insuficiență renală cu anurie ori cu oligurie marcată. sarcină. naștere. Nu se perfuzează în amestec cu sânge deoarece poate determina precipitarea globulinelor și agregarea spontană a eritrocitelor (această interdicție nu se aplică dextranului în soluție clorurosodică).

Atenționări și precauții speciale

În cazul tratamentului cu Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l trebuie luate în considerare toate stările susceptibile de a coexista cu o supraîncărcare vasculară (de exemplu: insuficiență cardiacă congestivă ori nefropatiile însoțite de scăderea filtrării glomerulare).

Se recomandă monitorizare hematocritului la pacienții tratați cu dextran 70, pentru ca acesta să nu scadă sub 30%.

La bolnavii cu diabet zaharat trebuie să se țină cont de aportul de glucoză din soluția perfuzabilă.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

În prezența acizilor și bazelor care conduc la un mediu cu un pH < 2 ori pH >10 se produce o depolimerizare a dextranului.

În prezența heparinei nefracționate ori cu greutate moleculară mică, riscul de sângerare poate să crească prin inhibarea de către dextran a funcției plachetare.

Sarcina și alăptarea

În timpul analgeziei și anesteziei peridurale nu se administrează dextran nici preventiv nici curativ, datorită riscului letal ori sechelelor neurologice grave care pot afecta copilul.

Nu există date disponibile privind excreția dextranului în laptele matern. Se recomandă utilizarea cu prudență a produsului la mamele care alăptează.

Dextranul 70 nu are efecte toxice, însă poate determina, rareori și aproape exclusiv în timpul primei perfuzii, reacții de hipersensibilitate cum ar fi: înroșirea feței, erupție urticariană, frison, e.t.c.

Excepțional, în primele minute ale primei perfuzii, poate să apară spasm bronșic și/ori hipotensiune arterială, ceea ce impune supravegherea atentă a pacientului în intervalul de timp menționat. Reacțiile de tip alergic sunt extrem de rare dacă perfuzia se instituie intraoperator ori imediat după intervenția chirurgicală.

Apariția reacțiilor de tip alergic necesită oprirea perfuziei și instituirea tratamentului antialergic adecvat (antihistaminice, corticosteroizi, 0,1-0,5 ml de adrenalina 1:1000).

Supradozaj

În cazul apariției semnelor de supradozaj, cel mai adesea survenind în cazul administrării de doze excesive ori în cazul unui debit prea rapid, tratamentul cu dextran se va întrerupe.

Se urmărește eventuala apariție a semnelor și simptomelor unei decompensări cardiorespiratorii, unei afectări a funcției hepatice și renale ori ale echilibrului hidroelectrolitic.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: substituenți de sânge și fracțiuni proteice plasmatice; combinații. Cod ATC: B05A A05

Dextranul 70 este un polimer al glucozei cu masă moleculară medie de 70000 (peste 90% din moleculele sale au masa moleculară cuprinsă între 25000 și 125000) obținut prin hidroliză controlată din dextranul nativ, produs prin acțiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides asupra unui substrat de zaharoză. Soluția este izotonică cu sângele datorită conținutului în substanțe cristaloide.

Datorită proprietăților sale fizico-chimice (greutate moleculară medie, distribuție a greutății moleculare și structură moleculară), principala acțiune a dextranului 70 este cea de expansionare a volumului circulant.

Dextranul 70 ameliorează microcirculația (circulația capilară) prin acțiunea sa specifică de dezagregare a eritrocitelor, prin scăderea vâscozității sângelui și prin mobilizarea apei (efect hiperoncotic) din compartimentul extravascular în cel intravascular. Creșterea volumului de lichid intravascular, împreună cu scăderea hematocritului și a vâscozității sanguine, favorizează întoarcerea venoasă, crește debitul cardiac și diureza. Scăderea simultană a lichidului extravascular scade presiunea hidrostatică a țesuturilor perivasculare, diminuând dilatarea capilarelor.

Proprietăți farmacocinetice

Deoarece dextranul 70 are o greutate moleculară medie ce depășește pragul de eliminare renală (care pentru dextrani este de 50000) se excretă prin rinichi în proporție de numai 40% în interval de 24 ore. O mică proporție se excretă pe cale digestivă. O anumită cantitate de dextran este metabolizată complet (în CO2 și H2O) în rinichi, ficat și splină. Pentru a fi asigurată hematoza, se recomandă ca hemoglobina să nu scadă sub 8 g/100 ml în timpul administrării produsului. În hemoragiile masive (peste 1000 ml), Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l nu interferă, de obicei, cu coagularea sângelui. El determină o creștere ușoară a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH).

Proprietăti farmaceutice

Lista excipienților

Apă pentru preparate injectabile

Dextranii prezintă incompatibilitate fizico-chimică cu o serie de medicamente: peniciline, acidul aminocaproic, mesilat de dihidralazină, warfarina sodică, fosfat sodic de dexametazonă, bromura de propantelină, alcool etilic 95%.

Se recomandă folosirea numai a soluțiilor limpezi de Dextran 70, 60 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, în ambalaje intacte. În caz contrar, flaconul se aruncă. Flacoanele al căror conținut nu a fost epuizat la prima administrare, și, de asemenea, cele cu dopul perforat (chiar dacă nu s-a utilizat soluție) trebuie aruncate.

Perfuzia trebuie să se facă numai cu seturi de perfuzie noi, sterile, apirogene, prevazute cu filtru.

3.4. DEXTRAN 40, 100 G/L ÎN SOLUȚIE DE GLUCOZĂ 50 G/L

1000 ml soluție perfuzabilă conțin dextran 40 (masă moleculară 40000) 100 g și glucoză 50 g sub formă de glucoză monohidrat 55 g.

Indicații terapeutice

Pentru realizarea expansiunii volemice în: șoc traumatic, hemoragic, cardiogen, anafilactic, embolie grăsoasă, pancreatite, peritonite, ileus paralitic.

Tromboze, tromboflebite, gangrenă iminentă, ulcus cruris și boala Raynaud.

În chirurgia vasculară și plastică (ameliorează circulația locală și scade tendința la tromboză la nivelul transplantului).

În intervențiile chirurgicale pe cord deschis (ca hemodiluant în cadrul circulației extracorporeale).

Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l este de ales la bolnavii ce prezintă o excreție renală scăzută a clorurii de sodiu ori când este necesară reducerea aportului de sodiu.

