Șl. Dr. Răzvan Popescu [304455]
UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANTA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
LUCRARE DE LICENȚĂ
Coordonator științific:
Șl. Dr. Răzvan Popescu
Absolvent: [anonimizat]-Mădălina LASCU
2015
UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSTANTA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
ROLUL LIMFADENECTOMIEI IN TUMORILE GASTRICE
Coordonator științific:
Ș.l. Dr. Răzvan Popescu
Absolvent: [anonimizat]-Mădălina LASCU
2015
Mulți văd ceea ce pari a fi,
Dar puțini înțeleg ceea ce ești.
Machiavelli
Doresc să-i mulțumesc domnului Șef de Lucrări Dr. [anonimizat] a știut să conducă pașii unui viitor medic.
[anonimizat]. Incidența cancerului a avut o [anonimizat]-[anonimizat], fără excepție.
Cancerul gastric reprezintă la ora actuală cea mai frecventă localizare a [anonimizat] o frecvență în creștere în toate statele lumii. [anonimizat] a actului chirurgical va duce la o creștere a [anonimizat] o creștere a supraviețuirii la distanță a pacienților.
Preocupările pentru studiul cancerului gasrtic sunt menționate în literatura de specialitate de mai bine de 100 de ani. Începând cu Czerny (1880), urmat Fenger (1888) și Billroth (1889), cercetările privind existența tumorilor multiple ale colonului și rectului sunt continuate și în zilele noastre.
Incidența variază între 1,5%-8%, în funcție de autor. [anonimizat] o eventuală descoperire accidentală intraperatorie ar modifica radical întreaga procedură și ar necesita lărgirea câmpului de exereză.
Caracteristicile clinice și prognosticul cancerului gastric sunt o [anonimizat], [anonimizat] a două sau mai multe leziune sincrone la nivel colic.
Scopul prezentei lucrări este de a analiza și a [anonimizat], localizare, diagnostic, prognostic, caracteristici, [anonimizat].
Anatomia și fiziologia stomacului
I.1. [anonimizat], formă, [anonimizat], [anonimizat]. Anatomic, [anonimizat], și se întinde inferior până la nivelul duodenului I (bulbul duodenal), cu care se continuă prin intermediul orificiului piloric. În condiții normotone stomacul are forma literei ”J”, având o lungime totală de aproximativ 25 cm (între cele două orificii), lățime de 12 cm, grosime de 8 cm și o capacitate de 1200-2200 cm3, totodată fiind și cel mai dilatat segment al tubului digestiv. Această conformație poate varia în funcție de anumiți factori precum: tonusul musculaturii gastrice, gradul de umplere, presa abdominală, tipul constituțional, pozitia corpului și vârsta.
Astfel pot fi descrise:
−Stomacul hiperton: are o capacitate mai mică, cu axul longitudinal orientat oblic dinspre superior stânga spre inferior dreapta. Forma sa este comparată cu un ”corn de taur” și este mai frecvent întâlnit la bărbați.
−Stomacul hipoton: este mai alungit, având o porțiune descendentă verticală, ce coboară sub nivelul ombilical și o porțiune ascendentă oblic-verticală spre pilor. Capacitatea sa este mai mare și este mai frecvent întâlnit la femei.
Configurația externă a stomacului este reprezentată de cele două fețe – anterioară și posterioară – și două margini – mica și marea curbură.
Mica curbură continuă marginea dreaptă a esofagului și prezintă două segmente: vertical, cuprins între cardia și incizura angulară și orizontal, cuprins între incizura angulară și incizura pilorică. Aceasta este orientată superior, spre dreapta, iar la nivelul ei se inseră ligamentul hepato-gastric ce intră încomponenta omentului mic.
Marea curbură continuă marginea stângă a esofagului, având inițial un traiect ascendent de la nivelul cardiei, formând astfel un unghi ascuțit numit ”incizura cardială” sau ”unghiul Hiss”. Apoi este descris un traiect convex spre stânga inferior, delimitând astfel fornixul gastric, continuându-se cu altul vertical, descendent, paralel cu mica curbură. Acesta formează la nivelul inferior o angulație, numită genunchi gastric, urmată de un segment cu direcție orizontal-ascendentă spre pilor. La acest nivel se inseră ligamentele gastro-frenic, gastro-lienal si gastro-colic, de la al cărui nivel se continuă omentul mare.
Acestea sunt redate în figura 1.
Figura 1
Anatomic, stomacul este subîmpărtit în: porțiune verticală și porțiune orizontală. Porțiunea verticală, cuprinde fornixul și corpul gastric, delimitate de linia orizontală ce trece la nivelul cardiei, iar porțiunea orizontală cuprinde antrul piloric și canalul piloric, delimitate de anul prepiloric. Funcțional porțiunea verticală mai este numită și pars digestoria, iar cea orizontală pars egestoria. Limita dintre cele două porțiuni este situată la joncțiunea treimii superioare a micii curburi cu treimea medie, loc de unde începe mucoasa antrală. Aceaste partajări ale stomacului sunt foarte importante pentru interventiile gastrice, în care se doreste rezecia antrului funcional.
I.2. Mijloace de fixare
Menținerea în pozitie a stomacului este consecinta actiunii a trei factori: fixarea prin ligamente, continuitatea cu esofagul și duodenul și acțiunea presei abdominale. Ligamentele gastrice derivă din mezogastrul ventral și din cel dorsal si au rolul de a fixa stomacul de organele adiacente. Structural, ligamentele sunt compuse din două foițe: anterioară și posterioară. Foia anterioară aparține marii cavități peritoneale, în timp ce foia posterioară participă la delimitarea bursei omentale și recesului lienal. Între foițele acestor ligamente se află principalele vase ce asigură aportul sangvin al stomacului, ganglionii și vasele limatice gastrice, cu excepția regiunii posterioare a fornixului gastric.
Acestea sunt:
Ligamentul gastro-hepatic: ce continuă peritoneul visceral al stomacului la nivelul micii curburi, reprezintă pars flacida a omentului mic.
Ligamentul gastro-frenic: susține fornixul gastric prin fixarea acestuia la cupola diafragmatică stângă. Acesta reprezintă pars condensa a omentului mic, iar între foițele sale se găsește porțiunea posterioară, neacoperită de peritoneu a stomacului.
Ligamentul gastro-lienal: este situat între marea curbură a stomacului și hilul splenic. Acesta se continuă posterior cu ligamentul lieno-renal, ce unește hilul splenic de fața anterioară a rinichiului stâng, iar împreună delimitează recesul splenic al bursei omentale.
Ligamentul gastro-colic: fixează porțiunea orizontală a stomacului de colonul transvers. De la acest nivel se continuă omentul mare (marele epiploon).
Mijloacele de fixare descrise sunt redate în figura 2.
Figura 2
Esofagul abdominal și porțiunea cardială a stomacului sunt menținute în poziție prin intermediul membranei frenico-esofagiene Leimer-Bertelli, ce se formează din fascia diafragmatică inferioară. Acestea urcă apoi prin hiatusul diafragmatic terminându-se la nivelul adventicii și stratului muscular esofagian.
Duodenul asigură menținerea poziției stomacului, prin intermediul fasciei de coalescentă duodeno-pancreatice Treiz, ce îl menține fixat de peretele posterior al abdomenului.
I.3. Raporturi
Stomacul prezintă raporturi cu organele situate în etajul abdominal superior, acestea având o importanță clinicăadeosebită.
Fața anterioară a stomacului, la nivelul superior, se află în raport direct cu fața viscerală a ficatului, respectiv cu lobul stâng și lobul pătrat, în dreapta, iar în stânga, prin intermediul diafragmei și a recesului costodiafragmatic stâng, are raport cu peretele toracic (spaitul semilunar Traube) – fig 1. Inferior stomacul prezintă raport cu peretele anterior al abdomenului, corespunzător trigonului Labbé gastric.
Fața posterioară, la nivel superior, se află în raport cu diafragmul lombar stâng la nivelul porțiunii neacoperite de peritoneu, fața viscerală gastrică a splinei, vasele splenice (artera și vena lienală). La nivel inferior se află în raport cu corpul și coada pancreasului, fața anterioară a rinichiului stâng, glanda suprarenală stângă, situată medial de polul superior al rinichiului, colonel transvers cu mezocolonul corespunzător, iar prin intermediul acestuia cu flexura duodeno-jejunală – fig 2. Fornixul gastric prezintă raport direct cu diafragmul, iar prin intermediul acestuia cu pleura diafragmatică, fața diafragmatică a plămânului stâng, pericardul și fața diafragmatică a cordului.
Orificiul cardia are raporturi anterioare cu lobul stâng al ficatului, ligamentul triunghiular stâng, trunchiul vagal anterior și ganglionii juxtacardiali.
Lateraldstânga și posterior, sunt pilierul diafragmatic stâng, aorta abdominală și trunchiul vagal posterior, iar lateral dreapta se află omentul mic.
Orificiul piloric prezintă raporturi cu lobul pătrat al ficatului la nivel anterior, iar posterior cu artera hepatică comună și porțiunea supramezocolică a feței anterioare a capului pancreatic prin intermediul vestibulului bursei omentale și artera hepatică proprie și vena portă situate în ligamentul hepato-duodenal. Inferior pilorul este în raport direct cu colonul transvers, iar superior cu omentul mic (pars flacida).
I.4 Vascularizație
I.4.1 Vascularizația arterială
Vascularizația stomacului este compusă din 4 surse arteriale, bogat ramificate, ce își au emergența la nivelul trunchiului celiac. Acestea se anastomozează formând două arcade arteriale principale: arcada arterială a micii curburi și arcada arterială a marii curburi.
Arcada arterială a micii curburi se găsește în grosimea ligamentului hepato-gastric și este formată prin anastomoza arterelor gastrică stângă și gastrică dreaptă.
Artera gastrică stângă, cu originea la nivelul trunchiului celiac, are inițial un traiect retroperitoneal, până la nivelul jonciunții gastro-esofagiene, unde formează o crosă cu concavitatea orientată inferior. Din acest punct artera pătrunde între foițele omentului mic și coboară de-a lungul micii curburi, până se anastomozează cu artera gastrică dreaptă. De multe ori artera se ramifică formând două ramuri terminale: anterioară și posterioară. De-a lungul traiectului său artera emite colaterale esofagiene și cardiale (1-4 ramuri separate sau un trunchi comun ce se ramifică terminal) și inconstant o arteră hepatica stângă ce pătrunde prin ligamentul hepato-gastric până la lobul stâng al ficatului.
Artera gastrică dreaptă își are originea în artera hepatică proprie, ramură a trunchiului celiac, și străbate omentul mic, prin pars flacida a acestuia, ascendent și paralel cu mica curbură. Aceasta se anastomozează direct cu artera gastrică stângă sau, în cazul ramificării acesteia, cu ramura sa posterioară.
Vascularizația arterială este redată în figura 3.
Figura 3
Arcada arterială a marii curburi este formată din anastomozarea arterei gastro-epiploice dreapte cu artera gastroepiploică stângă.
Artera gastroepiploică dreaptă este ramura terminală a arterei gastro-duodenale, ce provine din artera hepatică comună. Aceasta își are originea între marginea superioară a duodenului și capul pancreasului, pătrunde în grosimea ligamentelor duodeno-colic și gastro-colic, trecând paralel cu marea curbură gastrică și se termină prin anastomozarea cu artera gastroepiploică stângă. De-a lungul traiectului său emite ramuri gastrice, anterioare și posterioare pentru fețele stomacului și ramuri epiploice descendente ce vascularizează marele epiplon.
Artera gastroepiploică stângă are originea în trunchiul arterei lienalesau într-una din ramurile sale și pătrunde în grosimea ligamentului gastro-lienal și mai apoi în gastro-colic până la anastomozarea cu artera gastroepiploică dreaptă. Ca și artera gastroepiploică dreaptă aceasta emite ramuri gastrice și epiploice.
Fornixul gastric este vascularizat de arterele gastrice scurte, în număr de4-6, ce își au originea la nivelul trunchiului arterei lienale, arterei gastro-epiploice stângi și arterei polare superioare a splinei. Acestea se distribuie fețelor anterioară și posterioară a fornixului, iar de la nivelul lor emerg ramuri esofagiene ce vascularizează fața posterioară și flancul stâng al esofagului – fig. 3
În multe cazuri, mai poate să apară și o arteră gastrică posterioară, ce are ca punct de plecare artera gastrică stângă (cel mai frecvent), porțiunea medie a arterei splenice sau chiar trunchiul celiac și deservește o porțiune a peretelui posterior gastric, ce se poate întinde până aproape de fornix. Aceasta are o importanță deosebită în cadrul intervenețiilor gastrice și pancreatice deoarece lezarea sau ligaturarea arterei, poate produce sângerări masive sau necroză parietală posterioară. Toate ramurile gastrice ale principalelor arcade arteriale se anastomozează intramural și formează trei plexuri vasculare: plexul arterial seros, plexul arterial muscular și plexul arterial submucos, ce lipsește de la nivelul micii curburi. Datorită abundenței vasculare de la acest nivel, pot să apară hemoragii importante chiar și în cazul unor leziuni mici.
I.4.2. Vascularizația venoasă
Venele gastrice respectă traiectul arterelor și sunt tributare, direct sau indirect, venei porte.
Vena gastrică stângă însoțește artera gastrică stângă în traiectul său și se varsă cel mai frecvent la originea venei porte, sau pe traseul ei prin ligamentul hepato-duodenal. Aceasta se mai poate vărsa în ramura stângă a venei porte și mai rar, în trunchiul mezenterico-lienal.
Vena gastrică dreaptă însoțește artera omonimă și se varsă în vena portă pe la nivelul marginii superioare a duodenului. Alte locuri de vărsare mai pot fi: vena mezenterică superioară, vena gastroepiploică stângă, vena gastrică stângă și vena pancreatico-duodenală inferioară.
Vena gastroepiploică dreaptă însoțește artera gastroepiploică dreaptă și se varsă, cel mai des, în vena mezenterică superioară, dar și în vena portă și vena lienală.
Vascularizația venoasă este redată în figura 4.
Figura 4
Vena gastroepiploică stângă însoțește artera omonimă și se varsă în vena lienală.
Venele gastrice scurte se varsă cel mai des în vena lienală sau într-una din venele polare, tributare acesteia.
Plexul venos submucos ce deservește vascularizația venoasă a cardiei este tributar venei gastrice stângi și se anastomozează cu plexul venosesofagian, aferent venei cave. Astfel se formează un unt porto-cav, ce poate fi sediul dezvoltării varicelor esofagiene din cadrul hipertensiunii portale. Vena gastrică posterioară, deservește teritoriul vascularizat de artera omonimă, despre care s-a precizat mai sus și are punctul de vărsare la nivelul venei lienale.
Plexul venos submucosa este redat în figura 5.
Figura 5
Drenaj limfatic
Stomacul prezintă trei rețele limfatice foarte bogat ramificate, localizate intramural: rețeaua mucoasă, rețeaua submucoasă și rețeaua subseroasă.
Acestea comunică cranio-caudal cu rețelele limfatice ale organelor aflate în continuitatea stomacului: cu rețeaua esofagului distal și într-un procent mai mic cu rețeaua duodenală. Aceasta din urmă este contestată însă de unii autori pe baza faptului că nu se produce invazia duodenului în cancerele gastrice. Din rețeaua subseroasă limfa este deversată ascendent către ganglionii limfatici supradiafragmatici și descendent către principalele stații ganglionare ale stomacului. Ascendent limfa este deversată în ganglionii limfatici ai mediastinului posterior și apoi, prin intermediul ganglionilor hilari stângi, ajunge la nodulii limfatici supraclaviculari. Metastazarea acestora în cancerele gastrice, determină adenopatia supraclaviculară (semnul Virchow-Troisier) și reprezintă un semn de gravitate pentru prognosticul acestora.
Drenajul limfatic este redat in figura 6.
Figura 6
Descendent limfa este drenată către principalele stații ganglionare ale stomacului:
Grupul ganglionar gastric stâng: însoțește artera și vena gastrică stângă și deservesc porțiunea verticală a stomacului, adiacentă micii curburi. De aici limfa este deversată în grupul ganglionar celiac.
Grupul ganglionar gastric drept: însoțește artera și vena gastrică dreaptă și colectează limfa poțriunii orizontale a stomacului din proximitatea micii curburi. Aceasta este deversată către gangionii limfatici ai ficatului apoi în grupul gangilionar celiac.
Zonele de drenaj limfatic sunt redate in figura 7.
Figura 7
Grupul ganglionar gastroepiploic stâng : însoțește pachetul vascular gastroepiploic stâng și colectează limfa porțiunii verticale a stomacului adiacentă marii curburi. Aceasta este preluată de către ganglionii pancreatico-lienali și deversată în grupul ganglionar celiac.
Grupul ganglionar gastroepiploic drept: însoțește pachetul vascular gastroepiploic drept și deservesc porțiunea orizontală a stomacului din proximitatea marii curburi. Limfa este apoi drenată în ganglioniiceliaci, prin intermediul ganglionilor piorici, situați la bifurcația arterei gastroepiploice, anterior de capul pancreasului. Grupul ganglionar celiac este format din 16-20 de ganglioni limfatici, situați în jurul originii trunchiului celiac și reprezintă stația terminală de drenaj limfatic a stomacului și a celorlalte organe intraperitoneale. De la nivelul ganglionilor situați posterior de capul pancreasului limfa este drenată spre trunchiul limfatic intestinal și apoi ascendent în cisterna Chyli (porțiunea initială a canalului toracic).
Inervație
Inervația stomacului este asigurată de fibre vegetative (simpatice și parasimpatice) și fibre interoceptive (receptoare și efectoare).
Inervația simpatică eferentă, pornește din segmentele medulare T6-T10, urmează traiectul nervilor spinali corespunzători, după care pătrund prin ramura cenușie până în ganglionii prevertebrali și apoi prin intermediul nervului splahnic mare, pe care îl traversează, ajung în plexul celiac. Aici fibrele fac sinapsă cu deutoneuronul căii și părăsesc plexul celiac, ajung la plexul mienteric Auerbach, urmărind traiectul arterei gastrice stângi. Aferenele simpatico gastrice sunt transmise prin fibrele ce trec prin rădăcinile dorsale ale nervilor spinali către nucleii măduvei spinării. Inervația parasimpatică este asigurată de cele două trunchiuri vagale, anterior și posterior, cu originea în nucleul dorsal al vagului, ce se ramifică foarte bogat până la nivelul plexului mienteric Auerbach.
Inervatia este redata in figura 8.
Figura 8
Trunchiul vagal anterior: coboară pe fața anterioară a esofagului abdominal, apoi anterior de mica curbură astomacului, între acestea și peritoneu, formând nervul principal anterior al micii curburi. Acesta conține fibre ale nervul vag stâng și distribuie 1-4 ramuri pentru fața anterioară a stomacului, ce se termină la nivelul antrului anterior (nervul antral anterior Latarjet) unele fibre putând ajunge însă până la orificiul piloric (nervul principal anterior al micii curburi). O altă ramură a trunchiului vagal anterior este cea hepatică, ce intră în pars condensa a omentului mic și se distribuie arborelui hepatro-biliar.
Trunchiul vagal posterior: descinde pe fața posterioară a esofagului abdominal, între acesta și aortă, apoi posterior de mica curbură a stomacului, formând nervul principal anterior al micii curburi, ce conține fibrele nervul vag drept. Acesta distribuție 6-7 ramuri pentru fața posterioară a stomacului și se termină la nivelul antral posterior (nervul antral posterior Latarjet), însă nu ajung la pilor. Unele ramuri sunt distribuite plexului celiac, direct sau pe traiectul arterei gastrice stângi.
I.7. Fiziologia stomacului
I.7.1. Digestia gastrică
După procesele de insalivație și masticație derulate în cavitatea bucală, alimentele sub forma bolului alimentar sunt transportate prin faringe și esofag către stomac. Rolul fundamental al stomacului constă în stocarea masei alimentare în vederea desfășurării proceselor gastrice specifice prin care alimentele sunt descompuse fizic și chimic pentru a fi ulterior evacuate fracționat către segmentul succesor al tractului digestiv. Astfel, prin demararea și derularea proceselor secretorii și motorii ce caracterizează funcționalitatea stomacului se desfașoară digestia gastrică.
I.7.2. Funcția secretorie
Digestia propriu-zisă este declanșată la nivel gastric în principal sub acțiunea echipamentului enzimatic conținut de sucul gastric elaborat și secretat de celulele glandelor prezente la nivelul mucoasei gastrice. Glandele cardiale sunt alcătuite din celule epiteliale ce produc mucus și celule endocrine. Glandele gastrice propriu-zise reprezintă 75% din totalitatea glandelor de la nivelul stomacului și sunt formate din celule epiteliale, parietale, responsabile în principal cu secreția de HCl, celule zimogene și endocrine. Din structura glandelor antro-pilorice fac parte celulele epiteliale și endocrine, în principal celulele G, care elaborează gastrina și celulele D, ce produc somatostatina.
Sucul gastric reprezintă amestecul produșilor de secreției a celulelor tuturor glandelor gastrice. Zilnic, se secretă aproximativ 2-3 L de suc gastric, constituit din 99% apă si 1% substanțe organice, enzime, mucus, factorul intrinsec și substanțe anorganice, HCl, Na, K, Ca, Mg etc.
Fenomenul gastrosecretor este controlat prin intermediul mecanismelor nervoase și umorale, fiind în același timp influențat de calitatea și cantitatea alimentelor ingerate. Nervul vag și gastrina sunt principalii responsabili ai secreției gastrice.
Calitatea alimentelor introduse în cavitatea bucală stimulează receptorii gustativi, care emit impulsuri către centrul gastrosecretor de la nivelul bulbului guvernat de centri nervoși superiori din hipotalamus și scoarța cerebrală. Astfel, pe calea fibrelor vagale, la glandele gastrice ajung impulsuri ce declanșează secreția sucului gastric, determinând descompunerea iminenta a alimentelor abia propulsate în stomac.
In continuare, la nivelul stomacului, reglarea secretiei gastrice este realizată prin mecanisme nervoase, dar și umorale. Distensia stomacului provocată de prezența masei alimentare are efect gastrosecretor, acest reflex realizându-se pe cale nervoasă prin intermediul căilor aferente și eferente vagale.Între regiunea glandelor gastrice propriu-zise și regiunea antro-pilorica există un mecanism de feed-back permanent. Astfel, produșii de secreție eliberați pe cale nervoasă concomitent cu distensia gastrică conduc la descărcarea gastrinei în circulația sanguină, care de asemenea, stimulează procesul fiziologic gastrosecretor.
Pe masură ce chimul gastric ajunge la nivelul duodenului, la contactul cu mucoasa duodenală se declanșează eliberarea hormonilor precum gastrina duodenojejunală sau gastrică, secretina, colecistokinina care stimulează în continuare secreția gastrică. De asemenea, odată cu evacuarea gastrică, distensia duodenală exercită un mecanism reflex cu efect gastrosecretor.
Tulburările secreției gastrice se întâlnesc în diferite afecțiuni ce influentează direct sau indirect substratul secretor de suc gastric. Astfel, creșterea masei de celule parietale coroborate cu creșterea capacității de reacție la stimulii secretori sau conform intensificării stimulilor nervoși și umorali, conduce la hipersecreție cu hiperaciditate. De asemenea, hiposecreția cu hipoaciditate se poate manifesta până la fenomenul de achilie gastrică, instalată consecutiv distrugerii mucoasei secretoare prin diverse mecanisme.
I.7.3. Funcția motorie – motilitatea gastrică
Musculatura netedă a stomacului împreună cu mecanismele reglatoare neuro-endocrine, demarate și influențate în permanență de volumul și compoziția chimică a masei alimentare ingerate, asigură funcția motorie a stomacului, al cărei rezultat constituie amestecul alimentelor cu sucul gastric, formarea chimului gastric și evacuarea acestuia în duoden.
Bolul alimentar pe masură ce pătrunde în stomac determină cresterea relativă a presiunii intraluminale, desfăsurându-se procesul de distensie gastrică. Astfel, stomacul se acomodează la conținut, pe care îl stochează temporar, repartizându-l în mod egal între pereții săi. Aceasta relaxare adaptativă a peretelui gastric pune în evidența funcțiunea peristolică sau tonicitatea stomacului.
I.7.4. Absorbția gastrică
Absorbția la nivelul stomacului este minimă datorită structurii inadecvate a celulelor mucoasei pentru indeplinirea acestui proces. Excepție fac apa, mucoasa gastrică prezentând permeabilitate bidirectională pentru aceasta, anumiți electroliți, substanțe hidrosolubile, resorbite din stomac în cantități neglijabile și etanolul, a cărui rată de absorbție este direct proportională cu concentrația acestuia, nefiind influențat de concentrația HCl sau alte substanțe din compoziția sucului gastric.
I.7.5. Patologia gastrică
Stomacul reprezintă un organ de importanță majoră, care joacă un rol important în digestia alimentelor ingerate, eliberând diverse enzime pentru valorificarea funcționalității acestuia, protejând în același timp intestinul de agenții nocivi ajunși la acest nivel pe calea tractului digestiv. Funcția secretorie a stomacului este strâns corelată cu funcția motorie a acestuia atât din punct de vedere fiziologic cât și patologic. Astfel, stomacul poate fi interesat de numeroase afecțiuni în care cele două funcții sunt deseori asociate. Cauzele afecțiunilor gastrice pot include factori interni, cum ar fi dereglarea nivelului de acid gastric secretat, instalându-se condițiile de hiperaciditate sau hipoaciditate, precum și evacuarea intârziată sau prea lentă a conținutului gastric. De asemenea, factorii externi, precum strestul, dieta necorespunzătoare, consum excesiv de alcool și tutun, anumite medicamente, în special antiinflamoarele nonsteroidiene sau diverse infecții de etiologie bacteriană, sunt de cele mai multe ori responsabili cu dezvoltarea diferitelor afecțiuni gastrice.
Tumorile gastrice
Cancerul gastric este o tumoră epitelială, cu originea în epiteliul mucoasei sau glandelor gastrice.
II.1. Istoric
Prima relatare despre cancerul gastric a fost făcută de Acena (sec. II), iar prima secțiune a fost scrisă de Morgani, în 1761.
Pe parcurs, atenția chirurgilor se îndrepta mai mult spre tehnicile de rezecție gastrică și mai puțin asupra diagnosticului precoce. Astfel, în 1981, Billroth face prima rezecție gastrică, iar în 1897 Schlatter prima gastrectomie, pentru cancer.
Studiul extensiei limfatice, a cancerului gastric, conduce la introducerea rezecțiilor lărgite ajungând la gastrectomie totală cu limfadenectomie, cu omen-tectomie, splenectomie și pancreatectomie caudală (Mc Neer si Pack, 1954), ce face să crească mortalitatea operatorie de la 15,4 la 26,3%, dar supraviețuirile postoperatorii rămân în jurul a 10-l5% la 5 ani, ceea ce conduce la limitarea unor astfel de intervenții, numai la cazuri bine selectate.
Tratamentele postoperatorii complexe cu radiații și citostatice nu aduc ameliorări importante cu toate progresele făcute în studiul biologiei cancerului. Nici chiar radioterapia intraoperatorie nu a ameliorat semnificativ, rezultatele.
Singura metodă care a adus îmbunătățiri în supraețuirea postoperatorie a bolnavilor cu cancer gastric a fost descoperirea bolii în faze precoce "early cancer" prin screening în masă, făcut de japonezi care au obținut supraviețuiri de până la 90% la 5 ani și în jur de 80% la 10 ani, întrucât permite o bună rezecabilitate.
Cercetările actuale asupra biologiei celulare și moleculare a cancerului fac posibilă o abordare complexă a tratamentului bolii ceea ce ar putea ameliora rezultatele.
II.2. Epidemiologie
Cancerul gastric a făcut obiectul a numeroase studii epidemiologice.
Deși incidența cancerului gastric este în scădere, în ultimii 30-40 ani ocupând locul II în lume, în 1985 el reprezenta cea mai comună cauză de mortalitate. Distribuția geografică pe glob este foarte variabilă, cu zone mult afectate cum sunt Japonia (70°/oooo locuitori) China și Rusia, cu zone mai puțin afectate precum America de Nord, Suedia, Franța, Danemarca, Chile, Costa Rica, Polonia, Portugalia, România, Indonezia și Italia (în jur de 20-30°/oooo locuitori) și cu slaba incidență în țările Africii – Dakar, Senegal, Uganda.
La ora actuală, cancerul gastric ocupă locul 6, în cancere, după cancerul colo-rectal, de sân, de plămân, de prostată și de esofag și locul 3 în cancerele tubului digestiv.
Grupa de populație, cea mai afectată de cancer gastric este între 50-70 ani, cu un vârf în jur de 60 ani și foarte rar sub 30 ani, la bărbați boala fiind mai frecventă (B/F = 2-3/1) cu o medie nesemnificativă între rural și urban dar mai ridicată la categoriile sociale defavorizate Rasa albă este mai afectată, raportul fiind de 60/36.
Migrarea populației dintr-o zona geografică, în alta a arătat că emigranții își păstrează, inițial, riscurile apariției bolii, asemănător țărilor de origine, dar la descendenți, aceste riscuri se modifică devenind asemanatoare zonei unde au migrat, ceea ce demonstrează rolul factorilor de mediu în apariția și evoluția bolii.
Mortalitatea prin cancer gastric este în scădere, probabil prin diminuarea incidenței pe de o parte, și datorită depistării în stadii mai puțin avansate și tratamentului complex, pe de alta. Astfel, în SUA, mortalitatea scade de la 28°/oooo locuitori în 1935 la 8,2°/oooo în 1986, iar în Anglia de la 30°/oooo în 1930 la 8°/oooo în 1980 fără diferența semnificativă în ceea ce privește vârsta.
Prognosticul cancerului gastric rămâne sumbru și el este în concordanță cu mortalitatea. Supraviețuirea relativă, la 5 ani, în Europa este cuprinsă între 9-22%, în raport de zona geografică, mai scazută în țările nordice și ale Europei de Est, în timp ce în Japonia ajunge la 80-90%.În ultimii ani, s-au înregistrat, totuși, îmbunătățiri ale supraviețuirii și aceasta s-a datorat unei creșteri a rezecabilității gastrice ca urmare a unui diagnostic mai precoce și unui tratament adjuvant complex, adăugat actului chirurgical, precum și unei supravegheri mai atente a populației cu risc.
II.3. Biologia cancerului gastric
Studii recente de biologie moleculară și celulară, ca și unele metode de laborator precum și flux-citometria, au adus date importante privind biologia cancerului gastric, deși ele sunt mai puțin concludente decât în cancerele de colon, privitoare la etapele de transformare a mucoasei normale, în cancer.
Cercetări asupra implicării factorilor de mediu, alimentației și Helicobacter pylori în carcinogeneza gastrică, nu sunt încă elucidate, în schimb, s-a recunoscut rolul oncogenelor, a genelor tumorale supresoare, a factorilor de creștere și a receptorilor.
– Rolul ADN – aneuploid dovedit prin flux-citometrie și citofotometrie evidențiază prezența unor importane anomalii cromozomiale, în special pentru localizările cardio-tuberozitare pentru cancerele de tip intestinal și pentru cele difuze, permițând edentierea unui cariotip, în acest sens.
– Oncogenele și genele supresoare de tumori controlează starea normală de proliferare celulară și homeostazia tisulară. Diversele alterări suferite în structura lor proteică (mutații punctuale) dovedite prin tehnici de biologie moleculară duc la alterarea proliferării și regenerării celulare, ajungând la cancer. Dintre ele (aproape 100) cităm:
– oncogenele din familia ras (Ha-ras, Ki-ras, N-ras) controlează proliferarea și diferențierea celulară. Mutătrile genei Ki-ras sunt precoce și frecvente în cancerul colic, în cel gastric apărând anomalii ale proteinei P2i-ras;
– gena p53, supresoare de tumori, prezintă alterări frecvente în cancerele umane. În cancer gastric, prin tehnici de imunochimie și de reacție a lanțului polimerazelor s-a dovedit că ea este prezentă în 60% în displazii și cancere și normală pe mucoasa normală și cu metaplazie intestinală. Studiul cronologic pe metaplazia intestinală, displazii și cancer superficial a arătat că ea este crescută în displazii (15%) și în cancerul superficial (35%), în special în cel tubular (46%) față de cel mucoid (10%), ajungând la 68% în invazii ganglionare;
-alte gene supresoare de tumori – DCC (de-lated în colo-rectal cancer) și APC (adenomatous polyposis coli) – sunt implicate și ele în apariția cancerului gastric, prin mutații sau delatii (în special APC);
-factorii de creștere – receptori de tipul FGT (fibroblast growth factor), EGF (epidermal growth factor) și TGF-alfa (tumour growth factor), ce conțin mai multe oncogene fiecare, prin anomaliile prezente, sunt implicați în cancerele difuze (FGT) și de tip intestinal (EGF, TGF).
II.4. Etiopatogenie
Cauzele cancerului gastric precum și a altor cancere nu sunt bine precizate. S-au luat în discție multipli factori (epidemiologie clinică), ce ar putea fi incriminați în apariția și evoluția bolii, între care, factorii genetici, bolile gastrice predispozante, infecție cu Helicobacter pilory, regimul alimentar și condițiile socio-economice sunt pe primul.
Factorul genetic este incriminat în aproximativ 4% în apariția cancerului gastric.
Grupa de sânge A(ll) este mai frecvent afectată de boala, iar raportul cu grupa 0 este de 2/1. Explicația ar fi printr-o secreție particulară a muco-polizaharidelor în stomac și printr-o mai mare susceptibilitate a acesteia la carcinogenele ingerate, la grupa A(ll).
II.5 Afecțiuni gastrice predispozante
O serie de afecțiuni gastrice au fost incluse în grupa bolilor ce predispun la apariția cancerului între care, gastrita atrofică, ulcerul gastric, polipii, metaplazia intestinală și displazia, fiind denumite și boli precanceroase.
– Gastrita atrofică pare să fie cea mai frecventă afecțiune gastrică ce conduce la cancer, se întâlnește frecvent la vârstnici (95%), evoluează cu hipo sau anaclorhidrie (în 75% din cazuri) și a fost clasificată în 2 tipuri – A și B.
