Sinteza Compusilor Noi CU Schelet Hibrid Homodrimanic Si Azaheterociclic

SINTEZA COMPUȘILOR NOI CU SCHELET HIBRID HOMODRIMANIC ȘI AZAHETEROCICLIC

Cuprins

ABREVIERI

INTRODUCERE

1.OBTINEREA COMPUSILOR HOMODRIMANICI DIN DITERPENOIDE LABDANICE

1.1.Metode de sinteză a compușilor homodrimanici din sclareol

1.2. Norambreinolida – important compus homodrimanic obținut din sclareol

1.3. Sinteza compușilor homodrimanici pe bază de norambreinolidă

1.4.Metode de sinteză a compușilor homodrimanici din larixol

1.5.Sinteza compușilor terpenici cu conținut de azot

2. METODOLOGIA CERCETĂRII

2.1. Reducerea norambreinolidei cu alumohidrura de litiu

2.2.. Acetilarea diolului cu anhidridă acetică în piridină

2.3. Deshidratarea hidroxil acetatului cu trifenilfosfină și iod

2.4. Oxidarea amestecului de acetați nesaturați cu cromat de sodiu

2.5. Bromurarea cetoacetatului cu N-bromsuccinimindă

2.6.Reacția de cuplare a bromurii cetoacetatului cu p-tolil-piridazona

2.7. Reducerea norambreinolidei cu acid sulfuric concentrat

2.8. Oxidarea amestecului de esteri nesaturați cu cromat de sodiu

2.9. Bromurarea cetoesterului

2.10. Reacția de cuplare a bromurii cetoesterului cu p-tolil-piridazona

3.REZULTATE ȘI DISCUȚII

3.1.Sinteza 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-onei și cuplarea ulterioară

a acesteia cu p-tolil-piridazona

3.2.Sinteza esterului metilic al acidului 11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-oxo-12-oic

și cuplarea ulterioară a acesteia cu p-tolil-piridazona

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

ANEXE

DECLARAȚIE PRIVIND ASUMAREA RESPONSABILITĂȚII

ABREVIERI

Ac – acetil CH3-C(O)-

Ac2O–anhidrida acetică, CH3CO-O-COCH3

AcOH – acidul acetic, CH3COOH

EtOH – alcool etilic

Bz – benzen, C6H6

DMSO – dimetilsulfoxid

DMF – dimetilformamidă (solvent)

DIBAL-H – hidrura de diizobutil aluminiu, [(CH3)2CHCH2]2AlH

DMAP– 4-dimetilaminopiridina (bază catalizatoare)

DFFA – difenilfosforilazida

Et2O – eter dietilic, C2H5-O-C2H5

LiAlH4 – litiu aluminiu hidrură

Me – metil, CH3-

MeOH – metanol, CH3OH

CH3Li – metil litiu

THF – tetrahidrofuran (solvent)

CSS – cromatografie în strat subțire

m-CPBA – acid meta-clorperoxibenzoic

PCC – clorcromat de piridină

NBS – N-bromsuccinimidă

Py – piridină

INTRODUCERE

Importanța și actualitatea temei.

Compușii terpenici constituie prin răspîndirea în natură și implicațiile lor teoretice și practice, unul din cele mai importante domenii ale compușilor naturali și fiziologic activi. Se efectuează cercetări intense în domeniul terpenoidelor în multe țări: SUA, Germania, Franța, Japonia, Elveția, Italia, Spania, Olanda, fapt ce confirmă actualitatea investigațiilor în acest domeniu. În laboratorul „Chimia terpenoidelor” al Institutului de Chimie al Academiei de Științe a Moldovei pe parcursul anilor se efectuează cercetări orientate spre sinteza dirijată a terpenoidelor, utilizand materii prime vegetale.Varietatea lor e cauzată atât de forma scheletului carbonic, cât și de natura, numărul, poziția și configurația grupelor funcționale, inclusiv a legăturilor duble.

Compușii tetranorlabdanici numiți ,,homodrimani,, (C16) și pentanorlabdanici numiți ,, drimani ,, (C15) reprezintă o grupă importantă și variată de terpenoide, mulți dintre ei fiind produse naturale sau sintetice de importanță practică. Interesul pentru acești compuși se corelează cu activitate biologică, calitățile odoristice și aromatizante care determină aplicabilitatea lor practică. Răspîndirea lor largă a fost demonstrată prin identificarea lor în diverse organisme vegetale și animale, plante superioare, ciuperci (fungi), moluște și alte organisme marine. Unii reprezentanți ai acestora, datorită particularităților sale structurale și stereochimice, constituie în prezent obiectul a numeroaselor investigații teoretice și aplicative, fiind utilizați ca modele de studiu prin metode chimice și fizico-chimice avansate sau în calitate de intermediari valoroși la obținerea unor terpenoide superioare, în primul rând a celor ce manifestă activitate biologică, calități odorante sau aromatizante excepționale.

În majoritatea cazurilor izolarea a compușilor norlabdanici din sursele naturale în care, de regulă, conținutul lor este mic iar compoziția complexă, prezintă dificultăți, uneori fiind practic imposibilă. Elaborarea metodelor generale de sinteză și semisinteză a acestor compuși pe baza unor materii prime accesibile și studiul proprietăților acestora reprezintă o problemă de o importanță fundamentală și aplicativă majoră .În calitate de materie prima acesibila și destul de ieftenă pentru sinteza compusilortetranorlabdanici C16 pot servi deșeurile vegetale ce ramîn în urma extragerii uleurilor volatile de salvie tamîioasă cu conținut de sclareol.

Scopul lucrării constă în elaborarea metodelor de sinteză a compușilor noi cu schelet hibrid homodrimanic și azaheterociclic și stabilirea structurii compușilor obținuți.

OBTINEREA DERIVAȚILOR TETRANORLABDANICI(HOMODRIMANII) DIN DITERPENOIDE LABDANICE ACCESEBILE

Una dintre cele mai numeroase grupe de compuși diterpenici o constituie diterpenoidele labdanice, care au o structură biciclică ce corespunde hidrocarburii labdan (1) și o joncțiune trans a ciclurilor A și B [1]. Ordinea de numerotare a atomilor de carbon ai labdanului (1) conform nomenclaturii IUPAC este indicată în formula (1). Denumirea derivaților acestor compuși se formează folosind nomenclatura labdanului (1), și prefixul „nor” multiplicat proporțional numărului de atomi de carbon eliminați din scheletul labdanic [1].

Fig. 1.1. Exemple de compuși labdanici și norlabdanici

Această grupă de compuși izoprenici include substanțe care pot fi izolate în cantități industriale din surse naturale de materie primă regenerabilă. Substanțele izolate și produsele acestora de transformare au diverse utilizări în industria farmaceutică, alimentară, parfumerică, cosmetică și cea de prelucrare a tutunului [2].

Structura și proprietățile diterpenoidelor labdanice au fost studiate detaliat, dar interesul față de acești compuși persistă și în prezent. Compușii labdanici sunt importanți atât din punct de vedere teoretic cât și practic.

Principalele direcții de cercetare a chimiei diterpenoidelor labdanice sunt: sinteza compușilor odoranți și sinteza compușilor biologic activi.

Prima direcție pune accentul pe obținerea compușilor odoranți cu miros de ambră gri în baza diterpenoidelor labdanice accesibile. Ambra gri este cunoscută și foarte apreciată încă din antichitate, grație calităților sale odorante și fixative unice, fiind utilizată în parfumeria de lux. Aceasta este secretată de cașaloți (Physeter macrocephalus L.), are aspectul unei mase rotunjite, formată din straturi concentrice cu greutatea de până la 100 kg. Ambra gri capătă consistența cerii, în urma proceselor de maturizare în apa oceanică sub influiența luminii, aerului și a catalizatorilor, rolul cărora îl joacă compușii coordinativi ai cuprului cu porfirinele, atunci când este frecată are un miros dulce [3].

Inițial ambra gri era colectată pe litoral, dar odată cu creșterea cererii, a început să fie obținută prin vânarea cașaloților, fapt care a pus în pericol existența acestei specii. Ca urmare, vânatul cașaloților a fost interzis în mai multe țări, iar în unele, de exemplu SUA, a fost interzisă și utilizarea ambrei gri. În consecință, eforturile chimiștilor care lucrează în domeniul industriei parfumurilor au fost orientate spre obținerea unor înlocuitori sintetici ai ambrei gri din materii prime accesibile.

Primii pași în această direcție au fost efectuați de către chimiștii elvețieni Hinder M. și Stoll M. [4], care studiind diterpenoida biciclică, sclareolul (2), izolată din planta etero-oleaginoasă Salvia tămâioasă (Salvia SclareaL.), au atras atenția la faptul că soluțiile-mamă, provenite din transformările oxidative ale sclareolului (2), posedă miros caracteristic ambrei gri. Din acest motiv, autorii au studiat detaliat compoziția produselor de degradare a sclareolului (2), izolînd compusul (3), numit „ambrox”, ce posedă miros puternic de ambră. Mai târziu ambroxul (3) a fost identificat și în componența ambrei gri .

Conform autorilor [5], în anul 1998, producția anuală de ambrox (3) a ajuns la 15-25 tone, prețul acestuia fiind de 1000 $ pentru un kg. Acest fapt a stimulat în continuare elaborarea metodelor noi de sinteză a ambroxului (3) din sclareol (2) și alte diterpenoide labdanice accesibile: larixol (4), manool (5), 12Z- (6) și 12E- (7) abienoli, 13Z-(8) și 13E-(9)-neoabienoli, acizii labdanolic (10) și zamoranic (11), manoil- (12) și epi-manoil- (13) oxizi.

Fig. 1.2. Diterpenoide labdanice naturale accesibile

La moment, însă, sintezele cunoscute ale ambroxului (3) din diterpenoidele labdanice (4-7, 12 și 13) sunt mai puțin eficiente decât cele din sclareol (2), iar prețul produsului final este mai mare .

Din numărul impunător al compușilor ce fac obiectul celei de a doua direcție de cercetare – obținerea compușilor biologic activi din diterpenoide labdanice, se evidențiază forskolina (14), o diterpenoidă labdanică izolată din rădăcinile plantei Coleusforskohlii [6], originară din India.

Forskolina (14) manifestă activitate ionotropică pozitivă, hipotensivă și spasmolitică puternică, lipofilică, antitrombolitică și de stimulare a adenilciclazei. Acest compus se folosește la tratarea glaucomei, insuficienței cardiace și a astmului bronșic [7].

Fig. 1.3. Formulele de structură ale forskolinei și ale precursorilor acestuia ptychantina A și B

Ca și în cazul altor compuși cu o înaltă activitate biologică și datorită proprietăților sale, forskolina (14) a servit drept „țintă” pentru mai multe grupe de cercetători. Sunt descrise mai multe semisinteze și sinteze totale [8] ale acestui compus. Însă, cu părere de rău, nici una din aceste sinteze nu are importanță preparativă din cauza randamentelor joase și numărului mare de etape de sinteză. Mai eficiente s-au dovedit a fi sintezele forskolinei (14) efectuate de către autorii japonezi [9], în 11 și 12 etape cu un randament total de 12 și, respectiv, 17%, folosind în calitate de materii prime ptychantinele A (15) și B (16), izolate din planta Ptychanthus striatus, din vestul Japoniei.

Sunt cunoscute mai multe metode de obținere a unor derivați ai forskolinei (14) și anume a 1α-amino-1-deoxi – analogi ai forskolinei (14) [10], iar procedeele de obținere a celor cu o structură mai simplă, de exemplu a derivaților halogenați, au fost brevetate [11].

În continuare vor fi discutate metodele cunoscute de obținere a compușilor homodrimanici din diterpenoide labdanice accesibile, accentul punându-se pe sintezele efectuate din sclareol (2) [12]. Preferința față de compusul dat nu este întâmplătoare, acesta fiind un compus accesibil în Republica Moldova.

1.1. Metode de sinteză a compușilor tetranorlabdanici C16 din sclareol.

După cum am menționat anterior în calitate de materie prima acesibilă și destul de ieftenă pentru sinteza compusilor tetranorlabdanici C16 pot servi deșeurile vegetale ce ramîn în urma extragerii uleurilor volatile de salvie tamîioasă cu conținut de sclareol,astfel sclareolul (labd-14-en-8,13-diol) (2) este o diterpenoidă labdanică accesibilă. În laboratorul Chimia Terpenoidelor al Institutului de Chimie al A.Ș.M. a fost elaborat un procedeu tehnologic de izolare a sclareolului (2) din concretul de Salvie tămâioasă (Salvia sclarea L.) [13], conținutul căruia în concret este de 50-60% . De asemenea, sclareolul (2) a fost izolat în cantități mai mici și din speciile Stachys sylvatica, S. swainsonii scyronica și ionica (familia Lamiaceae) [14], este unul dintre metaboliții izolați din rășina plantei Copaifera langsdorffii și este activ față de speciile de bacterii A. naeslundii, P. gigivalis, P. nigrescens, F. nucleatum și P. anaerobis . Dimas K. și colaboratorii săi au determinat activitatea citotoxică a sclareolului (2), ca fiind semnificativă față de ontinuare vor fi discutate metodele cunoscute de obținere a compușilor homodrimanici din diterpenoide labdanice accesibile, accentul punându-se pe sintezele efectuate din sclareol (2) [12]. Preferința față de compusul dat nu este întâmplătoare, acesta fiind un compus accesibil în Republica Moldova.