Doze și mod de administrare

Șoc, arsuri, embolie grăsoasă, pancreatite, peritonite, ileus paralitic: doza inițială recomandată este de 500 – 1000 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l administrată în 30 – 60 minute. În continuare se recomandă perfuzarea a 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l pe zi, timp de 5 zile.

Tromboze, tromboflebite, gangrenă iminentă, ulcus cruris, boala Raynaud: în prima zi se recomandă perfuzarea i.v. a 1000 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l în decurs de 4-6 ore, urmând ca în următoarele zile să se perfuzeze câte 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l în 4-6 ore. Durata totală a tratamentului este de 2 săptămâni.

Chirurgie vasculară și plastică: doza recomandată imediat înainte de intervenția chirurgicală este de 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l i.v., în decurs de 30 – 60 minute, urmând ca în timpul intervenției chirurgicale să se administreze încă 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l. Postoperator, se recomandă administrarea a 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l la 4-6 ore, apoi zilnic, câte 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l (în 4 – 6 ore) timp de 2 săptămâni.

Intervenții chirurgicale pe cord deschis: se recomandă adăugarea a 1-2 g de dextran 40/kg (10-20 ml soluție perfuzabilă [Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l]/kg), în lichidul din circulația extracorporeală; concentrația lui în lichid nu trebuie să depășească 2 2%. În perioada postoperatorie se recomandă administrarea a 500 ml soluție perfuzabilă Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l în 30-60 de minute, timp de 5 zile.

În administrarea pediatrică doza recomandată este de 5 – 10 ml soluție perfuzabilă [Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l]/kg.

Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre componenții produsului. stări de hiperhidratare. hipervolemie.trombocitopenie, hipofibrinogenemie (risc de sângerare). hemoragii intracraniene. insuficiență cardiacă congestivă severă. edem pulmonar acut. insuficiență renală cu anurie ori cu oligurie marcată. sarcină. naștere.

Perfuzarea în amestec cu sânge, deoarece poate determina precipitarea globulinelor și agregarea spontană a eritrocitelor (această interdicție nu se aplică dextranului în soluție clorurosodică).

Atenționări și precauții speciale

Întrucât Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l este o soluție coloidală hiperoncotică, utilizarea lui se va face cu prudență în cazul în care există o supraîncărcare vasculară, ca de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență renală ori policitemie. Doza totală recomandată de Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l ce trebuie perfuzată se va stabili în funcție de starea clinică a bolnavului, având în vedere faptul că fiecare gram de dextran circulant fixează 20 – 25 ml apă.

Se recomandă să se perfuzeze soluții cristaloide concomitent cu Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, pentru a completa corectarea deficitului volemic și pentru a menține balanța hidroelectrolitică. Această recomandare se referă în special la bolnavii deshidratați ori la cei aflați în tratament cu hormon antidiuretic.

Dacă în timpul tratamentului cu Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l crește vâscozitatea urinii, se impune o hidratare suplimentară. Pentru reglarea diurezei este utilă asocierea unui diuretic osmotic (manitol)

Se recomandă monitorizarea hematocritului la pacienții tratați cu dextran, astfel încât acesta să nu scadă sub 30%.

La bolnavii cu diabet zaharat trebuie să se țină cont de aportul de glucoză din soluția perfuzabilă.

În cazul în care este necesar un tratament de urgență cu dextrani la un bolnav la care se suspectează o insuficiență renală cronică, se recomandă să se perfuzeze dextran 70, a cărui eliminare renală este mai lentă.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

În prezența acizilor și bazelor care determină modificarea pH-ului unei soluții (pH < 2 ori pH >10) se produce o depolimerizare a dextranului.

În prezența heparinei nefracționate ori cu greutate moleculară mică, riscul de sângerare poate să crească prin inhibarea de către dextran a funcției plachetare.

Sarcina și alăptarea

În timpul analgeziei și anesteziei peridurale este contraindicată administrează dextranului atât preventiv cât și curativ, datorită riscului letal ori sechelelor neurologice grave care pot afecta copilul.

Nu există date disponibile privind excreția dextranului în laptele matern. Se recomandă utilizarea cu prudență a produsului la mamele care alăptează.

Dextranul 40 nu are efecte toxice, însă poate determina, rareori și aproape exclusiv în timpul primei perfuzii, reacții de hipersensibilitate cum ar fi: inroșirea feței, erupție urticariană, frison, vertij.

Excepțional, în primele minute ale primei perfuzii, poate să apară spasmul bronșic și/ori hipotensiune arterială, ceea ce impune supravegherea atentă a pacientului în intervalul de timp menționat.

Apariția reacțiilor de tip alergic necesită oprirea perfuziei și instituirea tratamentului antialergic adecvat (antihistaminice, glucocorticoizi, 0,1-0,5 ml de adrenalina 1:1000).

Rareori, dextranii pot provoca oligurie, chiar insuficiență renală, prin creșterea vâscozității urinii tubulare.

Supradozaj

În cazul apariției semnelor de supradozaj, cel mai adesea survenind în cazul administrării de doze excesive ori în cazul unei viteze de perfuzare prea mari, tratamentul cu dextran se va întrerupe

Semnele de supradozaj sunt cele ale unei eventuale decompensări cardiorespiratorii, afectări a funcției hepatice și renale ori a echilibrului hidroelectrolitic.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: substituenți de sânge și fracțiuni proteice plasmatice; combinații. Cod ATC: B05A A05

Dextran 40 este un polimer al glucozei cu masă moleculară medie de 40000 (peste 90% din moleculele sale au masa moleculară cuprinsă între 10000 și 80000) obținut prin hidroliză controlată din dextranul nativ, produs prin acțiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides asupra unui substrat de zahăr. Soluția este izotonică cu sângele datorită conținutului în substanțe cristaloide.

Datorită proprietăților sale fizico-chimice (greutate moleculară medie, distribuție a greutății moleculare și structură moleculară), dextran 40 exercită următoarele efecte:

– ameliorarea circulației sanguine.

– expansionarea volumului plasmatic (efect hipervolemic).

– efect antitrombotic.

Dextran 40 ameliorează microcirculația (circulația capilară) prin acțiunea sa specifică de dezagregare a pachetelor de hematii agregate (efect antisludging), prin scăderea vâscozității sângelui și prin mobilizarea apei (efect hiperoncotic) din compartimentul extravascular în cel intravascular. Creșterea volumului de lichid intravascular, împreună cu scăderea hematocritului și a vâscozității sanguine, favorizează întoarcerea venoasă, crește debitul cardiac și diureza. Scăderea simultană a lichidului extravascular scade presiunea hidrostatică a țesuturilor perivasculare, diminuând dilatarea capilarelor.