Tipul A se asociază cu anemia de tip Biermer, se dezvoltă mai ales pe corpul și fundul stomacului, lăsând antrul intact. Este și o explicație a apariției cancerului de bont, după rezecțiile gastrice.
Tipul B se dezvoltă mai ales pe antru, este sub influența factorilor de mediu și are o incidență mai mare în apariția cancerului.
– Ulcerul gastric pare să aibă un potențial de malignizare, între 8-24%, prin regenerarea mucoasei din jurul ulceratiei mai ales în localizările de pe mica curbură (50-70%). Riscul de cancerizare a unui ulcer gastric, crește de 10 ori în următorii 2 ani de la diagnosticarea ulcerului. În cazul ulcerului duodenal, riscul de apariție al unui cancer gastric scade la jumătate. Aceste fapte obligă la urmărirea atentă – clinic, endoscopic și bioptic a ulcerelor gastrice, mai ales în cazul celor care nu răspund la tratamentul medical bine condus și la vârstnici. Este de reținut că, o ulcerație gastrică poate fi, de la început, un cancer care nu a fost diagnosticat.
– Polipii gastrici, în special cei cu diametrul peste 2 cm, sunt predispuși la malignizare. Polipii adenomatosi au un risc mai mare de malignizare (38%) față de cei hiperplastici.
– Metaplazia intestinală gastrică în special cea incompletă tip III caracterizată prin înlocuirea mucoasei gastrice cu celule de tip intestinal se asociază adesea cu cancerul gastric și ar acționa prin secreție de enzime în special sulfomucina.
– Displazia mucoasei gastrice se înscrie și ea în rândul leziunilor precanceroase prin modificări de structură ale epiteliului foveolar și a metaplaziei intestinale. Creșterea numărului celulelor nediferențiate și a frecvenței mitozelor duce la scăderea accentuată a secreției de mucus cu rol protector. Asocierea ei cu metaplazia intestinală crește și mai mult riscul de malignizare. Studii recente constată că displazia, odată descoperită, coexistă deja cu o leziune canceroasă (ce este un cancer superficial), descoperită imediat, la un nou examen sau după câteva luni. În afară de aceste leziuni gastrice, în apariția cancerului gastric, au mai fost incriminate, fără a avea o importanță deosebită:
– boala Menetrier caracterizată prin hiperplazie gigantă a mucoasei gastrice ca urmare a hiperplaziei glandelor mucoase pe seama celulelor parietale, cu secreție bogată în mucus și hipoclorhidrie;
– sindromul Zollinger-Ellison, prin hiperplazia faldurilor mucoasei și creșterea secreției acide, asociate cu ulcerații și sângerări, pare să crească riscul de apariție a cancerului gastric. În privința apariției cancerului de bont gastric, modulul respectiv.
Deși leziunile precanceroase nu se regăsesc decât în 15-20% din factorii care concură la apariția cancerului gastric, ele reprezintă un element ce trebuie luat în calcul și care obligă la urmărirea atentă a populației un astfel de risc. Progresele obținute în ultimii ani se datoresc și unei bune supravegheri a bolnalor cu leziuni precanceroase, permițând un diagnostic precoce al cancerului ce oferă o mai mare rezecabilitate.
II.6. Infecția cu helicobacter pilory
Helicobacter pilory a fost evidențiat în leziunile ulceroase duodenale și în unele gastrite atrofice.
Studiile serologice prospective pe o perioada cuprinsă între 6-l4 ani au sugerat că prezența bacteriei în mucoasa gastrică, pe o mucoasa atrofică, face să crească riscul apariției cancerului de 3 până la 6 ori față de martori. La persoanele infectate, riscul apariției cancerului gastric, față de martori, crește de 8,7 ori în 15 ani. Aceste date, au condus la recunoașterea Helicobacter pilory ca agent carcinogenetic gastric, de către "Centrul Internațional de Cercetări asupra cancerului" mai ales că, eradicarea infecției nu se poate face decât la persoane purtătoare de ulcer și în țări cu un risc crescut.
II.7. Regimul alimentar și de viață
Cercetări multiple, au arătat că regimul alimentar este considerat ca factor principal în etiologia cancerului gastric.
– Dieta săracă în lapte, proteine animale, legume, fructe și vitamine dar bogată în sare, carbohidrați, amidon și alimente afumate are un mare risc cancerigen. Alimentele afumate conțin hidrocarburi policiclice cu rol cancerigen, iar sarea a fost incriminată în acest proces, în corelație cu numărul accidentelor cerebrale și cu metaplazia intestinală gastrică. În schimb, alimentele conservate prin frig au rol protector asupra mucoasei gastrice, ceea ce ar explica incidența scăzută a cancerului gastric în SUA, unde se folosește pe scară largă acest mod de conservare.
– Nitrosaminele sunt încă în discuție, referitor la rolul lor în carcinogeneza digestivă întrucât cercetările experimentale și cele clinice nu sunt concordante. Ele provin din transformarea nitraților (din apă și sol) și a nitriților (folosiți ca aditivi în conservarea antibacteriană a alimentelor) sub influența germenilor anaerobi ce sunt prezenți în stomacul hipo sau anacid din gastrita atrofică și a unei diete bogate în proteine.
– Legumele și fructele au un rol protector bine precizat, se pare, prin conținutul lor bogat în vitamine C și beta-caroten.
– Tutunul și alcoolul, nu sunt factori esențiali în carcinomatoza gastrică decât dacă se consumă exagerat având un risc între 1,5-2. Alcoolurile falsificate cu conținut crescut în zinc se pare că au rol cancerigen. Regimul alimenar și de viață, ca o componentă a factorilor predispozanți la cancer gastric, obligă la o educație sanitară mai susținută în acest domeniu. Consumul de legume și fructe, bogate în vitamina C și beta-caroten, se pare ca ar influența regresiunea, leziunilor precanceroase de tipul metaplaziei intestinale incomplete tip III și a displaziei.
II.8. Condițiile socio-economice
Incidența cancerului gastric este mai mare la grupurile sociale de populație cu nivel scăzut dar și la cele cu nivel înalt.
Unele profesii precum tipografi, pictori, muncitori din industria metalelor, din industria ceramică, a cauciucului, din minele de cărbuni și pescarii par să aibă risc crescut de cancer gastric, fără a putea dovedi clar, factorii implicați în apariția bolii.
II.9. Anatomie patologică
Aproape 90% din tumorile maligne ale stomacului sunt reprezentate de adenocarcinoame care se dezvoltă pe seama epiteliului glandular al mucoasei gastrice.
Localizarea cea mai frecventă este zona antrală (51-60%), urmată de mica (20%) și marea curbură (20%) și apoi zona cardiotuberozitară (12-l5%). În ultimii 15-20 ani, se constată o creștere a frecvenței localizării cardio-tuberozitare, concordanța cu creșterea frecvenței cancerului esofagului inferior.
II.10. Macroscopic
Spre deosebire de Japonia, în celelalte tări, bolnavii cu cancer gastric se prezintă în stadii avansate de boală ceea ce scade rata de supraviețuire.
– Cancerul gastric are un aspect diferit al leziunii, ca și invazia în profunzime sau de-a lungul stomacului ceea ce a condus la multiple clasificări macroscopice.
Clasificarea folosită timp de aproape 50 ani a fost cea a lui Bormann R., care deosebește 5 forme macroscopice:
– proliferativă, se prezintă sub aspectul unor excrescente de diverse dimensiuni, de culoare albicioasă, cenușie sau roșu aprins, rareori cu suprafața netedă, de obicei mică și neregulată;
– ulcerativă, cu margini ridicate și infiltrate, cu mici nodozități, cu delimitare netă față de mucoasa din jur, ce conține cheaguri de sânge și membrane de fibrină;
– ulcerată infiltrativă, sub forma unui crater neregulat, profund, cu sfaceluri, friabil;
– infiltrativă, cu pliuri îngroșate, rigide de culoare roșu aprins, cu ulcerații pe suprafața, contrastând cu mucoasa din jur;
– neclasificabile, cu aspecte variate sau în asociere.
Cea mai răspândită clasificare a cancerului gastric este a lui Marson și Dawson, din 1979, care deosebește 3 forme macroscopice:
– vegetantă, apare sub forma unei proieminente sau a unor muguri cărnoși de diverse mărimi, cu întindere variabilă și se întâlnește mai frecvent în zona cardiotuberozitară (zona C) și a corpului gastric (zona M);
– ulcerată, caracterizată printr-o ulcerație de dimensiuni variabile, de obicei întinsă, cu margini proieminente și baza îndurată, cu localizare mai frecventă în zona antrală (zona A);
– infiltrantă, se manifestă prin îngroșarea peretelui gastric cu dispariția pliurilor mucoasei ce poate cuprinde o zonă sau tot stomacul.
Prin ulcerarea tumorilor vegetante, polipoide, apar forme ulcero-vegetante reprezentate de o ulceratie crateriformă în mijlocul unei tumori după cum, formele ulcerate, pot avea fundul sau marginile acoperite cu muguri cărnoși, urmare a regenerării mucoasei.
Aspectul exterior al stomacului canceros este diferit, în raport cu sediul, volumul și extensia tumorii, în cele stenozante, stomacul apare dilatat și cu pereții edematiați. În tumorile infiitrative ce ating seroasa, apar pete sidefii, netede și dure la palpare. În cancerele invadante, stomacul aderă la organul vecin care a fost invadat.
– Cancerul incipient "early cancer", frecvent întâlnit în Japonia (40% din cancerele gastrice ca urmare a screening-ului) include tumorile limitate la mucoasă și submucoasă. În Europa, frecvența lui este între 5-l5%. Se pare că există o relație strânsă între profunzimea invaziei, aspectul microscopic și supraviețuire.
Macroscopic, cancerul superficial gastric, se prezintă la endoscopie, sub 3 tipuri:
– tipul I, protruzi (exofitic) corespunde unui polip malignizat;
– tipul II, superficial subîmpărțit în 3 subgrupe:
a – "ridicat", ca o mică proeminență
b – "plat", cu mucoasa decolorată
c – "denivelat", cu ulcerarea superficială a mucoasei ce poate fi acoperită de fibrină.
– tipul III, ulcerat (excavat) cu ulcerare profundă a mucoasei, asemănător unui ulcer benign. Între aceste aspecte există asemănări ce se pot grupa astfel: I cu Ila și llc cu III sau se pot asocia la același bolnav sub forma unor leziuni multifocale (10%).
II. 11. Extensia cancerului gastric
Extensia cancerului gastric se face din aproape în aproape sau la distanță, pe mai multe căi:
– contiguitate, în suprafață și în profunzime, de-a lungul și în grosimea peretelui, cuprinzând stomacul în totalitate. Extensia în profunzime se face până la seroasă și, de aici, la organele vecine – ficat, pancreas, suprarenale, colon, rinichi, cula biliară și la peritoneu;
– limfatică, reprezintă extensia de elecție și precoce a cancerului gastric (60%) cuprinzând ganglionii regionali, ajungând până la cei supraclavi culari de partea stângă (gg. Virchow-Troisier), scăzând rata de supraviețuire de la 50% la 20% la 5 ani. Ariile de drenaj limfatic ale stomacului sunt în număr de 4 și ele sunt descrise la anatomia stomacului;
– sangvină, pe cale venoasă, în principal în ficat (49%) apoi pulmon (3,3%) suprarenale, ovare (1,4%) oase (1,1%) tiroidă, ganglion supraclavicular (8%) și perete abdominal, cu apariția metastazelor. Apariția metastazelor, în ficat sau în alte organe, crește mortalitatea până la 95% în primele 12 luni;
– peritoneală, urmare a invaziei seroasei, cu eliberarea de celule neoplazice, în peritoneu, producând tumori ovariene (Kruckenberg) sau carcinomatoza peritoneală, cu ascită.
2. Stadializarea cancerului gastric
Stadializarea TNM
Conform celor de-a 5-a (1997) și a 6-a (2002) ediții ale AJCC/UICC stadializarea cancerului gastric este:
Stadiul 0 TisN0M0
Stadiul I IA T1N0M0
IB T1N1M0, T2N0M0
Stadiul II T1N2 M0, T2 N1M0, T3N0M0
Stadiul III IIIA T2N2M0, T3N1M0, T4N0M0
IIIB T3N2M0
Stadiul IV T4N1-3M0, T1-3N3M0, Tis-4N0-3M4
A 7-a stadializare TNM (2010) a UICC a cancerului gastric este:
Stadiul 0 TisN0M0
Stadiul I IA T1N0M0
IB T1N1M0, T2N0M0
Stadiul II IIA T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0
IIB T1N3M0, T2N2M0, T3N1M0, T4N0M0
Stadiul III IIIA T3N2M0, T2N3M0, T4aN1M0
IIIB T4aN2M0, T3N3M0, T4bN0-1M0
Stadiul IV oriceT orice N M1
“International Union Against Cancer” (UICC) și “American Joint Committee on Cancer” (AJCC) și Japanese Gastric Cancer Association (JGCA) fac stadializarea pe baza a trei elemente: T (tumoră primară), N(noduli limfatici) și M (metastaze la distanță). Clasificarea se aplică doar carcinoamelor și adenocarcinoamelor.
Tumora primară:
Tabel I. Clasificarea invaziei locale [11]
Ganglioni limfatici:
Tabel II. Clasificarea metastazării ganglionare [11]
Ganglionii limfatici regionali sunt reprezentați de ganglionii micii și marii curburi gastrice, de cei ai arterelor gastrice stângi, hepatică comună, splenică, trunchiul celiac și ai ligamentului hepato-duodenal.
Clasificarea exactă se face postoperator iar pentru stabilirea categoriei N0 este obligatorie examinarea a cel puțin 15 ganglioni. [3,9,10-14]
Metastaze la distanță
Mx metastazele nu pot fi evaluate,
M0 fără metastaze la distanță,
M1 prezența metastazelor la distanță.
II.13. Clinică, diagnostic
Simptomatologia cancerului gastric este nespecifică întârziindu-se uneori pe perioade îndelungate între 3 luni – 3 ani și este în raport cu durata evoluției, vârsta bolnalui, localizarea și extensia tumorii.
Debutul este insidios fără semne specifice pentru un cancer incipient și se caracterizează prin tulburări dispeptice (50%) – grețuri anorexie, balonări, senzația de sațietate precoce – care, de multe ori, sunt neglijate de către bolnav și alteori, chiar de medic, atribuindu-se unei diete particulare. În această fază, fibrogastroscopia poate descoperi leziuni incipiente iar biopsia ajută la silirea diagnosticului.
Perioada de stare este mai bogată în semne, dar boala a ajuns, deja, într-o fază avansată. În aproximativ 70% din cazuri, evoluția simptomatologiei durează de circa 6 luni.
– Anorexia (30-50%) este printre cele mai constante simptome, se dezvoltă progresiv și devine selectivă pentru carne, pâine și grăsimi.
– Durerile epigastrice (50-80%), în etajul abdominal superior și mai rar în hipocondrul drept, sunt difuze, la început sub forma senzației de plenitudine iar mai târziu localizate, apar postprandial precoce, nu se calmează după vărsătură, se accentuează la palpare, iradiază subscapular drept și sunt rebele la tratament.
– Vărsăturile (25-40%) sunt constante în cancerul antropiloric și mai rar în alte localizări, apar tardiv (cu aspect de stază) și se pot însoți de mici hematemeze sau de sânge negru.
– Disfagia (15-25%), prezentă în localizările cardiotuberozitare, este însoțită de regurgitații filante (vărsături pituitare, "apa de cancer") sau mici vomismente.
– Hematemeza și melena (15-20%) apar în cancerele ulcerate și sunt mai mici, cantitativ, decât în ulcere.
– Tulburări de tranzit sub forma constipației (lipsa de alimentare) sau diareei cu steatoree, ca urmare a insuficienței clorhidropeptice, sunt prezente și se însoțesc de flatulență.
– Diminuarea fumatului (la fumători). Semnele generale sunt șterse, în perioada de debut s1 manifeste în perioada de stare.
– Astenia apare precoce ca urmare a hipoalimentatiei și sângerărilor mici.
– Scăderea poderală, în proporție de 60-80% este, de asemeni, precoce și progresivă, fiind un simptom valoros.
– Paloarea tegumentelor se instalează treptat, ca urmare a hemoragiilor mici și repetate, ajungând, în fazele tardive la culoarea galbenă "ca paiul".
Examenul obiectiv nu oferă date precise o lungă perioadă de timp.
– Tumora epigastrică este semnul cel mai valoros, asociat celor de mai sus, dar ea apare tardiv, când bolnal devine inoperabil. Palparea tumorii este expresia unui cancer avansat local, care poate interesa și organele vecine.
– Impastarea epigastrică și periombilicală, este expresia invaziei parietale pe cale limfatică, când tumora este mult evoluată.
– Palparea ganglionului supraclavicular stâng (Virchow-Troisier) (15%) urmare a invaziei pe calea duetului toracic reprezintă o fază avansată de boala, de multe ori inoperabilă.
– Ascita, apare în faze tardive, datorită carcinomatozei peritoneale sau interesarii ovarelor, la femei (tumori Kruckenberg).
– Tromboflebite migratorii, descrise de Trous-seau, localizate, în special la venele superficiale ale gambei, apar și în alte localizări canceroase, dar mai ales în cancerul gastric și de pancreas.
– Stări subfebrile (37,2-37,5°C) cu evoluție progresivă, sub forma unor mici croșete febrile descrise de I. Hațieganu sub numele de "febra în fierăstrău" ca urmare a pirogenilor rezultați din necroza țesutului tumoral.
Manifestările clinice pot evolua cu predominența unuia dintre simptome sau în asociere, realizând mai multe sindroame.
– Sindromul dispeptic, întâlnit și în alte afecțiuni gastrice, asociază dispepsia, balonările, grețurile, senzația de sațietate precoce și anorexia selectivă.
– Sindromul ulceros, are ca simptom dominant durerea epigastrică postprandială de diverse intensități asociată cu vărsătura postprandială ce nu calmează durerea. Este un sindrom înșelător ce urmează, uneori, unui ulcer care s-a malignizat, ceea ce impune o explorare amănunțită a bolnavului.
– Sindromul anemie-astenie caracterizat prin astenie, scădere ponderală, anemie și apetit capricios cu evoluție progresivă, datorate hemoragiilor mici și repetate, hipoalimentației, vărsăturilor;
– Sindromul obstructiv dominat de vărsături tardive sau disfagie și regurgitații, însoțite de scădere ponderală, apare în localizări periorificiale ale tumorii.
– Sindromul diaree-constipație, corelat cu aclorhidria gastrică și hipoalimentație.
– Sindromul hemoragie, discret sau manifest, de proporții mult mai mici decât în ulcerul gastric, prezent în cancerele ulcerate și manifestat prin hemoragii oculte, hematemeze sau melene.
– Sindromul subfebril sau chiar febril (în infecții supraadaugate), se asociază cu alte semne.
– Sindroame paraneoplazice, de cele mai multe ori, manifestate prin flebite migratorii, edeme gam-biere (glomerulonefrită paraneoplazică), melanodermită difuză, diabet insipid; nevrite poliartrite și hipercoagulabilitate pot fi și predominante dar se asociază cu alte manifestări clinice, ceea ce duce la întârzierea diagnosticului de cancer gastric.
– Sindromul tumoral caracterizat prin prezența unei mase palpabile, în epigastru, este tardiv. În astfel de situații, se impune o explorare amănunțită a bolnalui, pentru descoperirea, în timp util, a unui cancer gastric, în faza operabilă.
II.14. Explorări paraclinice
Explorările paraclinice dețin rolul major în precizarea diagnosticului de cancer gastric.
Laboratorul orientează spre diagnosticul de cancer gastric, pe baza unor explorări hematologice și biochimice.
– viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este crescută, fără a fi un semn patognomonic;
– anemia microcitară, hipocromă, feripri este importantă, întrucat ea este prezentă și în formele incipiente, ca urmare a pierderilor mici și repetate de sânge;
– testul "hemocult", (hemoragii oculte în scaun) prezent și în alte sângerări digestive, poate orienta medicul spre investigații suplimentare;
– chimismul gastric evidențiază hipo sau anaciditatea, cu prezența germenilor microaerofili (Boas-Oppler) iar citologia din sediment (după centrifugare) poate descoperi prezența de celule atipice;
– markerii tumorali (mai departe). Examenul radiologie cu bariu, al stomacului, a
fost și rămâne, în multe cazuri, explorarea de baza, în toate formele de cancer, cu condiția să fie făcut de un radiolog experimentat. În formele incipiente, superficiale, datorită limitării procesului neoplazic de straturile superficiale, examenul baritat se face în strat subțire și cu dublu contrast, putând evidenția zone rigide ale mucoasei sau mici ulcerații superficiale. Tehnica examinării constă în administrarea de sulfat de bariu cu densitate mare, amestecat cu bicarbonat de sodiu pentru dublu contrast, simethicon (pentru dispersia gazului) și glucagon (induce gastropareza). În formele vegetante, imaginea radiologică este reprezentată de "lacuna", cu diverse localizări, cu neregularități (semiton) la periferie, nemobilizabilă, ce rămâne fixă la examinările ulterioare.
Formele ulcerate se caracterizează prin prezența "nișei" cu dimensiuni ample, largi, dezvoltată în interiorul peretelui gastric, ce infiltreză peretele și cu pliuri gastrice divergente ce o diferențiază de nișa ulceroasă.
Cancerul infiltrant diminuează suplețea peretelui gastric ce anulează peristaltica în zona respectivă ("scândura care plutește") sau poate retracta și îngusta stomacul sau orificiile acestuia. În cazul extinderii realizează tipul de "limită plastică".
Endoscopia cu biopsie este examenul cel mai performant pentru diagnosticul de cancer gastric, fiind indicată pentru depistarea în masa (screening) depistare individuală și monitorizarea persoanelor cu risc, în plus, endoscopia poate deveni și o metodă terapeutică.
Ea trebuie avută în vedere în toate cazurile în care, bolnavii prezentați la consultația medicală, prezintă semnele de mai sus. Prin aceasta metodă japonezii au reușit să descopere cancer incipient (early cancer) în 40% din cazurile de cancer gastric.
Aspectele endoscopice de cancer apar sub forma de:
– polipi adenomatoși (2-l1%) dezvoltați de obicei, pe o gastrită atrofică (80%), unici sau multipli, cu risc de malignizare dacă diametrul depășește 2 cm. Polipii hiperplastici și glandulochistici au un risc mai mic (7%) de malignizare. Biopsiile multiple pot evidenția benignitatea sau malignitatea leziunii, în cazul unui polip solitar (sau 2-3 polipi) cu baza mică de imitare se poate face electrorezecția endoscopică până la seroasă. Dacă nu exista invazie în muscularis mucosae, bolnavul va fi urmărit periodic, în caz contrar se recomandă intervenția operatorie;
– ulcerații ale mucoasei cu margini estompate sângerânde și rigide, cu pliuri divergente în jur, din care se vor lua fragmente (din margini și din fundul ulceratiei) pentru examen histopatologic ce are o sensibilitate de 96%;
– infiltrații ale mucoasei, greu de identificat. În cele localizate, mucoasa apare ridicată, ondulată și îngroșată cu limita netă față de zona normală. În stadii avansate, stomacul este rigid, nu se dilată, fără peristaltică cu ulcerații superficiale și placarde alb gălbui. Datorită infiltrării, biopsia este dificilă;
– asociere de ulcerații de dimensiuni variabile cu tumori de vecinătate și hipertrofia pliurilor, caracteristice pentru limfoame. Cercetarea Helicobacter pilory este obligatorie;
– mici tumorete roșii, localizate în special, în zona fundicî, pe fondul unei gastrite atrofice, se întâlnesc în carcinoide;
– noduli submucoși, cu baza largă, ulcerați în rf, caracteristici pentru leiomiosarcoame și schwanoame, cu biopsii, adesea negative. În tumorile mici, sub 2 cm diametru, se încercă electrorezecția lor, până în zona sănătoasă cu excizia bazei și examen histopatologic. În cancerul superficial, endoscopia permite evidențierea leziunilor, ce au fost clasificate în 3 tipuri.
Ecoendoscopia oferă date importante în tumorile infiltrative, apreciind profunzimea și intinderea acesteia. Minisonda de ultrasonografie se introduce prin fibrogastroscop și se explorează tumora și zonele limitrofe. Cancerul apare, de obicei, ca o zona hipoecogenă ce se delimitează de străturile cu ecogenitate normală, arătând profunzimea la care ajunge tumora și extensia acesteia precum și existenta adenopatiei de vecinătate, putând face o mai corectă stadializare TNM.
Ecografia abdominală transparietală nu are valoare decât în formele avansate, unde poate evidenția o masa tumorală gastrică și prezența metastazelor hepatice.
Tomodensiometria (C.T.) cu o bună rezoluție în densitate, pune în evidența îngroșarea peretelui gastric, infiltrarea țesuturilor vecine, extensia sculară, limfatică și peritoneală și localizările secundare hepatice.
Rezonanța magnetică nucleară oferă relații mai de finețe decât C.T. prin imagini tridimensionale ce evidențiază masele tumorale, invazia de vecinătate și ganglionară precum și prezența metastazelor hepatice (prin injectare i.v. de oxid de fier).
Markerii tumorali au pătruns, din ce în ce, mai mult în arsenalul metodelor de diagnostic al cancerului, în general. În plus, ei au rol în monitorizarea postoperatorie, pentru apariția recidivelor loco regionale sau a metastazelor.
a) Markerii imunologi prezenți în sucul gastric sau în plasmă au un rol redus în diagnosticul cancerului, având o specificitate redusă, și nu au intrat în practica curentă. Dintre ei citam:
– o glicoproteină ce inhibă secreția de pepsinogen;
– modificări cantitative și calitative ale secreției de mucus;
– betaglicuronidaza si LDH care au o specificitate mai mare;
– antigenul fetal sulfoglicoproteic (FSA) legat de un antigen de grup sangvin.
b) Markerii tumorali au specificitate mai mare prin dozarea anticorpilor monoclonali.
– Antigenul carcinon embrionar (ACE) descoperit de Gold și Friedman, în 1965 este o glicoproteină compusă din 45% proteine și 55% hidrați de carbon, prezenți normal în intestinul, pancreasul și ficatul fătului, în primele 3 luni de gestație. Anticorpii monoclonali, pun în evidența prezența ACE în țesuturi non oncofetale, în special în colon, pulmon și sân. ACE se dozează prin tehnici de imunoradiometrie și este un bun marker pentru urmărire postoperatorie, fără a oferi date pentru un cancer incipient.
– Antigenul carbo-hidrat 19-9 (CA 19-9) este un glicozid izolat prin anticorpi monoclonali de către Lewis, prin imunoradiomerie, având mai multe fractiuni, cu valori crescute în cancerele gastrointestinale (40-50%) și pancreatice (70%). Față de ACE, CA 19-9 are o mai mare sensibilitate (68,8% respectiv 38,2%).
– Antigenul polipeptidic tisular (T.P.A.), prezent în carcinoamele umane, a fost izolat prin cromatografie, fără a avea specificitate de organ. Anticorpii monoclonali, dozați prin imunoradiometrie, au o valoare normală de 60 u/l.
Laparoscopia este de ajutor, în cancerele avansate putând evidenția tumori gastrice voluminoase sau infiltrarea pereților, prezența metastazelor hepatice și carcinomatoza peritoneală, fiind utilă pentru aprecierea operabilitații și având o sensibilitate diagnostică de 94% (evitând laparotomii inutile).
Laparotomia diagnostică rămâne ca ultima metodă de diagnostic, în cancerul gastric, oferind și posibiliatea terapeutică, radicală sau paliativă.
II.15. Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial se face cu alte afecțiuni gastrice. În faza de debut se exclud gastritele, optoza gastrică, ulcerul gastric, cirozele hepatice și afecțiunile biliare cu răsunet gastric. În perioada de stare, se iau în discuție tumorile benigne gastrice, tumori hepatice, culare, de colon transvers, epiploon, pancreas, splenomegalia, fitobezoar, precum și alte neoplazii maligne.
II.16. Forme clinice
In funcție de localizarea și predominența simptomelor, cancerul gastric evoluează sub mai multe forme clinice, de multe ori înșelătoare ce întârzie diagnosticul.
II.17. Forme anatomo-clinice
– Cancerul antropiloric are cea mai frecventă localizare (60%) și ajunge să invadeze, rapid, orificiul piloric. Evoluează cu dureri, dispepsie și vărsături tardive, ajungând la stenoza pilorica și clapotaj. Tumora apare tardiv, prezintă dureri la palpare și împastare epigastrică. Examenul radiologic arată lacuna, adeseori, ulcerată și întârzierea evacuării gastrice. Fibrogastrocopia evidențiază tumora și permite biopsia.
– Cancerul cardiotuberozitar este mai rar (15%), iar diagnosticul este dificil. Evoluează cu disfagie, regurgitații sau vărsături imediate după ingestia de alimente și uneori hematemeze, fără a putea palpa tumora. Radioscopia esogastrică, în Trendelenburg, pune in edenta staza esofagiana, prezenta lacunei si refluxul gastro-esofagian al tumorii prin infiltrarea cardiei. Fibrogastroscopia este de ajutor în precizarea diagnosticului.
– Cancerul fețelor stomacului și al curburilor, evoluează cu semne șterse și o mare latență clinică ceea ce întârzie diagnosticul. Tumora se palpează tardiv, în epigastru. Radiologia edențiază lacuna sau ulcerația, iar endoscopia este examenul de electie.
– Unita plastică (schirul gastric) invadează precoce orificiile, infiltrează pereții și îngusteaz lumenul gastric. Senzația de sațietate precoce și vărsăturile, la care se adaugă impastarea epigastrică, sunt semnele frecvente. Tranzitul baritat arată îngustarea stomacului, rigiditatea pereților, ștergerea pliurilor și absența peristalticii.
II.18.Forme simptomatice
– Forma anemică, se caracterizează prin instalarea precoce a unei anemii de tip feripriv, ca urmare a sâgerarilor mici și repetate, cu apariția tardivă a semnelor de impregnare neoplazică.
– Forma dispeptică evoluează cu semne de împrumut ale altor gastropatii sau a unor afecțiuni hepatobiliare, urmate de scădere ponderală și astenie.
– Forma gastralgică este urmarea unui ulcer care s-a malignizat sau a unui cancer ce invadează organele vecine, în special pancreasul. De multe ori metastazele apar precoce.
– Forma febrilă este mai frecventă la tineri, evoluează cu stări subfebrile ca urmare a necrozelor tumorale și rezorbției de pirogeni și prezintă metastaze precoce.
– Forma casectică apare în stadii avansate de boală.
II.19. Evoluție
Evoluția spontană a bolii este progresivă, timp de 6-24 luni, când se instalează toată simptomatologia. Tumora nepalpabilă, invadează organele vecine și apar metastazele, ajungând la casexie, la complicații și invazia organelor vecine.
II.20. Complicații
În cadrul complicațiilor evolutive, se descriu:
– sângerări reprezentate prin hematemeze și melene;
– stenoze pilorice cu instalarea vărsăturilor tardive, sau ale cardiei cu accentuarea disfagiei și regurgitațiilor;
– perforații în peritoneu liber, cu peritonite generalizate, sau în organe catare cu instalarea de fistule interne sau parenchimatoase cu apariția de abcese;
– flebite ale membrelor pelne, pileflebite sau flebite ale venelor intrahepatice și suprahepatice;
– metastaze la distantă.
II.21. Prognostic
Prognosticul bolii rămâne grav datorită simptomatologiei insidioase, depistării în faze tardive (de cele mai multe ori inoperabile) și slabei eficacități a metodelor terapeutice adjuvante.
Numai diagnosticul bolii, în faze incipiente, prin screening al populației cu risc, sau programat, așa cum se practică în Japonia, conduce la descoperirea de cancere superficiale (early cancer) – care a crescut procentul de la 3,8% în 1995 la 34,5% in 1966, ajungând la peste 40% în 1990 cu supraviețuiri de peste 90% la 5 ani. Deși costul metodei este ridicat, eficienta ei, prin supraviețuirile obținute, merită efortul.
II.22. Tratament
Tratamentul bolii ete complex, în raport de stadiul evolutiv, vârsta bolnavului și tarele asociate.
II.23. Tratament chirurgical
Tratamentul chirurgical este cel de bază și are drept obiectiv principal rezectia gastrică cu viza radicală corespunzătoare principiilor oncologice, înainte de orice intervenție, se face o eluare a stadializării bolii, pe baza celor 3 elemente – tumora, noduli, metastaze (TNM) – și, dacă este posibil, în raport cu tipul histopatologic de cancer. În situația în care bolnavii nu pot beneficia de o rezecție curați se practică un gest chirurgical care, asociat unui tratament adjunt, radio-chimioterapic, poate îmbunătății calitatea vietii, mai mult decat o simplă celiotomie.
Chirurgia cu viza radicală trebuie să respecte principiile chirurgiei oncologice, prin rezecții gastrice lărgite sau gastrectomii totale, la care se asociază uneori, rezecții de organe vecine, în așa fel ca să nu rămână țesut tumoral macroscopic. La acestea se adaugă curajul ganglionar minuțios și omentectomia.
Chirurgia cu viza radicală, în cancerul gastric este realizabilă:
– în absența metastazelor;
– dacă marginile restante sunt îndemne de celule tumorale;
– când seroasa stomacului nu este depășită;
– nu există inzie ganglionară.