1.1. Metode de sinteză a compușilor tetranorlabdanici C16 din sclareol.

După cum am menționat anterior în calitate de materie prima acesibilă și destul de ieftenă pentru sinteza compusilor tetranorlabdanici C16 pot servi deșeurile vegetale ce ramîn în urma extragerii uleurilor volatile de salvie tamîioasă cu conținut de sclareol,astfel sclareolul (labd-14-en-8,13-diol) (2) este o diterpenoidă labdanică accesibilă. În laboratorul Chimia Terpenoidelor al Institutului de Chimie al A.Ș.M. a fost elaborat un procedeu tehnologic de izolare a sclareolului (2) din concretul de Salvie tămâioasă (Salvia sclarea L.) [13], conținutul căruia în concret este de 50-60% . De asemenea, sclareolul (2) a fost izolat în cantități mai mici și din speciile Stachys sylvatica, S. swainsonii scyronica și ionica (familia Lamiaceae) [14], este unul dintre metaboliții izolați din rășina plantei Copaifera langsdorffii și este activ față de speciile de bacterii A. naeslundii, P. gigivalis, P. nigrescens, F. nucleatum și P. anaerobis . Dimas K. și colaboratorii săi au determinat activitatea citotoxică a sclareolului (2), ca fiind semnificativă față de celulele umane leucemice și față de celulele canceroase de colon, care inhibă sinteza ADN-ului. Mai mult de atât, sclareolul (2) sporește activitatea medicamentelor anticancer cunoscute (doxorubicin, etoposide etc.) [15]. Recent a fost stabilit că sclareolul (2) distruge celulele tumorale umane, aceste constatări sugerează faptul că incapsularea lipozomică a sclareolului (2) dispune de potențial chimio-terapeutic pentru tratamentul cancerului de tip colorectal și de alte tipuri de cancer uman indiferent de stadiul bolii [16].
Sclareolul (2) a fost utilizat în calitate de materie primă pentru semisinteza drim-9(11)-en-8α-olului (20), izolat din lichidul de cultivare a fungilor Aspergillus oryzae, utilizat în Japonia în procesele de panificație și la producerea băuturilor alcoolice tradiționale (sake, tamori, shorgu) [17].

Reagenți și condiții de reacție: a. O3, MeOH, CH2Cl2, -78ºC, 1 oră; b. LiAlH4, THF, t.c., 40 min, 95%; c. TsCl, 4-DMAP; d. NaI, Zn.

Fig. 1.4. Schema de sinteză a drim-9(11)-en-8α-olului (20) din sclareol (2)

Autorii [17] au obținut alcoolul (20), în conformitate cu schema de sinteză prezentată în Figura 1.4, care include reacția de ozonizare a silil enol eterului (17) și reducerea ulterioară a produsului obținut până la diolul (18), transformat apoi în tozilatul (19), iar prin eliminarea acidului p-toluensulfonic se formează drim-9(11)-en-8α-olul (20).

Reagenți și condiții de reacție:a. DPPA (1.1 eq.), Et3N (1.1 eq.), dioxan, 0ºC, 1.5 ore; b. AcOH, MeOH, t.c., 2 ore, 95%; c. Pb(OAc)4 (1.2 eq.), I2 (1.2 eq.), C6H6, hν, 4 ore, 50-60ºC, 100%; d. t-BuOK (4.2 eq), DMSO : t-BuOMe (1:2), t.c., 4 ore, 82%, e. 2N KOH-MeOH, t.c., 2 ore, 88%.

Fig. 1.5. Alte metode de sinteză a drim-9(11)-en-8α-olului (20)

Barrero A.F. și colaboratorii au elaborat încă două metode de sinteză a alcoolului (20) din acetoxiacidul (21), obținut din sclareol (2) [18]. Acetoxiacidul (21) a fost transformat prin intermediul reacției Curtius în izocianatul (22), apoi în 3 etape în amina (23), care a fost transformată în alcoolul (20), în conformitate cu schema prezentată în Figura 1.5.

Aceiași autori , aplicând condițiile indicate în schema de reacție prezentată în Figura 1.5, au realizat o sinteză de alternativă a alcoolului (20) prin tratarea acetoxiacidului (21) cu Pb(OAc)4/I2, obținând cu un randament cantitativ iodura (24), care apoi a fost transformată în 2 etape cu randamente înalte în alcoolul (20).

Mai târziu, tot din sclareol (2) prin intermediul acetoxicetonei (26), a fost obținut alcoolul (20) (rdt. 45%) [19]. Inițial compusul (26) a fost transformat, aplicând reacția Norrish II, în acetatul nesaturat terțiar (25), care în timpul cromatografierii pe coloană cu SiO2 trece ușor în diena (27). Alcoolul (20) a fost obținut la saponificarea acetatului (25) (Figura 1.6).

Reagenți și condiții de reacție: a. hν; b. SiO2; c. KOH, EtOH.

Fig. 1.6. Schema de sinteză a drim-9(11)-en-8α-olului (20) cu aplicarea reacției Norrish II

În referința [20] a fost descrisă sinteza alcoolului (20) și a epimerului său la centrul C-8 (30) în 6 etape din drimenol (28), cu un rdt. de 26% (Figura 1.7).

Fig. 1.7. Schema de sinteză a drim-9(11)-en-8α-olului (20) din drimenol (28)

Sclareolul (2) a fost folosit în calitate de materie primă și în sinteza unor compuși pentanorlabdanici cu diverse aplicații în sinteza organică sau cu pronunțate activități biologice, care au fost izolați anterior din diferite surse naturale.

Autorul din sursa [21] a folosit în calitate de materie primă acetoxialdehida (31), pentru sinteza în 3 etape a acidului (32), care este un intermediar important în sinteza gliceril eterilor naturali, izolați din bureții de mare specia Archidoris montereyensis (Figura 1.8) [22].

Fig. 1.8. Schema de sinteză a acidului drim-7(8)-en-11-oic (32) din sclareol (2)

Barrero A.F. și colaboratorii [23] au sintetizat reieșind din sclareol (2) în 10 etape, cu un rdt. 18%, compusul (34), instabil, dar cu o pronunțată activitate anticancer, obținut și din drimenol (28) în 6 etape, cu un rdt. 28% (Figura 1.9).

Aceeași echipă de autori a sintetizat, reieșind din sclareol (2), în 8 etape cu un rdt. 20% dialdehida (33), compus cu o activitate antifidantă mai puternică decât cea a compusului pentanorlabdanic natural poligodialul (35), izolat din specia Warburgia ugandensis (Canellaceae), originară din Africa de Est , care este frecvent folosit în calitate de referință pentru compușii biologic activi.

Fig. 1.9. Schema de sinteză a compușilor (33) și (34)

Compusul natural drimanic warburganalul (37), izolat din Warburgia ugandensis (Canellaceae), a fost obținut de cercetătorii spanioli , prin două sinteze de alternativă, ambele în 11 etape cu rdt. de 25 și, respectiv, 24% din sclareol (2) (Figura 1.10).

Reagenți și condiții de reacție: a. Na2Cr2O7, AcOH, NaOAc, 70ºC, 3.5 ore, 94%; b. NaBH4, 96%; c. MsCl, THF, Δ, Et3N, DMAP, 81%; d. SeO2, 100%; e. KOH, MeOH, 71%; f. Reactivul Swern.

Fig. 1.10. Scheme de sinteză a warburganalului (37) din sclareol (2)

În sintezele descrise o atenție deosebită merită etapa de oxidare a acetatului (36) până la oxoacetatul (38) cu un randament de 94%, care este superior față de randamentul obținut în metodele descrise anterior și transformarea hidroxiacetatului (39) în izomerul său (40) (81%). De regulă, așa tip de izomerizări decurg în direcție opusă cu migrarea grupei hidroxil terțiare într-o poziție mai puțin substituită.

Interesul deosebit acordat poligodialului (35) se datorează faptului că acesta posedă multiple și puternice activități biologice: antifidantă față de insecte și pești [25], antibacteriană , citotoxică [26], antialergică [27], piscicidă, moluscocidă, anticomplementară, cât și de reglare a creșterii plantelor [28]. Compușii menționați de asemenea posedă activitate antifungică [29], imunomodulatoare [27], antiinflamatoare, antiosmatică și antinociceptivă [26].

Poligodialul (35) are gust iute și este un agent analgetic de 15 ori mai puternic decât aspirina . Unele substanțe, de exemplu anetolul, safrolul, metileugenolul împreună cu poligodialul (35) manifestă un efect sinergetic, intensificându-i de 32-128 de ori activitatea acestuia antifungică . Este firesc că proprietățile valoroase ale poligodialului (35) să trezească un interes sporit pentru elaborarea metodelor de sinteză a acestuia. Sunt cunoscute mai multe metode de obținere a poligodialului (35) [30], majoritatea, însă, se caracterizează prin randamente mici.

Reativi și condiții de reacție:a. PCC, CH2Cl2, 75.4%; b. CH2(CH2OH)2H+, 88.5%; c. SeO2, p-MeOC6H4SeO, 45%; d. TsOH, (CH3)2C=O, 100%; e. SeO2, p-MeOC6H4SeO, 60/30%; f. K2CO3, MeOH; g. Reactivul Swern, 98%.

Fig. 1.11. Sinteza poligodialului (35) din drimenol (28) și drimenil acetat (42)

Una dintre cele mai eficiente metode de sinteză a poligodialului (35) a fost elaborată de către chimiștii cilieni [31], care pornind de la drimenol (28), în 4 etape, conform schemei de sinteză din Figura 1.11, au obținut acest compus cu un rdt. 30%. Apoi au realizat o sinteză de alternativă a poligodialului (35) în 3 etape din drimenil acetat (42), aplicând condițiile descrise în Figura 1.11.

Recent , din specia Warburgia ugandensis (Canellaceae), a fost izolat un compus nou denumit ugandenial A (47), care împreună cu alți 8 compuși drimanici cunoscuți deja, posedă activitate citotoxică, 11α-hidroxi-cinnamosmolida (48), poligodialul (35), warburganalul (37), mukaadialul (49), dendocarbina A (50), 9α-hidroxicinamolida (51), dendocarbina L (52) și dendocarbina M (53) (Figura 1.12).

Fig. 1.12. Compuși drimanici izolați din specia Warburgia ugandensis (Canellaceae)

1.2. Norambreinolida – important compus homodrimanic

obținut din sclareol

Norambreinolida (61) este unul din cei mai importanți compuși din șirul compușilor homodrimanici C16, datorită faptului, că este unul din cei mai valoroși în sinteza substanțelor odorante și aromatizante, singură find inodoră. Ea a fost izolată din diferite surse naturale: tutun [32], plantele Lindheimera taxana [33], Kyllinga erecta [34], Arnica angustifolia [35], în care se află în cantități mici ce nu pot fi surse de izolare preparativă ale acesteia. Pe cale chimică norambreinolida (2) a fost obținută prin oxidarea sclareolului (8). Acest fapt confirmă ipoteza că norambreinolida (2) ce se conține în tutun nu este substanță nativă, dar un produs al metabolismului sclareolului (8), conținutul căruia în această plantă e mai mare [36].

În 1947 Lederer și Mercier [37] au găsit urme de norambreinolidă (2) în produsele de oxidare a ambreinei (60), fapt ce a demonstrat identitatea părților biciclice ale ambreinei (60) și sclareolului (58).

Fig.1.13

Pentru prima dată norambreinolida (61) a fost obținută din sclareol (58) prin oxidarea lui cu anhidrida cromică luată în raport de 7 atomi-gram de oxigen activ la 1mol de sclareol în mediu de acid acetic [38,39,40].

Fig.1.14

Randamentul lactonei în acest caz n-a depășit valoarea de 27-37% [40,41]. (Fig.1.15).

Fig.1.15

Chimiștii din Noua Zeelandă au realizat oxidarea sclareolului (58) în soluția apoasă de 10% a acidului acetic mărind randamentul lactonei (61) la 46% și a monoacetatului (62) la 25%, care poate fi saponificat cu bază în lactona (61) [42]. (Fig.1.16)

H+

Fig.1.16

Informația privind saponificarea monoacetatului (62) a fost folosită de autorii brevetului [43], care în două etape au oxidat sclareolul (58), schimbînd mediul reactant și pH-ul lui cu permanganat de potasiu sau bicromat de potasiu în raport de 6-8 moli la 1mol de sclareol (58). Etapa cuprinde oxidarea în apă, apoi în mediul reactant se adaugă acid acetic și reacția continuă 17 ore la t=200C. Amestecul reactant se acidulează cu acid sulfuric, iar sedimentul obținut [lactona (61)] și acetoxiacidul (62)] urmează a fi filtrat și saponificat apoi cu soluție de hidroxid de potasiu în metanol.se separă partea acidă și se lactonizează la 135- (2ore). Randamentul lactonei (61) constituie 65%, dar e o metodă ce necesită un consum mare de muncă și timp. Mult mai simplă și comodă este metoda de oxidare a sclareolului (58) cu amestec cromic luat în raport de 10 atomi-gram oxigen activ la 1mol de sclareol în acid acetic, randamentul fiind de 50-55% [44,45].

S-au efectuat sinteze ale norambreinolidei (61) prin transformarea microbiană a sclareolului (58). Sub acțiunea microorganismelor Cryptococus albidus, Bensingtonia siliata, Cryptococus laurenții se obține norambreinolida (61) cu randamente de 84-99% [46].

Elaborarea procedeelor tehnologice avantajoase de obținere a sclareolului (58) și oxidarea lui de mai departe în norambreinolidă (61) a condus la realizarea metodelor de obținere a subtanțelor odorante din acești compuși. Deosebit de valoros este ambroxul (64) un compus folosit în parfumerie, obținut prin metoda [4,47,48,49,] următoarea: (Fig 1.17)

Fig.1.17.Schema de obținere a ambroxului din sclareol

1.3. Sinteza compușilor homodrimanici pe bază de norambreinolidă

Compușii homodrimanici C16 au o importanță practică în industria parfumurilor, cosmetică și ca surse pentru obținerea substanțelor biologic active [50]. Sinteza intensă a compușilor homodrimanici a început acum 20 ani, odată cu dezvoltarea intensă a ramurilor nominalizate. Produs cheie în calea obținerii homodrimanilor polifuncționali este norambreinolida (61) obținută industrial în rezultatul transformărilor oxidative ale sclareolului (58), alcool diterpenic izolat din deșeurile provenite în urma distilării uleiului eteric cu vapori de apă .

Ambroxul (64), unul din cei mai valoroși compuși homodrimanici a fost obținut din norambreinolidă (61) prin mai multe metode, una dintre care este cea elaborată de Barrero și colaboratorii săi [51], pornind de la cis-abienol (65) mărind randamentul ambroxidului la 84% (Fig.1.18).

