Sistemele Heterociclice

Sistemele heterociclice formate din două inele condensate de 5 sau 6 atomi și un atom de azot de legătură sunt cunoscute drept indolizine. Indolizina a fost descoperită în 1890 de Angeli și preparată în 1912, de Scholtz, din 2-picolină și anhidridă acetică. În literatura de specialitate indolizina a mai fost denumită și pirodină, piricolină, pirindol.

Indolizina

Sistemul este izoelectronic cu indolul și reprezintă un grup de compuși heterociclici care sunt relaționate structural cu purinele (din ADN, ARN).

Derivații compușilor indolizinici sunt amplu cercetați datorită aplicațiilor utile în biologie, farmacie, medicină. Derivații indolizinelor posedă o activitate biologică importantă și au fost studiați pentru proprietățile lor psihotrope antiinflamatoare, analgezice, antimicrobiene, antiexudative, anti-tumorale și de scădere a glicemiei. Numeroși aminoacizi derivați cu un nucleu activ de indolizină au fost utilizați în terapia pentru cancer.

Modificările în structura indolizinelor au oferit un grad ridicat de diversitate care s-a dovedit util pentru dezvoltarea de noi agenți terapeutici cu potențial îmbunătățit și toxicitate mai mică.

În ultimii ani, sinteza indolizinelor a fost obiectul a numeroase cercetări. Deși au fost publicate mai multe metode de sinteză a amestecurilor racemice de derivați indolizinici, s-au publicat un număr limitat de sinteze enantio-selective.

Proprietăți farmacologice

Indolizinele prezintă un spectru larg de potențiale activități farmacologice și sunt prezente în structura a numeroase molecule farmalogic active. Descoperirea acestei clase de medicamente ce conțin un nucleu indolizinic oferă un punct culminant pentru dezvoltarea sintezei moderne a medicamentelor și subliniază caracterul imprevizibil al activității farmacologice manifestată la modificarea structurală a unei molecule prototip de medicament. Derivații indolizinici ce conțin diferiți substituenți în ciclul nucleu prezintă proprietăți bioactive împotriva cancerului, antibacteriene, antifungice, anti-colinergice și anti-histaminice, anti-tuberculare, activitate antidepresivă și citotoxică a sistemului nervos central.

Activitate antimicrobiană și antituberculozică

Gundersen și colab., au sintetizat o serie de compuși indolizinici substituiți în poziția 1 și le-au testat activitatea antioxidantă și activitatea inhibitorie împotriva Mycobacterium tuberculosis H37Rv la o concentrație de 6,25µg/mL. Din 25 de derivați indolizinici testați, 23 au prezentat activitate inhibitorie împotriva Mycobacterium tuberculosis iar pentru 8 dintre aceștia inhibiția este mai mare de 90%.

(a) (b)

1-[metoxi(a)/hidroxi(b)(fenil)metil]-2-fenilindolizin-7-carbonitril

Srikanth și colab., au sintetizat o serie de derivați 1-carboxilat-indolizinici și, de asemenea, le-au testat activitatea antibacteriană împotriva Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcus aureus. Toți compușii sintetizați prezintă activitate antimicrobiană și derivații N'-(piridin-4-carbonil)indolizin-1-carbohidrazidă prezintă activitate anti-tuberculozocă împotriva tulpinii Mycobacterium tuberculosis H37Rv folosind mediul Lowenstein-Jensen și izoniazida, pirazinamida si etionamida ca medicamente standard.

A. Hazra și colab.,au sintetizat o nouă serie de derivați indolizinici și au studiat activitatea lor antimicrobiană. Microorganismele folosite în acest studiu sunt 13 tulpini de bacterii și anume Bacillus subtilis UC564, Staphylococcus aureus 25923, Streptococcus faecalis 29212, Micrococcus luteus AGD1, Escherichia coli ATCC25938, Klebsiella pneumonia J/I/4, Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Vibrio holera 7201, Vibrio parahaemolyticus 72016, Shigelladysenteriae 3, Shigella flexneri DN13, Salmonella typhi DIRW și Salmonella typhimurium 11.

metil-indolizin-1-carboxilat

Gundersen și colab., au sintetizat o serie de derivați indolizin-1-il (fenil)-metanonă și le-au testat activitatea antifungică. Studiile antifungice au fost efectuate pe patru tulpini de fungi, viz. Aspergillus niger și Candida albicans, Candida tropicalis și Cryptococcus neoformans.

P. Sharma și colab., au testat in vitro activitatea antimicrobiană și antifungică a unei serii de derivați 1-indolizin substituiți și au fost investigați împotriva mai multor bacterii patogene reprezentative și fungi.

T. Weide și colab., au sintetizat o serie de derivați 1-carbonitril-indolizinici 3-substituiți și testați pentru activitatea lor anti fungică și ca inhibitori de fosfatază.