– Rezecția gastrică se face în funcție de tumora (T) tinând seama de localizarea acesteia de modul de extensie longitudinală și în profunzime, precum și de inzia organelor vecine și prezența metastazelor hepatice:
– în tumorile antro pilorice, se fac rezecții sub totale, de minimum 8 cm de la marginea tumorii în cancerele nediferențiate și de 4 cm în cele de tip intestinal, asigurându-ne că marginile restante sunt nescindate (prin examen extemporaneu), împreuna cu 2 cm de duoden;
– în cele cardio tuberozitare, rezecția respectă aceleași reguli, plus 2 cm din esofagul abdominal;
– în cancerele ce ocupă 2/3 din stomac, se recomandă gastrectomia totală cu splenectomie, considerând rezecția subtotală ca fiind inuficientă;
– în cancerele infiltrative și în Unitele plastice se recomandă gastrectomia totală cu rezecția ultimilor 2 cm de esofag, a primilor 2 cm de duoden și a splinei;
– în cancerele invadante în organele vecine se fac rezecții pluriviscerale (colon și mezocolon transvers, lob stâng hepatic, splina, coada pancreasului, suprarenala stângă etc.) până în zone macroscopic sănătoase;
-în cancerele superficiale se recomandă, de asemeni, rezecții largi, la distanță de tumoră.
– Limfadenectomia se face în raport de teritoriile de drenaj limfatic și de stațiile ganglionare (N). Deoarece cancerul gastric este foarte limfofil extirparea nodulilor limfatici trebuie făcută cu minuțiozitate, în acest sens, se are în vedere atât stațiile din clasificarea TNM cât și cele din clasificarea japoneză. Întinderea limfadenectomiei a ameliorat net prognosticul bolii în sensul creșterii supraviețuirii postoperatorii, la 70% în pN0, 35% în pNi și 15% în pN2.
– în clasificarea TNM , se recomandă ridicarea a minimum 15 noduli limfatici (D-i) pentru a sili gradul inziei, în acest nivel fiind cuprinși nodulii la mai puțin de 3 cm de tumoră. Limfadenectomia tip D2 comportă ridicarea a minimum 25 noduli situați la peste 3 cm de marginea tumorii, iar pentru D3, peste 25 noduli. Un bun curaj necesită limfadenectomie D1 și D2;
-în clasificarea japoneză se ține seama de cele 3 stații (niveluri) ganglionare: N1 = grupurile 1-6, situați în niveul cel mai anterior, N2 = grupurile 7-l1 (noduli intermediari) situați pe un posterior și N3 = grupurile 12-l6 situași în niveul cel mai posterior.
– Rezilirea tranzitului se face în raport de întinderea rezecției gastrice. Se recomandă ca anastomoza să fie departe de "zona fierbinte", unde a fost tumora. În gastrectomii polare superioare se folosește anastomoza esogastrică. În rezecțiile largi, se recomandă anastomoze gastrojejunale și, în funcție de lungimea ansei, se pot efectua și anastomoze jejunale tip Braun, pentru evitarea sindromului de ansă aferentă. Gastrectomia totală fi urmată de anastomoze esojejunale pe anse în omega sau în Y a la Roux.
Chirurgia cu viza paliativă este dificil de evaluat atât pre cât și intra și chiar postoperator. În absența simptomelor majore și a complicațiilor, ea nu aduce beneficii de calitate a vieții sau supraviețuirii, decât în medie de 3-4 luni. Se consideră intervenție paliativă:
– dacă nu sunt îndeplinite criteriile pentru o chirurgie cu viză radicală;
– când rămân resturi tumorale;
– în prezența metastazelor.
Indicațiile tratamentului paliativ sunt:
– durerile de tip ulceros care nu cedează la antispastice sau antisecretorii;
– hemoragiile oculte sau evidente (hematemeze, melene) cu anemie secundară, de multe ori severă, ce nu pot fi rezolvate prin tratament endoscopic;
– stenoze cardiale sau pilorice, cu disfagie majoră și respectiv vărsaturi, ce duc la deshidratare rapidă și scădere ponderală;
– compresiuni asupra organelor vecine sau inzia acestora cu instalarea icterului obstructiv și a ocluziei intestinale prin incizia colonului transvers sau prin carcinomatoza peritoneală.
Modalitățile tehnice de tratament paliativ sunt în raport de complicațiile apărute, localizarea tumorii, incizia în profunzime și starea generală a bolnavului și sunt grevate de o mortalitate de 10-30%.
– Rezecții gastrice 2/3 în cancerele antrale, rezecții polare superioare în localizări cardio-tuberozitare sau chiar gastrectomii totale, au un rezultat funcțional mai bun. Recidivele anastomotice, de obicei, nu apar înaintea decesului.
– Limfadenectomia extinsă (D2) nu aduce nimic în privința calității vietii și a supraviețuirii, îîn schimb crește morbiditatea.
– Derivații interne, reprezentate de gastroentero-anastomoze în obstrucții pilorice, sau entero-enterale în obstrucții intestinale cu carcinomatoza peritoneală sau deritii biliodigestive în compresiuni biliare externe, ameliorează pentru scurt timp fenomenele.
– Stomii diverse gastrostomii, enterostomii, colostomii în situația în care nu se pot face rezectii sau deritii interne precum și sonde nutriționale, în cazurile în care nu se poate efectua nici un gest chirurgical.
– Fotocoagularea cu distrucția partială a tumorii urmată de dilatății și plasarea de proteze endoluminale, este indicata în cancerele cardiei.
II.24. Tratament adjuvant
Radioterapia s-a aplicat atât pre cât și postoperator fără a obșine rezultate deosebite, în supraviețuire.
– Radioterapia preoperatorie a fost indicată în scopul obținerii unei reduceri a masei tumorale care să permită o mai bună rezecție.
– Radioterapia postoperatorie pare să aibă o mai bună eficacitate, după îndepărtarea tumorii, fără însă a se dovedi superioară întrucât cancerul gastric este recunoscut ca fiind radiorezistent. Dozele sunt de ordinul a 40-50 Gy, în zona epigastrică, orientate de clipuri metalice aplicate intraoperator. Rezultate mai bune s-au obținut prin folosirea accerelatoarelor lineare cu eliberarea de fotoni de 10 MV sau mai mult, concomitent cu administrarea de radiosensibilizante de tipul 5-Fu sau cisplatinului. Dezantajul constă în iradierea organelor vecine urmată de complicații.
– Radioterapia peroperatorie aplicată de Abe, în anii '60, constă în iradierea directă a patului tumoral sau a resturilor tumorale macroscopic. Antajul constă în faptul că permite un supradozaj, pe un focar tumoral, fără iradierea organelor vecine. Doza unică de 28-30 Gy, pe regiunea celiacă a crescut supraviețuirea la 83,5% pentru stadiul II, 62,3% pentru stadiul III și 14,7% pentru stadiul IV la 5 ani, față de 0-61,8% în iradierea externă postoperatorie.
Chimioterapia în cancerul gastric a cunoscut o dezvoltare mai mare în ultimii 10 ani, grație unor protocoale agresive. Justificarea chimioterapiei constă în faptul că, chiar în situația unor rezectii gastrice curative, există posibilitatea diseminării de celule neoplazice în tot organismul. Ea se poate aplica sistemic sau regional, preoperator (neoadjuntă) sau postoperator (adjuntă), cu unul (monochimioterapie) sau mai multe droguri (polichimioterapie), singură sau în asociere cu radioterapia.
Cancerul gastric pare să fie mult mai sensibil la chimioterapie decât cel colorectal.
– Monochimioterapia, s-a aplicat, inițial, cu un singur drog cele mai utilizate fiind 5-fluorouracilul (5-Fu), Doxorubicina, Mitomicina C, Cisplatinul cu răspuns de peste 20% și mai puțin Metotrexatul, ciclofosfamida, Carboplatina și Germciina al căror rezultat a fost inferior (sub 10%). Pentru creșterea eficacității s-au asociat modulatori de tipul acidului folinic.
– Polichimioterapia folosește asociații de droguri de tipul 5-Fu + Adriamicina + Mitomicin C (FAM), 5-Fu + Adriamicină + Metrotrexat (FAMTX), Etoposid + Adriamicin + Cisplatin (EAP), Epirubicin + Cisplatin + 5 Fu (ECF), Etoposid + acid folinic + 5-Fu (ELF) a căror eficacitate s-a dovedit crescută față de monoterapie. Chimioterapicele de generația II -FAMTX, EAP, ECF sunt mai eficace decât cele de generația I (FAM), în schimb EAP are o toxicitate mai mare. Perfuziile intravenoase, la fiecare 21 zile, în 8-21 serii, au obținut un răspuns de 40% din care 10% cu remisiuni complete și au îmbunătățit supraviețuirea, după diverse statistici.
– Chimioterapia regională intraperitoneală, este o asociere logică la chimioterapia sistemică și este indicată în cazurile îîn care tumora a depășit seroasa gastrică, în rezecții gastrice tip R2 ca și în carcinomatoza peritoneală. Cele mai folosite droguri sunt Mitomicina C, Cisplatinul și 5-Fu fără a observa nici o îmbunătățire a supraviețuirilor.
– Chimioterapia intraperitoneală cu hipertermie la 43-45°C este încă în faza de studiu clinic. Se face după intervenția chirurgicală cu Mitomicina C, Etoposide și Cisplatin. Yonemura a observat 40% răspuns din care 19% remisiuni complete cu o supravieuire de 43% la un an și 11% la 5 ani.
– în stadiile avansate, inoperabile sau cu metastaze, s-au folosit chimioterapice de generația II, ca tratament simptomatic, fără beneficii privind supraviețuirea.
– Chimioerapia neoadjuvantă cu droguri din generația II pare să ofere posibilitatea unor rezectii cu viză radicală, pacienții devenind operabili în 90% din cazuri, cu o rezecabilitate corectă de aproximativ 60%. În ultimii ani, s-au descoperit noi chimioterapice (Irinotecal, Docetaxel) eficace în cancerul gastric, ce par să crească rata de vindecare în cancerele incipiente.
Asocierea radio cu chimioterapia atat pre cât și postoperator pare să îmbunătățească rezultatele.
II.25. Supraviețuirea
Supraviețuirea, în cancerul gastric depinde de o serie de factori mentionați mai jos.În raport de zona geografică, supraviețuirea globală la 5 ani este de 90% în Japonia ajungând la 99% în No și 73% în N+ și de 30-70% în Europa ajungând la 20% în N+ mai scazută în țările nordice și Europa de Est. În funcție de diametrul tumorii, s-au înregistrat supraviețuiri de 80% în tumori cu diametrul sub 2 cm. În raport de invazia ganglionară, dacă se ignoră infiltrarea tumorală, supraviețuirea ajunge la 70% în pN0, 35% în pNi și 15% în pN2.
Radioterapia peroperatorie a crescut supraviețuirea la 83,5% în stadiul lI, 63,3% în stadiul III și 14,7% în stadiul IV, la 5 ani, față de 0-60% în iradierea externă postoperatorie.
Chimioterapia sistemică face ca supraviețuirea să ajungă la 40% la 5 ani, iar cea intraperitoneala cu hipertermie la 43% la un an și 11% la 5 ani. În rezectii gastrice simple, sau în cazul prezenței metastazelor, supraviețuirea este nesemnificativă.
II.26. Limfoame maligne
Limfoamele maligne reprezintă 4,5% din neoplaziile gastrice și 60% din sarcoamele stomacului putându-se manifesta ca tumori primitive sau secundare unor boli limfatice generale (Hodgkin, Brill-Symmers, Kundrat).
Forme anatomo-clinice
a) Din punct de vedere al asocierii cu o boală de sistem, se descriu 2 forme.
– Limfomul malign primitiv gastric.
– Limfomul malign secundar gastric ce apare în cadrul unor afecțiuni sistemice, cum sunt:
– limfogranulomatoza malignă (Hodgkin) caracterizată printr-o adenopatie periferică și centrală progresivă, nedureroasă, cu localizări multiple și cu interesarea ficatului și splinei și prezența celulelor Paltauf-Sternberg;
– boala Kundrat ce constă în proliferarea malignă a ganglionilor limfatici ai mucoaselor, cu proare regională;
– limfoblastomul giganto-celular (Brill-Simmers) caracterizat printr-o hipertrofie gigantă a foliculilor limfatici din ganglioni și splină, se asociază, mult mai rar, cu localizări gastrice.
Simptomatologia gastrică este scundară simptomatologiei bolii de bază.
b) Din punct de vedere histopatologic, conform clasificării Kiel, s-au descris:
– Limfomul imunoblastic, cu un înalt grad de diferențiere, este mai frecvent la adulți, se caracterizează printr-o infiltrare difuză a stomacului, cu aspect polilobat, cu invazia muscularei proprii, cu ulcerații ce pot ajunge la perforații și cu invazia ganglionilor regionali, ce agravează prognosticul.
– Limfomul centrocitic (20% din totalul limfoamelor gastrice) este frecvent tot la adulți, se asociază, adesea, cu localizări intestinale și colonice, realizând polipoza limfomatoasă multiplă și invadeaza ganglionii regionali.
– Limfomul limfoplasmocitoid, cu grad scăzut de diferențiere, creștere lentă și invazie nodulară redusă reprezintă 12% din limfoamele gastrice. Se întâlnește la adult și are o mare putere infiltrativă.
– Limfomul limfoblastic, prezent, în special, în regiunea ileocecală, la copil, poate apare și în stomac, unde infiltrează toate straturile gastrice și se extinde longitudinal fără a distruge muscularis propria, invadează, rareori, ganglionii regionali. După rezecția gastrică, recidivează, relativ, repede și produce diseminari peritoneale.
– Limfomul malign cu eozinofilie este diagnosticat, de multe ori, ca gastrită cu eozinofile sau limfom Hodgkin și invadează precoce ganglionii regionali. Se caracterizează prin asocierea celulelor tumorale cu eozinofile.
– Plasmocitomul primitiv gastric este o tumoră limfoidă rară, ce apare după varsta de 40 ani, localizată antral sau în jumătatea inferioară a stomacului, cu simptomatologie indelungată de ulcer. Microscopic se aseamănă limfomului ce invadează pereții și poate invada și ganglionii limfatici, iar microscopic se caracterizează prin conglomerate de plasmocite mature și imature. Tratamentul constă în gastrectomie totală și radioterapie postoperatorie dar cu un prognostic sumbru.
Leiomiosarcomul
Leiomiosarcomul gastric reprezintă 1% din totalul tumorilor maligne și 30-40% din tumorile maligne mezenchimale, urmâd limfomului malign primitiv.
Fibrosarcomul
Are originea în țesutul gastric de susținere, cu punct de plecare în submucoasă. Este localizat, de obicei, în antru, sesil sau pediculat, fără extensie intra sau extragastrică și poate ajunge la dimensiuni mari, cu ulcerarea mucoasei. Histopatologic, este format din celule alungite (fuzocelular) sau sferice (globocelular).
Fibroliposarcomul
Este alcătuit din celule lipoblastice și fibroblastice, evoluează lent și ajunge la dimensiuni mari, cu ulcerații și necroze, producând hemoragii. Tratamentul chirurgical este singurul indicat, cu rezultate incerte.
Liposarcomul
Are origine în țesutul adipos din submucoasă și este format din celule fuziforme, cu nudei excentrici și hipercromatici și cu citoplasmă eozinofilă și cu vacuole. Până în 1987, au fost reportate numai 4 cazuri de liposarcoame.
Hemangiopericitomul
Provine din proliferarea celulelor periferice (pericitele Rougiet), în afara membranei bazale, formând o tumoră cu multiple capilare normale. Se pot localiza și în alte regiuni ale corpului (în special retroperitoneal). În 10% din cazuri se pot maligniza și invadează ganglionii regionali.
Manifestările clinice constau în sângerări repetate, de volum variabil, exteriorizate sub forma de hematemeze și melene și urmate de anemie.
Tratamentul este chirurgical și constă în rezecție gastrică cu extirparea ganglionilor regionali. |În tumori de volum mic și pediculate, ținând cont de puterea slaba de malignizare, unii autori recomandă enucleerea tumorii. După rezecții s-au citat recidive locale frecvente.
Sarcomul Kaposi
Boala cu manifestări, predominant, cutanate afectează și scerele în aproximativ 10%, cele mai multe, fiind localizate în tractul digestiv, dar mai rar gastric.
De obicei, leziunile sunt multiple, localizate submucos, alcătuite din celule alungite, endoteliale, adventiciale, histiocite, fibroblasti și limfoide, cu focare hemoragice și depozite de hemosiderina în jur. În contextul sindromului de deficit imunitar (AITS/HIV) s-a observat o creștere a asocierii incidenței leziunilor cutanate de sarcom Kaposi. Probabil ca, în viitor, sarcomul Kaposi cu localizare gastricăî, va fi mai frecvent. După Kubonishi pacienții cu leucemie cu celule T sau limfoame cu virus tip I (HTLV-l) vor dezvolta și un sindrom Kapossi. Rezecția gastrică largă distală, sau gastroesofagotomia proximală sunt performante pentru tratament.
Schwanomul malign (neurofibrosarcom)
Schwanomul este o tumoră de origine ectodermică, ce se dezvoltă din teaca Schwann, în 90% din cazuri fiind benignă. În cazul celor maligne, evoluția este de tip sarcomatos, fapt pentru care a fost inclus în categoria sarcoamelor.
Bolnavul acuză dureri epigastrice, tumora creste rapid, ulcerează mucoasa, produce sangerări, se palpează în epigastru, invadează peretele și organele vecine și produce metastaze scerale.
Diagnosticul se sileste prin endoscopie cu biopsie sau prin laparotomie și examen extemporaneu.
Tratamentul constă în rezectie radicalî, asociatî, uneori cu rezecții de organe vecine și de metastaze, dar rezultatele sunt slabe, supraviețuirile fiind limitate.
Rolul limfadenectomiei în tumorile gastrice
III.1. Limfadenectomie – definiție
Ablație chirurgicală a unei mici părți a sistemului limfatic. O limfadenectomie se practică de cele mai multe ori în caz de cancer al unui organ (al sânului, de exemplu) pentru a îndepărta pericolul metastazelor ganglionare. Ea constă în scoaterea ganglionilor și vaselor limfatice care drenează organul, precum și a țesutului grăsos care le înconjoară.
ABREVIERI UTILIZATE IN TEXT
T Tumoră
N Ganglioni limfatici
M Metastaze
OMS Organizația Mondială a Sănătății
UICC International Union Against Cancer
AJCC American Joint Committe on Cancer
JGCA Japanese Gastric Cancer Association
JRSGC Japanese Research Society for Cancer
FDG 18Fluoro-deoxiglucoză
M Mucoasă
SM Submucoasă
UL Ulcerație
MGA Gastrectomie modificată tip A
MGB Gastrectomie modificată tip B
SG Gastrectomie standard
PAND Para-aortic nodal dissection
p Prag de semnificație
Diseminarea limfatică reprezintă extensia de elecție și precoce a cancerului gastric. Dacă invazia limfatică este rară în cancerul gastric limitat la mucoasă, în stadii avansate metastazarea limfatică este întotdeauna prezentă. Înainte de intervenția chirurgicală este dificil de evaluat statusul ganglionar pentru stabilirea certă a prezenței sau absenței metastazelor. Numeroși factori morfopatologici pot fi factori de risc pentru diseminarea limfatică, afectând incidența și distribuția metastazelor ganglionare.
Tratamentul curativ al cancerului gastric este reprezentat din rezecție gastrică cu limfadenectomie. Din punctul de vedere al rezecției gastric există un consens între chirurgii din întreaga lume, însă extensia limfadenectomiei este încă un subiect controversat între est și vest. Diferite studii au încercat să demonstreze dacă limfodisecția trebuie să se limiteze la nodulii limfatici perigastrici (D1) sau mai bine să se extindă și la ganglionii aflați în afara ariei perigastrice (D2 sau D3). Limfadenectomia pentru cancer are trei scopuri majore: să ducă la o stadializare postoperatorie cât mai exactă (pentru stabilirea tratamentului adjuvant), să scadă rata recidivei locoregionale și să îmbunătățească supraviețuirea, aceste scopuri trebuie să fie atinse fără o creștere a morbidității și mortalității.
În Japonia, unde în fiecare an sunt diagnosticate aproximativ 100.000 cazuri noi de cancer gastric, tratamentul neoplasmului gastric este standardizat. Tratamentul chirurgical radical al cancerului gastric, conform Japanese Gastric Cancer Association, este gastrectomia standard care presupune gastrectomii (proximale, distale sau totale) asociate cu limfadenectomie D2, limfadenectomia D1 fiind considerată insuficientă. În formele extinse se indică limfodisecție D3. Rezultatele obținute arată că limfadenectomia D2 îmbunătățește prognosticul fără o creștere a morbidității și mortalitalității.
Majoritatea rezultatelor publicate de chirurgii europeni nu au fost așa încurajatoare, limfadenectomia D2 fiind însoțită de morbiditate și mortalitate crescute fără a prelungi supraviețuirea.
Prin studierea și repartiția cazurilor de cancer gastric din punct de vedere a invaziei limfatice, al numărului de ganglioni excizați și pozitivi, N-ratio și pN, prin evidențierea factorilor care cresc riscul diseminării limfatice și determinarea de corelații între prezența invaziei limfatice și metastazarea ganglionară, N ratio și pN, am încercat să ating obiectivul principal al studiului: evidențierea rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul cancerului gastric.
3. Diseminarea limfatică a cancerului gastric
Dacă invazia limfatică este rară în cancerul gastric limitat la mucoasă, în stadii avansate metastazarea limfatică este întotdeauna prezentă. Diseminarea limfatică reprezintă extensia de elecție și precoce a cancerului gastric. [3-8]
Riscul metastazării ganglionare crește odată cu profunzimea invaziei tumorale. Metastazarea ganglionară depinde de invazia tumorii în profunzimea peretelui gastric. Incidența metastazelor limfatice este de maxim 3% dacă tumora este limitată la mucoasă, dar crește până la 20% dacă submucoasa este invadată și ajunge până la 50% în tumorile T2. Alte studii au raportat invazia ganglionară prezentă la 2,6-4,8% dintre tumorile limitate la mucoasă și la 16,5-23,6% pentru cancerele submucoase. [14-16]
Totodată și tipul macroscopic și histopatologic al tumorii, invazia venoasă, perineurală, și dimensiunea tumorii determină probabilitatea invaziei limfatice. O tumoră mai mare de 2cm, care invadează submucoasa, macroscopic este tipul IIc sau III, se încadrează histopatologic ca fiind difuză (clasificarea Lauren) și este slab diferențiată, prezintă cu certitudine și invazie limfonodulară. Însă, dacă tumora are dimensiunea mai mică de 2 cm, este fără ulcerație și bine diferențiată și este limitată la mucoasa gastrică, nu există metastazare ganglionară. [17]
În majoritatea cazurilor extensia limfatică respectă căile de drenaj limfatic al stomacului, cuprinzând ganglionii regionali și ajungând până la cel subclavicular stg. (ganglionul Virchow-Troisier). La mai mulți de 15% dintre pacienți ganglionii regionali sunt negativi dar metastaza este prezentă în stațiile ganglionare 2 sau 3. Încă nu se știe cu exactitate de ce apar aceste „jumping” metastaze dar s-au formulat mai multe ipoteze: existența unui drenaj limfatic aberant datorat fie invaziei locale fie unei anomalii anatomice preexistente tumorii, drenajul spre ganglionii regionali ar putea fi blocat de celule tumorale, prezența la nivelul primei stații ganglionare a micrometastazelor care nu au fost detectate prin examen histopatologic standard.
Celulele neoplazice pot să depășească capsula ganglionară și să invadeze țesutul adipos periganglionar (extensie ganglionară extracapsulară). [3]
Metastazarea limfatică a cancerul gastric este foarte importantă în evaluarea prognosticului, cele două clasificări (UICC, JRSGC) dovedind faptul că nu numai numărul metastazelor ganglionare este importantă ci și localizarea anatomică a acestora.
4. Drenajul limfatic al stomacului
Calea limfatică reprezintă extensia precoce și de elecție a cancerului gastric.
Stomacul prezintă o bogată rețea de limfatice intramurale. Din plexul limfatic submucos, limfa este colectată de canale limfatice care străbat musculatura gastrică și se varsă în plexul subseros de la care pleacă colectoarele extragastrice. Se disting patru zone gastrice de drenaj limfatic:
zona I– regiunea superioară a micii curburi, limfa fiind drenată în ganglionii din jurul arterei gastrice stângi,
zona II – regiunea distală, antrală a micii curburi cu drenaj în ganglionii suprapilorici,
zona III – porțiunea proximală a marii curburi cu drenaj în ganglionii grupați în jurul arterei gastro-epiploice stângi,
zona IV – regiunea antrală a marii curburi cu drenaj limfatic în ganglionii gastro-epiploici drepți și cei subpilorici. [9]
Invazia limfatică poate cuprinde ganglionii regionali ajungând până la cei supraclaviculari stângi (ganglionul Virchow-Troisier), diminuându-se astfel supraviețuirea.
În general, extensia limfatică a cancerului gastric afectează la început stația limfatică perigastrică, doar în stadiile mai avansate metastazele pot ajunge și în stațiile mai depărtate de tumoră. Studii recente au demonstrat că metastazarea ganglionară poate să înceapă în stația N2 fără ca ganglionii din N1 să fie afectați, astfel că o metastază unică ganglionară poate fi localizată la distanță de tumoră. Nu se știe încă cu certitudine de ce se dezvoltă aceste „jumping” metastaze, dar se pare că și apariția lor depinde tot de invazia tumorală în peretele gastric, de tipul macroscopic și microscopic al tumorii.
UICC șiAJCC consideră că prognosticul în cancerul gastric este dependent de numărul ganglionilor regionali metastazați și în 1997 propune clasificarea N din sistemul TNM, revizuită în 2002. Inoue elaboreză și completează o hartă a drenajului limfatic și a ganglionilor perigastrici încă din 1936, această hartă stând la bază clasificării japoneze a nodulilor limfatici stabilite în 1961.
„Japanese Research Society for Gastric Cancer” (JRSGC), elaborează în 1981 și revizuiește în 1998 o clasificare bazată pe un concept mult mai elaborat, susținând că nu numai numărul ganglionilor regionali invadați este important ci și localizarea lor anatomică și împarte drenajul limfatic al stomacului în trei stații:
I – grupele ganglionare 1-6
1 paraesofagian drept
2 paraesofagian stâng
3 de-a lungul curburii mici
4 de-a lungul curburii mari
sa – de-a lungul vaselor scurte
sb – de-a lungul vaselor gastroepiplooice stângi
d – de-a lungul vaselor gastroepiplooice drepte
5 suprapiloric
6 subpiloric
II – grupele ganglionare 7-11
7 de-a lungul arterei gastrice stângi
8 ai arterei hepatice comune
a – grup antero-inferior
p – grup posterior
9 ai trunchiului celiac
10 din hilul splinei
11 de-a lungul arterei splenice
p – de-a lungul arterei splenice proximale
d – de-a lungul arterei splenice distale
III – grupele ganglionare 12-16
12 din ligamentul hepato-duodenal
a – de-a lungul arterei hepatice proprii
b – de-a lungul ductului biliar
p – de-a lungul venei porte
13 retroduodenopancreatici
14 de-a lungul vaselor mezenterice superioare
v – de-a lungul venei mezenterice superioare
a – de-a lungul arterei mezenterice superioare
15 de-a lungul arterei colice medii
16 paraaorto-cavi
a1 – hiatus aortă
a2 – aorta abdominală de la marginea superioară a trunchiului celiac la marginea inferioară a venei renale stângi
b1 – aorta abdominală de la marginea inferioară a venei renale stângi la marginea superioară a arterei mezenterice inferioare
b2 – aorta abdominală de la marginea superioară a arterei mezenterice inferioare la bifurcația aortei. [3,9,19-21]
Ulterior JRSGC (2005) a mai identificat și alte grupe de ganglioni limfatici:
17 de pe fața anterioară a capului pancreatic
18 de la marginea inferioară a pancreasului
19 subdiafragmatice
20 de la nivelul hiatusului esofagian
110 paraesofagiene în toracele inferior
111 supradiafragmatici
112 din mediastinul posterior, iar drenajul limfatic al stomacului a fost împărțit în 4 stații:
I – cuprinde grupele ganglionare 1 – 6;
II – cuprinde grupele ganglionare 7 – 11;
III – cuprinde grupele ganglionare 12 – 14, 110 și 111;
IV – cuprinde grupele ganglionare 15 – 16. [11,20-25]
Criteriile AJCC stabilesc faptul că metastazarea nodulilor limfatici din stațiile ganglionare III și IV să fie considerate metastaze la distanță, deci M1.
Vasele limfatice din 1/3 superioară drenează de-a lungul arterei gastrice stângi, arterei gastrice posterioare și arterei splenice. Drenajul limfatic al 1/3 inferioare gastrice se realizează de-a lungul arterelor hepatică și mezenterică superioară. 1/3 medie a stomacului folosește ambele căi de drenaj, atât cea a regiunii proximale gastrice cât și a regiunii distale. Datorită acestor diferențe de drenaj limfatic întâlnite între regiunile stomacului apar modificări la nivelul stațiilor ganglionare. Astfel că metastazarea unui grup ganglionar al stației limfatice I pentru o anumită localizare tumorală poate să fie considerată metastazare la distanță pentru o tumoră din altă regiune gastrică. (tabel III) [9,23,27]
Tabel III. Apartenența grupurilor ganglionare la o anumită stație ganglionară în
funcție de localizarea tumorii.
1 – prima stație ganglionară; M – metastaze la distanță
2- a doua stație ganglionară;
3 – a treia stație ganglionară;
5. Ganglionul santinelă
Conceptul de „ganglionul santinelă”, a fost prima dată folosit în chirurgie încă din 1977 iar din 1990 tehnicile de determinare a acestuia au început să fie aplicate în cancerul gastric.
„Ganglionul santinelă”, care se poate constitui din unul sau mai mulți noduli limfatici, este definit ca primul ganglion regional invadat în rețeaua de drenaj limfatic al tumorii.
Determinarea ganglionului santinelă are mai multe scopuri: stabilirea corectă a indicației unei metode minim invazive de tratament, detectarea căilor aberante de drenaj limfatic, prevenirea efectuării unei limfadenectomii extinse la pacienții cu ganglionul santinelă negativ scăzând astfel morbiditatea și mortalitatea. Doar 20-30% dintre cancerele care invadează submucoasa prezintă și metastaze ganglionare, asta înseamnă că 70-80% dintre limfadenectomii sunt inutile.
Studiile au arătat că rata de detectare a ganglionului santinelă folosind metoda radioactivă (Technețiu -99m) a fost de 93-98% spre deosebire de 96-99% pentru metoda cu colorant albastru (isosulfanului). Pentru a ameliora aceste rezultate mulți autori recomandă „dual – mapping”, considerând că cele 2 tehnici sunt complementare.
Folosind acest „dual – mapping” ca metodă de determinare a ganglionului santinelă pe o cazuistică de 433 cazuri de early cancer, Japan Society of Sentinel Node Navigation Surgery au raportat la ASCO 2009 o rată de detectare 97,5%, o sensibilitate de 93% și o acuratețe de 99%.Valorile prezentate sunt valabile doar pentru T1, în cazul tumorilor T2 acuratețea de detectare a ganglionului santinelă ajunge la 72%, acest lucru datorându-se invaziei stratului muscular determinând astfel întreruperea drenajului limfatic. Oricum depistarea ganglionului santinelă este importantă doar în early cancer, știut fiind că tumora T2 prezintă metastaze ganglionare. [28-33]
Se știe că, în general, prima stație ganglionară metastazată, în cancerul gastric, este cea perigastrică. Totuși s-a demonstrat că așa zisele “jumping” metastaze (skip metastaze) sar prima stație de drenaj limfatic, astfel încât metastaza unică poate să existe în a doua sau a treia stație ganglionară. Tocmai în această ultimă situație se subliniază importanța detectării ganglionului santinelă. Determinarea cât mai exactă a ganglionului santinelă este importantă în early cancer datorită dezvoltării metodelor minim invazive de tratament.
6.1.2. Limfadenectomia
6.1.2.1. Clasificarea limfadenectomiei
Principala cale de diseminare a cancerului gastric este cea limfatică iar metastazele ganglionare reprezintă un important factor de prognostic al bolii.
Nakajima et al. arată că incidența metastazelor ganglionare crește de la 52,2% dacă este invadată musculara proprie la 66,9% respectiv 74,4% dacă tumora invadează subseroasa și seroasa. Înainte de intervenția chirurgicală este dificil de evaluat statusul ganglionar pentru stabilirea certă a prezenței sau absenței metastazelor. Numeroși factori ca localizarea și invazia locală tumorală, tipul macroscopic și cel histologic al tumorii afectează incidența și distribuția metastazelor ganglionare. [28]
Chirurgii japonezi au fost primii, care au demonstrat că limfadenectomia în cancerul gastric scade riscul recidivei și îmbunătățește prognosticul. Încă din 1944 Kajitani a accentuat importanța disecției nodulilor limfatici regionali iar din 1960, când japonezii au efectuat prima limfadenectomie D2, aceasta a devenit parte obligatorie în tratamentul standard al cancerului gastric. Tratamentul chirurgical este considerat curativ dacă este M0 și numărul limfadenectomiei D ≥ numărul N și este noncurativ dacă este M1 sau numărul D < numărul N.
Tipul limfadenectomiei se raportează la teritoriile de drenaj limfatic și la stațiile ganglionare. În acest sens, se au în vedere atât stațiile din clasificarea TNM cât și cele din clasificarea japoneză.
În sistemul TNM limfadenectomia se clasifică astfel:
D1-ridicarea a minim 15 ganglioni limfatici, în acest nivel fiind incluși nodulii existenți la mai puțin de 3cm de tumoră,
D2– ridicarea a minim 25 ganglioni limfatici situați la peste 3cm de tumoră
D3 – peste 25 noduli limfatici.
În clasificarea japoneză se ține seama de stațiile ganglionare:
D1 (limfadenectomie limitată) – grupele 1-6 situați în planul cel mai anterior, (stația ganglionară I),
D2 (limfadenectomie extinsă) – D1 + grupele 7-11 (noduli intermediari) situați pe un plan posterior, (stația ganglionară I și II),
D3 (limfadenectomie superextinsă) – D2 + grupele 12-14 situați pe planul cel mai posterior, (stația ganglionară I, II și III),
D4 (limfadenectomie superextinsă) – D3 + grupele 15 și 16 (toate stațiile ganglionare).
D2+PAND (periaortic nodal dissection) – D2 + disecția ganglionilor paraaortici.