Fig.1.18 Sinteza compusului ambrox

Deasemenea din norambreinolidă (61) prin metoda oxidării electrochimice a fost obținut un important compus homodrimanic, esterul metilic al acidului 11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (21) [52]. Acest compus homodrimanic a servit în calitate de sinton convenabil la obținerea compușilor homodrimanici noi cu activitate biologică și o punte de legătură între compușii homodrimanici și drimanici [53,54] (Fig.1.19).

Fig.1.19.Compuși obținuți din norambreinolida

Acest compus homodrimanic (68) a servit ca intermediar în sintezele efectuate în cadrul acestei lucrări, care a avut ca scop obținerea unor noi sintoni chirali pentru compuși biologic activi.

1.4. Metode de sinteză a compușilor tetranorlabdanici C16 din larixol

La fel în calitate de materie prima acesibilă și destul de ieftenă pentru sinteza compusilor tetranorlabdanici C16 pot servi diterpenoidele labdanice – larixolul (4) și monoacetatul larixolului (75) Sunt componentele de bază ale rășinii speciilor Larix, din care pot fi ușor izolate .Însă chimia larixolului (4) s-a dezvoltat mai târziu decât cea a sclareolului (2), dar în scurt timp au fost obținute rezultate științifice impresionante. Larixolul (4), utilizat în calitate de materie primă, oferă posibilități excepționale pentru sintezele chimice, datorită prezenței grupei hidroxil în poziția C-6.

Primele transformări ale larixolului (4) și monoacetatului larixolului (75) au fost efectuate de cercetătorii francezi [55], care au obținut în 2 etape dicetona (74) (rdt. 30%) și, respectiv, într-o etapă acetoxicetona (76) (rdt. 30%). Compușii (74) și (76) pot fi obținuți cu randamente mai bune (de 50 și, respectiv, 60-65%) din aceste diterpenoide labdanice la oxidare cu CrO3/AcOH (Figura 1.20). Mai târziu autorii [56] au obținut acetoxicetona (76) (81%) la oxidarea monoacetatului larixolului (75) cu O3/Pb(OAc)4.

Reagenți și condiții de reacție:a. K2Cr2O7, AcOH, 60%; b. CrO3, AcOH, 50%; c. KMnO4; d. CrO3, AcOH, 60-65%.

Fig. 1.20. Transformări oxidative ale larixolului (4) și larixil acetatului (75)

Datorită activității biologice pe care o posedă, în ultimele decenii o dezvoltare puternică a cunoscut domeniul de cercetare și sinteză a sesquiterpenoidelor drimanice [28]. O contribuție serioasă în domeniul chimiei larixolului (4) a adus-o grupul de cercetători olandezi condus de prof. De Groot [28].

Reagenți și condiții de reacție:a. O3, CH2Cl2, Me2CO, H2O, NaHCO3, 18-crown-6, 0-3ºC, 81%; b. LiAlH4, THF, t.c., 94%; c. Ac2O, Py, t.c., 99%; d. OsO4, NaIO4, THF, H2O, 45ºC, 84%; e. TBDMSCl, NaH, THF, t.c., 96%; f. O3, CH2Cl2 : MeOH (3:2), -78ºC; Me2S, t.c., 78%; g. Colidină, 200ºC, 15 min, 41%; h. Colidină, 200ºC, 1.5 ore, 77%; i. NaBH4, EtOH, 0ºC până la t.c., 89%.

Fig. 1.21. Schema de sinteză a drimenolului (28) din larixol (4)

1.5. Sinteza compușilor cu continut de azot.

Un interes deosebit în ultimii ani a fost acordat izolării din sursele naturale a terpenoidelor cu conținut de azot, care posedă proprietăți biologice pronunțate. Printre acestea, au fost descoperiți compuși cu proprietăți antibacteriene, antiinflamatorii, citotoxice, inhibitori ai enzimelor și multe alte proprietăți utile. În consecință, au fost mobilizate eforturile chimiștilor, care au implicat sinteza totală , abordări biomimetice, precum și semi-sinteza, în scopul obținerii compușilor cu conținut de azot de importanță practică.

Diterpenoide labdanice biciclice au fost descoperite sub formă de metaboliți secundari în țesuturile ciupercilor, insectelor, organismelor marine, și în uleiuri esențiale, rășini și țesuturi ale plantelor superioare, continuînd să fie un domeniu intens studiat datorită spectrului larg al activităților biologice. Sesquiterpenoidele drimanice sunt strîns legate de diterpenoidele labdanice, pentru a transforma labdanoidele în drimani este suficient de a scurta catena lor laterală cu o unitate de izopren. Mulți dintre reprezentanții acestora prezintă o valoare practică importantă, cu proprietăți antimicrobiene, anticomplementale, citotoxice, antialergice, piscicidale, moluscicidale, reglatori ai creșterii plantelor, insecticidice și alte activități.

Diterpenoidele labdanice au fost utilizate cel mai des ca materie primă pentru obținerea compușilor cu conținut de azot, și anume aza-fragmentul a fost responsabil pentru activitatea antifungică pronunțată. Pe parcursul ultimei decade, seria terpenoidelor naturale este intensiv suplementată de metaboliți ai plantelor, de origine microbiană și vegetală, a căror molecule includ fragmente structurale variate atașate la scheletul terpenic prin intermediul legăturilor covalente. Structura unicală a astfel de metaboliți mixști și activitățile lor biologice importante, îi face destul de atractivi pentru sinteza lor totală. Numărul de studii privind semi-sintezele analogilor superiori ai labdanilor, azalabdanii, este destul de mic cu accentul principal, pe compușii de tip alcaloid. Printre acești metaboliți, derivații terpenici cu conținut de azot prezintă un interes sporit continuu. Un interes deosebit prezintă ciclul de lucrări ale G. Tolstikov și col. în care compus inițial este utilizat acidul lambertianic.

În literatură există insuficiente date privind sinteza și proprietățile biologice ale diterpenoidelor labdanice cu conținut de azot și a derivaților lor. Astfel, acest domeniu de cercetare, împreună cu câteva realizări deja publicate servesc ca premise promițătoare pentru studiile ulterioare a compușilor terpenici cu conținut de azot.

Pentru prima dată sinteza derivaților homodrimanici cu conținut de azot a fost descrisă de Grant P. K. și col. în 1983 (Figura 1.22) [57]. Degradarea oxidativă a manoolului (5) [58] conduce la cetalii intramoleculari (84) și (86). Aceștea posedă miros puternic de ambră și pot fi utilizati în industria parfumerică. Astfel, este interesant de a studia sinteza analogilor cu conținut de azot (85) și (89). Reacția metil cetonei (90), obținută la oxidarea manolului (5) cu permanganat de potasiu, cu hidroxilamina conduce la oximele izomerice (91)și (92) în raport de 5:2.

Fig. 1.22. Derivați homodrimanici cu conținut de azot

Stereochimia lor a fost stabilită în baza amidelor obținute în rezultatul transpoziției Beckmann. Derivatul tozil (91a) oximei mai puțin polare (91)conduce spre amida(93)cu randament cantitativ. Pentru oxima (91a) a fost stabilită configurația E. Tozilatul mai polar (92a) necesită condiții mai aspre cu formarea amidei (94) cu randament de 27%. În conformitate cu structura amidei (94) oximei (92) i-a fost atribuită stereochimia Z [58].

Ulterior Urones, J.G. au descris utilizarea 12-acetoxi-7,9(11)-drimandienei (95), obținută din metil zamoranat (95), ca precursor a drimanilor biologic activi (figura 1.23). Diena (96)reacționează cu acidul m-CPBA cu formarea amestecului de epoxizi (97) și (98) [59]. La formarea ulterioară a derivaților din -epoxidul rezultă carbonații (99) și (101) și carbamații (100) și (102). Hidroliza alcalină a acetatului (102) rezultă alcoolul corespunzător (103) cu randament de 96% . În condiții aspre, soluția saturată de KOH și 1,2-ethandiol la 70°C [60] rezultă amino diolul (104) cu randament de 90%. La tratarea lui cu Ac2O/Py [61] se obține acetatul spirodihidrooxazol (105) cu randament de 84%. Acesta a fost tratat cu (Boc)2O [62], rezultând derivatul N-Boc (106) (73% ). La reducerea cu DIВAL-Н, se obține diolul (107) cu un randament de (73%).

Reagenți și condiții:a)soluție apoasă 2N NaOH/1,4-dioxan 1/1, 96%; b)soluție saturată KOH în H2O, 1,2-etandiol, 70°C, 90%; c) Ac2O, Py, 84%; d) (Boc)2O, Et3N, DMAP, THF, 73%; e) DIBAL-H, CH2Cl2,-78°C, 73%.

Fig. 1.23. Sinteza compușilor drimanici cu conținut de azot la С-9

Au fost obținuți noi compuși drimanici, derivați ai 1,2,6-oxazinei și oxidului N-pirolinei [63], potențial biologic activi. În conformitate cu datele raportate a fost sintetizată 11-dihomodriman-8α-ol-12-ona (108) și supusă deshidratării în prezența ionitului "Amberlist-15". Ca urmare a fost obținută cetona (109), care a fost transformată în oxima (110) la interacțiunea cu NH2OH·HCl.

Reagenți și condiții: a) Amberlist-15, CH2Cl2, 20°C, 20 h, 70%; b) NH2OH.HCl, EtOH, Py, 98%; c) H3PO4, (64:65)=36%:56%; CF3CO2H, (64:65)=30%:48%.

Fig. 1.24. Schema de obținere a noilor compuși drimanici

Prin încălzirea la 70-80°C soluției oximei (110) în 86% H3PO4, a avut loc ciclizarea intramoleculară, formînd amestecul (1S,2S,4aS,8aS)-2,5,5,8α-tetrametildecahidro-1H-nafto[1,2][5,6]-3-metil-4,5-dihidro-[1,2,6]-oxazina (111) și (1S,2S,4aS,8aS)-2,5,5,8α-tetrametildecahidro-1H-nafto[1,2-d]-2-metilpirolin-N-oxidul (112). Același rezultat a fost atins și prin încălzirea oximei (110) în CF3CO2H.

O sinteză totală a (±) chamobtusin A (113) a fost realizată [64] pe baza căii biosintetice presupuse, implicând formarea iminei keto-aldehidei urmată de adiția intramoleculară aza-Michael.

Alcoolul cunoscut (114) a fost selectat ca material corespunzător de bază. Grupa hidroxil a fost transformată în tiocarbamat care apoi a fost deoxigenat prin tratare cu n-Bu3SnH și AIBN, iar diesterul rezultat s-a redus cu DIBAL pentru obținerea diolului (115) cu un randament înalt. Protejarea selectivă a alcoolului primar (115) a fost efectuată cu eter terț-butildimetilsilil. Oxidarea legăturii duble cu acid metaclorperbenzoic (m-CPBA) a dat un amestec de α- și β-epoxizi în raport de 2:1, și epoxidul preponderent R-95 a fost folosit în următoarea reacție. După oxidarea tetra-n-propilammoniu perrutenatului (TPAP) din hidroxidul primar (116), în reacția Wittig rezultă aldehida comform condițiilor descrise în (figura 1.25) eterul enolic (117) se obține cu doar un izomer Z- a legăturii duble. Protecția compusului terț-butildimetilsilil (118) a fost efectuată cu fluorură de tetrabutilamoniu (TBAF), și alcoolul primar eliminat a fost oxidat cu periodinan Dess-Martin formînd produsul ciclic (119). În reacția Horner-Wadsworth-Emmons compusul (119) cu fosfonat a dat compusul (120)- în raport de 4:1. Deschiderea ulterioară a ciclului a condus la formarea ceto-aldehidei dorite (121) ca amestec E/Z (raport cca 4:1) randamentul 72%.

Reagenți și condiții: a) 1. CTDI, CH2Cl2, reflux, 21 h, (94%), 2. n-Bu3SnH, AIBN, toluen 80°C, 15 min (cant.), 3. DIBAL, THF, 0°C, 15 min (98%); b) 1. TBSCl, imidazol, DMF, 0°C, 15 min (97%), 2. MCPBA, CH2Cl2, 0°C, 24 h, ( : 62%, : 30%); c) 1. TPAP, NMO, CH2Cl2, t.c., 3,5 h, 2. Ph3P+CH2OMeCl-, n-BuLi THF, 0°C, 10 min (60% în două etape); d) 1. TBAF, THF, 0°C, 3 h (86%), 2. periodinan Dess-Martin CH2Cl2, t.c., 4 h; e) n-BuLi, THF, 0°C și t.c., 1 h (48% în două etape :=4:1); f) MeLi, THF, 0°C, 10 min (72%, E:Z = 4:1); g) NH3, cat. AcOH, t-BuOH t.c., randamente [65% pentru (E), 60% pentru (Z)]; h) TBAF, THF, t.c., 1,5 h, (89%).

Fig. 1.25. Schema sintezei (±) chamobtusinei A (121)

În literatura de specialitate lipsesc datele ce țin de condensarea compușilor terpenici cu heterociclii. În acest context obținerea compușilor terpenici cuplați cu heterociclii cu scopul studierii activității lor biologice ar reprezinta o direcție de cercetare de perspectivă.

Prin urmare, cercetări direcționate spre utilizarea derivaților terpenici, în calitate de sintoni chirali în reacțiile de ciclocondensare cu heterociclii, ar permite sinteza unor compuși biologic activi cu schelet terpenic și azaheterociclic – analogi ai alcaloizilor naturali.

2. METODOLOGIA CERCETĂRII

Metode de sinteză: transesterificare–deshidratare, oxidare, decarboxilare, bromurare, acetilare, saponificare, reducere;

Cromatografia în strat subțire;

Cromatografia pe coloană

Metode spectrale: 1H și 13C RMN, IR.

Trans-esterificarea – este o reacție care transformă un ester într-un alt ester diferit sau reprezintă procesul chimic de transformare a uleiurilor vegetale în compuși organici.

Oxidarea- este o reacție chimică prin care se adaugă un atom de oxigen la molecula unei substanțe, care poate fi atât organică, cât și un compus anorganic. În reacțiile de oxidare elemental sau compusul cedează electroni, astfel își mărește numărul de oxidare. Acesete reacții decurg cu degajare de căldură.

