Solutie Perfuzabila Ciprinol 100 Mg 10 Ml

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE

A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE A

SOLUȚIEI PERFUZABILE CIPRINOL 100mg/10ml

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei. Administrarea antibioticelor, principalul progres medical al secolului trecut, se corelează cu anumite riscuri, printre care cel mai cunoscut este reprezentat de promovarea rezistenței bacteriene la antibiotice. Încă de la finele anului 1940 au fost semnalate tulpini stafilococice rezistente la penicilină. Majoritatea bacteriilor patogene și-au dezvoltat mecanisme de rezistență față de tot mai multe antibiotice.

Dificultatea de a trata infecții cauzate de bacteriile rezistente la antibiotice a fost compensată inițial de apariția unor noi clase de antibiotice, cu mecanisme de acțiune diferite față de cele deja existente, active împotriva germenilor rezistenți la alternativele terapeutice anterioare.

Utilizările primelor chinolone au fost limitate la tratamentul infecțiilor tractului urinar. În urma cercetărilor extinse privind relațiile structură chimică – activitate terapeutică s-au sintetizat compuși cu potență ridicată, spectru de activitate extins, respectiv proprietăți de absorbție și distribuție îmbunătățite. Astfel, clasa chinolonelor s-a îmbogățit cu noi reprezentanți care pot fi utili în tratarea unor infecții sistemice grave.

Obiectul cercetării proiectului de licență îl constituie forma medicamentoasă industrială Ciprinol 100mg/10ml.

Scopul cercetării proiectului de licență constă în elaborarea Regulamentului Tehnologic de preparare a formei medicamentoase Ciprinol 100mg/10ml.

Pentru atingerea scopului, ne-am propus următoarele obiective operaționale:

studierea formei medicamentoase soluții perfuzabile;

determinarea particularităților farmacologice a substanței medicamentoase active Ciprofloxacin;

elaborarea Regulamentului Tehnologic de preparare a formei medicamentoase industriale Ciprinol 100mg/10ml – soluție perfuzabilă;

determinarea controlului calității formei medicamentoase Ciprinol 100mg/10ml – soluție perfuzabilă.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. CHINOLONELE

Chinolonele sunt un grup relativ numeros și în continuă creștere de compuși sintetici bazați pe nucleul 4-chinolonic. Termenul „chinolone” se referă la compuși chimioterapici antibacterieni sintetici extrem de potenți, fiind numele primei generații a acestor compuși, generație care a apărut dintr-o încercare de a crea o formă sintetică de clorochină. Aceasta a fost descoperită în 1934 de Hans Andersag în Germania la Laboratoarele Bayer I.G. fiind folosită pentru tratamentul malariei în al doilea război mondial.

Structura chimică a chinolonelor

Fig.1.1. Structura de bază a chinolonelor [13, p.44].

Clasificarea chinolonelor se face în funcție de momentul apariției, în:

– generația I (acid nalidixic), 

– generația II (acid oxolinic, acid pipemidic, cinoxacină, rosoxacină), 

– generația III (ciprofloxacină, ofloxacină, pefloxacină, enoxacină, norfloxacină, lomefloxacină, fleroxacină) și 

– generația IV (moxifloxacină) [5, p.132].

Chinolonele sunt antibiotice de sinteză. După o altă clasificare se cunosc 3 grupe de chinolone:

– chinolone de prima generație – se folosesc astăzi pentru infecțiile urinare;

– fluorochinolone – chinolone de generația a doua, au spectru lărgit și se pot folosi în numeroase infecții sistemice;

– fluorochinolone antipneumococice [11, p.86].

Utilizarea clinică

Spectrul și profilul farmacologic al primelor chinolone au restricționat mult folosirea lor, fiind utile azi pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar și într-o masură mai mică a celor gastrointestinale, în special a celor produse de Shigella spp.

În contrast, chinolonele care prezintă un spectru larg, potență, proprietăți farmacocinetice și siguranță, sunt utile terapiei infecțiilor în aproape toate organele, având în plus avantajul administrării atât pe cale orală cât și parenteral.

Tabelul 1.1. Utilizarea practică a chinolonelor [14, p.232].

Mecanismul de acțiune

Toate chinolonele acționează prin inhibarea activității enzimatice a ADN-girazei (topoizomeraza) ce are rol de superrasucire negativă a ADN dublu catenar, deci inhibă replicarea, enzimele mamiferelor nefiind susceptibile la acțiunea grupului. Celulele eucariote nu conțin giraze. Totuși s-a identificat o enzimă cu mecanism asemănător, ADN topoizomeraza II care previne superspiralarea în cursul replicării. La concentrații mari (care blochează sinteza ARN) și în prezența inhibitorilor sintezei ARN sau ai sintezei proteinelor, activitatea antibacteriană a unor fluorochinolone este redusă, deși inhibarea replicării nu este afectată. Aceasta sugerează că doar blocarea ADN-girazei nu atrage după sine moartea celulară.

Au fost identificate trei mecanisme pentru activitatea bactericidă:

mecanismul A este primul recunoscut și este comun tuturor compușilor, fiind singurul întâlnit la chinolonele „vechi”. Acesta este dependent de diviziunea celulară și de transcripție și translație, fiind inhibat de rifampicină (antibiotic ce inhibă ARN-polimeraza) și cloramfenicol (inhibitor al sintezei proteice).

mecanismul B este întânit numai la ciprofloxacin și ofloxacin și nu este inactivat de prezența antibioticelor amintite la punctul precedent, ceea ce sugerează că este independent de diviziunea celulară, de transcripție și translație.

mecanismul C care a fost identificat în studii cu norfloxacin, se realizează tot pe celula care nu se află în diviziune, dar este dependent de sinteza ARN, respectiv sinteza proteinelor.

Existența acestor trei mecanisme poate explica de ce reprezentanții noii generații sunt mai potenți decât compușii originali.

Fluorochinolonele prezintă un efect post-antibiotic prelugit la concentrații variind între 1x concentrația minimă inhibitorie și de 10 ori valoarea acesteia. Durata efectului post-antibiotic pentru bacteriile Gram negative tinde să fie mai mare decât pentru cele Gram pozitive (până la 4 ore, respectiv 2 ore). Cu toate acestea, durata pare să varieze în limite largi, potrivit concentrațiilor compusului studiat, durata expunerii la acesta, specia bacteriană și metoda de determinare a efectului post-antibiotic.

Farmacocinetică

Fluorchinolonele diferă foarte mult în privința comportamentului farmacocinetic, existând variații individuale.

Absorbția

Fluorochinolonele se absorb la nivel gastric după administrarea orală, variabil, absorbția fiind eficientă la unii compuși (ofloxacin) și mai degrabă slabă la alții (norfloxacin). Aceasta este diminuată de asocierea cu majoritatea antacidelor care conțin metale divalente, de tipul Mg2+, cu care formează compuși chelați insolubili. De asemenea fierul administrat concomitent poate avea același efect. Anumiți compuși sunt disponibili și pentru administrarea intravenoasă, deși comportamentul lor este asemănător cu cel din administrarea orală.

Nivelele serice maxime se ating între 1 și 3 ore, de asemenea cu variații individuale. Timpul de înjumătățire a concentrației plasmatice este între 3 și 5 ore pentru norfloxacin și ciprofloxacin și 10-11 ore în cazul pefloxacinului.

Biodisponibilitatea generală este de aproximativ 50 %, unii compuși ajungând până la un procent de 95%.

Distribuția

Legarea de proteine este în general slabă, necesitând un volum de dispersie mare. Penetranța în țesuturi este relativ bună, inclusiv la nivel osos și prostatic. În fluidele tisulare se ating concentrații aproximativ asemănătoare cu cele plasmatice, iar concentrațiile din mucoasa bronșică și din lichidul interstițial al epiteliului alveolar sunt chiar mai mari decât cele serice, în multe cazuri la valori considerabile. Concentrațiile la nivelul macrofagelor pulmonare sunt de asemenea mari și fluorochinolonele tind să fie active împotriva microorganismelor susceptibile când sunt încorporate în neutrofile și macrofage [7, p.98].

În lipsa inflamației meningelor, concentrațiile în lichidul cefalo-rahidian sunt mai scăzute, aproximativ o treime până la o jumătate din cele plasmatice și, pe baza datelor existente până acum, acestea nu par să se amplifice semnificativ în caz de prezență a condiției mai sus menționate.

Eliminarea

Chinolonele „vechi” sunt metabolizate în cea mai mare parte, dar complexitatea produșilor și gradul în care pastrează activitatea microbiologică diferă.

Fluorochinolonele sunt în principal eliminate renal, producând concentrații crescute în urină, parte nemodificate, parte metabolizate și conjugate. Consecutiv, va apărea acumulare în insuficiența renală, dar ca rezultat al metabolismului continuu și posibil crescut, există modificări minime în eliminarea medicamentului ca atare.

Concentrații semnificative pot fi găsite în fecale, parte datorită absorbției incomplete, parte ca rezultat al excreției biliare; acest fenomen poate reduce dramatic numărul de Enterobacteriaceae fecale (acest fenomen fiind observat mai ales la ciprofloxacin și ofloxacin). Nu există substituire cu tulpini rezistente și flora revine la normal după o săptămână sau două.

Există modificări minime ale florei comensale oro-faringiene, numai Neisseria spp. fiind afectate notabil.

Diferențe marcante există și între gradul în care fluorochinolonele sunt eliminate prin transformare metabolică, respectiv prin excreție renală. Ofloxacinul este eliminat în urină aproape în întregime nemodificat. În contrast pefloxacinul este convertit aproape total în metaboliți pentru a-i reduce activitatea antibacteriană. Ciprofloxacinul și norfloxacinul sunt eliminate parțial prin fiecare din cele două procese. Totuși, există o diferență între cei doi compuși la administrarea cimetidinei (deși nu și al antihistaminicele H2 mai noi). Prin efectul acesteia pe metabolismul hepatic, afectează concentrațiile plasmatice ale pefloxacinului, dar nu și pe cele ale ciprofloxacinului. La pacienții cu reducerea funcției hepatice ușoară spre moderată, farmacocinetica ofloxacinului este nemodificată, în timp ce cea a ciprofloxacinului este ușor modificată; farmacocinetica pefloxacinului suferă modificări semnificative cu creșterea timpului de înjumătățire a concentrației plasmatice și a timpului de excreție.

Excreția se face în principal prin secreție tubulară si poate fi modificată prin administrare de probenecid (agent uricozuric). Aproximativ 90% dintr-o doză de ofloxacin apare nemodificată în urină, comparativ cu doar 10 % dintr-o doză de pefloxacin. Ca urmare în caz de insuficiență renală, ofloxacinul se va acumula nemodificat, în timp ce majoritatea celorlalți compuși se vor elimina prin metaboliți.