Deși dextran 40 nu afectează hemostaza, el împiedică formarea și extinderea trombilor. Această aparentă contradicție se explică prin aceea că dextran 40 interferă numai cu prima etapă a procesului de trombogeneză, lăsând intactă calea extrinsecă a hemostazei. Acțiunea antitrombotică are, se pare, următorul mecanism: acoperirea trombocitelor și a endoteliului vascular cu un strat de dextran și scăderea adezivității plachetare. Efectul antitrombotic nu poate fi comparat cu al nici unuia dintre anticoagulantele cunoscute (derivate de heparină ori dicumarol) deoarece, în doze terapeutice, el înlătură riscul trombozelor fără a determina risc de sângerare secundară, risc determinat de administrarea anticoagulantelor clasice.4

Proprietăți farmacocinetice

Având o greutate moleculară medie de 40000 (peste 60% din molecule au greutatea inferioară pragului de eliminare renală care este de 50000), dextran 40 este excretat prin rinichi, în aproximativ 6 ore, eliminarea renală fiind de peste 70% în decurs de 24 ore. Cantitatea de dextran neeliminată urinar se metabolizează lent la glucoză. O cantitate mică este excretată prin fecale. Injectarea rapidă a 500 ml de dextran 40 poate determina o expansionare totală a volumului de plasmă cu aproximativ 1000 ml. Timpul de înjumătățire plasmatică pentru dextran 40 este de 8,2 ore.

Proprietăti farmaceutice

Lista excipienților

Apă pentru preparate injectabile.

Incompatibilități

Dextran 40 prezintă incompatibilitate fizico-chimică cu o serie de medicamente: peniciline, acidul aminocaproic, mesilat de dihidralazină, warfarina sodică, fosfat sodic de dexametazonă, bromura de probantelină, alcool etilic 95%.

Se recomandă folosirea numai a soluțiilor limpezi de Dextran 40, 100 g/l în soluție de Glucoză 50 g/l, în ambalaje intacte. În caz contrar, flaconul se aruncă. Flacoanele al căror conținut nu a fost epuizat la prima administrare și, de asemenea, cele cu dopul perforat (chiar dacă nu s-a utilizat soluție) trebuie aruncate.

Perfuzia trebuie să se facă numai cu seturi de perfuzie noi, sterile, apirogene, prevazute cu filtru.

3.5. DEXTRAN 40, 100 G/L ÎN SOLUȚIE DE CLORURĂ DE SODIU 9 G/L

1000 ml soluție perfuzabilă conțin dextran 40 (masă moleculară 40000) 100 g și clorură de sodiu 9 g.

Indicații terapeutice

Pentru realizarea expansiunii volemice în: șoc traumatic, hemoragic, cardiogen, toxi-infecțios, embolie grăsoasă, pancreatite, peritonite, ileus paralitic.

Indicat, de asemenea, în: tromboze, tromboflebite, gangrena iminentă, ulcus cruris și boala Raynaud.

In chirurgia vasculară și plastică (ameliorează circulația locală și scade tendința la tromboză la nivelul transplantului).

In intervențiile chirurgicale pe cord deschis (ca hemodiluant în cadrul circulației extracorporeale).

Doze și mod de administrare

In general, se recomandă perfuzarea intravenoasă a 1000 ml (cel mult 20 ml/kg) în prima zi, primii 500 ml într-o oră. În continuare se introduc câte 500 ml pe zi (fără a depăși 10 ml/kg și zi), cel mult 5 zile. Dacă este necesară înlocuirea unei volum de sânge care depășește 1000 ml, diferența se va completa cu sânge integral.

Spre deosebire de soluția glucozată, soluția de Dextran 40, 100 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l, se poate perfuza și în amestec cu sânge.

Contraindicații

– Hipersensibilitate cunoscută la dextrani.

– Stări de hiperhidratare.

– Hipervolemie.

– Insuficiență cardiacă severă.

– Edem pulmonar.

– Sângerări intracraniene.

– Trombocitopenie, hipofibrinogenemie (datorită riscului hemoragic).

– Sarcină.

– Naștere.

Soluția de Dextran 40, 100 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l, nu trebuie utilizată la bolnavii cu excreție renală scăzută a clorurii de sodiu ori când este necesară reducerea aportului de sodiu.2 4.4 Atenționări și precauții speciale

Perfuzia cu dextran impune prudență, pentru a evita supraîncărcarea circulației.

Doza totală de dextran 40 ce trebuie perfuzată se va ajusta în funcție de starea clinică a bolnavului, având în vedere faptul că fiecare gram de dextran circulant fixează 20 – 25 ml apă.

Se recomandă să se perfuzeze soluții cristaloide concomitent cu dextran 40 pentru a extinde corectarea deficienței hemodinamice și pentru a menține balanța hidroelectrolitică. Această recomandare se referă în special la bolnavii deshidratați ori la cei aflați în tratament cu hormon antidiuretic. Dacă în timpul tratamentului cu dextran 40 crește vâscozitatea urinii, se impune hidratare suplimentară. Pentru reglarea diurezei este utilă asocierea unui diuretic osmotic (manitol).

La pacienții tratați cu dextran 40 se recomandă monitorizarea hematocritului și hemoglobinei, astfel încât acestea să nu scadă sub 30%, respectiv sub 10 g/100 ml.

Dacă se instituie de urgență un tratament cu dextran la un bolnav la care se suspectează o insuficiență renală cronică, se recomandă să se perfuzeze dextran 70, a cărui eliminare renală este mai lentă.

Deoarece dextranii interferă cu tiparea și aglutinarea încrucișată a sângelui, ceea ce face dificilă administrarea ulterioară a perfuziilor de sânge, se recomandă ca testarea grupei sanguine să se facă în prealabil.

Este necesară prudență încă de la prima administrare de dextran, luând în considerare posibilitatea sensibilizării prealabile prin dextranii prezenți uneori în zahărul alimentar ori cei de origine microbiană.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

In prezența acizilor și bazelor care conduc la un mediu cu pH < 2 ori pH >10 se produce o depolimerizare a dextranului.

In prezența heparinei nefracționate ori cu greutate moleculară mică, riscul de sângerare poate să crească prin inhibarea de către dextran a funcției plachetare.