Activitatea împotriva cancerului

D. A. James și colab., au sintetizat o clasă de derivați de indol- și indolizin-glioxilamide și au obținut activități substanțiale in vitro anti-proliferative împotriva liniilor de celule canceroase, inclusiv asupra fenotipurilor multiezistente (MDR). Efectele citotoxice in vitro au fost demonstrate pentru o gamă largă de tipuri de tumori de diverse origini (de exemplu, de sân, de colon, uterine).

Li și colab.,. au sintetizat și studiat o serie de N-heterocicli indolil-glioxilamide și au identificat compușii care au activitate împotriva liniilor de celule canceroase, inclusiv liniile de celule MDR. Aceste descoperiri susțin continuarea investigării acestei clase de compuși ca agenți anticancer.

Bacher și colab., au raportat în primul rând activitatea D-24851 (indibulin) și mecanismul de acțiune a fost studiat extensiv. Mecanismul de acțiune a fost dovedit a fi, prin destabilizarea microtubulilor în celulele canceroase, dar situsul de legare tubulinei nu este același cu al vincristinei sau colchicinei. S-a raportat de asemenea că indibulin are activitate împotriva liniilor de celule MDR, biodisponibilitate orală și fără neurotoxicitate.

A.Hazra și colab., au sintetizat o nouă serie de derivați ai acidului metil ester-3-benzoilindolizin-2-carboxilic și le-au studiat activitatea lor antimicrobiană. Studiile au fost efectuate împotriva a treisprezece tulpini bacteriene și patru fungice. Toți compușii sintetizați au aratat o eficacitate dublă prezentând atât activitate antibacteriană cât și antifungică.

Activitatea anti-histaminică și de deprimare a funcțiilor sistemului nervos central

Gian Mario și colab., au sintetizat 1-(2-aminoetil)-2-metilindolizina și derivați N-alchilici. Evaluarea farmacologică preliminară a arătat că acești compuși au prezentat activități antiacetilcolinesterazice, antihistaminice și de deprimare a funcțiilor sistemului nervos central (SNC).

Ali MA și colab., au sintetizat o serie de derivați de spiro-[2.3′]-oxindolespiro-[3.2″]-5,6-dimetoxi-1″-indanone-indolizin-4-substituiți și au evaluat activitatea inhibitorie a acestora asupra acetil-colinesterazei (AChE) utilizând donepezil HCl ca standard de referință. Creșterea nivelului de acetilcolină este considerată cea mai importantă abordare pentru tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer. Acetil-colinesteraza este enzima care inhibă hidroliza acetilcolinei, prin urmare, crește nivelul de acetil-colină. O serie de medicamente au drept țintă AChE. Formele comerciale ale inhibitorilor de AChE includ galantamina, donepezilul, rivastigmina și tacrina. Studiile efectuate asupra AChE sunt în continuă creștere datorită faptului că boala Alzheimer este cea mai răspândită formă de demență și medicamentele pentru tratarea acesteia sunt limitate. Compușii sintetizați de Ali MA și colab. prezintă activitate anti-colinesterazică chiar și în concentrații foarte mici (de ordin micro/sub-micromolar).

Spiro-[2.3′]-5-nitroooxindolespiro-[3.2″]-5,6-dimethoxy-1″-indanone-4-(piridil)-indolizina

O mare parte dintre compușii sintetizați prezintă o activitate antimicrobiană bună împotriva microorganismelor studiate. Toți compușii prezintă activitate antituberculozică foarte bună chiar și la concentrații mici. Derivații sintetizați inhibă creșterea tulpinii Mycobacterium tuberculosis (H37Rv) și au o bună activitate antimicrobiană împotriva E.coli, P.aeruginosa, S.aureus și E.fecalis.

Recent, T.Weide și colab., au sintetizat o serie de derivați 3-substituiți ai indolizin-1-carbonitrilului și acționează ca inhibitori de tirozin-fosfatază (PTP). Funcționarea defectuoasă a PTP e corelată cu multe boli umane, inclusiv cancer, diabet, artrită reumatoidă și hipertensiune arterială. PTP1B limitează sensibilitatea la insulina în mușchi și ficat iar pierderea activității PTP1B conduce la sensibilitatea la insulină îmbunătățită și rezistență la creșterea în greutate, ceea ce implică faptul că dezvoltarea de inhibitori selectivi ai PTP1B poate oferi un potențial tratament pentru diabet de tip 2 sau de obezitate. Dezvoltarea de molecule mici de inhibitori ai PTP este studiată intens, fiind o zonă de investigații cu o creștere rapidă în biologia clinică și chimia medicamentelor. De aceea, PTP1B este un obiectiv major al cercetării chimiei medicamentelor în industria farmaceutică.

Sinteza indolizinelor prin reacții de cicloadiție

Cicloadiții dipolare

Cicloadiția 1,3-dipolară este una dintre cele mai importante metode de obținere a indolizinelor.

