Sinteza Si Caracterizarea Fizico Chimica a Unor Noi Azomonoeteramide

Cuprins

INTRODUCERE

Un cristal lichid reprezintă un material organic unic, care există între faza solidă și faza isotropic lichidă [1–5]. Între anumite limite de temperatură, cristalul lichid prezintă o anumită structură moleculară care poate fi comparată cu starea cristalină. Lumina incidentă este împrăștiată selectiv și formează baza pentru măsurarea temperaturii. Materialul cu proprietăți de cristale lichide se prezintă într-o stare amorfă solidă sub o anumită valoare de temperatură și într-o fază de lichid peste o limită superioară de temperatură (Figura 1) [6–9].

Figura 1. Reprezentarea fazei de cristal lichid, între faza solidă și cea de lichid [5].

Tehnologia cristalelor lichide reprezintă un subiect deschis ariilor de cercetare din știintă și inginerie. Termenul este asociat cu afișarea de cristale lichide în calculatoare, ceasuri, telefoane mobile, camere digitale, monitoare, etc. În zilele noastre, cristalele lichide și-au găsit aplicații și în fotonică, telecomunicații, medicină și farmacie [10–12].

O dată cu dezvoltarea câmpului de afișare a informațiilor, cercetările cu privire la materialele cu proprietăți de cristale lichide trec printr-o renaștere ce are loc chiar în zilele noastre. Aparatele și configurațiile bazate pe astfel de materiale cu cristale lichide sunt în curs de dezvoltare pentru domenii ca spectroscopia, imagistica și microscopia, fapt ce conduce la noi tehnici pentru sistemele optice de sondare biologică. Biosenzorii fabricați din materiale cu cristale lichide permit observarea fără etichetă a fenomenelor biologice [13,14]. Polimerii cu proprietăți de cristale lichide încep să fie utilizați în structurile care implică o bio-imitare pentru producerea de culoare, în lentile și în elementele cu acționare musculară [15,16]. Noile arii de aplicație în domeniile biologiei și medicinei sunt cele care stimulează inovația în cercetarea fundamentală și aplicată pentru aceste materiale [17–19].

Un anumit tip de cristale lichide se folosește în nanomedicină, fiind foarte util ca instrument pentru transportul medicamentelor. Acest lucru se datorează capacității crescute a acestor nanoparticule de a penetra pielea și alte țesuturi, dar și capacității lor de a elibera treptat "sarcina lor utilă" [20,21].

Cristalele lichide utilizate în scopuri farmaceutice au fost modelate după cele care există deja în sistemele biologice. Moleculele liotrofe sunt exemple de cristale lichide care apar în stare naturală. Acest tip de molecule sunt cele care intră în alcătuirea celulelor și țesuturilor și sunt esențiale pentru viață. Din această categorie fac parte membranele fosfolipidice, ADN-ul și colesterolul [22–24].

Unele cristale lichide cu utilizări farmaceutice și-au dovedit deja eficiența lor în tratarea bolilor virale, precum herpesul, dar și în lupta contra tumorilor, precum cancerul vezicii urinare sau cel de prostată [25,26]. Cristalele lichide cu utilizări farmaceutice au dat speranțe mari în ceea ce privește aplicațiile transdermice, datorită capacității lor ridicate de a merge drept la țintă, adică la țesutul inflamat [27]. În general s-a demonstrat că acele cristale lichide cu proprietăți farmaceutice sunt relativ sigure pentru a putea fi utilizate ca și medicamente, din moment ce studiile de specialitate realizate până acum au indicat faptul că ele prezintă o toxicitate foarte scăzută [28–30].

Cristalele lichide se pot utiliza cu succes și în tehnica denumită cu termeni medicali termografie. Aceasta reprezintă o metodă non-invazivă, cu riscuri foarte reduse, rapidă, atractivă din punct de vedere vizual și extrem de valoroasă în evaluarea stării de sănătate a pacienților. În acest sens, cristalele lichide se folosesc ca unelte sigure și eficiente pentru evaluarea unei stări complexe de dureri, asociate artritelor, leziunilor țesuturilor moi, durerilor de spate, dar și în diagnosticarea și monitorizarea diferitelor alte boli, de exemplu diagnosticarea cancerului, tumorilor și stărilor inflamatorii (ficat, plămâni, etc.), evoluția testelor de piele (alergii, tuberculină), traumatologie și medicină legală [31–34]. Cristalele lichide ușurează identificarea problemei la nivelul sistemului nervos. Atunci când este vorba despre leziunile nervilor, va fi observată o creștere a temperaturii în zona de distribuție a nervului, și care devine din ce în ce mai rece pe parcursul etapelor ulterioare ale leziunii. Schimbarea de temperatură a pielii va putea fi măsurată cu ajutorul cristalelor lichide, conducând astfel la un nivel mai profund de înțelegere științifică. Modelul de culori ale foii cu cristale lichide indică secvența temperaturii pe suprafața pielii. Astfel, imaginile termografice vor indica neuropatii periferice, artrite reumatoide, cancer de sân, etc [35,36].

Compușii cu utilizări farmaceutice au fost caracterizați preponderent de stările lor liotrope de cristale lichide și foarte puțin de stările termotrope de cristale lichide [37–39].

Sistemele cu eliberare de substanțe active care se bazează pe cristalele lichide precum cremele, gelurile, unguentele, lipozomii, dispersiile coloidale și plasturii transdermici prezintă utilizări în industria farmaceutică și cea a cosmeticelor [40–43].

Lipidele au fost utilizate pe scară largă ca fiind principalele componente în diferite sisteme de eliberare a medicamentului, precum ar fi lipozomi, nanoparticule lipidice solide, purtători lipidici nanostructurați și cristale lichide liotrope pe bază de lipide. În plus, caracterul biodegradabil și biocompatibil al lipidelor demonstrează toxicitatea lor minimă și de aceea ele sunt utilizate pentru a fi administrate pe diferite căi [44,45].

Pornind de la datele de literatură existente deja, am dorit ca prin teza mea de cercetare doctorală sa îmi aduc și eu contribuția în acest domeniu al cristalelor lichide prin sinteza și caracterizarea de noi compuși cu proprietăți de cristale lichide. Tema de cercetare rămâne deschisă, fiind suportul unui viitor studiu cu privire la utilizarea acestor noi compuși cu proprietăți de cristale lichide în domeniile medical și farmaceutic.

STADIUL CUNOAȘTERII

Capitolul 1. Sinteza cristalelor lichide

Sinteza compușilor cu proprietăți lichid cristaline și care conțin o structură piridinică implică de obicei o reacție de ciclizare între o enamină și o vinil cetonă pentru a da un derivat dihidropiranic, care va reacționa apoi cu clorhidratul de hidroxilamină pentru a forma piridina [46,47]. De asemenea, acești compuși lichid cristalini se mai pot obține prin cuplarea transversală a acizilor arilboronici cu halopiridine în prezența unui complex de paladiu, sau prin reacția
2,2-dicloro-1-(4-metilfenil)-ciclopropan carbaldehidei cu amina de 4-n-alcoxibenzil la o temperatură înaltă [48,49]. O metodă recentă de sinteză propune un mecanism în două etape pentru obținerea seriei omoloage a 2-(4’-alcoxibifen-4-il)-5-cianopiridinelor (nO-PPPyCN), în care n ia valori între 2 și 8 (de la etoxi până la octoxi). S-a făcut o corelație între lungimea catenei alcoxi și comportamentul termotrop al acestei serii omoloage. Astfel, moleculele obținute în urma acestei sinteze conțin o grupare alcoxi și un mesogen teraril, fiind constituit dintr-o grupare bifenilică și o grupă terminală de cianopiridină, iar randamentele reacțiilor au fost între 33% și 69%. Comportamentul termotrop al compușilor teraril a fost investigat prin microscopie optică polarizată și calorimetrie cu scanare diferențială. Toți compușii au prezentat atât fază enantiotropă nematică, cât și fază smectică A, dar și o fază suplimentară enantiotropă smectică C atunci când n a fost egal cu 7 și 8. Polimezomorfismul s-a dovedit a fi un comportament uzual în această serie de compuși liniari lichid cristalini. Figura 1.1. prezintă sinteza unei serii de 2-(4’-alcoxibifen-4-il)-5-cianopiridină (nO-PPPyCN, n = 2–8), plecând de la o adiție regioselectivă a unor compuși Grignard la săruri activate de 1-acilpiridinium pentru a forma preferențial 1,2-dihidropiridina, care au fost mai apoi aromatizate printr-o reacție de oxidare blândă [50].

S-au preparat diverși copolimeri cu proprietăți de cristale lichide, formați din blocuri diferite lichid cristaline sau fără astfel de proprietăți, prin polimerizări secvențial cationice și cu radicali liberi. Cu ajutorul acestui sistem de polimerizare, s-au investigat copolimeri cu proprietăți de cristale lichide, aflați într-un aranjament multi-bloc, dar și catenele lor laterale. S-a ajuns la concluzia că aceștia au prezentat caracteristici anisotrope de cristale lichide cu proprietăți polimerice. Astfel de compuși constituie sisteme cu microfaze separate și care sunt capabili să formeze mezofază smectică diferită față de homopolimerii lichid cristalini corespunzători. Acest procedeu s-a extins și la prepararea catenelor laterale ale copolimerilor bloc [51].

Figura 1.1. Sinteza de nO-PPPyCN, unde 1 este un reactiv Grignard, 2 clorură de
3-cianopiridinium, 3 aductul de 1,2-dihidropiridină și 4 2-(4’-alcoxibifen-4-il)-5-cianopiridină
(nO-PPPyCN, n = 2–8) [50].

Blocurile lichid cristaline și diferiți copolimeri grefați au fost sintetizați conform cu procedeele de macroinițiator și macroinimer. În acest scop, s-au sintetizat și caracterizat copolimeri bloc cu catene laterale de forma politetrahidrofuran-b-polimetilmetacrilat și care au prezentat blocuri de 4,4’-cianobifenil cu proprietăți de cristale lichide. Spre deosebire de homopolimerul lichid cristalin cu unități mesogenice în catena laterală, toți copolimerii bloc și cei grefați au prezentat o mesofază smectică A. Temperaturile de tranziție sunt puternic influențate de compoziția și de masa moleculară a copolimerilor bloc.

Figura 1.2. prezintă procesul de polimerizare fotochimică indirectă a metilmetacrialtului cu ajutorul copolimerului grefat și a copolimerului bloc cu o grupă fotoactivă și în prezența antracenului ca fotosensibilizator. Rezultatul îl reprezintă un copolimer bloc cu catenă laterală și un copolimer multi-bloc [52].

Figura 1.2. Sinteza copolimerilor bloc și multi-bloc cu proprietăți de cristale lichide,
unde PMMA – metilmetacrilat polimerizat, PTHF – tetrahidrofuran polimerizat și
PLC – monomer lichid cristalin polimerizat [52].

Într-un alt studiu de specialitate s-a dorit să se realizeze sinteza structurilor țintă ale fazei SmAPF pentru translatorii electro-optici și a fazei B4 care are proprietatea de a separa enantiomerii prin acțiunea sa de fază staționară în cromatografie. Faza B4 s-a dorit a fi liberă de imine și homo-chirală pentru a putea lucra la fel de bine și în soluții apoase și pentru a da o rezoluție enantiomerică mare. Versiunea chirală a W513 a fost sintetizată și pare a fi homo-chirală, conform microscopiei optice polarizate [53].

Acizii 4-(4-alchiloxifenilazo) benzoici au fost sintetizați și caracterizați din punct de vedere a proprietăților lor de cristale lichide și a stabilității termice. Grupările mesogene analizate au prezentat formula generală HOOC-C6H4-N=N-C6H4-OCnH2n+1, unde n = 6–10, 18. Sinteza compușilor a avut la bază procesul de eterificare Williamson a acidului 4-(4-hidroxifenilazo) benzoic cu diferite bromuri de n-alchil [54,55], având randamentele de reacție cuprinse între 44,9 și 69,7% (Figura 1.3.) [53].

Figura 1.3. Sinteza compușilor mezogeni, unde
3a, n=6, 3b, n=7, 3c, n=8, 3d, n=9, 3e, n=10, 3f, n=18 [53].

Cu ajutorul calorimetriei cu scanare diferențială și a microscopiei optice polarizate au fost investigate proprietățile lor mezomorfice (Figura 1.4.). Caracteristici lichid cristaline de tipul nematic și smectic au fost observate pentru toți compușii sintetizați. Important este de menționat faptul că se pot obține noi clase de compuși cu proprietăți de cristale lichide plecând de la derivații obținuți ai acidului benzoic în reacții de sinteză cu diferite substanțe având miezul dihidroxi [56].

Literatura de specialitate dă numeroase exemple de substanțe chimice care prezintă proprietăți de cristale lichide, din diferite clase de compuși. compuși. Astfel, din seria terfenililor, s-a observat că materialele noncolineare nu au activitate lichid cristalină, cu excepția 4-dodeciloxi-3”-metoxi-p-terfenil, care are o fază monotropică smectică B. Faza SmA a fost semnalată la un singur compus noncolinear quaterfenil, ceea ce a condus la studii aprofundate asupra acestei clase interesante de materiale (Figura 1.5.) [57,58].

Figura 1.4. Texturile optice ale acidului 4-(4-deciloxifenilazo) benzoic (3e) la răcire: a) picături nematice ale lichidului isotropic la 245oC; b) textura Schlieren la 244oC și c) textura smectică la 176oC [56].

a

b

Figura 1.5. a) Sinteza 4-bromo-4’-hidroxidifenil și b) Cuplajul Suzuki a 4-bromo-3’-alcoxidifenil și a derivaților acidului 4’-alcoxidifenilboronic pentru a produce 3,4’”-dialcoxiquaterfenili
(R = alcoxi, R’ = alcoxi, H [57,58].

O serie de compuși având mijlocul format dintr-un difenil și terminația o grupare oxadiazol au prezentat proprietăți de cristale lichide. Fazele apărute au fost favorizate de prezența unei terminații scurte sau chiar de absența ei la gruparea terminală oxadiazolică, dar și de o terminație alcoxi lungă la gruparea terminală fenil. În compusul 2-(4’-hexiloxibifenil)-1,3,4-oxadiazol s-a observat de asemenea o fază nematică. Toți compușii cu mijlocul fenil și terminațiile grupări oxadiazolice au prezentat proprietăți isotropice la încălzire, datorită lungimii neadecvate a grupării din mijlocul moleculei de a fi lichid cristalină (Figura 1.6.) [10,59].

Un alt exemplu de compus cu activitate lichid cristalină este 4-perfluorobutiltio-4’-hexiloxidifenil (Figura 1.7.) [10,60].

a

b

Figura 1.6. a) Metoda de sinteză cu ciclizare pentru derivații de difenil oxadiazol, unde R = alchil, R’= alchil sau H, R” = Me sau Et, și b) Metoda de sinteză cu tetrazol pentru derivații de fenil și difenil oxadiazol, unde R, R’ = alchil [10,59].

Figura 1.7. Sinteza și temperaturile de tranziție pentru 4-perfluoroetiltiodifenili [10,60].

Capitolul 2. Aspecte generale despre cristalele lichide

2.1. Caracteristicile cristalelor lichide

Starea de cristale lichide combină proprietățile fazei lichide cu cele ale fazei solide. Starea lichidă este asociată cu capacitatea compusului de a curge, în timp ce starea solidă este caracterizată de o structură ordonată și cristalină [61–64]. Solidele cristaline prezintă distribuții pe distanțe scurte sau lungi în funcție de poziția și de orientarea moleculelor. În general, lichidele sunt amorfe, dar pot prezenta distribuții pe distanțe scurte în ceea ce privește poziția și/sau orientarea. Cristalele lichide dau cel puțin distribuții pe distanțe lungi din punct de vedere orientațional, dar pot prezenta distribuții pe distanțe scurte, atâta vreme cât distribuțiile pe distanțele lungi poziționale dispar [65,66]. În consecință, fazele de cristale lichide reprezintă stări intermediare și mai sunt denumite drept mezofaze [67]. Formarea de mezofaze de cristale lichide depinde de scopul terapeutic și de mărimea moleculară, dar și de semnificația analitică pentru identificarea acestora [68,69].

Materialele pe bază de cristale lichide prezintă în general câteva caracteristici comune. Printre acestea se numără structuri moleculare asemănătoare unor tije, rigiditate de-a lungul axei, precum și dipoli puternici și/sau substituenți ușor de a fi polarizați. Caracteristicile diferite ale stării de cristale lichide sunt date de tendința moleculelor, denumite mesogeni, de a se orienta de-a lungul unei axe comune, denumită directoare. Acest lucru este contrar față de moleculele din faza lichidă, care nu prezintă nicio ordine intrinsecă. În faza solidă, moleculele sunt foarte bine ordonate și au doar o mică libertate translațională. Dispunerea caracteristică orientațională a stării de cristale lichide este între fazele tradiționale de solid și de lichid, iar acest lucru reprezintă originea termenului de fază mesogenică, folosit ca sinonim pentru starea de cristale lichide [3,5,70,71]. În Figura 2.1. este arătată dispunerea moleculelor pentru fiecare fază [71].

De multe ori este destul de dificil de determinat dacă un material este într-o fază solidă sau într-una de cristal lichid. Materialele cristaline prezintă o ordine periodică pe distanțe lungi pe cele trei axe. Prin definiție, un lichid anisotropic nu are nicio ordine orientațională. Substanțele care nu au aceeași distribuție ordonată precum solidele, dar care prezintă totuși un anumit grad de ordonare se numesc a fi cristale lichide [72].

Astfel, termenul de cristale lichide descrie stări ale materiei care este intermediară între un lichid isotropic și un solid cristalin. De la descoperirea lor, sfârșitul secolului al 19-lea, s-au identificat mii de compuși care au prezentat această fază neobișnuită de materie – faza cristalin lichidă sau faza mesogenică [73]. Condiția care stă la baza unei cristalinități lichide este aceea că molecula trebuie să posede un grad ridicat de anisotropie de formă (de exemplu, sub formă de tijă sau sub formă de disc). Această anisotropie a formei se poate manifesta la rândul ei sub multe alte forme, precum anisotropie dielectrică și anisotropie optică, care reprezintă caracteristicile principale cu efect de levier în bine cunoscutele tehnologii de afișaj [71,74].

În funcție de natura structurii moleculare, un compus poate trece printr-una sau mai multe faze diferite de cristale lichide, caracterizate de ordine și simetrie, înainte să fie transformat într-un fluid cu adevărat isotropic, adică faza lichidă [75,76].

Figura 2.1. Aranjarea moleculelor pentru fiecare fază [71].

2.2. Tipuri de cristale lichide

Cristalele lichide prezintă aranjamente moleculare distincte față de stările lichide și solide. Există două clase mari și importante de cristale lichide, și anume: acelea ale căror tranziții sunt determinate de procese termice, cunoscute ca fiind termotrope, și acelea care sunt puternic influențate de către solvenți, cunoscute ca fiind liotrope. Cristalele lichide sunt catalogate a exista fie sub formă de tijă, și se numesc calamitice, fie sub formă de discuri, și se numesc discotice. La rândul lor, cele mai cunoscute sub-faze ale cristalelor lichide sunt cele nematice și cele smectice [77–79].

2.2.1. Cristale lichide calamitice termotrope

Majoritatea cristalelor lichide termotrope se găsesc ca molecule sub formă de tijă, care se pot clasifica ca fiind nematice, colesterice și smectice [80–82]. Figura 2.2. ilustrează o secvență particulară de fază: cristal, smectic C, smectic A, nematic și isotropic, în funcție de creșterea temperaturii, pentru un cristal lichid termotrop calamitic. Această secvență particulară de fază și tranzițiile corespunzătoare de temperatură sunt date pentru compusul numit
4-n-pentilbenzentio-4’-n-deciloxibenzoat [71].

Figura 2.2. O secvență tipică de fază pentru un cristal lichid termotrop calamitic care prezintă faze de cristal, smectic C, smectic A, nematic și isotropic [71].

Faza isotropă sau faza fluidă, nu are nicio ordine pozițională sau orientațională. Pe măsură ce temperatura scade, materialul este supus unei tranziții de fază către o fază nematică. Aceasta din urmă nu are o ordine pozițională, dar în schimb posedă o ordine orientațională pe distanțe lungi, caracterizată de un director nematic n definit ca fiind direcția medie a moleculelor din ansamblu. Faza nematică, cea mai simplă dintre toate fazele de cristal lichid, diferă de cea a unui lichid cu adevărat isotropic prin faptul că moleculele sunt aproximativ orientate de-a lungul axei lor, în medie, paralel una cu cealaltă. Direcția preferată a moleculelor în faza nematică variază în general de la un punct la celălalt. La o răcire ulterioară, faza nematică se transformă într-o fază smectică A. Aceasta este cea mai simplă fază smectică și posedă o ordine orientațională și o modulație a densității datorită aranjării moleculelor în straturi „de tip raft”. Ordinea orientațională este caracterizată de către directorul nematic n, analog cu cel nematic. În interiorul planelor smectice, moleculele nu prezintă nicio corelație între centrele lor de masă, ca de exemplu, fluiditate în interiorul straturilor. La o nouă răcire, se formează faza smectică C. Principala diferență dintre faza smectică C și faza smectică A este dată de înclinarea moleculelor care sunt găzduite de planele smectice. După ce materialul este supus unei noi etape de răcire, acesta se transformă într-o structură de cristal, care va prezenta ambele stări de ordine pozițională și orientațională [71,83,84].

Diferite faze de cristale lichide pot prezenta chiralitate dacă moleculele au un centru de chiralitate sau dacă se folosesc aditivi chirali. O moleculă este considerată a fi chirală dacă nu este superpozabilă cu imaginea sa în oglindă. În cele mai multe situații, chiralitatea se obține atunci când patru radicali diferiți se prind de același atom de carbon, tetraedric, hibridizat sp3 [85,86].

Figura 2.3. reprezintă un astfel de exemplu de moleculă chirală. Sunt descrise două faze chirale tehnologic relevante: cea chiral nematică (N*) și cea feroelectrică (SmC*) [71].

Figura 2.3. Ilustrarea grafică a unui cristal lichid (a) chiral nematic (N*) și
(b) feroelectric (SmC*) [71].

Faza chiral nematică (N*) se referă de multe ori la faza colesterică, pentru că faza N* a fost pentru prima dată observată în materialele ce conțineau colesterol. Structura N* este compusă din molecule aflate într-un aranjament statistic paralel, analog cu cel de la faza nematică. Natura chirală a moleculei (asimetria) rezultă din rotația graduală a directorului n. Faza chiral smectică C (SmC*) este analoagă cu faza smectică C din Figura 2.2. de mai sus. Atunci când moleculele unei faze smectice C sunt chirale, se observă o schimbare graduală în direcția unghiului molecular de înclinare, așa după cum reiese din Figura 2.3. (b). Schimbarea în înclinația moleculară de la stratul smectic la stratul smectic descrie un helix. Descrierea fazei SmC* este mai complicată decât descrierea nematicii chirale [71, 83–86].

2.2.2. Cristale lichide discotice

Conceptul conform căruia un material trebuie să prezinte moleculele grupate sub formă de tijă pentru a se putea vedea o cristalinitate lichidă sau un mezomorfism a fost dat la o parte atunci când s-a demonstrat că acei compuși capabili să alcătuiască un disc prezintă de asemenea mezofaze. Ei au fost mai întâi descoperiți în compușii precursori de carbon având o existență tranzitorie în sistemele stabile cu mase moleculare reduse [87–89]. Cristalele lichide discotice sunt în general clasificate în diferite categorii în funcție de natura ordonării lor. Cea mai simplă configurație este faza de coloană, câteodată notată cu D, care constă în stive de molecule în formă de disc și care formează coloane, așa după cum se poate observa în Figura 2.4. Coloanele pot exista în mai multe forme, precum hexagonală – Dh, rectangulară – Dr, și chiar înclinată. O fază hexagonală este dată în Figura 2.4. (a), unde există și faza discotică nematică, de obicei notată cu ND. Aici discurile se ordonează de-a lungul directorului n nematic (ortogonal la planul moleculei), dar ele nu se vor organiza niciodată în coloane [71,87,90].

Figura 2.4. (a) O secvență tipică de fază pentru o fază de cristal lichid termotrop discotic.
O moleculă de cristal lichid discotic care posedă o fază de coloană rectangulară, o fază discotic nematică și o fază isotropică. (b) Diagramă de fază bazată pe cadrul extins de McMillan unde α reprezintă parametrul care este proporțional pe lungimea catenei pentru o moleculă discotică [71].

Tranzițiile dintre faza de coloane și cea discotic nematică au loc în anumiți compuși [87,88]. Un astfel de exemplu de compus este cel prezentat în Figura 2.4. (a), cunoscut drept 2,3,6,7,10,11-(benzoat de trifenilen hexacoctililoxi), care exercită o fază rectangulară hexatică și una discotic nematică [71].

Asemeni moleculelor cu masă moleculară mică și sub formă de tijă, tranzițiile pot avea loc între faza ND sau D și faza isotopică, în funcție de configurația moleculară [87–90].

Cristalele lichide discotice pot prezenta de asemenea faze chirale atunci când o unitate chirală este încorporată într-una sau mai multe unități periferice care înconjoară nucleul discotic, așa după cum se poate observa în Figura 2.5. La fel ca și în cazul fazei colesterice din cristalele lichide calamitice, moleculele sub formă de discuri prezintă o rotație graduală prin spațiu, iar directorul lor molecular trasează un helix. Așa după cum se poate observa în Figura 2.5, pentru o moleculă chirală discotică, în care o unitate periferică de acetilenă este chirală, comportamentul fazei este numai acela de fază chirală nematică [91–93].

2.2.3. Cristale lichide polimerice

O altă categorie de cristale lichide o reprezintă cele calamitice sub forme polimerice. Două versiuni de cristale lichide dau naștere la cristalinitate lichidă, ambele versiuni fiind formate din legături între unitățile mesogenice (un nucleu rigid), fiind reprezentate sugestiv în Figura 2.6. Un cristal lichid cu catena principală de tip polimeric prezintă nuclee rigide conectate între ele prin segmente flexibile. Segmentele rigide sau unitățile mesogenice tind să se alinieze cu celelalte unități, așa după cum se poate observa în Figura 2.6. (a). O catenă laterală cu aspect de cristal lichid polimeric își are unitățile sale mesogenice conectate de-a lungul lungimii sale prin segmente scurte flexibile (Figura 2.6. (b)). În acest caz, catena secundară se poate mișca prin întreg materialul fără nicio ordine orientațională sau pozițională, deși unitățile mesogenice vor prezenta o anumită ordine. Fazele nematice, chiral nematice și smectice au fost observate în cadrul acestor cristale lichide calamitice de tip polimeric [71,94–96].

Figura 2.5. Ilustrarea grafică a unui material chiral discotic [93].

Figura 2.6. Exemple de cristale lichide calamitice de tip polimeric: (a) catena principală și
(b) polimeri cu catene secundare. Exemple de cristale lichide discotice de tip polimeric în care grupările cristaline lichide sunt atașate la structura de bază ca (c) catene secundare și (d) catene principale. O diagramă care ilustrează (e) o legare între coloane și în interiorul coloanei a catenei principale și (f) faza sanidic nematică formată din plăci suprapuse paralele între ele [95].