Sarcina și alăptarea

Dextranul 40 este contraindicat în timpul sarcinii.

In timpul analgeziei și anesteziei peridurale nu se administrează dextran nici preventiv, nici curativ, datorită riscului letal ori sechelelor neurologice grave care pot afecta copilul.

Nu există date disponibile privind excreția dextranului în laptele matern. Se recomandă utilizarea cu prudență a produsului la mamele care alăptează.

Dextranul 40 nu are efecte toxice, dar poate determina, rareori și aproape exclusiv în timpul primei perfuzii, reacții de hipersensibilitate cum sunt: eritem cutanat, erupții cutanate, frison, vertij. Excepțional, în primele minute ale primei perfuzii, poate să apară spasm bronșic și/ori hipotensiune arterială, ceea ce impune supravegherea atentă a pacientului în intervalul de timp menționat. Apariția reacțiilor de tip alergic necesită oprirea perfuziei și instituirea tratamentului antialergic adecvat (antihistaminice, corticosteroizi, 0,1-0,5 ml adrenalină 1:1000).

Rareori, dextranii pot provoca oligurie, chiar insuficiență renală, prin creșterea vâscozității urinii tubulare.

Supradozaj

Perfuzarea cu viteză prea mare ori neajustată mai ales la pacienții cu insuficiență cardiovasculară ori insuficiență renală cronică, poate determina supraîncărcare volemică cu risc de edem pulmonar acut ori de insuficiență renală acută oligo-anurică.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: substituenți de sânge și fracțiuni proteice plasmatice. Cod ATC: B05A A05.

Dextranul 40 este un polimer al glucozei cu masă moleculară medie de 40.000 (peste 90% din moleculele sale au masă moleculară cuprinsă între 10.000 și 80.000) obținut prin hidroliză controlată din dextranul nativ, produs prin acțiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides asupra unui substrat de zahăr.

Datorită proprietăților sale fizico-chimice (greutate moleculară medie, distribuție a greutății moleculare și structură moleculară), dextran 40 exercită următoarele efecte:

– efect antisludging;

– ameliorarea circulației sanguine;

– expansiunea volumului plasmatic (efect hipervolemic);

– efect antitrombotic

Dextran 40 ameliorează microcirculația (circulația capilară) prin acțiunea sa specifică de dezagregare a eritrocitelor, prin scăderea vâscozității sângelui și prin mobilizarea apei (efect hipervolemic) din compartimentul extravascular în cel intravascular. Creșterea volumului de lichid intravascular, împreună cu scăderea hematocritului și a vâscozității sanguine, cresc presiunea arterială către normal, măresc debitul cardiac, favorizează întoarcerea venoasă, reduc rezistența periferică; scăderea simultană a lichidului extravascular scade presiunea hidrostatică a țesuturilor perivasculare, diminuând dilatarea capilarelor.

Injectarea rapidă a 500 ml soluție de Dextran 40, 100 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l, poate determina o expansionare totală a volumului de plasmă cu aproximativ 1000 ml.

Proprietăți farmacocinetice

Având o masă moleculară medie de 40.000 (peste 60% din molecule au greutatea inferioară pragului de eliminare renală care este de 50.000), dextran 40 este excretat pe cale renală în aproximativ 6 ore, eliminarea renală fiind de peste 70% în decurs de 24 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică pentru dextran 40 este de 8,2 ore.

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Apă distilată pentru preparate injectabile.

Incompatibilități

Dextranul prezintă incompatibilități fizico-chimice cu o serie de medicamente: peniciline, acid aminocaproic, mesilat de dihidralazină, warfarină sodică, fosfat sodic de dexametazonă, bromură de propantelină.

3.6. DEXTRAN 70, 60 G/L ÎN SOLUȚIE DE CLORURĂ DE SODIU 9 G/L

1000 ml soluție perfuzabilă conțin dextran 70 (masă moleculară 70000) 60 g și clorură de sodiu 9 g.

Indicații terapeutice

Pentru realizarea expansiunii volemice în: șoc traumatic, hemoragic, cardiogen, toxi-infecțios, embolie grăsoasă, pancreatite, peritonite, ileus paralitic.

Indicat, de asemenea, în: tromboze, tromboflebite, gangrena iminentă, ulcus cruris și boala Raynaud.

In chirurgia vasculară și plastică (ameliorează circulația locală și scade tendința la tromboză la nivelul transplantului).

In intervențiile chirurgicale pe cord deschis (ca hemodiluant în cadrul circulației extracorporeale).

Doze și mod de administrare

In general, se recomandă perfuzarea intravenoasă a 1000 ml (cel mult 20 ml/kg) în prima zi, primii 500 ml într-o oră. În continuare se introduc câte 500 ml pe zi (fără a depăși 10 ml/kg și zi), cel mult 5 zile. Dacă este necesară înlocuirea unei volum de sânge care depășește 1000 ml, diferența se va completa cu sânge integral.

Spre deosebire de soluția glucozată, soluția de Dextran 70, 60 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l, se poate perfuza și în amestec cu sânge.

Contraindicații

– Hipersensibilitate cunoscută la dextrani.

– Stări de hiperhidratare.

– Hipervolemie.

– Insuficiență cardiacă severă.

– Edem pulmonar.

– Sângerări intracraniene.

– Trombocitopenie, hipofibrinogenemie (datorită riscului hemoragic).

– Sarcină.

– Naștere.

Soluția de Dextran 70, 60 g/l în soluție de clorură de sodiu 9 g/l, nu trebuie utilizată la bolnavii cu excreție renală scăzută a clorurii de sodiu ori când este necesară reducerea aportului de sodiu.

Atenționări și precauții speciale

Perfuzia cu dextran impune prudență, pentru a evita supraîncărcarea circulației.

Doza totală de dextran 70 ce trebuie perfuzată se va ajusta în funcție de starea clinică a bolnavului, având în vedere faptul că fiecare gram de dextran circulant fixează 20 – 25 ml apă.

Se recomandă să se perfuzeze soluții cristaloide concomitent cu dextran 70 pentru a extinde corectarea deficienței hemodinamice și pentru a menține balanța hidroelectrolitică. Această recomandare se referă în special la bolnavii deshidratați ori la cei aflați în tratament cu hormon antidiuretic. Dacă în timpul tratamentului cu dextran 70 crește vâscozitatea urinii, se impune hidratare suplimentară. Pentru reglarea diurezei este utilă asocierea unui diuretic osmotic (manitol).