Reducerea- procesul de reducere reprezintă transformarea în urma căreea un element sau un compus acceptă electroni. Astfel la acest proces, numărul de oxidare scade. este o clasă de reacții chimice în care atomilor li se modifică numărul de oxidare. Exemplu de astfel de reacție poate fi reducerea carbonului cu hidrogen cu obținerea metanului (CH4).

Decarboxilarea- reacția prin care grupa carboxil a unui acid organic sau a unei sări a acestuia este eliminată sub formă de dioxid de carbon. Eliminarea uneia sau a mai multor grupări carboxil din molecula unui acid organic.

Bromurarea- reacție chimică de adiție sau de substituție prin care se introduc unul sau mai mulți atomi de brom în molecula unui compus organic.

Acetilarea- este procesul chimic de introducere a radicalului acetil în molecula unui compus organic.

Saponificarea- reacția de descompunere a unui ester, prin hidroliză în acizi organici și alcool sau descompunerea unei grăsimi, l afel prin hidroliză, transformând-o în săpun.

Cromatografia în strat subțire- cromatografia în strat subțire (CSS), constă într-o separare cromatografică pe o fază staționară sub forma unui strat de aproximativ 0,25 mm, așezat pe o placă, dintr-un material inert de obicei sticlă, cu dimensiunea de exemplu de 10×20 cm sau 20×20 cm (putându-se alege însă și alte dimensiuni). Separarea depinde ca și în alte tipuri de cromatografie, în primul rând de fază staționară și de sistemul de solvenți utilizat. Din acest punct de vedere CSS poate fi de repartiție(în fază directă sau inversă), de absorbție sau de schimb ionic. Tehnica uzuală constă în aplicarea unei cantități foarte mici de soluție conținând amestecul de substanțe care urmează a fi separate, la mică distanță (de exemplu 1,5 cm) de unul din capetele plăcii, după care se introduce placa într-un vas cu posibilități de închidere etanșe în care atmosfera a fost saturată în prealabil cu vaporii solventului sau al amestecului de solvenți folosiți pentru separare. Se inversează apoi capătul unde s-au aplicat probele în lichidul aflat pe fundul vasului, astfel încât punctele de aplicare al probelor să fie la aproximativ 1 cm deasupra nivelului lichidului.

Cromatografia pe coloană- cromatografia în coloană implică o fază mobilă (lichid sau gaz), în cazul nostru avem lichid, care curge peste o fază staționară (solidă sau lichidă). În cromatografia în coloană un amestec de molecule este separat pe bază afinității fiecărei molecule pentru faza mobilă sau staționară: dacă o molecula are o afinitate mai mare pentru faza staționară decât o altă moleculă, atunci cea din urmă va migra prin coloană mai rapid decât prima moleculă. Soluția de analizat este adăugată prin partea superioară a coloanei și este apoi eluată cu solvent; fracțiunile sunt colectate prin partea inferioară a coloanei. Există mai multe varietăți de cromatografie în coloană: cromatografia cu gel filtrare (excludere moleculară), cromatografia cu schimb de ioni, cromatografia cu faza inversă, cromatografia cu gaz-lichid, cromatografia cu interacțiuni hidrofobe, cromatografia cu afinitate, cromatografia cu separare.

Spectroscopia în domeniul infraroșu (IR) se bazează pe fenomenul de absorpție a radiației infraroșii de către molecule, având ca urmare schimbarea energiei vibraționale a legăturilor interatomice. Este considerată cea mai potrivită metodă de identificare a prezenței grupărilor funcționale din structura moleculelor compușilor organici. Pentru analiza structurală se folosește doar domeniul infraroșu propriu zis, (caracterizate cu numărul de undă între 4000-400 cm-1). În domeniul IR sunt observate numai acele vibrații care presupun o modificare a momentului de dipol al moleculei.

Un spectru IR contine benzi de absorbtie datorate vibratiilor care au loc simultan cu participarea tuturor atomilor din structura moleculelor compusului organic analizat (vibratii normale). Pozitia unei benzi de absorbtie formate prin excitarea vibrationala a unei anumite grupari functionale este bine precizata in spectru, variind in limite restranse odata cu ambianta gruparii functionale in cadrul moleculei. O banda de absorbtie caracteristica aceleiasi grupari functionale se regaseste la aproape aceeași valoare a numarului de undă în spectrul IR al oricărei molecule (vibratii caracteristice de grup). Acest fapt permite identificarea elementelor structurale componente ale unei molecule, prin atribuirea benzilor de absorbtie caracteristice din spectrul IR.

Poziția unei benzi de absorbtie din spectrul IR depinde de mai mulți factori cum ar fi: masele relative ale atomilor si constantele de forta ale legaturilor implicate in excitarea vibrationala, precum si de geometria molecule.

 De exemplu o soluție obținută prin dizolvarea unui compus organic într-un solvent nepolar și fară absorbtii intense in domeniul de măsură (tetraclorura de carbon, sulfura de carbon, cloroform) poate fi introdusă într-o cuva specială din clorură de sodiu de grosime interioara de 0,1-1 mm. Concentrația solutiei este de obicei sub 10%

Spectroscopia 1H și 13C RMN- rezonanța magnetică este o metodă modernă de cercetare care se ocupă cu studiul interacției momentelor magnetice nucleare și electronice cu câmpuri electrice și magnetice și cu tranzițiile care au loc între nivelele de energie rezultate din aceste interacții. În RMN experimentele se realizează pe nucleele atomilor și nu pe electronii acestora, deci informația furnizată se referă la poziționarea spațială a acestor nuclei în compusul chimic studiat. Acești nuclei au o proprietate intrinsecă numită spin. Dintre toate metodele fizice, rezonanță magnetică nucleară (RMN) este aceea care oferă cea mai bogată și completă informație structurală asupra compușilor organici. Spre deosebire de spectroscopia IR, în RMN practic toate semnalele sunt interpretabile relativ ușor, iar spre deosebire de spectroscopia electronică metoda RMN oferă mult mai multe informații. În timp ce spectroscopia IR sau cele de masă sunt prea bogate în informații, deci greu interpretabile, spectrele RMN, atât cele 1H cât și cele 13C, conțin exact informația necesară, care poate fi pusă în legătură directă cu formula structurară a substanței. Dezvoltată prin analogie cu rezonanța electronică de spin, rezonanța magnetică nucleară de înaltă rezoluție, aplicată inițial pentru studiul protonilor și extinsă ulterior pentru o serie de alți nuclizi: 13C, 19F, 31P, 17O etc., a devenit în prezent cea mai importantă metodă de studiu a structurii și configurației compușilor organici.

Spectrele în infraroșu (IR) au fost înregistrate cu ajutorul spectrofotometrului „Perkin-Elmer IR-397 spectrometer” în soluție de tetraclorură de carbon, cu pastile de KBr, în peliculă, sau prin metoda ATR. Spectrele de rezonanță magnetică nucleară (RMN) au fost înregistrate cu ajutorul spectrofotometrelor „Bruker Ac-400”. Punctul de topire (p.t.) al substanțelor a fost determinat cu ajutorul aparatului „Boetius”. Unghiul de rotație a fost înregistrat la polarimetrele „Jasco DIP 370” în soluție de cloroform. Pentru cromatografia de eluare pe coloane s-a folosit silicagel L60/230μ. Eluarea coloanelor s-a efectuat cu eter de petrol sau amestec de eter de petrol și acetat de etil, în proporție crescîndă de acetat de etil. Cromatografia în strat subțire a fost efectuată pe plăci de silicagel „Silica gel/TLC-cards DC-Alufolien-Kieselgel” Solvenții pentru cromatografie au fost distilați și uscați cu Na2SO4 anhidru. Prelucrarea soluțiilor produselor de reacție include spălarea pînă la reacția neutră și uscați cu agenți de uscare (CaCl2, Na metalic, Na2SO4, etc).

2.1 Reducerea norambreinolidei (1 )cu alumohidrura de litiu

La soluția formată din 1g (4 mmol) norambreinolidă (1) și 40 ml eter dietilic absolut se adăugă în porții pe parcursul a 10 min, 0.472 g (12 mmol) alumohidrură de litiu. Primele 15 min reacția decurge energic cu fierberea eterului dietilic. Amestecul final obținut se agită timp de 2 ore (control CSS), surplusul de alumohidrură de litiu se distruge picurînd în mediu de reacție acetat de etil, apoi se acidulează cu soluție de acid clorhidric de 5%, se adăugă 30 ml de apă și se extrage cu eter dietilic (3 x 30 ml). Stratul organic obținut se spală succesiv cu apă (25ml), soluție saturată de Na2CO3 (25 ml), apă (25 ml), se usucă pe sulfat de sodiu anhidru , se filtrează solventul și se distilează în vid. S-a obținut 1.12 g de produs cristalin care a fost recristalizat din eter dietilic, obținîndu-se 0.955 g (94%) 11-homodrim-8α,12-diolului (2), p.t. 129.5-1310C. [64]

IR ( ν/cm-1): 1054, 3423.5 (bandă) (OH), 1389, 1459 [ C(CH3)2].

¹H RNM (CDCl3, δ ppm): 0.78 (s, 6H, C(14), C(15) H3); 0.87 (s, 3H, C(16)H3); 3.73-3.78 (m, H, C(9) H); 3.40-3.46 (m, H, C(6) H2); 4.20 (s, H, OH).

¹³C RMN (CDCl3, δ ppm): 41.89 (C-1); 20.43 (C-2); 39.34 (C-3); 33.42 (C-4); 59.32 (C-5); 44.10 (C-6); 24.55 (C-7); 72.86(C-8); 56.02(C-9); 38.95 (C-10); 63.90 (C-11); 27.83 (C-12); 33.26 (C-13); 15.33 (C-14); 21.48 (C-15); 18.41 (C-16).

2.2. Acetilarea diolului (2) cu anhidridă acetică în piridină

La soluția a 955 mg (3.75 mmol) diol (2) în 5.1 ml (63 mmol) piridină anhidră se adaugă 37 ml anhidridă acetică proaspăt distilată. Amestecul reactant se agită timp de 2 ore la temperatura camerei, control CSS. Se adaugă soluție de 10% acid sulfuric răcit (10 ml) și se extrage cu eter dietilic (3 x 20 ml). Stratul organic se spală cu soluție de 10% acid sulfuric (2 x 20 ml) pînă la mediu slab acid și succesiv cu apă (2 x 20 ml), soluție saturată de hidrogenocarbonat de sodiu (2 x 20 ml), apă (2 x 30 ml) pînă la mediu neutru, se usucă pe sulfat de natriu anhidru, se filtrează și solventul se distilează în vid. Produsul brut (1.23 g) a fost cromatografiat pe coloană cu 36 g de SiO2 (65/230 µ). Eluent 20% etil acetat/eter de petrol. S-a obținut 1.031 g 12-acetoxi-11-homodrim-8α,-olul (3), cu un randament de 98% [65].

IR (ν/cm-1): 1032, 3468 (bandă) (OH); 1245, 1737 (OAc).

¹H RNM (CDCl3, δ ppm): 0.79 (s, 6H, C(15) și C(16) H3); 0.87 (s, 3H, C(14) H3); 0.92 (dd, 1H, J=0.5, 12 Hz, C(5)-H); 1.16 (s, 3H, C(13) H3); 1.90 (d, 1H, J=4,16 Hz, C(7) H3); 2.05 (s, 3H, OAc); 4.13 (m, 2H, C(12) H2).

¹³C RMN (CDCl3, δ ppm): 39.60 (C-1); 18.40 (C-2); 41.88 (C-3); 33.27 (C-4); 56.07 (C-5); 20.48 (C-6); 44.39 (C-7); 73.56 (C-8); 58.03 (C-9); 38.75 (C-10); 24.47 (C-11); 66.62 (C-12); 23.94 (C-13); 33.38 (C-14); 21.47 (C-15); 15.31 (C-16); 171.17 (C=O); 21.13 (CH3CO).

2.3. Deshidratarea hidroxil acetatului (3) cu trifenilfosfină și iod

La soluția a 1.08 g (4 mmol) de trifenil fosfină în 16.94 ml clorură de metilen se adaugă 494 mg (1.94 mmol) I2. Amestecul dat se agită la temperatura camerei timp de 10 min. Apoi se adaugă soluția formată din 1.03 g (3.68 mmol) de produs (3) și 11 ml clorura de metilen și se agită în continuare timp de 2 ore la aceeași temperatură, control CSS. Se adaugă 25 ml soluție apoasă de 5% Na2SO3 și se agită în continuare timp de 10 min. Amestecul reactant se extrage cu clorură de metilen (3 x 20 ml), se spală cu apă (2 x 20 ml), cu soluție saturată de clorură de sodiu (2 x 20 ml), se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și solventul se distilează în vid. Reziduul obținut (15 g) se supune cromatografierii pe coloană (CPC) cu 45 g SiO2 (60/230 µ), eluent eter de petrol. Se obține 947 mg amestec uleios inseparabil de acetați (4)-(6) [66].

IR (ν/cm-1): 1231,1740 (OAc); 1387,1459 [ C(CH3)2].

¹H RNM (CDCl3, δ ppm): 0.83 (s, 3H, C(16) H3); 0.88 (s, 3H; C(15) H3); 0.94 (s, 3H; C(14) H3); 1.62 (s, 3H, C(13) H3); 2.05 (s, 3H, COCH3); 4.00 (m, 2H, C(12) H2).

Ca standartd a servit picul sumar 2.04-2.05 ce aparține grupei COCH3. Produsul reprezintă un amestec de trei izomeri la legătura dublă. Cota parte a izomerului trisubstituit constituie (18%), calculat reieșind din intensitatea picului 5.43 ppm, iar cota parte a izomerului semiciclic (C=CH2) două singlete la 4.56 și 4.86, constituie 16%. Conținutul sumar al acestor doi izomeri 34%. Conținutul izomerului cu C=C tetrasubstituită este egal cu 66%.