Structurile mesogenice discotice de tip polimeric pot avea o masă moleculară mare atunci când sunt atașate de o catenă principală sau de niște grupări secundare. Grupările sub formă de dicuri se pot repeta pentru a forma polimeri cu catene secundare și cu catene principale, așa după cum reiese în Figura 2.6. (c) și respectiv (d) [97,98]. Un poliester cu grupare trifenilenică sub formă de discuri, având rol de unitate repetitivă în catena principală și împărțită de distanțieri flexibili formează o structură de coloană hexagonală cu legături între și în interiorul coloanelor, Figura 2.6. (e) [99]. Poliamidele și poliesterii aromatici cu structură rigidă cu unități discotice în catena principală prezintă un nou tip de mezofază, cunoscut ca sanidic, sub formă de plăci. În faza sanidic nematică, plăcile sunt organizate paralele între ele, Figura 2.6. (f). Încorporarea moleculelor acceptoare de electroni la acest polimer discotic a fost demonstrat să inducă mezofaze [97–99].

Figura 2.7. prezintă exemple de molecule reactive care prezintă fază de cristal lichid. La o anumită temperatură, aceste materiale au fază de cristale lichide în forma lor de compus cu masă moleculară redusă. Oricum, moleculele sunt reactive și sunt capturate prin fotopolimerizarea radicalilor liberi [100].

Figura 2.7. Un cristal lichid reactiv mesogenic calamitic și procesul de fotopolimerizare pentru captarea sa într-o ordine pe termen nedeterminat [100].

Elastomerii cu proprietăți de cristale lichide reprezintă o clasă unică de materiale în care se combină trei proprietăți importante pentru un compus: (1) ordine orientațională, (2) formă moleculară sensibilă și (3) restricții topologice stopate. Combinate, aceste proprietăți dau naștere unor fenomene fizice noi. În știința cristalelor lichide, schimbările în forma medie moleculară care au fost produse de schimbările în ordinea orientațională nu vor produce modificări semnificative materialului. Prin unirea lanțurilor polimerice pentru a forma o rețea de gel, topologia lor se ve fixa, iar topitura va deveni un solid cu proprietăți elastice, semănând mai degrabă cu un material din cauciuc [95,96,100]. Elastomerii cu comportament de cristale lichide introduc noi proprietăți care pornesc de la capacitatea lor de a schimba forma moleculară. Un astfel de exemplu este prezentat în Figura 2.8., unde lanțurile polimerice prezintă o formă sferică, atunci când se află într-o stare isotropică, și o formă alungită, când sunt răcite la starea nematică. Literatura de specialitate amintește de elastomeri în fază nematică, chirală și smectică [101].

Figura 2.8. Un exemplu grafic de cristal lichid elastomeric [101].

2.2.4. Cristale lichide liotrope

În natură, cele mai întâlnite tipuri de cristale lichide sunt cristalele lichide liotrope, care sunt influențate mai ales de concentrație decât de temperatură pentru o schimbare a fazelor lor de materie. Există multe exemple de astfel de materiale, chiar în viața noastră de zi cu zi. Aici se includ surfactanții și săpunurile. Cele mai cunoscute materiale cu proprietăți de cristale lichide liotrope sunt membranele celulare din corpurile noastre, în care faza de cristal lichid liotrop se formează prin dizolvarea fosfolipidelor în apă. De aceea, viața unui astfel de compus depinde foarte mult de această fază omniprezentă [72,73,102].

Cristalele lichide liotrope de tip amfifilic reprezintă o varietate de compuși, în care o singură moleculă prezintă atât o secțiune polară, cât și una nepolară. Un exemplu de moleculă amfifilică este un surfactant ce posedă un capăt cu o grupare polară și unul cu catenă non-polară. Acest lucru este reprezentat în Figura 2.9., unde este ilustrată molecula de stearat de sodiu. Acest compus prezintă o grupă polară, sarea carboxilat, și o catenă hidrocarbonată nepolară [103].

Cristalele lichide liotrope de tip discotic iau naștere atunci când un precursor planar poliaromatic este funcționalizat prin introducerea de grupări ionice în partea periferică a discurilor moleculare [104,105]. Astfel, marginile discurilor devin hidrofilice, în timp ce fețele poliaromatice rămân hidrofobice. În soluțiile apoase, moleculele se poziționează față în față pentru a da lăcașuri favorabile atât pentru fețe, cât și pentru grupările din margini [102,104,106]. Figura 2.10. prezintă soluția de indantron disulfonat, unde există o așezare față în față care conduce la agregate sub formă de tije, cu diametrul de 1,5 nm și lungimea de 300 nm. Aceste agregate formate sunt foarte anisotropice, iar parametrul lor de ordine poate fi ușor modificat prin ajustarea timpului în care ele sunt lăsate să se usuce în timpul procesului de cristalizare. La concentrații ridicate, aceste soluții formează faze de cristale lichide liotrope în care agregatele sub formă de tije se aliniează prin auto-excludere și prin repulsii electrostatice [106].

Figura 2.9. Ilustrarea grafică a unui cristal lichid liotrop [103].

Figura 2.10. Ilustrarea grafică a unui cristal lichid liotrop discotic [106].

2.3. Tranziții de fază pentru cristalele lichide

Comportamentul fazei pentru materialele cu proprietăți de cristale lichide a fost monitorizat prin diferite tehnici, prezentate în cele ce urmează. Așa după cum se va observa, temperatura este cea care determină faza unui material [83,107,108].

Vedere macroscopică. Microscopia optică de polarizare reprezintă un instrument standard pentru identificarea fazelor de cristale lichide și pentru tranzițiile de fază. Metoda necesită o experiență bogată, mai ales în ceea ce privește studiul unor materiale noi și mai puțin familiare [16].

Calorimetria de scanare diferențială (differential scanning calorimetry – DSC). Această tehnică reprezintă un instrument folositor care completează metodele optice în studiul tranzițiilor de fază pentru cristalele lichide. Utilizarea sa are la bază determinarea necesarului de căldură furnizată sau obținută în timpul procesului unei tranziții de fază [16,108].

2.4. Influențe externe asupra cristalelor lichide

Oamenii de știință și inginerii utilizează cristalele lichide în foarte multe aplicații deoarece perturbațiile externe pot cauza schimbări semnificative asupra proprietăților macroscopice ale sistemului de cristale lichide. Ambele câmpuri electric și magnetic sunt folosite pentru a induce aceste modificări. Magnitudinea câmpurilor, precum și viteza la care se produce o aliniere a moleculelor sunt caracteristici importante pe care se bazează industria. De asemenea, se pot folosi diferite tratamente speciale de suprafață în dispozitivele cu cristale lichide pentru a forța orientări specifice ale directorului [109].

2.5. Proprietăți chimice ale cristalelor lichide

Cristalele lichide se pot clasifica în două categorii principale: cristale lichide termotrope și cristale lichide liotrope. Aceste două tipuri de cristale lichide se deosebesc prin mecanismul care le conduce auto-organizarea, dar ele prezintă și o serie de similitudini [78,81,110].

Tranzițiile termotrope apar în majoritatea cristalelor lichide, ele fiind definite de faptul că tranzițiile către starea lichid cristalină sunt induse termic. Astfel, se poate atinge starea de cristal lichid prin mărirea temperaturii unui solid și/sau prin scăderea temperaturii unui lichid. Cristalele lichide termotrope sunt la rândul lor de două tipuri: cristale lichide enantiotropice, care pot fi schimbate la starea de cristale lichide fie prin micșorarea temperaturii unui lichid, fie prin mărirea temperaturii unui solid, și cristale lichide monotropice, care se pot transforma în starea de cristale lichide fie printr-o creștere a temperaturii unui solid, fie printr-o scădere a temperaturii unui lichid, dar nu prin ambele în același timp. În general, mezofazele termotrope iau naștere datorită unor forțe anisotropice de dispersie între molecule sau datorită unor interacțiuni de împachetare [73,78,110].

Spre deosebire de mezofazele termotrope, tranzițiile cristalelor lichide liotrope au loc sub influența unor solvenți, și nu prin schimbarea temperaturii. Mezofazele liotrope se petrec ca rezultat al agregării induse de solvent pentru mesogenii constituiți în structuri micelare. Mesogenii liotropi sunt de obicei amfifilici, fapt ce determină gruparea lor în structuri micelare în prezența unui solvent, din moment ce capetele liofobice stau grupate, în timp ce capetele liofilice se orientează în exterior către soluție. Pe măsură ce concentrația soluției crește, iar soluția se răcește, micelele cresc în dimensiuni și în cele din urmă fuzionează. Astfel se va separa starea de cristal lichid nou formată de solvent [77,83,102,110].

Un număr destul de mare de compuși chimici sunt capabili să prezinte una sau mai multe faze de cristale lichide. În ciuda diferențelor semnificative în compoziția chimică, aceste molecule au unele caracteristici comune în ceea ce privește proprietățile chimice și fizice. Astfel că există două tipuri de cristale lichide termotrope: molecule discotice și molecule cu formă de tijă. Cele discotice sunt molecule asemănătoare unor discuri formate dintr-un nucleu de inele adiacente aromatice. Acest lucru permite două ordonări dimensionale ca și coloane. Moleculele sub formă de tijă prezintă o geometrie alungită, anisotropică, care permite un aliniament preferențial de-a lungul unei direcții spațiale [71,111].

Unele faze de cristale lichide se pot baza pe faze anorganice cu puncte de topire scăzute, precum ZnCl2, care au o structură formată din grupări tetraedrice legate între ele și care pot forma ușor sticle. Adiția de molecule cu catenă lungă asemeni săpunului conduce la o serie de noi faze care prezintă o varietate de comportamente de cristale lichide, atât în funcție de raportul compoziției anorganice-organice, cât și de temperatură. Această clasă de materiale a fost denumită clasa cristalelor lichide metalotropice [112].

2.6. Cristale lichide cu funcții biologice

În organismele vii, fazele liotrope de cristale lichide sunt numeroase, iar studierea acestora se numește polimorfism. Astfel, cristalele lichide liotrope atrag atenția în domeniul chimiei biomimetice. În particular, membranele biologice și membranele celulare reprezintă o formă de cristale lichide. Moleculele lor constituente, de exemplu fosfolipidele, sunt perpendiculare pe suprafața membranei, iar aceasta este flexibilă. Lipidele diferă în ceea ce privește forma lor. Moleculele constituente se pot inter-amesteca ușor, dar nu vor tinde să părăsească membrana din cauza necesarului ridicat de energie pentru acest proces. Moleculele lipidice se pot răsturna de la o parte a membranei către cealaltă parte, acest proces fiind catalizat de flippase și floppase, în funcție de direcția mișcării. Aceste faze membranare de cristale lichide sunt capabile să găzduiască proteine importante, precum receptorii care „înoată” liber în interior, sau parțial în exterior [113,114].

Multe alte structuri biologice prezintă de asemenea un comportament de cristale lichide. De exemplu, soluția concentrată de proteină care este extrudată de un păianjen pentru a genera mătase, aceasta este de fapt o fază de cristal lichid. Ordinea exactă a moleculelor din mătase este critică pentru rezistența sa atât de renumită. ADN-ul și alte polipeptide pot forma de asemenea faze de cristale lichide, iar acest lucru reprezintă o direcție importantă a cercetării științifice curente [16,115–117].

2.7. Domenii ce utilizează cristale lichide

Tehnologia cristalelor lichide prezintă efecte majore în multe arii ale științei și ingineriei, precum și în tehnologia diverselor dispozitive. Până la ora actuală, s-au descoperit o serie de aplicații importante pentru acest tip de material, dar se continuă găsirea de soluții eficiente pentru rezolvarea multor altor probleme.

Monitoarele cu cristale lichide. Cea mai comună aplicație a tehnologiei cristalelor lichide o reprezintă ecranele cu cristale lichide (liquid crystal displays – LCDs). Acestea se bazează pe proprietățile optice ale diferitelor substanțe cu proprietăți lichid cristaline, în prezența sau în absența unui câmp electric. Domeniul monitoarelor și dispozitivelor optice pe bază de cristale lichide a cunoscut o creștere care se îndreaptă către o industrie cu milioane de dolari, realizându-se mereu descoperiri științifice și inginerești cu adevărat semnificative.

Termometre cu cristale lichide. Cristalele lichide chiral nematice, sau colesterice, reflectă lumina cu o lungime de undă egală cu pasul. Deoarece pasul este dependent de temperatură, culoarea reflectată va fi de asemenea dependentă de temperatură. Cristalele lichide fac posibilă măsurarea cu acuratețe a temperaturii numai prin observarea culorii date de termometru. Prin amestecarea unor compuși diferiți, se poate realiza un dispozitiv practic pentru orice domeniu de temperatură. Astfel că schimbările de culoare ale cristalelor lichide vor avea aplicații practice pentru termometrele din acvarii, piscine sau pentru cele ale bebelușilor. Alte materiale cu proprietăți de cristale lichide își vor schimba culoarea la întindere sau la presare. Așadar, în industrie se vor utiliza foi cu cristale lichide pentru determinarea punctelor fierbinți, a hărții fluxului de căldură, pentru măsurarea modelelor distribuției de presare, și așa mai departe. Cristalele lichide în formă fluidă sunt utilizate pentru detectarea punctelor fierbinți generate electric atunci când se produce o analiză eronată în industria semiconductorilor. În echipamentele de navigație spațială, se folosesc deja unități cu memorie, cu capacitate extinsă, pe bază de cristale lichide.

Inelul care „măsoară starea de spirit”, atât de cunoscut mai ales în rândul copiilor și adolescenților, prezintă avantajul unei abilități unice a cristalului lichid chiral nematic. Au apărut și dezvoltat și alte aplicații practice și importante în domenii diverse precum medicină și electronică. Unele dispozitive speciale cu cristale lichide au fost așezate pe piele pentru a arăta o „hartă” a temperaturilor. Acest lucru este foarte util pentru că problemele fizice, precum tumorile, prezintă adesea temperaturi diferite față de țesuturile dimprejur. Senzorii de temperatură pentru cristalele lichide sunt utilizați pentru a depista conexiunile proaste de pe un bord de circuit prin detectarea temperaturii caracteristice mai mari.

Imagini optice. La ora actuală, o serie de studii de specialitate se axează pe utilizarea cristalelor lichide în imagistica optică și înregistrarea acesteia. În cadrul acestei tehnologii, o celulă cu proprietăți de cristale lichide este așezată între două straturi ale fotoconductorului. Lumina este aplicată fotoconductorului, iar conductivitatea materialului va crește, fapt ce va conduce la o dezvoltare a câmpului electric în cristalul lichid, corespunzător cu intensitatea luminii. Modelul electric este transmis de un electrod, care va permite înregistrarea imaginii. Această tehnologie se află în plină analiză și dezvoltare și promite să fie una dintre cele mai cercetare arii cu aplicabilitate pentru cristalele lichide.

Alte aplicații ale cristalelor lichide. Cristalele lichide prezintă numeroase alte utilizări, ce vor fi trecute în revistă în cele ce urmează. Ele sunt folosite pentru testarea mecanică nondistructivă a materialelor aflate sub tensiune. Această tehnică se mai utilizează pentru vizualizarea undelor de frecvență radio în ghidurile de undă. De asemenea, ele se mai folosesc în aplicații medicale, unde, spre exemplu, se măsoară presiunea tranzitorie transmisă de picior la fiecare pas. Cristalele lichide cu masă moleculară mică prezintă aplicații precum discurile optice care se pot rescrie, „diapozitivele electronice” foarte colorate folosite pentru desen și care sunt vizualizate cu ajutorul computerului, modulatori de lumină pentru imagistica electronică de culoare, etc. Pe măsură ce se investighează și se cercetează noi proprietăți și tipuri de cristale lichide, rezultatele arată că aceste materiale vor câștiga o importanță din ce în ce mai mare în aplicațiile industriale și în cele științifice
[3–6,10,16,24,118–125].

Capitolul 3. Aplicații ale cristalelor lichide în medicină și farmacie

Materialele pe bază de cristale lichide sunt unice în proprietăți și în utilizări. Cercetările în acest domeniu sunt într-o continuă desfășurare și se găsesc mereu noi aplicații pentru cristalele lichide. Astfel, cristalele lichide prezintă un rol esențial în tehnologia modernă [118,126].

În ultimii ani, domeniul de aplicabilitate al cristalelor lichide s-a extins foarte mult
[127–130]. Mezofaza smectică are aplicații în solubilizarea materialelor insolubile în apă. S-a observat de asemenea că fazele de cristale lichide de acest tip sunt frecvent prezente în emulsii și sunt responsabile pentru mărirea stabilității fizice, datorate naturii lor puternic vâscoase [131]. Faza lichid cristalină este foarte răspândită în natură, cu forme lipoide prezente în nervi, țesuturi ale creierului și vase de sânge. Ateroscleroza poate fi asociată cu depunerea lipidelor în stare lichid cristalină pe pereții vaselor de sânge. Cele trei componente ale bilei, colesterol, sarea acidului biliar și apa, aflate în proporții corecte, formează o mezofază smectică, iar acest lucru poate fi implicat în formarea de calculi biliari. S-a demonstrat că prin transformarea colesterolului într-o fază lichid cristalină în prezența oleatului de sodiu și a apei, acesta se va dizolva rapid de pe suprafața calculilor biliari. Mai mult, s-a studiat eliberarea acidului salicilic din sisteme liotrope lichid cristaline prin barierele lipoide și într-o soluție apoasă tampon [132–135]. Cristalele lichide prezintă structuri asemănătoare cu cele din membranele celulare, de aceea cristalele lichide pot funcționa ca modele biofizice utile pentru structura și funcționalitatea membranelor celulare. Pe baza proprietăților atât de variate și folositoare ale cristalelor lichide, s-au realizat cercetări și s-au găsit utilizări ale substanțelor cu proprietăți de cristale lichide și în domeniul medical și în cel farmaceutic [136].

Produsele cu utilizări farmaceutice și excipienții au fost caracterizați de prezența unor stări de cristale lichide, formând astfel baza pentru o nouă clasă de sisteme pentru eliberarea de medicamente. Același lucru a fost evidențiat și pentru produsele alimentare și cele pentru uz dermic. Sistemele bazate pe cristale lichide sunt caracterizate de o serie de avantaje specifice, precum stabilitate termodinamică, nivele ridicate de solubilitate, biodisponibilitate îmbunătățită, protecție împotriva oxidării și control asupra eliberării de medicamente. Astfel, caracterizarea materială și înțelegerea amănunțită a fazelor de cristale lichide pentru produsele farmaceutice active vor reprezenta o gamă largă de opțiuni pentru îmbunătățirea sintezelor de compuși ce eliberează controlat substanța activă [137,138].

3.1. Aplicații ale cristalelor lichide în medicină

Proprietățile fizice și clinice ale cristalelor lichide colesterice sunt numeroase și au fost descoperite cu câțiva ani în urmă. Recent, s-a pus accentul doar pe acele proprietăți care sunt benefice în aplicațiile medicale pentru termografia cristalelor lichide. Astfel că aceste utilizări în medicină ale cristalelor lichide implică aplicații la nivelul pielii pentru a determina temperaturile relative care sunt modificate prin afecțiuni subiacente [13,139–145].

Cristalele lichide termocromice sunt acele materiale care își schimbă culoarea reflectată în funcție de temperatură atunci când sunt iluminate de o lumină albă. Cu alte cuvinte, reflectă lumina vizibilă la alte lungimi de undă (Figura 3.1.) [13].

Figura 3.1. Cristale lichide termografice [13].

Unii derivați esteri ai colesterolului, în forma lor de cristale lichide, devin foarte sensibili la variațiile temperaturii pielii și vor căpăta rapid alte culori specifice. Cristalele lichide colesterice sunt compuși organici care prezintă proprietăți mecanice ale lichidelor și proprietăți optice ale solidelor. Substanța devine astfel unică deoarece molecula nu este nici sub forma unui vector tri-dimensional ca într-un solid, nici sub formă liberă ca într-un lichid. În schimb, cristalele lichide colesterice formează straturi care sunt libere să alunece unul peste celălalt sau să se rotească în jurul unei axe fixe. Această proprietate va fi răspunzătoare pentru schimbările de culoare asociate cu diferențele de temperatură pentru suprafețele pe care sunt aplicate. În mod normal, lichidul este incolor, dar moleculele se rearanjează singure ca răspuns la temperaturile substanțelor adiacente. Noile culori obținute sunt complementare culorilor convenționale din schema asociată cu căldura. Spectrul culorilor produs de aceste substanțe pornește de la roșu, situat la capătul rece al spectrului, și trece apoi prin verde, până la albastru închis pentru capătul cald al scării de temperatură. Stratul de bază de culoare neagră devine vizibil atunci când temperatura înregistrată depășește capetele intervalului ales de temperaturi [136,146–149].

Această tehnică a fost mai întâi folosită pentru a studia diferite afecțiuni ortopedice, apoi domeniul s-a extins la diagnosticarea și monitorizarea variatelor tipuri de tumori, cancere, hemofilie, artrite și alte afecțiuni inflamatorii și vasculare. Deoarece temperatura pielii organismului nostru depinde de nivelul metabolic al țesuturilor învecinate, transferul de căldură poate avea loc prin țesuturile muscular și adipos, circulația sângelui, tensiunea musculară, poziția corpului sau efectul medicamentelor. Acest tip de diagnoză medicală trebuie să fie confirmat și de alte metode independente, în cazul unei suspiciuni a bolii [140–142,145,146].

În cazurile simptomatice dar nedefinite clinic, cristalele lichide pot ajuta la determinarea locului leziunilor inflamatorii. Un astfel de exemplu este cazul unui pacient care acuză diferite dureri, dar la care nu s-au putut identifica semne clinice ale unui țesut afectat. În astfel de cazuri, leziunea poate fi localizată și se poate formula o estimare pentru extensia leziunii, care poate fi de natură inflamatorie, traumatică, degenerativă, infecțioasă sau de origine neoplazică. Amploarea inflamației de la o sinovită va deveni evidentă prin această tehnică. De asemenea, metoda reprezintă un ajutor util în stabilirea diagnosticului la examinarea sugarilor cu mielodisplazie, în cazul în care răspunsurile senzoriale sunt nesigure, deși temperatura pielii prezintă modificări. Nivelul specific de implicare poate fi astfel delimitat în mod obiectiv și se poate formula un plan de tratament încă de la un stadiu incipient al bolii. Boala vasculară periferică va fi mult mai clar definită prin această tehnică, de exemplu, se poate estima nivelul schimbărilor gangrenoase survenite în diabetul zaharat sau în boala ocluzivă [13,142,145].

Un exemplu concret este cazul unui pacient diagnosticat cu artrită reumatoidă juvenilă, cu implicări severe ale tuturor articulațiilor, mai ales ale articulațiilor mici ale mâinii. Cea mai afectată a fost articulația metacarpofalangeală de la degetul arătător al mâinii stângi, fapt ce corespunde cu zona colorată în albastru de la termograma inițială (Figura 3.2. a). După administrarea unei injecții intra-articulare de sterioizi și lidocaină s-a efectuat o nouă termogramă. S-a sesizat o schimbare termografică a culorii, ceea ce corespunde unei îmbunătățiri clinice de-a lungul tratamentului care a durat timp de 6 săptămâni (Figura 3.2. b) [13].

Figura 3.2. Termograma artritei reumatoide la mâini (a) înainte de tratament și
(b) după tratament [13].

Această tehnică se poate aplica și în cazul afecțiunilor vasculare [13,143]. În acest sens, Figura 3.3. prezintă termogramele picioarelor unui pacient. Culoarea albastru-verde a piciorului stâng neafectat este comparată cu spectrul de culori de la negru la portocaliu, de la extremitatea inferioară dreaptă, care a fost diagnosticată cu o circulație vasculară cu probleme [145].

Termografia cristalelor lichide se folosește de asemenea pentru a determina prezența și extinderea diferitelor tumori [13,144]. De exemplu, Figura 3.4. ilustrează cazul unui pacient care prezintă dureri articulare vagi la genunchiul drept. Prin examinarea cu raze X nu s-a observat nimic concludent, dar prin realizarea unor termograme, s-a putut evidenția o diferență a temperaturilor între ambii genunchi. Ulterior, diagnosticul microscopic dat asupra leziunii în cauză a fost acela de sarcom sinovial [145].

În Figura 3.5. sunt prezentate alte câteva cazuri de pacienți cu diferite afecțiuni, care au fost depistate cu ajutorul tehnicii termografice bazată pe cristale lichide [13].

Figura 3.5. Imagini termografice la (a) antebraț, (b) dinți și
(c) cancer de sân (regiunea întunecată) [13].

3.2. Aplicații ale cristalelor lichide în farmacie

A fost estimat că aproximativ 5% din toate moleculele organice sunt capabile să existe sub formă de cristale lichide termotrope [150]. Compușii cu utilizări farmaceutice au fost tot mai mult caracterizați de stările lor lichid cristaline liotrope, deși sunt câteva exemple restrânse de stări lichid cristaline termotrope [151]. Sistemele de eliberare a substanței active bazate pe cristale lichide liotrope, ca de exemplu creme, unguente, geluri, dispersii coloidale și plasturi transdermici, au fost și sunt utilizate des în farmaceutică și cosmetică [72].

3.2.1. Medicamente cu proprietăți de cristale lichide

Mulți compuși cu masă moleculară mică sau mare, activi din punct de vedere farmaceutic, au demonstrat capacitatea lor de a forma mezofaze de cristale lichide (Figura 3.6.) [150].

J

Figura 3.6. Formulele structurale ale medicamentelor cu proprietăți de cristale lichide:
salvarsan (A), neosalvarsan (B), clorhidratul de nafoxidină (C), L-660711 (D), clorhidratul de palmitolil propranolol (E), sulfatul de penbutolol (F), clorhidratul de itraconazol (G), fenoprofen sodiu (H), fenoprofen calciu (I), ciclosporin (J), miristat de colesteril (K) [150].

Arsfenamina. Arsfenamina sau salvarsan (Figura 3.6. (A)) și neosalvarsan (Figura 3.6. (B)) sunt medicamente care într-o soluție apoasă concentrată formează o mezofază care prezintă birefringență la microscopul cu lumină polarizată. Această mezofază nematică reprezintă un cristal lichid liotrop. Gruparea –As=As– este asemănătoare structural cu gruparea azo sau cu gruparea –CH=CH–, cunoscute ca grupe centrale în multe faze mezogene [78,152,153].

Clorhidratul de nafoxidină (Figura 3.6. (C)). Acest compus antiestrogenic este un medicament cationic, cu proprietăți amfifilice, cu un capăt având grupă pirolidin cationică și o coadă având grupă lipofilică destul de neobișnuită, difenil dihidronaftalina. O dată cu creșterea concentrației acestui compus în apă la temperatura camerei sau la 37oC, mai întâi se formează o soluție moleculară, apoi o soluție micelară, o mezofază hexagonală, fază cubică și o mezofază lamelară. Structurile de cristale lichide liotrope sunt prezente de la 5 până la 95% din întreg medicamentul. De asemenea, s-a identificat și o mezofază termotropă smectică. Structura de mezogen termotrop este dată de prezența sistemului format dintr-un inel dihidronaftalin-fenilic, o grupare metoxi pe post de grupă terminală și nicio altă grupă secundară terminală. A doua grupare fenil și restul de pirolidină alcătuiesc substituentul lateral [150].