La pacienții vârstnici modificările farmacocinetice sunt variabile și de obicei de mică importanță, de aceea ajustarea dozelor nu este de obicei necesară.

Toxicitate și reacții adverse

Frecvența reacțiilor adverse la pacienții care primesc fluorochinolone este comparabilă cu cea a celorlalte antibiotice uzuale. Au fost raportate rate de 6-10 %, cu o frecvență de sub 1 % a reacțiilor adverse severe. Deși frecvența și gravitatea diverselor tipuri de efecte adverse variază între diferitele tipuri de compuși, natura evenimetelor este similară pentru toți compușii înrudiți. Reacțiile adverse legate de tractul gastro-intestinal sunt, de departe, cele mai comune (apx.5%), în timp ce cele ale sistemului nervos central (1-2 %) ocupă locul al doilea ca frecvență, urmate de reacțiile adverse ale pielii (0,5-1,5 %). Marea majoritate a acestor evenimente se rezolvă fără sechele la oprirea tratamentului.

Reacții adverse gastro-intestinale

Se manifestă cel mai frecvent prin greață, diaree, sindrom dispeptic, dureri abdominale difuze, anorexie; vărsăturile au fost raportate mai rar. Colita pseudomembranoasă sau eliminarea asimptomatică a toxinei Clostridium difficile au fost descrise atât la ciprofloxacin cât și la norfloxacin.

Reacții central nervoase

Cele mai frecvente fenomene sunt reprezentate de amețeală, cefalee, oboseală, tremor, confuzie, mers ebrios, transpirații. Hipertensiunea intracraniana benigna a fost descrisă la acidul nalidixic, lidixic, dar și la ciprofloxacin. Tulburări ale somnului (mai frecvent insomnie) sunt asociate cu toate chinolonele, dar mai marcat la fleroxacin. Psihozele organice manifestate prin halucinații (de obicei olfactive sau gustative, dar rar și auditive) au fost raportate cu o frecvență mică la diferite tipuri de compuși. Mecanismul prin care se produc aceste simptome este reprezentat de blocarea sinapselor sau receptorilor GABA.

Convulsiile sau diskinezile sunt rar asociate cu fluorochinolonele și apar de obicei la pacienți cu istoric de tulburări SNC de tipul epilepsiei sau la cei cu insuficiență renală, pacienți la care se evaluează cu grijă raportul risc/ beneficiu.

Reacții adverse la nivelul pielii

Cel mai comun simptom la acest nivel este rash-ul cutanat (care reprezintă o erupție cutanată de scurt timp caracterizată prin înroșirea tegumentului fie sub forma unor macule fie sub formă generalizată însoțită de prurit; este de fapt o reacție de hipersensibilitate de tip imediat). Foarte rar poate fi datorată unei vasculite și poate apărea, de asemenea, la locul de administrare intra venoasă.

Este binecunoscut că poate apărea fototoxicitate, care pare să fie fotoalergică la origine. O rată mai mare de apariție se întâlnește la compușii trifluorinați de tipul fleroxacin.

Efecte adverse hematologice și imunologice

Trombocitopenia a fost descrisă la administrarea de acid nalidixic și la fluorochinolone, la ultimele în asociere cu leucopenia; leucopenia a fost mai frecvent raportată la ciprofloxacin și norfloxacin. La pacienții aflați în tratament cu norfloxacin s-a descoperit existența unei leucoaglutinine, punându-se problema unui mecanism imun al toxicității. Foarte rar a fost observată reacție anafilactoidă (manifestată prin hipotensiune, bronhospasm, angioedem) la 4-chinolone și fluorochinolone. Debutul este în principiu imediat, sugerând o atopie preexistentă și de aceea, dacă este posibil, se recomandă evitarea compușilor chinolonici la pacienții cu teren alergic [6, p.145].

Nefrotoxicitate

Insuficiența renală a fost asociată cu norfloxacinul și ciprofloxacinul, în particular

la pacienții vârstnici. În anumite situații factorul declanșator părea să fie nefrita internă, cu leziuni care s-au rezolvat la întreruperea tratamentului. Cristaluria este o urmare a terapiei, dar acidifierea urinii nu este recomandată datorită afectării activității antibacteriene a fluorochinolonelor.

Reacții adverse articulare

Artropatiile au fost raportate la adolescenții tratați cu pefloxacin și ciprofloxacin, dar, spre deosebire de leziunile observate pe câinii de laborator, acestea se vindecă la stoparea tratamentului. Această condiție nosologică a fost observată și la pacienții vârstnici aflați în tratament cu acid nalidixic sau norfloxacin. Mai recent, tendinita achileană a fost asociată cu terapia chinolonică la primitorii de transplant renal [8, p.93].

Interacțiuni medicamentoase

Câteva dintre interacțiunile fluorochinolonelor au importanță clinică. Compușii metabolizați pot inhiba sistemul enzimatic al citocromului P450, reducând eliminarea unor medicamente metabolizate asftel; o atenție specială fost acordată potențării efectelor metilxantinelor. Inhibarea metabolizării teofilinei și a altor derivați xantinici determină creșterea concentrațiilor lor serice chiar până la valori toxice, dacă dozarea nu este corectă. Manifestări ale toxicității includ halucinații, convulsii, apariția fibrilației artiale sau tahicardiei supraventriculare. Din moment ce se știe că interferența este determinată de metaboliții fluorochinolonelor, nu este deloc surprinzător că produșii care nu sunt metabolizați au un efect slab sau nul asupra teofilinei.

Antacidele ce conțin Mg2+ sau Ca2+ interferă cu absorbția chinolonelor prin formare de produși chelați, insolubili, de aceea se recomandă administrarea lor cu cel puțin 6 ore înainte și cu cel puțin 2 ore după administrarea fluorochinolonelor.

Acidul nalidixic și unele fluorochinolone (ofloxacin , ciprofloxacin) au capacitatea de a crește timpul de activare a tromboplastinei parțial activate la pacienții tratați cu warfarina, deși mecanismul este incă neelucidat.

La pacienții tratați concomitent cu antidiabetice orale au fost observate tulburări ale glicemiei, atât în sensul creșterii acesteia (hiperglicemie), cât și în sensul scăderii (hipoglicemie). De aceea se recomandă monitorizarea atentă a valorilor serice ale glucozei pe durata tratamentului.

Alte interacțiuni includ scăderea absorbției unor fluorochinolone la administrarea de sucralfat (compus care include sucroză și sulfat de aluminiu și este folosit ca protector al mucoasei gastrice) și sulfat de fier (folosit în tratamentul anemiilor feriprive), creșterea timpului de înjumătățire plasmatică la administrare de cimetidină (antagonist al receptorilor H2 ai histaminei) și posibila potențare a potențialului epileptogen al fluorochinolonelor de către antiinflamatoarele nesteroidiene [4, p.31].

CAPITOLUL II. REGULAMENTUL TEHNOLOGIC DE PREPARARE A SOLUȚIEI PERFUZABILE CIPRINOL 100MG/10ML

Fig. 2.1. Ciprinol 100mg/10ml – soluție perfuzabilă [10, p.56 ].

2.1. GENERALITĂȚI

Denumirea produsului farmaceutic:

Soluție perfuzabilă Ciprinol 100mg/10ml

ципpинoл pаcтвop для инфyзий

Descrierea produsului farmaceutic: Soluție limpede, de culoare gălbui – verzuie, fără incluziuni mecanice.

Compoziție cantitativă pentru 10 ml:

2.2. GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ

Antiinfecțioase de uz sistemic, antibiotice de uz sistemic, chinolone antibacteriene, fluorochinolone.

Ambalaj: fiole a cîte 10 ml.

2.3. SPECIFICAȚIA DE APARATE ȘI UTILAJE

2.4. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC ȘI CONTROLUL INTERFAZIC AL CALITĂȚII

2.5. FLUXUL TEHNOLOGIC DE FABRICAREA A SOLUȚIEI PERFUZABILE CIPRINOL 100mg/10ml

2.6. DESCRIEREA PROCESULUI TEHNOLOGIC

Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Proceduri pentru igienizarea spațiilor de producție.

Spațiul de producție trebuie să fie igienizat corespunzător pentru asigurarea calității produselor avizate, Conform prevederilor F.R.X. la prepararea soluțiilor perfuzabile se iau toate măsurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică, microbiologică și biologică a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerințe atât spațiile utilizate cât și recipientele utilizate pentru ambalare trebuie să fie pregătite corespunzător. Atât în farmacie cât și în industrie, pentru obținerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiții speciale care că corespundă normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. Good manufacturing practice.

În farmacii în absența unor încăperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie să existe dulapuri sau boxe sterile pentru obținerea acestui gen de preparate. În boxele sterile (sau dulap steril) se utilizează ustensile sterilizate, pereții interiori sunt spălați cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizată, utilizând radiații ultraviolete emise de o lampă (15-20 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie să lucreze cu mănuși sterile și echipament steril. Boxa are pereți de sticlă sau un alt material transparent care să permită vizualizarea tuturor operațiilor efectuate. În industrie unde se preparară cantității mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spații compartimentate și mobilate în mod corespunzător.

Pereții: se spală cu apă și săpun lichid înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: se spală cu apă și detergenți (Ajax cu amoniact și Ajax cu formol alternativ) înainte de producerea fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi:

Spălare: se efectuează după terminarea fiecărei operații, perie, apă și detergent

ecologic ne coroziv (Axion, Salvamani, Pur, etc.). se clătește cu apă pentru înlăturarea urmelor de detergent.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau soluție de Cloramină „B” 1%. Mesele de lucru sunt confecționate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie să aibă geamuri glisante. Toate compartimentele și mobilierul se mențin în condiții de curățenie deosebită pentru a evita contaminarea cu microorganisme și vor fi prevăzute cu instalații de ventilație și aerisire corespunzătoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului).

Sterilizare: Pentru sterilizarea suprafețelor interne a încăperilor de lucru și a mobilierului se folosesc diferite soluții conținând dezinfectante: soluții hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramină, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%).

Pardosele:

Spălare: se spală cu apă și detergenți (Axion lichid, Rex, Pur, etc.) și se clătește cu apă.

Dezinfectare: după spălare pardoselele se dezinfectează cu apă în care se introduc alternativ soluții bactericide și fungicide (Ajax – clor, Bromocet, etc.). Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mediu: Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție cu lampa UV germicidă timpde 30 minute. Pentru sterilizarea aerului se utilizează:

– lămpi cu raze ultraviolete cu lungimea de undă de aproximativ 2.500 Å care funcționează înainte și după prepararea formelor parenterale;

– aerosoli cu propilenglicol dispersați în aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.;

– dispozitive moderne de filtrare și sterilizare a aerului.

Proceduri de curățare și întreținere a echipamentului auxiliar.