La pacienții tratați cu dextran 70 se recomandă monitorizarea hematocritului și hemoglobinei, astfel încât acestea să nu scadă sub 30%, respectiv sub 10 g/100 ml.

Dacă se instituie de urgență un tratament cu dextran la un bolnav la care se suspectează o insuficiență renală cronică, se recomandă să se perfuzeze dextran 70, a cărui eliminare renală este mai lentă.

Deoarece dextranii interferă cu tiparea și aglutinarea încrucișată a sângelui, ceea ce face dificilă administrarea ulterioară a perfuziilor de sânge, se recomandă ca testarea grupei sanguine să se facă în prealabil.

Este necesară prudență încă de la prima administrare de dextran, luând în considerare posibilitatea sensibilizării prealabile prin dextranii prezenți uneori în zahărul alimentar ori cei de origine microbiană.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

In prezența acizilor și bazelor care conduc la un mediu cu pH < 2 ori pH >10 se produce o depolimerizare a dextranului.

In prezența heparinei nefracționate ori cu greutate moleculară mică, riscul de sângerare poate să crească prin inhibarea de către dextran a funcției plachetare.

Sarcina și alăptarea

Dextranul 70 este contraindicat în timpul sarcinii.

In timpul analgeziei și anesteziei peridurale nu se administrează dextran nici preventiv, nici curativ, datorită riscului letal ori sechelelor neurologice grave care pot afecta copilul.

Nu există date disponibile privind excreția dextranului în laptele matern. Se recomandă utilizarea cu prudență a produsului la mamele care alăptează.

Dextranul 70 nu are efecte toxice, dar poate determina, rareori și aproape exclusiv în timpul primei perfuzii, reacții de hipersensibilitate cum sunt: eritem cutanat, erupții cutanate, frison, vertij. Excepțional, în primele minute ale primei perfuzii, poate să apară spasm bronșic și/ori hipotensiune arterială, ceea ce impune supravegherea atentă a pacientului în intervalul de timp menționat. Apariția reacțiilor de tip alergic necesită oprirea perfuziei și instituirea tratamentului antialergic adecvat (antihistaminice, corticosteroizi, 0,1-0,5 ml adrenalină 1:1000).

Rareori, dextranii pot provoca oligurie, chiar insuficiență renală, prin creșterea vâscozității urinii tubulare.

Supradozaj

Perfuzarea cu viteză prea mare ori neajustată mai ales la pacienții cu insuficiență cardiovasculară ori insuficiență renală cronică, poate determina supraîncărcare volemică cu risc de edem pulmonar acut ori de insuficiență renală acută oligo-anurică.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: substituenți de sânge și fracțiuni proteice plasmatice. Cod ATC: B05A A05.

Dextranul 70 este un polimer al glucozei cu masă moleculară medie de 70.000 (peste 90% din moleculele sale au masa moleculară cuprinsă între 25.000 și 125.000) obținut prin hidroliză controlată din dextranul nativ, produs prin acțiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides asupra unui substrat de zahăr.

Datorită proprietăților sale fizico-chimice (greutate moleculară medie, distribuție a greutății moleculare și structură moleculară), dextran 70 exercită următoarele efecte:

– efect antisludging;

– ameliorarea circulației sanguine;

– expansiunea volumului plasmatic (efect hipervolemic);

– efect antitrombotic

Dextran 70 ameliorează microcirculația (circulația capilară) prin acțiunea sa specifică de dezagregare a eritrocitelor, prin scăderea vâscozității sângelui și prin mobilizarea apei (efect hipervolemic) din compartimentul extravascular în cel intravascular. Creșterea volumului de lichid intravascular, împreună cu scăderea hematocritului și a vâscozității sanguine, cresc presiunea arterială către normal, măresc debitul cardiac, favorizează întoarcerea venoasă, reduc rezistența periferică; scăderea simultană a lichidului extravascular scade presiunea hidrostatică a țesuturilor perivasculare, diminuând dilatarea capilarelor.

Proprietăți farmacocinetice

Având o masă moleculară medie de 70.000, care depășește pragul de eliminare renală pentru dextrani (50.000), dextran 70 este excretat pe cale renală numai în proporție de 40% în decurs de 24 ore. O mică proporție din dextranul injectat intravenos se elimină prin tubul digestiv, iar o anumită proporție se metabolizează complet, în CO2 și H2O, în rinichi, ficat și splină. Dextranul 70 rămâne în circulație timp mai îndelungat decât dextranul 40.

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Apă distilată pentru preparate injectabile.

Incompatibilități

Dextranul prezintă incompatibilități fizico-chimice cu o serie de medicamente: peniciline, acid aminocaproic, mesilat de dihidralazină, warfarină sodică, fosfat sodic de dexametazonă, bromură de propantelină.

3.7. GLUCOZĂ 5%, 10%, 20%

Glucoză 5% 1000 ml soluție perfuzabilă conțin glucoză 50 g sub formă de glucoză monohidrat 55 g.

Glucoză 10% 1000 ml soluție perfuzabilă conțin glucoză 100 g sub formă de glucoză monohidrat 110 g.

Glucoză 20% 1000 ml soluție perfuzabilă conțin glucoză 200 g sub formă de glucoză monohidrat 220 g.

Indicații terapeutice

Aport caloric glucidic.

Prevenirea deshidratării extracelulare.

Rehidratare în cazul în care există pierdere lichidiană mai mare decât pierderea de clorură de sodiu ori de alți electroliți.

Profilaxia și tratamentul cetozei în caz de denutriție, diaree, vărsături.

Vehicul pentru aport terapeutic în perioada preoperatorie, peroperatorie și postoperatorie imediată.

Soluția de glucoză 5% este izoosmotică cu sângele și este cel mai frecvent utilizată în depleția de lichide.

Soluțiile de glucoză cu concentrații mai mari de 5% sunt hiperosmotice și sunt folosite, în general, ca sursă de carbohidrați.

Doze și mod de administrare

Solutia izotonă de 5% se poate administra în mod excepțional subcutanat ori intrarectal, cea mai folosită cale de administrare fiind perfuzia intravenoasă.

Doza de glucoză trebuie ajustată în funcție de nevoile individuale.

Adulți:

Doza recomandată este de până la 6 g glucoză/kg și zi.

Viteza de perfuzare nu trebuie să depășească 0,25 g glucoză/oră.