L-660711 (Figura 3.6. (D)). Tranzițiile de fază ale stării solide pentru receptorul D4 de leukotrienă agonist L-660711, 3-(((3-(2-(7-cloro-2-chinolinil)etenil)fenil) ((3-(dimetilamino)-3-oxo-propil) tio) metil) tio) acid propanoic au arătat că acest medicament este capabil de a forma mezofaze liotrope și termotrope atunci când este încălzit peste 80oC. În forma sa anhidră cristalină, medicamentul dă tranziții de ordinul unu de la starea cristalină la starea lichid cristalină, identificată ca mezofază datorită „culorilor strălucitoare”. După răcire, această stare mezomorfică rămâne metastabilă și nu revine la forma inițială cristalină. Expunerea stării cristaline la umiditate va conduce de asemenea la o tranziție către o mezofază, ceea ce indică faptul că acest medicament poate forma cristale lichide termotrope și cristale lichide liotrope. Menținerea mezofazei și după răcire reprezintă un lucru benefic privind solubilitatea și biodisponibilitatea acestui medicament, deși stabilitatea în timp a mezofazei nu a fost încă determinată, iar această substanță este foarte solubilă în apă [150,154].

Clorhidratul de palmitolil propranolol. Prin esterificarea celei de a doua grupări hidroxil a medicamentului cu clorură de palmitoil se formează un derivat amfifilic a beta-blocantului de clorhidrat de propranolol, care se numește clorhidrat de palmitolil propranolol (Figura 3.6. (E)). Acest medicament amfifilic formează dispersii liotrope lichid cristaline, numite farmacozomi [113,155].

Sulfatul de penbutolol. S-au realizat câteva investigații cu privire la formarea unei mezofaze termotrope pentru beta-blocantul de sulfat de penbutolol (Figura 3.6. (F)). În cadrul unui studiu cu privire la polimorfismul cristalin al acestui medicament, s-a observat formarea unor cristale termotrope lichide după răcirea lentă a topiturii de medicament. Faza lichid cristalină a prezentat niște structuri mici sferice, care au condus la formarea unor structuri mai mari după răcire, la final obținându-se faza cristalizată [150,156].

Clorhidratul de itraconazol. Începând cu anul 2001 s-a studiat comportamentul termic al medicamentului cu proprietăți antifungice, denumit clorhidrat de itraconazol (Figura 3.6. (G)) [35,150]. S-a observat că atunci când clorhidratul de itraconazol cu aspect sticlos (preparat prin răcirea unei topituri de itraconazol la 40oC sau prin prepararea unei soluții de diclorometan a acestui medicament și evaporarea rapidă a solventului) a fost încălzit, s-au detectat, pe lângă temperatura tranziției sticloase de 59oC, și două apariții endotermice la 74 și respectiv 90oC. S-a ajuns la concluzia că tranzițiile necesită prezența unei stări de lichid (topitură sau soluție) înainte de formarea fazei sticloase. Cele două apariții endotermice de la 74 și 90oC au fost reversibile, astfel că tranzițiile exotermice au apărut după răcirea de la aproximativ aceleași temperaturi. Pe baza analizei de difracție de raze X cu temperatură variabilă, s-a putut observa că după răcirea care precede formarea de mezofaze, medicamentul în cauză nu a cristalizat, dar starea mezomorfă a fost „înghețată într-o stare sticloasă”. S-a observat că structura chimică a itraconazolului nu este tipică pentru o moleculă mesogenică, deși gruparea piperazinică poate fi privită ca o grupare centrală. Concluzia la care s-a ajuns a fost aceea că textura microscopică situată între 74 și 90oC este compatibilă cu cea a unei faze chirale nematice. Ce este special la acest medicament este faptul că acesta rămâne într-o stare lichid cristalină după răcire și că „îngheață într-o stare sticloasă”. Acest lucru este în concordanță cu descoperirile din anul 1994 despre fenoprofen calciu și cu observațiile despre ciclosporin dintr-un articol din 2003, ale căror mezofaze termotrope pot fi de asemenea menținute la temperatura camerei [83,157].

Fenoprofen sodiu. S-a cercetat posibilul mezomorfism termotrop al medicamentului nesteroidic anti-inflamator denumit dihidrat de fenoprofen sodiu (Figura 3.6. (H)). Medicamentul
s-a transformat într-o topitură isotropică la o temperatura cuprinsă între 58 și 80oC. După o încălzire ulterioară la 105oC, au început să apară structuri birefringente, așa numita textură asemănătoare unui evantai ce a fost vizibilă la microscopul cu lumină polarizată. Această mezofază termotropă a rămas prezentă până la 160–180oC, după care s-a transformat într-o nouă topitură isotropă. Răcirea substanței de la starea termotropă lichid cristalină la temperatura camerei a condus la păstrarea texturii, lucru observat la microscopul cu lumină polarizată, la fel ca și în cazul clorhidratului de itraconazol a cărui mezofază a putut fi de asemenea foarte bine răcită. După câteva ore de la păstrarea sa la 20oC și o umiditate relativă de 60%, această mezofază s-a transformat înapoi în starea cristalină dihidratată. În anul 2004 s-a ajuns la concluzia că mezofaza termotropă a fenoprofen sodiului este de tip smectic, aranjată în straturi duble (smectic A2) [73]. Aceasta poate fi comparată cu forma cristalin dihidratată a fenoprofen sodiului care prezintă de asemenea un aranjament în straturi, și la fel ca și un cristal lichid liotrop care se poate forma de acest medicament în dispersii apoase și care este lamelar în natură. La temperaturi mai mari s-a detectat un strat cu grosimea de numai 1,4–1,5 nm, posibil apărut datorită mobilității mai mari a moleculelor care permit o suprapunere parțială a grupărilor fenil terminale de la două molecule opuse de fenoprofen sodiu, rezultând ceea ce este cunoscut ca fiind o fază parțial interdigitată smectică Ad. Este oarecum surprinzător cum molecula de fenoprofen sodiu este capabilă să formeze o structură de cristal lichid termotrop, din moment ce structura de bifenil-eter nu formează de obicei mezofaze termotrope, din cauza lipsei de rigiditate a grupei centrale [78]. Este astfel posibil ca grupele polare ale celor două molecule opuse de fenoprofen sodiu să formeze grupul central, în analogie cu acizii cinamic și benzoic. În acel caz, primul inel al fiecăreia dintre cele două molecule de fenoprofen sodiu va aparține sistemelor aromatice, iar grupările fenoxi de la fiecare dintre cele două molecule vor fi grupările terminale [150].

Fenoprofen calciu. Cea de a doua sare de fenoprofen a cărei mezomorfism termotrop a fost studiat este fenoprofen calciu (Figure 3.6. (I)). În starea sa cristalină, acesta formează un compus dihidrat, asemeni sării de sodiu a medicamentului. Spre deosebire de fenoprofen sodiu, fenoprofen calciu nu prezintă o structură smectică. Prin încălzirea substanței într-un sistem deschis și apoi închis, va rezulta un comportament la topire diferit de cel al sării de calciu. Atunci când se folosește un dispozitiv închis, proba se topește la 120oC, obținându-se un lichid isotropic, fără nicio urmă de formare a unor mezofaze termotrope. Prin răcirea substanței la temperatura camerei, topitura lichidă se transformă într-o fază sticloasă amorfă, care după câteva zile va cristaliza. Atunci când substanța a fost încălzită într-un sistem deschis, comportamentul termic al acesteia a fost complet diferit. Substanța și-a schimbat imaginea treptat, la temperaturi mai mari de 80oC. Pe baza termogravimetriei, s-a demonstrat că apa de cristalizare a părăsit sistemul înainte ca faza de cristal lichid termotrop să se dezvolte. Răcirea fazelor de cristale lichide termotrope la temperatura camerei a condus la formarea unei mezofaze termotrope foarte răcită. Ca și în cazul mezofazei de fenoprofen sodiu aflată la temperaturi înalte, s-a presupus că și pentru moleculele de fenoprofen calciu există o suprapunere parțială a părților lipofilice. Din cauza unor împiedicări sterice și în absența apei din sistem, se pare că s-a dezvoltat o fază inversă hexagonală, deși aceasta este mai comună în rândul cristalelor lichide liotrope, decât în cazul cristalelor lichide termotrope. În starea lor de foarte bine răcite, cristalele lichide termotrope ca atare sau în tablete au fost stabile din punct de vedere fizic atunci când au fost păstrate într-un mediu uscat sau la o umiditate relativă de 33%, atât la 20, cât și la 40oC, timp de două luni. La temperatura de 40oC și o umiditate relativă de 75%, faza de cristal lichid termotrop foarte bine răcit s-a transformat totuși de-a lungul unei săptămâni într-o fază cristalină dihidratată [34,150,158].

Ciclosporin. S-a identificat o formă solidă specială pentru medicamentul imunosupresiv peptidic, denumit ciclosporin (Figura 3.6. (J)), obținut printr-o uscare prin pulverizare dintr-o soluție etanolică. Spre deosebire de alte forme solide de ciclosporin, acest material nu prezintă o ordine cristalină. Investigațiile realizate au condus la concluzia că în structură apare o mezofază sau o mezofază foarte bine răcită, la temperatura camerei, care este termotropă în natură, din moment ce materialul conține numai 1% solvent rezidual. Nu s-a putut totuși stabili structura exactă a acestei faze lichid cristalină. Luând în considerare structura cristalografică a moleculei de peptidă, s-a presupus că ciclosporinul s-ar putea comporta ca o moleculă cu formă de tijă și ar putea forma o structură calamitic smectică. Comportamentul termic al materialului lichid cristalin este deosebit, deoarece s-a observat tranziția de fază solid-lichid, lichefierea macroscopică a materialului a fost reflectată ca o schimbare de Cp împreună cu o relaxare entalpică, iar expunerea materialului lichid cristalin foarte bine răcit la umiditate nu a condus la o cristalizare, așa după cum s-ar fi așteptat pentru substanțele amorfe. Din moment ce medicamentele peptidice sunt tot mai des utilizate în scopuri terapeutice, sunt necesare cercetări amănunțite pentru stabilirea exactă a structurii și a comportamentului [80,150].

Esterii de colesteril. Mezomorfismul termotrop sub forma fazelor lichid cristaline colestrice, chiral nematice, sau nematice este tipic pentru acest grup de lipide, cu importanță fiziologică. Într-un anumit ester, pot exista împreună mezofaza smectică și mezofaza colesterică, iar faza smectică este mereu aceea cu punct de topire mai scăzut. Mezofazele sunt stabile, formându-se după topirea materialului cristalin și rămânând stabile la o anumită temperatură, sau metastabile, fiind formate dintr-un lichid isotropic după răcire și fiind capabile în timp să se transforme într-o stare stabilă termodinamic. De asemenea, s-a putut observa o etapă de răcire pronunțată înainte de cristalizare pentru mezofaza smectică, denumită miristat de colesteril (Figura 3.6. (K)). Această tendință de răcire foarte bună, care este chiar mai pronunțată în starea dispersată, a fost baza de plecare în studierea dispersiilor coloidale pentru esterii de colesterol aflați într-o stare smectică de compus foarte bine răcit, având utilizări benefice de noi tipuri de sisteme cu rol de transport al medicamentului. Miristatul de colesteril se află mereu în stare de solid cristalin la temperatura camerei, iar atunci când formează o matrice cu fosfolipidele se formează o stare smectică. Forma particulelor fazei smectice este de obicei non-sferică, ceea ce probabil reflectă ordinea smectică pentru straturile moleculare ale esterului de colesteril. Structura particulelor componente ale matricei smectice care prezintă o vâscozitate sporită, dar încă fluidă, poate oferi o posibilitate pentru încorporarea medicamentului și eliberarea sa susținută. Încărcarea particulelor cu 10% ibuprofen, miconazol și etomidat, raportat la esterul de colesteril, nu va afecta starea lichid cristalină a nanoparticulelor și nu va conduce la precipitarea acestor medicamente cu model lipofilic în timpul procesului de dispersie [79,150,159,160].

3.2.2. Cristale lichide pentru îmbunătățirea solubilității produselor farmaceutice

Starea termotropă lichid cristalină a fenoprofen calciului a demonstrat o solubilitate mai bună decât starea sa cristalină. Starea lichid cristalină a lipidelor a fost utilizată ca model pentru a copia sistemele biologice. În diferite alimente, în aplicații farmaceutice și biotehnice, fazele lichid cristaline formate de surfactanți în medii apoase reprezintă sisteme gazdă foarte utile pentru medicamente, amino acizi, peptide, proteine și vitamine. Diferiți aditivi alimentari biologic activi nu sunt solubili nici în faze apoase și nici în faze uleioase și de aceea necesită o protecție împotriva hidrolizei sau oxidării. Cristalele lichide liotrope îndeplinesc aceste cerințe mai ales datorită capacității lor de solubilizare ridicată pentru moleculele hidrofile, lipofile și amfifile, cu rol de „oaspeți”. Mai mult, studii recente au demonstrat o eliberare controlată și/sau susținută a moleculelor solubilizate din diferite matrici lichid cristaline [137,161–163].

3.2.3. Dispersii coloidale cu rol farmaceutic

Structura lichid cristalină în masă poate fi dispersată în apă în prezența unor stabilizatori/emulsificatori adiționali pentru a forma particule moi sub-micrometrice, de
100–500 nm, care vor reține structura internă a fazei lichid cristalină în masă. În cazul unor faze lamelare, hexagonale și cubice, aceste particule moi au fost denumite drept lipozomi, hexozomi și respectiv cubozomi. Aceștia prezintă avantaje semnificative în comparație cu faza în masă, din moment ce ei prezintă o suprafață de interfață mare, față de volumul lor, și o vâscozitate mică, extinzând astfel scopul lor de aplicabilitate [72].

3.2.4. Nanoparticule smectice cu rol farmaceutic

Nanoparticulele coloidale smectice sunt în curs de cercetare datorită rolului lor de sisteme transportoare pentru medicamentele lipofilice, ele prezentând o stare lichid cristalină. Un exemplu de un astfel de sistem transportor de nanoparticule smectice este miristatul de colesteril. Nanoparticulele coloidale smectice sunt modele viabile pentru studierea comportamentului de cristalizare a compușilor farmaceutici și pentru determinarea influenței diferiților parametri în dezvoltarea nanoparticulelor smectice care sunt rezistente la cristalizare după stocare [72].

3.2.5. Aplicații dermice ale cristalelor lichide

Moleculele de medicamente și excipienții farmaceutici cu caracter amfifilic pot forma mezofaze liotrope. Acest lucru se întâmplă adesea în cazul surfactanților care sunt de obicei utilizați ca emulsificatori în diferite preparate dermice și care se asociază pentru a forma micele după dizolvarea într-un solvent. Pe măsură ce crește concentrația, probabilitatea de interacțiune între micele sporește și astfel iau naștere cristalele lichide. Preparatele lichid cristaline au fost adesea utilizate în cosmetice și în forme farmaceutice cu eliberare controlată a substanței active. Aceste preparate au dovedit o mai bună penetrare a materialelor biologic active, de exemplu vitamina A, în piele. Sistemele de eliberare sunt formate din cristale lichide colesterice în care materialul activ este reținut în interiorul structurii moleculare lamelare a cristalului lichid colesteric [72,137].

3.2.6. Sisteme de eliberare a medicamentului care folosesc structuri de cristale lichide

Eliberarea controlată locală a medicamentului a fost și este o arie de cercetare în terapia cu medicamente intens explorată în ultimii ani. În ciuda potențialului său terapeutic crescut, succesul comercial a fost unul destul de limitat. Metoda conferă o serie de avantaje față de administrarea orală a medicamentului. Absorbția percutanată implică trecerea moleculei de medicament de la suprafață pielii în stratul cornos sub influența unui gradient de concentrație și apoi difuzia sa prin stratul cornos până la epidermă, prin dermă, pentru ca în final să ajungă în circulația sanguină. Faza de cristal lichid s-a demonstrat a fi un nou tip de material utilizat în prepararea unor sisteme de eliberare locală a medicamentului. Metoda îndeplinește cerințele pentru încărcarea medicamentului și absorbția sa mult mai rapidă de la locul de aplicare al preparatelor locale. Un cristal lichid se prezintă sub numeroase faze care pot fi ulterior cercetate pentru a obține un sistem de eliberare a medicamentului mult mai bun și eficient. Preparatele locale au apărut ca sisteme de eliberare a medicamentului foarte utile din moment ce medicamentul ignoră primul metabolism de trecere. Absorbția medicamentelor depinde de absorbția percutanată a medicamentului din zona în care a fost aplicat. De aceea, se cere să se aleagă un vehicul care să sporească absorbția medicamentului din respectivul preparat [29,164–168].

În funcție de natura medicamentului, acesta poate fi adăugat atât în faza apoasă, cât și în faza uleioasă. Încărcarea depinde în totalitate de solubilitatea constituenților activi și de repartizarea lor între fazele existente. Cu alte cuvinte, o afinitate mai mare a constituenților activi pentru cristalul lichid conduce la o mai bună încărcare [169–171]. S-a demonstrat că prin schimbarea stării de ionizare a constituenților activi se va modifica solubilitatea acestora și în consecință și încărcarea în fazele lichid cristaline. La un pH mic, constituenții activi sunt mai hidrofobici și pot fi încărcați la nivele mai ridicate, dar și vice versa este de asemenea adevărată. Acest lucru a fost observat pentru mai mulți constituenți activi precum lidocaina, prilocaina, clometiazol și fenol butil amină. O serie de medicamente cu diferite proprietăți fizico-chimice, precum clometiazol, fosfat de clindamicină, gramicidină, indometacin, mononitrat de isosorbid, clorhidrat de lidocaină, nitroglicerină,
4-fenilbutilamină, prilocaină, clorhidrat de 2-amino-1-fenilpropanol, cefazolină și cefuroximă au fost încorporate în faze cubice pe bază de glicerol monooleat [172–175]. Solubilitatea unui medicament determină concentrația prezentă la locul absorbției, iar coeficientul de partiție apă/lipid influențează viteza de transport, astfel că se pare că există o relație inversă între viteza de absorbție și viteza moleculară. Moleculele mai mici vor penetra mult mai rapid față de moleculele mai mari, dar domeniul de mărimi moleculare este unul destul de restrâns, astfel că între dimensiunea particulelor și viteza de penetrare există o corelație nesemnificativă. Efectul terapeutic total al preparatelor percutanate va depinde nu numai de modul de acțiune al medicamentului însuși, ci și de alți factori legați de structura vehiculului [29,176–182].

Compozițiile de vitamina E TPGS/medicament și metodele sunt oferite având o nevoie sporită pentru surfactanți sau co-solvenți care să nu se evapore deoarece componentul activ cu rol de medicament este dizolvat direct în vitamina E TPGS pentru a forma o soluție moleculară reală, și nu o emulsie sau o microemulsie. Invenția presupune o dizolvare lentă a matricei TPGS/medicament care absoarbe fluidul gastrointestinal în interior la interfața formei de dozare/fluid, acolo unde se formează un cristal lichid. Acest gel frontal formează o piedică lichid cristalină unde dizolvarea medicamentului este cea mai bună. La această graniță lichid cristalină/fluid gastrointestinal, apare o sincronizare perfectă între viteza de formare a cristalelor lichide care devine egală cu viteza de dizolvare a cristalelor lichide la interfața apei, astfel că medicamentul se va elibera controlat în interiorul tractului gastrointestinal. Viteza de dizolvare este de asemenea controlată și de geometria formei de dosaj. Matricele solide de vitamina E TPGS/medicament se pot găsi sub formă de tablete sau capsule, împreună cu alți excipienți, lianți și/sau agenți de umplere. Soluția solidă TPGS/medicament poate fi eliberată și sub formă lichidă atunci când se adaugă apă, sau sub forma unui sistem solid de eliberare, tabletă, prin folosirea unor bariere sau învelișuri impermeabile sau semi-permeabile care înconjoară porțiuni din tabletă [24,72].

Lipidele sunt folosite pe scară largă ca și constituenți principali în diferite sisteme pentru eliberarea medicamentului, precum lipozomi, nanoparticule solide lipidice, transportori lipidici nanostructurați și cristale lichide liotrope pe bază de lipide [183–186]. Printre acestea, cristalele lichide liotrope bazate pe lipide prezintă nanostructuri interne foarte ordonate și stabile termodinamic, fapt pentru care ele se dovedesc a fi matrici eficiente pentru eliberarea medicamentului [187]. Nanostructurile complexe ale fazei cubice și ale fazei hexagonale s-au dovedit capabile să asigure o difuzie cu eliberare controlată a ingredientelor activ farmaceutice cu un domeniu larg de mase moleculare și polarități. Mai mult, lipidele prezintă biodegradabilitate și biocompatibilitate, ceea ce demonstrează o toxicitate minimă a acestora. Astfel, ele pot fi folosite cu succes în diferite căi de administrare. Acesta este motivul pentru care s-au realizat cercetări amănunțite asupra fazelor lichid cristaline liotrope pe bază de lipide [188–191].

Există o serie de lipide utilizate la prepararea fazei cubice și a celei hexagonale la o temperatură fiziologică, dar și o serie de factori care influențează tranziția de fază a cristalelor lichide [192]. În general, cristalele lichide liotrope pe bază de lipide sunt formate prin îngroșarea unor anumite lipide amfifilice datorită naturii lor amfifilice care conține un capăt cu o grupă polară și o coadă hidrofobă. Atunci când este expus unui mediu apos, un lipid amfifilic va forma în mod rapid structuri auto asamblate, stabile termodinamic și care apoi se vor transforma în cristale lichide cubice și/sau hexagonale, în funcție de temperatură și de conținutul de apă. Până la ora actuală, se cunosc destul de puține materiale capabile să prezinte acest tip de comportament de fază. Faza cubică poate fi formată de lipide precum monooleatul de gliceril (GMO, oleat de
2,3-dihidroxipropil), phytantriol (PT, 3,7,11,15-tetrametil-1,2,3-hexadecantriol), monolinoleină, monoelaidină, fosfatidiletanolamină, oleoiletanolamidă, fosfolipide, glicerați de alchil și glicolipide. Dintre acestea, GMO și PT au fost cele mai studiate lipide pentru formarea cristalelor lichide cu fază cubică cu rol de sisteme pentru eliberarea medicamentului. Gliceratul de oleil (OG, acid
2,3-dihidroxipropionic ester octadec-9-enil) și gliceratul de phytanil (PG, acid
2,3-dihidroxipropionic ester 3,7,11,15-tetrametil-hexadecil) formează faza hexagonală la temperatură fiziologică atunci când sunt expuse unui exces de apă și care apoi își dilată fondul lipidic pentru a forma fazele hexagonale [193–198]. Figura 3.7. prezintă exemple de faze cubice și hexagonale formate de diferite lipide. Factorii care influențează comportamentele de fază ale cristalelor lichide cubice și hexagonale sunt structurile moleculare ale lipidelor, presiunea, temperatura, concentrația sării și pH-ul [183,193]. O înțelegere aprofundată a influențelor acestor factori asupra tranziției de fază va asigura un control mai bun al calității, precum și o dezvoltare a aplicațiilor lipidelor în eliberarea controlată a medicamentelor [183–185,190,197].

a b

c d

Figura 3.7. Structurile schematice ale (a) fazei cubice și (b) fazei hexagonale.
Posibilele localizări ale medicamentelor în cristalele lichide. Structurile moleculare ale
c) GMO, d) PT, e) OG și f) PG [183].

CONTRIBUȚII PERSONALE

Capitolul 4. Sinteza și caracterizarea fizico-chimică a unor noi azomonoeteramide

cu proprietăți de cristale lichide

4.1. Sinteza azomonoeteramidelor

Sinteza azomonoeteramidelor s-a realizat prin condensarea în mediu alcalin a unor
4-(fenilazo) fenoli și anume: 4-(fenilazo) fenol, și anume 4-(4'-metil-fenilazo) fenol, 4-(4'-trifluorometil-fenilazo) fenol, 4-(4'-cloro-fenilazo) fenol, 4-(4'-nitro-fenilazo) fenol, 4-(4'-ciano-fenilazo) fenol cu 4-etil-N-cloroacetilanilina, după un mecanism de substituție nucleofilă bimoleculară (SN2):

R = H, CH3, CF3, Cl, NO2, CN.

Azofenoxidul necesar reacției fiind deosebit de sensibil la urmele de apă a făcut ca sinteza acestor azomonoeteramide să se efectueze într-un mediu anhidru. Pentru a realiza acest lucru s-a făcut o distilare azeotropă prin care s-a îndepărtat un amestec azeotrop apă-etanol-benzen. Sinteza azofenoxidului necesar reacției de condensare s-a făcut într-un amestec benzen-etanol (1:1 în volume).

Durata sintezei azomonoeteramidelor a variat de la 5 la 6 ore.

S-au obținut produși de reacție solizi cu colorații diferite, de la galben la brun.

Recristalizarea azomonoeteramidelor a fost făcută din toluen [199,200].

4.1.1. Tehnica de lucru

4.1.1.1. Sinteza 4-cloro-4'-hidroxiazobenzenului

4-Cloro-4'-(fenilazo)fenolul (4-cloro-4'-hidroxiazobenzenul) s-a obținut prin cuplarea sării de diazoniu a p-cloro-fenolului cu fenolul, în mediu alcalin.

Într-un vas Erlenmeyer de 250 cm3 echipat cu agitator magnetic și pâlnie de picurare, s-au introdus 10,7 g (0,0839 moli) p-cloro-fenol și 30 g (0,8219 moli) acid clorhidric concentrat. Amestecul astfel obținut s-a agitat puternic până la solubilizarea completă a p-cloro-fenolului, datorită formării clorhidratului acestuia.

S-a lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, apoi într-o baie de gheață și sare, astfel încât temperatura să coboare la 0oC.

În paralel, s-a preparat cantitatea necesară de soluție 30% azotit de sodiu.

Menținând temperatura în vasul de diazotare la 0oC, s-a adaugă lent, picătură cu picătură, soluția proaspăt preparată de azotit de sodiu, răcită la 5oC.

În timpul adăugării soluției de azotit de sodiu, temperatura nu trebuie să depășească 4oC, evitându-se în acest mod o serie de reacții secundare.

Prezența acidului azotos nereacționat s-a verificat cu hârtie iod-amidonată.

După ce întreaga cantitate de soluție de azotit de sodiu a fost introdusă în vasul de diazotare, s-a continuat agitarea încă 30 minute, cu menținerea temperaturii sub 4oC.

În general, la sfârșitul diazotării, o cantitate mică de acid azotos rămâne nereacționată. Excesul de acid azotos, ușor pus în evidență cu hârtia iod-amidonată (se colorează în violet închis), a fost îndepărtat prin adăugarea unei cantități mici de uree, până la încetarea degajării de gaz.

Concomitent, s-a pregătit soluția alcalină de fenol prin amestecarea a 9,4 g (0,1 moli) fenol cu 40 g soluție 20% hidroxid de sodiu.

Peste soluția alcalină de fenol, răcită la o temperatură mai mică de 4oC, s-a adăugat cu agitare puternică soluția sării de diazoniu, menținută tot timpul într-o baie de gheață și sare.