După terminarea fiecărei etape din fluxul tehnologic (când e cazul) sau după terminarea fiecărei serii de produs pentru veselă și recipiente obligatoriu se efectuează

următoarele etape de curățire și menținere:

1. Spălare: echipamentul auxiliar (recipiente, veselă) se spală cu peria detergenți ne corosivi avizați de Ministerul Sănătății. Pentru îndepărtarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

2. Dezinfecție: echipamentul auxiliar spălat se dezinfectează cu o soluție antiseptică apoi se spală sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

3. Uscare: se efectuează în încăperi speciale amenajate cu curent de aer cald sau etuve.

4. Etichetare: echipamentul auxiliar spălat și uscat se etichetează ca eticheta să conțină semnătura persoanei care a efectuat operațiile și specificarea „CURAT”.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic.

După terminarea fiecărei serii de produs se efectuează următoarele operații de:

Curățare: utilajele după golire se curăță

Spălare: echipamentele se spală cu apă caldă și detergenți avizați de Ministerul Sănătății prin acționarea sistemului de agitare și omogenizare. După 10 minute se oprește agitarea și se verifică interiorul cuvei și starea de curățenie a paletelor. Dacă este necesar spălarea continuă. După spălarea aparatele se golesc prin rabatare sau prin robinetul de scurgere. Se clătesc de mai multe ori până când apele de clătire nu mai conțin urme de detergenți.

Dezinfecție: interiorul aparatelor se dezinfectează prin pulverizarea unei soluții dezinfectante de Nipagin soluție alcoolică 1%.

Uscare: Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor și ustensilelor. Această încăpere este prevăzută cu aparatură corespunzătoare acestui scop și anume: etuve în care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate și sterilizate.

Etichetare: echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere) pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnăturile operatorului și a personalului tehnic de întreținere și mențiunea „CURAT – VERIFICAT”.

Spălare: mașina se spală și se curăță înaintea schimbării seriei de fabricație și la schimbarea produsului care urmează să fie umplut. Operația se face de către operatorul care lucrează pe mașină. Subansamblele (pâlnia, capul de umplere, etc.) se spală cu detergenți ecologici (Axion, Salvamani, Pur, REX). Clătirea se face cu jet de apă de repetate ori până când apa de clătire nu mai are urme de detergent.

Dezinfecție: subansamblele mașinii se dezinfectează cu o soluție alcoolică de Nipagin 1% prin pulverizare.

Uscare: uscarea subansamblelor se face prin suflare cu aer cald.

Seria se schimbă de către personalul tehnic de întreținere sub directa îndrumare a farmacistului. Farmacistul aplică eticheta pe mașină cu următoarele specificații:

data;

denumirea produsului;

seria de fabricație;

semnătura farmacistului.

Proceduri pentru pregătirea personalului antenat în procesul de producere

Personalul va fi echipat diferit în funcție de compartimentele în care își desfășoară activitatea și anume:

– personalul care lucrează în spații nesterile trebuie aibă următorul echipament de protecție: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc;

– personalul care lucrează în spații sterile trebuie să fie instruit special în funcție de activitatea desfășurată, iar echipamentul de protecție este următorul: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecție, mască și huse sterile pe încălțăminte.

Înainte de echipare personalul care lucrează în aceste spații, intră în vestiar după care intră în camera cu dușuri, de unde intră într-un alt vestiar, unde vor îmbrăca echipamentul steril.

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producție dotat cu dispozitive de protecție. Procedurile se efectuează conform p.4 „Cerințele către igiena personală a lucrătorilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” al „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995.

Procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995 și recomandărilor parvenite din practica de activitate a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

Procesul tehnologic propriu-zis

Procesul tehnologic de obținere a preparatului medicamentos soluție perfuzabilă ciprinol 100 mg/10 ml include următoarele etape:

Recepția materiei prime.

Pregătirea și cântărirea materiei prime.

Pregătirea fiolelor.

Prepararea propriu-zisă a soluției perfuzabile ciprinol 100 mg./10 ml.

Înfiolarea soluției perfuzabile ciprinol.

Închiderea recipientelor

Sterilizarea.

Signarea fiolelor și ambalarea lor în cutii de carton.

Depozitarea produsului finit în carantină.

Recepția materiei prime

a) surse de aprovizionare:

– farmacistul se va aproviziona numai de la unitati de distributie angro autorizate de Ministerul Sanatatii.

– farmacistul se va asigura ca materiile prime sunt insotite de documente care atesta calitatea acestora;

Farmacistul trebuie sa vegheze asupra calitatii apei utilizate in general si a celei distilate in special.

b) Primirea, receptia – carantina:

– la primire, materiile prime trebuie inregistrate si pastrate in carantina pentru controlul conformitatii, pana la decizia de acceptare sau refuz.

– fiecare recipient trebuie examinat pentru a i se verifica integritatea si etichetarea.

– este important sa se elimine printr-o procedura adecvata orice risc de confuzie intre materiile prime acceptate si cele in carantina.

c) Controlul conformitatii.

– toate materiile prime cu care se aprovizioneaza farmacia trebuie sa fie insotite de documente de calitate;

– in mod obligatoriu farmacistul trebuie sa verifice la nivelul farmaciei identitatea materiilor prime folosite, prin efectuarea reactiilor de identificare prevazute in monografiile din Farmacopee, reactii ce vor fi consemnate in registrul de analiza al materiilor prime;

– materiile prime neconforme sunt returnate furnizorilor in cel mai scurt timp.

d) Etichetarea.

– etichetarea materiilor prime trebuie sa fie perfect lizibila si precisa. 

– datele inscrise pe eticheta trebuie sa permita in orice moment regasirea originii si a calitatii materiei prime in cauza. Data receptiei materiilor prime trebuie mentionata pe recipient.

e) Depozitarea.

– materiile prime identificate si acceptate sunt depozitate in conditii care sa asigure absenta contaminarii, conservarea fizico-chimica si microbiologica;

– o atentie deosebita trebuie acordata naturii ambalajului de livrare si adecvarii acestuia la conditiile de depozitare. In cazul schimbarii ambalajului, trebuie urmarit sa nu se amestece mai multe loturi de materie prima in acelasi recipient;

– farmacistul trebuie sa urmareasca in mod special rotirea stocurilor de materii prime [15, p.91].

Pregătirea și cântărirea materiei prime.

Pentru cântăriri se folosesc în funcție de exactitatea dorită: balanțe de mână, balanțe farmaceutice (balanțe cu coloană), balanțe tehnice, balanțe cu terezii sau, pentru determinări de mare exactitate, se folosesc balanțele analitice și cele electronice sau digitale. Pentru cîntărirea materiei prime din care se prepară soluția perfuzabilă Ciprinol 100mg/10ml avem nevoie de:

Balanța cu terezii

Se utilizează pentru cântărirea unor cantități mai mari de substanțe (la preluări, livrări, inventarieri), având limitele de cântărire între 100-5000g și o sensibilitate de ordinul gramelor.

Balanțele de receptură speciale

Cântăririle realizate de acestea sunt posibile între 0,5-100g sau 1-200g, sensibilitatea fiind de ordinul centigramelor. Acestea sunt fie de tipul balanțelor cu coloane, fie de tipul celor cu terezii (și atunci poartă numele de Roberval).

Balanțele analitice

Acestea se mai numesc și balanțe de precizie și se utilizează pentru cântăriri de mare sensibilitate. Erorile pot fi de ordinul zecimilor de miligram.

Acest tip de balanță se folosește în laboratoare pentru deter-minările analitice

cantitative, atunci când farmacopeea folosește expresia "exact cântărit". Rezultatele cântăririlor se exprimă cu patru zecimale (farmacopeea admițând o eroare de ± 0,0002 g).

Prin expresia "în prealabil cântărit" (creuzet, cristalizor, filtru, sticlă de ceas), se va înțelege că materialele sau recipientele respective s-au cântărit cu balanța analitică.

Prin expresia "până la greutate constantă" se înțelege că operațiile de uscare sau calcinare se continuă în condițiile prevăzute până când două cântăriri succesive au valoare identică sau diferențele nu depășesc 0,0005 g.

Fig. 2.2. tipuri de balanțe folosite în cîntărirea materiei prime [3, p.26]

Condiții obligatorii pentru balanțe:

Pentru ca balanța să dea cântăriri corecte la cântăriri se impun următoarele condiții:

1. să fie stabilă, adică să revină exact la poziția inițială, după ce s-a ridicat greutatea adăugată pe unul din platane;

2. să fie exactă (justă, dreaptă), adică să rămână în echilibru perfect, atât când sunt platanele goale, când se adaugă două greutăți egale pe fiecare platan, precum și atunci când cele două greutăți egale sunt schimbate între ele.

3. să fie fidelă, adică schimbând poziția corpului de cântărit în diferite punc-te ale platanului, greutatea să corespundă întotdeauna la aceeași greutate de echilibrare;

4. să fie sensibilă, adică să se încline chiar și la adăugarea unei greutăți foarte mici (în limitele de sensibilitate ale balanței) indiferent de gradul de încărcare al platanului, încărcarea nedepășind limitele admise de încărcare.

Controlul balanțelor este obligatoriu și se efectuează periodic (semestrial sau anual) de către organele Direcției Generale de Metrologie (D.G.M.), conform reglementărilor legale, precum și de către farmacist, care are obligația permanentă de a verifica precizia instrumentelor de măsurare cu care lucrează.

Pregătirea recipientelor

Fig. 2.3. Fiole [9, p.290].

Condiții care trebuie îndeplinite de recipientele utilizate pentru condiționarea formelor sterile:

Recipientele utilizate pentru ambalarea soluțiilor trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

– să fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic;

– să fie inerte chimic;

– să nu cedeze impurități preparatelor conținute;

– să asigure sterilitatea și stabilitatea preparatelor.

Prepararea propriu-zisă a soluției perfuzabile ciprinol 100 mg/10 ml

La prepararea soluțiilor perfuzabile se vor realiza în afară de dizolvarea substanței active în solvent și următoarele operații: izotonizarea soluțiilor perfuzabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluțiilor și verificarea modului în care s-a realizat filtrarea.

Izotonizarea este obligatorie pentru soluțiile perfuzabile apoase care conțin dizolvate substanțe cu acțiune osmotică (electroliți, glucoză etc.). F:R: X prevede izotonizarea soluțiilor perfuzabile care se administrează în volum mai mare de 5 ml

Aducerea la pH convenabil

F.R. X precizează că în toate cazurile pH-ul preparatelor perfuzabile trebuie să asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluții izohidrice soluțiile cu pH-ul identic sau asemănător serului sanguin (pH = 7,36 – 7,42). Dacă pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifestă inițial prin comă și apoi moarte. Dacă pH-ul crește peste 7,42 apare alcaloza manifestată prin spasme tetaniforme).

Limitele de pH compatibile cu viața sunt între 6,9-7,85. La prepararea soluțiilor perfuzabile aducerea la un pH convenabil se realizează cu soluții tampon. Alegerea tamponului se face în funcție de stabilitatea fizico-chimică a substanței active și de toleranță.