Notă: În cazul afectării metabolismului oxidativ al glucozei, de exemplu postoperator, posttraumatic, în hipoxie ori în prezența unei insuficiențe de organ, aportul de glucoză nu trebuie să depășească 2 – 4 g/kg și zi.

Copii (peste 6 ani):

Doza maximă de glucoză pe zi la copii între 6 și 10 ani: până la 10 g glucoză/kg.

Doza maximă de glucoză pe zi la copii între 11 și 14 ani: până la 8 g glucoză/kg. 2

Contraindicații

– Hiperglicemie

– Hipokaliemie

– Acidoză metabolică

– Hiperhidratare și deshidratare hipotonă

– Insuficiență renală severă

– Hemoragie intracraniană și intraspinală, accident vascular cerebral ischemic

Atenționări și precauții speciale

Soluțiile hiperosmolare trebuie administrate cu precauție la pacienții cu osmolaritate plasmatică crescută.

Perfuziile de glucoză nu trebuie administrate prin același dispozitiv de perfuzie concomitent cu, înainte ori după administrarea de sânge, datorită posibilității de pseudo – aglutinare.

Monitorizarea pacientului va include verificări regulate ale glicemiei, în funcție de situația metabolică a pacientului și de doza administrată, precum și verificări ale echilibrului hidric, a concentrațiilor electroliților serici – în special a kaliemiei – și a echilibrului acidobazic.

Soluțiile hipertone de glucoză trebuie administrate pe cateter central în vene mari pentru a minimaliza leziunile de la locul injectării.

Produsul se administrează cu prudență în caz de diabet zaharat, malnutriție severă, intoleranță la carbohidrați, deficit de tiamină, hipofosfatemie, hemodiluție, sepsis, traumatisme.

Perfuzia rapidă și prelungită poate duce la hiperglicemie, având drept consecință hiperosmolaritate și poliurie izoosmotică, determinând deshidratare predominant intracelulară. Trebuie observate semnele de confuzie mintală ori de pierdere a conștienței.

Se recomandă ca, soluția de glucoză să nu fie utilizată în accidente vasculare cerebrale acute, deoarece hiperglicemia este implicată în acutizarea leziunilor cerebrale postischemice.

Sarcina și alăptarea

Produsul poate fi administrat în timpul sarcinii și alăptării, dacă este indicat; se recomandă monitorizarea atentă deoarece poate duce la sinteză crescută de insulină la făt, cu risc de hipoglicemie de rebound la nou-născut.

În timpul travaliului ori operațiilor cezariene, doza de glucoză nu trebuie să depășească 5 – 10 g/oră.

S-a semnalat faptul că, utilizarea soluției de glucoză la gravide în timpul travaliului poate determina hiperglicemie fetală, hiperinsulinemie și acidoza, urmate de hipoglicemie neonatala și icter, dar nu exista dovezi suficiente pentru sustinerea acestei teorii.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule ori de a folosi utilaje

Produsul nu influențează capacitatea de a conduce vehicule ori de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Dacă soluția este administrată comform recomandărilor, nu apar reacții adverse.

La pacienții cu diabet zaharat și astm bronșic au fost raportate reacții anafilactoide.

La locul injectării este posibil să apară durere, inflamație, iritație și tromboflebită.

Administrarea de glucoză intravenos se poate asocia ce hipokaliemie, hipomagneziemie și hipofosfatemie și tromboză venoasă profundă.

Administrarea de glucoză în cazul în care nivelele de tiamină sunt inadecvate poate precipita encefalopatia Wernicke.

Administrarea prelungită poate duce la deshidratare, la creșterea producției de CO2, care poate fi important în caz de insuficiență respiratorie și stimulează secreția de catecolamine.

Poate să apară poliurie.

Supradozaj

Supradozajul poate determina hiperglicemie, glicozurie, hiperosmolaritate plasmatică, comă hiperglicemică, hiperosmolară, hiperhidratare și dezechilibre electrolitice.

În caz de supradozaj se întrerupe administrarea. Dezechilibrele metabolismului glucidic și ale balanței electrolitice pot fi corectate prin administrare de insulină și suplimentarea electroliților.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: soluții pentru administrare intravenosă, soluții pentru alimentație parenterală Cod ATC: B05B A03

Glucoza administrată în mod terapeutic furnizează energia necesară funcționării normale a celulelor.

În soluția izotonă (5%), glucoza reface temporar volemia în condiții de deshidratare, are un efect anticetogen în acidoza organică și poate servi la completarea rezervelor hepatice de glicogen.

Soluțiile hipertone măresc presiunea coloidosmotică a sângelui, favorizând trecerea apei din țesuturi în sânge și realizând astfel o deshidratare tisulară.

Cantitatea mare de glucoză care se elimină prin rinichi în cazul administrării soluțiilor hipertone antrenează apa, provocând diureza osmotică.

Proprietăți farmacocinetice

În caz de administrare în perfuzie, glucoza este distribuită prima dată în spațiul intravascular și apoi este preluată în spațiul intracelular.

Prin glicoliză, glucoza este metabolizată până la piruvat ori la lactat. Lactatul poate fi reintrodus parțial în metabolismul glucozei (ciclul Cori). În condiții aerobe, piruvatul este oxidat complet la CO2 și apă. Produsele finale ale oxidării complete a glucozei sunt eliminate prin plămâni (dioxidul de carbon) și prin rinichi (apa).

La persoanele sănătoase nu se excretă glucoză prin rinichi. În condiții metabolice patologice (de ex. diabet zaharat, post-traumatic) asociate cu hiperglicemie (concentrație sanguină peste 120 mg/100 ml, ori 6,7 mmol/l), glucoza este excretată și renal (glucozurie), când este depășită capacitatea maximă de reabsorbție tubulară (180 mg/100ml ori 10 mmol/l).

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Glucoză 5%, Glucoză 10%, Glucoză 20%

Clorură de sodiu, acid clorhidric 0,1 mol/l ori hidroxid de sodiu 0,1 mol/l, apă pentru preparate injectabile.

Incompatibilități

Perfuziile de glucoză nu trebuie administrate prin același dispozitiv de perfuzie concomitent cu, înainte ori după administrarea de sânge, datorită posibilității de pseudo – aglutinare.