În literatura de specialitate există numeroase exemple de cicloadiții intramoleculare și intermoleculare ce implică 1,3-dipoli ca: nitroxizi, nitrilimine, azide, nitrone și azot-ilide cu diferiți dipolarofili. [11, 12, 26, 49, 54]

Piridiniu-metililidele, datorită particularităților structurale, pot da reacții de cicloadiție [3+2] dipolară cu agenți dienofili, acetilenici sau olefinici activați, conducând la derivați indolizinici. [35, 36]

Piridiniu-ilidele carbanion monosubstituite dau cu dipolarofili 1,2-acetilenici activați, cicloaducți cu structură indolizinică. Aductul (a) format inițial prezintă o tendință pronunțată de aromatizare, trecând în indolizina (b) prin transfer de hidrogen către excesul de dipolarofil, sau prin disproporționare, în unele cazuri se utilizează și catalizatori de dehidrogenare ca Pd/C. [36, 36]

Derivații indolizinici se obțin din reacția piridiniu-ilidelor carbanion disubstituite cu derivații acetilenici (de exemplu DMAD). În acest caz aromatizarea se realizează prin eliminarea uneia din grupările electronice ale carbanionului, cu hidrogenul din poziția α a nucleului piridinic. [35, 36, 47]

Sarkunam și Nallu au realizat sinteza de 7-dimetilamino-indolizine (c), utilizând N,N-dimetilamino-piridină cuaternizată cu 2-bromo-acetofenone, urmată de o reacție de cicloadiție 1,3-dipolară cu DMAD în mediu bazic. [34, 42, 47]

Padwa și colaboratorii au studiat reacțiile de cicloadiție [3+2] dipolare ale alchinelor activate cu piridiniu-metilide-metiltiosubstituite (din reacția derivaților piridinici substituiți corespunzători), cu α-diazoacetofenona, în prezența catalizatorilor complecși de rodiu. La tratarea α-diazoacetofenonei cu 2-(metiltio)-piridina (d), în prezență de DMAD în exces, se obține 3-benzoil-1,2-dicarbometoxi-3,5-dihidro-5-(metiltio)-indolizina (e). [42, 47]

Prin reacția bromurilor de 2-cloro-1-fenacil-piridiniu (f) cu acetilen-dicarboxilatul de dimetil (DMAD), în prezența trietilaminei, Babaev și colaboratorii au realizat recent sinteza derivaților de 5-clorindolizină (g).

Reacțiile de cicloadiție [3+2] dipolare ale piridiniu-ilidelor cu dipolarofili cu triplă legătură conduc, de multe ori, la obținerea unor clase de compuși heterociclici cu importanță practică deosebită, greu de sintetizat pe altă cale.

Delattre și colaboratorii au studiat reacțiile de cicloadiție 1,3-dipolară a 4-piridiniu-ilidelor cu propiolatul de 4-nitrofenil și respectiv cu propinamido-β-ciclodextrina. Aceștia au obținut noi piridino-indolizine substituite (i) cu aplicații la obținerea de β-ciclodextrine fluorescente (j). [11]

Reacția de ciclizare, în cazul dipolarofililor olefinici, conduce la produși tetrahidroindolizinici (k), care se izomerizează sau se descompun cu eliminarea nucleului piridinic sau se dehidrogenează la cicloaductul indolizinic final (m), în funcție de natura și poziția substituenților. [47]

Un grup de cercetători chinezi, au stabilit procedeul de sinteză pentru două clase de agrochimicale importante, indolizin-3-carboxamidele (p) și indolizin-3-carbonitrilii (q), prin tratarea bromurilor de N-ciano-metil-piridiniu (n) cu dipolarofili olefinici (dimetil-maleat, dietil-maleat, acrilonitril, acrilat de metil).

Plecând de la sărurile de N-carboximetil-piridiniu (r) la tratare cu olefine activate, în prezență de catalizatori MnO2, în mediu bazic, s-au putut sintetiza și noi indolizine-3-nesubstituite (s), cu importanță deosebită datorită densității electronice mărite din poziția 3 a nucleului indolizinic, care permite realizarea cu ușurință a substituției electrofile în această poziție, în scopul obținerii a unei clase de compuși heterociclici cu interesante aplicații. [37, 47]

Heterociclii cu fluor prezintă o importanță deosebită pentru biologie, farmacologie și industrie.

Astfel, cercetările s-au orientat și spre sinteza de noi derivați fluorurați ai indolizinelor. Zhu a realizat reacția 4-etoxi-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-onei cu N-ilide, care conduce la obținerea de heterocicli trifluorosubstituiți. [37, 47, 54]

Wu și Wang au sintetizat indolizine și benzo-indolizine monofluorurate, prin reacția de cicloadiție 1,3-dipolară a vinil-tosilatului fluorurat cu piridiniu- și izochinoliniu-N-ilide generate in situ din sărurile corespunzătoare (mediu bazic). [17]