După dizolvarea substanței active și a auxiliarului urmează: filtrarea care se realizează utilizând diferite materiale filtrante (hârtie de filtru, vată, filtre poroase, membrane filtrante) astfel încât să rezulte soluții limpezi lipsite de particule în suspensie apoi se înfiolează sau se ambalează în recipiente.

Verificarea soluțiilor perfuzabile filtrate se realizează examinând soluția perfuzabile după câteva răsturnări a recipientelor în fața unui ecran 50/50 cm jumătate alb, jumătate negru într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.

Înfiolarea preparatelor perfuzabile

Fig. 2.4. procesul de înfiolare [12, p.215].

Preparatele perfuzabile sunt distribuite imediat în fiole, umplerea lor făcându-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. În industrie se utilizează mașini automate de capacitate mare.

Închiderea recipientelor

După umplere, recipientele sunt închise într-un spațiu aseptic. Închiderea se poate rezolva prin:

– încălzire la incandescență a fiolei în jurul capilarului, și apoi prin ușoară rotire se închide vârful fiolei;

– prin aplicarea la vârful fiolei a unei picături de sticlă topită care închide orificiul.

Sterilizarea

Sterilizarea preparatelor perfuzabile prin autoclavare este eficientă în privința formelor vegetative nu însă și pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesară încălzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (îndepărtarea pirogenelor) se poate realiza astfel:

– prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanțelor pirogene. Inconvenientul este saturarea rețelei filtrante rapid și evident, eșecul operației;

– prin absorbție cu cărbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbția și a altor substanțe, iar pe de altă parte cărbunele poate cataliza și unele reacții chimice;

– prin tratare cu oxidanți (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipocloriți, dar aceste substanțe pot oxida și unele substanțe active;

– prin utilizarea unor fermenți care pot descompune substanțele pirogene [3, p.197].

Signatura fiolelor

Signatura este preferabil să se facă înainte de spălare, uscare și sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori în ceea ce privește conținutul fiolei.

Signatura se poate face și după condiționare prin aplicarea etichetelor de hârtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt înscrise următoarele:

– denumirea produsului perfuzabil;

– cantitatea și concentrația;

– modul de administrare;

– producătorul;

– seria și termenul de valabilitate.

Fiolele se ambalează în cutii compartimentate corespunzător, și prevăzute cu etichete.

CONTROLUL CALITĂȚII MATERIEI PRIME

Apa distilată pentru preparate injectabile

Farmacopeea Română – ediția X prevede că apa distilată pentru preparate injectabile este „apa destinată preparării medicamentelor administrate pe cale parenterala, dizolvarii pulberilor pentru preparate injectabile sau diluarii preparatelor concentrate pentru administrare parenterala, in momentul folosirii”.

Apa distilată pentru preparate injectabile se obține din apa potabilă sau din apa distilată, într-un aparat din sticlă neutra, din cuart sau dintr-un metal potrivit. Aparatul de distilare trebuie sa fie corect folosit, iar colectarea si conservarea apei distilate pentru preparate injectabile trebuie astfel facute incat sa se previna orice fel de contaminare.

– Aspect – apa distilata pentru preparate injectabile trebuie sa fie limpede, practic lipsita de particule in suspensie.

– Impuritati pirogene – se administreaza intravenos 10 ml/kg corp apa distilata  pentru   preparate  injectabile in  care s-a  dizolvat NaCI apirogena.

– Conservare – se conserva in recipiente de sticla inchise etans.

– Observatie – apa distilata proaspat preparata, obtinuta in laborator, este considerata apirogena aproximativ 4 h de la colectare. Daca se foloseste dupa un timp mai indelungat de la colectare se sterilizeaza imediat dupa preparare. Calitatea apei distilate depinde de o serie de factori:

– calitatea apei potabile folosite;

– modul de preparare dependent pe de o parte de distilare iar pe de alta parte de felul cum este condusa distilarea;

– modul de colectare a apei distilate;

– conservarea [7, p.36].

Acid lactic

Fig. 2.5. formula de structură a acidului lactic [1, p.51]

Lichid de consistență siropoasă, incolor sau slab-gălbui, fără miros sau cu miros slab, caractedristic; higroscopic, în soluții apoase are gust acru. Miscibil cu apă, alcool și eter, practic insolubil în cloroform.

Identificare:

La încălzirea acidului lactic cu acid sulfuric și permanganat de potasiu se degajă aldehida acetică cu miros caracteristic;

Dacă acidul lactic diluat cu apă se amestecă cu iod-iodurat și hidroxid de sodiu, apoi se încălzește se formează iodoform cu miros caracteristic;

O altă metodă de identificare este: acidul lactic se adaugă peste o soluție de fenol, apă și clorură de fer(III) colorația violetă a soluției devine galbenă. Acidul lactic trebuie să fie incolor, o eventuală colorație nu trebuie să fie mai intensă decît colorația unei soluții etalon preparată din: 0.10 ml. cobalt, 0.40 ml. fer și 5 ml. de apă. Ioni de calciu nu trebuie să conțină mai mult de 0.03%, cloruri trebuie să conțină cel mult 0.02%, fer nu mai mult de 0.02%, metale grele cel mult 0.01%, sulfați cel mult 0.01%, iar metanol și esteri metalici pînă la 0.05%.

Determinarea cantitativă se face prin incălzirea la fierbere timpde 20 min. a 3 g. de acid lactic cu 50 ml. hidroxid de sodiu. Această soluție se răcește la 40C, se adaugă fenoftaleină-soluție și se titrează cu acid sulfuric 1 mol/l pînă la decolorare.

Se conservează în recipiente bine-închise [7, p.81].

Acid clorhidric

Este un lichid limpede, incolor, cu miros înțepător, caracteristic. Este miscibil cu apa și alcoolul.

Identificare:

O prima metodă de identificare este atunci cînd o baghetă din sticla inmuiată în amoniac se apropie de gitul deschis al unui flacon de acid clorhidric; apare un fum alb;

Altă metodă este să diluăm acid clorhidric cu apă și să adăugăm nitrat de argint, în urma acestei reacții se formează un precipitat alb-cazeos.

Soluția de acid clorhidric trebuie să fie limpede și incoloră și nu trebuie să dea reacții pentru arsen, pentru metalele rele, sulfați, acid sulfuros și clor liber.

Fig. 2.6. acid clorhidric [2, p.200]

Determinarea cantitativă se face prin urmatoarea metodă: 3 g. acid clorhidric se aduc intr-un flacon care conține 50 ml. apă, se adaugă metil-oranj – soluție și se titrează cu hidroxid de sodiu 1 mol/l pînă la colorație galbenă.

Trebuie conservat în recipiente bine – închise [7, p.86].

Edetat disodic

Este o pulbere cristalină albă, fără miros. Este solubilă în apă și alcool, practic insolubilă în cloroform și eter.

Identificare

2 g edetet disodic se dizolvă în 25 ml apă, se adaugă 6 ml. soluție nitrat de plumb și se agită. Se adaugă 3 ml iodură de potasiu – soluție; nu trebuie să formeze precipitat galben. Amestecul se alcalinizează cu amoniac la hîrtie de turnesol roșie și se adaugă 3 ml. ozalat de amoniu; nu trebuie să formeze un precipitat.

0.5 g edetat disodic se dizolvă în 10 ml apă, se adaugă 0.5 ml iodură de calciu, se alcalinizează cu amoniac pe hirtie de turesol roșie, se adaugă oxalat de amoniu; nu trebuie să formeze precipitat.

Se permite să conțină cel mult 0.008% fer și 0.002% de metale grele.

Determinarea cantitativă este următoarea: 0.3 g edetat disodic se dizolvă în 300 ml. apă, se adaugă cîteva cristale de xilenoloranj și se titrează cu nitrat de bismut0.05 mol/l pînă la colorația roșu – violetă.

Se conservează în recipiente bine – închise [7, p.372] .

Lactat de ciprofloxacină

Pulbere cristalină albă sau cu nuanță slab – gălbuie. Solubilă in apă, puțin solubilă în alcool metilic, foarte puțin solubilă în alcool etilic, practic insolubilă în acetonă.

Identificare

Metoda fizico – chimică spectrofotometrică în infraroșu;

Metoda fizico – chimică cromatografie pe strat subțire.

Se conservează în recipiente bine – închise, ferit de lumină [6, p.65 – 66].

CONTROLUL CALITĂȚII PRODUSULUI FINIT

Controlul produsului finit cuprinde numeroase probe de natură fizico – chimică, biologică, microbiologică sau clinică.

Testele chimice se referă la identificarea și dozarea substanței medicamentoase Ciprinol 100mg/10 ml – soluție perfuzabilă.

Testele bilogice se fac pe animale de laborator pentru anumite produse, la care nu se poate face o determinare corectă prin metode chimice.

Testele de sterilitate se execută după farmacopee, după normele prevăzite de monografia “controlul sterilității” care folosește anumite norme de cultură pentru depistarea eventualelor microorganisme.

Testul de claritate se referă la prezența impurităților insolubile. În afară de aceasta, soluțiile trebuie să fie transparente.

Culoarea se cercetează prin compararea cu etaloane de culoare.

Controlul impurităților pirogene, este o probă specifică care se aplică în mod obligatoriu la toate substanțele medicamentoase administrate parenteral în volumul unei doze de 10 ml. și mai mult de 10 ml.

Controlul se face conform monografiei “Controlul impurităților pirogene” și conform dozelor – test, indicate in monografiile particulare. Testul de depistare a substanțelor pirogene se practică pe iepuri de experiență, selecționați după anumite criterii.

În farmacopee este prevăzută metoda urmăririi temperaturii animalelor de experiență după administratea soluției perfuzabile ciprinol 100mg/10ml. testul prevede ca temperatura să nu se ridice mai sus de 0.6C [9, p.213].

controlul produsului finit trebuie sa contina cel putin un examen aprofundat al caracteristilor organoleptice.

in cazul preparatelor oficinale, trebuie verificat dozajul principiului activ, daca medicamentul nu se incadreaza intr-una din situatiile urmatoare:

– exista toate garantiile asupra calitatii materiilor prime, a cantitatilor luate in lucru si a respectarii riguroase a tehnicii de preparare;

– medicamentul prezinta o marja de siguranta importanta si o posologie clara;

– preparatele constituie formulari verificate in practica.

c) pentru preparatele oficinale, trebuie pastrata pentru siguranta o proba din fiecare lot, in eventualitatea repetarii controlului, pana la data limita de utilizare a preparatului, prelungita cu aproximativ doua luni;

d) dupa aceasta data esantioanele se distrug dupa o procedura elaborata la nivelul farmaciei.