3.8.SOLUȚIE PERFUZABILĂ RINGER

1000 ml soluție perfuzabilă conțin:

Clorură de sodiu 8.60 g

Clorură de potasiu 0.30 g

Clorură de calciu dihidrat 0.33 g

Concentrația în electroliți:

Sodiu 147 mmol/l

Potasiu 4 mmol/l

Calciu 2.3 mmol/l

Clorură 155.5 mmol/l

Osmolaritate teoretică 309 mosm/l

Aciditate (titrare la pH 7.4) ˂ 0.3 mmol/l

pH 5.0 – 7.0

Soluție apoasă, limpede și incoloră.

Indicații terapeutice

– Substituție hidro-electrolitică în condiții de alcaloză hipocloremică,

– Pierderi de clorură,

– Deshidratare izotonică și hipotonică,

– Înlocuirea lichidului intravascular pe termen scurt,

– Vehicul și solvent pentru medicamente compatibile și electroliți.

Doze și mod de administrare

Doza recomandată se stabilește în funcție de vârstă, greutate și starea clinică ale pacientului.

Adulți

Viteza de perfuzare: până la 5 ml/kg corp și oră. Se recomandă să nu se depășească acestă viteză de perfuzare.

La pacienții cu hiponatremie cronică, viteza de perfuzare trebuie să fie suficient de redusă astfel încât creșterea concentrației serice a sodiului este limitată la maxim 0.35 mmol/l/oră.

Copii și bătrâni

În acord cu necesitățile individuale.

Dacă soluția perfuzabilă Ringer este utilizată ca și soluție vehicul, instrucțiunile de utilizare ale medicamentului dizolvat trebuie consultate.

Mod de administrare

Soluție pentru uz intravenos.

Pentru precauțiile privind perfuzarea sub presiune, vezi pct. 4.4 Precauții.

Ghid general privind cantitatea de lichide și elecroliți 30 ml soluție perfuzabilă/kg corp și zi acoperă necesarul de lichid fiziologic. Post-operator și la pacienții din secțiile de terapie intensivă necesarul de fluide este mai ridicat datorită capacității limitate de concentrare a rinichiului și excreția crescută a metaboliților. Astfel, este necesară creșterea conținutului de lichid până la 40 ml/kg corp și zi. Alte pierderi (ex: febră, diaree, fistule, stări de vomă) trebuie să fie compensate printr-o cantitate mai mare de lichid, administrată în funcție de necesitățile individuale ale pacientului.

Necesarul de lichide individual este determinat prin monitorizare strictă (ex. excreția urinei, osmolaritatea plasmei și a urinei, determinarea substanțelor excretate).

Soluția se utilizează pentru substituția celor mai importanți cationi, sodiu și potasiu, la aproximativ 1.5 – 3 mmol/kg corp și zi și respectiv 0.8 – 1.0 mmol/kg corp și zi. Necesarul în timpul terapiei depinde de ehilibrul electrolitic și de concentrația plasmatică.

Contraindicații

– hiperhidratare;

– hiperpotasemie;

– hipernatremie;

– hipercloremie;

– hipercalcemie;

– situații fiziologice în care se impune restricționarea aportului de sodiu (de exemplu insuficiență cardiacă, edeme generalizate, edem pulmonar, hipertensiune arterială, eclampsie, insuficiență renală gravă).

Se va acorda o atenție deosebită pacienților cu insuficiență renală și în special pacienților cu hiperkaliemie.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Echilibrul hidroelectrolitic trebuie strict monitorizat.

În tratamentul deshidratării hipertone trebuie evitată o viteză mare de perfuzare, deoarece cresc osmolaritatea și natremia.

În caz de transfuzie sanguină concomitentă, datorită prezenței calciului, soluția Ringer nu se administrează în același timp, datorită riscului de coagulare.

Deoarece conține calciu, soluția Ringer nu trebuie amestecată cu soluții care conțin carbohidrați, oxalați ori fosfați.

Se recomandă prudență la administrarea de soluție Ringer la pacienții tratați cu corticosteroizi ori produse derivate.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Asocieri contraindicate datorită prezenței calciului

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu medicamente digitalice, datorită tulburărilor de ritm cardiac, uneori cu potențial letal.

Asocieri care necesită precauții datorită prezenței calciului

Se recomandă precauție la administrarea concomitentă cu diureticele tiazidice, datorită riscului de hipercalcemie, determinată de excreția redusă de calciu, mai ales în cazul insuficienței renale cronice.

Asocieri contraindicate datorită prezenței potasiului

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu diureticele care economisesc potasiul, cum sunt amilorid, spironolactonă, triamteren, datorită riscului de hiperpotasemie, uneori cu potențial letal și al insuficienței renale care apare ca efect al hiperpotasemiei.

Asocieri care necesită precatuții datorită prezenței potasiului

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu medicamente inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei, medicamente antagononiste de angiotensină II, ciclosprină și tacrolimus, datorită riscului de hiperpotasemie, uneori cu potențial letal și al insuficienței renale care apare ca efect al hiperpotasemiei.

Soluția Ringer este imcompatibilă fizico-chimic cu clortetraciclina, amfotericina B și oxitetraciclina.

Soluția perfuzabilă Ringer poate fi utilizată în timpul alăptării.

Reacții adverse

Reacțiile adverse care pot fi legate de utilizarea soluției perfuzabile Ringer sunt în principal cauzate de administrarea soluției la un ritm de perfuzare crescut. Frecvența reacțiilor adverse este dependentă de doză. Acestea pot fi: frisoane, greață, vărsături.

Frecvența reacțiilor adverse este definită folosind următoarea convenție:

Tulburări metabolice și de nutriție

Pot să apară edeme și hipercloremie în timpul utilizării.

Supradozajul poate provoca hiperhidratare prin creșterea tensiunii pielii, congestie venoasă, edeme – posibil și edem pulmonar și cerebral, tulburări electrolitice, hiperosmolaritate, inducerea acidozei metabolice. În aceste cazuri, perfuzia trebuie oprită și se instituie măsuri adecvate, pentru creșterea eliminării renale și realizarea unei balante hidro-electrolitice negative, corespunzătoare.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: soluții implicate în balanța hidroelectrolitică, combinații, codul ATC: B05B B01.

Soluția Ringer este o soluție de electroliți cu compoziție adaptată concentrației plasmatice a cationilor esențiali. Soluția Ringer se administrează pentru corectarea tulburărilor homeostaziei hidroelectrolitice. Administrarea electroliților este indicată în menținerea ori restabilirea condițiilor fiziologice la nivelul spațiului extracelular și a spațiului intracelular. Datorită unui conținut ridicat de clor, soluția Ringer are un efect acidozic ușor.