A precipitat cantitativ 4-cloro-4'-(fenilazo)fenolul, sub forma unor cristale de culoare brun deschis. S-a adăugat o soluție diluată de acid clorhidric, pentru neutralizarea hidroxidului de sodiu folosit la prepararea soluției de fenoxid alcalin. În acest mod a fost asigurată precipitarea completă a produsului de reacție.

S-a esorat pe pâlnie Büchner și s-a uscat în etuvă, la 105oC.

S-a purificat prin recristalizare dintr-o soluție apoasă de etanol.

Pentru verificarea gradului de puritate, s-au determinat temperatura de topire (162oC) și
s-au folosit metode fizico-chimice de analiză.

Toți cei șase azoderivați, intermediari necesari în sinteza azomonoeteramidelor au fost sintetizați conform metodei de lucru descrise anterior [201].

4.1.1.2. Sinteza 4-etil-N-cloroacetilanilinei

4-Etil-N-cloroacetilanilina s-a obținut din 4-etil-anilină cu cloroacetilclorură, în mediu de acid acetic glacial (0–4oC), printr-o reacție de N-acilare.

Într-un balon de reacție prevăzut cu agitator s-au introdus 45,607 l (0,5 moli) 4-etil-anilină și o cantitate minimă de acid acetic glacial (ținut în prealabil la rece) necesar dispersării aminei (dacă amina este solidă nu este absolut necesară dizolvarea acesteia în prealabil).

Sub continuă agitare s-a adăugat picătură cu picătură cloroacetilclorura. Dacă la adăugarea acesteia masa de reacție se solidifică atunci se mai adaugă acid acetic glacial pentru fluidificare (eventual se mărunțește precipitatul cu o baghetă).

Reacția fiind puternic exotermă a fost necesară răcirea sistemului pe baie de gheață pentru a evita unele reacții secundare.

După completa adăugare a agentului de acilare s-au adăugat 68,04 g (0,5 moli) acetat de sodiu dizolvat în apă distilată (soluție saturată) și s-a continuat agitarea încă 30 minute.

Solidificarea masei de reacție s-a datorat formării 4-etil-N-cloroacetilanilinei, dar și temperaturii relativ scăzute (0–4oC) la care s-a lucrat.

După terminarea reacției s-a adăugat o cantitate mare de apă, s-a esorat pe pâlnie Büchner și s-a spălat precipitatul cu multă apă pentru îndepărtarea acidului acetic (și a sării de sodiu).

Manipularea precipitatului s-a făcut cu mare atenție, deoarece compușii cloroacetilați sunt deosebiți de iritanți pentru piele și mucoase.

Apele de spălare se pot dilua cu multă apă pentru a vedea dacă mai precipită produs.

Spre sfârșitul operației de esorare, precipitatul s-a tratat cu o cantitate mică de metanol absolut pentru a facilita îndepărtarea apei din precipitat.

Precipitatul s-a uscat în strat subțire într-un exsicator, la vid.

Purificarea 4-etil-N-cloroacetilanilinei s-a făcut prin recristalizare dintr-un amestec de o,m,p-xileni. Produsul brut s-a dizolvat la cald în amestecul de o,m,p-xileni, într-un Erlenmeyer cu șlif, prevăzut cu refrigerent ascendent. Soluția fierbinte s-a filtrat la cald, iar filtratul s-a răcit și din el a precipitat compusul purificat (Atenție! Se lucrează la nișă).

Pentru verificarea gradului de puritate, s-au determinat temperatura de topire (102oC) și
s-au folosit metode fizico-chimice de analiză [202].

4.1.1.3. Sinteza 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului

Sinteza s-a făcut într-o instalației de reflux formată dintr-un balon și un refrigerent de reflux în care s-au introdus sub agitare 0,446 g (2 mmol), 4-(4'-cianofenilazo) fenol, 0,08 g NaOH (2 mmol) și 10 ml amestec etanol-benzen (1:1 în volume). Amestecul astfel obținut a fost refluxat timp de 2 ore astfel încât azofenolul să reacționeze complet cu hidroxidul de sodiu, iar ca sursă de încălzire s-a folosit o manta electrică. Apoi refrigerentul de reflux a fost înlocuit cu unul de distilare și s-au distilat 3 ml amestec azeotrop etanol-apă-benzen. Refrigerentul de distilare s-a înlocuit cu unul de reflux și s-au introdus în balonul de reacție 0,34 g (2 mmol) 4-etil-N-cloroacetilanilină. Amestecul de reacție, s-a omogenizat prin agitare energică după care s-a încălzit 3 ore la 50–55oC cu ajutorul aceleiași mantale electrice. După răcire s-a făcut esorarea pe un filtru G3, s-a spălat bine cu apă chiar pe filtru pentru îndepărtarea clorurii de sodiu și apoi s-a uscat în etuvă la 105oC.

Produsul a fost recristalizat din 40 cm3 toluen.

Durata reacției chimice 5 ore.

Temperatura de topire: 181–182oC.

Randament: 76,14%.

Cele șase noi azomonoeteramide au fost sintetizate conform modului de lucru descris anterior [199,200].

4.2. Rezultate și discuții

Randamentele de reacție ridicate sunt dependente de solubilitatea produșilor de reacție în solventul folosit și anume toluenul.

Temperaturile de topire ridicate sunt datorate prezenței diferiților substituenți din poziția para.

Se observă că cele șase noi azomonoeteramide prezintă un interval de temperatură pe care topesc lucru necesar substanțelor care prezintă proprietăți de cristale lichide termotrope și anume nematice și smectice.

Conform cromatogramelor obținute cu ajutorul unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min se poate observa că acești compuși sunt puri, fapt demonstrat de apariția unui singur pic.

Tabelul 4.1. prezintă denumirea, formulele structurale, formulele moleculare, masele moleculare, temperaturile de topire și randamentele celor șase noi compuși [199,200].

Tabelul 4.1. Date de sinteză ale celor șase azomonoeteramide

Fig. 4.1. Cromatograma 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.2. Cromatograma 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Fig. 4.3. Cromatograma 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

Fig. 4.4. Cromatograma 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.5. Cromatograma 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

Fig. 4.6. Cromatograma 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.2.1. Spectre UV-VIS

Spectrele UV-VIS sunt spectre electronice ale moleculelor care sunt asociate cu tranzițiile electronice care au loc la trecerea moleculelor din starea fundamentală în stare excitată electronic și sunt aplicate în stabilirea structurii compușilor organici [203].

Prezența unor benzi de absorbție de intensitate medie la 240–271 nm este determinată de apariția unor benzi de tip benzenoid E sau B, iar benzile de absorbție intense sunt date de cele de tip K la 347–369 nm. S-au observat de asemenea și niște benzi de intensitate slabă de tip R la 408–457 nm.

Benzile de intensitate slabă de tip R din VIS se datorează existenței în acești compuși a grupei cromofore –N=N–.

Sistemul conjugat Ar–N=N–Ar duce la formarea de benzi intense de tip K, iar conjugarea electronilor л din nucleele benzenice duc la apariția celor de intensitate medie de tip E sau B [199,200].

Rezultatele analizei elementale (C, H, N), lungimile de undă la care se produc absorbțiile maxime și coeficienții molari de extincție sunt prezentate în tabelul 4.2.

Tabelul 4.2. Benzi de absorbție în UV-Vis și analiza elementală

Datele prezentate anterior sunt confirmate de spectrele înregistrate în UV-VIS.

Fig. 4.7. Spectrul UV-VIS al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.8. Spectrul UV-VIS al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Fig. 4.9. Spectrul UV-VIS al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

Fig. 4.10. Spectrul UV-VIS al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.11. Spectrul UV-VIS al 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

Fig. 4.12. Spectrul UV-VIS al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.2.2. Spectre FTIR

Spectrele de absorbție în infraroșu sunt spectre de vibrație ale moleculelor și sunt date de curba absorbției de energie radiantă, din domeniul infraroșu de către moleculele substanței, în funcție de lungimea de undă sau frecvența radiației.

Energia radiațiilor infraroșii este suficientă pentru excitarea legăturilor covalente astfel încât să devină posibilă trecerea dintr-o stare de vibrație în alta.

În spectrometria IR tranzițiile vibratorii nu dau naștere la spectre de vibrație “pure”, ci la spectre de vibrație-rotație, deoarece o tranziție de la o stare de vibrație la alta este însoțită de tranziții de rotație, care necesită energii mult mai mici.

Astfel unei tranziții de la un nivel de vibrație la altul nu-i corespund cuante de o singură frecvență, ci o serie de cuante de frecvențe diferite, apropiate între ele, corespunzând diferitelor tranziții de rotație ce se produc concomitent

Spectrele IR nu sunt spectre de linii, ci benzi cu structură fină, cărora li se înregistrează, de cele mai multe ori, conturul (anvelopa), deci maximele de absorbție IR se manifestă în spectru ca benzi, deoarece fiecare modificare energetică vibrațională este însoțită de modificări energetice rotaționale [203].

Structura celor șase noi azomonoeteramide poate fi stabilită de asemenea folosind spectrele FTIR (realizate cu un aparat cu transformare Fourier pe comprimate cu KBr între 3500–500 cm-1). Spectrele FTIR ale acestor azoderivați scot în evidență benzi de absorbție caracteristice grupelor
–N=N–, –NH–, Ar–O–CH2–, –CO–NH–, dar și benzi ale nucleelor benzenice.

Prezența inelelor benzenice este pusă în evidență de benzile datorate vibrațiilor de inel din jurul valorii de 1600 cm-1.

Așa cum se observă din structura noilor compuși aceștia au toți grupe CH2 și CH3 și deci vor prezenta benzi de absorbție în zona radicalilor alifatici. Astfel pentru vibrațiile de valență ν antisimetrice există o bandă la 2971–2960 cm-1și alte benzi la 2933–2918 cm-1 datorate vibrațiilor νantisimetrice. Iar vibrațiile de valență simetrice pentru grupele CH2 și CH3 duc la o singură bandă mai slabă la 2863–2840 cm-1.

Vibrația de valență νNH a grupei amidă apare la valori mari ale numărului de undă, pentru că legătura N–H este puternică, iar aliura benzii este ascuțită, dar la unele spectre este însoțită de o bandă largă. În funcție de intensitatea asocierii grupelor amidă această bandă apare la 3434–3380 cm-1. Legăturile C–H din nucleele aromatice se evidențiază prin benzi foarte slabe la valori cuprinse între 3076 și 3029 cm-1.

O bandă importantă din spectru este cea a vibrației de valență νCO a grupei amidă așa numită amidă I, care apare la 1678–1687 cm-1. Banda de obicei cea mai intensă din spectru de la 1547–1529 cm-1 a fost considerată banda amidă II.

Astfel că benzile de la 1258–1246 cm-1 foarte intense s-au atribuit vibrațiilor de valență antisimetrice, iar benzile de la 1066–1041 cm-1 mai slabe s-au atribuit vibrațiilor de valență eterice simetrice.

Banda datorată vibrației de valență νN=N ar trebui să fie caracteristică, dar pentru că polaritatea legăturii este foarte slabă absorbțiile se produc la valori mici ale numerelor de undă și benzile au intensități mici (1439–1431 cm-1) [199,200].

4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (6) este caracterizat de o bandă a grupei CN la 2231 cm-1.

Benzile de absorbție ale celor șase compuși au fost concretizate sub forma tabelului 4.3.

Tabelul 4.3. Benzi de absorbție caracteristice în IR

s-bandă slabă, i-bandă intensă, fi-bandă foarte intensă.

Benzile de absorbție caracteristice grupelor ce alcătuiesc acești compuși pot fi observate din spectrele lor FTIR.

Fig. 4.13. Spectrul FTIR al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.14. Spectrul FTIR al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Fig. 4.15. Spectrul FTIR al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

Fig. 4.16. Spectrul FTIR al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.17. Spectrul FTIR al 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

Fig. 4.18. Spectrul FTIR al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.2.3. Spectre de masă

Spectrometria de masă, metodă de investigație în chimia organică, constă în bombardarea cu un fascicul de electroni a substanței analizate, urmată de accelerarea ionilor pozitivi formați și separarea lor în funcție de masă (mai corect în funcție de raportul masă/sarcină).

Spre deosebire de spectrometriile IR, UV-VIS, RMN, aceasta transformă chimic proba, care devine în acest mod nerecuperabilă.

Bombardarea moleculei de analizat cu un fascicol de electroni cu energie de 9–15 eV, duce la îndepărtarea unui electron din moleculă: M + e- M+ + 2e-.

Ionul format (“parent ion”) este de fapt un radical ion care se notează cu simbolul (este de fapt ionul molecular de origine sau mai simplu, ionul molecular) [203].

Fragmentările ionului molecular m/z 359 ale compusului 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (1), obținute prin scindarea legăturii O–CH2, arată că acesta coincide cu picul de bază, conform schemei:

Ionul m/z 197 pierzând succesiv N2, CO, C2H2 și C3H2 duce la formarea picului de la m/z 77.

Ionul molecular m/z 359 este destul de abundent, iar molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând ionul m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

Din spectrul de masă al compusului 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (1) s-a observat apariția picului de rearanjare m/z 167 format în urma unor procese electrociclice.

În urma unei transpoziții de schelet s-a format ionul tropiliu m/z 91, ion întâlnit la compușii aromatici monoalchilați. În urma unor pierderi succesive de acetilenă se formează ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39.

În spectrul de masă al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1) s-au identificat următoarele picuri m/z 134, m/z 282, m/z 162, m/z 209 etc.

Compusul 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (2) prezintă următoarele fragmentări ale ionului molecular m/z 373 (este și picul de bază) obținute prin scindarea legăturii O–CH2:

Ionul m/z 211 obținut în fragmentările anterioare prin pierderea succesivă a N2, CO, C2H2 și C3H2 duce la formarea picului de la m/z 91.

Și în acest caz ionul molecular m/z 373 este destul de abundent, iar molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând ionul m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

Ca și în cazul compusului anterior din spectrul de masă al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2) s-a observat apariția picului de rearanjare m/z 181 format în urma unor procese electrociclice.

În urma unei transpoziții de schelet s-a format ionul tropiliu m/z 91, ion întâlnit la compușii aromatici monoalchilați, care în urma unor pierderi succesive de acetilenă formează ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39.

În spectrul de masă al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2) s-au mai identificat și următoarele picuri m/z 134, m/z 282, m/z 162, m/z 209 etc.

Fragmentările ionului molecular m/z 427 ale compusului 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (3), obținute prin scindarea legăturii O–CH2, au loc conform schemei:

Se observă de asemenea că ionul m/z 265 pierzând succesiv N2, CO, C2H2 și C3H2 duce la formarea picului de la m/z 145.

Ionul molecular m/z 427 este destul de abundent, iar molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând picul de bază m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

Din spectrul de masă al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului s-a observat apariția picului de rearanjare m/z 235 format în urma unor procese electrociclice.

În urma unei transpoziții de schelet s-a format ionul tropiliu m/z 91, ion întâlnit și la ceilalți compuși, iar în urma unor pierderi succesive de acetilenă acesta formează ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39.

Din spectrul de masă al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului s-au identificat și următoarele picuri m/z 134, m/z 282, m/z 162, m/z 209 etc.

Fragmentările ionului molecular m/z 393,5 (este și picul de bază) ale compusului
4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (4), obținute prin scindarea legăturii O–CH2, arată astfel:

Ionul m/z 231,5 format mai sus pierde succesiv N2, CO, C2H2 și C3H2 și duce la formarea picului de la m/z 111,5.

De asemenea molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând ionul m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

S-a observat de asemenea apariția picului de rearanjare m/z 201,5 format în urma unor procese electrociclice.

Ca și pentru compușii anteriori, în urma unei transpoziții de schelet s-a format ionul tropiliu m/z 91, care în urma unor pierderi succesive de acetilenă formează ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39.

În spectrul de masă al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (4) s-au identificat și următoarele picuri m/z 134, m/z 162, m/z 209, m/z 282, etc.

În cazul compusului 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5) ionul molecular m/z 404 suferă câteva fragmentări obținute prin scindarea legăturii O–CH2, care au loc astfel:

Ionul m/z 242 pierzând succesiv N2, CO, C2H2 și C3H2 duce la formarea picului de la m/z 122.

Ionul molecular m/z 404 este destul de abundent, iar molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând picul de bază m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

Din spectrul de masă al compusului 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5) s-a observat apariția picului de rearanjare m/z 212 format în urma unor procese electrociclice, lucru remarcat și în cazul celorlalți compuși.

Ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39 se formează din ionul tropiliu m/z 91 obținut în urma unei transpoziții de schelet.

4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (5) prin diverse fragmentări formează următoarele picuri m/z 162, m/z 134, m/z 282, m/z 226, m/z 209 etc.

Fragmentările ionului molecular m/z 384 ale 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (6), obținute prin scindarea legăturii O–CH2, au loc conform schemei:

Ionul m/z 222 format în urma scindării legăturii O–CH2, pierzând succesiv N2, CO, C2H2 și C3H2 duce la formarea picului de la m/z 102.

Deoarece ionul molecular m/z 384 este destul de abundent, molecula tinde să se fragmenteze prin ruperea legăturii CO–NH, formând picul de bază m/z 120, așa cum se observă din schema următoare:

Din spectrul de masă al compusului 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6) s-a observat apariția picului de rearanjare m/z 192 format în urma unor procese electrociclice.

În urma unei transpoziții de schelet s-a format ionul tropiliu m/z 91, ion întâlnit la compușii aromatici monoalchilați, iar acesta la rândul său, în urma unor pierderi succesive de acetilenă formează ionul ciclopentadieniliu m/z 65 și respectiv ionul ciclopropeniliu m/z 39.

Spectrul de masă al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6) mai prezintă ionii m/z 134, m/z 282, m/z 162, m/z 209 etc care se obțin de asemenea prin diverse fragmentări [204].

Spectrometria de masă poate aduce un aport esențial în elucidarea structurii unor compuși organici prin: furnizarea masei moleculare exacte, posibilitatea stabilirii unei formule moleculare și aducerea de dovezi asupra existenței unor elemente structurale caracteristice [203].

Spectrele de masă argumentează toate aceste fragmentări prin picurile lor caracteristice.

În tabelul 4.4. sunt prezentate fragmentările caracteristice celor șase noi azomonoeteramide.

Tabel 4.4. Fragmentările determinate din spectrele de masă

Fig. 4.19. Spectrul de masă al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.20. Spectrul de masă al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Fig. 4.21. Spectrul de masă al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

Fig. 4.22. Spectrul de masă al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.23. Spectrul de masă al 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

Fig. 4.24. Spectrul de masă al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.2.4. Spectre 1H-RMN

Rezonanța magnetică nucleară se bazează pe proprietatea anumitor nuclee, cu număr impar de protoni sau neutroni sau ambele, de a efectua o mișcare de rotație în jurul axei proprii (spin), caracterizată de numărul cuantic de spin nuclear, I.

Proprietățile magnetice apar în cazul nucleelor care au:

– numărul atomic și numărul de masă impare: 11H, 157N, 199F, 3115P;

– numărul atomic impar și numărul de masă par: 21H(D), 147N;

– numărul atomic par și numărul de masă impar: 136C [203].

În figurile 4.25.–4.30. sunt prezentate spectrele 1H-RMN ce caracterizează fiecare compus în parte prin deplasările chimice, δ(ppm) ale protonilor principalelor componente cum ar fi NH, CH2 din cadrul grupei (–O–CH2–), CH3 din cadrul grupei (CH3–Ar), CH2 din cadrul grupei (–CH2–CH3), CH3 din cadrul grupei (–CH2–CH3) și bineînțeles protonii aromatici.

În spectrele RMN-1H ale compușilor 1, 3, 4, 5 și 6 apar cinci semnale din care un multiplet caracteristic protonilor aromatici la δ(ppm) = 7,4–7,6; două semnale nescindate, singlet date de protonii din grupele NH (δ(ppm) = 8,1–8,3), CH2 (–O–CH2–, δ(ppm) = 4,7–4,9); două semnale scindate: un semnal quartet dat de protonii din grupa CH2 (–CH2–CH3, δ(ppm) = 2,4–2,6) și un semnal triplet dat de protonii din grupa CH3 (–CH2–CH3, δ(ppm) = 1,2–1,3).

Pentru 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (2) apar de asemenea cinci semnale, dar acesta este caracterizat și de un singlet dat de protonii din grupa CH3 (CH3–Ar, δ(ppm) = 2,4).

Validitatea formulelor structurale ale celor șase azomonoeteramide a fost confirmată de spectrele RMN-1H ce au fost înregistrate la 300 MHz în solvenți ca CDCl3 și DMSO-d6 [199,200].

Deplasările chimice, δ(ppm) ale celor șase noi compuși sunt prezentate în tabelul 4.5.

Tabelul 4.5. Deplasările chimice, δ(ppm) din spectrele RMN-1H

m-multiplet, s-singlet, t-triplet, q-quartet.

Fig. 4.25. Spectrul 1H-RMN al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.26. Spectrul 1H-RMN al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Fig. 4.27. Spectrul 1H-RMN al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

Fig. 4.28. Spectrul 1H-RMN al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.29. Spectrul 1H-RMN al 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

Fig. 4.30. Spectrul 1H-RMN al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.2.5. Spectre 13C-RMN

Deplasările chimice ce caracterizează spectrele 13C-RMN sunt foarte mari (pe un interval de aproximativ 350 ppm) și au constante de cuplaj foarte mari. Semnalele atomilor 13C apar în zone caracteristice, în funcție de tipul de hibridizare și vecinătăți [203].

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1): δ 131,0 (2C); 129,1 (2C); 123,0 (2C); 152,7 (1C); 145,0 (2C); 124,0 (2C); 114,0 (2C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.31. Spectrul 13C-RMN al 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2): δ 24,3 (1C); 140,6 (1C); 129,4 (4C); 149,7 (1C); 145,0 (1C); 124,0 (2C); 114,6 (2C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 32,4 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.32. Spectrul 13C-RMN al 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3): δ 124,2 (1C); 133,2 (1C); 125,5 (2C); 123,3 (2C); 156,0 (1C); 145,0 (1C); 124,0 (1C); 114,6 (1C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 32,4 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.33. Spectrul 13C-RMN al 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4): δ 136,5 (1C); 129,2 (2C); 124,4 (2C); 150,8 (1C); 145,0 (1C); 124,0 (2C); 114,6 (2C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 32,4 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.34. Spectrul 13C-RMN al 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5): δ 150,6 (1C); 121,4 (2C); 123,9 (2C); 158,0 (1C); 124,0 (2C); 114,6 (2C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 32,4 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.35. Spectrul 13C-RMN al 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

13C-RMN (CDCl3 și DMSO–d6), 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6): δ 115,8 (1C); 114,8 (1C); 132,5 (2C); 123,7 (2C); 157,0 (1C); 145,0 (1C); 124,0 (2C); 114,6 (2C); 162,9 (1C); 66,7 (1C); 169,3 (1C); 135,7 (1C); 121,5 (2C); 128,0 (2C); 135,1 (1C); 32,4 (1C); 14,6 (1C).

Fig. 4.36. Spectrul 13C-RMN al 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

4.3. Cercetarea proprietăților de cristale lichide

Substanțele la care tranziția din stare solidă în stare lichidă se face prin mai multe faze intermediare, stabile termodinamic se numesc cristale lichide, mezofaze, sau faze fluide.

Substanțele care trec în fază de cristal lichid prin modificarea temperaturii se numesc cristale lichide termotrope (CLT), iar cele care trec în fază de cristal lichid prin modificarea concentrației lor în soluție se numesc cristale lichide liotrope (CLL).

Se cunosc trei tipuri de cristale lichide termotrope: cristale lichide nematice (CLN), cristale lichide colesterice (CLCh) și cristale lichide smectice (CLS), clasificare făcută pe baza simetriei structurii lor de către Friedel [205].

Din cercetările efectuate până acum asupra corelației între constituția chimică a moleculelor cristalelor lichide și structura supramoleculară a acestora și ca urmare a proprietăților lor s-au stabilit patru criterii generale pe care trebuie să le satisfacă moleculele unui compus chimic pentru ca să formeze faze de cristal lichid;

– moleculele să fie alungite (cu lungimea de minimum 1,3–1,4 nm), înguste sau plane și să conțină una sau mai multe grupări rigide care să definească axa lungă a moleculei.

– să aibă moment dipolar permanent, puternic;

– să aibă grupări ce se polarizează ușor, cu moment dipolar indus puternic și anizotropie ridicată a polarizabilității. Această cerință este determinată de faptul că forțele direcționale cu anizotropie puternică rezultă din dispersia forțelor care au ca suport dipolii permanenți și pe cei induși. O teorie mai nouă consideră că interacțiunile quadripolare joacă un rol dominant în apariția forțelor intermoleculare în cristale lichide;

– să conțină grupări dipolare așezate la extremitățile moleculelor care să aibă moment electric permanent slab [206].

Ca rezultat al acestor cerințe, marea majoritate a substanțelor care formează faze de cristal lichid au structura moleculelor de forma:

În general, moleculele conțin:

1. două sau mai multe grupe aromatice (mai rar heteroaromatice și/sau cicloalifatice), iar obișnuit, așa cum este prezentat mai sus cicluri benzenice ce se polarizează ușor;

2. una sau mai multe grupări de legătură, A-B, care formează scheletul rigid al moleculei și leagă grupările aromatice. Aceste grupări au moment dipolar permanent puternic;

3. două grupări terminale, X și Y, așezate în mod obișnuit cu dimensiunea mai mare de-a lungul axei moleculei, determinată de grupările rigide și aromatice, care au momente dipolare [206].

Tipul tranzițiilor de fază și temperaturile corespunzătoare azomonoeteramidelor sintetizate au fost determinate prin două metode și anume:

– microscopie în lumină polarizată ("polarizing optical microscopy" – POM);

– calorimetrie diferențială ("differential scanning calorimetry" – DSC).

Prima metodă s-a realizat cu ajutorul unui microscop cu lumină polarizată de tip IOR MC-5A echipat cu măsuță încălzită la viteze de 10oC/min atât la încălzire cât și la răcire.

Pentru observarea la microscop substanțele au fost încapsulate în celule cu pereți de sticlă cu distanța între plăci de 12 μm. Imaginile au fost captate cu ajutorul unei camere JVC adaptată la unul din ocularele microscopului. Texturile prezentate de substanțe în diferitele faze au fost înregistrate între polarizori încrucișați și, uneori pentru edificare și între polarizori paraleli. Stabilirea tipului mezofazelor s-a făcut prin compararea texturilor obținute la diferite temperaturi cu cele din literatura de specialitate [207].

A doua metodă a constat în analiza compușilor cu ajutorul unui aparat de tip Perkin Elmer DSC-2 cu aceeași viteză de încălzire răcire (10oC/min). Pentru separarea picurilor de tranziție, studiul s-a efectuat și la viteze mai mici (5oC/min, 2oC/min). Aparatul a fost fixat la o sensibilitate de 5 mcal/s în atmosferă inertă de argon.

Schema de principiu a instalației de control a temperaturii este prezentată în figura.