Documente

Documentele fac parte integranta din sistemul de asigurare a calitatii medicamentelor preparate in farmacie si au ca scop:

consemnarea in scris a tuturor activitatilor de preparare si control pentru eliminarea riscurilor inerente comunicarii verbale;

culegerea informatiilor asupra operatiilor de preparare si control utilizate si permiterea evaluarii calitatii preparatelor realizate;

reconstituirea istoricului fiecarui preparat.

Principii generale:

a) documentele sunt stabilite, datate si semnate de catre farmacist;

b) pentru o utilizare eficace, documentele:

– trebuie sa aiba un titlu care sa rezume in mod clar natura si obiectul documentului;

– sa fie prezentate intr-un format de utilizare simplificat;

– sa fie perfect lizibile, daca sunt scrise de mana; intereseaza mai ales ca cifrele si simbolurile sa fie scrise citet pentru a nu da nastere la confuzii;

– sa prezinte indicatii clare si precise in legatura cu fiecare actiune intreprinsa;

– sa fie revizuite in mod regulat;

– sa fie accesibile personalului interesat.

c) orice modificare adusa unui document trebuie datata si semnata de catre farmacist;

d) este important sa se impiedice coexistenta documentelor in vigoare cu cele perimate;

e) documentele sunt redactate astfel incat sa fie perfect intelese de catre personal;
f) trebuie prevazuta existenta a cate unui registru rezervat preparatelor magistrale si oficinale.

Proceduri

La nivelul farmaciei se vor intocmi proceduri care se vor referi, in primul rand, la:

a) curatenia spatiilor si a materialului de lucru;

b) mentinerea si intretinerea ustensilelor si a aparatelor (de exemplu, balante);

c) regulile de igiena.

Documente privind materiile prime

Toate materiile prime vor fi consemnate intr-un registru pe suport de hartie;
Documentele stabilite cu aceasta ocazie trebuie sa contina informatii care sa permita asigurarea, in orice moment, a provenientei si calitatii fiecarei materii prime.

Documente privind articolele de conditionare

Controlul efectuat la receptie trebuie adaptat la natura si destinatia articolelor de conditionare.

La inregistrarea in documentele de evidenta a articolelor de conditionare, trebuie mentionate urmatoarele:

a) denumirea articolului;

b) furnizorul;

c) cantitatea primita;

d) eventual, descriere si caracteristici;

e) controale eventuale si decizia de acceptare.

Inregistratea activitatii privind prepararea medicamentului

a) Preparatele magistrale sunt obligatoriu inscrise in registrul de copiere a prescriptiilor magistrale. Datele inscrise trebuie sa permita identificarea preparatului;

b) Preparatele oficinale sunt inscrise in registrul de preparate oficinale. Datele inscrise trebuie sa permita identificarea preparatului.

Mecanism de acțiune:

Fiind un medicament din grupa fluorochinolonelor antibacteriene, acțiunea bactericidă a ciprofloxacinei este rezultatul inhibării atât a topoizomerazei de tip II (ADN-giraza), cât și a topoizomerazei IV, necesară pentru replicarea, transcripția, repararea și recombinarea ADN-ului bacterian.

Relația FC/ FD (f armacocinetică/farmacodinamică)

Eficacitatea depinde în principal de relația dintre concentrația maximă serică (Cmax) și concentrația minimă inhibitorie (CMI) a ciprofloxacinei pentru un agent patogen bacterian și, respectiv, de relația dintre aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC) și CMI.

Mecanism de rezistență:

Rezistența in vitro la ciprofloxacină se poate obține printr-un proces treptat, prin intermediul unor mutații la nivelul locului țintă, atât ale topoizomerazei II, ADN girazei cât și topoizomerazei IV. Gradul obținut al rezistenței încrucișate ciprofloxacină și alte fluorochinolone este variabil . Mutațiile unice pot să nu determine rezistență clinică, dar în general mutațiile multiple determină rezistență clinică la cele mai multe sau la toate substanțele active din cadrul clasei de medicamente respective.

Impermeabilitatea și/sau mecanismele de rezistență de tipul pompă de eflux ale substanței active pot avea un efect variabil asupra sensibilității la fluorochinolone, care depinde de proprietățile fizico-chimice ale diferitelor substanțe active din cadrul clasei de medicamente și de afinitatea sistemelor de transport pentru fiecare substanță activă.

Toate mecanismele de rezistență in vitro sunt frecvent observate în practica clinică. Spectrul activității antibacteriene:

Concentrațiile țintă separă tulpinile sensibile de cele cu sensibilitate intermediară, iar acestea din urmă de tulpinile rezistente.

PROPRIETĂȚILE FARMACOCINETICE

Absorbție

După administrarea în perfuzie intravenoasă a ciprofloxacinei, media concentrațiilor serice maxime au fost obținută la sfârșitul perfuziei. Farmacocinetica ciprofloxacinei a fost lineară pentru un interval de dozaj de până la 400 mg administrate intravenos. Compararea parametrilor farmacocinetici rezultați după un tratament intravenos de două și de trei ori pe zi, nu a evidențiat acumularea ciprofloxacinei și a metaboliților acesteia.

Aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a fost echivalentă pentru o perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a unei doze de 200 mg ciprofloxacină sau administrarea pe cale orală a unei doze de 250 mg ciprofloxacină, ambele administrate la fiecare 12 ore.

O perfuzie intravenoasă timp de 60 minute a 400 mg ciprofloxacină la fiecare 12 ore și o doză orală de 500 mg la fiecare 12 ore au fost bioechivalentă din punct de vedere al ASC.

Doza intravenoasă de 400 mg administrată timp de 60 minute la fiecare 12 ore a determinat o Cmax similară celei observate în cazul unei doze orale de 750 mg.

O perfuzie intravenoasă a 400 mg ciprofloxacină timp de 60 minute la fiecare 8 ore și o doză orală de 750 mg la fiecare 12 ore sunt echivalente din punct de vedere al ASC.

Distribuție

Legarea ciprofloxacinei de proteine este scăzută (20 – 30%) și substanța este prezentă în plasmă în cantități mari, în formă neionizată și are un volum de distribuție mare la starea de echilibru, de 2 –3 l/kg corp. Ciprofloxacina atinge concentrații mari în diferite țesuturi cum sunt plămânii (lichid epitelial, macrofage alveolare, țesut bioptic), sinusurile și leziunile inflamatorii (lichid vezical indus de cantaridină) sau tractul urogenital (urină, prostată, endometru), unde se ating concentrații totale care le depășesc pe cele plasmatice.

Metabolizare

S-au raportat concentrații mici a patru metaboliți, care au fost identificați astfel: dezetilenciprofloxacină (M 1), sulfociprofloxacină (M 2), oxociprofloxacină (M 3) și formilciprofloxacină (M 4). Metaboliții manifestă activitate antimicrobiană in vitro dar în măsură mai mică decât compusul de origine.

Se cunoaște faptul că ciprofloxacina este un inhibitor moderat al izo-enzimelor CYP 450 1A2.

Eliminare

Ciprofloxacina este eliminată în cantități mari sub formă nemodificată, atât pe cale renală cât și nerenal, în măsură mai mică.

Clearance-ul renal este cuprins între 180 – 300 ml/kg/oră și clearance-ul total al corpului este cuprins între 480 – 600 ml/kg/oră. Ciprofloxacina este supusă atât proceselor de filtrare glomerulară cât și celor de secreție tubulară. Funcția renală sever afectată duce la creșterea timpului de înjumătățire al ciprofloxacinei cu până la 12 ore. Clearance-ul nerenal al ciprofloxacinei se datorează în principal secreției active trans-intestinale, dar și metabolizării. 1% din doză este eliminată pe cale biliară. Ciprofloxacina este prezentă în bilă în concentrații mari.

Copii și adolescenți

Există date limitate pentru a demonstra datele farmacocinetice la copii.

Într-un studiu efectuat la copii, Cmax și ASC nu au fost dependente de vârstă (la vârste de peste 1 an). S-a observat o creștere nesemnificativă a Cmax și ASC după dozări multiple (10 mg/kg de trei ori pe zi). În anexa 2 sunt expuse date referitoare la utilizarea substanței active ciprofloxacin la copii și adolescenți.

Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea sau toxicitatea asupra funcției de reproducere.

Ca și în cazul altor chinolone, ciprofloxacina are efect fototoxic la animale, la niveluri de expunere relevante din punct de vedere clinic. Datele asupra potențialului foto-mutagen/foto-carcinogen au demonstrat un efect slab foto-mutagen sau foto-carcinogen al ciprofloxacinei, în experimentele in vitro și la animale. Acest efect a fost comparabil cu cel al altor inhibitori ai girazei [8, p.52].

Tolerabilitate articulară:

Așa cum s-a raportat în cazul altor inhibitori ai girazei, ciprofloxacina provoacă distrugeri ale articulațiilor mari, de susținere a greutății, la animale imature. Gradul distrugerii cartilajului variază în funcție de vârstă, specii și doză; distrugerea poate fi redusă prin eliberarea articulației de greutatea respectivă. Studiile la animale mature (șobolan, câine) nu au evidențiat leziuni ale cartilajelor. Într-un studiu la câini Beagle tineri, ciprofloxacina a provocat modificări articulare severe la doze terapeutice, după două săptămâni de tratament, care mai puteau fi încă observate după 5 luni.

Proprietăți farmaceutice

Lista excipienților

Acid lactic, edetat disodic, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.

Incompatibilități

Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluții perfuzabile și injectabile care sunt instabile din punct de vedere fizic sau chimic, la valori ale pH-ului cuprinse între 3 și 4.

Reacții adverse

Cel mai frecvent raportate reacții adverse la medicament (RAM) sunt greață, diaree, vărsături, creșterea tranzitorie a transaminazelor, erupții cutanate și reacții la nivelul locului injectării și perfuziei.

În Anexa nr.1 sunt prezentate RAM derivate din studiile clinice și din supravegherea după introducerea Ciprinol pe piață (tratament oral, intravenos și secvențial), clasificate în funcție de frecvență. Analiza frecvenței s-a desfășurat pe baza formelor de administrare orală și intravenoasă.

Supradozaj

S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome ușoare de toxicitate. S-a raportat că un supradozaj de 16 g provoacă insuficiență renală acută.

Simptomele supradozajului constau în: amețeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, convulsii, halucinații, confuzie, disconfort abdominal, funcție renală și hepatică afectată și de asemenea cristalurie și hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă.

În afara măsurilor de urgență de rutină, se recomandă monitorizarea funcției renale, inclusiv a pH- ului urinar, și acidificarea urinii, dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienții trebuie să fie bine hidratați.

Perioada de valabilitate

5 ani.

Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 5 fiole din sticla incolora a câte 10 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa

Soluția perfuzabilă Ciprinol trebuie inspectată vizual înaintea utilizării. Nu trebuie utilizată dacă este tulbure. Ciprofloxacina trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă. Pentru copii, durata perfuziei este de 60 minute.