Proprietăți farmacocinetice

Primul spațiu reechilibrat după administrarea soluției Ringer este cel interstițial. Aproximativ 2/3 din doza administrată se distribuie în spațiul extracelular. Aproximativ 1/3 din lichidul administrat rămâne în spațiul intravascular. Astfel, soluția determină un efect hemodinamic este de scurtă durată.

Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii preclinice pentru soluția perfuzabilă Ringer. Luând în considerare proprietățile cunoscute ale constituenților soluției, nu sunt așteptate riscuri asociate cu utilizarea produsului, în cazul în care este utilizat conform instrucțiunilor.

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Apă pentru preparatele injectabile.

Incompatibilități

Deoarece conține calciu, soluția Ringer nu trebuie amestecată cu soluții care conțin carbonați/bicarbonați, oxalați ori fosfați datorită riscului de precipitare.

Dacă se adaugă alte medicamente, trebuie acordată o atenție deosebită condițiilor igienice, amestecării complete și compatibilității.

Soluția Ringer nu se păstrează după adăugarea altor medicamente.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie administrat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de depozitare intră în responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie sa depășească 24 ore la temperaturi între 2 și 8°C, doar dacă diluția a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate.

CONCLUZII

Evolutia hemoragiei digestive este una imprevizibila. Examenul clinic ne ofera elementul principal, pe baza caruia putem aprecia gravitatea și evolutia hemoragiei.

Este necesara evaluarea rapida a starii generale a bolnavului și a amplorii pierderii de sânge pentru recunoasterea bolnavilor cu risc crescut și pentru identificarea bolnavilor care au indicatie imediata pentru interventia chirurgi-cala.

Paloarea importanta, racirea extremitatilor, aparitia unor lividitati ciano-tice, aspectul cenusiu al tegumentelor, absenta recolorarii petei albe obtinute prin exercitarea unei presiuni pe frunte, bolnavul prezinta o stare de anxietate, stare de agitatie ori de prostratie, sete intensa, care desi sunt elemente subiective, pot totusi sa aiba – atunci cand sunt intense – semnificatia unei hemoragii abundente ; pulsul este rapid și abia perceptibil, dintre cele doua elemente – frecventa și amplitudine- sunt mai semnificative modificarile amplitudinii, în sensul unei scaderi evidente, intrucat nu sunt influentate de factorii psihici ce pot contribui la cresterea frecventei ; tensiu-nea arteriala scade proportional cu cantitatea de sânge pierdut : o pierdere de 500 ml (10% din cantitatea totala de sânge a unui subiect de 70 kg) determina o scadere a tensiunii cu 10-20 mmHg.

Pentru a aprecia abundenta hemoragiei pe baza cifrelor tensiunii arteri-ale este necesar sa cunoastem valorile TA a bolnavului în cauza, inaintea accidentului hemoragic ; de asemenea, imediat dupa o pierdere de sânge intra în joc mecanisme compensatorii, ce pot mentine catva timp, tensiunea arteriala care tinde sa scada și dupa catva timp sa se prabuseasca.

In primele ore dupa sângerare :

• anemie, datorita hemodilutiei care a inceput sa se produca, cat și eventualelor sângerari anterioare, dupa care nu s-a scurs un interval suficient de timp, astfel incat hemodilutia (care incepe din primele ore dar atinge maximum numai dupa 36 ore) poate fi considerata ca anterioara accidentului hemoragic.

• leucocitoza, hiperazotemie

Aspectul clinic este sugestiv, demonstrand în cazul persistentei ori recidi-vei hemoragiei, o accentuare a simptomelor și semnelor clinice determinate de rasunetul hematologic și hemodinamic al sângerarii.

• tensiunea arteriala, care în primele momente se putea mentine prin mecanismele compensatorii, poate fi scazuta, paralel cu scaderea volumu-lui sangvin.

• constatarea unei anemii severe, cu un numar de eritrocite, hematocrit și concentratie a hemoglobinei mult scazute fata de primele, atesta persis-tenta sângerarii.

Bolnavul trebuie urmarit foarte indeaproape, atat clinic (inclusiv deter-minarea tensiunii arteriale și a pulsului) la intervale care sa nu depaseasca 30 minute, sa se urmareasca diureza, iar la intervale de 4-6 ore sa se efectueze examenele hematologice.

sEvolutia bolnavului dupa efectuarea unei transfuzii corecte, suficient de mari, permite o apreciere asupra hemoragiei. Peste 25% din hemoragiile digestive superioare recidiveaza ori continua, facand necesara o stricta supraveghere ; tensiunea arteriala, frecventa și amplitudinea pulsului, frecventa respiratiei, starea de constienta, diureza orara, aspectul extremitatilor.

BIBLIOGRAFIE

1.Cristea A.N.-Farmacologie generală,Editura Didactică și Pedagogică ,București,2004

2. Mărcean C.,Mihăilescu V.-Ghid de Farmacologie pentru asistenți medicali și asistenți de farmacie,Editura All ,București 2011

3. Fulga I.- Farmacologie ,Editura Medicală ,București ,2004

4.Agenda Medicală ,ediția de buzunar,Editura Medicală ,București,2011

5. Harrisons Manual of Medicine, 18th Edition

6. Farmacoterapie Practica Vol.1-2 – Dumitru Dobrescu 1989

7. Tehnologia Farmaceutica ed 2011 Dumitru Lupuleasa, Iuliana Popovici

8. Farmacopeea Romana ed X 1993

9. http://www.scritub.com/medicina/HEMORAGII-DIGESTIVE21137.php

BIBLIOGRAFIE

1.Cristea A.N.-Farmacologie generală,Editura Didactică și Pedagogică ,București,2004

2. Mărcean C.,Mihăilescu V.-Ghid de Farmacologie pentru asistenți medicali și asistenți de farmacie,Editura All ,București 2011

3. Fulga I.- Farmacologie ,Editura Medicală ,București ,2004

4.Agenda Medicală ,ediția de buzunar,Editura Medicală ,București,2011

5. Harrisons Manual of Medicine, 18th Edition

6. Farmacoterapie Practica Vol.1-2 – Dumitru Dobrescu 1989

7. Tehnologia Farmaceutica ed 2011 Dumitru Lupuleasa, Iuliana Popovici

8. Farmacopeea Romana ed X 1993