Examinare anatomo-patologică a piesei de rezecție trebuie să stabilească cât mai exact numărul de ganglioni extirpați și stadiului TNM. S-a constatat că 78% din ganglionii mai mici de 5mm nu pot fi identificați la fixarea de rutină cu formol, metodă utilizată în majoritatea țărilor occidentale. Unii autori consideră că etichetarea unei limfadenectomii drept D1 sau D2 nu trebuie făcută de către chirurg ci de către anatomo-patolog. Se poate aprecia că o medie de 15 ganglioni pot fi recoltați prin executarea unei limfadenectomii D1, 7-44 de ganglioni (medie 27) printr-o limfadenectomie D2 și 25-64 de ganglioni într-o limfadenectomie D3.
JRSGC recomandă ca grupele ganglionare excizate prin limfadenectomiile D1 și D2 să fie stabilite în funcție de localizarea tumorii. (tabel IV)
Tabel IV. Limfadenectomia D1 sau D2 în funcție de localizarea tumorii
D – duoden U – 1/3 superioară gastrică M – 1/3 mijlocie gastrică
L – 1/3 inferioară gastrică
Dacă tumora se limitează la una din cele trei treimi ale stomacului (superioară, mijlocie și inferioară) localizarea acesteia este notată cu U, M sau L. Dacă tumora este mai mare, prima literă din notificarea localizării reprezintă treimea gastrică afectată cel mai mult de tumoră.
Stațiile ganglionare disecate pentru a realiza o limfadenectomie D2 trebuie să fie stabilite în funcție de localizarea tumorală. Există însă câteva grupe ganglionare care sunt incluse în limfadenectomia D2 indiferent de situarea tumorii: 7 de-a lungul arterei gastrice stângi, 8a ai arterei hepatice comune, grup antero-inferior, 9 ai trunchiului celiac, 11p – de-a lungul arterei splenice proximale. Aceste teritorii de drenaj limfatic trebuie disecate indiferent dacă tumora se află în 1/3 superioară, 1/3 mijlocie sau 1/3 inferioară a stomacului. [20-22]
6.1.2.2. Limfadenectomia D1 versus D2
Tratamentul curativ al cancerului gastric este reprezentat din gastrectomie (proximală, distală sau totală) cu limfadenectomie. Din punctul de vedere al rezecției gastric există un consens între chirurgii din întreaga lume, însă extensia limfadenectomiei este încă un subiect controversat între est și vest. Diferite studii încearcă să demonstreze dacă limfodisecția trebuie să se limiteze la nodulii limfatici perigastrici (D1) sau mai bine să se extindă și la ganglionii aflați în afara ariei perigastrice (D2 sau D3). Limfadenectomia pentru cancer are trei scopuri majore: să ducă la o stadializare postoperatorie cât mai exactă (pentru stabilirea tratamentului adjuvant), să scadă rata recidivei locoregionale și să îmbunătățească supraviețuirea, aceste scopuri trebuie să fie atinse fără o creștere a morbidității și mortalității. [10,20,21,27,44]
În Japonia, unde în fiecare an sunt diagnosticate aproximativ 100.000 cazuri noi de cancer gastric, tratamentul neoplasmului gastric este standardizat. Tratamentul chirurgical radical al cancerului gastric, conform Japanese Gastric Cancer Association, este gastrectomia standard care presupune gastrectomii proximale, distale sau totale, în funcție de mărimea și localizarea tumorii, asociate cu limfadenectomie D2, limfadenectomia D1 fiind considerată insuficientă. În formele extinse se indică limfodisecție D3 (tabel V). [10,20,44-46]
Tabel V. Ghidul japonez pentru tratamentul chirurgical (R0) în funcție de stadiul
cancerului gastric
Extirparea unui număr cât mai mare de ganglioni permite o stadializare mai corectă prin minimalizarea fenomenului “stage migration”. Ganglionii reziduali pozitivi după o limfadenectomie insuficientă influențează în mod negativ prognosticul. Acestea sunt argumente care susțin efectuarea unei limfadenectomii extinse (D2 sau D3) în defavoarea limfadenectomiei limitate D1.
În țări ca Japonia și Coreea, unde incidența cancerului gastric este crescută, limfadenectomia D2 se efectuează de rutină de către chirurgi cu experiență, obținânduse o morbiditate și mortalitate scăzute. Japonezii au publicat numeroase studii prin care au demonstrat că, efectuarea limfodisecției extinse D2 este sigură, morbiditatea fiind mai mică de 2%, iar în instituțiile specializate procentul scade la mai puțin de 1%.[20,21,45,47,48]
În țările vestice și SUA, unde incidența neoplasmului gastric este mai scăzută, majoritatea pacienților beneficiaază de limfadenectomie D1, performanțele în efectuarea limfadenectomiei extinse (D2) fiind în general obținute doar în centre specializate.
Studiul olandez efectuat între anii 1989-1993 de către Dutch Gastric Cancer Group (DGCG) prin trial randomizat, în 80 de spitale, pe 711 cazuri la care s-a efectuat intervenția chirurgicală cu intenție curativă, nu a avut rezultate încurajatoare. 380 pacienți au beneficiat de limfadenectomie D1 iar la 331 pacienți s-a efectuat limfadenectomie D2. Cei 93 de chirurgii participanți la studiu s-au documentat din prezentările video și au fost instruiți de către chirurgi japonezi cu experiență. Complicațiile postoperatorii ca fistula anastomotică, fistula pancreatică, abcesele intraabdominale au fost mai frecvente după limfadenectomia D2 comparativ cu D1. Bonenkamp și colab. care au publicat concluziile studiului, diferențele între D1 și D2 privind morbiditatea (25% vs. 43%) și mortalitatea (4% vs. 10%) fiind semnificative. Totodată au demonstrat că splenectomia și pancreatectomia distală sunt factori independenți care influențează negativ prognosticul. Concluzia studiului a fost că limfadenectomia D2 nu trebuie efectuată de rutină.
În 1996 Cuschieri și colab. au publicat datele studiului randomizat britanic efectuat în perioada 1987-1994, de către Medical Research Council (MRC), fiind incluși 400 pacienți la care s-a practicat rezecție gastrică cu intenție de radicalitate și limfadenectomie D1 (la 200 pacienți) sau D2 (la 200 pacienți). Cei 32 de chirurgii incluși în studiu, au fost instruiți doar prin prezentări video. Rezultatele obținute nu diferă de cele olandeze, morbiditatea și mortalitatea asociate cu limfadenectomia D2 fiind semnificativ crescute comparativ cu D1 (46% vs. 28% și 13% vs. 6,5%). Aceste valori au fost negativ influențate de efectuarea splenectomiei și a rezecțiilor pancreatice care au făcut parte din majoritatea limfadenectomiilor D2. Cele mai frecvente complicații au fost fistula anastomotică (26% pentru D2 și 11% pentru D1), complicații cardiace (8% pentru D2 și 2% pentru D1) și complicații pulmonare (8% pentru D2 și 5% pentru D1).
Edwards și colab. a comparat rezultatele obținute de către 2 chirurgi, după 118 limfadenectomii D1 (36) și D2(82), fiecare dintre ei efectuând numai un anumit tip de limfodisecție în două spitale diferite din regiunea Wales. Splenectomia și rezecția pancreatică a fost decisă doar de prezența invaziei locale tumorale. Ei au raportat o mortalitate asemănătoare pentru cele două tipuri de limfadenectomii (8,3% vs. 7,3%).
Rezultate mai bune privind limfadenectomia D2 au fost obținute în 2002 de Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG). Roviello și colab., printr-un studiu prospectiv randomizat pe 162 de cazuri la care s-a efectuat limfadenectomie D1 (la 76 pacienți) sau D2 (la 86 pacienți), pacienți tratați în 9 instituții de către 9 chirurgi participanți la acest studiu. Rata splenectomiilor și rezecțiilor pancreatice efectuate odată cu limfadenectomia D2 a fost mult mai mică decât la studiul olandez și cel britanic. Ei nu au obținut diferențe semnificative privind morbiditatea (11% pentru D1 și 16% pentru D2), rata reintervențiilor (2,6% pentru D1 și 3,4% pentru D2) și mortalitatea (1,3% pentru D1 și 0% pentru D2). (tabel VI) [11,21,49,51,52]
Tabel VI. Morbiditatea și mortalitatea în limfadenectomia D1 și D2
Atât studiul olandez cât și cel britanic au fost criticate din mai multe puncte de vedere de mai mulți chirurgi asiatici. Numărul mare de chirurgi participanți (93 în cel olandez și 32 în cel britanic) având nivele diferite de pregătire și experiență privind efectuarea limfadenectomiei și numărul mare de instituții (unele dintre ele cu foarte puține limfadenectomii efectuate anual) sunt factori care au influențat negativ rezultatele obținute de aceste două studii.
În ambele trialuri, olandez și britanic, realizarea limfadenectomiei D2 a presupus și efectuarea nejustificată a splenectomiei și/sau rezecției pancreatice, ceea ce a dus la creșterea morbidității și mortalității. Limfadenectomia D1 presupune disecția grupelor ganglionare 1-6, iar limfadenectomia D2 presupune ridicarea și a grupelor ganglionare 7-11. În studiul olandez, la 6% dintre pacienți, limfadenectomia D1 a cuprins și grupe ganglionare care aparțin limfadenectomiei D2, în timp ce 51% dintre limfadenectomiile D2 au fost incomplete, fiind omise unele grupe ganglionare. La 50% dintre pacienții trialului britanic,la care s-a efectuat limfadenectomie D2, grupul ganglionar 8 (de-a lungul arterei hepatice comune) nu a fost disecat deși, pentru realizarea corectă a limfodisecției D2, disecția acestora este obligatorie. Toate aceste amănunte legate de realizarea celor două studii au influențat rezultatele obținute. Ratele crescute ale morbidității și mortalității obținute prin limfadenectoia D2 de aceste trialuri pot fi explicate de: includerea în studiu a unui număr mare de chirurgi, cu mai multă sau mai puțină pregătire și experință în efectuarea limfadenectomie D2 și de rata crescută a splenectomiilor și rezecțiilor pancreatice inutil efectuate.
Pentru a obține rezultate postoperatorii bune, cu morbiditate și mortalitate scăzute, este de preferat ca acest tip de intervenție chirurgicală să fie realizată în spitale care tratează un număr mare de pacienĺi cu cancer gastric (“high-volume institutions”), de către chirurgi antrenați, cu experiență.
6.1.2.3. Limfadenectomia D2 completată cu PAND
Pacienții cu metastaze la nivelul ganglionilor paraaortici sunt stadializați, conform clasificărilor JGCA și UICC, ca aparținând stadiului IV. Incidența metastazelor nodulilor paraaortici este între 6-26% în cancerul avansat, și crește până la 36% în tumorile localizate în treimea proximală a stomacului. Incidența metastazelor nodulilor paraaortici este între 6-26% în cancerul avansat, și crește până la 36% în tumorile localizate în treimea proximală a stomacului. Riscul metastazării acestor noduli limfatici este crescut dacă tumora >5cm, dacă sunt metastaze macroscopice în ≥ N2 și dacă la nivelul grupurilor ganglionare 7 (de-a lungul arterei gastrice stângi) și 3 (curbura mică gastric), din punct de vedere microscopic, se evidențiază celule maligne. (tabel VII)
Tabel VII. Factori de risc pentru metastazarea ganglionilor paraaortici
O limfodisecție completă a ganglionilor paraaortici (PAND=Para-aortic nodal dissection) presupune excizia completă a grupurilor ganglionare 16a2 (ganglioni localizați la nivelul aortei abdominale de la marginea superioară a trunchiului celiac la marginea inferioară a venei renale stângi) și 16b1 (ganglioni localizați la nivelul aortei abdominale de la marginea inferioară a venei renale stângi la marginea superioară a arterei mezenterice inferioare). Disecția doar a ganglionilor paraaortici modificați macroscopic reprezintă un PAND incomplet. (fig.1) [44]
a1 – hiatus aortă
a2 – aorta abdominală de la marginea superioară a trunchiului celiac la marginea inferioară a venei renale stângi
b1 – aorta abdominală de la marginea inferioară a venei renale stângi la marginea superioară a arterei mezenterice inferioare
b2 – aorta abdominală de la marginea superioară a arterei mezenterice inferioare la bifurcația aortei
Fig. 1. Grup ganglionar nr. 16 (paraaorto-cavi)
Disecția nodulilor limfatici paraaortici a fost realizată pentru prima dată în 1950, dar nu a captat atenția chirurgilor până în 1976. Limfodisecția super-extinsă care să includă limfadenectomia D2 și disecția ganglionilor paraaortici (D2+PAND) a fost efectuată încă din 1980 de către câțiva chirurgi japonezi. Datorită riscului rămânerii de țesut tumoral rezidual localizat la nivelul ganglionilor paraaortici, unele studii au considerat că o limfadenectomie D2 completată cu disecția acestor ganglioni ar putea garanta un tratament chirurgical curativ (R0). Totodată este de subliniat faptul că o astfel de limfodisecție extinsă ar putea crește morbiditatea și mortalitatea, de aceea beneficiul ei privind intervalul liber de boală și supraviețuirea trebuie să fie certă.
În literatura de specialitate au fost publicate rezultatele a trei trialuri care au comparat limfadenectomiile D2 cu D2+PAND. Între cele două limfodisecții nu au fost evidențiate diferențe semnificative privind morbiditatea, mortalitatea.
În 1995, Japan Clinical Oncology Group (JCOG) prin Sasako et al. au efectuat un studiu multicentric (trial 9501), la care au participat 23 de instituții, pe 523 cazuri de cancer gastric, stadializate T2b-T4, care au beneficiat de limfadenectomie D2 sau D2+PAND. Rata complicațiilor postoperatorii a fost semnificativ mai mare la pacienții cu D2+PAND decât la cei cu D2 (28,1% versus 20,9%), observându-se aceleași complicații majore: fistula anastomotică, fistula pancreatică, abcesele abdominale, complicații pulmonare. Mortalitatea perioperatorie înregistrată a fost aceeași, de 0,8%. Doar la 8,3% dintre pacienții incluși în studiu la care s-a practicat limfadenectomie D2+PAND s-au evidențiat metastaze în ganglionii paraaortici, asta dovedește faptul că în majoritatea cazurilor disecția ganglionilor paraaortici a fost profilactică. Rata supraviețuirii la 5 ani nu a fost îmbunătățită prin extinderea limfadenectomiei la ganglionii paraaortici, fiind de 70% pentru D2 și 69% pentru D2+PAND. Prelucrând datele obținute, concluzia studiului a fost că limfadenectomia profilactică super-extinsă D2+PAND nu oferă niciun beneficiu privind prognosticul pe termen lung și nu trebuie efectuată de rutină în tratamentul cancerului gastric avansat.
În 2007 au fost publicate rezultatele studiului multicentric randomizat realizat în Polonia. Acesta a inclus 141 pacienți diagnosticați cu neoplasm gastric la care s-a efectuat limfadenectomie D2 și 134 pacienți cu limfadenectomie D2+PAND. Morbiditatea (28% pentru D2 și 22% pentru D2+PAND) și mortalitatea (4,9% pentru D2 și 2,2% pentru D2+PAND) nu diferă semnificativ între cele două tipuri de limfadenectomii. Nu au fost publicate date privind supraviețuirea.
East Asia Surgical Oncology Group a efectuat un trial randomizat în care au fost incluși 269 pacienți cu cancer gastric la care s-a efectuat rezecție gastrică cu intenție curativă și limfadenectomie D2 sau D2+PAND. La cazurile cu limfadenectomie D2+PAND, morbiditatea a fost semnificativ mai mare (39% versus 26%) în timp ce creșterea mortalității a fost nesemnificativă (3,7% versus 0,7%). Din punct de vedere al supraviețuirii, nu a fost demonstrat niciun beneficiu al extinderii limfodisecției D2 la ganglionii paraaortici. [21]
Aceste date demonstrază că efectuarea limfadenectomiei D2+PAND este la fel de sigură ca limfadenectomia standard D2, fără să determine creșterea mortalității postoperatorii. Totuși extinderea profilactică a limfadenectomiei D2 la ganglionii paraaortic, nu este recomandată atâta timp cât nu exista dovada îmbunătățirii supraviețuirii comparativ cu D2. Dacă se consideră că nodulii limfatici paraaortici sunt metastazați, aceștia trebuie disecați. Unii autori consideră chiar ca un ganglion invadat din grupul 16 aduce același prognostic ca o metastază pulmonară, hepatică, peritoneală și obligă încadrarea pacientului în stadiul IV.
6.1.2.4. Limfadenectomia D3
Conform JRSGC limfadenectomia superextinsă D3 se definește ca fiind o limfodisecție D2 completată cu disecția grupelor ganglionare 12-14 situați pe planul cel mai posterior, deci se realizează prin excizia stațiilor ganglionare I, II și III. În numeroase articole din literatura de specialitate, limfadenectomia D3 este definită impropriu ca fiind D2+PAND.
Primul studiu randomizat privind limfadenectomia D3 a fost efectuat în Hong Kong pe 55 pacienți cu cancer gastric antral la care s-a practicat limfodisecție D1 sau D3. Principala critică s-a referit la faptul că gastrectomia totală realizată la toate cazurile cu limfadenectomie D3 a fost o rezecție prea extinsă pentru o tumoră antrală. Limfadenectomia D3 a fost asociată cu intervenții chirurgicale de durată, transfuzări frecvente, spitalizări îndelungate, morbiditate crescută. Mortalitatea include un singur caz, acesta fiind din grupul pacienților cu limfadenectomie D3. În ciuda caracterului curativ al gastrectomiei totale cu limfadenectomie D3, supraviețuirea acestor pacienți este semnificativ mai mică decât a celor la care s-a practiat gastrectomie subtotală cu limfadenectomie D1. [21]
Singurul studiu randomizat care demonstrează obținerea unui beneficiu al limfadenectomiei D3, privind supraviețuirea fost realizat într-o singură instituție din Taiwan și publicat în 2006 de către Wu et al. Dintre cei 221 de pacienți cu rezecții R0 incluși în studiu, 110 pacienți au beneficiat de limfodisecție D1 iar la 111 pacienți s-a efectuat limfodisecție D3. Morbiditatea raportată a fost de 7% pentru limfadenectomia D1 și 17 % pentru D3, iar mortalitatea a fost de 0% pentru ambele limfodisecții.
Limfodisecția D3 este asociată cu mortalitatea scăzută și cu un prognostic îmbunătățit dacă se efectuează în centre specializate și cu experință în managementul postoperator. [55]
6.1.2.5. Limfadenectomia D4
Disecția celor 16 grupe ganglionare, sau altfel spus, limfadenectomia D3 extinsă la grupele ganglionare 15 și 16, reprezintă conformJRSGC, limfadenectomia D4.
Un trial randomizat efectuat într-o singură instituție din Japonia privind limfadenectomia D4, ‘‘super extended para-aortic’’ nu a determiat o creștere a supraviețuirii în comparație cu limfadenectomia D2+PAND, la pacienții cu T3/T4 fără afectare macroscopică a ganglionilor paraaortici. Numărul mic de pacienți luați în studiu (70) și monitorizarea postoperatorie relativ scurtă (în medie 26-30 luni) a acestora, sunt limite care împiedică obținerea unor rezultate certe. Morbiditatea a fost semnificativ mai mare în grupul pacienților cu limfadenectomie D4.
6.1.2.6. Oportunitatea splenectomiei
În Japonia, spleno-pancretectomiile erau componente de rutină a unei limfadenectomii D2 și se realizau pentru a facilita disecția nodulilor limfatici situați dea lungul artrei splenice (grup ganglionar 11) și în hilul splenic (grup ganglionar 10) și au fost pe scară largă executate. Se considera că doar astfel se poate realiza o disecție curativă a acestor grupuri ganglionare. Ulterior, beneficiul acestor splenopancreatectomii a fost pus sub semnul întrebării de către mulți chirurgi.
Două studii retrospective au dovedit însă că nu s-a obținut niciun beneficiu privind supraviețuirea. Atât în trialul britanic (MRC) cât și în trialul olandez (DGCG), splenectomiile și rezecțiile pancreatice au făcut parte din limfadenectomiile D2 la un număr semnificativ de pacienți și au dus la o creștere a morbidității și mortalității, fără ca prognosticul să fie îmbunătățit. O analiză a cazuisticii studiului olandez din care au fost excluși pacienții la care s-a efectuat spleno-pancreatectomii, a demonstrat că morbiditatea, mortalitatea și supraviețuirea au fost semnificativ mai bune la cei cu limfadenectomie D2.
Otsuji et al. a efectuat un studiu pe 128 pacienți cu cancer localizat în 1/3 mijlocie sau proximală a stomacului, la care s-a realizat gastrectomie totală. La 35,9% dintre aceștia s-a efectuat spleno-pancretectomia, la 44,6% splenectomia și la 19,5% doar rezecția gastrică. Supraviețuirea la 5 ani pentru cele trei grupuri a fost de 40,7%, 55,9% și respectiv 54,2%. Gastrectomiile totale asociate cu rezecții pancreatice și/sau splenectomii au crescut mobiditatea fără o îmbunătățire a prognosticului.
Kasakura et al. după un studiu întins pe o perioadă de 18 ani, cu o cazuistică de 1938 pacienți cu gastrectomii totale și limfadenectomii D2 (78 cu splenectomii, 105 cu spleno-pancreatectomii, 1755 cu gastrectomii totale), a arătat faptul că prin rezecțiile pancreatice și/sau splenice se crește incidența complicațiilor postoperatorii (fistule pancreatice și anastomotice, abcese intraabdominale). Spleno-pancreatectomiile nu au adus niciun beneficiu supraviețuirii. Concluzia studiului subliniază faptul că splenectomiile trebuie să se efectueze doar când tumora invadează splina sau când există certitudinea prezenței metastazelor ganglionare de-a lungul arterei splenice și în hilul splenic. Doar prezența invaziei locale tumorale în pancreas trebuie să determine realizarea rezecțiilor pancreatice.
În studiul JCOG 9501 efectuat de Sasako et al., din 523 pacienți doar la 22 s-a efectuat spleno-pancreatectomii, iar 59% dintre acești au dezvoltat complicații postoperatorii.
Csendes et al. a raportat un studiu randomizat efectuat între 1985-1992, pe 187 pacienți la care s-a efectuat gastrectomie totală cu sau fără splenectomie. Complicațiile postoperatorii au fost mult mai frecvente la pacienții splenectomizați, febra >38˚C (50% vs. 39%), complicații pulmonare (39% vs. 24%), abcese subfrenice (11% vs.4%). Din punct de vedere al mortalității și a supraviețuirii nu au fost diferențe semnificative între cele două grupuri.
Un alt trial derulat între 1995-1999 în Coreea și raportat de Yu et al, a inclus 207 pacienți cu cancer gastric, la 104 dintre ei gastrectomia totală a fost completată de splenectomie, la ceilalți 103 pacienți s-a efectuat doar gastrectomie totală. Rezultatele obținute nu au evidențiat diferențe semnificative între cele două grupuri privind morbiditatea, mortalitatea și supraviețuirea. [23,28]
Conform experienței chirurgilor japonezi privind disecția nodulilor limfatici din hilul splinei, incidența metastazelor la acest nivel este de 15%-21% pentru tumorile localizate sau care infiltrează 1/3 superioară a stomacului. Aproximativ 20%-25% dintre pacienții cu metasteze ale ganglionilor hilului splenic la care s-a efectuat limfadenectomie și splenectomie, supraviețuiesc 5 ani. În early gastric cancer nu au fost depistate metastaze ganglionare la nivelul hilului splenic.
Unii autori consideră că prezența metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici localizați de-a lungul arterei splenice și în hilul splenic determină un prognostic rezervat iar o disecție mai puțin radicală a acestora, dată de neefectuarea splenectomiei, nu ar avea un impact negativ semnificativ asupra ratei de supraviețuire oricum reduse.
Conform „Japanese treatment guidelines” pentru cancerul gastric, gastrectomia cu limfadenectomie D2 cu conservarea splinei constituie actualmente abordarea standard pentru cancerul gastric distal. Cu toate acestea, pentru cancerul gastric proximal, se efectuează splenectomia pentru a diseca hilul splenic (grupul 10) și a ganglionilor limfatici de-a lungul arterei splenice (grupul 11), iar chirurgii japonezi încă aderă la această regulă. Pancreasul ar trebui să fie conservat cu excepția situației în care pancreatectomia este impusă de necesitatea realizării unei rezecții R0.
6.2. Cancerul gastric incipient (early cancer)
Conform propunerii Japanese Society of Gastroenterological Endoscopy încă din 1963, early gastric cancer (cancer gastric incipient) se definește ca un cancer gastric limitat la mucoasă sau submucoasă (T1) indiferent de absența sau prezența metastazelor ganglionare.
La cazurile la care tratamentul endoscopic este insufficient, se intervine chirurgical.
Studiile privind extensia neoplaziei gastrice și dezvoltarea metodelor de investigații paraclinice pentru stabilirea unei stadializări preoperatorii cât mai exacte, au dus la stabilirea strategiei chirurgicale. (tabel VIII)
Tabel VIII. Ghidul japonez pentru tratamentul chirurgical (R0) pe stadii al early cancer
MGA – rezecție <2/3 și limfadenectomie D1+α
MGB – rezecție <2/3 și limfadenectomie D1+β
SG – rezecție ≥ 2/3 și limfadenectomie D2
6.2.1. Rezecția gastrică
Stadiul IA (T1N0) – care nu are indicație de rezecția endoscopică – MGA
Stadiul IB (T1N1, T2N0)
– tumoră <2cm – MGB
– tumoră >2cm – SG
stadiul II (indiferent de categoria N) – SG.
6.2.2. Limfadenectomia
La cazurile de early cancer care necesită tratament chirurgical, rezecțiile gastrice trebuie completate cu limfadenectomie. Amploarea limfodisecției este determinată de stadiul tumoral și localizarea tumorii:
– stadiul IA(T1N0) – limfadenectomie D1+α. (α reprezintă grupurile ganglionare 7 și 8a).
– stadiul IB (T1N1, T2N0)
– tumoră <2cm – limfadenectomie D1+β. (β include grupurile ganglionare 7, 8a și 9).
– tumora este >2cm se va efectua limfadenectomia D2.
– stadiul II (T1N2) – limfadenectomia D2. [45.46]
În T1 localizate în 1/3 proximală, metastazarea ganglionilor din hilul splenic este însă extrem de rară, de aceea limfadenectomia D2 se efectuează fără splenectomie. Metastazarea ganglionilor suprapilorici este aproape nulă pentru early cancer localizat mediogastric, deci, la aceste cazuri, limfadenectomia D2 nu include și disecția acestora. Gastrectomia segmentară efectuată la pacienții cu tumoră limitată la mucoasă situată în porțiunea medie a stomacului necesită o limfadenectomie limitată perigastric corespunzător zonei rezecate, dar când tumora este în apropierea micii curburi trebuie efectuată și disecția grupului ganglionar al arterei gastrice stângi.
7. Diseminarea limfatică în cancerul gastric
7.1. Status ganglionar (N)
Pentru o clasificare corectă a statusului ganglionar în cancerul gastric, în sistemul TNM, este obligatorie excizia a cel puțin 15 noduli limfatici. În majoritatea cazurilor numărul nodulilor limfatici excizați este mai mic, doar la 20-30% dintre pacienți sunt disecați mai mulți de 15 ganglioni. Din date statistice reiese că numărul ganglionilor pozitivi crește dacă sunt excizați mai mulți ganglioni, ceea ce înseamnă că stadializarea N depinde de extensia limfadenectomiei.
Prezența unui număr mare de ganglioni pozitivi determină o scădere marcată a supraviețuirii. Studii din literatură arată că numărul ganglionilor pozitivi reprezintă un factor de prognostic mai fidel decât localizarea acestora. Folli S et al. raportează o agravare a prognosticului la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni metastazați iar Seto Y et al. arată o supraviețuire la 5 ani de 74% dacă sunt depistați mai mult de 3 ganglioni pozitivi. Ravieloo et al. susțin că supraviețuirea la 10 ani este de 82% pentru pacienții cu 1-3 ganglioni pozitivi, de 73% dacă se evidențiază 4-6 ganglioni metastazați și scade la 27% pentru cei cu mai mult de 6 metastaze ganglionare.
Numărul ganglionilor disecați reprezintă un factor de prognostic important. Studii de specialitate au demonstrat că pacienții la care s-a excizat un număr mare de ganglioni au avut o supraviețuire mai bună, ceea ce poate sublinia importanța unei limfadenectomii extinse.
Tumorile gastrice mai mari de 2cm, cu invazie în submucoasă, nediferențiate, de tipul difuz și cu celule în inel cu pecete sunt cele care metastazează frecvent în nodulii limfatici. Pentru cancerele intramucoase diametrul tumorii este un factor de risc pentru metastazarea ganglionară. La cancerele submucoase, histologia și dimensiunile tumorii sunt caractere care determină riscul diseminării ganglionare. Cancerele localizate la nivelul cardiei par să fie foarte agresive fiind frecvent însoțite de metastaze în 7-15 ganglioni limfatici (N2).
Cancerele limitate la mucoasă însoțite rareori de metastaze ganglionare (2,6- 4,8%) au o rată de supravițuire mai bună decât cele care invadează submucoasa, la care incidența metastazării nodulilior limfatici este de 16,5-23,6%.
Numeroase studii au demonstrat că metastazele ganglionare reprezintă un factor independent de risc pentru apariția recurențelor după rezecția gastrică curativă. Categoria N3 este considerată ca fiind un factor predictiv pentru recidiva la distanță și diseminarea peritoneală. Supraviețuirea pacienților fără metastaze în nodulii limfatici este semnificativ mai lungă decât a celor cu ganglioni pozitivi.
Rata supraviețuirii scade în prezența metastazelor ganglionare. Mulți autori susțin că la pacienții cu early gastric prognosticul se agravează dacă există ganglioni metastazați. Kim DY et al raportează o scădere a ratei de supraviețuire la 5 ani pentru early cancer de la 94,2% în absența metastazelor ganglionare la 87,3% în prezența acestora. Nio Y et al obține o supraviețuire la 5 ani pentru early cancer cu N1 de 93% față de 68% pentru N2.
Stadializarea N din sistemului TNM se stabilește pe baza numărului de ganglioni pozitivi fără a descrie aspectul ganglionului metastazat, fără a specifica dacă invazia malignă este extracapsulară, incidența acesteia fiind de 10-20%. Metastaza extraganglionară este definită ca invazia celulelor tumorale la nivelul capsulei ganglionului limfatic sau a tesuturilor moi periganglionare. Depozitele de celule tumorale, fără o recunoaștere a structurii histologice a unui nodul limfatic, sunt considerate metastaze extraganglionare, dacă acestea nu se pot asocia cu o invazie perineurală sau vasculară.
Nakamura et al demonstrază o scădere semnificativă a supraviețuirii la pacienții N1 cu metastaze ganglionare cu afectare extracapsulară și consideră că noțiunea de metastază extracapsulară este importantă și trebuie inclusă în clasificarea cancerului gastric. Di Giorgio et al și Etoh et al susțin că prezența extracapsulară a metastazelor ganglionare influențează independent, semnificativ și în mod negativ prognosticul pacientului.
Metode imunhistochimice și de biologie celulară fac posilbilă detectarea eventualelor micrometastaze la nivelul unor ganglioni negativi. Se consideră că aproximativ 20% dintre nodulii limfatici negativi prezintă micrometastaze. Conform clasificării TNM, micrometastazele ganglionare sunt fie o singură celulă malignă fie grupuri de celule maligne cu dimensiunea cuprinsă între 0,2 mm și 2 mm care pot fi determinate doar prin teste imunhistochimice sau de biologie moleculară. Date din literatura de specialitate au arătat o relație strânsă între profunzimea invaziei, caracterul histopatologic, dimensiunea tumorii și prezența micrometastazelor ganglionare la pacienții cu early cancer, incidența acestora fiind crescută dacă tumora invadează subseroasa, este nediferențiată și este mai mare de 2cm.
Valoarea prognostică a acestor micrometastaze este încă un subiect controversat. Fukagawa et al. în 2001 raportează o rată a micrometastazelor de 35,5% la pacienții cu T2N0 la care s-a efectuat limfadenectomie D2 și susține că prezența micrometastazelor nu a afectat prognosticul acestor pacienți. Morgagni et al. în 2001 și 2003 după un studiu al multor cazuri de early cancer tratate redical raportează ca supraviețuirea pacienților cu micrometastaze a fost aceeași cu cea a celor fără micrometastaze.
Contrar acestor rezultate, Lee et al. raportează o scădere a supraviețuirii la 5 ani la 49% în prezența micrometastazelor față de 76% în lipsa acestora. Nakajo et al. raportează că prezența micrometastazelor ganglionare se corelează cu un prognostic semnificativ mai rău la pacienții cu tumori T1 și T2. Cai et al. arată o semnificativă înrăutățire a prognosticului la pacienții cu tumori gastrice T3. Harrison et al. în 2000, printr-un studiu retrospectiv al 25 de cazuri cu cancer gastric T1-4N0M0 din perioada 1981-1989, a arătat că supraviețuirea la 5 ani a fost de 35% pentru pacienții cu micrometastaze comparativ cu 66,5% pentru cei cu ganglioni negativi. Yasuda et al demonstrează că micrometastazele ganglionare reprezintă un indicator prognostic independent pentru pacienții cu tumori gastrice T2 și T3. În plus, nu numai prezența, ci și numărul și stația ganglionară cu micrometastaze sunt strâns asociate cu supraviețuirea.
Prezența micrometastazelor poate fi corelată cu înrăutățirea prognosticului pentru pacienții cu N0. Tehnicile imunhistochimice de detectare a acestor micrometastaze ar putea fi folosite ca o modalitate de restadializare a acestor pacienți în vederea stabilirii strategiei terapeutice adjuvante. Micrometastazele par a fi un factor prognostic semnificativ și independent și un important factor de risc pentru recidiva cancerului gastric.
7.2. Rata ganglionilor metastazați (N ratio)
Rata ganglionilor metastazați (N ratio) reprezintă procentul ganglionilor pozitivi din totalul ganglionilor examinați.