La pacienții adulți, timpul de perfuzie este de 60 minute pentru Ciprinol 400 mg și 30 minute pentru Ciprinol 200 mg. Perfuzia lentă într-o venă de calibru mare va reduce disconfortul pacientului și va scădea riscul apariției iritației venoase.

Soluția perfuzabilă poate fi administrată fie direct, fie după amestecarea cu alte soluții perfuzabile compatibile.

Soluția perfuzabilă trebuie utilizată imediat după preparare.

Soluția perfuzabilă este compatibilă cu soluția de ser fiziologic, soluția Ringer, soluția Hartmann (Ringer lactat), soluția de glucoză 5% sau 10%, soluția de fructoză 10% și soluția de glucoză 5% cu NaCl 0,225% sau NaCl 0,45%.

Înainte de administrare, concentratul pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat cu o cantitate adecvată de soluție perfuzabilă. Volumul minim este de 50 ml.

Ciprinol nu trebuie amestecat cu soluții perfuzabile și medicamente injectabile care sunt instabile fizic sau chimic la valori ale pH-ului cuprinse între 3 și 4 (de exemplu penicilină, heparină). Dacă pacientul necesită administrarea concomitentă a altui medicament, acesta va fi administrat separat de ciprofloxacină.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Infecții ale tractului genital

Orhiepididimita și bolile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Ciprofloxacina trebuie administrată concomitent cu alți agenți antibacterieni corespunzători. Dacă nu se observă o îmbunătățire a aspectului clinic după 3 zile de tratament, terapia trebuie reconsiderată.

Infecții intra-abdominale

Exista date limitate despre eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul post chirurgical al infecțiilor intraabdominale.

Infecții musculo-scheletale

Ciprofloxacina trebuie utilizată în combinație cu alți agenți antimicrobieni, în funcție de rezultatele microbiologice.

Infecții bronhopulmonare în fibroza chistică

Studiile clinice au inclus copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 – 17 ani. Există experiențe mai limitate cu privire la tratamentul copiilor cu vârste între 1 și 5 ani; în consecință se recomandă prudență în tratamentul acestor copii.

Infecții complicate ale tractului urinar și pielonefrită

Studiile clinice au inclus copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 – 17 ani.

Tratamentul cu ciprofloxacină în infecțiile tractului urinar trebuie luat în considerare atunci când nu pot fi utilizate alte tratamente și trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice.

Alte infecții severe specifice

Alte infecții severe în conformitate cu ghidurile oficiale, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eșecul terapiei convenționale și când rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.

În studiile clinice nu s-a evaluat utilizarea ciprofloxacinei pentru infecții severe specifice, altele decât cele menționate mai sus, iar experiența clinică este limitată. În consecință se recomandă prudență în tratamentul acestor pacienți.

Hipersensibilitate

Hipersensibilitatea și reacțiile alergice, inclusiv reacțiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în cazul utilizării unei singure doze si pot pune viața în pericol. Dacă apar asemenea reacții, ciprofloxacina trebuie întreruptă și este necesar tratamentul medical.

Sistemul musculo-scheletic

În general, ciprofloxacina nu trebuie utilizat la pacienți cu antecedente de tendinopatie – tulburare tendinoasă legată de tratamentul cu chinolone. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, după documentarea microbiologică a microorganismului cauzal și evaluarea echilibrului risc/beneficiu, ciprofloxacina poate fi prescrisă la acești pacienți pentru tratamentul anumitor infecții severe, în special în cazul eșecului terapiei standard sau al rezistenței bacteriene, când datele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.

În cazul administrării ciprofloxacinei, în primele 48 ore de tratament pot apărea tendinită și ruptura tendonului (în special tendonul lui Achile), uneori bilaterală. Riscul tendinopatiei poate fi crescut la pacienți vârstnici sau la pacienți tratați concomitent cu corticosterozi.

La orice semn de tendinită (de exemplu tumefacții dureroase, inflamație), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit. Se va acorda atenție pentru menținerea membrului afectat în repaus.

Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu miastenie gravis.

Fotosensibilitate

S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă reacții de fotosensibilitate. Pacienții cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie sfătuiți să evite expunerea directă atât la lumina puternică a soarelui, cât și la radiațiile UV, în timpul tratamentului.

Sistemul nervos central

Se cunoaște faptul că chinolonele pot declanșa convulsii sau pot scădea pragul la

convulsii. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări SNC care pot fi predispuși la convulsii. Dacă apar convulsii, ciprofloxacina trebuie întreruptă.

După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacții psihice. În cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către un comportament în care bolnavul își poate pune viața în pericol. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă.

Tulburări cardiace

Deoarece ciprofloxacina este asociată cu cazuri de alungire a intervalului QT, tratamentul pacienților cu risc de aritmie de tipul torsada vârfurilor trebuie efectuat cu precauție.

Sistemul gastro-intestinal

Medicul trebuie informat în cazul în care pacientul prezintă diaree severă și persistentă în timpul tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), deoarece acest simptom poate indica o colită asociată cu antibioticul (afecțiune care pune în pericol viața bolnavului și care poate avea evoluție letală), care necesită tratament imediat. În aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat și se va începe tratamentul corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situație.

Tulburări renale și ale căilor urinare

S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei. Pacienții cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie să fie bine hidratați și trebuie evitată alcalinizarea în exces a urinii.

Sistemul hepatobiliar

În cazul administrării ciprofloxacinei s-au raportat cazuri de necroză hepatică până la insuficiență hepatică cu risc vital. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror semne și simptome de hepatopatie (cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau abdomen sensibil).

Rezistență

În timpul sau după tratamentul cu ciprofloxacină, bacteriile care dovedesc rezistență la ciprofloxacină trebuie izolate, cu sau fără o suprainfecție clinic aparentă. Este posibilă apariția rezistenței sau selecția unor tulpini bacteriene rezistente, în mod particular în timpul tratamentului pe termen lung și/sau infecțiilor nozocomiale, în special în cazul infecțiilor provocate de specii de Staphylococcus și Pseudomonas.

Deținătorul autorizației de punere pe piață

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Numerele autorizației de punere pe piață

5460/2005/01-02

Data autorizării sau a ultimei reautorizări

Reautorizare, Iunie 2005 [16, p.3].

CONCLUZII ȘI RECOMANDĂRI

Spectrul și profilul farmacologic al primelor chinolone au restricționat mult folosirea lor, fiind utile azi pentru tratamentul infecțiilor tractului urinar și într-o masură mai mică a celor gastrointestinale.

În contrast, chinolonele care prezintă un spectru larg, potență, proprietăți farmacocinetice și siguranță, sunt utile terapiei infecțiilor în aproape toate organele, având în plus avantajul administrării atât pe cale orală cât și parenteral.

Ciprofloxacin este un chimioterapic cu spectru larg de acțiune. Este cel mai potent dintre fluorochinolonele disponibile împotriva bacteriilor Gram negative.

Este în special activ împotriva Enterobacteriaceaelor, inclusiv a celor rezistente la alte clase de antibiotice și împotriva P.aeruginosa și Acinetobacter spp.; alți bacili Gram negativ aerobi non-fermentativi sunt mai puțin susceptibili. H.influenzae, M.catarrhalis și Neisseria spp. inclusiv tulpini producătoare de β-lactamaze de N.gonorrhoeae sunt de asemenea foarte sensibile. Susceptibili sunt atât S.aureus meticilino-sensibil cât și tulpinile meticilino-rezistente, Staphilococcus coagulazo-negativ și S.pyogenes, în timp ce S.pneumoniae și enterococii sunt mai puțin susceptibili. Ciprofloxacin are activitate minimă împotriva M.tuberculosis și a altor mycobacterii. Microorganismele intracelulare cum sunt Clamydia, Listeria și Mycoplasma sunt de asemenea sensibile.

Procesul tehnologic de obținere a produsului soluție perfuzabilă ciprinol 100 mg/10 ml include următoarele etape: recepția materiei prime, pregătirea și cântărirea materiei prime, pregătirea fiolelor, prepararea propriu-zisă a soluției perfuzabile ciprinol, înfiolarea soluției perfuzabile ciprinol, închiderea recipientelor, sterilizarea, signarea fiolelor și ambalarea lor în cutii de carton, depozitarea produsului finit în carantină.

Tratamentul trebuie inițiat numai de către medici cu experiență în tratamentul fibrozei chistice sau infecțiilor severe la copii și adolescenți. Înaintea inițierii terapiei, trebuie acordată o atenție specială la informațiile disponibile referitoare la rezistența la ciprofloxacină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

BIBLIOGRAFIE

Babilev F.V. Chimie farmaceutică. Chișinău: Editura Universitas, 1994. 676p.

Balaescu C., Curea E. Controlul medicamentelor. București: Editura Didactică și Pedagogică, 1983. 284p.

Ban I. Curs de tehnică farmaceutică. Cluj-Napoca: Tipografia IMF, 1982. 236p.

Berghi O. Alergia la chinolone. Viața medicală. Nr.45(1191) 14.11.2012.

Cristea A.N. Tratat de Farmacologie. București: Editura Medicală, 2013. 1332p.

European Pharmacopea 5th, Consil of Europe: Strasbourg, 2004. 769p.

Farmacopeea română. București: Editura Medicală, 1993. 658p.

Gutu N. Toxicologie. Editura Știința: Chișinău, 1995. 254p.

Lencuță S. Tehnologia farmaceutică industrial. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 2001. 372p.

Matcovschi C., Safta V. Ghid farmaco-terapeutic. Chișinău: Editura Vector, 2010. 1296p.

Pilly E. Maladies Infectieuses et Tropicales. 20e edition, 2006. 747p.

Popescu G. Consumul de antibiotice corelat cu rezistența bacteriană. Viața medical. Nr.50(1248) 18.12.2013.

Rusu, Aura. Complecșii metalici ai chinolonilor – noi compuși cu potențial terapeutic. Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie, Tîrgu Mureș. Studiu original J.M.B. nr.1, 2011. p.44-46.

Sabău I. Utilizarea chinolonelor în practica pediatrică. Revista Română de Pediatrie, Vol.LV, nr.3, 2006, p.232-234.

Sipos E., Ciurba A. Tehnologia farmaceutică pentru asistenții de farmacie. 2003. 266p.

www.krka.ro/ro/izdelki/recept/pil/Ciprinol_s/

www.terapiamedicala.ro/chinolone

Anexa 1

Anexa 2

Date clinice

Indicații terapeutice

Ciprinol soluție perfuzabilă este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții:

Infecții ale tractului respirator inferior, provocate de bacterii gram-negative:

Exacerbări moderate până la severe ale unor boli pulmonare obstructive cronice,

Infecții bronhopulmonare în fibroza chistică sau în bronșiectazie,

Pneumonie.

Otită medie supurativă cronică.