Fig. 4.37. Schema bloc a instalației de control a temperaturii. (1) cuptorul electric din cupru, plasat pe măsuța microscopului; (2) rezistența electrică de încălzire, 24 V, 100W; (3) termocuplu de tip T (cupru-constantan cu diametrul firelor de 0,2 mm) cu sudura rece termostatată la 50oC într-un termostat de precizie de tip KFKI NV 228/2 (4); (5) multimetru de tip KEITHLEY 2000, folosit pentru măsurarea temperaturii cu o precizie de 0,001oC, conectat la un calculator de tip PC (7) printr-o interfață de tip IEEE 448 (6); (8) interfață de tip KEITHLEY Metrabite DAS 1601, cu ieșire analogică 0–10 V; (9) dispozitiv electronic de comandă în fază fixă, cu triac.

4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (1) prezintă un domeniu îngust de temperaturi de existență a fazei nematice la răcire.

Tranziția lichid izotrop-nematic a fost pusă în evidență numai la o viteză mică de răcire 2oC/min când vârful de tranziție din diagrama DSC (fig. 4.38.) se separă de vârful de cristalizare. Apariția fazei nematice (fig. 4.39.) în locul fazei smectice a compusului 2 cu substituent metil demonstrează regula de depresie a fazei smectice de către grupa atașată lateral mai voluminoasă [199, 200, 209].

Fig. 4.38. Diagrama DSC a 4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (1)

Fig. 4.39. Apariția fazei nematice din lichidul izotrop la răcire

4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (2) prezintă la încălzire un polimorfism de fază solidă, iar la răcire o fază nematică urmată de o fază smectică A. Din diagrama DSC (fig. 4.40.) se observă următoarea succesiune a fazelor la răcire:

– I 191 N 189,25 SA 176,15 K1 164,85 K (I-lichidul izotrop, N-faza nematică, SA-faza smectică A, K, K1-faza cristalină) [199,200,209].

Fig. 4.40. Diagrama DSC a 4'-metil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (2)

Figurile 4.41 a, b și c au fost făcute la încălzirea compusului 2 și reprezintă texturile din fazele solidă, smectică și nematică. La răcirea compusului, apare mezofaza nematică, caracterizată de așa-numita textură droplets (figura 4.42.a) care, cu scăderea temperaturii se transformă în textură Schlieren (figura 4.42.b). În figura 4.43.a se poate observa tranziția de fază nematic-smectic, fază caracterizată de textura evantai (figura 4.43.b).

(a) 

(b) 

(c) 

Fig. 4.41. Texturile fazelor (a) solidă, (b) smectică și (c) nematică

(a)

(b)

Fig. 4.42. Mezofaza nematică, caracterizată de așa-numita

textură droplets (a),

textura Schlieren (b)

(a)

(b)

Fig. 4.43. Tranziția de fază nematic-smectic (a), fază caracterizată de textura evantai (b)

4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (3) prezintă la încălzire o fază smectică A pe un domeniu foarte îngust și o fază nematică paramorfă. Se observă în plus un ușor caracter exoterm datorat coeficientului de dilatare termică mare. Această caracteristică este specifică majorității compușilor cu substituent trifluorometil. Succesiunea fazelor în cazul acestui compus, observată prin microscopie în lumină polarizată și confirmată cu ajutorul diagramelor DSC (fig. 4.44.) este: – K 185 K1165,35 SA155,25 N 144 I la primul ciclu încălzire-răcire (I-lichidul izotrop, N-faza nematică, K, K1-faza cristalină) [199,200,209].

Fig. 4.44. Diagrama DSC a 4'-trifluorometil-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (3)

În figura 4.45. este prezentată apariția texturii fazei smectice paramorfe din faza solidă, la încălzire.

Fig. 4.45. Faza smectică paramorfă

La răcire foarte lentă (sub 5oC/min) apar vârfurile de tranziție izotrop-nematic și la temperaturi mai mici tranziția nematic-smectic A, punându-se astfel în evidență caracterul enantiotrop al substanței.

În cazul 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4) succesiunea fazelor a fost observată prin microscopie în lumină polarizată și confirmată DSC (fig. 4.46.).

– K 167,65 K1 207,55 I la primul ciclu de încălzire;

– I 195,88 N 189 SA 168,65 K1 160,75 K (I-lichidul izotrop, N-faza nematică,
SA-faza smectică A, K, K1-faza cristalină) [199,200,209].

Fig. 4.46. Diagrama DSC a 4'-cloro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (4)

Fig. 4.47. Textura tranziției N-SA

În figura 4.47. este reprezentată textura tranziției N-SA în timpul primului ciclu de răcire.

4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (5) prezintă un efect exoterm la încălzirea din faza solidă și o succesiune de faze nematic-smectic A la răcire, după cum urmează:

– I 240,75 N 236,15 SA 212,75 K1 151 K (I-lichidul izotrop, N-faza nematică, faza smectică, K, K1-faza cristalină).

În figura 4.48. sunt prezentate curbele DSC înregistrate la primul ciclu de încălzire pentru două viteze de încălzire 5oC/min (curba de jos) și 10oC/min (curba de sus) [199,200,209].

Fig. 4.48. Diagrama DSC a 4'-nitro-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (5)

În figura 4.49. se observă apariția fazei smectice poligonale la răcire.

Fig. 4.49. Faza smectică poligonală

4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenul (6) prezintă o fază smectic A mai stabilă decât compusul 2 cu substituent metil. Acest comportament a fost atribuit formării perechilor moleculare datorate cuplajului quadrupolar dintre dipolii longitudinali ai grupelor polare de la capetele structurii miezului. Aceste interacțiuni intermoleculare conduc la o schimbare a împachetării moleculare de la smectic A monostrat la smectic A interdigital (fig. 4.50., fig. 4.51.) [199,200,209].

Fig. 4.50. Diagrama DSC a 4'-ciano-4-(p-etil-N-fenilacetamidoxi) azobenzenului (6)

Fig. 4.51. Faza smectică A

4.4. Materii prime și aparatură

4-(fenilazo) fenolul, 4-(4'-nitrofenilazo) fenolul, 4-(4'-metilfenilazo) fenolul,
4-(4'-trifluormetilfenilazo) fenolul, 4-(4'-clorofenilazo) fenolul, 4-(4'-cianofenilazo) fenolul, compuși folosiți în sinteza celor șase noi azomonoeteramide au fost sintetizați prin cuplarea sărurilor de diazoniu corespunzătoare cu fenolul.

4-Etil-N-cloroacetilanilina a fost obținută prin cloroacetilarea p-etilanilinei.

Anilina, p-nitroanilina, p-metilanilina, p-trifluorometilanilina, p-cloroanilina și
p-cianoanilina, folosite la prepararea sărurilor de diazoniu au fost produse comerciale Fluka sau Merck.

Fenolul, hidroxidul de sodiu și acidul clorhidric folosiți în reacția de cuplare au fost de asemenea produse comerciale Fluka sau Merck.

Cloroacetilclorura și p-etilanilina folosite în sinteza 4-etil-N-cloroacetilanilinei au fost produse comerciale Fluka sau Merck.

Temperaturile de topire au fost determinate atât în capilar (baie de acid sulfuric) cât și cu ajutorul aparatelor Boetius și Sanyo Gallenkamp.

Analiza elementală a fost efectuată cu ajutorul unui analizor CHNOS Vario El.

Cromatogramele ce au demonstrat puritatea celor șase compuși au fost determinate cu unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min.

Spectrele electronice au fost înregistrate cu un spectrofotometru Jasco V-530 în domeniul 200–700 nm. Soluțiile dioxanice (4 . 10-5) au fost preparate cu 24 ore înainte de înregistrarea spectrelor și păstrate în loc întunecos.

Spectrele FTIR au fost înregistrate în pastilă de bromură de potasiu (KBr-Merck) cu un spectrometru Bio-Rad FTS 135 în domeniul 3500–400 cm-1.

Spectrele de masă au fost obținute cu ajutorul unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min.

Spectrele 1H-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian EM-360 la 300 MHz în CDCl3 și DMSO-d6. Deplasările chimice au fost înregistrate față de un standard de referință intern, și anume tetrametilsilanul (TMS).

Spectrele 13C-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian NMR-System 300 la 125,7 MHz în CDCl3 și DMSO-d6.

Tipul tranzițiilor de fază și temperaturile corespunzătoare au fost determinate prin două metode și anume:

– microscopie în lumină polarizată ("polarizing optical microscopy" – POM). Metoda s-a realizat cu ajutorul unui microscop cu lumină polarizată de tip IOR MC-5A echipat cu măsuță încălzită la viteze de 10oC/min atât la încălzire cât și la răcire;

– calorimetrie diferențială ("differential scanning calorimetry" – DSC). Metoda a constat în analiza compușilor cu ajutorul unui aparat de tip Perkin Elmer DSC-2 cu aceeași viteză de încălzire-răcire (10oC/min). Uneori, pentru separarea picurilor de tranziție, studiul s-a efectuat și la viteze mai mici (5oC/min, 2oC/min). Aparatul a fost fixat la o sensibilitate de 5 mcal/s în atmosferă inertă de argon [199,200,204].

4.5. Corelare structură-proprietate (QSAR)

Ca proprietate fizico-chimică, temperatura de topire a unei substanțe chimice este condiționată de mai mulți factori legați direct de structura chimică a fiecărei substanțe, dar și de proprietăți macromoleculare cum ar fi aranjamentul molecular în cristale sau faze solide amorfe. În mod evident, aceste proprietăți macromoleculare sunt condiționate la rândul lor de interacțiile sau mai bine zis de interactivitatea substanțelor.

În cele ce urmează, am încercat să corelăm temperaturile de topire ale celor șase noi azomonoeteramide sintetizate, de structurile chimice reprezentate prin diferite proprietăți structurale denumite generic descriptori. Acești descriptori structurali (electrostatici, topologici, termodinamici sau cuanto-moleculari), care reprezintă structurile chimice sunt de fapt o interfață între structurile chimice propriu-zise și proprietatea fizico-chimică studiată. Procedeul de corelare statistică între acești descriptori moleculari și proprietate (activitate) se face prin regresii liniare multiple care este denumit QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) sau QSPR (Quantitative Structure Property Relationship) [210].

Descriptorii moleculari reprezentând structurile chimice studiate au fost obținuți folosind următoarele programe:

1. modelarea moleculară a structurilor chimice pentru cele 43 de substanțe studiate;

2. calcule cuanto-moleculare ale geometriilor moleculare;

3. estimarea descriptorilor moleculari și corelarea structură-proprietate.

Prima etapă privind modelarea structurilor chimice a fost realizată cu ajutorul programului Hyperchem 6.0 (trial version) utilizând metoda MM+ (Molecular Mechanics).

Calculele cuanto-moleculare au fost efectuate utilizând pachetul de programe MOPAC 6.0 care cuprinde o serie de aproximații semiempirice de calcule de tip RHF (Restricted Hartree Fock). A fost utilizat procedeul PM 3 (Parameter Model 3), privind parametrii semiempirici utilizați în calculele cuantice ale structurilor moleculare.

Estimarea descriptorilor moleculari și corelarea acestora cu punctele de topire ale substanțelor studiate a fost efectuată cu ajutorul programului CODESSA 2.1.

Metoda de regresie utilizată a fost cea de tip euristic, efectuându-se în prealabil corelarea între descriptorii moleculari astfel ca să fie aleși numai acei descriptori independenți din punct de vedere statistic. Descriptorii moleculari au fost estimați cu ajutorul programului CODESSA, utilizând fișierele de output care rezultă din aplicarea pachetului de programe MOPAC 6.0.

Rezultatele obținute sunt date în tabelul 4.6.

Tabel 4.6. Cele mai bune corelări Temp = f(xi)

71 – Average atomic electrophilic reaction index for a Catom;

126 – RNCS Relative negative charged SA;

82 – Max atomic one – electron reaction index for a N atom;

268 – Min electron – electron repulsion for a C-H bond.

Semnificația acestor descriptori structurali este dată în literatură [210].

După cum se poate vedea în tabelul 4.6. dintre toți descriptorii moleculari care contribuie semnificativ (R2=0,4673) la temperaturile de topire pare să fie relevant descriptorul 71, în combinație cu descriptorul 126 (R2=0,5911) sau în combinație cu descriptorul 82 (R2=0,5777) și anume indicele de reacție monoelectronic pentru atomii de azot.

Valorile coeficienților de corelare R2 destul de mari arată contribuția acestor mărimi structurale la constituirea proprietății temperatură de topire. Faptul că R2 nu este apropiat de unitate arată că la constituirea temperaturii de topire participă și alți factori de natură macroscopică.

Cu toate acestea, natura acestor descriptori structurali selectați de analiza QSAR/QSPR ne poate furniza informații privind factorii macroscopici implicați. De exemplu, descriptorul 71, indicele de reacție electrofilă este definit ca:

EA =

unde cj sunt coeficienții de amestecare (ponderile) cu care orbitalii atomici localizați pe atomii din moleculă participă la formarea funcțiunii de undă moleculare LUMO a nivelului molecular cel mai jos neocupat cu electroni. Deoarece reprezintă probabilitatea ca nivelul LUMO să fie ocupat cu densități electronice, se vede clar că acest descriptor descrie interactivitatea între moleculele aranjate în faza solidă.

În mod asemănător, descriptorul 82 definit ca indicele de reacție monoelectronic pentru atomii de azot,

RA =

arată capacitatea ca densitatea electronică să fie transferată din nivelul cel mai înalt ocupat (HOMO) spre cel mai jos nivel neocupat cu electroni (LUMO). Într-adevăr produsul coeficienților de amestecare cj HOMO . cj LUMO arată (pentru atomii de azot) probabilitatea ca densități electronice din nivelul HOMO al unei molecule să fie transferate pe nivelul LUMO al moleculelor învecinate în cristal sau faza solidă [199,200].

Ca urmare, studiile de acest tip QSAR/QSPR vor fi continuate.

4.6. Utilizări ale cristalelor lichide

Cea mai cunoscută și comună arie de răspândire a cristalelor lichide o reprezintă tehnologia monitoarelor pe bază de cristale lichide, așa cunoscutele LCD-uri care sunt întâlnite la diferite dispozitive precum ceasuri, calculatoare, telefoane mobile și alte aparaturi cu aplicabilitate și utilizare casnică [211,212].

Cristalele lichide au prezentat și prezintă alte aplicații mult mai importante și practice, acestea dezvoltându-se în diverse arii precum medicină și electronică. Există dispozitive care utilizează proprietățile cristalelor lichide și care atunci când intră în contact cu pielea prezintă o mapă a temperaturii corporale. Acest lucru este deosebit de important deoarece diversele probleme fizice, precum tumorile, au o temperatură diferită față de țesuturile înconjurătoare [213,214].

Pentru amestecurile de cristale lichide colesterice s-a demonstrat de asemenea proprietatea acestora de a măsura temperatura corpului la nivelul pielii pentru a evidenția posibilele tumori. În ginecologie, în cazurile când se impune o intervenție chirurgicală pentru o cezariană, cristalele lichide sunt utilizate pentru localizarea placentei, evitându-se astfel folosirea razelor X [215].

O altă aplicabilitate a cristalelor lichide, care a fost de curând intens explorată, o reprezintă imagistica optică și înregistrarea. Această tehnologie este în plin proces de dezvoltare, fiind una dintre cele mai promițătoare arii de cercetare pentru cristalele lichide [216,217].

Chemoterapia pentru tratamentul cancerului este o metodă foarte răspândită, iar o serie de materiale naturale și sintetice utilizate în acest scop sunt deja cunoscute. Una dintre metodele eficiente de chemoterapie este aceea care implică tratamentul cu medicamente care ajung cu precizie la ținta moleculară. Astfel de compuși se bazează pe proprietățile cristalelor lichide. De asemenea, există și așa numitele pro-medicamente, care reprezintă precursori modificați chimic și transformați în compuși activi, având efectul farmacologic dorit, după ce țintesc cu succes locul dorit. Un astfel de exemplu este pro-medicamentul doxorubicin, care după ce ajunge la locul țintă este convertit în substanța activă doxorubicin prin hidroliză enzimatică [218].

Capacitatea unor lipide de a se grupa și de a forma în mod spontan structuri lichid cristaline conduce la apariția unei noi clase de compuși. Materialele nanostructurate cu proprietăți de cristale lichide sunt foarte stabile la diluție, caracteristică ce se explică prin faptul că acestea pot persista ca rezervoare pentru o eliberare de durată și controlată a medicamentului în diferite fluide, precum tractul gastrointestinal sau spațiul subcutanat. De asemenea, aceste substanțe pot fi dispersate sub formă de nanoparticule, în timp ce păstrează structura inițială lichid cristalină. Viteza cu care se eliberează medicamentul este strict legată de nanostructura matricei. Sistemele de cristale lichide liotrope care de obicei sunt formate din molecule amfifile și solvenți se pot clasifica în lamelare, cubice, mesofaze hexagonale, etc. În ultimii ani, o atenție deosebită a fost oferită sistemelor de cristale lichide liotrope datorită potențialului lor excelent de vehicule pentru eliberarea controlată a medicamentului. Între aceste sisteme, mesofazele cubice reversibile și cele hexagonale sunt cele mai importante. Ele au fost și încă sunt cercetate deoarece prezintă o capacitate ridicată de a susține eliberarea unei game variate de compuși bioactivi, aceștia fiind fie medicamente cu masă moleculară mică, fie proteine, peptide și acizi nucleici [219].

În zilele noastre, cercetarea asupra cubozomilor este în plin progres datorită faptului că structura lor contribuie la proprietățile benefice ale acestora de a elibera componenții activi din punct de vedere farmaceutic într-un mod controlat, diferit față de medicamentele lipofile. De asemenea, se oferă protecție unor componente bio-active atunci când acestea sunt încărcate pe faza cubică. Dispersia de acestora pe bază de monogliceride poate fi propusă pentru uz local, ca de exemplu aplicații percutanate și la nivelul mucoaselor. Datorită proprietăților microbicide ale monogliceridelor, acestea se pot utiliza în tratamentul intravaginal pentru bolile cu transmisie sexuală cauzate de viruși, de exemplu HSV, HIV, sau de bacterii, de exemplu chlamydia trachomatis si neisseria genorrticae. Datorită similarității între structura fazei cubice și structura stratului cornos, se poate presupune că se formează un amestec de monooleine cubozomale cu lipidele stratului cornos. Acest tip de interacție poate conduce la formarea unui depozit cubozomal în acest strat, din care medicamentul să poată fi eliberat într-un mod controlat.

De asemenea pot fi folosiți pentru a dezvolta un vernix sintetic, acea substanță albă de consistența brânzei care acoperă fătul în ultimul trimestru al sarcinii, pentru a ajuta copiii născuți prematur care la naștere nu posedă această substanță. Vernixul este un amestec complex de lipide sau grăsimi, proteine și apă, și care se formează târziu în timpul sarcinii și are un rol determinant în dezvoltarea normală a pielii [138].

Starea de cristale lichide constituie probabil cea mai interesantă stare a materiei, care a atras oamenii de știință din diferite discipline precum chimie, fizică, știința materialelor, inginerie, medicină și farmacie [220].

În concluzie, tema abordată în această teză de doctorat își aduce contribuția în aria de cercetare a compușilor cu proprietăți de cristale lichide. Rezultatele obținute sunt promițătoare și deschid noi direcții de cercetare în acest domeniu vast dar foarte modern și de viitor al cristalelor lichide cu utilizări în medicină și farmacie.

CONCLUZII

1. Starea de cristale lichide reprezintă o stare intermediară, combinând proprietățile fazei lichide cu cele ale fazei solide. Cristalele lichide mai sunt cunoscute drept mezofaze, fiind stări ale materiei intermediare între un lichid isotropic și un solid cristalin. De la descoperirea lor, s-au identificat numeroși compuși care sunt caracterizați de această fază neobișnuită de materie, și anume fază lichid cristalină sau fază mesogenă.

2. Cristalele lichide prezintă aranjamente moleculare unice, diferite de stările lichide și solide. Cristalele lichide se împart în două clase mari și importante: clasa compușilor ale căror tranziții sunt determinate de procesele termice și fiind cunoscuți drept materiale termotrope, și clasa compușilor care sunt puternic influențați de către solvenți, cunoscuți ca fiind materiale liotrope. Cristalele lichide calamitice se prezintă sub formă de tijă, iar cele în formă de discuri se numesc discotice. Formele nematice și smectice sunt cele mai cunoscute sub-faze ale cristalelor lichide.

3. Tehnologia cristalelor lichide se regăsește în numeroase domenii ale științei și ingineriei, precum și în tehnologia diverselor dispozitive. Aplicații importante pentru acest tip de material au fost descoperite până la ora actuală, dar cercetarea în această arie a științei este în plină desfășurare cu scopul de a se găsi noi soluții eficiente pentru rezolvarea diferitelor probleme.

4. Pentru solubilizarea materialelor insolubile în apă este utilizată mezofaza smectică. Aceste tipuri de faze de cristale lichide sunt frecvent prezente în emulsii, fiind răspunzătoare pentru mărirea stabilității fizice, fapt ce se datorează naturii lor puternic vâscoase. Faza lichid cristalină este des răspândită în natură, prezentând forme lipoide în nervi, țesuturi ale creierului și vase de sânge. De asemenea, cristalele lichide au structuri asemănătoare cu cele din membranele celulare. De aceea, cristalele lichide au abilitatea de a funcționa ca modele biofizice utile pentru structura și funcționalitatea membranelor celulare. Ținându-se cont de proprietățile lor variate și utile, s-au realizat cercetări asupra cristalelor lichide și s-au găsit utilizări ale acestor compuși și în domeniul medical și în cel farmaceutic.

5. Domenii ca spectroscopia, imagistica și microscopia utilizează aparate și configurații bazate pe materialele cu proprietăți de cristale lichide. Acest domeniu este în curs de dezvoltare, iar acest fapt conduce la noi tehnici și pentru sistemele optice de sondare biologică. Observarea fără etichetă a fenomenelor biologice este permisă de către biosenzorii fabricați din compușii cu proprietăți de cristale lichide. Mai mult, polimerii pe bază de cristale lichide sunt utilizați în structurile care presupun o imitare de natură biologică pentru producerea de culoare, în lentile și în elementele cu acționare musculară. Recent, proprietățile de cristale lichide ale unor compuși și-au găsit utilizarea în aplicațiile medicale pentru termografia cristalelor lichide. Astfel, utilizările benefice în medicină ale materialelor pe bază de cristale lichide implică aplicații ale acestora la nivelul pielii pentru a determina temperaturile relative care sunt modificate datorită diverselor afecțiuni. Noile arii cu aplicabilitate în domeniile biologiei și medicinei sunt cele care stimulează inovarea în cercetarea fundamentală și aplicată pentru aceste materiale.

6. Diverși compuși cu utilizări farmaceutice au fost des caracterizați de stările lor lichid cristaline liotrope, deși există totuși câteva exemple în acest domeniu de stări lichid cristaline termotrope. Cremele, unguentele, gelurile, dispersiile coloidale și plasturii transdermici sunt exemple de sisteme bazate pe diverse cristale lichide liotrope cu proprietatea de a elibera în timp substanța activă. Acestea au fost și sunt utilizate des în industria farmaceutică și în cea cosmetică. Unii compuși pe bază de cristale lichide au fost deja utilizați în domeniul farmaceutic, dovedind eficiența lor în tratarea bolilor virale, precum herpesul, dar și în combaterea tumorilor, precum diferite tipuri de cancer. Cristalele lichide cu utilizări farmaceutice au fost utilizate cu succes și în aplicațiile transdermice, scoțând în evidență capacitatea lor ridicată de a ajunge drept la țintă, adică la țesutul inflamat. S-a demonstrat prin studiile de specialitate realizate până acum că, datorită toxicității lor foarte scăzute, cristalele lichide cu proprietăți farmaceutice sunt în general sigure și benefice pentru a fi utilizate ca medicamente.

7. Sinteza azomoeteramidelor constă în condensarea în mediu alcalin a unor
4-(fenilazo) fenoli și anume: 4-(fenilazo) fenol, și anume 4-(4'-metil-fenilazo) fenol,
4-(4'-trifluorometil-fenilazo) fenol, 4-(4'-cloro-fenilazo) fenol, 4-(4'-nitro-fenilazo) fenol,
4-(4'-ciano-fenilazo) fenol cu 4-etil-N-cloroacetilanilina, după un mecanism de substituție nucleofilă bimoleculară (SN2).

Sinteza celor șase noi compuși s-a efectuat într-un mediu anhidru, acest lucru s-a realizat cu ajutorul unei distilări azeotrope în care se îndepărtează un amestec azeotrop apă-etanol-benzen, deoarece sinteza azofenoxidului s-a făcut într-un amestec benzen-etanol (1:1 în volume). Durata sintezei este de 5–6 ore, depinzând de natura reactanților. Produșii de reacție sunt frumos cristalizați, de culoare galbenă până la brun, cu temperaturi de topire ridicate.

8. Randamentele de obținere au fost cu atât mai mari cu cât solubilitatea azomonoeteramidelor la rece în solventul ales pentru recristalizare este mai mică.

9. Temperaturile de topire depind de substituenții prezenți în poziția para din structura compușilor, fiind în general ridicate.

Temperaturile de topire au fost determinate atât în capilar (baie de acid sulfuric) cât și cu ajutorul aparatelor Boetius și Sanyo Gallenkamp.

10. Purificarea compușilor a fost realizată prin recristalizare din toluen. De asemenea puritatea lor a fost verificată cu ajutorul cromatografiei de gaze (HPGC-MS). Cromatogramele au evidențiat prezența unui singur pic pentru fiecare compus purificat.

11. Analiza elementală a fost efectuată cu ajutorul unui analizor CHNOS Vario El.

12. Toți acești compuși au fost caracterizați fizico-chimic (spectre UV-VIS, FTIR, de masă, 1H-RMN și 13C-RMN).

13. Spectre UV-VIS

Benzile de absorbție de intensitate medie au putut fi înregistrate la 240–271 nm, ele fiind consecința prezenței unor benzi de tip benzenoid E sau B. De asemenea s-au observat benzi de absorbție intense date de benzile de tip K la 347–369 nm și niște benzi de intensitate slabă de tip R înregistrate la 408–457 nm.

Benzile de intensitate slabă de tip R din VIS sunt o consecință a prezenței în acești compuși a grupei cromofore –N=N–.

Conjugarea electronilor л din nucleele benzenice duc la apariția benzilor de intensitate medie de tip E sau B, pe când benzile intense de tip K se datorează sistemului conjugat Ar–N=N–Ar.

Spectrele electronice au fost înregistrate cu un spectrofotometru Jasco V-530 în domeniul 200–700 nm. Soluțiile dioxanice (4 . 10-5) au fost preparate cu 24 ore înainte de înregistrarea spectrelor și păstrate în loc întunecos.

14. Spectre FTIR

Înregistrarea spectrelor FTIR a scos în evidență benzi datorate vibrațiilor de valență corespunzătoare νN=N, asimetrice și simetrice și νCO-NH amidă I și amidă II, dar și benzi datorate nucleelor benzenice, benzi ce caracterizează toți noii compuși.

Spectrele FTIR au fost înregistrate în pastilă de bromură de potasiu (KBr-Merck) cu un spectrometru Bio-Rad FTS 135 în domeniul 3500–400 cm-1.

15. Spectrele de masă

Cu ajutorul spectrelor de masă s-au stabilit cu exactitate masele moleculare.