Metastazele ganglionare reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de prognostic în cancerul gastric iar clasificarea corectă a acestora, folosind sistemul TNM, determină stabilirea unei anumite strategii terapeutice postchirurgicale.
In Japonia unde limfadenectomia D2 este o procedură standard numărul ganglionilor excizați este de cel puțin 30, spre deosebire de țările vestice unde se practică de obicei D1 și unde doar la 31% din pacienți sunt disecați mai mult de cei 15 noduli limfatici necesari pentru o clasificare corectă TNM. Dacă sunt examinați mai puțin de 15 ganglioni și toți aceștia sunt declarați ca fiind negativi, sistemul TNM sugerează să fie clasificați ca N0. La pacienții cu tumori T2, T3 și T4 numărul ganglionilor metastazați poate fi subestimat dacă se disecă doar câțivă noduli limfatici. Din punct de vedere statistic numărul ganglionilor metastazați poate să crească prin examinarea unui număr cât mai mare de ganglioni, asta sugerează faptul că stadiul N poate fi influențat de extensia limfadenectomiei. Astfel că o categorie N1 determinată de o limfadenectomie limitată poate să devină N2 sau N3 dacă de efectuează o limfadenectomie extinsă. Acest fenomen, întâlnit la 10-15% din cazuri, se numește “stage migration”. sau fenomenul ‘Will Rogers’ și se definește ca substadializarea pN datorată numărului insuficient de ganglioni examinați (număr mic de ganglioni disecați sau evidențiați pe piesa de rezecție).
Studii recente au încercat să demonstreze valoarea N ratio ca factor de prognostic. Marile avantaje ale clasificării N ratio sunt faptul că este mai puțin influențată de extensia limfadenectomiei iar fenomenul “stage migration” este rar observat.
Kunisaki et al. clasifică rata metastazelor ganglionare în 4 categorii: 0%, <10%, 10-20%, >20% și arată că N ratio este un factor prognostic independent care pare să minimalizeze fenomenul “stage migration”. La cele 758 cazuri studiate au fost analizați între 6-202 ganglioni. Kodera et al. au analizat 656 pacienți la care s-a practicat limfadenectomie D2 cu extirparea a cel puțin 20 noduli limfatici la fiecare caz. Ei au demonstrat că prognosticul diferă statistic semnificativ între grupele N ratio 0%, 1- 19%, 20-60% și >60%. (76,77) Xu et al. studiază valoarea N ratio la pacienții cu mai puțin de 15 ganglioni examinați și clasifică N ratio astfel: N ratio 0 este 0%, N ratio 1 este 1-9%, N ratio 2 este 10-25% și N ratio 3 este >25%. Ei ajung la concluzia că N ratio este un factor prognostic independent indiferent de numărul nodulilor limfatici extirpați (63) Bando et al. evaluează supraviețuirea a 650 pacienți la care s-au disecat >15 ganglioni și susțin că stadializarea N ratio (0%, <10%, 10-25%, >25%) este mai bună decât stadializarea N din sistemul TNM. (12,78) Saito et al. clasificând N ratio ca 0%, <5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, >30%, arată că N ratio este un factor prognostic independent. Sun et al. cu un studiu cu 2159 pacienți cu D1, demonstrează că N ratio are avantajul că minimalizează fenomenul "stage migration" la pacieníi cu un număr insuficient de ganglioni excizați. Un studiu multicentric Italian pe 1853
pacienți dintre care 432 erau cu mai puțin de 15 ganglioni disecați, confirmă faptul că N ratio este un indicator prognostic independent și pentru cazurile cu mai puțin de 15 noduli limfatici excizați. German Gastric Cancer Study și Italian Research Group for Gastric Cancer raportează că N ratio este un factor de prognostic mult mai precis decât numărul absolut al ganglionilor metastazați. Rata ganglionilor metastazați (N ratio) este un indicator prognostic independent, reduce fenomenul “stage migration” indus de o limfadenectomie extinsă și poate să ofere informații despre prognosticul pacienților cu cancer gastric chiar și atunci când numărul ganglionilor examinați este redus.
8. Limfadenectomia – în cancerul gastric
Limfodisecția poate să îmbunătățească supraviețuirea, prognosticul pacienților la care s-a efectuat limfadenectomie extinsă fiind mai bun.
Trialul randomizat olandez nu obține o diferență semnificativă a ratei recurențelor (70% vs. 65%) și a supraviețuirii la 5 ani (30% vs. 35%) a pacienților la care s-a efectuat limfadenectomie D1 sau D2. Recidiva locală a apărut mult mai rar la pacienții cu limfadenectomie D2, mortalitatea prin recidivă locală fiind de 36% după D1 față de 27% dupa D2. Trialul britanic nu a obținut, prin efectuarea limfadenectomiei D2, niciun beneficiu privind prognosticul (33% pentru D1 și 35% pentru D2). Contrar acestor studii, chirurgii italieni au demonstrat că limfadenectomia D2 oferă o supraviețuire mai bună pacienților cu cancer gastric avansat (55%).
Edward et al. raportează o îmbunătațire semnificativă a supraviețuirii la 5 ani la pacienții cu limfodisecție D2 (59%) în comparație cu D1 (32%), diferența fiind mai evidentă pentru cazurile din stadiul III de boală (8% pentru D1 și 33% pentru D2). În concluzie, studiul subliniază că limfadenectomia extinsă este un factor independent care se asociază cu un prognostic semnificativ mai bun.
În Japonia unde limfadenectomia D1 este considerată insuficientă pentru a asigura o rezecția cu viză curativă, prin limfodisecția D2 practicată de rutină au obținut o rată scăzută a recurenței bolii și o supraviețuire la 5 ani de 60-66%.
Limfadenectomia D2 crește supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu cancer gastric indiferent dacă prezintă sau nu metastaze ganglionare. Limfadenectomia D2 îmbunătățește prognosticul chiar și la pacienții cu early cancer fără invazie ganglionară, probabil datorită posibilelor micrometastaze existente la nivelul acestor ganglioni.
Conform experienței chirurgilor japonezi, 15-21% dintre cancerele localizate în 1/3 superioară a stomacului prezintă metastaze ale ganglionilor din hilul splenic. Aproximativ 20-25% dintre aceștia supraviețuiesc la 5 ani după limfadenectomie D2 cu splenectomie.
Atât în trialul britanic (MRC) cât și în trialul olandez, splenectomiile și rezecțiile pancreatice au făcut parte din limfadenectomiile D2 la un număr semnificativ de pacienți și au dus la o creștere inutilă a morbidității și mortalității, fără ca prognosticul să fie îmbunătățit. O analiză a cazuisticii studiului german din care au fost excluși pacienții la care s-a efectuat spleno-pancreatectomia, a demonstrat că supraviețuirea au fost semnificativ mai bună la cei cu limfadenectomie D2.
Kasakura et al. după un studiu întins pe o perioadă de 18 ani, cu o cazuistică de 1938 pacienți cu gastrectomii totale și limfadenectomii D2 (78 cu splenectomii, 105 cu spleno-pancreatectomii, 1755 cu gastrectomii totale), a arătat faptul că prin rezecțiile pancreatice și/sau splenice crește incidența complicațiilor postoperatorii. Splenopancreatectomiile efectuate în cadrul limfodisecției D2 nu au adus niciun beneficiu supraviețuirii.
Csendes et al. a raportat un studiu randomizat efectuat între 1985-1992, pe 187 pacienți la care s-a efectuat gastrectomie totală cu sau fără splenectomie. Nu au fost diferențe semnificative privind supraviețuirea între cele două grupuri (42% pentru gastrectomiile cu splenectomie și 36% pentru cei fără splenectomie).
Un alt trial derulat între 1995-1999 în Coreea și raportat de Yu et al, a inclus 207 pacienți cu cancer gastric, la 104 dintre ei gastrectomia totală a fost completată de splenectomie, la ceilalți 103 pacienți s-a efectuat doar gastrectomie totală. Supraviețuire la 5 ani nu diferă semnificativ între pacienții fără splenectomie (48,8%) și cei fără splenectomie (54,8%).
Completarea limfadenectomiei D2, în scop profilactic, cu rezecții pancreatice și/sau splenectomii cu scopul disecției grupelor ganglionare situate de-a lungul arterei splenice și în hilul splenic nu au adus nicio îmbunătățire a supraviețuirii.
8%-40% dintre cancerele gastrice avansate prezintă metastaze ale ganglionilor grupului 16 și foarte frecvent tumora este localizată în treimea superioară a stomacului. Datorită riscului rămânerii de țesut tumoral rezidual localizat la nivelul ganglionilor paraaortici, unele studii au considerat că doar o limfadenectomie D2 completată cu disecția acestor ganglioni ar putea garanta un tratament chirurgical curativ (R0).
În literatura de specialitate au fost publicate rezultatele a trei trialuri care au comparat limfadenectomiile D2 cu D2+PAND.
În 1995, Japan Clinical Oncology Group (JCOG) prin Sasako et al. au efectuat un studiu multicentric (trial 9501), la care au participat 23 de instituții, pe 523 cazuri de cancer gastric, stadializate T2b-T4, care au beneficiat de limfadenectomie D2 sau D2+PAND. Rata supraviețuirii la 5 ani nu a fost îmbunătățită prin extinderea limfadenectomiei la ganglionii paraaortici, fiind de 70% pentru D2 și 69% pentru D2+PAND. Prelucrând datele obținute, concluzia studiului a fost că limfadenectomia profilactică super-extinsă D2+PAND nu oferă niciun beneficiu privind prognosticul pe termen lung și nu trebuie efectuată de rutină în tratamentul cancerului gastric avansat.
În 2007 au fost publicate rezultatele studiului multicentric randomizat realizat în Polonia. Acesta a inclus 141 pacienți diagnosticați cu neoplasm gastric la care s-a efectuat limfadenectomie D2 și 134 pacienți cu limfadenectomie D2+PAND. Nu au fost publicate date privind supraviețuirea.
East Asia Surgical Oncology Group a efectuat un trial randomizat în care au fost incluși 269 pacienți cu cancer gastric la care s-a efectuat rezecție gastrică cu intenție curativă și limfadenectomie D2 sau D2+PAND. Din punct de vedere al supraviețuirii, nu a fost demonstrat niciun beneficiu al extinderii limfodisecției D2 la ganglionii paraaortici.
Extinderea limfadenectomiei D2 la ganglionii paraaortici trebuie să se realizeze doar când există dovada certa a prezenței metastazelor la acest nivel, efectuarea în scop profilactic a unei limfadenectomii D2+PAND nu este recomandată. Unii autori consideră chiar ca un ganglion invadat din grupul 16 aduce același prognostic ca o metastază pulmonară, hepatică sau peritoneală și obligă încadrarea pacientului în stadiul IV.
Recent, Wu et al. a demonstrat îmbunătațirea prognosticului la pacienții la care s-a practicat limfadenectomie D3. Prin monitorizarea pacienților în medie 94,5 luni (între 62,9-135,1 luni), au înregistrat o supraviețuire la 5 ani mai mare la pacienții cu limfadenectomie D3 (59,5%) față de cei cu limfadenectomie D1 (53,6%). Rata recurențelor a fost de 50,5% pentru D1 și 40,3% pentru D3.
Disecția unui număr cât mai mare de ganglioni limfatici scade numărul unor eventuali ganglioni reziduali metastazați care ar putea avea un efect negativ asupra prognosticului și permite o stadializare mai corectă a bolii în vederea stabilirii terapiei adjuvante. Studii din literatura de specialitate a raportat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii la pacienții cu aproximativ 40 ganglioni disecați față de cei cu aproximativ 10 ganglioni excizați. De asemenea, s-a observat că rata recurențelor este scăzută la cazurile cu un număr mare de ganglioni disecați, ceea ce indică faptul că o limfadenectomie eficientă este aceea care lasă în urmă cât mai puțini noduli limfatici posibil invadați.
PARTEA SPECIALĂ
1. Ipoteza de lucru/obiective
Lucrarea de față abordează un subiect destul de controversat în literatura de specialitate: extinderea limfadenectomiei și rolul acesteia în prognosticul pacienților cu cancer gastric.
Cazuistica studiată a fost împărțită în două loturi, primul fiind cu cancer gastric incipient iar al doilea cu cancer gastric avansat. Contribuția personală a constat în:
– studierea și repartiția cazurilor de cancer gastric din punct de vedere a invaziei limfatice, al numărului de ganglioni excizați și pozitivi, N-ratio și pN;
– evidențierea factorilor care cresc riscul diseminării limfatice;
– determinarea de corelații între prezența invaziei limfatice și metastazarea ganglionară, N ratio și pN;
– studiul limfadenectomiei efectuate la pacienții cu cancer gastric, din punct de vedere al extensiei acesteia, al incidentelelor intraoperatorii și a morbidității și mortalității aferente;
Obiectivul principal al studiului a constat în evidențierea rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în cancerul gastric.
2. Metodologie generală
Studiul s-a efectuat prospectiv pe un număr de 184 cazuri cu diagnosticul de cancer gastric, la care s-a practicat rezecție gastrică cu limfadenectomie, la Clinica de Chirurgie a Spitalului Clinic Județean de Urgență “ Sfântul Apostol Andrei” Constanta, într-o perioadă de 5 ani (1 ianuarie 2007 – 31 decembrie 2011). Au fost excluși pacienții cu cancer gastric la care tratamentul chirurgical s-a rezumat la laparotomie diagnostic, derivații interne sau stomii. Cazuistica a fost împarțită în două loturi: lotul I care conține cazurile cu early cancer (14 cazuri) și lotul II cu cancer gastric avansat (170 cazuri).
Studiul fiecărui caz a cuprins: vârstă, sex, anemie, adenopatii depistate intraoperator, dimensiunile și aspectul macroscopic al tumorii gastrice (clasificarea japoneză), invazia în peretele stomacului, aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren), gradul de diferențiere tumorală (G), invazia limfatică, metastazarea ganglionară, stadializarea TNM, limfadenectomia efectuată.
Din protocoalele operatorii au fost obținute date despre extensia macroscopică a tumorii, prezența și localizare adenopatiei, limfadenectomiile efectuate.
Adenopatia macroscopică depistată intraoperator a fost raportă la localizarea anatomică a acesteia (grupele ganglionare din sistemul japonez).
Stadializarea bolii s-a efectuat postoperator, pe baza examenului histopatologic al piesei de rezecție, conform sistemului TNM.
Rezultatele histopatologice au oferit date despre aspectul macroscopic, dimensiunile tumorii, clasificarea Lauren, invazia în peretele gastric, invazia limfatică, numărul ganglionilor excizați, numărul ganglionilor pozitivi, gradul de diferențiere tumorală, stadializarea TNM.
Supravegherea pacienților până la începutul anului 2015, a fost destul de dificilă datorită necomplianței acestora. O parte au fost monitorizați prin controale periodice din 6 în 6 luni, efectuându-se astfel și investigațiile necesare depistării recurenței bolii. Despre ceilalți s-a aflat doar data eventualului deces.
Plan de analiză statistică
S-a verificat normalitatea distribuției variabilelor numerice continue.
Diferențele între mediile variabilelor cantitative continue s-au evaluat pentru variabilele care respectǎ condiția de normalitate și pentru variabilele cu distribuție care nu respectã condiția de normalitate.
Regresia a fost utilizată pentru identificarea factorilor de predicție independenți. A fost evaluată supraviețuirea liberă de boală, precum și factoril implicați în apariția decesului. O valoare a lui p<0.05 a fost considerată semnificativă din punct de vedere statistic.
Considerente etice
Subiecții studiului și-au dat acordul ca datele obținute de la ei să poată fi folosite și publicate, cu condiția păstrării anonimatului.
Grafic nr 1.- tipuri de cancer
3. Studiu I. Diseminarea limfatică și limfadenectomia în cancerul gastric incipient
Conform propunerii Japanese Society of Gastroenterological Endoscopy încă din 1963, early gastric cancer (cancer gastric incipient) se definește ca un cancer gastric limitat la mucoasă sau submucoasă (T1) indiferent de absența sau prezența metastazelor ganglionare.
În Japonia, datorită programelor de depistare precoce, incidența early gastric cancer este de 30-35% spre deosebire de țările din Europa unde procentul este doar de 15-20%. Studii numeroase au demonstrat că incidența metastazelor ganglionare într-o tumoră limitată la mucoasă este doar de 3%.
În cazuistica studiată doar un număr mic de pacienți (14) au fost diagnosticați cu cancer gastric incipient. Principala cale de diseminare a cancerului gastric, încă din faza incipientă, este cea limfatică. Totuși, dacă tumora prezintă anumite caracteristici, riscul metastazării ganglionare este redus.
Deși cazuistica cu early cancer este redusă s-a încercat evidențierea riscul diseminării limfatice în funcție de anumite caracteristici tumorale și rolul diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul acestor pacienți.
3.2. Ipoteza de lucru
– evidențierea riscului de invazie limfatică și metastazare ganglionară a cancerului gastric incipient în funcție de: sex, anemie, adenopatii depistate intraoperator, dimensiunile și aspectul macroscopic al tumorii gastrice (clasificarea japoneză), invazia în peretele stomacului, aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren), gradul de diferențiere tumorală (G), stadializarea TNM;
– studierea și repartiția cazurilor de early cancer din punct de vedere a invaziei limfatice, al numărului de ganglioni excizați și pozitivi, N-ratio și pN;
– determinarea de corelații între prezența invaziei limfatice și metastazarea ganglionară, N ratio și pN;
– studiul limfadenectomiei efectuate la pacienții cu early cancer, din punct de vedere al extensiei acesteia, al incidentelelor intraoperatorii și a morbidității și mortalității aferente;
– evidențierea rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul cancerului gastric incipient.
3.3. Material și metodă
Lotul I include 14 pacienții diagnosticați cu early cancer, ceea ce reprezintă 7,6% din cazuistica studiată. Toți au beneficiat de tratament chirurgical cu intenție de radicalitate: rezecție gastrică și limfadenectomie. Diagnosticul de cancer incipient a fost stabilit postoperator prin examenul histopatologic al piesei de rezecție.
Cazurile au fost repartizate și studiate din mai multe puncte de vedere: vârstă, sex, anemie, adenopatii depistate intraoperator, dimensiunile și aspectul macroscopic al tumorii gastrice (clasificarea japoneză), invazia în peretele stomacului, aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren), gradul de diferențiere tumorală (G), invazia limfatică, metastazarea ganglionară, stadializarea TNM, limfadenectomia efectuată.
Între datele morfo-clinice obținute au fost efectuate numeroase corelații cu scopul determinării factorilor de risc pentru invazia limfatică și metastazarea ganglionară, a rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei asupra prognosticului pacienților cu cancer gastric.
Scopul analizei acestor aspecte ale tumorii gastrice a fost determinarea atât a factorilor de risc pentru metastazarea ganglionară și a invaziei limfatice cât și a rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul pacienților cu cancer gastric incipient.
Deoarece în ultimii ani s-au dezvoltat tehnici de tratament minim invaziv pentru cancerul gastric incipient este important să se stabilească cât mai exact posibil rolul principalei căi de diseminare, diseminarea limfatică.
3.4. Rezultate
3.4.1. Caracterizare lot I
Numărul pacienților de sex masculin, egal cu cel a cazurilor de sex feminin, a fost de 7 (50%).
Vârsta medie a pacienților a fost de 62.71 ± 9.918 ani, cu limite cuprinse între 42 și 80 de ani. Vârsta la aproape jumătate dintre pacienți (6 cazuri, 42%) s-a situat în intervalul de 60-69 ani.
Din cei 14 pacienți cu cancer gastric incipient, jumătate (50%) au prezenta anemie la investigațiile efectuate preoperator.
Protocoalele operatorii nu au descris întotdeauna statusul ganglionar intraoperator, fie pentru că nu au fost decelați limfonoduli, fie s-a omis specificarea acestora. Adenopatiile au fost descrise macroscopic la 35.7% (5 pacienți) dintre cei diagnosticați cu early cancer. Adenopatia a fost evidențiată în stațiile ganglionare 1 și 2, la 3 și respectiv 2 pacienți.
Tabel I. Stații ganglionare cu adenopatii macroscopice depistate intraoperator
Dintre pacientii cu early cancer 6 (42.9%) au prezentat tumori cu diametru sub 2 cm si 8 (57,1%) peste 2 cm.
Din punct de vedere al aspectului macroscopic (clasificarea japoneză), tumorile T1 care prezintă ulcerație (2 tumori tip IIc și 6 tumori tip III) au fost mai numeroase, restul fiind 5 tumori de tipul I și 1 tumoră de tipul IIa.
Au fost mai multe tumori difuze (64,3%) decât cele de tip intestinal (28,6%). La un caz nu a fost specificat aspectul microscopic conform clasificării Lauren.
Din punct de vedere al gradului de difernțiere tumorală, numărul cazurilor cu tumori slab diferențiate (6 cazuri G3) și nediferențiate (2 cazuri G4) a fost mai mare decăt al celor bine diferențiate (4 cazuri G1) și mediu diferențiate (2 cazuri G2).
Marea majoritate (71,4%) a tumorilor au depășit mucoasa și au invadat submucoasa.
Invazia limfatică a fost negativă la 71% dintre pacienții cu early cancer (10 cazuri) și pozitivă la 28,6% dintre aceștia (4 cazuri).
Numărul ganglionilor excizați variază între minim 3 și maxim 30 (media fiind de 14,71 și mediana de 16 ganglioni), iar numărul ganglionilor pozitivi sunt minim 0 și maxim 14 (media de 2 și mediana de 0 ganglioni). Rata ganglionilor metastazați (N ratio) a fost între 0,0-53,84%, dar valoarea mediană a fost 0%. Aproape trei sferturi dintre cazuri au fost cu N ratio 0%.
Tabel II. Numărul ganglionilor excizați / pozitivi și N ratio. Statistici descriptive
Pentru o stadializare corectă pN în sistemul TNM este necesară analiză histopatologică a cel puțin 15 ganglioni, în 6 cazuri (42,85%) numărul nodulilor limfatici examinați fiind mai mic. Deoarece la toate aceste cazuri nu s-au evidențiat determinări secundare ganglionare, stadializarea lor a fost pN0. Dintre cazurile cu mai mult de 15 ganglioni excizați 4 au fost pN0 și N ratio 0%, 2 cazuri pN1 au fost cu N ratio 10,1-30%, iar 2 cazuri stadializate pN2 au fost N ratio >30%.
Tabel III. pN si N ratio în funcție de numărul ganglionilor excizați
Examenul histopatologic a evidențiat metastaze ganglionare la 4 pacienți (28,6%), câte 2 cazuri stadializate pN1 și pN2, 10 pacienți (71,4%) fiind fără ganglioni pozitivi, pN0.
Majoritatea pacienților, stadializați TNM, cu cancer gastric incipient (10 cazuri, 71,4%) au aparținut stadiului pIA, restul cazurilor incluse în lot fiind distribuite în mod egal în stadiile pIB și pII (câte 2 cazuri, 14,3%).
La toate cazurile s-a intervenit chirurgical efectuându-se rezecție gastrică cu intenție curativă și limfadenectomie. Tipurile de limfodisecție practicate (folosind clasificarea japoneză a limfadenectomiilor) sunt D1 la 12 pacienți (85,7%) și D1,5 (D1+α) la 2 pacienți (14,3%).
Pentru cele 3 cazuri cu adenopatie macroscopică evidențiată în stația ganglionară 1 s-a practicat limfadenectomie D1, iar la cele 2 cazuri cu ganglioni depistați în stație 2 s-a practicat limfadenectomie D1,5.
Tabel IV. Limfadenectomia efectuată raportată la stadiul pN și la adenopatia depistată intraoperator
Raportat la stadializarea TNM, cele 2 limfadenectomii D1,5 s-au practicat la pacienți stadializați pIB și pII, limfadenectomiile D1 efectuându-se la toți ceilalți pacienți cu cancer gastric incipient aflați în studiu.
Tabel V. Limfadenectomia efectuată în funcție de stadializarea early cancer
A fost consemnat un singur incident intraoperator, o hemoragie prin leziune de splină rezolvată prin hemostază cu Gelaspon, la un pacient la care s-a practicat gastrectomie totală cu anastomoză eso-jejunală pe ansă în Y și limfadenectomie D1.
Complicații postoperatorii (colecistită acută alitiazică, pleurezie și atelectazie bazală dreaptă), au apărut la un singur pacient, după gastrectomie subtotală și limfadenectomie D1,5, tratamentul conservativ fiind suficient. Nu s-a înregistrat niciun deces.
3.4.2. Determinarea riscului invaziei limfatice
La bărbați invazia limfatică a fost mai frecventă decât la femei. Astfel că incidența invaziei limfatice a fost de 14,3% la femei și de trei ori mai mare la bărbați, 42,9%.
Grafic nr 2.- repartiția pe sexe cancer incipient
Anemia preoperatorie
La cei 7 pacienți cu anemie depistată preoperator invazia limfatică nu a fost prezentă. La mai mult de jumătate (57,1%) dintre tumorile pacienților fără anemie, invazia limfatică a fost pozitivă. Se pare ca anemia are un efect protector împotriva invaziei limfatice. Corelația dintre invazia limfatică și anemia preoperatorie a fost la limita semnificației statistice (p=0,07).
Grafic nr3 . pacienți cu anemie preoperatorie
Adenopatia depistată intraoperator
La 60% dintre pacienții cu adenopatie depistată intraoperator, invazia limfatică a fost prezentă. La cazurile fără adenopatie, invazia limfatică a fost doar de 11,1%. Corelația dintre invazia limfatică și adenopatia a fost (datoritǎ numǎrului redus de pacienți) la limita semnificației statistice (p=0,09).
Aspectul macroscopic al tumorii (clasificare japoneză)
Din punct de vedere al aspectului macroscopic al tumorii (clasificarea Lauren) invazia limfatică a fost prezentă la 20% dintre tumorile de tip I, la niciuna dintre cele de tip IIA, la toate tumorile de tip IIc și la 16,7% dintre tumorile tip III. Aspectului macroscopic al tumorii nu a influențat semnificativ invazia limfatică.
Grafic nr. 4 – aspectul macroscopic al tumorilor –Clasificarea Lauren
Diametru maxim al tumorii
Invazia limfatică a fost mai frecvent prezentă la tumorile cu diametru maxim <= 2 cm (33,3% ) decât la tumorile >2 cm (25,5%), diferență nefiind semnificativă din punct de vedere statistic.
Grafic nr. 5 – diametrul tumoral
Aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren)
Incidența invazia limfatice a fost de 33% pentru tumorile difuze, fiind mai mare decât cea de 25% pentru cele de tip intestinal. Din punct de vedere statistic diferența nu este semnificativă.
Grad de diferențiere tumorală (G)
Invazia limfatică nu a fost evidențiată la tumorile bine și moderat diferențiate (G1 și G2) dar a fost prezentă la jumătate (50%) dintre tumorile slab și nediferențiate (G3 și G4). Deși procentual diferența a fost evidentă, corelația nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, acest lucru fiind datorat probabil numărului redus de pacienți cu cancer gactric incipient.
Gafic nr.6 – număr de cazuri pentru grad de diferențiere tumorală
Invazia în peretele gastric (afectare mucoasă/submucoasă)
Tumorile limitate la mucoasă au prezentat mai rar invazie limfatică (25% dintre cazuri) spre deosebire de cele care invadează submucoasa (30% dintre cazuri), însă din punct de vedere statistic diferența nu a fost semnificativă.
Stadiul TNM
Invazia limfatică nu a fost prezentă la niciun caz (0,0%) din stadiul IA dar la toate cazurile (100,0%) din stadiile IB și II. Corelația a fost intens semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,001).
Analiza univariată și multivariată a factorilor de risc pentru invazia limfatică
Dintre toți factorii luați ȋn considerare ȋn cadrul analizei univariate, doar stadiul TNM pare sǎ fie factor care influențeazǎ semnificativ invazia limfaticǎ.
Ȋn analizǎ multivariatǎ, prin utilizarea regresiei logistice (indiferent de metoda aplicatǎ forward, stepwise sau backward), se observǎ cǎ nici stadiul TNM nu reprezintǎ factor de risc independent pentru invazia limfaticǎ.
Tabel VI. Analiza multivariată a factorilor de risc pentru invazia limfatică
3.4.3. Determinarea riscului metastazării ganglionare
Sexul pacienților
La bărbați metastazele ganglionare au fost mai numeroase decât la femei. Media ganglionilor pozitivi a fost de 0,71±1,89 la femei și de aproape cinci ori mai mare, 29±5,37, la bărbați, fǎrǎ diferența semnificativǎ statistic ȋntre mediile prezentate (p=0,25).
De asemenea, valoarea mediană a metastazelor ganglionare a fost similarǎ la bǎrbați vs femei (0 ganglioni), (p=NS), dar studiind distribuția pe percentile am observat cǎ dacǎ la bǎrbați 75% dintre aceștia prezintǎ sub 6 ganglioni afectați, la femei 90% prezintǎ sub 4 ganglionil pozitivi. De asemenea s-a observat o valoarea aproape triplǎ a numărului maxim de ganglioni pozitivi la bǎrbați.
Rata metastazării ganglionare a fost mai mare pentru pacienții de sex masculin (în medie 14,19%±21,69%) față de pacienții de sex feminin (în medie 4,20%±11,11%). Aceeași concluzie a fost evidențiată și studiind valoarea maximǎ a medianei pentru N ratio la cele douǎ sexe (53.84% la sexul masculin vs 29.41% la sexul feminin) dar fǎrǎ diferențe semnificative ȋn ceea ce privește valoare medianǎ. (p=NS)
Majoritatea (85,7%) pacienților de sex feminin au fost stadializați postoperator de către anatomopatolog în stadiul pN0, 14,3% în stadiul pN1, nefiind niciun caz în stadiul pN2. Aproape jumătate dintre pacienții de sex masculin au prezentat metastaze ganglionare și au fost stadializați ca pN1 (14,3%) și pN2 (28,6%), la restul de 57% ganglionii fiind negativi. Diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,3).
Anemia preoperatorie
La niciunul dintre pacienții care au fost diagnosticați preoperator cu anemie nu au fost evidențiate metastaze ganglionare. Ganglioni pozitivi (în medie 4,00±5,19) au fost depistați la pacienții fără anemie (p=0.06). Ȋn același timp, studiind relația dintre medianele numǎrului de ganglioni pozitivi observǎm cǎ pacienții fǎrǎ anemie au prezentat o valoare mai mare (2 ganglioni vs 0 ganglioni, p=0.0728). Se pare că anemia a avut un anumit rol în protecția împotriva metastazării ganglionare.
N ratio a fost în medie mai mare la cei fără anemie (18,39%±21,33%) față de cei cu anemie (0,0%±0,0%), diferența având semnificație statistică. (p<0,5). (fig. 1)
Fig. 1. Relația anemie preoperatorie – N ratio (valoare medie)
Toți pacienii anemici au fost fără metastaze ganglionare, fiind stadializați pN0.
Dintre pacienții fără anemie 42,9% au fost pN0, 28,6% au fost pN1 și 28,6% au fost pN2. Diferența a fost la limita semnificației statistice. (p=0,06).
Adenopatia depistată intraoperator
La pacienții cu adenopatie depistată intraoperator, numărul metastazelor ganglionare a fost aproape dublu (în medie 2,80±3,11, valoare medianǎ 2 ganglioni) față de cei fără adenopatie macroscopică (în medie 1,56±4,66, valoare medianǎ 0 ganglioni). (fig. 2), (p=NS).
S-a constatat și cǎ 50% din pacienții cu adenopatii au prezentat peste 2 ganglioni pozitivi, ȋn timp ce, la cei fǎrǎ adenopatii depistate intraoperator, la 75% nu au fost depistați ganglioni pozitivi.
Rata ganglionilor pozitivi, N ratio, a fost mult mai mare la pacienții cu adenopatie intraoperatorie față de cei fără adenopatie atât dacă ne referim la valoarea medie (14,98%±16,41% vs 5,95±17,94%), cât și ȋn ceea ce privește valoarea medianǎ (fig. 3) Deși diferența a fost evidentă, nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, fapt datorat ȋn mod sigur numǎrului redus de pacienți.
Aproape toți pacienții fără adenopatie macroscopică au fost stadializați pN0 (88,9%), doar un caz a aparținut stadiului pN2 (11,1%). Din punct de vedere al pN, cazurile cu adenopatii intraoperatorii au fost distribuite în toate stadiile: 40% au fost pN0, 40% au fost pN1 și 20% au fost pN2. Diferența este la limita semnificației statistice (P=0,08)
Aspectul macroscopic al tumorii (clasificare japoneză)
Cei mai mulți ganglioni pozitivi au fost evidențiați la tumorile de tip IIc (în medie 8±8,48, valoare medianǎ 8 ), apoi la cele de tip I (în medie 1,40±3,13, valoare medianǎ 0) și cele de tip III (0,83±2,04, valoare medianǎ 0). Singura tumoră clasificată de tip IIa nu a metastazat ganglionar (fig. 4).
Diferența între tipurile macroscopice tumorale privind metastazarea ganglionară nu a fost semnificativă din punct de vede statistic, nici ȋn ceea ce privește valoarea medie a ganglionilor afectați (p=0.155), nici ȋn ceea ce privește valoarea medianǎ a ganglionilor pozitivi. (p=0.14)
Fig. 2. Relația aspect macroscopic tumoral – metastaze ganglionare (valoare medie)
Tumorile de tip macrospic IIc au avut o rată de metastazare ganglionară (valoare medie 32,18%±30,63%, valoare mediana egalǎ cu 32.18%) de aproape 5 ori mai mare decât cele de tip I (7,00%±15,63%) și de aproape 8 ori mai mare decât cele de tip III (4,90%±12,00%). Cu excepția tipului macroscopic IIc, toate celelalte tipuri au prezentat o valoare medianǎ a N ratio egală cu 0% (cel puțin 50% din pacienți neprezentȃnd afectare ganglionarǎ, ȋn timp ce la tipul IIc 50% au prezentat N ratio mai mare de 32.18%).