Exacerbarea acută a sinuzitei cronice, în special dacă acestea sunt provocate de bacterii gram-negative

Infecții ale tractului urinar.

Orhiepididimită, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.

Boală inflamatorie pelvină, incluzând cazuri provocate de Neisseria gonorrhoeae.

În cazul infecțiilor menționate anterior când se suspectează sau se cunoaște că sunt datorate Neisseria gonorrhoeae, este foarte important să se obțină informații locale despre prevalența rezistenței la ciprofoloxacină și ă se confirme susceptibilitatea în baza testelor de laborator.

Infecții ale tractului gastro-intestinal (inclusiv diareea călătorului).

Infecții intra-abdominale.

Infecții ale pielii și țesuturilor moi, provocate de bacterii gram-negative.

Otită externă malignă.

Infecții ale oaselor și articulațiilor.

Tratamentul infecțiilor la pacienți cu neutropenie severă.

Profilaxia infecțiilor la pacienți cu neutropenie severă

Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere și tratamentul curativ).

Copii și adolescenți

Infecții bronhopulmonare în fibroza chistică provocată de Pseudomonas aeruginosa

Infecții complicate ale tractului urinar și pielonefrită

Antrax prin inhalare (profilaxia după expunere și tratamentul curativ).

Ciprofloxacin poate fi de asemenea utilizat pentru tratamentul infecțiilor severe la copii și adolescenți, când se consideră că este necesar.

Tratamentul trebuie inițiat numai de către medici cu experiență în tratamentul fibrozei chistice sau infecțiilor severe la copii și adolescenți.

Înaintea inițierii terapiei, trebuie acordată o atenție specială la informațiile disponibile referitoare la rezistența la ciprofloxacină.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doze și mod de administrare

Dozajul este determinat de indicația clinică, severitatea și localizarea infecției, sensibilitatea la ciprofloxacină a organismelor cauzale, funcția renală a pacientului și greutatea corporală la copii și adolescenți. Durata tratamentului depinde de severitatea bolii, de evoluția clinică și de rezultatele bacteriologice.

După inițierea tratamentului pe cale intravenoasă, se poate trece la administrarea pe cale orală sub formă de comprimate sau suspensie orală, dacă este indicat de contextul clinic și sub supraveghere medicală. Tratamentul pe cale intravenoasă trebuie urmat de administrarea pe cale orală, cât mai curând posibil.

În cazuri severe sau dacă pacientul nu este capabil să înghită comprimate (de exemplu pacienți cu nutriție enterală), se recomandă să se înceapă tratamentul prin administrarea intravenoasă de ciprofloxacină, până când tratamentul poate fi continuat pe cale orală.

Tratamentul infecțiilor datorate unor anumite bacterii (de exemplu: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sau Staphylococci) pot necesita doze mari de ciprofloxacină și administrarea concomitentă a unui alt medicament antibacterian/altor medicamente antibacteriene corespunzătoare.

Tratamentul unor infecții (de exemplu: boli inflamatorii pelvine, infecții intra-abdominale, infecții la pacienți cu neutropenie severă și infecții musculo-scheletale) pot necesita administrarea concomitentă a unor alte medicamente antibacteriene, în funcție de agenții patogeni implicați.

Mod de administrare

Soluția perfuzabilă Ciprinol trebuie inspectată vizual înaintea utilizării. Nu trebuie utilizată dacă este tulbure. Ciprofloxacina trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă. Pentru copii, durata perfuziei este de 60 minute.

La pacienții adulți, timpul de perfuzie este de 60 minute pentru Ciprinol 400 mg și 30 minute pentru Ciprinol 200 mg. Perfuzia lentă într-o venă de calibru mare va reduce disconfortul pacientului și va scădea riscul apariției iritației venoase.

Soluția perfuzabilă poate fi administrată fie direct, fie după amestecarea cu alte soluții perfuzabile compatibile.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă, la alte chinolone sau la oricare dintre excipienți.

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină și tizanidină.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Infecții severe și infecții mixte cu agenți patogeni gram – pozitivi și anaerobi

Ciprofloxacina nu este adecvată pentru monoterapia empirică a infecțiilor severe și a infecțiilor mixte care ar putea fi datorate agenților patogeni gram-pozitivi sau anaerobi. În cazul acestor infecții, ciprofloxacina trebuie asociată cu cu alți agenți antibacterieni adecvați.

Infecții streptococice (inclusiv Streptococcus pneumoniae). Nu se recomandă ciprofloxacina pentru tratamentul infecțiilor pneumococice, datorită eficacității scăzute.

Infecții ale tractului genital

Orhiepididimita și bolile inflamatorii pelvine pot fi cauzate de Neisseria gonorrhoeae rezistentă la fluorochinolone. Ciprofloxacina trebuie administrată concomitent cu alți agenți antibacterieni corespunzători. Dacă nu se observă o îmbunătățire a aspectului clinic după 3 zile de tratament, terapia trebuie reconsiderată.

Infecții intra-abdominale

Exista date limitate despre eficacitatea ciprofloxacinei în tratamentul post chirurgical al infecțiilor intraabdominale.

Diareea călătorului

Alegerea ciprofloxacinei trebuie să ia în considerare informațiile referitoare la rezistența la ciprofoloxacină a agenților patogeni din țările vizitate.

Infecții musculo-scheletale

Ciprofloxacina trebuie utilizată în combinație cu alți agenți antimicrobieni, în funcție de rezultatele microbiologice.

Antrax prin inhalare

Utilizarea la oameni este bazată pe datele in-vitro din experimentele pe animale și datele limitate obținute la oameni. Medicii curanți trebuie să se refere la documente internaționale și/sau naționale referitor la tratamentul antraxului.

Copii și adolescenți

Utilizarea ciprofloxacinei la copii și adolescenți trebuie să urmeze ghidurile oficiale în vigoare. Tratamentul cu ciprofloxacină trebuie inițiat de medici cu experiență în fibroza chistică și/sau infecții severe la copii și adolescenți.

S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă artropatii la nivelul articulațiilor de susținere a greutății corpului, la animale imature. Într-un studiu randomizat dublu-orb, datele privind siguranța utilizării ciprofloxacinei la copii (Ciprofloxacin: n=335, vârsta medie = 6,3 ani; comparatori: n=349, vârsta medie = 6,2 ani, limite de vârstă 1 – 17 ani) au arătat o incidență a artropatiei suspectată a fi legată de medicament (diferențiată pe baza semnelor și simptomelor clinice legate de articulație) până în ziua + 42, de 7,2% și 4,6%. Pe o perioadă de urmărire de 1 an, incidența artropatiei legate de medicament a fost 9,0% și respectiv 5,7%. Agravarea în timp a artropatiei suspectate a fi legate de medicament nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, între cele două grupuri. Tratamentul trebuie inițiat numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, datorită evenimentelor adverse posibile legate de articulații și/sau țesuturile înconjurătoare.

Infecții bronhopulmonare în fibroza chistică

Studiile clinice au inclus copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 – 17 ani. Există experiențe mai limitate cu privire la tratamentul copiilor cu vârste între 1 și 5 ani; în consecință se recomandă prudență în tratamentul acestor copii.

Infecții complicate ale tractului urinar și pielonefrită

Tratamentul cu ciprofloxacină în infecțiile tractului urinar trebuie luat în considerare atunci când nu pot fi utilizate alte tratamente și trebuie să se bazeze pe rezultatele microbiologice.

Studiile clinice au inclus copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 – 17 ani.

Alte infecții severe specifice

Alte infecții severe în conformitate cu ghidurile oficiale, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc, când alte tratamente nu pot fi utilizate sau după eșecul terapiei convenționale și când rezultatele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.

În studiile clinice nu s-a evaluat utilizarea ciprofloxacinei pentru infecții severe specifice, altele decât cele menționate mai sus, iar experiența clinică este limitată. În consecință se recomandă prudență în tratamentul acestor pacienți.

Hipersensibilitate

Hipersensibilitatea și reacțiile alergice, inclusiv reacțiile anafilactice/anafilactoide, pot apărea în cazul utilizării unei singure doze si pot pune viața în pericol. Dacă apar asemenea reacții, ciprofloxacina trebuie întreruptă și este necesar tratamentul medical.

Sistemul musculo-scheletic

În general, ciprofloxacina nu trebuie utilizat la pacienți cu antecedente de tendinopatie /tulburare tendinoasă legată de tratamentul cu chinolone. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, după documentarea microbiologică a microorganismului cauzal și evaluarea echilibrului risc/beneficiu, ciprofloxacina poate fi prescrisă la acești pacienți pentru tratamentul anumitor infecții severe, în special în cazul eșecului terapiei standard sau al rezistenței bacteriene, când datele microbiologice pot justifica utilizarea ciprofloxacinei.

În cazul administrării ciprofloxacinei, în primele 48 ore de tratament pot apărea tendinită și ruptura tendonului (în special tendonul lui Achile), uneori bilaterală. Riscul tendinopatiei poate fi crescut la pacienți vârstnici sau la pacienți tratați concomitent cu corticosterozi.

La orice semn de tendinită (de exemplu tumefacții dureroase, inflamație), tratamentul cu ciprofloxacină trebuie oprit. Se va acorda atenție pentru menținerea membrului afectat în repaus.

Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu miastenie gravis.

Fotosensibilitate

S-a demonstrat că ciprofloxacina provoacă reacții de fotosensibilitate. Pacienții cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie sfătuiți să evite expunerea directă atât la lumina puternică a soarelui, cât și la radiațiile UV, în timpul tratamentului.

Sistemul nervos central

Se cunoaște faptul că chinolonele pot declanșa convulsii sau pot scădea pragul la

convulsii. Ciprofloxacina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări SNC care pot fi predispuși la convulsii. Dacă apar convulsii, ciprofloxacina trebuie întreruptă.

După prima administrare a ciprofloxacinei pot apărea reacții psihice. În cazuri rare, depresia sau psihoza pot evolua către un comportament în care bolnavul își poate pune viața în pericol. În aceste cazuri, administrarea ciprofloxacinei trebuie întreruptă.

Cazurile de polineuropatie (caracterizate de simptome neurologice cum ar fi: durere, tulburări senzoriale sau slăbiciune musculară singură sau în combinații) au fost raportate la pacienți tratați cu ciprofloxacină. Ciprofloxacina trebuie întreruptă la pacienții care experimentează simptome de neuropatie, incluzînd durere, furnicături, amorțeală și/sau slăbiciune, pentru prevenirea dezvoltării unor condiții ireversibile.

Tulburări cardiace

Deoarece ciprofloxacina este asociată cu cazuri de alungire a intervalului QT, tratamentul pacienților cu risc de aritmie de tipul torsada vârfurilor trebuie efectuat cu precauție.