Spectrul ¹³C RMN nu poate fi descifrat. Produsul acesta a fost obținut de către autorii lucrării [67]. Conform datelor literare conținutul izomerilor trisubstituiți și semiciclici este mai mic de 10 %.

2.4. Oxidarea amestecului de acetați nesaturați (4)-(6) cu cromat de sodiu

La soluția a 947 mg (3.6 mmol) amestec de acetați nesaturați (4)-(6) în 49 ml benzen la agitare se adaugă la temperatura camerei 3.02 g (18 mmol) cromat de sodiu și 1.69 g (20 mmol) acetat de sodiu. La amestecul dat se adaugă la agitare 15.96 ml anhidridă acetică și 15.96 ml acid acetic. Soluția finală se agită la temperatura de 60˚C timp de 2 ore. Control CSS. Se distilează 2/3 din benzen. Se adaugă apă (30 ml) și se extrage cu eter dietilic (3 x 20 ml). Stratul organic se spală cu apă (2 x 20 ml) și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează solventul și se distilează în vid. Reziduul (1.07 g) se cromatografiază pe coloană cu 32.1g SiO2 (60/230 µ), eluent 4% etil acetat/eter de petrol. Se obține 598 mg (60%) 12-acetoxi-11-homodrim-8(9)-en-7-ona (7), compus cristalin, p.t. fiind 59-60 oC [68].

IR (ν/cm-1): 1745 (OAc); 1656 (C=O conjugată); 1600 (C=C conjugată).

¹H RNM (CDCl3, δ ppm): 0.89 (s, 3H, C(14) H3); 0.92 (s, 3H, C(15) H3); 1.09 (s, 3H, C(16) H3); 1.81 (s, 3H, C(13) H3); 2.07 (s, 3H, COCH3); 4.13 (m, 2H, C(12) H2).

¹³C RMN (CDCl3, δ ppm): 36.01 (C-1); 18.57 (C-2); 41.21 (C-3); 33.13 (C-4); 50.10 (C-5); 35.23 (C-6); 200.05( C-7); 132.10 (C-8); 162.45 (C-9); 40.65 (C-10); 28.71 (C-11); 62.37 (C-12); 11.78 (C-13); 32.50 (C-14); 20.96 (C-15); 18.04 (C-16); 21.30 (СH3CO); 170.85 (C=O).

2.5. Bromurarea cetoacetatului (7) cu N-bromsuccinimindă

La soluția formată din 598 mg (2.15 mmol) de acetat (7) în 13 ml tetraclorură de carbon se adaugă 368 mg (2.06 mmol) N-bromsuccinimidă. Amestecul se refluxează timp de 2 ore. Reacția este monitorizată cromatografic (CSS). Se filtrează amestecul dat, deoarece drept precipitat cade succinimida, solventul se distilează. Produsul obținut (0.888 g) se supune cromatografiei pe coloană (CPC) cu 17.8 g SiO2 (60/230 μ), eluent 1% etil acetat/eter de petrol. Rezultă 614 mg (80%) 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-ona (8) compus cristalin, p.t.=63-64 oC.[68]

IR (ν/cm-1): 1247, 1726 (OAc); 1673 (C=O conjugată), 1665 (C=C conjugată); 614 (Br).

¹H RMN (CDCl3, δ ppm): 0.90 (s, 3H, C(14) H3); 0.93 (s, 3H, C(15) H3); 1.11(s, 3H, C(16) H3), 2.08 (s, 3H, COCH3); 4.22 (d, 1H, J=9.6 Hz, C(13) H2); 4.36 (d, 1H, J=9.6 Hz C(13)H2); 4.25 (m, 2H, C(12)H2).

¹³C RMN (CDCl3, δ ppm): 35.57 (C-1); 17.89 (C-2); 41.04 (C-3); 33.27 (C-4); 49.52 (C-5); 35.20 (C-6); 197.17 (C-7); 133.66 (C-8); 167.23 (C-9); 41.17 (C-10); 28.67 (C-11); 62.21 (C-12); 24.36 (C-13); 32.43 (C-14); 20.93 (C-15); 18.43 (C-16); 170.84 (C=O); 21.37 (CH3CO).

2.6. Reacția de cuplare a bromurii cetoacetatului (8) cu p-tolil-piridazona (9)

La soluția formată din 328 mg (1.76 mmol) piridazona (9) în 35 ml DMAA a fost adăugata 760 mg K2CO3. La amestecul format se adaugă cu picătura (timp de 30 min) soluția formată din 614 mg (1.72 mmol) bromura cetoacetatului (8) în 43 ml DMAA. Amestecul final a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul obținut a fost diluat cu H2O (40 ml) și extras cu Et2O (3 x 25 ml), apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru [69]. După filtrare și distilarea solventului, s-au obținut 751 mg produs brut, care a fost cromatografiat pe 20 g SiO2 (60/230μ) cu 25% acetat de etil în eter de petrol. S-au obținut 581 mg 13- piridazonil-12-acetoxi-11-homodrim-8(9)-en-7-ona (10) compus uleios, cu randament de 72%, [α]D20=145.85o (c 0.42, CHCl3).

Spectrul 1H RMN: (CDCl3, δ, ppm, J, Hz): 0.89 (s, 3H, C(14) H3); 0.92 ( s, 3H, C(15) H3); 1.16 (s, 3H, C(16) H3); 1.97 (s, 3H, OAc); 2.35 (s,3H, C(7’’) H3);  4,99; 5,16 (dd, 2 H, C(13) H2); 6.96 (d, 1H, C(5’)); 7.18 (d, 2H, C(3’5’)); 7.52 (d, 2H, C(2’’6’’)); 7.60 (d, 1H C(4’)).

            RMN 13C (CDCl3, δ, ppm): 35,82 (C-1), 18,49 (C-2), 41.13 (C-3), 33,26 (C-4), 49,78 (C-5), 35,22 (C-6), 198,30 (C-7), 131,35 (C-8), 167,45 (C-9), 41,10 (C-10), 28,60 (C-11), 62.70  (C-12), 45,70  (C-13), 32,51 (C-14), 21,37 (C-15), 18,48 (C-16), 170.76 (C-17), 20.82 (C-18), 159,76 (C-1´), 129.50 (C-2´,C-3´), 143,78 (C-4´), 139,31 (C-1’), 125,49 (C-2” C-6”), 129,55 (C-3” C-5”), 21,24 (C-7”).

2.7. Reducerea norambreinolidei (1) cu acid sulfuric concentrat

Soluția formată din 1g norambreinolidă (1) (4 mmol) în 19 ml metanol și 0,7 ml acid sulfuric concentrat se refluxează timp de 96 ore. Reacția se monitorizează prin CSS. Apoi se distilează 2/3 din cantitatea de metanol. Reziduul rămas se diluează cu apă (20 ml) și se extrage cu eter dietilic (3×30 ml). Extractul eteric se spală cu apă (20 ml), soluție saturată de hidrogenocarbonat de sodium (6 ml), cu apă (6 ml), se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, eterul se distilează, s-au obținut 1.06 g de produs brut uleios, care se cromatografiază pe coloană cu silicagel (60/230 µm), eluent E.P. s-a obținut 950 mg (90%) amestec de esteri (11)-(13) [64].

IR (ν/cm-1): 1660 (C=C); 1725 (CO2CH3).

1H RMN (CDCl3, δ ppm): 0,82 (s, 3H, C(14) H3); 0,87 (s, 3H, C(15) H3); 0,91 ( s, 3H C(16) H3); 1,55 (s, 3H, C(13) H3); 3,65 (s, 3H, C(17) H3); 2,96-3.05 ( dd, 2H C(11) H2).

Ca standartd a servit picul sumar 3.62-3.67 ce aparține grupei COCH3. Produsul reprezintă un amestec de trei izomeri la legătura dublă. Conținutul izomerului (11) constitue 72%, izomerului (12) – 24%, iar al izomerului (13) – 2%, confirmat prin metoda gas-cromatografică.

2.8. Oxidarea amestecului de esteri nesaturați (11)-(13) cu cromat de sodiu

La soluția de 950 mg (3.59 mmol) amestec de esteri (11)-(13) în 36.73 ml benzen la agitare se adaugă la temperatura camerei 2.18 g (13 mmol) cromat de sodiu și 1.22 g (14 mmol) acetat de sodiu. La amestecul dat se adaugă la agitare 10.63 ml anhidridă acetică și 10.63 ml acid acetic. Soluția finală se agită la temperatura de 60˚C timp de 2 ore. Control CSS. Se distilează 2/3 din benzen. Se adaugă apă (50 ml) și se extrage cu eter dietilic (3 x 20 ml). Stratul organic se spală cu apă (2 x 20 ml) și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, se filtrează solventul și se distilează în vid. Reziduul (1.14 g) se cromatografiază pe coloană cu 35 g SiO2 (60/230 µ), eluent 3% etil acetat/eter de petrol. Se obține 650 mg (63%) esterul metilic al acidului 11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (14), compus cristalin, p.t. fiind 101-102 oC. [α]D20 + 124,3° (c 2,6, CHCl3). [68].

IR (ν, cm-1): 1612,0 (C=C); 1659, 1680 (grupa C=O, α,ß-nesaturată), 1740 (CO2CH3).

1H RMN (CDCl3, δ, ppm, J, Hz): 0,89 (s, 3H, C(14) H3); 0,92 ( s, 3H, C(15) H3); 1,07 (s, 3H, C(16) H3); 1,74 (s, 3 H, C(13) H3); 3,71 (s, 3H, C(17) H3); 2,34-2,55 (m, 2 H, C(6) H2); 3,25-3,34 (d, 2H, C(11) H2).

13C RMN (CDCl3, δ, ppm):35.17 (C-1), 18.48 (C-2), 41.00 (C-3), 32.04 (C-4), 49.87 (C-5), 35.36 (C-6), 199.79 (C-7), 132.90 (C-8), 159.15 (C-9), 40.51 (C-10), 33.04 (C-11), 170.76 (C-12), 11.86 (C-13), 21.23 (C-14), 32.35 (C-15), 17.78 (C-16), 52.21 (C-17).

Datele spectrale obținute și punctul de topire sunt identice cu datele spectrale ale esterului (14) publicate în lucrarea [70,71].

2.9. Bromurarea cetoesterului (14)

În 6 ml tetraclorură de carbon se dizolvă 650 mg (2.3 mmol), esterul metilic al acidului-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (15) și se adaugă 590 mg (3.31 mmol) N-bromsuccinimidă. Se refluxează timp de 3 ore. În balon se formează precipitat de succinimidă. Amestecul se filtrează, tetraclorura de carbon se distilează. Rezultă 0.855 g produs ce se cristalizează. Prin cromatografiere pe coloană cu 20 g SiO2 (60/230μ) și spălare cu amestec de 1% acetat de etil în eter de petrol s-au obținut 752 mg (90%) de esterul metilic al acidului 13-bromo-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (15), p.t. 107-108oC, [α]D20+30,5o (c 6,2 , CHCl3) [51].

IR (v, cm-1): 688 (Br); 1600 (C=C); 1668 (C=O); 1168, 1741 (CO2CH3).

1H RMN: (CDCl3, δ, ppm, J, Hz): 0,901 (s, 3H, C(14) H3); 0,927 ( s, 3H, C(15) H3); 1,096 (s, 3H, C(16) H3); 3.742 (s, 3H, CO2Me, H3); 4.42-3.93 (dd, 2 H, C(13) H2); 3.56-3.36 (dd, 2H, C(11) H2); 2.62-2.38 (m, 2H, C(6) H2);

RMN 13C (CDCl3, δ, ppm): 35.09 (C-1), 18.36 (C-2), 40.84 (C-3), 33.16 (C-4), 49.46 (C-5), 34.89 (C-6), 196.97 (C-7), 134.03 (C-8), 164.11 (C-9), 41.12 (C-10), 34.05 (C-11), 169.83 (C-12), 24.60 (C-13), 21.28 (C-14), 32.31 (C-15), 17.49 (C-16), 52.63 (CO2Me).

Analizele spectrale coincid cu cele descrise în literatură [72].

2.10. Reacția de cuplare a bromurii cetoesterului (15) cu p-tolil-piridazona (9)

La soluția formată din 402 mg (2.16 mmol) piridazona (9) în 40 ml DMAA a fost adăugat 800 mg K2CO3. La amestecul format se adaugă cu picătura (timp de 30 min) soluția formată din 752 mg (2.09 mmol) bromura cetoesterului (15) în 45 ml DMAA. Amestecul final a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 h. Amestecul obținut a fost diluat cu H2O (40 ml) și extras cu Et2O (3 x 30 ml), apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru [69]. După filtrare și distilarea solventului, s-au obținut 890 mg produs brut, care a fost cromatografiat pe 25 g SiO2 (60/230μ) cu 25% acetat de etil în eter de petrol. S-au obținut 856 mg esterul metilic al acidului 13- piridazonil-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (16) compus uleios, cu randament de 75%, [α]D20=145.85o (c 0.42, CHCl3).

IR (v, cm-1): 1590 (C=C); 1662 (C=O); 1160, 1735 (CO2CH3), 818,9 (C6H5-).

1H RMN: (CDCl3, δ, ppm, J, Hz): 0,92 (s, 3H, C(14) H3); 0,94 ( s, 3H, C(15) H3); 1,14 (s, 3H, C(16) H3); 3.57 (CO2Me); 4,95-5,21 (dd, 2 H, C(13) H2); 3,61-3,39 (dd, 2H, C(11) H2); 2,46-2,63 (qv, 2H, C(6) H2);

13C (CDCl3, δ, ppm): 35,06 (C-1), 18,43 (C-2), 40.94 (C-3), 33,20 (C-4), 49,51 (C-5), 35,19 (C-6), 198,31 (C-7), 132,27 (C-8), 164,03 (C-9), 41,06 (C-10), 34,73 (C-11), 170,31 (C-12), 45,89 (C-13), 32,37 (C-14), 21,34 (C-15), 18,17 (C-16), 52,36 (CH2-CO2Me), 159,70 (C-1´), 129,48 (C-2´,C-3´), 143,86 (C-4´), 132,12 (C-1ʺ), 125,53 (C-2 ʺ C-6ʺ), 129,55 (C-3ʺ C-5ʺ), 21,25 (C-7ʺ).