Deși diferența dintre tipurile macroscopice tumorale privind N ratio a fost clară, nu a avut semnificație statistică(nici referitor la medii, nici la mediane), acest lucru fiind datorat ȋn mod cert numǎrului redus de pacienți (p=NS).
Din punct de vedere al pN, majoritatea tumorilor de tip I au fost pN0 (80%) restul fiind pN2 (20%). Singura tumoră de tip IIa a nu a metastazat ganglionar, fiind pN0. Jumătate dintre tumorile de tipul IIc au fost stadializate pN1 iar cealaltă jumătate pN2. Dintre tumorile de tip III 83,3% au fost de stadiul pN0 și 16,7% de stadiul pN1. Diferența nu a avut semnificație statistică.
Diametru maxim al tumorii
Tumorile cu diametrul <=2cm au metastazat ganglionar mai rar decât tumorile >2cm. Pentru tumorile <= 2cm media ganglionilor pozitivi a fost de 1.5±2.8 iar pentru tumorile >2 cm media ganglionilor pozitivi a fost de 2.3±5.0, ȋn ambele cazuri valoarea medianǎ fiind 0 ganglioni. (fig. 5)
Nu a existat diferență semnificativ statistic în ceea ce privește ganglionii pozitivi la tumorile cu dimetru sub 2cm vs peste 2cm, nici ȋn ceea ce privește valoarea medie a ganglionilor afectați, nici ȋn ceea ce privește valoarea medianǎ (p=NS).
Fig. 3. Relația diametru maxim tumoral – metastaze ganglionare (valoare medie)
Rata metastazării ganglionare a fost mai mare pentru tumorile cu diametru maxim >2cm față de tumorile <=2cm, chiar dacǎ valoarea medianǎ a N ratio a fost similarǎ (10,40%±20,34% vs 7,58%±14,07%). Majoritatea tumorilor <=2cm (66,7%) și >2cm (75%) au fost stadializate pN0. Restul tumorilor, indifferent de dimensiunea acestora au fost împărțite în mod egal stadiilor pN1 și pN2. Relația dintre diametrul tumoral și stadializarea pN nu a avut semnificație statistică.
Invazia în peretele gastric (afectare mucoasă/submucoasă)
Tumorile limitate la mucoasă metastazează mai rar ganglionar decât tumorile care invadează și submucoasa. Dacă este afectată doar mucoasa, au fost metastazați în medie 0.5±1 ganglioni, iar dacă este afectată și submucoasa, media ganglionilor pozitivi a fost de 2.6±4.7, diferența ȋntre mediile ganglionilor afectați fiind la limita semnificației statistice.
Aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren)
Media ganglionilor pozitivi a fost de 1,56±2,65 pentru tumorile difuze și de 3,50±7,00 pentru tumorile de tip intestinal. Diferența nu a fost semnificativă statistic. Valoarea medianǎ a ganglionilor afectați a fost similarǎ, dar cei cu tip intestinal au prezentat o valoare maximǎ a ganglionilor afectați mai ridicatǎ.
Majoritatea tumorilor, indiferent de aspectul microscopic au fost stadializate pN0 (66% dintre tumorile de tip difuz și 75% dintre cele de tip intestinal). Toate tumorile pN1 au fost de tip difuz. În stadiul pN2 au fost încadrate 11,1% dintre tumorile de tip difuz și 25% dintre cele de tip intestinal. Relația nu este semnificativă statistic.
Grad de diferențiere tumorală (G)
Spre deosebire de tumorile G3 și G4 la care s-au depistat ganglioni pozitivi, tumorile G1 și G2 nu au fost însoțite de metastaze ganglionare. Dacă tumorile au fost G1 sau G2 au fost metastazați în medie 0,0±0,0 ganglioni. Media ganglionilor pozitivi a fost de 3,83±5,67 pentru tumorile G3 și de 2,50±3,53 pentru tumorile G4.
Media ratei ganglionilor metastazați (N ratio) este de 16,56%±22,75% pentru tumorile G3 și de 14,70%±20,79% pentru tumorile G4.
Cu toate că diferența a fost evidentă, datoritǎ numǎrului redus de pacienți nu s-a ȋnregistrat semnificație statisticǎ ȋn ceea ce privește diferența dintre media, respectiv mediana ganglionilor pozitivi.
Toate tumorile G1 și G2 au fost stadializate pN0, procentul reducându-se la jumătate (50%) pentru tumorile G3 și G4. În stadiul pN1 au fost încadrate 16% dintre tumorile G3 și 50% dintre tumorile G4. Stadiul pN2 a conținut doar tumori G3, 33,3% dintre acestea. Relația nu are semnificație statistică.
Analiza univariată și multivariată a factorilor de risc pentru metastazare ganglionară
Utilizȃnd analiza univariată, dintre factorii de risc anemia și invazia locală (mucoasă și submucoasă) au reprezentat variabile care au contribuit la limita semnificației statistice la predicția metastazării ganglionare.
Analiza multivariată a arata că doar anemia a fost factor predictiv independent (factor de protecție) pentru numărul de ganglioni metastazați.
Tabel VII. Analiza multivariată a factorilor de risc metastazare ganglionară
3.4.4. Relația dintre invazia limfatică și metastazarea ganglionară
Pacienții cu invazie limfatică au prezentat în medie 7±5,09 ganglioni metastazați spre deosebire de cei fără invazie la care nu s-au evidențiat metastazare ganglionară. Rata ganglionilor metastazați a fost în medie de 32%±17,83% la pacienții cu invazie limfatică față de 0% pentru cei fără invazie limfatică. Mediana ganglionilor pozitivi și a N ratio a fost semnificativ mai mare la cei cu invazie limfaticǎ (6 ganglioni vs 0 ganglioni, respectiv 32.20% vs 0%). Atât din punct de vedere al mediei, cȃt și al medianei, diferența ȋntre cei cu vs fǎrǎ invazie limfatică a fost semnificativă statistic: pentru ganglionii pozitivi (p=0.001) și respectiv pentru N ratio (p<0.001).
Tabel VIII. Relația invazie limfatică – ganglioni pozitivi și N ratio
La toți pacienții cu invazie limfatică pozitivă au fost evidențiate metastaze ganglionare fiind stadializați pN1 (50%) și pN2 (50%). Cei fără invazie limfatică au aparținut doar stadiului pN0. Corelația a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Adenopatia macroscopică
La toți cei 3 pacienți diagnosticați cu cancer incipient care au decedat au fost evidențiate intraoperator adenopatii macroscopice. Din punct de vedere anatomic, la un caz adenopatia a fost localizată la nivelul stației ganglionare 1 iar la celelalte 2 cazuri, la nivelul stației ganglionare 2.
Dintre cei 5 pacienți cu adenopatie macroscopică au supraviețuit 2 (40%), la aceștia ganglionii fiind evidențiați în stația 1 și repectiv 2. Relația deces – adenopatie macroscopică este semnificativă statistic. (p=0,02)
Fig. 4. Supraviețuirea pacienților cu adenopatie macroscopică
Ganglioni excizați
La cei decedați s-au excizat în medie 18.67±1.52 ganglioni vs 13.64±10.07 la cei care nu au decedat (p=NS).
Tabel IX.. Relația deces – media ganglionilor excizați
Cei 6 pacienți la care s-au excizat <10 ganglioni au supraviețuit. Dintre cei 4 pacienți cu 10-20 ganglioni evidențiați histopatologic au decedat 2 (50%) iar dintre cei 4 pacienți cu >20 ganglioni excizați a decedat 1 (25%). Relația deces – ganglioni excizați nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Supraviețuirea la 54 luni a fost de 100% pentru pacienții cu <10 ganglioni excizați, 0% pentru cei la care s-au excizat 10-20 ganglioni, și 75% pentru cei cu >20 ganglioni excizați, diferența fiind fără semnificație staistică (fig. 12).
Fig. 5. Supraviețuirea pacienților raportată la numărul ganglionilor excizați
Ganglioni pozitivi
La cei decedați au fost pozitivi în medie 4.67±2.51 ganglioni vs 1.27±4.2 la cei care nu au decedat (p=NS).
Tabel X. Relația deces – media ganglionilor pozitivi
Dintre cei 11 pacienți cu <5 ganglioni pozitivi a decedat 1 (9,09%), dintre cei 2 pacienți cu 5-10 ganglioni pozitivi a decedat 1 (50%) iar singurul pacient la care au fost evidențiați >10 ganglioni metastazați a decedat. Relația deces – ganglioni pozitivi a fost semnificativă statistic (p=0,01).
Toți pacienții cu >10 ganglioni pozitivi și 75% dintre ce cu <5 ganglioni pozitivi încă mai trăiesc spre deosebire de toți cei cu 5-10 ganglioni pozitivi care au supraviețuit doar 24 luni. Diferența fiind la limita semnificației statistice (p=0,09), (fig. 13).
N ratio
La cei decedați valoarea N ratio a fost în medie 24,97%±12,82% vs 4,89%±16,23% la cei care nu au decedat (p=0,07), la limita semnificației statistice.
Rata ganglionilor metastazați a fost grupată pe intervale de valori astfel: 0%, <10%, 10-30%, și >30%. Dintre cei 10 pacienți cu N ratio <10% nu a decedat niciunul. Au decedat cei 2 pacienți cu valori ale N ratio între 10-20% și 1 pacient (din 2) cu N ratio >30%. Relația deces – N ratio este semnificativă din punct de vedere statistic. (p=0.004).
Tabel XI. Relația deces – media N ratio
Stadiul pN
Toți pacienții cu cancer gastric incipient care au decedat au prezentat metastaze ganglionare. Două cazuri au aparținut stadiului pN1 iar un caz a fost stadializat ca pN2. Deci au decedat toți pacienții aflați în studiu cu pN1 (2 cazuri) și jumătate dintre cei 2 pacienți cu pN2 (p=0,004).
Limfadenectomia
Din punct de vedere al limfadenectomiei practicate, la 2 dintre cazurile decedate s-a efectuat limfadenectomie D1 și la un caz limfadenectomie D1,5. Dintre cei 12 pacienți cu limfadenectomie D1 au decedat 20%, iar dintre cei 2 cu limfadenectomie D1,5 au decedat jumătate. Relația deces – limfadenectomie este nesemnificativă din punct de vedere statistic.
La 54 de luni au supraviețuit 73,3% dintre pacienții cu limfadenectomie D1 și niciun pacient cu D1,5, diferența nefiind semnificativă statistic.
Img 1. – Excizarea țesutului limfoganglionar suprapancreatic
3.4.6. Supraviețuirea pacienților cu cancer gastric incipient
Nu a decedat niciun pacient cu cancer gastric stadiul IA. Au decedat 2 pacienți (100%) aparținând stadiului IB și 1 pacient (50%) dintre cei 2 din stadiul II. Relația deces – stadializare TNM este semnificativă din punct de vedere statistic (p=0.004).
3.5. Discuții
Conform propunerii Japanese Society of Gastroenterological Endoscopy încă din 1963, early gastric cancer (cancer gastric incipient) se definește ca un cancer gastric limitat la mucoasă sau submucoasă (T1) indiferent de absența sau prezența metastazelor ganglionare.
Cancerul gastric este una dintre cele mai frecvente neoplazii. Depistarea și tratarea bolii în stadiu incipient duce la supraviețuiri la 5 și 10 ani de 86-94% și respectiv 76-89% ani. Rata de diagnosticare a early cancer este de 60% în Japonia și de 6-16% în unele țări europene.
Cazurile de early cancer din studiu efectuat au fost diagnosticate doar postoperator, pe baza rezultatului histopatologic al piesei de rezecție, la un număr redus de pacienți (7,6% din cazuistica studiată). Numărul pacienților de sex masculin a fost egal cu cel a cazurilor de sex
feminine, anemia a fost evidențiată la jumătate dintre pacienții cu early cancer, dimensiunile tumorii au fost în 57,1% dintre cazuri >2cm. Din punct de vedere macroscopic 57,1% au fost tumori ulcerate (tip IIc și III), iar microscopic 64,3% au fost de tip difuz (clasificarea Lauren). Au predominat tumorile slab diferențiate (G3) și cele nediferențiate (G4).
Tumora a depășit mucoasa și a invadat submucoasa la aproape trei sferturi (71,4%) dintre pacienți. Invazia limfatică a fost negativă la 71,4% dintre pacienții cu early cancer și pozitivă la 28,6% dintre aceștia.
Ganglionii pozitivi au fost în număr de minim 0 și maxim 14, cu o medie de 2, cel puțin 50% dintre pacienți fiind fără metastaze ganglionare (mediana 0).
Rata ganglionilor metastazați (N ratio) a fost între 0,0-53,84%, cu o medie de 9,19%. Aproape trei sferturi dintre cazuri au fost cu N ratio 0%.
În funcție de prezența ganglionilor pozitivi pe piesa de rezecție, majoritatea pacienților (71,4%) au fost stadializați pN0, restul fiind distribuiți în mod egal stadiilor pN1 și pN2.
Din punct de vedere al clasificării TNM, 71,4% dintre tumori au fost în stadiul pIA (pT1N0) iar câte 14,3% au fost în stadiul IB (pT1N1) și respectiv II (pT1N2). Principala cale de diseminare a cancerului gastric este cea limfatică iar metastazele ganglionare reprezintă un important factor de prognostic al bolii.
Preoperator a fost dificil de evaluat și stabilit cu certitudine statusul ganglionar iar în protocoalele operatorii a fost descrisă adenopatia la 35,7% dintre cazuri aceasta fiind localizată în stațiile ganglionare 1 și 2.
Literatura de specialiate arată că numeroși factori afectează incidența și distribuția metastazelor ganglionare. Tumorile gastrice <=2cm, care invadeză submucoasa, nediferențiate, și/sau de tipul difuz prezintă frecvent invazie limfatică și metastazare ganglionară. Pentru cancerele intramucoase diametrul tumorii este un factor de risc pentru metastazarea ganglionară. La cancerele submucoase, histologia și dimensiunile tumorii sunt caractere care determină riscul diseminării ganglionare.
Cancerele limitate la mucoasă sunt însoțite rareori de metastaze ganglionare (2,6-4,8%) comparative cu cele care invadează submucoasa, la care incidența metastazării nodulilor limfatici crește la 16,5-23,6%.
Studiul cazurilor cu early cancer, în ciuda numărului redus, caută să arate dacă anumiți factori morfopatologici (sex, anemie, adenopatie, aspectul macroscopic și microscopic tumoral, invazia locală, stadiu TNM) sunt factori de risc pentru diseminărea limfatică.
Datele obținute sunt asemănătoare cu cele din literatura de specialitate asfel că invazia limfatică este evident mai frecventă la pacienții de sex masculin (42,9% vs de 14,3% la femei), în prezența adenopatiei (60% vs 11,1% la cei fără adenopatie), la tumorile tip IIc (100% vs 20% pentru tipul I, 0% pentru tipul IIA și 16% pentru tipul III), difuze (33% vs 25% pentru tumorile intestinale), slab și nediferențiate (100% pentru tumorile G3 și G4 vs 0% pentru tumorile G1 și G2), care invadează submucoasa (30% versus 25% pentru tumorile limitate la mucoasă) și aparțin stadiilor IB și II (100% pentru fiecare vs 0% pentru stadiul IA. Însă invazia limfatică a fost influențată doar adenopatia (la limita semnificației statistice) și stadiul TNM (semnificativ statistic) dar nici aceștia nu reprezintă un factor de risc independent.
Și numărul ganglionilor metastazați și N ratio au avut valori crescute tot la pacienții cu adenopatie, tip IIc (cu ulcerație), <=2cm, slab și nediferențiate și care invadează submucoasa.
Invazia locală (pT) pare să fie factor care determină la limita semnificației statistice metastazarea limfonodulară iar N ratio este semnificativ influențat de gradul de diferențiere tumorală, însă niciunul nu reprezintă factor de prognostic independent pentru numărul și rata ganglionilor metastazați.
Ca o particularitate, din studiu reiese că anemia preoperatorie are un rol în diminuarea diseminării limfatice a cancerului gastric incipient. Pacienții cu anemie au prezentat mai rar invazie limfatică și metastaze ganglionare iar rata ganglionilor metastazați a fost mai mică, astfel că anemia a reprezintat un factor predictiv independent (factor de protecție) atât pentru numărul cât și pentru rata ganglionilor metastazați.
La toți pacienții cu invazie limfatică pozitivă au fost evidențiate metastaze ganglionare.
Studii din literatură au demonstrat de nenumărate ori că diseminarea limfatică scade supraviețuirea pacienților cu cancer gastric, chiar și în stadiu incipient iar la acienții cu adenopatie macroscopică riscul invaziei limfatice și a metastazării ganglionare este crescut.
Dintre pacienții aflați în studiu, au decedat 60% dintre cei cu adenopatie spre deosebire de niciunul dintre cei fără adenopatie, relația deces – adenopatie macroscopică fiind semnificativă statistic. Pacienții care au prezentat adenopatii macroscopice au avut o supraviețuire semnificativ mai redusǎ, deci adenopatia macroscopiă reprezintă un factor de prognostic în cancerul gastric incipient.
Din cazuistica studiată la toți pacienții decedați invazia limfatică a fost prezentă, relația deces – invazie limfatică având semnificație statistică. Supraviețuirea pacienților fără invazie limfatică a fost semnificativ mai bună decât a celor cu invazie limfatică. Invazia limfatică s-a dovedit a fi un alt factor de pronostic în early cancer.
Prezența unui număr mare de ganglioni pozitivi determină o scădere marcată a supraviețuirii. Folli S et al. raportează o agravare a prognosticului la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni metastazați iar Seto Y et al. arată o supraviețuire la 5 ani de 74% dacă sunt depistați mai mult de 3 ganglioni pozitivi. Ravieloo et al. susțin că supraviețuirea la 10 ani este de 82% pentru pacienții cu 1-3 ganglioni pozitivi, de 73% dacă se evidențiază 4-6 ganglioni metastazați și scade la 27% pentru cei cu mai mult de 6 metastaze ganglionare.
În studiul efectuat, la pacienții decedați numărul ganglionilor pozitivi a fost mai mare decât la cei care nu au decedat (în medie 4.67±2.51 ganglioni vs 1.27±4.2), prezența ganglionilor pozitivi influențând semnificativ decesul în early cancer. Numărul ganglionilor pozitivi nu a influențat semnificativ supraviețuirea pacienților cu early cancer.
Studii recente au încercat să demonstreze valoarea N ratio (rata ganglionilor metastazați) ca factor de prognostic, marile avantaje ale clasificării N ratio fiind faptul că este mai puțin influențată de numărul ganglionilor excizați iar fenomenul “stage migration” este rar observat.
La pacienții cu early cancer aflați în studiu, numărul ganglionilor excizați variază între minim 3 și maxim 30 (media fiind de 14,71), la 42,85% dintre ei fiind examinați mai puțin de 15 ganglioni.
Chiar dacǎ nu s-a ȋnregistrat semnificație statisticǎ (datoritǎ numǎrului redus de pacienți), se observǎ cǎ supraviețuirea cea mai bunǎ se ȋnregistreazǎ la cei cu valoarea cea mai redusǎ a N ratio. Supraviețuirea la 3 luni a scăzut la 75% pentru cei cu N ratio >30%, pentru cei cu N ratio 10-30% a scăzut la 50% în 6 luni, în timp ce toți pacienții cu N ratio <10% trăiesc.
Metastazarea ganglionară al cazurilor cu cancer gastric incipient fost raportată la sistemul TNM, aproape trei sferturi dintre pacienți fiind pN0 (71,4%), restul fiind pN1 și pN2 (câte 14,3%). În literatura de specialitate au fost publicate date care au arătat că supraviețuirea este diminuată la pacienții stadializați pN1 și pN2 față de cei pN0. Kim DY et al raportează o scădere a ratei de supraviețuire la 5 ani pentru early cancer de la 94,2% în absența metastazelor ganglionare la 87,3% în prezența acestora. Nio Y et al obține o supraviețuire la 5 ani pentru early cancer cu N1 de 93% față de 68,4% pentru N2. (7,12)
Au decedat doar pacienții cu metastaze ganglionare, toți cu pN1 și 50% cu pN2, stadializarea pN influențând semnificativ decesul pacienților cu early cancer.
Ȋn ciuda faptului că nu s-a evidențiat semnificație statistică, grafic se observǎ faptul cǎ pacienții cu pN0 au avut cea mai bunǎ supraviețuire, la 54 luni fiind 100%, toți cei pN1 au decedat, iar dintre cei pN2 mai trăiesc 50%.
Statusul ganglionar are un rol decisiv în stabilirea conduitei terapeutice al cancerului gastric incipient. Asfel că, metodele minim invasive dezvoltate în ultimii ani au indicații foarte precise doar la cazuri bine selectate și cu risc minim de metastazare ganglionară. La cazurile de early cancer care necesită tratament chirurgical, rezecțiile gastrice trebuie completate cu limfadenectomie. Conform ghidului japonez pentru tratamentul chirurgical (R0) pe stadii al early cancer amploarea limfodisecției este determinate de stadiul tumoral, localizarea și dimensiunile tumorii:
– stadiul IA (T1N0) – limfadenectomie D1 + α (α reprezintă grupurile ganglionare 7 și 8a).
– stadiul IB (T1N1, T2N0)
– tumoră <2cm – limfadenectomie D1 + β (β include grupurile ganglionare 7, 8a și 9).
– tumora este >2cm se va efectua limfadenectomia D2.
– stadiul II (T1N2) – limfadenectomia D2.
Gastrectomia segmentară efectuată la pacienții cu tumoră limitată la mucoasă situată în 1/3 medie a stomacului necesită o limfadenectomie limitată perigastric corespunzător zonei rezecate, dar când tumora este în apropierea micii curburi trebuie efectuată și disecția grupului ganglionar al arterei gastrice stângi. Deoarece metastazarea ganglionilor suprapilorici este aproape nulă pentru tumorile din 1/3 medie, limfadenectomia D2 nu include și disecția acestora. Tumorile localizate în 1/3 proximală, metastazează extrem de rar în ganglioniii hilului splenic de aceea limfadenectomia D2 nu se completază cu splenectomie.
La toți pacienții din cazuistica studiată, diagnosticați cu cancer gastric în stadiul incipient, stadializare bolii a fost făcută pe baza rezultatului histopatologic al piesei de rezecție, deci postoperator, tratamentul chirurgical constând din rezecție gastrică cu intenție de radicalitate și limfadenectomie. Majoritatea limfadenectomiilor efectuate au fost D1 (85,7%) și iar restul limfadenectomii D1,5 (D1+α) (14,3%). Limfadenectomia D1 a fost efectuată la toate cazurile cu adenopatie prezentă la nivelul stației ganglionare 1, iar limfadenectomiile D1,5 s-au realizat la cele 2 cazuri cu adenopatie în stația ganglionară 2. Raportat la stadializarea TNM, cele 2 limfadenectomii D1,5 (D1+α) s-au practicat la pacienți stadializați pN1 și pN2 (stadii IB și II).
Supraviețuirea pacienților la care s-a practicat limfadenectomie D1 este mai bună decât la cei cu limfadenectomie D1,5. La 54 de luni au supraviețuit 73,3% dintre pacienții cu limfadenectomie D1, dar supraviețuirea după limfadenectomie D1,5 a fost de 0% la doar 24 luni, diferența nefiind semnificativă statistic.
Prognosticul pacienților cu early cancer este negativ influențat de prezența metastazelor ganglionare. Astfel că supraviețuirea la 5 ani pentru stadiul T1N0 este de 93,3%, dar scade la 88,7% pentru T1N1 și la 82,6% pentru T1N2.
Rezultatele obținute din prelucrarea datelor pacienților cu early cancer, sub rezerva faptului că lotul conține un număr redus cazuri, au arătat că prezența invaziei limfatice și a metastazelor ganglionare influențează în mod negativ prognosticul celor cu tumori gastrice T1.
Rezultatele au fost asemănătoare celor publicate în literatura de specialitate..
4.Studiu II. Diseminarea limfatică și limfadenectomia
ca factori prognostici în cancerul gastric avansat
4.1. Introducere
Cancerul gastric este diagnosticat, în majoritatea cazurilor, într-un stadiu avansat al bolii. Pentru ca prognosticul acestei neoplazii să fie îmbunătățit, tratamentul chirurgical trebuie să fie curativ, acesta presupunând rezecții gastrice efectuate în limite oncologice și limfadenectomii.
În literatura de specialitate există un consens din punct de vedere al rezecției gastrice dar limfadenectomia rămâne un subiect încă des abordat. În Japonia, Coreea și China, pentru cancerul gastric avansat se practică cel puțin limfadenectomia D2 chirurgii publicând rezultate încurajatoare privind morbiditatea, mortalitatea și prognosticul pe termen lung. Nu aceleași date au fost obținute în țările europene, unde studiile au demonstrat că limfadenectomia D2 are o morbiditate și o mortalitate mai mare decât D1 fără o îmbunătățire a supraviețuirii.
Deoarece cancerul gastric diseminează în principal pe cale limfatică, este importantă determinarea atât a factorilor de risc pentru metastazarea ganglionară cât și a rolului extinderii limfadenectomiei asupra prognosticului precoce și tardiv al bolii.
4.2. Ipoteza de lucru
– evidențierea riscului de invazie limfatică și metastazare ganglionară a cancerului gastric avansat în funcție de: sex, anemie, adenopatii depistate intraoperator, localizarea și aspectul macroscopic al tumorii gastrice (clasificarea Bormann, invazia în peretele stomacului (pT), aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren), gradul de diferențiere tumorală (G), stadializarea TNM;
– studierea și repartiția cazurilor din punct de vedere a invaziei limfatice, al numărului de ganglioni excizați și pozitivi, N-ratio și pN;
– determinarea de corelații între prezența invaziei limfatice și metastazarea ganglionară, N ratio și pN;
– studiul limfadenectomiei efectuate la pacienții cu câncer gastric avansat din punct de vedere al extensiei acesteia, al incidentelelor intraoperatorii și a morbidității și mortalității aferente;
– evidențierea rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul cancerului gastric avansat.
4.3. Material și metodă
Lotul II cuprinde majoritatea cazurilor aflate în studiu (170, 92,4%), acestea fiind diagnosticate cu cancer gastric avansat la care s-au efectuat rezecții gastrice cu intenție de curabilitate și limfadenectomie.
Cazurile au fost repartizate și studiate din mai multe puncte de vedere: vârstă, sex, anemie, adenopatii depistate intraoperator, dimensiunile și aspectul macroscopic al tumorii gastrice (clasificarea Bormann), invazia în peretele stomacului (pT), aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren), gradul de diferențiere tumorală (G), invazia limfatică, metastazarea ganglionară (pN), stadializarea TNM, limfadenectomia efectuată.
Cazurile incluse în studiul limfadenectomiei au fost doar cele fără metastaze M1, aceste fiind în număr de 18.
Supraviețuirea a fost determinată doar la 116 pacienți la care intervenția chirurgicală a fost curativă, fără cazurile cu metastaze și fără cele cu rezecții R1.
Splenectomia a fost efectuată când a fost suspicionată invazia locală sau când în prezența adenopatiei de-a lungul arterei splenice și din hilul splenic.
Pancreatectomia caudală s-a realizat datorită invaziei locale sau adenopatiei localizate de-a lungul arterei splenice.
Datele despre chimioterapia și radioterapia postoperatorie au fost incomplete și doar la un număr redus de pacienți.
Între datele morfo-clinice obținute au fost efectuate numeroase corelații cu scopul determinării factorilor de risc pentru invazia limfatică și metastazarea ganglionară, a rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei asupra prognosticului pacienților cu cancer gastric avansat.
Scopul analizei acestor aspecte ale tumorii gastrice a fost determinarea atât a factorilor de risc pentru metastazarea ganglionară și invaziei limfatice cât și a rolului diseminării limfatice și a limfadenectomiei în prognosticul pacienților cu cancer gastric avansat.
4.4. Rezultate
4.4.1. Caracterizare lot II
Două treimi dintre pacienții cu cancer gastric avansat (65,9%) au fost de sex masculin și o treime de sex feminin (34,1%).
Grafic nr.7 – repartiția pe sexe
Vârsta medie a pacienților a fost de 63.47±10.719 ani, cu limite cuprinse între 37 și 84 de ani. Intervalele de vârstă cu cele mai frecvente cazuri de cancer gastric avansat au fost de 60-69 ani (31,2%), 50-59 ani (28,8) și 70-79 ani (27,1%). La tineri, 35-39 ani și la vârstnici, ≥ 80 ani, prevalența cancerului gastric avansat a fost mai mică (2,9% și 4,7%).
Grafic nr.8 – varsta pacienților cu cancer avansat
Analizele de laborator au evidențiat anemie la aproape jumătate (46,5%) dintre pacienții cu cancer gastric avansat.
Grafic nr. 9 – numărul pacienților cu anemie preoperatorie in cazul pacienților cu cancer avansat
Frecvența tumorilor localizate în 1/3 inferioara și a celor din 1/3 medie a fost aproape agală (40,6% și 33,5%). Tumorile din 1/3 superiară au fost mai rare (16,5%). Unele tumori au fost destul de mari fiind localizate atât în 1/3 medie cât și cea inferioară (7,1%). Un număr redus de tumori (2,4%) au fost difuze.
Grafic nr. 10 – localizarea tumorală
În protocoalele operatorii nu a fost specificat statusul ganglionar la 57 pacienți (33,5%), adenopatiile fiind descrise la 113 pacienți (66,5%). (tabel I) Majoritatea pacienților au prezentat adenopatii în primele două stații ganglionare: la 36 (31,85%) pacienți la nivelul stației ganglionare 1, la 29 (25,66%) pacienți la nivelul stației ganglionare 2 și la 32 (28,31%) pacienți, ganglionii au fost evidențiați în ambele stații ganglionare. Au fost 4 cazuri (3,53%) cu adenopatie în stația ganglionară 3, 2 cazuri (1,76%) cu ganglioni în stațiile ganglionare 2 și 3 și 4 cazuri (3,53%) cu adenopatie prezentă la nivelul tuturor celor 3 stații ganglionare.
Tabel I. Stații ganglionare cu adenopatii macroscopice depistate intraoperator
Din punct de vedere al aspectului macroscopic, folosind clasificarea Bormann, cele mai frecvente tumori gastrice au fost de tipul IV (29,4%), urmate îndeaproape de cele de tipul III (28,8%) și de tipul I (22,4%). Cei mai puțini pacienți au fost cu tumori de tipul II (15,9%). La 6 cazuri (3,5%) nu a fost specificată macroscopia tumorală.
Grafic nr.11 – aspect macroscopic al tumorilor (advance cancer)
Urmărind aspectul microscopic tumoral raportat la clasificarea Lauren, aproximativ jumătate dintre tumori au fost de tip intestinal (56,5%), urmate de cele de tip difuz (33,5%), cele mai rar întâlnite fiind tumorile mixte (10,0%).
Din punct de vedere al gradului de diferențiere tumorală, mai mult de jumătate dintre tumori au fost slab diferențiate – G3 (61,8%), prevalența tumorilor bine diferențiate – G2 (19,4%) fiind apropiată de cea a tumorilor mediu diferențiate – G1 (11,2%). Tumorile nediferențiate – G4 au fost mai rare (7,6%).
Grafic nr. 12– grad de diferențiere tumorală
pT – Frecvența tumorilor pT2 și a celor pT3 a fost destul de apropiată (51,8% și respectiv 43,5%). Doar 4,7% dintre tumori au fost pT4.
Invazia limfatică a fost negativă la mai puțin de un sfert dintre pacienți (32 cazuri, 18,8%) și pozitivă la 138 (81,2%).
Numărul ganglionilor excizați variază între minim 1 și maxim 73 (media fiind de 20,14), iar numărul ganglionilor pozitivi sunt minim 0 și maxim 51 (cu o medie de 9,36).
Rata ganglionilor metastazați (N ratio) a fost între 0,0-100,0%, media fiind de 44,92%. Mai mult de jumătate dintre cazuri (54,9%) au fost cu o rată de metastazare ganglionară de cel puțin 30%.
Se observǎ din tabelul de mai jos cǎ la cel puțin 50% dintre pacienți au fost excizați cel puțin 18 ganglioni, au fost pozitivi cel puțin 7 ganglioni, iar N ratio a depășit 40%.
Tabel II. Numărul ganglionilor excizați și pozitivi și N ratio
pN – examenul histopatologic nu a evidențiat metastaze ganglionare (pN0) la 32 (18,8%) dintre pacienții cu cancer gastric avansat. În stadiul pN1 au fost încadrați 48 pacienți (28,2%), în stadiul pN2 au fost 51 pacienți (30,0%) iar în stadiul pN3 au fost 39 pacienți (22,9%). (tabel I) Stadializare TNM – cei mai mulți pacienți cu cancer gastric avansat au aparținut stadiului IV (50 cazuri, 29,4%), celălalte cazuri fiind relativ uniform repartizate: stadiul II – 38 cazuri (22,4%), stadiul IIIB – 30 cazuri (17,6%), stadiul IIIA – 26 cazuri (15,3%) și stadiul IB – 26 cazuri (15,3%).
Cazurile incluse în studiul limfadenectomiei au fost doar cele la care s-a practicat intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate. Din cele 170 de cazuri cu cancer gastric avansat au fost excluse cele cu metastaze M1, aceste fiind în număr de 18.
S-au efectuat limfadenectomii D1 (74,3%), D2 (13,8%) și D2 completate cu splenectomie (D2+splenectomie) (9,2%) sau spleno-pancreatectomie caudală (D2+ splenectomie+pancreatectomie) (2,6%).
Grafic nr. 13 – tipul de limfadenectomii efectuate
Limfadenectomia D2 a fost completată de splenectomie la 14 pacienți cu tumori gastrice localizate în 1/3 superioară (2 cazuri) și în 1/3 medie (12 cazuri), dacă tumora a invadat hilul splinei sau dacă au fost depistate adenopatii în stațiile ganglionare 10 (hil splenic) și 11 (arteră splenică).
La 4 dintre pacienți, cu tumori localizate în 1/3 medie a stomacului, la care intraoperator au fost depistate adenopatii la nivelul hilului splenic și/sau arterei splenice sau invazie locală în capsula pancreatică, limfadenectomia D2 a fost asociată cu spleno-pancreatectomie caudală.