Fragmentele ce caracterizează cei șase compuși s-au obținut din ionul molecular prin scindarea unor legături ca O–CH2, CO–NH.

Spectrele de masă au fost obținute cu ajutorul unui spectrometru HPGC-MS 5890 MD 5971 la 70 eV, gazul purtător fiind He la 2 ml/min.

16. Spectre 1H-RMN și 13C-RMN

Spectrele de rezonanță magnetică protonică, au confirmat formulele de structură deduse din ecuațiile reacțiilor chimice de sinteză.

Spectrele 1H-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian EM-360 la 300 MHz în CDCl3 și DMSO-d6. Deplasările chimice au fost înregistrate față de un standard de referință intern, și anume tetrametilsilanul (TMS).

Spectrele 13C-RMN au fost înregistrate cu un spectrometru Varian NMR-System 300 la 125,7 MHz în CDCl3 și DMSO-d6.

17. Azomonoeteramidelor sintetizate le-a fost studiat caracterul mezomorf prin următoarele metode: microscopie în lumină polarizată ("polarizing optical microscopy" – POM) și calorimetrie diferențială ("differential scanning calorimetry" – DSC).

Prima metodă s-a realizat cu ajutorul unui microscop cu lumină polarizată de tip IOR MC-5A echipat cu măsuță încălzită la viteze de 10oC/min atât la încălzire cât și la răcire.

Cea de-a doua metodă a constat în analiza compușilor cu ajutorul unui aparat de tip Perkin Elmer DSC-2 cu aceeași viteză de încălzire-răcire (10oC/min). Uneori, pentru separarea picurilor de tranziție, studiul s-a efectuat și la viteze mai mici (5oC/min, 2oC/min). Aparatul a fost fixat la o sensibilitate de 5 mcal/s în atmosferă inertă de argon.

18. Majoritatea compușilor ce prezintă proprietăți de cristal lichid au fost găsiți a fi smectogeni cu comportare monotropă prezentând de cele mai multe ori polimorfism al fazei solide. S-a pus în evidență pentru unii compuși și prezența fazei nematice în general paramorfă cu textură marmorată. De asemenea s-a remarcat în cazul mezofazei nematice, așa-numita textură droplets care, cu scăderea temperaturii se transformă în textură Schlieren , dar și s-a observat și tranziția de fază nematic-smectic, fază caracterizată de textura evantai.

19. S-a constatat că mărimea, poziția și polaritatea grupei terminale influențează puternic atât tipul mezofazei prezentată de un anumit compus cât și temperaturile de tranziție. S-a observat că prezența substituentului trifluorometil a condus la creșterea temperaturilor de tranziție față de compușii analogi diferit substituiți. S-au constat și abateri de la aceste reguli pentru compușii în care grupa terminală cian puternic polară a fost asociată cu grupa laterală etil, caz în care interacțiunile quadrupolare intermoleculare puternice au condus la stabilizarea fazelor smectice.

20. De asemenea s-a făcut o corelare între temperaturile de topire și structurile chimice reprezentate prin diferite proprietăți structurale denumite generic descriptori. Acești descriptori structurali (electrostatici, topologici, termodinamici sau cuanto-moleculari), care reprezintă structurile chimice sunt de fapt o interfață între structurile chimice propriu-zise și proprietatea fizico-chimică studiată. Procedeul de corelare statică între acești descriptori moleculari și proprietate (activitate) se face prin regresii liniare multiple care este denumit QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) sau QSPR (Quantitative Structure Property Relationship).

BIBLIOGRAFIE

1. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals That Flow. In: Gray GW, Goodby JW, Fukuda A, eds. Taylor & Francis: London, UK, 2004, 3–21.

2. Collings P., Hird M. Introduction to liquid crystals, Taylor & Francis, London, 1997.

3. Khoo IC. Liquid Crystals Second Edition, John Wiley & Sons: Hoboken, 2007.

4. Collings PJ. Liquid Crystals: Nature's Delicate Phase of Matter, Princeton University Press: Princeton, 1990.

5. Singh S. Liquid Crystals: Fundamentals, World Scientific Publishing: River Edge, 2002.

6. Coates D. Chemical Structure, Molecular Engineering and Mixture Formulation. In Liquid Crystals – Applications and Uses, Bahadur B, ed., World Scientific: Singapore, 1992, 1, 122–124.

7. Ajeetha N, Ojha DP. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2010; 528(1): 96–102.

8. Belloni M, Manickam M, Ashton PR, Kariuki BM, Preece JA, Spencer N, Wilkie J, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2001; 369(1): 17–35.

9. Zang ZQ, Zhang D, Wan XH, Zhou QF, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2000; 339(1): 145–158.

10. David Richard Davis, Synthesis and mesogenic properties of liquid crystals with bent core-tail substitution geometry, thesis submitted to Kent State University in partial fulfillment of the requirements for the degree of Masters of Science, August 2013.

11. Dabiri M, Salehi P, Baghbanzadeh M, Zolfigol MA, Bahramnejad M. Synthetic Commun. 2007; 37(7-9): 1201–1209.

12. Aspinall HC, Greeves N, Hin SLF. Tetrahedron. Lett. 2010; 51(12): 1558–1561.

13. Stasiek J, Jewartowski M, Kowalewski TA. The Use of Liquid Crystal Thermography in Selected Technical and Medical Applications – Recent Development. Journal of Crystallization Process and Technology 2014; 4: 46–59.

14. Kowalewski TA, Ligrani P, Dreizler A, Schulz C, Fey U. Temperature and Heat Flux: Thermochromic Liquid Crystals. In: Tropea C, Yarin AL and Foss JF, eds., Springer Handbook of Experimental Fluid Mechanics, Springer, Berlin, 2007, 487–500.

15. Horanyi T, Halasz L, Palinka´s J, Nemeth Z. Relationship between optical and rheological properties of polymer-added lamellar liquid-crystalline systems. Langmuir 2004; 20: 1639–1646.

16. Gopal R, Deepak J, Recent characterization and applicability of polymorphism: liquid crystal. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research 2010; 4(2): 129–134.

17. Stasiek J. Thermochromic Liquid Crystals and True Colour Image Processing in Heat Transfer and Fluid Flow Research. Journal of Heat and Mass Transfer 1997; 33(1-2): 27–29.

18. Lee KWY, Nguyen T-H, Hanley T, Boyd BJ. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines in vitro sustained release and in vivo oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs. International Journal of Pharmaceutics 2009; 365(1-2): 190–199.

19. Martin-Bertelsen B, Korsholm KS, Rose F et al. The supramolecular structure is decisive for the immunostimulatory properties of synthetic analogues of a mycobacterial lipid in vitro. RSC Advances 2013; 3: 20673–20683.

20. Guo C, Wang J, Cao F, Lee RJ, Zhai G. Lyotropic liquid crystal systems in drug delivery. Drug Discovery Today 2010; 15(23-24): 1032–1040.

21. Hirlekar R, Jain S, Patel M, Garse H, Kadam V. Hexosomes: a novel drug delivery system. Current Drug Delivery 2010; 7(1): 28–35.

22. Bhusan SY, Sambhaji SP, Anant RP, Kakasaheb RM. New drug delivery system for elderly. Indian Drugs 2000; 37: 312-318.

23. Mueller-Goymann CC. Drug delivery: Liquid crystals. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa healthcare 2006; 3(10), chapter 75.

24. Andrienko D. Introduction to liquid crystals. International Max Planck Research School Modelling of Soft Matter 2006; 9(11–15): 27–29.

25. Yaghmur A, Glatter O. Characterization and potential applications of nanostructured aqueous dispersions. Advances in Colloid and Interface Science 2009; 147–148: 333–342.

26. Stasiek J, Stasiek A, Jewartowski M, Collins MW. Liquid Crystal Thermography and True-Colour Digital Image Processing. Optics & Laser Technology 2006; 38(4): 243–256.

27. Ubbink J, Burbidge A, Mezzenga R. Food structure and functionality: a soft matter perspective. Soft Matter 2008; 4(8): 1569–1581.

28. Muller-Goymann CC. Liquid crystals in drug delivery. In: Swarbrick J, Boylan JC, eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, New York; 2002, 834–853.

29. Hitesh J, Rushikesh G, Gauri J, Jagruti M, Nirali T. Liquid crystal as accelerant in drug absorption from topical formulations. International Research Journal of Pharmacy 2011; 2(4): 86–89.

30. Costa-Balogh FO, Sparr E, Sousa JJS, Pais AC. Drug release from lipid liquid crystalline phases: relation with phase behavior. Drug Development and Industrial Pharmacy 2010; 36(4): 470–481.

31. Stasiek J, Tanda G, Ciofalo M. Heat Transfer Measurement in Heat Exchangers by Liquid Crystal Thermography. Euromech 406 Colloquium, Warsaw, 6–8 May 1999, Book of Abstracts IPPT PAN.

32. Kowalewski TA, Rebow M. Freezing of Water in the Differentially Heated Cubic Cavity. International Journal of Computational Fluid Dynamics 1999; 11(3–4): 193–210.

33. Mikielewicz D, Stasiek A, Jewartowski M, Stasiek J. Measurements of Heat Transfer Enhanced by the Use of Transverse Vortex Generators. Applied Thermal Engineering 2012; 49: 61–72.

34. Patterson J, Bary A, Rades T. Physical stability and solubility of the thermotropic mesophase of fenoprofen calcium as pure drug and in a tablet formulation. Int. J. Pharm. 2002; 247: 147–157.

35. Six K, Verreck G, Peeters J, Binnemans K, Berghmans H, Augustijns P, Kinget R, van den Mooter G. Investigation of thermal properties of glassy itraconazole: identification of a monotropic mesophase. Thermochim. Acta 2001; 376: 175–181.

36. Stasiek JA, Kowalewski TA. Thermocromic Liquid Crystals Applied for Heat Transfer Research. Opto- Electronics Review 2002; 10(1): 1–10.

37. Hyde ST. Identification of lyotropic liquid crystalline mesophases. In: Holmberg K, ed., Handbook of applied surface and colloid chemistry, Chichester: John Wiley & sons Ltd.; 2001, 201–215.

38. Chong JYT, Mulet X, Waddington LJ, Boyd BJ, Drummond CJ. Steric stabilisation of self-assembled cubic lyotropic liquid crystalline nanoparticles: high throughput evaluation of triblock polyethylene oxide-polypropylene oxidepolyethylene oxide copolymers. Soft Matter 2011; 7(10): 4768–4777.

39. Boyd BJ, Whittaker DV, Khoo S-M, Davey G. Lyotropic liquid crystalline phases formed fromglycerate surfactants as sustained release drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics 2006; 309(1-2): 218–226.

40. Chong JYT, Mulet X, Waddington LJ, Boyd BJ, Drummond CJ. High-throughput discovery of novel steric stabilizers for cubic lyotropic liquid crystal nanoparticle dispersions. Langmuir 2012; 28(25): 9223–9232.

41. Spicer PT. Progress in liquid crystalline dispersions: cubosomes. Current Opinion in Colloid and Interface Science 2005; 10(5-6): 274–279.

42. Lancelot A, Sierra T, Serrano JL. Nanostructured liquid crystalline particles for drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery 2014; 11(4): 1–18.

43. Drummond CJ, Fong C. Surfactant self-assembly objects as novel drug delivery vehicles. Current Opinion in Colloid and Interface Science 1999; 4(6): 449–456.

44. Barauskas J, Johnsson M, Tiberg F. Self-assembled lipid superstructures: beyond vesicles and liposomes. Nano Letters 2005; 5(8): 1615–1619.

45. Clogston J, Caffrey M. Controlling release fromthe lipidic cubic phase. Amino acids, peptides, proteins and nucleic acids. Journal of Controlled Release 2005; 107(1): 97–111.

46. Getmanenko YA, Twieg RJ, Ellman BD. 2,5-Dibromopyridine as a key building block in the synthesis 2,5-disubstituted pyridine-based liquid crystals. Liq. Cryst. 2006; 33: 267–288.

47. Chia WL, Cheng YW. Facile synthesis of a series of 2-(4-alkyloxyphenyl)-5-cyanopyridine liquid crystalline compounds. Heterocycles 2008; 75: 375–382.

48. Chia WL, Lin CW. Synthesis and thermotropic studies of a novel series of nematogenic liquid crystals 2-(6-alkoxynaphthalen-2-yl)-5-cyanopyridines. Liq. Cryst. 2013; 40: 922–931.

49. Tietz JI, Mastriana JR, Sampson P, Seed AJ. Novel 5-(4-alkoxyphenyl)thienol[3,2-b] thiophene-2-carboxylate esters: Highly efficient synthesis and mesogenic evaluation of a new class of materials exhibithing the smectic C phase. Liq. Cryst. 2012; 39: 515–530.

50. Chia W-L, Lin X-M. Synthesis and Thermotropic Studies of a New Series of Teraryl Liquid Crystals 2-(4'-Alkoxybiphen-4-yl)-5-Cyanopyridines. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14: 18809–18823.

51. Wei R, Li Y, Zhengan Y. Decay of the nematic liquid crystal system. Mathematical Methods in the Applied Sciences, Wiley Online Library, 2015.

52. Hepuzer Y, Serhatli IE, Yagci Y. New synthetic approach for the synthesis of liquid crystalline block and graft copolymers. Tr. J. of Chemistry 1997; 21: 286–295.

53. Gamble A. Organic Synthesis of Liquid Crystals: Filling Forms with Function, University of Colorado Boulder Liquid Crystals Materials Research Center, August 2012.

54. Chen D, Maclennan JE, Shao R, Yoon DK, Wang H, Korblova E, Walba DM, Glaser MA, Clark NA. Journal of the American Chemical Society 2011; 133: 12656–12663.

55. Hough LE, Jung HT, Krüerke D, Heberling MS, Nakata M, Jones CD, Chen D, Link DR, Zasadzinski J, Heppke G, Rabe JP, Stocker W, Körblova E, Walba DM, Glaser MA, Clark NA. Science 2009; 325: 456–460.

56. Cioanca ER, Carlescu I, Lisa G, Scutaru D. Synthesis, liquid crystalline properties and thermal stability of 4-(4-alkyloxyphenylazo) benzoic acids. Analele Universității din București – Chimie (serie nouă), 2010; 19(2): 39–46.

57. (a) Bras ARE, Henriques S, Casimiro T, Aguiar-Ricardo A, Sotomayor J, Caldeira J, Santos C, Dionisio M. Liq. Cryst. 2007; 34(5): 591–597; (b) Neumann B, Joachimi D, Tschierske C. Liq. Cryst. 1997; 22(4): 509–513; (c) Friedman MR, Toyne KJ, Goodby JW, Hird M. Liq. Cryst. 2001; 28(6): 901–912; (d) Gray GW, Harrison KJ, Nash JA. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1974; 11: 431–432; (e) Kiryanov AA, Sampson P, Seed AJ. J. Mater. Chem. 2001; 11(12): 3068–3077.

58. (a) Parish A, Gauza S, Wu ST, Dziaduszek J, Dabrowski R. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2008; 489(1): 22–39; (b) Urban S, Kula P, Spadlo A, Geppi M, Marini A. Liq. Cryst. 2010; 37(10): 1321–1330; (c) Andersch J, Diele S, Goring P, Schroter JA, Tschierske C. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995; (1): 107–108; (d) Gasowska JS, Cowling SJ, Cockett MCR, Hird M, Lewis RA, Raynes EP, Goodby JW. J. Mater. Chem. 2010; 20(2): 299–307.

59. (a) Vachal P, Toth LM. Tetrahedron Lett. 2004; 45(38): 7157–7161; (b) Vachal P, Toth LM, Hale JJ, Yan L, Mills SG, Chrebet GL, Koehane CA, Hajdu R, Milligan JA, Rosenbach MJ, Mandala S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16(14): 3684–3687.

60. Liu F, Yang H, Liu M, Lin B-P, Zhang X-Q, Sun Y, Guo L-X. Novel crosslinked lyotropic liquid crystal materials based on acrylate-type gemini ammonium surfactant. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 520–529.

61. Stevenson CL, Bennett DB, Lechuga-Ballesteros D. Pharmaceutical liquid crystals: the Relevance of partially ordered systems. J Pharm Sci 2005; 94(9): 1861–1880.

62. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals that Flow. Taylor and Francis, 2004.

63. Benita S. Microencapsulation methods and industrial applications, New York, Marcel Dekker Inc. 1996; 624: 225.

64. Demus D, Goodby JW, Gray GW, Spiess HW, Vill V. Handbook of liquid crystals. Wilkey-VCH, Weinheim, 1998; 1–4.

65. Mezzenga R, Schurtenberger P, Burbidge A, Michel M. Understanding foods as softmaterials. Nature Materials. 2005; 4(10): 729–740.

66. (a) Gortz V, Goodby JW. Chem. Commun. 2005; (26): 3262–3264; (b) Jeong KU, Jing AJ, Mansdorf B, Graham MJ, Yang DK, Harris FW, Cheng SZD. Chem. Mater. 2007; 19(12): 2921–2923; (c) Takezoe H, Takanishi Y. Jpn. J. Appl. Phys. 1 , 2006; 45(2A): 597–625.

67. Luckhurst GR. Angew. Chem. Int. Edit. 2005; 44(19): 2834–2836.

68. Circu V, Gibbs TJK, Omnes L, Horton PN, Hursthouse MB, Bruce DW. J. Mater. Chem. 2006; 16(44): 4316–4325.

69. Gauza S, Parish A, Wu ST, Spadlo A, Dabrowski R. Liq. Cryst. 2008; 35(6): 711–717.

70. Hird M. Chem. Soc. Rev. 2007; 36(12): 2070–2095.

71. Crawford GP, Woltman SJ. Liquid Crystals: A Unique Phase of Matter. In: Liquid crystals: frontiers in biomedical applications, © World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2014, chapter 1: 1–15.

72. Gaikwad PP, Desai MT. Liquid Crystalline Phase & its Pharma Applications. International Journal of Pharma Research & Review, 2013; 2(12): 40–52.

73. Fisch MR, Kumar S. Introduction to liquid crystals. In: Kumar S., ed., Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2001, 1–28.

74. Yamamoto J, Nishiyama I, Inoue M, Yokoyama H. Optical isotropy and iridescence in a smectic blue phase. Nature, 2005; 437–525.

75. Aspinall HC, Greeves N, Hin SLF. Tetrahedron. Lett. 2010; 51(12): 1558–1561.

76. Misra M, Pandey SK, Pandey VP, Pandey J, Tripathi R, Tripathi RP. Bioorgan. Med. Chem. 2009; 17(2): 625–633.

77. Sagalowicz L, Mezzenga R, Leser ME. Investigating reversed liquid crystalline mesophases. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2006; 11(4): 224–229.

78. Neubert ME. Characterization of mesophase types and transitions. In: Kumar S., ed., Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions. Cambridge University Press, Cambridge, UK; 2001, 29–64.

79. Kuntsche J, Westesen K, Drechsler M, Koch MHJ, Bunjes H. Super-cooled smectic nanoparticles – a potential novel carrier system for poorly water soluble drugs. Pharm. Res. 2004; 21: 1836–1845.

80. Lechuga-Ballesteros D, Abdul-Fattah A, Stevenson CL, Bennett DB. Properties and stability of a liquid crystal form of cyclosporine – the first reported naturally occurring peptide that exists as a thermotropic liquid crystal. J. Pharm. Sci. 2003; 92: 1821–1831.

81. Kolbel M, Beyersdorff T, Tschierske C, Diele S, Kain J. Thermotropic and lyotropic liquid crystalline phases of rigid aromatic amphiphiles. Chem. Eur. J. 2000; 6: 3821–3837.

82. Gao A, Yang F, Li J, Wu YJ. Tetrahedron, 2012; 68(25): 4950–4954.

83. Shao Y, Zerda TW. Phase Transitions of Liquid Crystal PAA in Confined Geometries. Journal of Physical Chemistry B, 1998; 102(18): 3387–3394.

84. Madsen LA, Dingemans TJ, Nakata M, Samulski ET. Thermotropic Biaxial Nematic Liquid Crystals. Phys. Rev. Lett. 2004; 92: 145505.

85. Shirakawa E, Hayashi Y, Itoh K, Watabe R, Uchiyama N, Konagaya W, Masui S, Hayashi T. Angew. Chem. Int. Edit. 2012; 51(1): 218–221.

86. Zeng MF, Du YJ, Shao LJ, Qi CZ, Zhang XM. J. Org. Chem. 2010; 75(8): 2556–2563.

87. Tang T-YD, Brooks NJ, Jeworrek C et al. Hydrostatic pressure effects on the lamellar to gyroid cubic phase transition of monolinolein at limited hydration. Langmuir 2012; 28(36): 13018–13024.

88. Godzwon J, Sienkowska MJ, Galewski Z. J. Mol. Struct. 2007; 844: 259–267.

89. Choi SY, Kim S, Kim H, Suk K, Hwang JS, Lee BG, Kim AJ, Kim SY. Chem. Pharm. Bull. 2002; 50(4): 450–452.

90. Wardrop DJ, Komenda JP. Org. Lett. 2012; 14(6): 1548–1551.

91. Stasiek J, Collins MW. The Use of Liquid Crystals and True-Colour Image Processing in Heat and Fluid Flow Experiments. In: Atlas of Visualization, vol. 2, CRC Press, Inc., New York, 1996.

92. Hennrich G, Murillo MT, Prados P, Al-Saraierh H, El-Dali A, Thompson DW, Collins J, Georghiou PE, Teshome A, Asselberghs I, Clays K. Chem. Eur. J. 2007; 13(27): 7753–7761.

93. Matsuyama A. Biaxiality of cholesteric phases in rod-like polymer solutions. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 423–429.

94. Chen HJ, Lin ZY, Li MY, Lian RJ, Xue QW, Chung JL, Chen SC, Chen YJ. Tetrahedron 2010; 66(39): 7755–7761.

95. van Krevelen DW, Nijenhuis K. Properties of Polymers, Elsevier, Amsterdam, 2009.

96. Kikuchi H, Yokota M, Hisakado Y, Yang H, Kajiyama T. Polymer-stabilized liquid crystal blue phases. Nature Materials 2002; 1: 64.

97. Tsai WT, Lin YY, Wang YJ, Lee CF. Synthesis-Stuttgart 2012; 44(10): 1507–1510.

98. Chabre YM, Brisebois PP, Abbassi L, Kerr SC, Fahy JV, Marcotte I, Roy R. J. Org. Chem. 2011; 76(2): 724–727.

99. Cho CH, Sun M, Seo YS, Kim CB, Park K. J. Org. Chem. 2005; 70(4): 1482–1485.

100. Susanto W, Chu CY, Ang WJ, Chou TC, Lo L C, Lam Y. J. Org. Chem. 2012; 77(6): 2729–2742.

101. Zhang LY, Wang L, Li HJ, Li PH. Synthetic. Commun. 2008; 38(10): 1498–1511.

102. Hillert M. Phase equilibria, phase diagrams and phase transformations. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1998: 168–170.

103. Kaasgaard T, Drummond CJ. Ordered 2-D and 3-D nanostructured amphiphile self-assembly materials stable in excess solvent. Physical Chemistry Chemical Physics 2006; 8(43): 4957–4975.

104. Myers G, Kingsport T. Drug delivery system utilizing liquid crystal structure. US Patent 5,891,845/ April 6, 1999.

105. Coles HJ, Pivnenko MN. Liquid crystal 'blue phases' with a wide temperature range. Nature 2005; 436(7053): 997–1000.

106. Maiti S. Liquid-crystal and Nano-crystal Technology for Solubilization of Poorly Water Soluble Drugs. Journal of Pharma Sci Tech 2012; 2(1):1–4.

107. Walba DM, Korblova E, Huang CC, Shao RF, Nakata M, Clark NA. J. Am. Chem. Soc. 2006; 128(16): 5318–5319.

108. Yoshida T, Sugimoto A, Ikoma A, Matsuoka T, Kang S, Sakajiri K, Watanabe J, Tokita M. Odd–even effect on viscoelastic properties of twin-dimer nematic liquid crystals. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 463–472.

109. Wang HF, Zheng ZG, Shen D. Liq. Cryst. 2012; 39(1): 99–103.

110. Neubert ME. Chemical structure-property relationships. In: Kumar S., ed. Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2001: 394–476.

111. (a) Etxebarria J, Ros MB. J. Mater. Chem. 2008; 18(25): 2919–2926; (b) Tschierske C, Photinos DJ. J. Mater. Chem. 2010; 20(21): 4263–4294.

112. Martin JD, Keary CL, Thornton TA, Novotnak MP, Knutson JW, Folmer JCW. Metallotropic liquid crystals formed by surfactant templating of molten metal halides. Nature Materials 2006; 5: 271.

113. Vyas SP, Jaitely V, Kanaunjia P. Synthesis and characterisation of palmitoyl propranolol hydrochloride auto lymphotrophs for oral administration. Int. J. Pharm. 1999; 186: 177–189.

114. Larsson K. Aqueous dispersions of cubic lipid-water phases. Current Opinion in Colloid and Interface Science 2000; 5(1–2): 64–69.

115. Yaghmur A, De Campo L, Sagalowicz L, Leser ME, Glatter O. Emulsified microemulsions and oil-containing liquid crystalline phases. Langmuir 2005; 21(2): 569–577.

116. Boyd BJ, Khoo S-M, Whittaker DV, Davey G, Porter CJH. A lipid-based liquid crystalline matrix that provides sustained release and enhanced oral bioavailability for a model poorly water soluble drug in rats. International Journal of Pharmaceutics 2007; 340(1–2): 52–60.

117. Lopes LB, Speretta FFF, Bentley MVLB. Enhancement of skin penetration of vitamin K using monoolein-based liquid crystalline systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2007; 32(3): 209–215.

118. Castellano JA. Liquid Gold: The Story of Liquid Crystal Displays and the Creation of an Industry. World Scientific Publishing, 2005.

119. Yeh P, Gu C. Optics of Liquid Crystals Displays. John Wiley & Sons, Hoboken, 2009.

120. Moorthy JN, Koner AL, Samanta S, Roy A, Nau WM. Chem. Eur. J. 2009; 15(17): 4289–4300.

121. Stumpel JE, Gil ER, Spoelstra AB, Bastiaansen CWM, Broer DJ, Schenning A. Stimuli-Responsive Materials Based on Interpenetrating Polymer Liquid Crystal Hydrogels. Advanced Functional Materials, Wiley Online Library, 2015.

122. Hwang JY, Arnold LA, Zhu F, Kosinski A, Mangano TJ, Setola V, Roth BL, Guy RK. J. Med. Chem. 2009; 52(13): 3892–3901.

123. Delaine T, Bernardes-Genisson V, Quemard A, Constant P, Meunier B, Bernadou J. Eur. J. Med. Chem. 2010; 45(10): 4554–4561.

124. Artal MC, Toyne KJ, Goodby JW, Barbera J, Photinos DJ. J. Mater. Chem. 2001; 11(11): 2801–2807.

125. Yao JZ, Liu HM, Zhou T, Chen H, Miao ZY, Dong GQ, Wang SZ, Sheng CQ, Zhang WNA. Tetrahedron 2012; 68(14): 3074–3085.

126. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals That Flow. In: Gray GW, Goodby JW, Fukuda A, eds. Taylor & Francis, London, UK, 2004: 3–21.