3.REZULTATE ȘI DISCUȚII

3.1Sinteza 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-ona (8) și cuplarea ulterioară al acestuia cu p-tolil-piridazona (9)

Această lucrare constă în elaborarea metodelor de sinteză a compușilor noi cu potențiale activități biologice cu unități structurale terpenice și azaheterociclice precum și stabilirea structurii acestora cu ajutorul metodelor spectroscopice (IR, RMN).

Inițial norambreinolida (1), materie primă ieftină și accesibilă, (conform schemei 1) a fost redusă cu ajutorul alumohidrurii de litiu în eter dietilic anhidru, conform metodei descrise în lucrarea [43], cu obținerea 11-homodrim-8α,12-diolului (2) cristalin (94%), care a fost purificat prin recristalizare din eter dietilic, p.t. 129-131̊C.

Schema1

Sclaradiol (2) a fost acetilat în condiții standard, obținîndu-se cu un randament de 98% 12-acetoxi-11-homodrim-8α,-olul (3), compus uleios. În spectrul IR sunt prezente benzile caracteristice legăturilor C=O la fregvențe de 1168, 1741 cm-1, și hidroxi grupei la 1032, 3468 cm-1. În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil C-14 și C-15 la 0.87 și 0.92 ppm, a grupei metil C-13 la 1.16 ppm și a grupei metil 2.05 (CO2Me). În spectrul 13C RMN semnalele singlet la 171.17 ppm indică prezența grupei carbonil (-C=O) în poziția C7 și 21.13 (CO2Me) [44].

Deshidratarea hidroxiacetatului (3) a fost efectuată în conformitate cu metoda descrisă de chimiștii spanioli [45], utilizînd trifenilfosfina și iod molecular. În rezultatul reacției s-a obținut un amestec de acetați nesaturați (4)-(6) (98%), în care conform datelor RMN predomină izomerul (5) cu legătură dublă tetrasubstituită, identic cu cel descris în lucrarea [66].

Oxidarea izomerilor (4)-(6) cu cromat de sodiu [68] a permis obținerea 12-acetoxi-11-homodrim-8(9)-en-7-ona (7), cu un randament de 60%. În spectrul IR al acetoxicetonei (7) sunt prezente benzile de absorbție caracteristice grupei carbonil la 1656 cm-1 conjugată cu legătura dublă (1600 cm-1) și a grupei carbonil din gruparea OAc (1745 cm-1). În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil din pozițiile C-14, C-15, C-16 și C-13 la 0.92, 0.89, 1.09 și 1.81 ppm, semnalul singlet al grupei metil din gruparea acetoxi la 2.07 ppm. Spectrul 13C RMN confirmă structura compusului (7) prin prezența semnalelor atomilor de carbon C-8 (132.1 ppm) și C-9 (162.4 ppm) de la legătura dublă tetrasubstituită și a grupelor carbonil (C-7) (200.0 ppm) și din gruparea acetoxi la 170.8 ppm.

Prin bromurarea acetoxicetonei (7) cu N-bromsuccinimidă în condiții standard s-a obținut 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-ona (8), cu un randament de 80%, compus cristalin. Datele IR confirmă prezența legăturii duble la 1600 cm-1 conjugată cu grupa carbonil din poziția C-7 (1673 cm-1) și prezența atomului de brom în poziția C-13 prin benzii de absorbție la 614 cm-1. În spectrul 1H RMN este prezent semnalul singlet al grupei metil din din gruparea acetoxi la 2.08 ppm, apare semnalul dublet la 4.36 ppm caracteristic grupei metilen C-13, fapt ce dovedește bromurarea în această poziție [68].

În continuare bromura acetoxicetonei (8) a fost supusă reacției de cuplare cu p-tolil-piridazona (9) în DMAA în prezență de K2CO3.În urma acestei reacții a fost obținut 13- piridazonil 12-acetoxi-11-homodrim-8(9)-en-7-ona (10) compus nou uleios cu un randament de 88% [69].În spectrul IR a produsului de cuplare sunt prezente benzile caracteristice grupei carbonil din gruparea OAc la 1168 cm-1, grupei phenil la 818 cm-1 și grupei C-N la 1590 cm-1. În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil din pozițiile C-14, C-15 și C-16 la 0.92, 0.89 și 1.81 ppm, semnalul singlet al grupei metil din gruparea acetoxi la 2.07 ppm și a grupării metil legat de inelul aromatic la 2,37 ppm, totodată apar dublete în regiunea 7-8 ppm ce confirmă prezența protonilor legați cu inelul aromatic. În spectrul 13C RMN semnalele singlet la 198.8, 164.4 și 132.3 ppm indică prezența dublei legături la atomii de carbon C-8, C-9 și a grupei carbonil în poziția C-7, apar semnale în regiunea 125-128 ppm ce confirmă prezența inelului aromatic.

3.2. Sinteza esterului metilic al acidului 11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-oxo-12-oic (15) și cuplarea ulterioară al acestuia cu p-tolil-piridazona (9)

Inițial norambreinolida (1) (conform schemei 2) a fost supusă reacției de transesterificare-deshidratare conform metodei cunoscute [73].Amestecul de esteri biciclohomofarnesenici (11)-(13) a fost purificat prin cromatografiere pe coloană cu silicagel, acesta obținându-se cu un randament total de 90%, raportul izomerilor (11):(12):(13) fiind de 24.02% : 72.64% : 1.51% consecutiv [71].

Oxidarea izomerilor (11)-(13) cu cromat de sodiu [47] a permis obținerea esterului metilic al acidului 11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (14), cu un randament de 63%. În spectrul IR al cetoesterului (14) sunt prezente benzile de absorbție caracteristice grupei carbonil la 1659 cm-1 conjugată cu legătura dublă (1612 cm-1) și a grupei carbonil din gruparea esterică (1740 cm-1). În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil din pozițiile C-14, C-15, C-16 și C-13 la 0.89, 0.92, 1.07 și 1.74 ppm, semnalul singlet al grupei metil din gruparea esterică la 3.71 ppm. Spectrul 13C RMN confirmă structura compusului (14) prin prezența semnalelor atomilor de carbon C-8 (132.3 ppm) și C-9 (159.1 ppm) de la legătura dublă tetrasubstituită și a grupelor carbonil (C-7) (199.7 ppm) și a grupării esterice la 170.7 ppm.

Schema 2

La interacțiunea cetoesterului (14) cu N-bromsuccinimida (1.5 eq.) s-a obținut cu un randament de 90% esterul metilic alacidului 13-bromo-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (15), compus cristalin [51]. În spectrul IR al oxobromurii (15) sunt prezente benzile de absorbție caracteristice grupei carbonil (1668 cm-1) conjugată cu legătura dublă (1614 cm-1), ale grupei carbonil din gruparea esterică (1741 cm-1) și ale atomului de brom (689 cm-1). În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil din pozițiile C-14, C-15 și C-16 la 0.90, 0.92 și 1.09 ppm, și a grupei metil din gruparea esterică la 3.74 ppm, două semnalele dublet de dublete la 2.58 și la 2.42 ppm ale grupei metilen din poziția C-13. Spectrul 13C RMN confirmă prezența în molecula acestui compus semnale atomilor de carbon C-8 (134.0 ppm) și C-9 (164.1 ppm) de la legătura dublă tetrasubstituită și a grupelor carbonil (C-7) (196.9 ppm) și a grupării esterice la 169.8 ppm.

În continuare bromura cetoesterului (15) a fost supusă reacției de cuplare cu p-tolil-piridazona (9) în DMAA în prezență de K2CO3. În urma acestei reacții a fost obținut 13- piridazonil 11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic (16) compus nou uleios cu un randament de 75% [69].În spectrul IR a produsului de cuplare sunt prezente benzile caracteristice grupei carbonil C-7 (1662 cm-1), la gruparea esterică 1735 cm-1, grupei phenil la 818 cm-1 și grupei C-N la 1590 cm-1. În spectrul 1H RMN sunt prezente semnalele singlet ale grupărilor metil din pozițiile C-14, C-15 și C-16 la 0.92, 0.94 și 1.14 ppm, semnalul singlet al grupei metil din gruparea esterică la 3.57 ppm și a grupării metil legat de inelul aromatic la 2,37 ppm, totodată apar dublete în regiunea 7-8 ppm ce confirmă prezența protonilor legați cu inelul aromatic. În spectrul 13C RMN semnalele singlet la164.0, 132.2 și 198.3ppm indică prezența dublei legături la atomii de carbon C-8, C-9 și a grupei carbonil în poziția C-7, apar semnale în regiunea 125-128 ppm ce confirmă prezența inelului aromatic.

CONCLUZII

1. Pornind de la norambreinolidă, materie primă ieftină și accesibilă, au fost obținuți esterul metilic al acidului 11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic cit si 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-ona.

Prin bromurarea compușilor obținuți în p. 1 au fost obținute bromurile homodrimanice: esterul metilic al acidului 13-bromo-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic și 12-acetoxi-11-homodrim-13-bromo-8(9)-en-7-ona intermediari importanți în sinteza compușilor cu unități structurale homodrimanice și azaheterociclice.

În rezultatul reacției de cuplare a bromurilor cu p-tolil-piridazona au fost obținuți doi compuși noi cu unitățui structurale homodrimanice și heterociclice: esterul metilic al acidului 13-piridazonil-11-homodrim-8(9)-en-7-oxo-12-oic și 13-piridazonil- 12-acetoxi-11-homodrim-8(9)-en-7-ona – compuși cu potențială activitate biologică.

4. Structura compușilor obținuți a fost stabilită în baza datelor spectrale, aplicînd metode fizico-chimice contemporane: spectroscopie în infraroșu (IR) și spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară (1H, 13C ).

BIBLIOGRAFIE

Влад П.Ф., Лазуревский Г.В. Бициклические дитерпеноиды. Кишинев: РИО АН Молдавской ССР, 1968, 138 с.

Влад П.Ф., Химия душистых веществ на основе лабдановых дитерпеноидов. В: Успехи химии, 1982, т. 51, № 7, с. 1129-1156.

Vlad P. Ambra Cenușie în parfumerie. În: Akademos, 2011, vol. 1, no. 20, p. 25-28.

Stoll M., Hinder M., Odeur et Constitution IV.Sur les époxides hydroaromatiques á odeur ambrée. // Helv. Chim. Acta, 1950, vol. 33, N. 5, p. 1508 – 1512;

Frater G., Bajgrowicz J.A., Kraft P. Fragrance chemistry. In: Tetrahedron, 1998, vol. 54, no. 456, p. 7633-7703.

Bhat S.V. Forskolin and congeners. In: Prog. Chem. Org. Nat. Prod., 62, 1993, p. 1-74.

Bruno G., Gianfranco Z. and Bruno D. Minor diterpenoids of Coleus Forskohlii In: Phytochemistry, 1989, vol. 28, no. 3, p. 859-862.

Corey E.J, Da Silva Jardine P. and Rohloff J.C. Total Synthesis of (±)-Forskolin. In: J. Am. Chem. Soc., 1988, vol.110, p.3672-3673.

Hagiwara H. et al. Expedient Synthetic Transformation of Ptychantins into Forskolin. In: SYNLETT,2008, no. 6, p. 0929–0931.x.x.208

Anikin A. et al. Synthesis of a 1a-amino-1-deoxy analogue of forskolin. In: Tetrahedron, 2003, vol. 59, p. 5295–5305.

US Patent 4871764, 12-halogenated forksolin derivatives, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments., Shutske G.M., 03.10.1989.

Vlad P.F., Kolta M.N., Mironov G.N. Synthesis of sesquiterpenoids of the drimane group from labdane diterpenoids. In: Rus. Chem. Bull., 1997, vol. 46, no. 5, p. 855-873.

Colța M. Contribuții la sinteza, studiul și utilizarea compușilor norlabdanici. Teză de doctor habilitat în științe chimice, Chișinău, 1998, 239 p.

Piozzi F. and BrunoM. Diterpenoids in the Essential Oils from the Genus. In: Rec. Nat. Prod., 2009, vol. 3, no. 3, p. 120-125.

Dimas K. et al. Sclareol induces apoptosis in human HCT116 colon cancer cells in vitro and suppression of HCT116 tumor growth in immunodeficient mice. In: Apoptosis, 2007; vol. 12, no. 4, p. 685-94.

Hatziantoniou S. et al. Cytotoxic and antitumor activity of liposomeincorporated sclareol against cancer cell lines and human colon cancer xenografts. In: Pharmacol Res, 2006, vol. 53, no. 1, p. 80-87.

Wada K., Tanaka S., Marumo S. Structures of Two New Sesquiterpenes from Aspergillus oryzae. In: Agric. Biol. Chem., 1983, vol. 47, no. 5, p. 1075-1078.

Barrero A.F. et al. Synthesis of Biologically Active Drimanes and Homodrimanes from (-)-Sclareol. In: Tetrahedron, 1995, vol. 51, no. 27, p. 7435-7450.

Vlad. P.F., Aricu A.N., Ciocarlan A.G. Sinthesies of (+)-drim-9(11)-en-8α-ol from sclareol. In: Russ. Chem. Bul., 2004, vol. 53, no. 2, p. 443-446.

Cucicova C.I. et al. Sinthesies of drim-9(11)-en-8α- and 8β-ols from dim-8(9)-en-7-on. In: Chem. Nad. Comp., 2005, no. 2, p. 152-155.

Ungur N. et. all. Absolute stereochemistry of natural sesquiterpenoid diacylglycerols. In: Tetrahedron Assymetry, 1999, vol.10, no. 7, p.1263-1273.

Gustafson K. et al. Terpenoic Acid Glycerides from the Dorid Nudibranch Archiddris Montereyensis. In: Tetrahedron Lett, 1984, vol. 25, p. 11–14.

Barrero A.F. et al. Synthesis of 11,12-Epoxydrim-8(12)-en-11-ol, 11,12-Diaceoxydrimane, and Warburganal from (-)-Sclareol. In: J. Nat. Prod., 1999, vol.62, no. 11, p. 1488-1491.