La cazurile la care nu a fost descrisă adenopatia intraoperatorie s-a practicat limfadenectomie D1. Limfodisecția D1 s-a practicat pentru 90,3% dintre cancerele gastrice cu adenopatie în stația ganglionară 1, pentru jumătate dintre cele cu adenopatie în stațiile 1+2 și 2, pentru trei sferturi dintre cele cu ganglioni prezenți la nivelul tuturor stațiilor ganglionare și pentru toate cazurile cu adenopatie în stațiile 3 sau 2+3. Limfadenectomiile D2, cu sau fără splenectomie sau rezecții pancreatice, s-au practicat pentru jumătate dintre tumorile cu adenopatie localizate în stațiile ganglionare 1+2 sau 2.
Pentru tumorile stadializate pIB, pII, pIIIA, pIIIB s-au practicat în special limfadenectomii D1 (84,6%, 76,3%, 69,2% și respectiv 83,3%). Pentru aproape jumătate dintre tumorile pIV s-au efectuat limfadenectomii D2 (40,6%) completate sau nu cu splenectomie sau rezecție pancreatică.
Tabel III. Limfadenectomia efectuată raportată la stadiul TNM
În evoluțiile postlimfadenectomie D2 nu au fost complicații postoperatorii (morbiditate 0%). Cea mai mare morbiditate a fost înregistrată postlimfadenectomie D2 + splenectomie (28.6%), urmată de D2 + splenectomie + pancreatectomie (25%). Morbiditatea înregistrată de limfadenectomiile D1 a fost de 11,5%.
Diferența dintre morbiditățile fiecărui tip de limfadenectomie este la limita semnificației statistice (p=0.06 test Chi Square).
Tabel IV. Morbiditatea înregistrată pentru fiecare tip de limfadenectomie
Există diferență semnificativă între tipurile de limfadenectomii și în ceea ce privește producerea unei anumite complicatii.
Tabel V. Tipuri de complicații postoperatorii pentru fiecare tip de limfadenectomie
Mortalitatea postoperatorie, în funcție de extinderea limfodisecției, nu a diferit semnificativ statistic, fiind de 3,53% pentru limfadenectomia D1 și, mai mare, de 5,12% pentru limfadenectomia D2. La toți pacienții cu D2 care au decedat postoperator, limfadenectomia a fost completată cu splenectomie.
Tabel VI. Mortalitatea înregistrată pentru fiecare tip de limfadenectomie
4.4.2. Determinarea riscului invaziei limfatice
Vârsta pacienților
Pacienții care au prezentat invazie limfatică au avut o vȃrsta semnificativ mai redusǎ (62.78±10.79 ani) comparativ cu cei fǎrǎ invazie limfaticǎ (66.47±10.01), (p=0.05, test Student).
Sexul pacienților
Cele două sexe au fost relativ egal afectate de invazia limfatică, 75,9% dintre femei și 83,9% dintre bărbați.Diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Anemia preoperatorie
Invazia limfatică a fost mai rară la pacienții cu anemie (74,7%) față de pacienții fără anemie (86,8%) diferența fiind semnificativă din punct de vedere statistic. (P=0.03, test Chi-Square) Anemia pare să ofere o oarecare protecție împotriva invaziei limfatice la pacienții cu cancer gastric.
Localizarea tumorii
Indiferent de localizare, invazia limfatică a fost prezentă la majoritatea tumorilor: la 75% dintre tumorile difuze, la 79,7% dintre tumorile din 1/3 inferioară, la 82,5% dintre cele din 1/3 medie și la 82,1% din cancerele din 1/3 superioară a stomacului. Tumorile mai extinse, care au afectat atât 1/3 medie cât și cea inferioară, au prezentat invazie limfatică într-un procent de 83,3%. Nu s-a evidențiat diferență semnificativă statistic ȋntre diferitele localizǎri ȋn ceea ce privește prezența invaziei limfatice.
Adenopatii depistate intraoperator
Invazia limfatică a fost mai frecventă (82,3%) la pacienții cu adenopatii macroscopic depistate intraoperator decât la cei fără adenopatii (78,9%). Diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Aspectul macroscopic al tumorii (clasificarea Bormann)
Incidența invaziei limfatice a fost mare la toate tumorile indiferent de tipul Bormann. Invazia limfatică a fost evidențiată la 73,7% dintre tumorile de tipul I, la 81,5% dintre cele de tipul II, la 81,6% dintre tumorile de tipul III și la 86,0% dintre tumorile de tipul IV, diferența nefiind semnificativă din punct de vedere statisti.
Aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren)
Invazia limfatică a fost întâlnită mai frecvent la tumorile mixte (88,2%), apoi la cele de tip difuz (86,0%), fiind mai rară, dar totuși într-un procent ridicat (77,1%) și la tumorile de tip intestinal. Diferența dintre incidența invaziei limfatice raportată la aspectul microscopic a fost nesemnificativă din punct de vedere statistic.
Gradul de diferențiere tumorală (G)
Invazia limfatică a fost evidențiată la 73,7% dintre tumorile G1, 69,7% dintre tumorile G2, 84,8% dintre tumorile G3 și 92,3% dintre tumorile G4. Din punct de vedere statistic, diferența dintre invazia limfatică raportată la gradul de diferențiere tumorală a fost nesemnificativă.
Invazia în peretele gastric (pT)
Invazia limfatică a crescut paralel cu invazia tumorii în peretele gastric, fiind pozitivă la 70,5% dintre tumorile pT2, la 91,9% dintre tumorile pT3 și la 100,0% dintre tumorile pT4. Diferența dintre procentele înregistrate a fost intens semnificativă statistic. (p=0,001)
Stadiul TNM
Invazia limfatică a lipsit la toate tumorile din stadiul pIB (0%) dar a fost prezentă la toate tumorile din stadiul pIIIA, pIIIB și pIV (100%). Relația dintre stadiul TNM și prezența invaziei limfatice a avut o intensă semnificație statistică (p<0,001).
Analiza univariată și multivariată a factorilor de risc pentru invazia limfatică
Utilizȃnd analiza univariată, dintre factorii de risc, vârsta, anemia, invazia locală (pT) și stadiul TNM reprezintǎ variabile care contribuie semnificativ la predicția invaziei limfatice.
Pentru analiza multivariată au fost luați în considerare doar factorii care la analiza univariatǎ reprezentau factori de risc pentru invazia limfaticǎ, respectiv vȃrsta pacienților, prezența anemiei, pT și stadiul TNM. Prezența stadiului TNM I sau II, respectiv prezența anemiei au fost factori predictivi independenți și protectivi contra apariției invaziei limfatice.
4.4.3. Determinarea riscului metastazării ganglionare
Sexul pacienților
La femei metastazarea ganglionară a fost mai frecventă decât la bărbați, media ganglionilor pozitivi fiind de 10,53±10,85 față de 8,75±8,89 (p=NS), (fig. 1). În același timp, și numărul maxim de ganglioni pozitivi a fost mai ridicat la sexul feminin (51 ganglioni vs 37 ganglioni).
Fig. 1. Relația sexul pacienților – metastaze ganglionare (valoare medie)
Rata ganglionilor metastazați a avut valori aproape egale la cele două sexe atât în ceea ce privește valoarea medie (44,62%±35,03% la bărbați și 44,48%±37,59% la femei), cȃt și valoarea medianǎ (40% la bǎrbați vs 33.3% la femei), dar fǎrǎ a se evidenția diferențe semnificative din punct de vedere statistic (fig. 2).
Numărul cazurilor repartizate unui anumit stadiu pN a fost aproximativ egal indiferent de sexul pacienților, excepție face doar pN2 unde numărul bărbaților este aproape dublu față e al femeilor. (tabel XV) Nu au existat diferențe semnificative între cele două sexe din punct de vedere al pN.
Anemia preoperatorie
Prezența anemiei nu pare să influențeze metastazarea ganglionară. Media ganglionilor pozitivi a fost de 9,45±9,24 în lipsa anemiei și de 9,25±10,07 la pacienții anemici. Rata ganglionilor metastazați a fost de aproximativ egală indiferent de prezența sau absența anemiei, fiind de 45,00%±38,15% la cei cu anemie față de 44,85%±33,88% la pacienții fără anemie.
Absența influenței anemiei asupra metastazǎrii ganglionare la pacienții cu cancer avansat s-a observat și din prezența unor valori similare ale medianelor la cei cu și fără anemie (7 ganglioni pozitivi la ambele categorii de pacienți, p=NS, respectiv N ratio egalǎ cu 40% la ambele categorii de pacienți, p=NS), cât și din prezența unor valori maxime similare ale N ratio la ambele categorii de pacienți.
Anemia preoperatorie nu a influențat statistic (p=0,11) nici stadializarea pN, numărul cazurilor cu sau fără anemie fiind aproximativ egal distribuite la fiecare dintre stadiile pN.
Localizarea tumorii
Numărul ganglionilor pozitivi evidențiați pe piesa de rezecție a fost mai mare și aproximativ egal pentru tumorile localizate în 1/3 superioară, 1/3 medie și 1/3 inferioară+medie (11,54±11,51 vs 11,21±9,73 și vs 11,42±8.95) față de tumorile din 1/3 inferioară sau cele difuze (7,00±7,78 și respectiv 6,72±8,58), diferența fiind semnificativă statistic (p=0,04). De asemenea s-a înregistrat diferență semnificativ statistică și între medianele numărului de ganglioni pozitivi în funcție de localizarea tumorală (p=0.02).
Rata ganglionilor metastazați a fost aproape aceeași pentru tumorile din 1/3 superioară, 1/3 medie și 1/3 inferioară+medie (52,56%±39,05% vs 50,14%±34,91% și repectiv vs 52,38%±41,26%) fiind mai mare decât cele din 1/3 inferioară sau cele difuze (36,35%±33,06% și respectiv 42,25%±42,5%). Diferența nu a fost semnificativă statistic (pentru medii p=0,13, respectiv pentru mediane p=0.16).
Cancerele gastrice au fost uniform stadializate din punct de vedere al pN. Majoritatea tumorilor stadializate pN2 și pN3 au fost localizate în 1/3 superioară (70,7%), 1/3 medie (62,1%) și în 1/3 inferioară+medie (66,6%). Aproape jumătate dintre tumorile din 1/3 inferioară au fost pN1. Relația dintre localizarea tumorii la nivelul stomacului și stadializarea pN nu a avut semnificație statistică.
Adenopatii depistate intraoperator
Numărul ganglionilor pozitivi a fost mai mare la pacienții la care, intraoperator, s-a depistat adenopatie, atât din punct de vedere al valorilor medii înregistrate (10,82±10,29 vs 6,46±7,34, p=0.0048), cât și al valorilor mediane (8 ganglioni vs 4 ganglioni, p=0.0073) (fig. 3) Relația dintre prezența metastazelor ganglionare și adenopatia macroscopică a fost semnificativă (p=0,005)
Rata ganglionilor pozitivi a fost aproximativ egală indiferent de prezența sau absența adenopatiei intraoperatorii, fără diferență în ceea ce privește valorile medii sau mediane înregistrate (fig. 4) (p=0,41 pentru medii, respectiv p=0,39 pentru mediane).
Mai mult de jumătate dintre cazurile fără adenopatie intraoperatorie au fost stadializate pN0 (21,1%) și pN1 (42,1%) spre deosebire de cele cu adenopatie dintre care marea majoritate au aparținut stadiilor pN2 (31,0%) și pN3 (31.1%). (tabel XV)) Relația dintre adenopatia intraoperatorie și stadializarea pN a fost semnificativă statistic (p=0,003).
Aspectul macroscopic al tumorii (clasificarea Bormann) Numărul cel mai mare de ganglioni metastazați a fost evidențiat la tumorile tipul IV (media 13,02±11,17) și la cele de tipul III (media 9,41±9,22). Tumorile tipul I și II au metastazat într-un număr aproximativ egal de ganglioni (media acestora fiind de 6,55±7,85, respectiv 6,11±6,38), (fig. 5).
Fig. 5. Relația aspect macroscopic tumoral (Bormann)- metastaze ganglionare (valoare medie)
Cea mai mare rată a ganglionilor metastazați a fost evidențită tot la tumorile de tipul IV și III, media acesteia fiind de 57,66%±35,46% și respectiv 45,70%±35,37%. Media N ratio a fost de 33,17%±33,16% pentru tumorile de tipul I și de 33,96%±32,40% pentru tumorile de tipul II, (fig. 6).
Fig. 6. Relația aspect macroscopic tumoral (Bormann)- N ratio (valoare medie)
Atât numărul ganglionilor pozitivi cât și N ratio a diferit semnificativ în funcție de tipul macroscopic tumoral (clasificarea Bormann) (pentru medii p=0,003 și respectiv p=0,004 pentru mediane p=0.0054 și respectiv p=0.0047).
Referitor la relația dintre aspectul macroscopic tumoral (clasificarea Bormann) și stadializarea pN, nu s-au decelat diferențe semnificative statistic între prezența diferitelor stadii pN la diferite tipuri de tumori. Tumorile tipul I au fost mai puține în stadiul pN3, restul fiind aproape egal distribuite pN0, pN1 și pN2. Aproape jumătate dintre tumorile tipul II au aparținut stadiului pN1 (48,1%) și aproape un sfert dintre ele stadiului pN2 (22,2%). Tumorile tipul III au fost mai puține în stadiul pN0, restul fiind relativ egal stadializate pN1, pN2 și pN3. Două treimi dintre tumorile de tipul IV au fost stadializate pN2 și pN3 (38,0%, respectiv 32,0%).
Aspectul microscopic al tumorii (clasificarea Lauren)
Tumorile difuze au metastazat ganglionar mai frecvent decât cele de tip mixt sau intestinal, aspect evidențiat atât prin media ganglionilor metastazați (11,47±10,03 pentru tumorile difuze vs 8,59±5,20 pentru cele mixte vs 8,24±9,80 pentru cele de tip intestinal, p=NS), cât și prin intermediul medianei (10 ganglioni vs 7 ganglioni vs 5 ganglioni, p=0.06)
Fig. 7. Relația aspect microscopic tumoral (Lauren) – metastazare ganglionare (valoare medie)
Cea mai crescută rată a ganglionilor pozitivi (N ratio) a fost întâlnită la tumorile mixte (50,50%±32,31%), urmată de tumorile difuze (48,44%±36,13%) și cele de tip intestinal (41,84%±36,26%), (p=NS),(fig. 8). Nici în ceea ce privește valoarea mediană, aceasta nu a diferit semnificativ în funcție de aspectul microscopic tumoral (p=NS).
Fig. 8. Relația aspect microscopic tumoral (Lauren)– N ratio (valoare medie)
Relația dintre aspectul microscopic (clasificarea Lauren) și stadializarea pN a fost semnificativă statistic (p=0,02). Tumorile difuze au predominat în stadiile pN2 (33,3%) și pN3 (33,3%). Mai mult de jumătate dintre tumorile de tip intestinal au aparținut stadiilor pN0 (22,9%) și pN1 (33,3%). Jumătate dintre tumorile mixte au fost clasificate pN2 (52,9%).
Gradul de diferențiere tumorală (G)
Frecvența cea mai mare a metastazelor ganglionare a fost întâlnită la tumorile G4 unde au fost metastazați în medie 11,54±11,95 și tumorile G3 unde media ganglionilor pozitivi a fost de 10,5±9,8. Metastazele nodulilor limfatici au fost mai rar întâlnite la tumorile G1 și G2, media metastazelor ganglionare fiind de 6,16±7,76 și respectiv 6,52±7,85. (fig. 9)
Fig. 9. Relația grad de diferențiere tumorală – metastazare ganglionară (valoare medie)
Fig. 10. Relația grad de diferențiere tumorală – N ratio (valoare medie)
Rata ganglionilor pozitivi (N ratio) a fost mai crescută în cazul tumorilor G3 (48,50%±35,40%) și G4 (48,40%±38,53%) și mai scăzută pentru tumorile G1 (35,99%±34,62%) și G2 (37,27%±36,29%. (fig. 10)
Gradul de diferențiere tumorală a influențat semnificativ numărul ganglionilor pozitivi și la limita semnificației rata ganglionilor metastazați.
Nu a existat diferență semnificativă în ceea ce privește stadializare pN în funcție de gradul de diferențiere tumorial Totuși tumorile G1 și G2 au fost stadializate mai frecvent pN0 și pN1 spre deosebire de tumorile G3 și G4 care au predominat în stadiile pN2 și pN3.
Invazia în peretele gastric (pT)
Invazia în profunzimea peretelui gastric a determinat creșterea numărului de ganglioni pozitivi. Media ganglionilor metastazați pentru pT2 a fost de 6,30±7,96, pentru pT3 a fost de 11,74±10,08, iar pentru pT4 a fost de 21,25±6,67 (p<0,001), relația fiind similară și în ceea ce privește valoarea mediană a ganglionilor afectați .
Rata ganglionilor metastazați a crescut și ea paralel cu invazia locală. Astfel că media N ratio a fost pentru pT2, pT3 și pT4 de 32,40%±33,21%, 56,81%±34,83% și respectiv de 72,11%±17,20% (p<0,001), (fig. 12).
Cu cât tumorile au fost mai avansate local, cu atât riscul metastazării ganglionare a fost mai mare. Relația dintre pT și pN este intens semnificativă din punct de vedere statistic. (p<0,001) Majoritatea tumorilor pT2 au fost stadializate ca pN0 (29,7%) și pN1 (37,5%). Aproape jumătate dintre tumorile pT3 au fost pN2 (44,6%) și aproximativ un sfert dintre ele au fost pN3 (27,0%). Dintre tumorile pT4, 87,5% au aparținut stadiului pN3.
Utilizând analiza univariată, dintre factorii de risc, localizarea tumorală, adenopatiile macroscopice, aspectul macroscopic (Bormann), gradul de diferențiere tumorală (G) și invazia locală (pT) au reprezentat variabile care contribuie semnificativ la predicția numărul ganglionilor pozitivi.
Utilizȃnd regresia multiplǎ, prezența adenopatiilor macroscopice, localizarea tumorii, aspectul macroscopic (clasificarea Bormann) și stadiul TNM reprezintǎ factori independenți de risc pentru predicția numǎrului de ganglioni pozitivi.
4.4.4. Relația dintre invazia limfatică și metastazarea ganglionară
Media ganglionilor pozitivi la pacienții cu invazie limfatică a fost de 11,51±9,43 față de 0,06±0,35 la pacienții fără invazie limfatică.
Rata ganglionilor metastazați a avut o medie de 55,24%±31,81% la cei invazie limfatică pozitivă în comparație cu 0,41%±2,35 cât a fost media N ratio la cei fără invazie limfatică.
Au existat diferențe intens semnificative statistic privind media ganglionilor pozitivi și N ratio la cei cu/fără invazie limfatică (p<0.001).
De asemenea s-au constatat diferențe intens semnificative în ceea ce privește mediana ganglionilor pozitivi și a N ratio la cei cu vs fără invazie limfatică (p<0.001).
Tabel VII. Relația invazia limfatică – ganglioni pozitivi / N ratio
Niciunul dintre pacienții pN0 nu au avut invazie limfatică. Toate tumorile clasificate pN1, pN2 și pN3 (100%) au prezentat invazie limfatică pozitivă. Relația invazie limfatică – pN este intens semnificativă statistic (p<0.001).
Tabel VIII. Relația invazia limfatică – pN
4.4.5. Relația dintre numărul ganglionilor excizați, N ratio și pN
Numărul ganglionilor excizați a variat între minim 1 și maxim 73 (media fiind de 20,14), la cel puțin 50% dintre pacienți fiind excizați cel puțin 18 ganglioni.
Pentru o stadializare corectă a determinării metastazelor ganglionare este necesară analiză histopatologică a cel puțin 15 ganglioni, în 56 cazuri (32,9%) numărul nodulilor limfatici examinați fiind mai mic. (tabel I) Dintre aceștia 26,78% (15 cazuri) au fost în stadiul pN0, 39,78% (22 cazuri) în pN1, 32,14% (18 cazuri) în stadiul pN2 și 1,78% (1 caz) în pN3. A existat diferență intens semnificativă între procentele pacienților încadrați la un anumit pN cei la cei care s-au excizat peste 15 ganglioni versus cei care s-au excizat sub 15 ganglioni.
La pacienții cu mai puțin de 15 ganglioni disecați, din punct de vedere al ratei de metastazare ganglionară, la pacienții pN0, N ratio a fost 0%. Dintre cei pN1 54,5% au fost cu N ratio 10,1-30% și 45% au fost cu N ratio >30%. Marea majoritate dintre pacienții pN2 au avut >30% ganglioni metastazați restul fiind cu N ratio 10,1-30%. La toți pacienții stadializați pN3, N ratio a fost >30%. La cazurile cu <15 ganglioni excizați relația dintre pN și N ratio a fost intens semnificativă statistic. (p<0.001)
4.4.6. Supraviețuirea raportată la factorii de prognostic ai cancerul gastric
Supraviețiurea a fost studiată la 116 pacienți fără metastaze (M1) la care intervenția chirurgicală a fost curativă.
Adenopatia macroscopică
Adenopatia depistată intraoperator a influențat la limita semnificației statistice decesul.
Deși în primii 2 ani supraviețuirea a fost mai redusă la pacienții cu adenopatie față de cei fără (12 luni – 65,6% vs 75,9%, 24 luni – 31,1% vs 43,4%) ulterior raportul s-a inversat, la 54 luni acesta fiind de 15,5% vs 10,8%. Nu a existat o diferențǎ semnificativă statistic ȋntre supraviețuirea pacienților cu vs fǎrǎ adenopatie .
Invazia limfatică
Au decedat 63,6% dintre cei cu invazie limfatică spre deosebire de 32,1% dintre cei fără, diferența fiind semnificativă statistic (p=0.003).
Pacienții fără invazie limfatică au supraviețuit mai mult decât cei cu invazie limfatică (12 luni – 89,3% vs 65,7%, 24 luni – 49,6% vs 33,5%, 36 luni – 39,7% vs 14,1%, 54 luni – 29,8% vs 11,3%). Cu toate astea, invazia limfatică nu a influențat în mod semnificativ supraviețuirea.
Ganglioni excizați
Au decedat 68% dintre pacienții la care s-au excizat <10 ganglioni, 50,8% dintre pacienții cu 10-20 ganglioni excizați și 59,5% dintre cei la care s-au excizat >20 ganglioni. Relația deces – ganglioni excizați nu are semnificație statistică.
Nici supraviețuirea nu este influențată statistic de către numărul ganglionilor excizați (p=0,6). Cu toate astea pacienții la care s-au excizat mai mulți ganglioni au trăit mai mult, supraviețuire la 54 luni fiind de 0% pentru cei cu <10 ganglioni excizați față de 17,1% și 17,4% pentru pacienții cu 10-20 și >20 ganglioni excizați.
Ganglioni pozitivi
Numărul ganglionilor metastazați a influențat semnificativ decesul pacienților cu cancer gastric. (p=0.002), astfel că au decedat 41,8%, 56,7% și 80,6% dintre pacienții cu <5, 5-10 și >10 ganglioni pozitivi.
Metastazarea ganglionară a influențat semnificativ și timpul de supraviețuire (p=0,004 test Logrank), astfel că trăiesc 24,9% dintre pacienții cu <5 ganglioni pozitivi spre deosebire de 8,8% și 4,4% dintre cei cu 5-10 și respectiv >10 ganglioni metastazați.
N ratio
Decesul în cancerul gastric avansat a fost influențat semnificativ statistic și de N ratio (p=0.04, test Chi-Square). Dintre pacienții cu N ratio 0%, 0,1-10%, 10,1-30% și>30% au decedat 29,6%, 42,9%, 54,2% și respectiv 70,7%.
Și timpul de supraviețuire a fost influențat semnificativ de către N ratio (p=0,07). Supraviețuirea la 54 luni a scăzut de la 33,3% și 40% pentru N ratio 0% și 0,1-10% la 14,4% și 6,8% pentru N ratio 10,1-30% și >30%.
Stadiul pN
Au decedat 32,1% dintre pacienții stadializați pN0, 58% dintre cei pN1, 54,5% dintre cei pN2 și 85,7% dintre cei cu pN3. Stadializarea pN a influențat semnificativ decesul pacienților cu cancer gastric (p=0.003).
A fost diferență semnificativă și privind supraviețuirea în funcție de stadiile pN (p=0,01). Supraviețuirea la 54 luni a scăzut de la 29,8% pentru pN0, la 20,6% pentru pN1, la 9,5% pentru pN2 și la 0% pentru pN3.
Limfadenectomia
Nu a existat diferență semnificativă (test Chi-Square) între proporția celor decedați la cei cu limfadenectomie D1 vs D2 (cu sau fără splenectomie și pancretectomie), 54.2% vs 60.6%.
Din punct de vedere al limfadenectomiei practicate, s-a observat la 12 luni o supraviețuire mai bună la pacienții cu limfadenectomie D1 (76,3%%) față de D2 cu sau fără splenectomie și pancreatectomie (53,2%) însă ulterior, la 54 de luni, s-a abservat o ușoară îmbunătățire a supraviețuirii după D2 față de D1 (16,3% vs 13,7%). Testul Logrank arată că limfadenectomia nu a influențat semnificativ supraviețuirea. (fig. 21)
Decesul pacienților cu limfadenectomie D2 completată cu splenectomie cu/fără pancreatectomie (66,7% pentru D2+splenectomie și 100% pentru D2+ splenectomie+ pancreatectomie) s-a produs mai frecvent decât la pacienții cu limfadenectomie D2 (50%) sau D1 (53,2%). Diferența a avut semnificație statistică.
Efectuarea splenectomiei cu/fără pancreatectomie în completarea limfadenectomiei D2 a scăzut supraviețuirea, astfel că la 54 luni mai trăiau 14,3% dintre pacienții cu D2+splenectomie și niciunul dintre cei cu D2+splenectomie+pancreatectomie. Supraviețuirea cea mai bună, la 54 luni, a fost obținută la pacienții cu limfadenectomie D2 necompletată de spenectomie cu sau fără pancreatectomi (22,2%), fără semnificație statistică. (fig. 22)
Tabel IX. Decesul pacienților raportat la limfadenectomia efectuată
La pacienții cu invazie limfatică, supraviețuirea la 54 luni a fost mai bună dacă s-a practicat limfadenectomie D2 în comparație cu D1 (17,8% vs 0,9%), diferența fiind fără semnificație statistică. Supraviețuirea la 54 luni a pacienților fără invazie limfatică a fost mai bună la pacienții cu limfadenectomie D1 față de cei cu D2 (35,8% vs 0,0%), diferența fiind la limita semnificației statistice .
Supraviețuirea pacienților cu cancer gastric avansat indiferent de prezența metastazelor ganglionare este mai bună dacă a fost efectuată limfadenectomie D2. La pacienții cu ganglioni pozitivi supraviețuire la 54 luni a fost de 16,6% după D2 față de12,6% după D1, diferența nefiind semnificativă statistic (fig. 25). Însă la pacienții fără metastaze ganglionare limfadenectomia D2 influențează semnificativ prognosticul, astfel că supraviețuirea la 54 luni a fost de 35,8% pentru D1 și de 60,0% pentru D2 (fig. 26) (p=0,01).
Stadiul TNM
Decesul pacienților cu cancerul gastric avansat la care tratamentul chirurgical practicat a fost curativ a fost semnificativ influențat de stadiul bolii. Procentul pacienților decedați crește de la 36,4% pentru stadiul pIB, la 51,6% pentru stadiul pII, la 44,4% pentru IIIA, 60,9% pentru stadiul IIIB și ajunge la 86,4% pentru stadiul IV.
Supraviețuirea pacienților cu cancer gastric avansat, cu tratament chirurgical curativ, a fost semnificativ influențată de stadiul bolii, cu cât stadiul bolii este mai mare cu atât prognosticul a fost mai rezervat. La 54 luni, supraviețuirea a fost de 32,4% pentru stadiul IB, 20,5% pentru stadiul II, de 22,0% pentru IIIA, de numai 8,8% pentru stadiul IIIB și de 0% pentru stadiul IV. (fig. 27)
4.5. Discuții
La majoritatea pacienților aflați în studiu (92,4%), cancerul gastric a fost diagnosticat într-un stadiu avansat.
Vârsta medie a pacienților din cazuistica studiată a fost de 63.47±10.719 ani, cu limite cuprinse între 37 și 84 de ani.
Numărul pacienților de sex masculin a fost dublu față de cel de sex feminin, raportul dintre cele două sexe fiind în concordanță cu datele din literatură (1,8-2,6).
Numărul ganglionilor pozitivi variază între minim 0 și maxim 51 (cu o medie de 9,36). Rata ganglionilor metastazați (N ratio) a fost între 0,0-100,0%, media fiind de 44,92%. La cel puțin 50% dintre pacienți au fost au fost pozitivi cel puțin 7 ganglioni, iar N ratio a depașit 40%.
În cancerul gastric principala cale de diseminare a cancerului gastric este cea limfatică iar metastazarea ganglionară reprezintă un important factor de prognostic al bolii. În protocoalele operatorii, adenopatiile au fost descrise la 66,5% dintre pacienți, aceasta fiind distribuită în toate cele trei stații ganglionare.
Invazia limfatică a fost pozitivă la 81,2% dintre pacienți. Numărul ganglionilor pozitivi sunt minim 0 și maxim 51, cu o medie de 9,36, la cel puțin 50% dintre pacienți fiind metastaze în cel puțin 7 ganglioni. Media N ratio a fost de 44,92%, iar la cel puțin 50% dintre pacienți N ratio a fost de cel puțin 40%. Rezultatele histopatologice ale pieselor de rezecție au arătat că doar 18,8% dintre pacienți cu cancer gastric avansat au fost fără metastaze ganglionare (pN0).
Literatura de specialitate arată că anumiți factori morfo-patologici influențează diseminarea limfatică a cancerului gastric. Astfel că invazia limfatică și metastazarea ganglionară sunt mai frecvente la pacienții tineri, la tumorile localizate în 1/3 inferioară, la tumorile de tipul IV (clasificarea macroscopică Bormann) și cele difuze (clasificarea microscopică Lauren). (7,64,66,87,88) Tumorile G1 în general nu se asociază cu metastaze limfatice dar tumorile N2 și N3 sunt G3 sau G4. (7,64,88) Tumorile T1 și T2 sunt rar asociate cu metastaze limfatice spre deosebire de T3 și T4 la care adenopatia pozitivă este în general prezentă. Incidența metastazării ganglionare este de 2,6-4,8% pentru cancerele intramucoase și de 16,5-23% pentru cele subseroase.
Pacienții aflați în studiu, care au prezentat invazie limfatică au avut o vȃrsta semnificativ mai redusǎ comparativ cu cei fǎrǎ invazie limfaticǎ.
Invazia limfatică a fost mai rară la pacienții cu anemie (74,7%) față de cei fără anemie (86,8%)., diferența fiind semnificativă din punct de vedere statistic. Anemia pare să ofere o oarecare protecție împotriva invaziei limfatice la pacienții cu cancer gastric. Prezența anemiei însă nu pare să influențeze metastazarea ganglionară, N ratio și stadiul pN.
Indiferent de localizare, invazia limfatică a fost prezentă la majoritatea tumorilor: 82,1% din cancerele din 1/3 superioară a stomacului, la 82,5% dintre cele din 1/3 medie, la 83,3% dintre tumorile care ocupă 1/3 inferioară+medie, la 79,7% dintre tumorile din 1/3 inferioară și la 75% dintre tumorile difuze. Atât numărul ganglionilor pozitivi cât și N ratio au fost mai mari și aproximativ egale pentru tumorile localizate în 1/3 superioară, 1/3 medie și 1/3 inferioară+medie față de tumorile din 1/3 inferioară sau cele difuze. Majoritatea tumorilor stadializate pN2 și pN3 au fost localizate în 1/3 superioară (70,7%), 1/3 medie (62,1%) și în 1/3 inferioară+medie (66,6%). Aproape jumătate dintre tumorile din 1/3 inferioară sunt pN1. Semnificație statistică are doar relația localizare tumorală – număr metastaze ganglionare.
La pacienții cu adenopatii depistate intraoperator, invazia limfatică a fost mai frecventă (82,3%) decât la cei fără adenopatii (78,9%). Numărul ganglionilor pozitivi a fost mai mare la pacienții cu adenopatie (în medie 10,82±10,29 vs 6,46±7,34). Rata ganglionilor pozitivi a fost aproximativ egală indiferent de prezența sau absența adenopatiei intraoperatorii. Mai mult de jumătate dintre cazurile fără adenopatie intraoperatorie au fost stadializate pN0 (21,1%) și pN1 (42,1%) spre deosebire de cele cu adenopatie dintre care marea majoritate au aparținut stadiilor pN2 (31,0%) și pN3 (31.1%). Adenopatia macroscopică a reprezentat un factor de risc independent pentru numărul metastazelor ganglionare și stadiul pN.
Pentru o stadializare corectă a statusului ganglionar în cancerul gastric, în sistemul TNM, este obligatorie analiza histopatologică a cel puțin 15 noduli limfatici. Literatura de specialitate arată că În majoritatea cazurilor numărul nodulilor limfatici excizați este mai mic, doar la 20-30% dintre pacienți sunt disecați mai mulți de 15 ganglioni. Din date statistice reiese că numărul ganglionilor pozitivi crește dacă sunt excizați mai mulți ganglioni, ceea ce înseamnă că stadializarea N depinde de extensia limfadenectomiei.
Numărul ganglionilor excizați variază între minim 1 și maxim 73 (media fiind de 20,14), la cel puțin 50% dintre pacienți fiind excizați cel puțin 18 ganglioni.
Din cazuistica studiată au decedat 63,6% dintre cei cu invazie limfatică spre deosebire de 32,1% dintre cei fără, diferența fiind semnificativă statistic. Pacienții fără invazie limfatică au supraviețuit mai mult decât cei cu invazie limfatică (12 luni – 89,3% vs 65,7%, 24 luni – 49,6% vs 33,5%, 36 luni – 39,7% vs 14,1%, 54 luni – 29,8% vs 11,3%), cu toate invazia limfatică nu a influențat în mod semnificativ supraviețuirea.