Sistemul gastro-intestinal

Medicul trebuie informat în cazul în care pacientul prezintă diaree severă și persistentă în timpul tratamentului sau după tratament (inclusiv la câteva săptămâni după tratament), deoarece acest simptom poate indica o colită asociată cu antibioticul (afecțiune care pune în pericol viața bolnavului și care poate avea evoluție letală), care necesită tratament imediat. În aceste cazuri, tratamentul cu ciprofloxacină trebuie întrerupt imediat și se va începe tratamentul corespunzător. Medicamentele anti-peristaltice sunt contraindicate în această situație.

Tulburări renale și ale căilor urinare

S-a raportat cristalurie asociată cu utilizarea ciprofloxacinei. Pacienții cărora li se administrează ciprofloxacină trebuie să fie bine hidratați și trebuie evitată alcalinizarea în exces a urinii.

Sistemul hepatobiliar

În cazul administrării ciprofloxacinei s-au raportat cazuri de necroză hepatică până la insuficiență hepatică cu risc vital. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror semne și simptome de hepatopatie (cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau abdomen sensibil).

Deficiența glucozo-6-fosfatdehidrogenazei

Reacțiile hemolitice au fost rapotate la pacienți cu deficiența de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza.

Ciprofloxacina trebuie evitată la acești pacienți dacă riscul depășește potențialul beneficiu. În acest caz, trebuie monitorizată potențiala apariție a hemolizei.

Rezistență

În timpul sau după tratamentul cu ciprofloxacină, bacteriile care dovedesc rezistență la ciprofloxacină trebuie izolate, cu sau fără o suprainfecție clinic aparentă. Este posibilă apariția rezistenței sau selecția unor tulpini bacteriene rezistente, în mod particular în timpul tratamentului pe termen lung și/sau infecțiilor nozocomiale, în special în cazul infecțiilor provocate de specii de Staphylococcus și Pseudomonas.

Citocrom P450

Ciprofloxacina inhibă CYP1A2 și în consecință poate provoca creșterea concentrației serice a medicamentelor metabolizate de această enzimă (de exemplu duloxetină, clozapină, ropinirol, tizanidină și metilxantine cum sunt teofilină, cafeină sau aminofilină), administrate concomitent. În consecință, pacienții cărora li se administrează aceste medicamente concomitent cu ciprofloxacina trebuie monitorizați atent în vederea identificării semnelor clinice de supradozaj și poate fi necesară determinarea concentrațiilor serice, în special în cazul teofilinei.

Metotrexat

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ciprofloxacinei cu metotrexat.

Interacțiuni cu teste de laborator

Activitatea ciprofloxacinei împotriva Mycobacterium tuberculosis ar putea determina negativarea testelor bacteriologice, datorită unei activități moderate in vitro a ciprofloxacinei asupra anumitor specii de micobacterii.

Reacții la nivelul locului injectării

S-au raportat reacții locale la nivelul locului de administrare intravenoasă după administrarea de ciprofloxacină pe cale intravenoasă. Aceste reacții sunt mai frecvente dacă timpul de perfuzie este de ≤ 30 minute. Acestea pot apărea sub forma unor reacții cutanate locale, care dispar rapid după terminarea perfuziei. Administrarea intravenoasă ulterioară nu este contraindicată, cu excepția cazului în care reacțiile reapar sau se agravează.

Conținutul de NaCl

La pacienții la care aportul de sodiu constituie o preocupare medicală (pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență renală, sindrom nefrotic), trebuie avut în vedere conținutul în sodiu al medicamentului.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectele altor medicamente asupra ciprofloxacinei:

Probenecid

Probenecid interferează cu secreția renală a ciprofloxacinei. Administrarea concomitentă de probenecid și ciprofloxacină determină creșterea concentrațiilor serice ale ciprofloxacinei.

Efectele ale ciprofloxacinei asupra altor medicamente:

Tizanidină

Tizanidina nu trebuie administrată în asociere cu ciprofloxacina (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu clinic la subiecți sănătoși, s-a observat o creștere a concentrației serice a tizanidinei (creșterea Cmax de 7 ori, cu limite: între 4 și 21 ori; creșterea ASC: de 10 ori, cu limite: între 6 și 24 ori) când aceasta a fost administrată concomitent cu ciprofloxacina. Concentrația serică crescută a tizanidinei este asociată cu un efect hipotensiv și sedativ mărit.

Metotrexat

Transportul tubular renal al metotrexatului poate fi inhibat prin administrarea concomitentă a ciprofloxacinei, putând duce la concentrații plasmatice crescute ale metotrexatului. Aceasta ar putea crește riscul reacțiilor toxice asociate cu metotrexatul. În consecință, utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Teofilină

Administrarea concomitentă a Ciprinol și teofilinei poate provoca o creștere nedorită a concentrației serice a teofilinei. Aceasta poate duce la reacții adverse induse de teofilină. În cazuri foarte rare, aceste reacții adverse pot pune viața în pericol sau pot fi letale. În timpul utilizării concomitente, concentrația serică a teofilinei trebuie monitorizată și doza de teofilină trebuie redusă în mod corespunzător.

Alți derivați xantinii

S-au raportat creșteri ale concentrațiilor serice ale derivaților xantinici în cazul administrării concomitente a ciprofloxacinei și cafeinei sau pentoxifilinei (oxpentifilinei).

Fenitoină

Administrarea simultană a ciprofloxacinei și fenitoinei poate provoca creșterea sau scăderea concentrațiilor serice ale fenitoinei; în consecință se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice ale medicamentelor.

Anticoagulante orale

Administrarea concomitentă a ciprofloxacinei și warfarinei poate mări efectele anticoagulante ale acesteia. S-a raportat un număr mare de cazuri de creștere a activității anticoagulantelor orale la pacienții la care s-au administrat antibiotice, inclusiv fluorochinolone. Factorii de risc par a fi stările infecțioase și inflamatorii, vârsta și starea generală a pacientului. În aceste circumstanțe este dificil să se evalueze dacă modificarea INR-ului (international normalised ratio/raportul internațional normalizat) este provocată de infecție sau de terapia antibiotică. Se recomandă monitorizarea frecventă a INR-ului în timpul și după oprirea tratamentului cu agenți anticoagulanți.

Ropinirol

Într-un studiu clinic s-a demonstrat că utilizarea concomitentă a ropinirolului și ciprofloxacinei, un inhibitor moderat al izoenzimei CYP450 1A2, poate determina creșterea Cmax și ASC ale ropinirolului cu 60% și respectiv 84%. Se recomandă monitorizarea clinică și ajustarea adecvată a dozei de ropinirol în timpul și după oprirea tratamentului cu ciprofloxacină.

Clozapină

În urma administrării concomitente a 250 mg de ciprofloxacină cu clozapină, timp de 7 zile, concentrațiile serice ale clozapinei și N-desmetilclozapinei au crescut cu 29% și respectiv 31%. Se recomandă monitorizarea clinică și ajustarea adecvată a dozei de clozapină în timpul și după oprirea adminstrării concomitente a ciprofloxacinei.

Sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele cu privire la femeile gravide nu indică prezența malformațiilor sau toxicității fetale sau neonatale în cazul administrării ciprofloxacinei. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere. S-au observat efecte asupra cartilajelor imature la animale tinere și în condiții prenatale la animale expuse la chinolone. În consecință nu se poate exclude faptul că medicamentul ar putea produce leziuni ale cartilajelor articulare ale organismului uman imatur sau ale fătului.

Ca măsură de precauție, este preferabil să se evite utilizarea ciprofloxacinei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Ciprofloxacina este excretată în laptele matern. Datorită riscului potențial de leziuni articulare, ciprofloxacina nu trebuie utilizată în timpul alăptării.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Datorită efectelor sale neurologice, Ciprinol poate afecta timpul de reacție. În consecință, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată.

Reacții adverse

Cel mai frecvent raportate reacții adverse la medicament (RAM) sunt greață, diaree, vărsături, creșterea tranzitorie a transaminazelor, erupții cutanate și reacții la nivelul locului injectării și perfuziei.

În Anexa nr.1 sunt prezentate RAM derivate din studiile clinice și din supravegherea după introducerea Ciprinol pe piață (tratament oral, intravenos și secvențial), clasificate în funcție de frecvență. Analiza frecvenței s-a desfășurat pe baza formelor de administrare orală și intravenoasă.

Supradozaj

S-a raportat că un supradozaj de 12 g duce la simptome ușoare de toxicitate. S-a raportat că un supradozaj de 16 g provoacă insuficiență renală acută.

Simptomele supradozajului constau în: amețeală, tremor, cefalee, fatigabilitate, convulsii, halucinații, confuzie, disconfort abdominal, funcție renală și hepatică afectată și de asemenea cristalurie și hematurie. S-a raportat toxicitate renală reversibilă.

În afara măsurilor de urgență de rutină, se recomandă monitorizarea funcției renale, inclusiv a pH- ului urinar, și acidificarea urinii, dacă este necesar, pentru a preveni cristaluria. Pacienții trebuie să fie bine hidratați.

Prin hemodializă sau dializă peritoneală se elimină numai o cantitate mică de ciprofloxacină (<10%).

BIBLIOGRAFIE

Babilev F.V. Chimie farmaceutică. Chișinău: Editura Universitas, 1994. 676p.

Balaescu C., Curea E. Controlul medicamentelor. București: Editura Didactică și Pedagogică, 1983. 284p.

Ban I. Curs de tehnică farmaceutică. Cluj-Napoca: Tipografia IMF, 1982. 236p.

Berghi O. Alergia la chinolone. Viața medicală. Nr.45(1191) 14.11.2012.

Cristea A.N. Tratat de Farmacologie. București: Editura Medicală, 2013. 1332p.

European Pharmacopea 5th, Consil of Europe: Strasbourg, 2004. 769p.

Farmacopeea română. București: Editura Medicală, 1993. 658p.

Gutu N. Toxicologie. Editura Știința: Chișinău, 1995. 254p.

Lencuță S. Tehnologia farmaceutică industrial. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 2001. 372p.

Matcovschi C., Safta V. Ghid farmaco-terapeutic. Chișinău: Editura Vector, 2010. 1296p.

Pilly E. Maladies Infectieuses et Tropicales. 20e edition, 2006. 747p.

Popescu G. Consumul de antibiotice corelat cu rezistența bacteriană. Viața medical. Nr.50(1248) 18.12.2013.

Rusu, Aura. Complecșii metalici ai chinolonilor – noi compuși cu potențial terapeutic. Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicină și Farmacie, Tîrgu Mureș. Studiu original J.M.B. nr.1, 2011. p.44-46.

Sabău I. Utilizarea chinolonelor în practica pediatrică. Revista Română de Pediatrie, Vol.LV, nr.3, 2006, p.232-234.

Sipos E., Ciurba A. Tehnologia farmaceutică pentru asistenții de farmacie. 2003. 266p.

www.krka.ro/ro/izdelki/recept/pil/Ciprinol_s/

www.terapiamedicala.ro/chinolone