127. Petrov VF. Liq. Cryst. 2002; 29(6): 805–835.

128. Baena MJ, Buey J, Espinet P, Garcia-Prieto CE. J. Organomet. Chem. 2005; 690(4): 998–1010.

129. Wei JF, Jiao J, Feng JJ, Lv J, Zhang XR, Shi XY, Chen ZG. J. Org. Chem. 2009; 74(16): 6283–6286.

130. Plaut DJ, Martin SM, Kjaer K, Weygand MJ, Lahav M, Leiserowitz L, Weissbuch I, Ward MD. J. Am. Chem. Soc. 2003; 125(51): 15922–15934.

131. Rades T, Muller-Goymann CC. Electron and lightmicroscopic investigation of defect structures in mesophases of pharmaceutical substances. Colloid. Polym. Sci. 1997; 275: 1169–1178.

132. Galkina E, Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 165–97.

133. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: The Road Ahead. Cell 2001; 104: 503–516.

134. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317–325.

135. Al-Mamari A. Atherosclerosis and Physical Activity. Oman Medical Journal 2009; 24(3): 173–178.

136. Kaat de Clercq, Formulation and characterization of liquid crystal platforms for the treatment of periodontal disease, Master of Drug Development, Ghent University and Queen’s University Belfast, Academic year 2011–2012.

137. Shete G, Puri V, Bansal AK. Liquid crystals in pharma. India’s most comprehensive portal-Pharmabiz, 2009.

138. Patel PV, Patel JB, Dangar RD, Patel KS, Chauhan KN. Liquid Crystal Drug Delivery System. Int. J. Pharma.& App. Sci. 2010; 1(1): 118–123.

139. Hiller WJ, Koch St, Kowalewski TA, Stella F. Onset of Natural Convection in a Cube. Int. J. Heat and Mass Transfer 1993; 36(13): 3251–3263.

140. Kowalewski TA, Cybulski A, Rebow M. Particle Image Velocimetry and Thermometry in Freezing Water. In: Carlomagno GM, Grant I, eds., 8th International Symposium on Flow Visualization, Sorrento, 1–4 September 1998, 24.1–24.8.

141. Stasiek A. Heat Transfer Enhanced in a Rectangular Channel with Varying Number of Ribbed Walls. Ph.D. Thesis, Technical University of Koszalin, Koszalin, 2008.

142. Leiner W, Schulz K, Behle M, Lorenz S. Imaging Techniques to Measure Local Heat and Mass Transfer. Proceedings of 3rd IMechE Seminar Optical Methods and Data Processing in Heat and Fluid Flow, London, 1996, 1–13.

143. Tanda G. Heat Transfer, Pressure, Drop in a Rectangular Channel with Diamond-Shaped Elements. Int. J. Heat and Mass Transfer 2001; 44(18): 3529–3541.

144. Tanda G. Heat Transfer in Rectangular Channels with Transverse and V-Shaped Broken Ribs. Int. J. Heat and Mass Transfer 2004; 47(2): 229–243.

145. Shlens M, Stoltz MR, Benjamin A. Crystal Thermography. The Western Journal of Medicine 1975; 122(5): 367–370.

146. MERCK Ltd. Thermochromic Liquid Crystals. Poole, 2006.

147. Ashforth-Frost S, Wang LS, Jambunathan K, Graham DP, Rhine JM. Application of Image Processing to Liquid Crystal Thermography. Proceedings of 1st ImechE Seminar on Optical Methods and Data Processing in Heat and Fluid Flow, London, 1992, 121–126.

148. Moffat RJ. Experimental Heat Transfer. Proceedings of 9th International Heat Transfer Conference, Jerusalem 1991; 1: 308–310.

149. Baughn JW, Yan X. Liquid Crystal Methods in Experimental Heat Transfer. Proceedings of 32nd Heat Transfer and Fluid, Mechanics Institute Sacramento, California, 1991, 15–40.

150. Bunjes H, Rades T. Thermotropic liquid crystalline drugs. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005; 57: 807–816.

151. Mezzenga R, Meyer C, Servais C, Romoscanu AI, Sagalowicz L, Hayward RC. Shear rheology of lyotropic liquid crystals: a case study. Langmuir 2005; 21(8): 3322–3333.

152. Ghosh S, Mandal P, Paul S, Paul R, Neubert ME. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2001; 365(1): 1659–1666.

153. Demus D. Handbook of Liquid Crystals. Wiley-VCH, New York, 1998.

154. Vadas EB, Toma P, Zografi G. Solid state phase transitions initiated by water vapour sorption of crystalline L-660711, a leukotriene D4 receptor agonist. Pharm. Res. 1991; 8: 148–155.

155. Windholtz M. The Merck Index. 10th edn, Merck and Co. Inc. Rahway, N.J., 1983, 1129.

156. Vardanyan KK, Thiel A, Fickas B, Daykin A. Multicomponent nematic systems with doped gold nanoparticles. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 445–455.

157. Rades T, Muller-Goymann CC. Melting behaviour and thermotropic mesomorphism of fenoprofen salts. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1994; 40: 277–282.

158. Rades T, Padmadisastra Y, Muller-Goymann CC. Thermal behaviour and solubility of fenoprofen calcium. Pharmazie 1996; 51: 846–851.

159. Snow J, Phillips MC. Phase behavior of cholesteryl ester dispersions which model the inclusions of foam cells. Biochemistry 1990; 29: 2464–2471.

160. Ginsburg GS, Atkinson D, Small DM. Physical properties of cholesteryl esters. Prog. Lipid Res. 1984; 23: 135–167.

161. Amidon GL, Lennernas H, Shaw VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 1995; 12: 413–420.

162. Atkins PW. Physical chemistry. 5th edn, Oxford University Press, Oxford, 1994.

163. Martin’s Physical Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 5th edition, 2010.

164. Thiele JJ. Oxidative targets in the stratum cormeum. A new basis for anti oxidative strategies, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2001; 14: 87–91.

165. Sawynok J. Topical and peripherally acting anagescics. J. Pharm. Pharmacol. 2003; 55: 1–20.

166. Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics. 2nd ed., New York, Dekker, 1990, 857–858.

167. Larsson K. Cubic lipid-water phases: structures and biomembrane aspects. J. Phys. Chem. 1989; 93: 7301–7314.

168. Patrick TS, Spicer L, William BS, Matthew LL, Janet LB. Dry powder precursors of cubic liquid crystalline nanoparticles (cubosomes). J. Nanopart. Res. 2002; 4: 297–311.

169. Dowson D. Thin films in tribology. Proceedings of the 19th Leeds-Lyon Symposium, University of Leeds, Institute of Trobology, 1990, 496.

170. Biresaq G. Tribology and the liquid crystalline state. ACS symposium, 1990, 441.

171. Vroege GJ, Lekkerkerker HN. W. Rep. Prog. Phys. 1992; 55: 1241.

172. Damani NC. Sustained release applications for treating periodontal disease. Eur. Patent EP 0429224 Al, 1991.

173. Engstrom S, Petersson-Nord T, Nyquist H. Cubic phases for studies of drug partition into lipid bilayers. Eur. J. Pharm. Sci. 1999; 8: 243–254.

174. Engstrom S, Ljusberg-Wahren H, Gustafsson A. Bioadhesive properties of the monoolein-water system. Pharm. Tech. Eur. 1995; 11: 14–17.

175. Engstrom S. Drug delivery from cubic and other lipid-water phases. Lipid Tech. 1990; 2:42–45.

176. Nielsen LS, Schubert L, Hansen J. Bioadhesive drug delivery systems. Characterization of mucoadhesive properties of systems based on glyceryl monooleate and glyceryl monolinoleate. Eur. J. Pharm. Sci. 1998; 6: 231–239.

177. Engtrom S, Lindman B, Larsson K. Method of prepaing controlled release preparations for biologically active materials and resulting compositions, US patent 5151272, 1992.

178. Sadhale Y, Shah JC. Glyceryl monooleate cubic phase gel as chemical stability enhancer of cefazolin and cefuroxime. Pharm. Dev. Technol. 1998; 3: 549–556.

179. Lachman L, Libermann H, Kanig J. Theory and practice of industrial pharmacy. 3rd ed., Varghese Publication, 1991, 538.

180. Brenton AG. Departments of Chemistry 2003–2004; 15(2): 77–79.

181. Woltman SJ, Jay GD, Crawford GP. Liquid Crystals: Frontiers in Biomedical Applications. World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2007, 26–58.

182. Pierre GG, Jacques P. The physics of liquid crystals. 2nd edition, Oxford Science Publication, 1995, 260.

183. Chen Y, Ping M, Shuangying G. Cubic and Hexagonal Liquid Crystals as Drug Delivery Systems. BioMed Research International, 2014.

184. Shah JC, Sadhale Y, Chilukuri DM. Cubic phase gels as drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 47(2–3): 229–250.

185. Worle G, Drechsler M, Koch MHJ, Siekmann B, Westesen K, Bunjes H. Influence of composition and preparation parameters on the properties of aqueous monoolein dispersions. International Journal of Pharmaceutics 2007; 329(1–2): 150–157.

186. Swarnakar NK, Jain V, Dubey V, Mishra D, Jain NK. Enhanced oromucosal delivery of progesterone via hexosomes. Pharmaceutical Research 2007; 24(12): 2223–2230.

187. Negrini R, Mezzenga R. pH-responsive lyotropic liquid crystals for controlled drug delivery. Langmuir 2011; 27(9): 5296–5303.

188. Han K, Pan X, Chen M. Phytantriol-based inverted type bicontinuous cubic phase for vascular embolization and drug sustained release. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2010; 41(5): 692–699.

189. Peng X, Wen X, Pan X, Wang R, Chen B, Wu C. Design and In Vitro evaluation of capsaicin transdermal controlled release cubic phase gels. AAPS PharmSciTech 2010; 11(3): 1405–1410.

190. Nguyen T-H, Hanley T, Porter CJH, Boyd BJ. Nanostructured liquid crystalline particles provide long duration sustained-release effect for a poorly water soluble drug after oral administration. Journal of Controlled Release 2011; 153(2): 180–186.

191. Yaghmur A, Sartori B, Rappolt M. The role of calcium in membrane condensation and spontaneous curvature variations in model lipidic systems. Physical Chemistry Chemical Physics 2011; 13(8): 3115–3125.

192. Alam MM, Oka T, Ohta N, Yamazaki M. Kinetics of low pH-induced lamellar to bicontinuous cubic phase transition in dioleoylphosphatidylserine/monoolein. Journal of Chemical Physics 2011; 134(14).

193. Muller F, Salonen A, Glatter O. Monoglyceride-based cubosomes stabilized by Laponite: separating the effects of stabilizer, pH and temperature. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 2010; 358(1–3): 50–56.

194. Murgia S, Bonacchi S, Falchi AM. Drug-loaded fluorescent cubosomes: versatile nanoparticles for potential theranostic applications. Langmuir 2013; 29(22): 6673–6679.

195. Luo M, Shen Q, Chen J. Transdermal delivery of paeonol using cubic gel and microemulsion gel. International Journal of Nanomedicine 2011; 6: 1603–1610.

196. Yariv D, Efrat R, Libster D, Aserin A, Garti N. In vitro permeation of diclofenac salts from lyotropic liquid crystalline systems. Colloids and Surfaces B 2010; 78(2): 185–192.

197. Yamada K, Yamashita J, Todo H. Preparation and evaluation of liquid-crystal formulations with skin-permeationenhancing abilities for entrapped drugs. Journal of Oleo Science 2011; 60(1): 31–40.

198. Fong W-K, Hanley T, Boyd BJ. Stimuli responsive liquid crystals provide ‘on-demand’ drug delivery in vitro and in vivo. Journal of Controlled Release 2009; 135(3): 218–226.

199. Manuela Ileana Petrescu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Denisa Constantina Amzoiu, Johny Neamțu, Gabriela Rău, Azomonoetheramides with liquid crystals properties, Current Health Sciences Journal, 41 (suplimentul 3): 24–29, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069– 4032, 2015.

200. Gabriela Rău, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu, Nematic and smectic thermotropic liquid crystals, Revista de Chimie, 2015, ISSN 0034-7752, in press.

201. Rău G, Moanță A, Mogoșanu G-D. Novel azoderivatives as liquid crystals, Revue Roumaine de Chimie: 53(12): 1089–1095, ISSN 0035-3930, 2008.

202. Rău G, Mogoșanu GD, Pisoschi CG, Stănciulescu CE. Synthesis, physico-chemical characterization and mesomorphic properties of a novel azoderivatives, Farmacia: 62(3):486–495, ISSN (print) 0014–8237, ISSN (online) 2065-0019, 2014.

203. Balaban Al.T, Banciu M, Pogany I. Aplicații ale metodelor fizice în chimia organică. Editura Științifică și Enciclopedică București, 1983, p. 13, 39, 63, 67, 95.

204. Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Johny Neamțu, Gabriela Rău, Electron impact mass spectrometry of some azomonoetheramides, Current Health Sciences Journal, 41 (suplimentul 2): 31–36, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069 – 4032, 2015.

205. Friedel G. A. S. Phys. 1922; 18:273.

206. Burawoy AJ. Chem. Soc. 1973; 1865.

207. Khetrapal CL, Suryaprakash N. Liq. Cryst. 1993; 14:1479.

208. Poths H, Zentel R. Liq. Cryst. 1994; 16(5):749–767.

209. Petrescu Manuela Ileana, Amzoiu Denisa-Constantina, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Stănciulescu Camelia Elena, Berbecaru Anca, Pisoschi Cătălina Gabriela1, Neamțu Johny, Rău Gabriela, Cristale lichide – Aplicații în medicină și farmacie, Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum de rezumate, Editura Medicală Universitară Craiova, 2015, in press.

210. Karelson M, Lobanov VS. Chem. Rev. 1996; 96:1027-1043.

211. Petrescu Manuela Ileana, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Amzoiu Denisa-Constantina, Berbecaru Anca, Stănciulescu Camelia Elena1, Pisoschi Cătălina Gabriela, Neamțu Johny, Rău Gabriela, Cristale lichide – Aspecte Generale, Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum de rezumate, Editura Medicală Universitară Craiova, 2015, in press.

212. www.theliquidcrystals.com

213. http//www.2.mpip-mainz.mpg.de/~andrienk/teaching/ …/ liquid_crystals.pdf

214. http//www.arduino.cc/en/Reference/liquidcrystal

215. http//www.Scifun.chem.wisc.edu/chemweek/pdf/liquid_crystals.pdf

216. http//www.Lcp.elis.ugent.be/tutorials/lc/lc1

217. www.Electronics.howstuffworks.com/lcd1.ht

218. Koide N. The Liquid Crystal Display Story: 50 Years of Liquid Crystal R&D that Lead the Way to the Future. Springer, Japan, 2014.

219. Attama AA, Momoh MA, Builders PF. Lipid Nanoparticulate Drug Delivery Systems: A Revolution in Dosage Form Design and Development. In: INTECH, chapter 5, 2012, 107–140.

220. Puttewar TY, Shinde AA, Patil RY. A review on liquid crystals – a novel drug delivery system. Advance Research in Pharmaceuticals and Biologicals 2014; 4(I): 571–575.

BIBLIOGRAFIE

1. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals That Flow. In: Gray GW, Goodby JW, Fukuda A, eds. Taylor & Francis: London, UK, 2004, 3–21.

2. Collings P., Hird M. Introduction to liquid crystals, Taylor & Francis, London, 1997.

3. Khoo IC. Liquid Crystals Second Edition, John Wiley & Sons: Hoboken, 2007.

4. Collings PJ. Liquid Crystals: Nature's Delicate Phase of Matter, Princeton University Press: Princeton, 1990.

5. Singh S. Liquid Crystals: Fundamentals, World Scientific Publishing: River Edge, 2002.

6. Coates D. Chemical Structure, Molecular Engineering and Mixture Formulation. In Liquid Crystals – Applications and Uses, Bahadur B, ed., World Scientific: Singapore, 1992, 1, 122–124.

7. Ajeetha N, Ojha DP. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2010; 528(1): 96–102.

8. Belloni M, Manickam M, Ashton PR, Kariuki BM, Preece JA, Spencer N, Wilkie J, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2001; 369(1): 17–35.

9. Zang ZQ, Zhang D, Wan XH, Zhou QF, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2000; 339(1): 145–158.

10. David Richard Davis, Synthesis and mesogenic properties of liquid crystals with bent core-tail substitution geometry, thesis submitted to Kent State University in partial fulfillment of the requirements for the degree of Masters of Science, August 2013.

11. Dabiri M, Salehi P, Baghbanzadeh M, Zolfigol MA, Bahramnejad M. Synthetic Commun. 2007; 37(7-9): 1201–1209.

12. Aspinall HC, Greeves N, Hin SLF. Tetrahedron. Lett. 2010; 51(12): 1558–1561.

13. Stasiek J, Jewartowski M, Kowalewski TA. The Use of Liquid Crystal Thermography in Selected Technical and Medical Applications – Recent Development. Journal of Crystallization Process and Technology 2014; 4: 46–59.

14. Kowalewski TA, Ligrani P, Dreizler A, Schulz C, Fey U. Temperature and Heat Flux: Thermochromic Liquid Crystals. In: Tropea C, Yarin AL and Foss JF, eds., Springer Handbook of Experimental Fluid Mechanics, Springer, Berlin, 2007, 487–500.

15. Horanyi T, Halasz L, Palinka´s J, Nemeth Z. Relationship between optical and rheological properties of polymer-added lamellar liquid-crystalline systems. Langmuir 2004; 20: 1639–1646.

16. Gopal R, Deepak J, Recent characterization and applicability of polymorphism: liquid crystal. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research 2010; 4(2): 129–134.

17. Stasiek J. Thermochromic Liquid Crystals and True Colour Image Processing in Heat Transfer and Fluid Flow Research. Journal of Heat and Mass Transfer 1997; 33(1-2): 27–29.

18. Lee KWY, Nguyen T-H, Hanley T, Boyd BJ. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines in vitro sustained release and in vivo oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs. International Journal of Pharmaceutics 2009; 365(1-2): 190–199.

19. Martin-Bertelsen B, Korsholm KS, Rose F et al. The supramolecular structure is decisive for the immunostimulatory properties of synthetic analogues of a mycobacterial lipid in vitro. RSC Advances 2013; 3: 20673–20683.

20. Guo C, Wang J, Cao F, Lee RJ, Zhai G. Lyotropic liquid crystal systems in drug delivery. Drug Discovery Today 2010; 15(23-24): 1032–1040.

21. Hirlekar R, Jain S, Patel M, Garse H, Kadam V. Hexosomes: a novel drug delivery system. Current Drug Delivery 2010; 7(1): 28–35.

22. Bhusan SY, Sambhaji SP, Anant RP, Kakasaheb RM. New drug delivery system for elderly. Indian Drugs 2000; 37: 312-318.

23. Mueller-Goymann CC. Drug delivery: Liquid crystals. In: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa healthcare 2006; 3(10), chapter 75.

24. Andrienko D. Introduction to liquid crystals. International Max Planck Research School Modelling of Soft Matter 2006; 9(11–15): 27–29.

25. Yaghmur A, Glatter O. Characterization and potential applications of nanostructured aqueous dispersions. Advances in Colloid and Interface Science 2009; 147–148: 333–342.

26. Stasiek J, Stasiek A, Jewartowski M, Collins MW. Liquid Crystal Thermography and True-Colour Digital Image Processing. Optics & Laser Technology 2006; 38(4): 243–256.

27. Ubbink J, Burbidge A, Mezzenga R. Food structure and functionality: a soft matter perspective. Soft Matter 2008; 4(8): 1569–1581.

28. Muller-Goymann CC. Liquid crystals in drug delivery. In: Swarbrick J, Boylan JC, eds. Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, New York; 2002, 834–853.

29. Hitesh J, Rushikesh G, Gauri J, Jagruti M, Nirali T. Liquid crystal as accelerant in drug absorption from topical formulations. International Research Journal of Pharmacy 2011; 2(4): 86–89.

30. Costa-Balogh FO, Sparr E, Sousa JJS, Pais AC. Drug release from lipid liquid crystalline phases: relation with phase behavior. Drug Development and Industrial Pharmacy 2010; 36(4): 470–481.

31. Stasiek J, Tanda G, Ciofalo M. Heat Transfer Measurement in Heat Exchangers by Liquid Crystal Thermography. Euromech 406 Colloquium, Warsaw, 6–8 May 1999, Book of Abstracts IPPT PAN.

32. Kowalewski TA, Rebow M. Freezing of Water in the Differentially Heated Cubic Cavity. International Journal of Computational Fluid Dynamics 1999; 11(3–4): 193–210.

33. Mikielewicz D, Stasiek A, Jewartowski M, Stasiek J. Measurements of Heat Transfer Enhanced by the Use of Transverse Vortex Generators. Applied Thermal Engineering 2012; 49: 61–72.

34. Patterson J, Bary A, Rades T. Physical stability and solubility of the thermotropic mesophase of fenoprofen calcium as pure drug and in a tablet formulation. Int. J. Pharm. 2002; 247: 147–157.

35. Six K, Verreck G, Peeters J, Binnemans K, Berghmans H, Augustijns P, Kinget R, van den Mooter G. Investigation of thermal properties of glassy itraconazole: identification of a monotropic mesophase. Thermochim. Acta 2001; 376: 175–181.

36. Stasiek JA, Kowalewski TA. Thermocromic Liquid Crystals Applied for Heat Transfer Research. Opto- Electronics Review 2002; 10(1): 1–10.

37. Hyde ST. Identification of lyotropic liquid crystalline mesophases. In: Holmberg K, ed., Handbook of applied surface and colloid chemistry, Chichester: John Wiley & sons Ltd.; 2001, 201–215.

38. Chong JYT, Mulet X, Waddington LJ, Boyd BJ, Drummond CJ. Steric stabilisation of self-assembled cubic lyotropic liquid crystalline nanoparticles: high throughput evaluation of triblock polyethylene oxide-polypropylene oxidepolyethylene oxide copolymers. Soft Matter 2011; 7(10): 4768–4777.

39. Boyd BJ, Whittaker DV, Khoo S-M, Davey G. Lyotropic liquid crystalline phases formed fromglycerate surfactants as sustained release drug delivery systems. International Journal of Pharmaceutics 2006; 309(1-2): 218–226.

40. Chong JYT, Mulet X, Waddington LJ, Boyd BJ, Drummond CJ. High-throughput discovery of novel steric stabilizers for cubic lyotropic liquid crystal nanoparticle dispersions. Langmuir 2012; 28(25): 9223–9232.

41. Spicer PT. Progress in liquid crystalline dispersions: cubosomes. Current Opinion in Colloid and Interface Science 2005; 10(5-6): 274–279.

42. Lancelot A, Sierra T, Serrano JL. Nanostructured liquid crystalline particles for drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery 2014; 11(4): 1–18.

43. Drummond CJ, Fong C. Surfactant self-assembly objects as novel drug delivery vehicles. Current Opinion in Colloid and Interface Science 1999; 4(6): 449–456.

44. Barauskas J, Johnsson M, Tiberg F. Self-assembled lipid superstructures: beyond vesicles and liposomes. Nano Letters 2005; 5(8): 1615–1619.

45. Clogston J, Caffrey M. Controlling release fromthe lipidic cubic phase. Amino acids, peptides, proteins and nucleic acids. Journal of Controlled Release 2005; 107(1): 97–111.

46. Getmanenko YA, Twieg RJ, Ellman BD. 2,5-Dibromopyridine as a key building block in the synthesis 2,5-disubstituted pyridine-based liquid crystals. Liq. Cryst. 2006; 33: 267–288.

47. Chia WL, Cheng YW. Facile synthesis of a series of 2-(4-alkyloxyphenyl)-5-cyanopyridine liquid crystalline compounds. Heterocycles 2008; 75: 375–382.

48. Chia WL, Lin CW. Synthesis and thermotropic studies of a novel series of nematogenic liquid crystals 2-(6-alkoxynaphthalen-2-yl)-5-cyanopyridines. Liq. Cryst. 2013; 40: 922–931.

49. Tietz JI, Mastriana JR, Sampson P, Seed AJ. Novel 5-(4-alkoxyphenyl)thienol[3,2-b] thiophene-2-carboxylate esters: Highly efficient synthesis and mesogenic evaluation of a new class of materials exhibithing the smectic C phase. Liq. Cryst. 2012; 39: 515–530.

50. Chia W-L, Lin X-M. Synthesis and Thermotropic Studies of a New Series of Teraryl Liquid Crystals 2-(4'-Alkoxybiphen-4-yl)-5-Cyanopyridines. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14: 18809–18823.

51. Wei R, Li Y, Zhengan Y. Decay of the nematic liquid crystal system. Mathematical Methods in the Applied Sciences, Wiley Online Library, 2015.

52. Hepuzer Y, Serhatli IE, Yagci Y. New synthetic approach for the synthesis of liquid crystalline block and graft copolymers. Tr. J. of Chemistry 1997; 21: 286–295.

53. Gamble A. Organic Synthesis of Liquid Crystals: Filling Forms with Function, University of Colorado Boulder Liquid Crystals Materials Research Center, August 2012.

54. Chen D, Maclennan JE, Shao R, Yoon DK, Wang H, Korblova E, Walba DM, Glaser MA, Clark NA. Journal of the American Chemical Society 2011; 133: 12656–12663.

55. Hough LE, Jung HT, Krüerke D, Heberling MS, Nakata M, Jones CD, Chen D, Link DR, Zasadzinski J, Heppke G, Rabe JP, Stocker W, Körblova E, Walba DM, Glaser MA, Clark NA. Science 2009; 325: 456–460.

56. Cioanca ER, Carlescu I, Lisa G, Scutaru D. Synthesis, liquid crystalline properties and thermal stability of 4-(4-alkyloxyphenylazo) benzoic acids. Analele Universității din București – Chimie (serie nouă), 2010; 19(2): 39–46.

57. (a) Bras ARE, Henriques S, Casimiro T, Aguiar-Ricardo A, Sotomayor J, Caldeira J, Santos C, Dionisio M. Liq. Cryst. 2007; 34(5): 591–597; (b) Neumann B, Joachimi D, Tschierske C. Liq. Cryst. 1997; 22(4): 509–513; (c) Friedman MR, Toyne KJ, Goodby JW, Hird M. Liq. Cryst. 2001; 28(6): 901–912; (d) Gray GW, Harrison KJ, Nash JA. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1974; 11: 431–432; (e) Kiryanov AA, Sampson P, Seed AJ. J. Mater. Chem. 2001; 11(12): 3068–3077.

58. (a) Parish A, Gauza S, Wu ST, Dziaduszek J, Dabrowski R. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2008; 489(1): 22–39; (b) Urban S, Kula P, Spadlo A, Geppi M, Marini A. Liq. Cryst. 2010; 37(10): 1321–1330; (c) Andersch J, Diele S, Goring P, Schroter JA, Tschierske C. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995; (1): 107–108; (d) Gasowska JS, Cowling SJ, Cockett MCR, Hird M, Lewis RA, Raynes EP, Goodby JW. J. Mater. Chem. 2010; 20(2): 299–307.

59. (a) Vachal P, Toth LM. Tetrahedron Lett. 2004; 45(38): 7157–7161; (b) Vachal P, Toth LM, Hale JJ, Yan L, Mills SG, Chrebet GL, Koehane CA, Hajdu R, Milligan JA, Rosenbach MJ, Mandala S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16(14): 3684–3687.