Paul V.J., et al. Sesquiterpenoids of the Drimane Class from a Sponge of the Genus Dysidea. In: J. Nat. Prod., 1997, vol. 60, no. 11, p. 1116-1120.

Himejima M. and Kubo I. Antimicrobial Agents from Licaria puchuri-major and their synergistic effect with polygodial. In: J. Nat. Prod., 1992, vol. 35, no. 5, p. 620-625.

, et al. Potent army worm antifeedants from the East African Warburgia plants. In: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, no. 24, p. 1013-1014.

Jansen B.J.M., De Groot A. Occurrence, biological activity and synthesis of drimane sesquiterpenoids. In: Nat. Prod. Reports, 2004, vol. 21, no. 4, p. 449-477.

Lagnel B.M.F., Morin , De Goot A. Synthesis of Drimanes from (+)-Larixol. Synthesis, 2000, no. 13, p. 1907-

, Lopéz J., Sierra J., An Alternative Partial Synthesis of (-)-Polygodial. In: Synth. Commun., 1987, vol. 17, no. 1, p. 95-103.

Cortés M.J., et al. Partial synthesis of (-)-polygodial. In: , 1985, nr. 21, p. 735..

Morin C. and Nedjar N. Oxidative Degradation of Larixol and Larixyl Acetate. Tetrahedron Lett., 1996, vol. 37, no. 27, p. 4705-4706.

Schumacher J.N., Vestal L. Isolation and identification of some components of Turkish tobacco // Tobacco Science, 1974, vol. 18, p. 43 – 48;

Hertz W., Watanabe K., Kulanthaivel P., Blount J.F. Cycloartanes from Lindheimera taxana // Phytochemistry, 1985, vol. 24, N. 11, p. 2645 – 2654;

Dolmazon R., Albrand M., Bessiere J.M., Mahmout Y., Wernerowska D., Kolodzeljczyk K. Diterpenoids from Kyllinga Erecta // Phytochemistry, 1995, vol. 38, N. 1, p. 917 – 919;

Schidt T. J., Passreider C.M., Wendisch D., Willuha G., Deterpenes from Arnica angustifolia // Phytochemistry, 1995, vol. 40, N. 4, p. 1213 – 1218;

Colledge A., Reid W.W., Russell R. A. The diterpenoids of Nicotiana species and their potential technological significance // Chem. and Ind., 1975, N. 13, p. 570 – 571;

Lederer E., Mercier D., Perot G. The constituents of ambergris III, Structure of ambrein // Bull. Soc. Chem. France, 1947, vol. 14, N. 4, p. 345 – 349 ;

Janot M.M. Recherches sur le sclareol retire de l’essense dite “absolue” de sauge sclaree // Ann. chim. (France), 1932, vol. 17, p. 5 – 127 ;

Ruzicka L., Seidel C. F., Engel L.L. Zur Kenntnis der Diterpene 53. Mitteilung Oxidation der Sclareols mit Kaliumpermanganat // Helv. Chim. Acta, 1942, vol. 25, N. 3, p. 621-630;

Volmar Y., Jermstad A. Le sclareol, principal constituent de l’essence absolue de sauge sclaree // Cor. Acad. Sci., 1928, vol. 186, p. 783-785;

Гусева К.А., Рафанова Р.Я., Буланова А.В., Вирезуб С.И., Выделение склареола и получение из него продуктов с запахом амбры. // Маслобойно-жир. пром-сть, 1959, N. 3, с. 29 – 30;

Cambie R.C., Joblin K.N., Preston A.F., Chemistry of the Podocarpaceae XLIII. Utilization of 8,13–epoxylabd–14-ene and related compounds for the preparation of ambergris – type compounds // Austral. J. chem., 1972, vol. 25, N. 8, p. 1767 – 1778;

Schumacher J.M., Henley W.M., Teague C.E. Two stage oxidation of sclareol // Patent 3050532 (USA) (1962), Р. Ж. Хим 1964, 6P657;

Влад П.Ф., Колца М.Н., Сибирцева В.Е., Кустова С.Д. Продукты превращения склареола V. Окисление склареола хромовой смесью. Карбонильные соединения 15,14-биснорлабданового ряда // Ж. Общ. Химии, 1980, т. 50, вып. 1, с. 195 – 206;

Сибирцева В.Е., Кустова С.Д., Токарева В.Я. Производственный метод получения амброксида // Масло-жир. пром-сть, 1979, N. 12, с. 25 – 26;

Farbood M.I., Holmdel, James A., Morris Wall Arthur E., Downey, Lindon. Process for producing diol and lacton and microorganisms capable of same // Patent 4970163 (13.11.1990). U.S.A;

Stoll M., Hinder M., Odeur et Constitution III.Les substances biciclohomofarnesiques // Helv. Chem. Acta, 1950, vol. 33, N. 5, p. 1251 – 1260;

Patent Nr. 299369 (Elveția). Product with ambergris – like odor 1954; Chem. Abstrs. 1955, vol.49, ;

Stoll M., Compounds having an ambergris scent and their preparation // Patent 2809996 (U.S.A.) 1957; Chem. Abstrs., 1958, vol. 52, 668;

Barrero A.F., Manzaneda E.A., Altarejos J., Salido S., Ramos J.M., Simmonds M.S.J., Blaney W.M. Synthesis of Biologically Active Drimanes and Homodrimanes from (-) – sclareol // Tetrahedron, 1995, vol. 51, N. 27, p.7435 – 7450;

Barrrero A.F., Alvarez – Manzanedan E.J., Altarejos J., Salidos S., Ramos J.M., Synthesis of Ambrox from (-) sclareol and (+)–cis–abienol // Tetrahedron, 1993, vol. 49, N. 45, p. 10405 – 10412;

Vlad Pavel, Colța Mihai, Mironov Grigore., Procedeu de obținere a (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1-carbometoximetil-3-oxo-trans-octahidronaftalinei // Brevet de invenție Nr. 354 (m.D.). Data publicării hotărârii de acordare a brevetului 31.12.1995, BOPY, Nr. 12;

Влад П.Ф., Воробева Э.А., Синтез дрим-8-ен-7-она. // Химия природ. соедин., 1983, N. 2, с. 148 – 149;

Mironov G., Colța M., Vlad P., Ciocârlan A., Sinteza unor compuși homodrimanici pe bază de norambreinolidă // Materialele celei de a XXII-a Sesiune de comunicări stiințifice, 23 – 24 octombrie 1996, Olănești – Vâlcea (România), Rezumate, p. 18 – 19; secțiunea I, Chimie și tehnologie organică, vol. I, p. 181 – 184;

Alvarez-Manzaneda E. J., et al. O3/Pb(OAc)4: a new and efficient system for the oxidative cleavage of allyl alcohols. In: Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, p. 6619–6622.

Kunieda, Т.; Ishizuka, Т.; Нiguchi, Т.; Hirobe, М. J. Org. Chem., 1988, 53, (14), p.3381-3383.

Grant, P.K.; Prasad, J.S.; Rowan, D.D., Structure odour studies with nitrogen derivatives of diterpene-derived acetals. În: Aust.J. Chem., 1983, vol. 36, (6), p.1197-1202.

Hayashi, Т.; Yamamoto, А.; Ito,Y., În: Tetrahedron Lett., 1988, vol. 29, (1), p. 99-102.

Urones, J.G.; ș.a., Drimane homochiral semisynthesis: pereniporin A, 9-epiwarburganal and 9 nitrogenated drimanes, În: Nat. Prod. Lett., 1998, vol. 11, (2), p.145-152.

Barrero, A.F.; ș.a., New Routes Toward Drimanes and nor-Drimanes from (-)-Sclareol, Synlett, 2000, nr. (11), p. 1561-1564.

Кучкова К.И., Арыку А.Н., Барба А.Н., Влад П.Ф., Синтез азотсодержащих дримановых сесквитерпеноидов из 11-дигомодрим-8(9)-ен-12-она, в: Химия. природ. соедин. 2011, №2, p.205- 210.

Kuzuya K., Mori N., Watanabe H. Synthesis of (±)-Chamobtusin A by a P resumed Biomimetic Aza-Cyclization. In: Org.Lett., 2010, vol. 12, nr.21, p.4709-4711.

Влад П.Ф., Вoрoбьева Э.А. Синтез дрим-8-ен-7-она. Химия природ. соедин. 1983. N2. C. 148-149.

Сибирцева В.Е. и др. Улучшенный метод восстановления норамбрейнолида. Масло-жиров.пром-сть., 1980, № 7, с.29-30.

Barrero A.F., Alvarez-Manzaneda E.J., Altarejos J., Salido S., Ramos J.M., Synthesis of ambrox from (-) sclareol and (+)-cis-abienol // Tetrahedron 1993, vol. 49., N.45, p. 10405-104112.

Alvarez-Manzaneda E.J. et. al. Triphenilphospine-iodine: an efficient reagent for the regioselective dehydration of tertiary alcohols// Tetrahedrron Letters, 2004, vol.45, p.4453-4455.

Stoll M., Hinder M. Odeur of constitution. XI etude de la transesterification-deshidratation de la lactone de l’acide tetramethyl-1,1,6,10-hydroxy-6-decalyl-5-acetique.// Helv. Chim. Acta, 1954, vol.37, no.6, p. 1859-1866.

Влад П.Ф., Еду К.Г., Чокырлан А.Г., Николеску А., Деляну К., энантиоселективный синтез 11-гомодрим-7-ен-9α,12,13-триола. Химия природных соединений, 2011, №4, с.509-512.

Mantu D., Moldoveanu C., Nicolescu A., Deleanu C., I. Mangalagiu I. ”A facile synthesis of pyridazinone derivatives under ultrasonic irradiation”, Ultrasonics Sonochemistry, 16, 2009, p. 452–454.

Влад П.Ф., Воробьева Э.А., Синтез дрим-8-ен-7-она // Химия природ. соедин., 1983, N 2, c. 148-149.

Vlad Pavel, Colța Mihai, Mironov Grigore, Procedeu de obținere a (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-∆1-carbometoximetil-3-oxo-trans-octahidronaftalinei // Brevet de invenție Nr. 354 (MD). Data publicării hotărârii de acordare a brevetului: 31.12.1995, BOPI, Nr. 12.

Edu C., Elaborarea metodelor de sinteză a compușilor tetra- și pentenorlabdanici practic importanți.// Teză de doctor în chimie, Chișinău 2012.

Патент. А.с. СССР. № 421684. Способ получения смеси изомерных бициклогомофарнезалей. Влад П. Ф., Колца М.Н. зарегистр. 7.12.73, опубл.Б.И.,1974, № 12, с. 77.

ANEXE

Spectru 13 C RMN pentru cetoesterul homodrimanic

Spectru IR pentru cetoesterul homodrimanic

Spectrul 1 H RMN pentru cetoesterul homodrimanic

Spectru 1 H RMN pentru cetoacetatul homodrimanic

Spectru 13 C pentru cetoacetatul homodrimanic

Spectru IR pentru cetoacetatul homodrimanic

DECLARAȚIE PRIVIND ASUMAREA RESPONSABILITĂȚII

Subsemnatul,______________________absolvent a Universității Academiei de Științe a Moldovei, ciclul licență, declar pe propria răspundere că teza de licență pe tema “Sinteza compușilor drimanici cu conținut de azot” a fost elaborată de mine și nu a mai fost prezentată niciodată la o altă facultate sau instituție de învățămînt superior din țară sau din străinătate.

De asemenea, declar că sursele utilizate în teză, sunt indicate cu respectarea regulilor de evitare a plagiatului:

Fragmentele de text sunt reproduse întocmai și sunt scrise în ghilimele, deținînd referința precisă a sursei;

Redarea în cuvinte proprii a textului altor autori conțin referința precisă;

Rezumarea ideilor altori autori conține referința precisă a originalului.

Verdeș Victoria

_________________

Numele,prenumele

____________ __________________

data semnătura

BIBLIOGRAFIE

Влад П.Ф., Лазуревский Г.В. Бициклические дитерпеноиды. Кишинев: РИО АН Молдавской ССР, 1968, 138 с.

Влад П.Ф., Химия душистых веществ на основе лабдановых дитерпеноидов. В: Успехи химии, 1982, т. 51, № 7, с. 1129-1156.

Vlad P. Ambra Cenușie în parfumerie. În: Akademos, 2011, vol. 1, no. 20, p. 25-28.

Stoll M., Hinder M., Odeur et Constitution IV.Sur les époxides hydroaromatiques á odeur ambrée. // Helv. Chim. Acta, 1950, vol. 33, N. 5, p. 1508 – 1512;

Frater G., Bajgrowicz J.A., Kraft P. Fragrance chemistry. In: Tetrahedron, 1998, vol. 54, no. 456, p. 7633-7703.

Bhat S.V. Forskolin and congeners. In: Prog. Chem. Org. Nat. Prod., 62, 1993, p. 1-74.

Bruno G., Gianfranco Z. and Bruno D. Minor diterpenoids of Coleus Forskohlii In: Phytochemistry, 1989, vol. 28, no. 3, p. 859-862.

Corey E.J, Da Silva Jardine P. and Rohloff J.C. Total Synthesis of (±)-Forskolin. In: J. Am. Chem. Soc., 1988, vol.110, p.3672-3673.

Hagiwara H. et al. Expedient Synthetic Transformation of Ptychantins into Forskolin. In: SYNLETT,2008, no. 6, p. 0929–0931.x.x.208

Anikin A. et al. Synthesis of a 1a-amino-1-deoxy analogue of forskolin. In: Tetrahedron, 2003, vol. 59, p. 5295–5305.

US Patent 4871764, 12-halogenated forksolin derivatives, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments., Shutske G.M., 03.10.1989.

Vlad P.F., Kolta M.N., Mironov G.N. Synthesis of sesquiterpenoids of the drimane group from labdane diterpenoids. In: Rus. Chem. Bull., 1997, vol. 46, no. 5, p. 855-873.

Colța M. Contribuții la sinteza, studiul și utilizarea compușilor norlabdanici. Teză de doctor habilitat în științe chimice, Chișinău, 1998, 239 p.