Numărul ganglionilor disecați reprezintă un factor de prognostic important.
Studii de specialitate au demonstrat că pacienții la care s-a excizat un număr mare de ganglioni au avut o supraviețuire mai bună.
Prezența unui număr mare de ganglioni pozitivi determină o scădere marcată a supraviețuirii. Studii din literatură arată că numărul ganglionilor pozitivi reprezintă un factor de prognostic mai fidel decât localizarea acestora. Folli S et al. raportează o agravare a prognosticului la pacienții cu mai mult de 4 ganglioni metastazați iar Seto Y et al. arată o supraviețuire la 5 ani de 74% dacă sunt depistați mai mult de 3 ganglioni pozitivi. Ravieloo et al. susțin că supraviețuirea la 10 ani este de 82% pentru pacienții cu 1-3 ganglioni pozitivi, de 73% dacă se evidențiază 4-6 ganglioni metastazați și scade la 27% pentru cei cu mai mulți de 6 metastaze ganglionare. Shima S et al sustin că supraviețuirea se corelează cu numărul metastazelor ganglionare, pacienții cu cel puțin 3 ganglioni pozitivi având un pronostic rezervat.
Numărul ganglionilor metastazați influențează semnificativ decesul pacienților cu cancer gastric aflați în studiu. Astfel că au decedat 41,8%, 56,7% și 80,6% dintre pacienții cu <5, 5-10 și >10 ganglioni pozitivi. Metastazarea ganglionară a influențat semnificativ și timpul de supraviețuire astfel că trăiesc 24,9% dintre pacienții cu <5 ganglioni pozitivi spre deosebire de 8,8% și 4,4% dintre cei cu 5-10 și respectiv >10 ganglioni metastazați.
Tratamentul chirurgical al cancerului gastric avansat presupune rezecție gastrică cu intenție de radicalitate și limfadenectomie. Încă din 1944 Kajitani a accentuat importanța disecției nodulilor limfatici regionali iar din 1960, când japonezii au efectuat prima limfadenectomie D2, aceasta a devenit parte obligatorie în tratamentul standard al cancerului gastric. Tratamentul chirurgical este considerat curativ dacă este M0 și numărul limfadenectomiei D ≥ stadiul N și este noncurativ dacă este M1 sau numărul D < stadiull N.
Img.2 -Transsecțiunea stomacului- schemă
Img.3 • Transsecțiunea stomacului- Aplicare succesivă de GIA 60-3.8
Img. 4•Transsecțiunea stomacului- Aplicare succesivă de GIA 60-3.8
(continuare)
Img. 5•Transsecțiunea stomacului- aspect final după aplicarea de GIA 60-3.8
Img.6 -Secțiunea esofagului- aplicarea unei pense Purstring – schemă
Img.7- Secțiunea esofagului- aplicarea unei pense Pursting
Img.8 -Introducerea anvil-ului la nivelul bontului esofagian și strângerea bursei- schemă
Img. 9- Introducerea anvil-ului la nivelul bontului esofagian și strângerea bursei
Img.10 • Realizarea anastomozei esogastrice T-T , sutură mecanică- schemă
Img. 11 • Realizarea anastomozei esogastrice T-T , sutură mecanică
Img.12 • Realizarea anastomozei esogastrice T-T , sutură mecanică
Img.13 – Anstomoza esogastrica T-T- aspect final
Img.14 – Anstomoza esogastrica T-T- aspect final
Img. 15- Aspect intraoperator final al unei anastomoze eso-jejunale după o gastrectomie totală
Img. 16- Piesa rezecată-esofag, cardia, antrumul.
Edwards și colab. au raportat o mortalitate asemănătoare pentru cele două tipuri de limfadenectomii (8,3% vs. 7,3%). Splenectomia și rezecția pancreatică a fost decisă doar de prezența invaziei locale tumorale. Ei raportează o îmbunătațire semnificativă a supraviețuirii la 5 ani la pacienții cu limfodisecție D2 (59%) comparativ cu D1 (32%), diferența fiind mai evidentă pentru cazurile din stadiul III de boală (8% pentru D1 și 33% pentru D2). (49,50)
Rezultate mai bune privind limfadenectomia D2 au fost obținute în 2002 de Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG). Roviello și colab., nu au obținut diferențe semnificative privind morbiditatea (11% pentru D1 și 16% pentru D2), rata reintervențiilor (2,6% pentru D1 și 3,4% pentru D2) și mortalitatea (1,3% pentru D1 și 0% pentru D2). Rata splenectomiilor și rezecțiilor pancreatice efectuate odată cu limfadenectomia D2 a fost mult mai mică decât la studiul olandez și cel britanic.
Chirurgii italieni au demonstrat că limfadenectomia D2 oferă o supraviețuire mai bună pacienților cu cancer gastric avansat (55%).
În țări ca Japonia și Coreea, unde incidența cancerului gastric este crescută, limfadenectomia D2 se efectuează de rutină de către chirurgi cu experiență, obținânduse o morbiditate și mortalitate scăzute. Japonezii au publicat numeroase studii prin care au demonstrat că, efectuarea limfodisecției extinse D2 este sigură, morbiditatea fiind mai mică de 2%, iar în instituțiile specializate procentul scade la mai puțin de 1%. Supraviețuirea la 5 ani ajunge la 60-66%.
La pacienții aflați în studiu au fost efectuate limfadenectomii D1 (74,3%), D2 (13,8%) și D2 completate cu splenectomie (9,2%) sau spleno-pancreatectomie caudală (2,6%).
Prin limfadenctomia D1 s-au excizat în medie 18,6±10,25 ganglioni (minim 3 și maxim 67) iar prin D2 media ganglionilor excizați a fost de 24,05±14,10 (minim 4 și maxim 73), diferența având semnificație statistică.
Raportat la adenopatia depistată intraoperator limfodisecția D1 s-a practicat pentru 90,3% dintre cancerele gastrice cu adenopatie în stația ganglionară 1, pentru jumătate dintre cele cu adenopatie în stațiile 1+2 și 2, pentru trei sferturi dintre cele cu ganglioni prezenți la nivelul tuturor stațiilor ganglionare și pentru toate cazurile cu adenopatie în stațiile 3 sau 2+3. Limfadenectomiile D2, cu sau fără splenectomie sau rezecții pancreatice, s-au efectuat pentru jumătate dintre tumorile cu adenopatie localizate în stațiile ganglionare 1+2 sau 2. Când a fost descrisă adenopatie la nivelul stației ganglionare 3 s-a practicat întotdeauna limfadenectomie D1. La cazurile la care nu a fost descrisă adenopatia intraoperatorie efectuat limfadenectomie D1.
Limfadenectomia D2 a fost completată de splenectomie la pacienți cu tumoră localizată în 1/3 superioară sau medie, invadantă în hilul splinei sau cu adenopatii în stațiile ganglionare 10 (hil splenic) și 11 (arteră splenică). Limfadenectomia D2 a fost asociată cu spleno-pancreatectomie caudală pentru tumori localizate în 1/3 medie a stomacului cu adenopatii la nivelul hilului splenic și/sau arterei splenice sau cu invazie locală în capsula pancreatică.
Pentru tumorile stadializate pN0 și pN1 (81,3% respectiv 81,4%) s-au efectuat mai ales limfadenectomii D1. Limfadenectomiile D2 completate sau nu cu splenectomie și rezectie pancreatică au fost mai des efectuate la cazurile stadializate pN2 și pN3 (28,3% respectiv 38,7%).
Pentru cancerele din stadiile pIB, pII, pIIIA, pIIIB s-au practicat în special limfadenectomii D1 (84,6%, 76,3%, 69,2% și respectiv 83,3%) iar D2 a fost executată pentru aproape jumătate dintre tumorile pIV (40,6%).
Complicațiile postoperatorii au fost mai frecvente după limfadenectomie D2 + splenectomie (morbiditate 28.6%), urmată de D2 + splenectomie + pancreatectomie (25%). Morbiditatea înregistrată de limfadenectomiile D1 a fost de 11,5% iar după D2 fără splenectomie cu/fără pancreatectomie morbiditatea a fost 0%. Diferența dintre morbiditățile fiecărui tip de limfadenectomie este la limita semnificației statistice dar este semnificativă în ceea ce privește producerea unei anumite complicatii.
Mortalitatea postoperatorie, în funcție de extinderea limfodisecției, nu diferă semnificativ statistic, fiind de 3,53% pentru limfadenectomia D1 și, mai mare, de 5,12% pentru limfadenectomia D2. La toți pacienții cu D2 care au decedat postoperator, limfadenectomia a fost completată cu splenectomie.
Nu a existat diferență semnificativă între proporția celor decedați la cei cu limfadenectomie D1 vs D2 (cu sau fără splenectomie și pancretectomie), 54.2% vs 60.6%. Decesul pacienților cu limfadenectomie D2 completată cu splenectomie cu/fără pancreatectomie (66,7% pentru D2+splenectomie și 100% pentru D2+splenectomie +pancreatectomie) s-a produs mai frecvent decât la pacienții cu limfadenectomie D2 (50%) sau D1 (53,2%) fără semnificație statistică.
Din punct de vedere al limfadenectomiei practicate, s-a observat la 12 luni o supraviețuire mai bună la pacienții cu limfadenectomie D1 (76,3%%) față de D2 cu sau fără splenectomie și pancreatectomie (53,2%) dar la 54 luni supraviețuirea a fost ușor îmbunătățită după limfadenectomie D2 (13,7% pentru D1 și 16,3% pentru D2), diferența nefiind semnificativă. Efectuarea splenectomiei cu/fără pancreatectomie, în completarea limfadenectomiei D2, a scăzut supraviețuirea, astfel că la 54 luni mai trăiau 14,3% dintre pacienții cu D2+splenectomie și niciunul dintre cei cu D2+splenectomie+pancreatectomie. Supraviețuirea cea mai bună, la 54 luni, a fost obținută la pacienții cu limfadenectomie D2 necompletată de spenectomie cu sau fără pancreatectomie (22,2%), diferența fiind fără semnificație statistică.
La pacienții cu invazie limfatică, supraviețuirea la 54 luni a fost mai bună dacă s-a practicat limfadenectomie D2 în comparație cu D1 (17,8% vs 0,9%), diferența fiind fără semnificație statistică. Supraviețuirea la 54 luni a pacienților fără invazie limfatică a fost mai bună la pacienții cu limfadenectomie D1 față de cei cu D2 (35,8% vs 0,0%), diferența fiind la limita semnificației statistice (p=0,08).
Supraviețuire pacienților cu cancer gastric avansat indiferent de prezența metastazelor ganglionare a fost mai bună dacă a fost efectuată limfadenectomie D2. La pacienții cu ganglioni pozitivi supraviețuire la 54 luni a fost de 16,6% după D2 față de 12,6% după D1, diferența nefiind semnificativă statistic. Însă la pacienții fără metastaze ganglionare limfadenectomia D2 influențează semnificativ prognosticul, astfel că supraviețuirea la 54 luni a fost de 35,8% pentru D1 și de 60,0% pentru D2 (p=0,01, test Logrank).
Supraviețuirea pacienților cu cancer gastric avansat, cu tratament chirurgical curativ, a fost semnificativ influențată de stadiul bolii, cu cât stadiul bolii este mai mare cu atât prognosticul a fost mai rezervat. La 54 luni, supraviețuirea a fost de 32,4% pentru stadiul IB, 20,5% pentru stadiul II, de 22,0% pentru IIIA, de numai 8,8% pentru stadiul IIIB și de 0% pentru stadiul IV.
Rezultatele studiului au arătat că în cancerul gastric avansat, diseminarea limfatică afectează negativ prognosticul. Chiar dacă nu s-a obținut întotdeauna semnificație statistică, supraviețuirea a fost mai bună la pacienții fără invazie limfatică și fără adenopatie intraoperatorie, cei cu număr mic de ganglioni pozitivi și cu o rată de metastazare ganglionară scăzută și cu un stadiu pN și TNM cât mai incipient. Excizia unui număr cât mai mare de ganglioni și o limfadenectomie D2 îmbunătățesc prognosticul pacienților cu cancer gastric avansat la care s-a efectuat un tratament chirurgical R0.
4.6. Concluzii
1. Adenocarcinomul gastric este responsabil pentru 95% din numărul total al tumorilor gastrice maligne și de aceea este denumit uzual și cancer gastric.
2. Chiar dacă incidența cancerului gastric este în scădere în ultimii 20-30 de ani, rămâne o cauză crescută de morbiditate și mortalitate
3. Stadializarea cancerului gastric ține cont de extensia acestuia, care se poate face pe mai multe căi: prin contiguitate, prin diseminare limfatică, prin diseminare hematogenă, prin diseminare peritoneală.
4. Cancerul gastric PRECOCE, incipient sau așa-numitul ”early gastric cancer” include tumorile gastrice limitate la mucoasă și submucoasă.
5. Localizarea cea mai frecventă este zona antro-pilorică (50-60%), urmată de mica și marea curbură (câte 20%) și apoi zona eso-cardio-tuberozitară (sub 10%). Studiile din ultimii 20 ani remarcă o creștere certă a frecvenței localizării eso-cardio-tuberozitare, concordantă cu creșterea frecvenței cancerului de esofag inferior.
6. Datorită dezvoltării remarcabile a metodelor de depistare în masă a cancerului gastric în țările cu incidență crescută a bolii (în special Japonia), cele două stadii ale cancerului gastric (precoce și avansat) au ajuns să fie abordate separat și diferit.
7. Supraviețuirea la 5 ani poate ajunge la 90-95% în cazul operațiilor în stadiu incipient necesitatea diagnosticului precoce.
8. Tratamentul cancerului gastric este multimodal și implică chirurgul, oncologul, radioterapeutul, geneticianul și, nu în ultimul rând, anatomo-patologul.
9. Tratamentul este complex, în raport cu stadiul evolutiv al bolii, localizarea tumorii, precum și cu vârsta bolnavului și tarele asociate ale acestuia.
10. Cancerul gastric precoce se poate asocia cu limfonoduli pozitivi.
11. Invazia ganglionară este un factor determinant pentru supraviețuirea la distanță (durata supraviețuirii 5 ani)
12. Singurul tratament potențial curativ este cel chirurgical, obiectivul principal fiind extirparea completă a tumorii, cu extinderile ei limfatice și viscerale extragastrice.
13. Adevărata conduită decizională aparține chirurgului după o laparotomie exploratorie.
14. Caracterul radical sau curativ al unei rezecții gastrice se definește în funcție de prezența sau absența postoperatorie a unei cantități de țesut tumoral rezidual, fapt important în aprecierea supraviețuirii și prognosticului .
15. Chirurgia cu viză radicală trebuie să respecte principiile chirurgiei oncologice.
16. Limfadenectomia se face în raport cu teritoriile de drenaj limfatic și de stațiile ganglionare. Deoarece cancerul gastric este foarte limfofil, extirparea nodulilor limfatici trebuie făcută cu minuțiozitate.
17. Rezecții gastrice care permit îndepărtarea, NU în limite oncologice, a tumorii = gastrectomii de necesitate.
18. Gastroenteroanastomoză pentru tumori stenozante antropilorice nerezecabile.
19. Chimioterapia adjuvantă este indicată după rezecțiile de tip R0 sau R1.
20. În cazul tumorilor nerezecabile, după rezecțiile de tip R2 sau în cazul metastazelor evidente – chimioterapie paleativă.
21. Chimiohipertermia intraperitoneală- Indicații: când tumora gastrică a depășit seroasa, în rezecții gastrice tip R2, în carcinomatoza peritoneală.
22. Chirurgia citoreductivă, combinată cu chimioterapia hipertermică intraperitoneală, a fost abordată pentru a aduce pacienții la stadiul de “disease-free”.
23. Diagnosticul precoce, efectuarea limfadenectomiei extinse de principiu și noile protocoale oncologice adjuvante au permis îmbunătățirea supraviețuirii
BIBLIOGRAFIE
1. Chiricuță I. Cancerul Gastric. Cluj Napoca. 1984.
2. Frank Netter- imagini tub digestiv
3. Copotoiu C, Scorbură O, Popescu I. Tumorile maligne ale stomacului. În: Popescu I. Tratat de chirurgie. Volumul VIII. Partea IB. Editura Academiei Române: București; 2008. p: 1351-1365.
4. Angelescu N. Tumorile gastrice. În: Angelescu N. Tratat de patologie chirurgicală. Volumul I. Editura Medicală: București; 2001. p: 1459-1479.
5. Florina Pătrașcu, Adina Croitoru, Iulia Gramaticu, M. Andrei, Adriana Teiușanu, M. Diculescu. CANCERUL GASTRIC LOCAL AVANSAT SAU METASTAZAT – ACTUALITĂȚI EPIDEMIOLOGICE ȘI DIAGNOSTICE. Jurnalul de Chirurgie Iași 2011;1(11):22-26.
6. Fábio Yuji Hondo, Fauze Maluf-Filho, Humberto Setsuo Kishi, Ricardo Sato Uemura, Luciano Okawa, Ivan Cecconello, et al. Predictive factors for local recurrence and incomplete resection of early gastric cancer treated by endoscopic resection: A Western experience Can J Gastroenterol. 2009;23(5):357–363.
7. Lizong Shen, Yiming Huang, Maocai Sun, Hao Xu, Wei Wei, Wenxi Wu. Clinicopathological features associated with lymph node metastasis in early gastric cancer: Analysis of a singleinstitution experience in China. Can J Gastroenterol 2009; 23(5):353–356. 17. Maurizio Degiuli, Fabio Calvo. Survival of Early Gastric Cancer in a Specialized European Center. Which Lymphadenectomy Is Necessary? World J Surg 2006;30:2193–2203.
8. Li-Yang Cheng, Shi-Zhen Zhong, Zong-Hai Huang. Sentinel lymph node concept in gastric cancer with solitary lymph node metastasis. World J Gastroenterol 2004;10(20):3053- 3055.
9. Da-zhi Xu, Qi-rong Geng, Zi-jie Long, You-qing Zhan, Wei Li, Zhi-wei Zhou, et al. Positive Lymph Node Ratio Is an Independent Prognostic Factor in Gastric Cancer After D2 Resection Regardless of the Examined Number of Lymph Nodes Ann Surg Oncol 2009 16:319–326.
10. Sam S. Yoon, Han-Kwang Yang. Lymphadenectomy for Gastric Adenocarcinoma: Should West Meet East? The Oncologist 2009;14:871–882.
11. EELCO DE BREE, VASILIS CHARALAMPAKIS, JOHN MELISSAS, DIMITRIS D. TSIFTSIS. The Extent of Lymph Node Dissection for Gastric Cancer: A Critical Appraisal. Journal of Surgical Oncology 2010;102:552–562.
12. C.Vasilescu, B.Trandafir. Probleme de chirurgie oncologică. Chirurgia 2011;106:163-170.
13. Y.Kodera, M.Fujiwara, Y.Ito, N.Ohashi, G.Nakayama, M.Koike, A.Nakao. Radical Surgery for Gastric Carcinoma : It is Not an Issue of Whether to Perform D1 or D2. Dissect as Many Lymph Nodes as Possible and You Will Be Rewarded. Acta Chir Belg, 2009;109:27-35.
14. Ilfet Songun, Hein Putter, Elma Meershoek-Klein Kranenbarg, Mitsuru Sasako, Cornelis J H van de Velde. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11:439–49.
15. IS Ganpathi , JBY So, KY Ho. Endoscopic ultrasonography for gastric cancer. Does it influence treatment? Surg Endosc 2006;20:559–562.
16. Shane Hopkins, Gary Y Yang. FDG PET imaging in the staging and management of gastric cancer. J Gastrointest Oncol 2011;2:39-44.
17. Do Hyoung Lim, Hyeong Su Kim, Young Suk Park1, Jeeyun Lee, Se Hoon Park, Ho Yeong Lim, et al. Metastatic lymph node in gastric cancer; Is it a real distant metastasis? BMC Cancer 2010;10:25.
18. Tomonori Akagi, Norio Shiraishi, Seigo Kitano. Lymph Node Metastasis of Gastric Cancer. Cancers 2011;3:2141-2159.
19. Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, et al. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: findings in 10,000 patients who underwent primary gastrectomy. Cancer. 1992;70(5):1030-7.
20. N. Nicolescu, G. Molnár, C. Iancu, N. Al Hajjar, O. Bălă, D. Munteanu, L. Vlad. Atitudinea terapeutică la pacienții cu tranșă de rezecție pozitivă (R1) după gastrectomii pentru cancer gastric. Chirurgia 2011;106(1):73-76.
21. Yoshitaka Yamamura, Seiji Ito, Yoshinari Mochizuki, Hayao Nakanishi, Masae Tatematsu, Yasuhiro Kodera. Distribution of free cancer cells in the abdominal cavity suggests limitations of bursectomy as an essential component of radical surgery for gastric carcinoma. Gastric Cancer 2007;10:24–28.
22. Sachiyo Nomura, Michio Kaminishi. Surgical Treatment of Early Gastric Cancer. Dig Surg 2007;24:96-100.
23. Takashi Ichikura, Kentaro Chochi, Hidekazu Sugasawa, Hidetaka Mochizuki. Modified radical lymphadenectomy (D1.5) for T2–3 gastric cancer. Langenbecks Arch Surg 2005;390:397–402.
24. Masanori Tokunaga, Shigekazu Ohyama, Naoki Hiki, Tetsu Fukunaga, Susumu Aikou, Toshiharu Yamaguchi. Can Superextended Lymph Node Dissection be Justified for Gastric Cancer with Pathologically Positive Para-aortic Lymph Nodes? Ann Surg Oncol 2010;17:2031–2036.
25. Hitoshi Katai, Takeshi Sano. Early gastric cancer: concepts, diagnosis, and management. Int J Clin Oncol 2005;10:375–383.
26. Griniatsos J, Gakiopoulou H, Yiannakopoulou E, Dimitriou N, Douridas G, Nonni A, et al. Routine modified D2 lymphadenectomy performance in pT1-T2N0 gastric cancer. World J Gastroenterol 2009;15(44):5568-5572.
27. H. Danielson, A. Kokkola, T. Kiviluoto, J. Sirén, J. Louhimo, E. Kivilaakso. Clinical outcome after D1 vs D2-3 gastrectomy for treatment of gastric cancer. Scandinavian Journal of Surgery 2007;96:35–40.
28. Oh Jeong, Young Kyu Park, Seong Yeob Ryu, Young Jin Kim. Effect of Age on Surgical Outcomes of Extended Gastrectomy With D2 Lymph Node Dissection in Gastric Carcinoma: Prospective Cohort Study. Ann Surg Oncol 2010;17:1589–1596.
29. Saako M, Saka M, Fukagawa T, Katai H, Sano T. Surgical Treatment of Advanced Gastric Cancer: Japanese Perspective. Dig Surg 2007;24:101-107.
30. Ryan Swan, Thomas J Miner. Current role of surgical therapy in gastric cancer. World J Gastroenterol 2006;12(3):372-379.
31. Bruno Zilberstein, Bruno da Costa Martins, Carlos Eduardo Jacob, Cláudio Bresciani, Fábio Pinatel Lopasso, Roberto de Cleva, et all. Complications of gastrectomy with lymphadenectomy in gastric cancer. Gastric Cancer 2004;7:254–259.
32. Saako M, Saka M, Fukagawa T, Katai H, Sano T. Surgical Treatment of Advanced Gastric Cancer: Japanese Perspective. Dig Surg 2007;24:101-107.
33. Sheng-Ri Liao, Ying Dai, Ling Huo, Kun Yan, Lin Zhang, Hui Zhang, Wen Gao, Min-Hua Chen. Transabdominal ultrasonography in preoperative staging of gastric cancer. World J
Gastroenterol 2004;10(23):3399-3404.
34. Hao Zhang, Caigang Liu, Di Wu, Yi Meng, Ruonan Song, Ping Lu, et al. Does D3 surgery offer a better survival outcome compared to D1 surgery for gastric cancer? A result based on a hospital population of two decades as taking D2 surgery for reference. BMC Cancer 2010;10:308.
35. Mitsuru Sasako, Takeshi Sano, Seiichiro Yamamoto, Yukinori Kurokawa, Atsushi Nashimoto, Akira Kurita, et al. D2 Lymphadenectomy Alone or with Para-aortic Nodal Dissection for Gastric Cancer. N Engl J Med 2008;359:453-62.
36. SH Kong, MW Yoo, JW Kim, HJ Lee1, WH Kim, KU Lee1 et al. Validation of limited lymphadenectomy for lower-third gastric cancer based on depth of tumour invasion. British Journal of Surgery 2011;98:65–72.
37. Esther Uña. Gastric cancer: predictors of recurrence when lymph-node dissection is inadequate. World Journal of Surgical Oncology 2009;7:69.
38. Nese Çalli Demirkan, Müge Tunçyürek, Engin Ugur Ertan, Murat Bülent Alkanat, Gökhan Içööz. Correlation of histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:610-615.
39. Caigang Liu, Ping Lu, Yang Lu, Huimian Xu, Shubao Wang, Junqing Chen. Clinical implications of metastatic lymph node ratio in gastric cancer. BMC Cancer 2007;7:200.
40. Marchet, Simone Mocellin, Alessandro Ambrosi, Paolo Morgagni, Domenico Garcea, Daniele Marrelli, et al. The Ratio Between Metastatic and Examined Lymph Nodes (N Ratio) Is an Independent Prognostic Factor in Gastric Cancer Regardless of the Type of Lymphadenectomy. Ann Surg 2007;245:543–552.
41. Huang CM, Lin JX, Zheng CH, Li P, Xie JW, Lin BJ, Lu HS. Prognostic impact of dissected lymph node count on patients with node-negative gastric cancer. World J Gastroenterol 2009;15(31):3926-3930.
42. Chang-Mu Sung, Chen-Ming Hsu, Jun-Te Hsu, Ta-Sen Yeh, Chun-Jung Lin, Tse-Ching Chen, et al. Predictive factors for lymph node metastasis in early gastric cancer. World J Gastroenterol 2010;16(41):5252-5256.
43. Hua Li, Ping Lu, Yang Lu, Cai-Gang Liu, Hui-Mian Xu, Shu-Bao Wang, et al. Predictive factors for lymph node metastasis in poorly differentiated early gastric cancer and their impact on the surgical strategy. World J Gastroenterol 2008;14(26):4222–4226.
44. Daniela Lazăr, Sorina Tăban, I. Sporea, Alis Dema, Mărioara Cornianu, Elena Lazăr, et al.
Gastric cancer: correlation between clinicopathological factors and survival of patients (III). Romanian Journal of Morphology and Embryology 2009, 50(3):369–379.
45. Keiichiro Kume. Endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: Current and original devices. World J Gastrointest Endosc 2009 Oct; 1(1):21-31.
46. Jingyu Deng, Han Liang, Dianchang Wang, Dan Sun, Yi Pan, Yong Liu. Investigation of the Recurrence Patterns of Gastric Cancer Following a Curative Resection. Surg Today 2011;41:210–215.
47. J Deng, H Liang, D Sun, R Zhang, H Zhan, X Wang. Prognosis of gastric cancer patients with node-negative metastasis following curative resection: Outcomes of the survival and recurrence. Can J Gastroenterol 2008;22(10):835-839.
48. Kuo-Hung Huang, Jen-Hao Chen, Chew-Wun Wu; Su-Shun Lo, Mao-Chih Hsieh, Anna F-Y Li, et al. Factors Affecting Recurrence in Node-negative Advanced Gastric Cancer.J Gastroenterol Hepatol 2009;24(9):1522-1526.
49. Alakus, Arnulf H. Ho¨lscher, Guido Grass, Eva Hartmann, Christian Schulte, Uta Drebber, et al. Extracapsular Lymph Node Spread A New Prognostic Factor in Gastric Cancer. Cancer 2010;116(2):309-15.
50. Nelson Fausto DELL’AQUILA Jr., Fábio Pinatel LOPASSO, Roberto FALZONI, Kiyoshi IRIYA, Joaquim GAMA-RODRIGUES. Prognosic significance of occult lymph node micrometastasis in gastric cancer: A histochemical and immunohistochemical study based on 1997 UICC TNM and 1998 JGCA classifications. ABCD Arq Bras Cir Dig 2008;21(4):164-9.
51. Ze-Yu Wu, Jing-Hua Li, Wen-Hua Zhan, Yu-Long He, Jin Wan. Effect of lymph node micrometastases on prognosis of gastric carcinoma. World J Gastroenterol 2007;13(30):4122-4125.
52. Z. Sun, GL. Zhu, C. Lu, PT. Guo, BJ. Huang, K. Li, et al. The impact of N-ratio in minimizing stage migration phenomenon in gastric cancer patients with insufficient number or level of lymph node retrieved: results from a Chinese mono-institutional study in 2159 patients. Annals of Oncology 2009;20:897–905.
53. Corrado Pedrazzani, Armands Sivins, Guntis Ancans, Daniele Marrelli, Giovanni Corso, Viesturs Krumins. Ratio Between Metastatic and Examined Lymph Nodes (N Ratio) May Have Low Clinical Utility in Gastric Cancer Patients Treated by Limited Lymphadenectomy: Results from a Single-Center Experience of 526 Patients. World J Surg 2010;34:85–91.
54. Chang-Ming Huang, Bi-Juan Lin, Hui-Shan Lu, Xiang-Fu Zhang, Ping Li, Jian-Wei Xie. Prognostic impact of metastatic lymph node ratio in advanced gastric cancer from cardia and fundus. World J Gastroenterol 2008 July 21; 14(27): 4383-4388.
55. Kunisaki C, Shimada H, Nomura M, et al. Clinical impact of metastatic lymph node ratio in advanced gastric cancer. Anticancer Res. 2005;25:1369–76.
56. Halil OZGUC, Yalcn SONMEZ, Omer YERC. Metastatic/resected lymph nodes ratio-based classification in gastric cancer. Turk J Gastroenterol 2008;19(1):2-7.
57. Kodera Y, Yamamura Y, Shimizu Y, et al. Lymph node status assessment for gastric carcinoma: is the number of metastatic lymph nodes really practical as a parameter for N categories in the TNM classification? J Surg Oncol. 1998;69:15–20.
58. Bando E, Yonemura Y, Taniguchi K, et al. Outcome of ratio of lymph node metastasis in gastric carcinoma. Ann Surg Oncol. 2002;9:775–84.
59. Saito H, Fukumoto Y, Osaki T, et al. Prognostic significance of the ratio between metastatic and dissected lymph nodes (n ratio) in patients with advanced gastric cancer. J Surg Oncol. 2008;97:132–5.
60. Chang-Ming Huang, Jian-Xian Lin, Chao-Hui Zheng, Ping Li, Jian-Wei Xie, Bi-Juan Lin, Jia-Bin Wang. Prognostic impact of metastatic lymph node ratio on gastric cancer after curative distal gastrectomy. World J Gastroenterol 2010;16(16):2055-2060.
61. Hyung WJ, Lee JH, Choi SH, Min JS, Noh SH. Prognostic impact of lymphatic and/or blood vessel invasion in patients with node-negative advanced gastric cancer. Ann Surg Oncol 2002,9(6):562–567.
62. Kooby DA, Suriawinata A, Klimstra DS, Brennan MF, Karpeh MS. Biologic predictors of survival in node-negative gastric cancer. Ann Surg 2003;237(6):835–837.
63. Talamonti MS, Kim SP, Yao KA, Waynej JD, Feinglass J, Bennett CL, Rao S. Surgical outcomes of patients with gastric carcinoma: the importance of primary tumor location and microvessel invasion. Surgery 2003;134(4):727–729.
64. WANG Yong-xiang, SHAO Qin-shu, YANG Qiong, WANG Yuan-yu, YANG Jin, ZHAO Zhongkuo, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of early gastric cancer after gastrectomy. Chin Med J 2012;125(5):770-774.
65. Myung Jin Nam, Seung Jong Oh, Cheong Ah Oh, Dae Hoon Kim, Young Sik Bae, Min Gew Choi, Jae Hyung Noh, et al. Frequency and Predictive Factors of Lymph Node Metastasis in Mucosal Cancer. J Gastric Cancer 2010;10(4):162-167.
66. WANG Yong-xiang, SHAO Qin-shu, YANG Qiong, WANG Yuan-yu, YANG Jin, ZHAO Zhongkuo, et al. Clinicopathological characteristics and prognosis of early gastric cancer after gastrectomy. Chin Med J 2012;125(5):770-774.
67. Brian R. Smith, Bruce E. Stabile. Extreme Aggressiveness and Lethality of Gastric Adenocarcinoma in the Very Young. Arch Surg 2009;144(6):506-510.
68. Daniela Lazăr, Sorina Tăban, I. Sporea, Alis Dema, Mărioara Corianu, Elena Lazăr, et al.Gastric cancer: correlation between clinicopathological factors and survival of patients (II). Romanian Journal of Morphology and Embryology 2009, 50(2):185-194.
69. Dicken BJ, Saunders LD, Jhangri GS, De Gara C, Cass C, Andrews S, et al. Gastric cancer: establishing predictors of biologic behavior with use of population-based data. Ann Surg Oncol 2004;11(6):629–635.
70. Gorbunov EA, Wechsler J, Stasek T, Tomin AS, Solodun LD, Significant prognostic factors in 283 patients after surgery for adenocarcinoma of the stomach. Scripta Medica 2005;78(1):3–16.
71. VEPP Lemmens, AE Dassen, AAM van der Wurff, JWW Coebergh, K Bosscha. Lymph node examination among patients with gastric cancer: variation between departments of pathology and prognostic impact of lymph node ratio. European Journal of Surgical Oncology 2011; 37( 6 ):488495.
72. Jung Ryun Ahn, Minkyu Jung, Chan Kim, Min Hee Hong, Hong Jae Chon, Hye Ryun Kim, et al. Prognosis of pN3 Stage Gastric Cancer. Cancer Res Treat. 2009;41(2):73-79.
73. Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C, Guang GX, et al. Surgical treatment and prognosis of gastric cancer in 2613 patients. World J Gastroenterol 2004;10(23):3405–
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Șl. Dr. Răzvan Popescu [304455] (ID: 304455)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.