60. Liu F, Yang H, Liu M, Lin B-P, Zhang X-Q, Sun Y, Guo L-X. Novel crosslinked lyotropic liquid crystal materials based on acrylate-type gemini ammonium surfactant. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 520–529.

61. Stevenson CL, Bennett DB, Lechuga-Ballesteros D. Pharmaceutical liquid crystals: the Relevance of partially ordered systems. J Pharm Sci 2005; 94(9): 1861–1880.

62. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals that Flow. Taylor and Francis, 2004.

63. Benita S. Microencapsulation methods and industrial applications, New York, Marcel Dekker Inc. 1996; 624: 225.

64. Demus D, Goodby JW, Gray GW, Spiess HW, Vill V. Handbook of liquid crystals. Wilkey-VCH, Weinheim, 1998; 1–4.

65. Mezzenga R, Schurtenberger P, Burbidge A, Michel M. Understanding foods as softmaterials. Nature Materials. 2005; 4(10): 729–740.

66. (a) Gortz V, Goodby JW. Chem. Commun. 2005; (26): 3262–3264; (b) Jeong KU, Jing AJ, Mansdorf B, Graham MJ, Yang DK, Harris FW, Cheng SZD. Chem. Mater. 2007; 19(12): 2921–2923; (c) Takezoe H, Takanishi Y. Jpn. J. Appl. Phys. 1 , 2006; 45(2A): 597–625.

67. Luckhurst GR. Angew. Chem. Int. Edit. 2005; 44(19): 2834–2836.

68. Circu V, Gibbs TJK, Omnes L, Horton PN, Hursthouse MB, Bruce DW. J. Mater. Chem. 2006; 16(44): 4316–4325.

69. Gauza S, Parish A, Wu ST, Spadlo A, Dabrowski R. Liq. Cryst. 2008; 35(6): 711–717.

70. Hird M. Chem. Soc. Rev. 2007; 36(12): 2070–2095.

71. Crawford GP, Woltman SJ. Liquid Crystals: A Unique Phase of Matter. In: Liquid crystals: frontiers in biomedical applications, © World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2014, chapter 1: 1–15.

72. Gaikwad PP, Desai MT. Liquid Crystalline Phase & its Pharma Applications. International Journal of Pharma Research & Review, 2013; 2(12): 40–52.

73. Fisch MR, Kumar S. Introduction to liquid crystals. In: Kumar S., ed., Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2001, 1–28.

74. Yamamoto J, Nishiyama I, Inoue M, Yokoyama H. Optical isotropy and iridescence in a smectic blue phase. Nature, 2005; 437–525.

75. Aspinall HC, Greeves N, Hin SLF. Tetrahedron. Lett. 2010; 51(12): 1558–1561.

76. Misra M, Pandey SK, Pandey VP, Pandey J, Tripathi R, Tripathi RP. Bioorgan. Med. Chem. 2009; 17(2): 625–633.

77. Sagalowicz L, Mezzenga R, Leser ME. Investigating reversed liquid crystalline mesophases. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2006; 11(4): 224–229.

78. Neubert ME. Characterization of mesophase types and transitions. In: Kumar S., ed., Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions. Cambridge University Press, Cambridge, UK; 2001, 29–64.

79. Kuntsche J, Westesen K, Drechsler M, Koch MHJ, Bunjes H. Super-cooled smectic nanoparticles – a potential novel carrier system for poorly water soluble drugs. Pharm. Res. 2004; 21: 1836–1845.

80. Lechuga-Ballesteros D, Abdul-Fattah A, Stevenson CL, Bennett DB. Properties and stability of a liquid crystal form of cyclosporine – the first reported naturally occurring peptide that exists as a thermotropic liquid crystal. J. Pharm. Sci. 2003; 92: 1821–1831.

81. Kolbel M, Beyersdorff T, Tschierske C, Diele S, Kain J. Thermotropic and lyotropic liquid crystalline phases of rigid aromatic amphiphiles. Chem. Eur. J. 2000; 6: 3821–3837.

82. Gao A, Yang F, Li J, Wu YJ. Tetrahedron, 2012; 68(25): 4950–4954.

83. Shao Y, Zerda TW. Phase Transitions of Liquid Crystal PAA in Confined Geometries. Journal of Physical Chemistry B, 1998; 102(18): 3387–3394.

84. Madsen LA, Dingemans TJ, Nakata M, Samulski ET. Thermotropic Biaxial Nematic Liquid Crystals. Phys. Rev. Lett. 2004; 92: 145505.

85. Shirakawa E, Hayashi Y, Itoh K, Watabe R, Uchiyama N, Konagaya W, Masui S, Hayashi T. Angew. Chem. Int. Edit. 2012; 51(1): 218–221.

86. Zeng MF, Du YJ, Shao LJ, Qi CZ, Zhang XM. J. Org. Chem. 2010; 75(8): 2556–2563.

87. Tang T-YD, Brooks NJ, Jeworrek C et al. Hydrostatic pressure effects on the lamellar to gyroid cubic phase transition of monolinolein at limited hydration. Langmuir 2012; 28(36): 13018–13024.

88. Godzwon J, Sienkowska MJ, Galewski Z. J. Mol. Struct. 2007; 844: 259–267.

89. Choi SY, Kim S, Kim H, Suk K, Hwang JS, Lee BG, Kim AJ, Kim SY. Chem. Pharm. Bull. 2002; 50(4): 450–452.

90. Wardrop DJ, Komenda JP. Org. Lett. 2012; 14(6): 1548–1551.

91. Stasiek J, Collins MW. The Use of Liquid Crystals and True-Colour Image Processing in Heat and Fluid Flow Experiments. In: Atlas of Visualization, vol. 2, CRC Press, Inc., New York, 1996.

92. Hennrich G, Murillo MT, Prados P, Al-Saraierh H, El-Dali A, Thompson DW, Collins J, Georghiou PE, Teshome A, Asselberghs I, Clays K. Chem. Eur. J. 2007; 13(27): 7753–7761.

93. Matsuyama A. Biaxiality of cholesteric phases in rod-like polymer solutions. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 423–429.

94. Chen HJ, Lin ZY, Li MY, Lian RJ, Xue QW, Chung JL, Chen SC, Chen YJ. Tetrahedron 2010; 66(39): 7755–7761.

95. van Krevelen DW, Nijenhuis K. Properties of Polymers, Elsevier, Amsterdam, 2009.

96. Kikuchi H, Yokota M, Hisakado Y, Yang H, Kajiyama T. Polymer-stabilized liquid crystal blue phases. Nature Materials 2002; 1: 64.

97. Tsai WT, Lin YY, Wang YJ, Lee CF. Synthesis-Stuttgart 2012; 44(10): 1507–1510.

98. Chabre YM, Brisebois PP, Abbassi L, Kerr SC, Fahy JV, Marcotte I, Roy R. J. Org. Chem. 2011; 76(2): 724–727.

99. Cho CH, Sun M, Seo YS, Kim CB, Park K. J. Org. Chem. 2005; 70(4): 1482–1485.

100. Susanto W, Chu CY, Ang WJ, Chou TC, Lo L C, Lam Y. J. Org. Chem. 2012; 77(6): 2729–2742.

101. Zhang LY, Wang L, Li HJ, Li PH. Synthetic. Commun. 2008; 38(10): 1498–1511.

102. Hillert M. Phase equilibria, phase diagrams and phase transformations. Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1998: 168–170.

103. Kaasgaard T, Drummond CJ. Ordered 2-D and 3-D nanostructured amphiphile self-assembly materials stable in excess solvent. Physical Chemistry Chemical Physics 2006; 8(43): 4957–4975.

104. Myers G, Kingsport T. Drug delivery system utilizing liquid crystal structure. US Patent 5,891,845/ April 6, 1999.

105. Coles HJ, Pivnenko MN. Liquid crystal 'blue phases' with a wide temperature range. Nature 2005; 436(7053): 997–1000.

106. Maiti S. Liquid-crystal and Nano-crystal Technology for Solubilization of Poorly Water Soluble Drugs. Journal of Pharma Sci Tech 2012; 2(1):1–4.

107. Walba DM, Korblova E, Huang CC, Shao RF, Nakata M, Clark NA. J. Am. Chem. Soc. 2006; 128(16): 5318–5319.

108. Yoshida T, Sugimoto A, Ikoma A, Matsuoka T, Kang S, Sakajiri K, Watanabe J, Tokita M. Odd–even effect on viscoelastic properties of twin-dimer nematic liquid crystals. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 463–472.

109. Wang HF, Zheng ZG, Shen D. Liq. Cryst. 2012; 39(1): 99–103.

110. Neubert ME. Chemical structure-property relationships. In: Kumar S., ed. Liquid crystals: experimental study of physical properties and phase transitions, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 2001: 394–476.

111. (a) Etxebarria J, Ros MB. J. Mater. Chem. 2008; 18(25): 2919–2926; (b) Tschierske C, Photinos DJ. J. Mater. Chem. 2010; 20(21): 4263–4294.

112. Martin JD, Keary CL, Thornton TA, Novotnak MP, Knutson JW, Folmer JCW. Metallotropic liquid crystals formed by surfactant templating of molten metal halides. Nature Materials 2006; 5: 271.

113. Vyas SP, Jaitely V, Kanaunjia P. Synthesis and characterisation of palmitoyl propranolol hydrochloride auto lymphotrophs for oral administration. Int. J. Pharm. 1999; 186: 177–189.

114. Larsson K. Aqueous dispersions of cubic lipid-water phases. Current Opinion in Colloid and Interface Science 2000; 5(1–2): 64–69.

115. Yaghmur A, De Campo L, Sagalowicz L, Leser ME, Glatter O. Emulsified microemulsions and oil-containing liquid crystalline phases. Langmuir 2005; 21(2): 569–577.

116. Boyd BJ, Khoo S-M, Whittaker DV, Davey G, Porter CJH. A lipid-based liquid crystalline matrix that provides sustained release and enhanced oral bioavailability for a model poorly water soluble drug in rats. International Journal of Pharmaceutics 2007; 340(1–2): 52–60.

117. Lopes LB, Speretta FFF, Bentley MVLB. Enhancement of skin penetration of vitamin K using monoolein-based liquid crystalline systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2007; 32(3): 209–215.

118. Castellano JA. Liquid Gold: The Story of Liquid Crystal Displays and the Creation of an Industry. World Scientific Publishing, 2005.

119. Yeh P, Gu C. Optics of Liquid Crystals Displays. John Wiley & Sons, Hoboken, 2009.

120. Moorthy JN, Koner AL, Samanta S, Roy A, Nau WM. Chem. Eur. J. 2009; 15(17): 4289–4300.

121. Stumpel JE, Gil ER, Spoelstra AB, Bastiaansen CWM, Broer DJ, Schenning A. Stimuli-Responsive Materials Based on Interpenetrating Polymer Liquid Crystal Hydrogels. Advanced Functional Materials, Wiley Online Library, 2015.

122. Hwang JY, Arnold LA, Zhu F, Kosinski A, Mangano TJ, Setola V, Roth BL, Guy RK. J. Med. Chem. 2009; 52(13): 3892–3901.

123. Delaine T, Bernardes-Genisson V, Quemard A, Constant P, Meunier B, Bernadou J. Eur. J. Med. Chem. 2010; 45(10): 4554–4561.

124. Artal MC, Toyne KJ, Goodby JW, Barbera J, Photinos DJ. J. Mater. Chem. 2001; 11(11): 2801–2807.

125. Yao JZ, Liu HM, Zhou T, Chen H, Miao ZY, Dong GQ, Wang SZ, Sheng CQ, Zhang WNA. Tetrahedron 2012; 68(14): 3074–3085.

126. Sluckin TJ, Dunmur DA, Stegemeyer H. Crystals That Flow. In: Gray GW, Goodby JW, Fukuda A, eds. Taylor & Francis, London, UK, 2004: 3–21.

127. Petrov VF. Liq. Cryst. 2002; 29(6): 805–835.

128. Baena MJ, Buey J, Espinet P, Garcia-Prieto CE. J. Organomet. Chem. 2005; 690(4): 998–1010.

129. Wei JF, Jiao J, Feng JJ, Lv J, Zhang XR, Shi XY, Chen ZG. J. Org. Chem. 2009; 74(16): 6283–6286.

130. Plaut DJ, Martin SM, Kjaer K, Weygand MJ, Lahav M, Leiserowitz L, Weissbuch I, Ward MD. J. Am. Chem. Soc. 2003; 125(51): 15922–15934.

131. Rades T, Muller-Goymann CC. Electron and lightmicroscopic investigation of defect structures in mesophases of pharmaceutical substances. Colloid. Polym. Sci. 1997; 275: 1169–1178.

132. Galkina E, Ley K. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27: 165–97.

133. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: The Road Ahead. Cell 2001; 104: 503–516.

134. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317–325.

135. Al-Mamari A. Atherosclerosis and Physical Activity. Oman Medical Journal 2009; 24(3): 173–178.

136. Kaat de Clercq, Formulation and characterization of liquid crystal platforms for the treatment of periodontal disease, Master of Drug Development, Ghent University and Queen’s University Belfast, Academic year 2011–2012.

137. Shete G, Puri V, Bansal AK. Liquid crystals in pharma. India’s most comprehensive portal-Pharmabiz, 2009.

138. Patel PV, Patel JB, Dangar RD, Patel KS, Chauhan KN. Liquid Crystal Drug Delivery System. Int. J. Pharma.& App. Sci. 2010; 1(1): 118–123.

139. Hiller WJ, Koch St, Kowalewski TA, Stella F. Onset of Natural Convection in a Cube. Int. J. Heat and Mass Transfer 1993; 36(13): 3251–3263.

140. Kowalewski TA, Cybulski A, Rebow M. Particle Image Velocimetry and Thermometry in Freezing Water. In: Carlomagno GM, Grant I, eds., 8th International Symposium on Flow Visualization, Sorrento, 1–4 September 1998, 24.1–24.8.

141. Stasiek A. Heat Transfer Enhanced in a Rectangular Channel with Varying Number of Ribbed Walls. Ph.D. Thesis, Technical University of Koszalin, Koszalin, 2008.

142. Leiner W, Schulz K, Behle M, Lorenz S. Imaging Techniques to Measure Local Heat and Mass Transfer. Proceedings of 3rd IMechE Seminar Optical Methods and Data Processing in Heat and Fluid Flow, London, 1996, 1–13.

143. Tanda G. Heat Transfer, Pressure, Drop in a Rectangular Channel with Diamond-Shaped Elements. Int. J. Heat and Mass Transfer 2001; 44(18): 3529–3541.

144. Tanda G. Heat Transfer in Rectangular Channels with Transverse and V-Shaped Broken Ribs. Int. J. Heat and Mass Transfer 2004; 47(2): 229–243.

145. Shlens M, Stoltz MR, Benjamin A. Crystal Thermography. The Western Journal of Medicine 1975; 122(5): 367–370.

146. MERCK Ltd. Thermochromic Liquid Crystals. Poole, 2006.

147. Ashforth-Frost S, Wang LS, Jambunathan K, Graham DP, Rhine JM. Application of Image Processing to Liquid Crystal Thermography. Proceedings of 1st ImechE Seminar on Optical Methods and Data Processing in Heat and Fluid Flow, London, 1992, 121–126.

148. Moffat RJ. Experimental Heat Transfer. Proceedings of 9th International Heat Transfer Conference, Jerusalem 1991; 1: 308–310.

149. Baughn JW, Yan X. Liquid Crystal Methods in Experimental Heat Transfer. Proceedings of 32nd Heat Transfer and Fluid, Mechanics Institute Sacramento, California, 1991, 15–40.

150. Bunjes H, Rades T. Thermotropic liquid crystalline drugs. Journal of Pharmacy and Pharmacology 2005; 57: 807–816.

151. Mezzenga R, Meyer C, Servais C, Romoscanu AI, Sagalowicz L, Hayward RC. Shear rheology of lyotropic liquid crystals: a case study. Langmuir 2005; 21(8): 3322–3333.

152. Ghosh S, Mandal P, Paul S, Paul R, Neubert ME. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2001; 365(1): 1659–1666.

153. Demus D. Handbook of Liquid Crystals. Wiley-VCH, New York, 1998.

154. Vadas EB, Toma P, Zografi G. Solid state phase transitions initiated by water vapour sorption of crystalline L-660711, a leukotriene D4 receptor agonist. Pharm. Res. 1991; 8: 148–155.

155. Windholtz M. The Merck Index. 10th edn, Merck and Co. Inc. Rahway, N.J., 1983, 1129.

156. Vardanyan KK, Thiel A, Fickas B, Daykin A. Multicomponent nematic systems with doped gold nanoparticles. In: Liquid Crystals, eds. Taylor & Francis 2015; 42(4): 445–455.

157. Rades T, Muller-Goymann CC. Melting behaviour and thermotropic mesomorphism of fenoprofen salts. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1994; 40: 277–282.

158. Rades T, Padmadisastra Y, Muller-Goymann CC. Thermal behaviour and solubility of fenoprofen calcium. Pharmazie 1996; 51: 846–851.

159. Snow J, Phillips MC. Phase behavior of cholesteryl ester dispersions which model the inclusions of foam cells. Biochemistry 1990; 29: 2464–2471.

160. Ginsburg GS, Atkinson D, Small DM. Physical properties of cholesteryl esters. Prog. Lipid Res. 1984; 23: 135–167.

161. Amidon GL, Lennernas H, Shaw VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 1995; 12: 413–420.

162. Atkins PW. Physical chemistry. 5th edn, Oxford University Press, Oxford, 1994.

163. Martin’s Physical Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 5th edition, 2010.

164. Thiele JJ. Oxidative targets in the stratum cormeum. A new basis for anti oxidative strategies, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2001; 14: 87–91.

165. Sawynok J. Topical and peripherally acting anagescics. J. Pharm. Pharmacol. 2003; 55: 1–20.

166. Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics. 2nd ed., New York, Dekker, 1990, 857–858.

167. Larsson K. Cubic lipid-water phases: structures and biomembrane aspects. J. Phys. Chem. 1989; 93: 7301–7314.

168. Patrick TS, Spicer L, William BS, Matthew LL, Janet LB. Dry powder precursors of cubic liquid crystalline nanoparticles (cubosomes). J. Nanopart. Res. 2002; 4: 297–311.

169. Dowson D. Thin films in tribology. Proceedings of the 19th Leeds-Lyon Symposium, University of Leeds, Institute of Trobology, 1990, 496.

170. Biresaq G. Tribology and the liquid crystalline state. ACS symposium, 1990, 441.

171. Vroege GJ, Lekkerkerker HN. W. Rep. Prog. Phys. 1992; 55: 1241.

172. Damani NC. Sustained release applications for treating periodontal disease. Eur. Patent EP 0429224 Al, 1991.

173. Engstrom S, Petersson-Nord T, Nyquist H. Cubic phases for studies of drug partition into lipid bilayers. Eur. J. Pharm. Sci. 1999; 8: 243–254.

174. Engstrom S, Ljusberg-Wahren H, Gustafsson A. Bioadhesive properties of the monoolein-water system. Pharm. Tech. Eur. 1995; 11: 14–17.

175. Engstrom S. Drug delivery from cubic and other lipid-water phases. Lipid Tech. 1990; 2:42–45.

176. Nielsen LS, Schubert L, Hansen J. Bioadhesive drug delivery systems. Characterization of mucoadhesive properties of systems based on glyceryl monooleate and glyceryl monolinoleate. Eur. J. Pharm. Sci. 1998; 6: 231–239.

177. Engtrom S, Lindman B, Larsson K. Method of prepaing controlled release preparations for biologically active materials and resulting compositions, US patent 5151272, 1992.

178. Sadhale Y, Shah JC. Glyceryl monooleate cubic phase gel as chemical stability enhancer of cefazolin and cefuroxime. Pharm. Dev. Technol. 1998; 3: 549–556.

179. Lachman L, Libermann H, Kanig J. Theory and practice of industrial pharmacy. 3rd ed., Varghese Publication, 1991, 538.

180. Brenton AG. Departments of Chemistry 2003–2004; 15(2): 77–79.

181. Woltman SJ, Jay GD, Crawford GP. Liquid Crystals: Frontiers in Biomedical Applications. World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2007, 26–58.

182. Pierre GG, Jacques P. The physics of liquid crystals. 2nd edition, Oxford Science Publication, 1995, 260.

183. Chen Y, Ping M, Shuangying G. Cubic and Hexagonal Liquid Crystals as Drug Delivery Systems. BioMed Research International, 2014.

184. Shah JC, Sadhale Y, Chilukuri DM. Cubic phase gels as drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 47(2–3): 229–250.

185. Worle G, Drechsler M, Koch MHJ, Siekmann B, Westesen K, Bunjes H. Influence of composition and preparation parameters on the properties of aqueous monoolein dispersions. International Journal of Pharmaceutics 2007; 329(1–2): 150–157.

186. Swarnakar NK, Jain V, Dubey V, Mishra D, Jain NK. Enhanced oromucosal delivery of progesterone via hexosomes. Pharmaceutical Research 2007; 24(12): 2223–2230.

187. Negrini R, Mezzenga R. pH-responsive lyotropic liquid crystals for controlled drug delivery. Langmuir 2011; 27(9): 5296–5303.

188. Han K, Pan X, Chen M. Phytantriol-based inverted type bicontinuous cubic phase for vascular embolization and drug sustained release. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2010; 41(5): 692–699.

189. Peng X, Wen X, Pan X, Wang R, Chen B, Wu C. Design and In Vitro evaluation of capsaicin transdermal controlled release cubic phase gels. AAPS PharmSciTech 2010; 11(3): 1405–1410.

190. Nguyen T-H, Hanley T, Porter CJH, Boyd BJ. Nanostructured liquid crystalline particles provide long duration sustained-release effect for a poorly water soluble drug after oral administration. Journal of Controlled Release 2011; 153(2): 180–186.

191. Yaghmur A, Sartori B, Rappolt M. The role of calcium in membrane condensation and spontaneous curvature variations in model lipidic systems. Physical Chemistry Chemical Physics 2011; 13(8): 3115–3125.

192. Alam MM, Oka T, Ohta N, Yamazaki M. Kinetics of low pH-induced lamellar to bicontinuous cubic phase transition in dioleoylphosphatidylserine/monoolein. Journal of Chemical Physics 2011; 134(14).

193. Muller F, Salonen A, Glatter O. Monoglyceride-based cubosomes stabilized by Laponite: separating the effects of stabilizer, pH and temperature. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 2010; 358(1–3): 50–56.

194. Murgia S, Bonacchi S, Falchi AM. Drug-loaded fluorescent cubosomes: versatile nanoparticles for potential theranostic applications. Langmuir 2013; 29(22): 6673–6679.

195. Luo M, Shen Q, Chen J. Transdermal delivery of paeonol using cubic gel and microemulsion gel. International Journal of Nanomedicine 2011; 6: 1603–1610.

196. Yariv D, Efrat R, Libster D, Aserin A, Garti N. In vitro permeation of diclofenac salts from lyotropic liquid crystalline systems. Colloids and Surfaces B 2010; 78(2): 185–192.

197. Yamada K, Yamashita J, Todo H. Preparation and evaluation of liquid-crystal formulations with skin-permeationenhancing abilities for entrapped drugs. Journal of Oleo Science 2011; 60(1): 31–40.

198. Fong W-K, Hanley T, Boyd BJ. Stimuli responsive liquid crystals provide ‘on-demand’ drug delivery in vitro and in vivo. Journal of Controlled Release 2009; 135(3): 218–226.

199. Manuela Ileana Petrescu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Denisa Constantina Amzoiu, Johny Neamțu, Gabriela Rău, Azomonoetheramides with liquid crystals properties, Current Health Sciences Journal, 41 (suplimentul 3): 24–29, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069– 4032, 2015.

200. Gabriela Rău, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu, Nematic and smectic thermotropic liquid crystals, Revista de Chimie, 2015, ISSN 0034-7752, in press.

201. Rău G, Moanță A, Mogoșanu G-D. Novel azoderivatives as liquid crystals, Revue Roumaine de Chimie: 53(12): 1089–1095, ISSN 0035-3930, 2008.

202. Rău G, Mogoșanu GD, Pisoschi CG, Stănciulescu CE. Synthesis, physico-chemical characterization and mesomorphic properties of a novel azoderivatives, Farmacia: 62(3):486–495, ISSN (print) 0014–8237, ISSN (online) 2065-0019, 2014.

203. Balaban Al.T, Banciu M, Pogany I. Aplicații ale metodelor fizice în chimia organică. Editura Științifică și Enciclopedică București, 1983, p. 13, 39, 63, 67, 95.

204. Manuela Ileana Petrescu, Denisa Constantina Amzoiu, Anca Mihaela Stoian (Bulearcă), Johny Neamțu, Gabriela Rău, Electron impact mass spectrometry of some azomonoetheramides, Current Health Sciences Journal, 41 (suplimentul 2): 31–36, ISSN: 2067-0656, electronic edition ISSN: 2069 – 4032, 2015.

205. Friedel G. A. S. Phys. 1922; 18:273.

206. Burawoy AJ. Chem. Soc. 1973; 1865.

207. Khetrapal CL, Suryaprakash N. Liq. Cryst. 1993; 14:1479.

208. Poths H, Zentel R. Liq. Cryst. 1994; 16(5):749–767.

209. Petrescu Manuela Ileana, Amzoiu Denisa-Constantina, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Stănciulescu Camelia Elena, Berbecaru Anca, Pisoschi Cătălina Gabriela1, Neamțu Johny, Rău Gabriela, Cristale lichide – Aplicații în medicină și farmacie, Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum de rezumate, Editura Medicală Universitară Craiova, 2015, in press.

210. Karelson M, Lobanov VS. Chem. Rev. 1996; 96:1027-1043.

211. Petrescu Manuela Ileana, Stoian (Bulearcă) Anca-Mihaela, Amzoiu Denisa-Constantina, Berbecaru Anca, Stănciulescu Camelia Elena1, Pisoschi Cătălina Gabriela, Neamțu Johny, Rău Gabriela, Cristale lichide – Aspecte Generale, Zilele UMF din Craiova, 5–6 iunie 2015, volum de rezumate, Editura Medicală Universitară Craiova, 2015, in press.

212. www.theliquidcrystals.com

213. http//www.2.mpip-mainz.mpg.de/~andrienk/teaching/ …/ liquid_crystals.pdf

214. http//www.arduino.cc/en/Reference/liquidcrystal

215. http//www.Scifun.chem.wisc.edu/chemweek/pdf/liquid_crystals.pdf

216. http//www.Lcp.elis.ugent.be/tutorials/lc/lc1

217. www.Electronics.howstuffworks.com/lcd1.ht

218. Koide N. The Liquid Crystal Display Story: 50 Years of Liquid Crystal R&D that Lead the Way to the Future. Springer, Japan, 2014.

219. Attama AA, Momoh MA, Builders PF. Lipid Nanoparticulate Drug Delivery Systems: A Revolution in Dosage Form Design and Development. In: INTECH, chapter 5, 2012, 107–140.

220. Puttewar TY, Shinde AA, Patil RY. A review on liquid crystals – a novel drug delivery system. Advance Research in Pharmaceuticals and Biologicals 2014; 4(I): 571–575.