Piozzi F. and BrunoM. Diterpenoids in the Essential Oils from the Genus. In: Rec. Nat. Prod., 2009, vol. 3, no. 3, p. 120-125.

Dimas K. et al. Sclareol induces apoptosis in human HCT116 colon cancer cells in vitro and suppression of HCT116 tumor growth in immunodeficient mice. In: Apoptosis, 2007; vol. 12, no. 4, p. 685-94.

Hatziantoniou S. et al. Cytotoxic and antitumor activity of liposomeincorporated sclareol against cancer cell lines and human colon cancer xenografts. In: Pharmacol Res, 2006, vol. 53, no. 1, p. 80-87.

Wada K., Tanaka S., Marumo S. Structures of Two New Sesquiterpenes from Aspergillus oryzae. In: Agric. Biol. Chem., 1983, vol. 47, no. 5, p. 1075-1078.

Barrero A.F. et al. Synthesis of Biologically Active Drimanes and Homodrimanes from (-)-Sclareol. In: Tetrahedron, 1995, vol. 51, no. 27, p. 7435-7450.

Vlad. P.F., Aricu A.N., Ciocarlan A.G. Sinthesies of (+)-drim-9(11)-en-8α-ol from sclareol. In: Russ. Chem. Bul., 2004, vol. 53, no. 2, p. 443-446.

Cucicova C.I. et al. Sinthesies of drim-9(11)-en-8α- and 8β-ols from dim-8(9)-en-7-on. In: Chem. Nad. Comp., 2005, no. 2, p. 152-155.

Ungur N. et. all. Absolute stereochemistry of natural sesquiterpenoid diacylglycerols. In: Tetrahedron Assymetry, 1999, vol.10, no. 7, p.1263-1273.

Gustafson K. et al. Terpenoic Acid Glycerides from the Dorid Nudibranch Archiddris Montereyensis. In: Tetrahedron Lett, 1984, vol. 25, p. 11–14.

Barrero A.F. et al. Synthesis of 11,12-Epoxydrim-8(12)-en-11-ol, 11,12-Diaceoxydrimane, and Warburganal from (-)-Sclareol. In: J. Nat. Prod., 1999, vol.62, no. 11, p. 1488-1491.

Paul V.J., et al. Sesquiterpenoids of the Drimane Class from a Sponge of the Genus Dysidea. In: J. Nat. Prod., 1997, vol. 60, no. 11, p. 1116-1120.

Himejima M. and Kubo I. Antimicrobial Agents from Licaria puchuri-major and their synergistic effect with polygodial. In: J. Nat. Prod., 1992, vol. 35, no. 5, p. 620-625.

, et al. Potent army worm antifeedants from the East African Warburgia plants. In: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1976, no. 24, p. 1013-1014.

Jansen B.J.M., De Groot A. Occurrence, biological activity and synthesis of drimane sesquiterpenoids. In: Nat. Prod. Reports, 2004, vol. 21, no. 4, p. 449-477.

Lagnel B.M.F., Morin , De Goot A. Synthesis of Drimanes from (+)-Larixol. Synthesis, 2000, no. 13, p. 1907-

, Lopéz J., Sierra J., An Alternative Partial Synthesis of (-)-Polygodial. In: Synth. Commun., 1987, vol. 17, no. 1, p. 95-103.

Cortés M.J., et al. Partial synthesis of (-)-polygodial. In: , 1985, nr. 21, p. 735..

Morin C. and Nedjar N. Oxidative Degradation of Larixol and Larixyl Acetate. Tetrahedron Lett., 1996, vol. 37, no. 27, p. 4705-4706.

Schumacher J.N., Vestal L. Isolation and identification of some components of Turkish tobacco // Tobacco Science, 1974, vol. 18, p. 43 – 48;

Hertz W., Watanabe K., Kulanthaivel P., Blount J.F. Cycloartanes from Lindheimera taxana // Phytochemistry, 1985, vol. 24, N. 11, p. 2645 – 2654;

Dolmazon R., Albrand M., Bessiere J.M., Mahmout Y., Wernerowska D., Kolodzeljczyk K. Diterpenoids from Kyllinga Erecta // Phytochemistry, 1995, vol. 38, N. 1, p. 917 – 919;

Schidt T. J., Passreider C.M., Wendisch D., Willuha G., Deterpenes from Arnica angustifolia // Phytochemistry, 1995, vol. 40, N. 4, p. 1213 – 1218;

Colledge A., Reid W.W., Russell R. A. The diterpenoids of Nicotiana species and their potential technological significance // Chem. and Ind., 1975, N. 13, p. 570 – 571;

Lederer E., Mercier D., Perot G. The constituents of ambergris III, Structure of ambrein // Bull. Soc. Chem. France, 1947, vol. 14, N. 4, p. 345 – 349 ;

Janot M.M. Recherches sur le sclareol retire de l’essense dite “absolue” de sauge sclaree // Ann. chim. (France), 1932, vol. 17, p. 5 – 127 ;

Ruzicka L., Seidel C. F., Engel L.L. Zur Kenntnis der Diterpene 53. Mitteilung Oxidation der Sclareols mit Kaliumpermanganat // Helv. Chim. Acta, 1942, vol. 25, N. 3, p. 621-630;

Volmar Y., Jermstad A. Le sclareol, principal constituent de l’essence absolue de sauge sclaree // Cor. Acad. Sci., 1928, vol. 186, p. 783-785;

Гусева К.А., Рафанова Р.Я., Буланова А.В., Вирезуб С.И., Выделение склареола и получение из него продуктов с запахом амбры. // Маслобойно-жир. пром-сть, 1959, N. 3, с. 29 – 30;

Cambie R.C., Joblin K.N., Preston A.F., Chemistry of the Podocarpaceae XLIII. Utilization of 8,13–epoxylabd–14-ene and related compounds for the preparation of ambergris – type compounds // Austral. J. chem., 1972, vol. 25, N. 8, p. 1767 – 1778;

Schumacher J.M., Henley W.M., Teague C.E. Two stage oxidation of sclareol // Patent 3050532 (USA) (1962), Р. Ж. Хим 1964, 6P657;

Влад П.Ф., Колца М.Н., Сибирцева В.Е., Кустова С.Д. Продукты превращения склареола V. Окисление склареола хромовой смесью. Карбонильные соединения 15,14-биснорлабданового ряда // Ж. Общ. Химии, 1980, т. 50, вып. 1, с. 195 – 206;

Сибирцева В.Е., Кустова С.Д., Токарева В.Я. Производственный метод получения амброксида // Масло-жир. пром-сть, 1979, N. 12, с. 25 – 26;

Farbood M.I., Holmdel, James A., Morris Wall Arthur E., Downey, Lindon. Process for producing diol and lacton and microorganisms capable of same // Patent 4970163 (13.11.1990). U.S.A;

Stoll M., Hinder M., Odeur et Constitution III.Les substances biciclohomofarnesiques // Helv. Chem. Acta, 1950, vol. 33, N. 5, p. 1251 – 1260;

Patent Nr. 299369 (Elveția). Product with ambergris – like odor 1954; Chem. Abstrs. 1955, vol.49, ;

Stoll M., Compounds having an ambergris scent and their preparation // Patent 2809996 (U.S.A.) 1957; Chem. Abstrs., 1958, vol. 52, 668;

Barrero A.F., Manzaneda E.A., Altarejos J., Salido S., Ramos J.M., Simmonds M.S.J., Blaney W.M. Synthesis of Biologically Active Drimanes and Homodrimanes from (-) – sclareol // Tetrahedron, 1995, vol. 51, N. 27, p.7435 – 7450;

Barrrero A.F., Alvarez – Manzanedan E.J., Altarejos J., Salidos S., Ramos J.M., Synthesis of Ambrox from (-) sclareol and (+)–cis–abienol // Tetrahedron, 1993, vol. 49, N. 45, p. 10405 – 10412;

Vlad Pavel, Colța Mihai, Mironov Grigore., Procedeu de obținere a (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-1-carbometoximetil-3-oxo-trans-octahidronaftalinei // Brevet de invenție Nr. 354 (m.D.). Data publicării hotărârii de acordare a brevetului 31.12.1995, BOPY, Nr. 12;

Влад П.Ф., Воробева Э.А., Синтез дрим-8-ен-7-она. // Химия природ. соедин., 1983, N. 2, с. 148 – 149;

Mironov G., Colța M., Vlad P., Ciocârlan A., Sinteza unor compuși homodrimanici pe bază de norambreinolidă // Materialele celei de a XXII-a Sesiune de comunicări stiințifice, 23 – 24 octombrie 1996, Olănești – Vâlcea (România), Rezumate, p. 18 – 19; secțiunea I, Chimie și tehnologie organică, vol. I, p. 181 – 184;

Alvarez-Manzaneda E. J., et al. O3/Pb(OAc)4: a new and efficient system for the oxidative cleavage of allyl alcohols. In: Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, p. 6619–6622.

Kunieda, Т.; Ishizuka, Т.; Нiguchi, Т.; Hirobe, М. J. Org. Chem., 1988, 53, (14), p.3381-3383.

Grant, P.K.; Prasad, J.S.; Rowan, D.D., Structure odour studies with nitrogen derivatives of diterpene-derived acetals. În: Aust.J. Chem., 1983, vol. 36, (6), p.1197-1202.

Hayashi, Т.; Yamamoto, А.; Ito,Y., În: Tetrahedron Lett., 1988, vol. 29, (1), p. 99-102.

Urones, J.G.; ș.a., Drimane homochiral semisynthesis: pereniporin A, 9-epiwarburganal and 9 nitrogenated drimanes, În: Nat. Prod. Lett., 1998, vol. 11, (2), p.145-152.

Barrero, A.F.; ș.a., New Routes Toward Drimanes and nor-Drimanes from (-)-Sclareol, Synlett, 2000, nr. (11), p. 1561-1564.

Кучкова К.И., Арыку А.Н., Барба А.Н., Влад П.Ф., Синтез азотсодержащих дримановых сесквитерпеноидов из 11-дигомодрим-8(9)-ен-12-она, в: Химия. природ. соедин. 2011, №2, p.205- 210.

Kuzuya K., Mori N., Watanabe H. Synthesis of (±)-Chamobtusin A by a P resumed Biomimetic Aza-Cyclization. In: Org.Lett., 2010, vol. 12, nr.21, p.4709-4711.

Влад П.Ф., Вoрoбьева Э.А. Синтез дрим-8-ен-7-она. Химия природ. соедин. 1983. N2. C. 148-149.

Сибирцева В.Е. и др. Улучшенный метод восстановления норамбрейнолида. Масло-жиров.пром-сть., 1980, № 7, с.29-30.

Barrero A.F., Alvarez-Manzaneda E.J., Altarejos J., Salido S., Ramos J.M., Synthesis of ambrox from (-) sclareol and (+)-cis-abienol // Tetrahedron 1993, vol. 49., N.45, p. 10405-104112.

Alvarez-Manzaneda E.J. et. al. Triphenilphospine-iodine: an efficient reagent for the regioselective dehydration of tertiary alcohols// Tetrahedrron Letters, 2004, vol.45, p.4453-4455.

Stoll M., Hinder M. Odeur of constitution. XI etude de la transesterification-deshidratation de la lactone de l’acide tetramethyl-1,1,6,10-hydroxy-6-decalyl-5-acetique.// Helv. Chim. Acta, 1954, vol.37, no.6, p. 1859-1866.

Влад П.Ф., Еду К.Г., Чокырлан А.Г., Николеску А., Деляну К., энантиоселективный синтез 11-гомодрим-7-ен-9α,12,13-триола. Химия природных соединений, 2011, №4, с.509-512.

Mantu D., Moldoveanu C., Nicolescu A., Deleanu C., I. Mangalagiu I. ”A facile synthesis of pyridazinone derivatives under ultrasonic irradiation”, Ultrasonics Sonochemistry, 16, 2009, p. 452–454.

Влад П.Ф., Воробьева Э.А., Синтез дрим-8-ен-7-она // Химия природ. соедин., 1983, N 2, c. 148-149.

Vlad Pavel, Colța Mihai, Mironov Grigore, Procedeu de obținere a (8aS)-2,5,5,8a-tetrametil-∆1-carbometoximetil-3-oxo-trans-octahidronaftalinei // Brevet de invenție Nr. 354 (MD). Data publicării hotărârii de acordare a brevetului: 31.12.1995, BOPI, Nr. 12.

Edu C., Elaborarea metodelor de sinteză a compușilor tetra- și pentenorlabdanici practic importanți.// Teză de doctor în chimie, Chișinău 2012.

Патент. А.с. СССР. № 421684. Способ получения смеси изомерных бициклогомофарнезалей. Влад П. Ф., Колца М.Н. зарегистр. 7.12.73, опубл.Б.И.,1974, № 12, с. 77.

ANEXE

Spectru 13 C RMN pentru cetoesterul homodrimanic

Spectru IR pentru cetoesterul homodrimanic

Spectrul 1 H RMN pentru cetoesterul homodrimanic

Spectru 1 H RMN pentru cetoacetatul homodrimanic

Spectru 13 C pentru cetoacetatul homodrimanic

Spectru IR pentru cetoacetatul homodrimanic

DECLARAȚIE PRIVIND ASUMAREA RESPONSABILITĂȚII

Subsemnatul,______________________absolvent a Universității Academiei de Științe a Moldovei, ciclul licență, declar pe propria răspundere că teza de licență pe tema “Sinteza compușilor drimanici cu conținut de azot” a fost elaborată de mine și nu a mai fost prezentată niciodată la o altă facultate sau instituție de învățămînt superior din țară sau din străinătate.

De asemenea, declar că sursele utilizate în teză, sunt indicate cu respectarea regulilor de evitare a plagiatului:

Fragmentele de text sunt reproduse întocmai și sunt scrise în ghilimele, deținînd referința precisă a sursei;

Redarea în cuvinte proprii a textului altor autori conțin referința precisă;

Rezumarea ideilor altori autori conține referința precisă a originalului.

Verdeș Victoria

_________________

Numele,prenumele

____________ __________________

data semnătura