SINDROMUL STEVENS JOHNSON INDUS DE MEDICAMENTE [610701]

158
SINDROMUL STEVENS JOHNSON INDUS DE MEDICAMENTE
Vera Onu1, Marina Casapciuc2, Diana R aspopa3,
Cristina Ogorodnic3, Iraida Serebreanschi2
1Clinica medicală nr. 4 USMF „Nicolae Testemițanu”
2IMSP Spitalul Clinic Republican
3Compania farmaceutică „Isispharma”

Summary
Stevens johnson’s drug etiology sindrom
Stevens -Johnson syndrome is a clinical cutaneous -mucosal syndrome consisting of
appearance of macules, erythematous papules, vesicles, bullae, plaque in various stages of
development, associated with severe intoxication and dysfunction of all organs and systems.
This rare syndrome sometimes induced as side effects of drugs is a danger to the patient’s
life.

Rezumat
Sindromul Stevens -Johnson reprezintă un sindrom clinic cutaneo -mucos care constă în
apariția de macule, papule eritematoase, vezicule, bule, placarde în diverse stadii de evoluție,
asociată cu intoxicație gravă și alternarea funcțiilor tuturor organelor și sistemelor.
Acest sindrom indus uneori de medicamente se întâlnește rareori, însă este o re acție
adversă severă ce prezintă pericol pentru viața pacientului.

Administrarea medicamentelor reprezintă unul din punctele finale ale procesului terapeutic.
Dar administrarea intensivă a numeroase generații de medicamente, timp de peste jumătate de
secol a pus în fața medicilor și a pacienților noi probleme medicale cum ar fi apartiția reacțiilor
adverse, polipragmazia și administrarea nejustificată. Aceste probleme au un impact direct
asupra sănătății și stării de bine a pacienților. Monitorizarea și cu noașterea reacțiilor adverse este
importantă pentru prevenirea complicațiilor grave cauzate de medicamente. În ediția dată ne -am
propus să vă infromăm despre una dintre complicațiile severe ale terapiei medicamentoase –
Sindromul Stevens -Johnson, cunoscut și sub alte denumiri: sindromul Baader, sindromul
Fiessinger -Rendu, sindromul Fuchs, sindromul Klauder, sindromul Neumann.
Eritemul polimorf (multiform) – reprezintă un sindrom clinic cutaneo -mucos care constă în
apariția de macule, papule eritematoase, ve zicule, bule, placarde în diverse stadii de evoluție.
Erupțiile se dispun simetric pe fața dorsală a mâinilor și picioarelor, dar se pot răspondi și pe alte
suprafețe [3].
O formă mult mai severă de eritem polimorf cu leziuni masive, cu alterarea stării ge nerale
prin implicarea organelor interne și cu prognostic rezervat a fost denumită eritemul polimorf
major sau sindromul Stevens -Johnson (SSJ). Din totalul formelor de eritem polimorf
aproximativ 80% din cazuri reprezintă forma minoră – eritemul polimorf ș i 20% forma majoră –
sindromul Stevens -Johnson. După unele aprecieri, necroliza epidermică toxică (TEN – toxic
epidermic necrolysis), numit și sindromul Lyell, reprezintă forma supraacută, cea mai gravă a
acestor două procese. Alte puncte de vedere conform altor opinii se consideră TEN o entitate
clinică separată [3, 7, 10 ].
Sindromul Stevens -Johnson (SSJ), indus de medicamente, se întâlnește rareori, însă este o
reacție advresă ce prezintă pericol pentru viața pacientului.
Evaluarea incidenței cazurilor si ndromului Stevens -Johnson induse de preparatele
medicamentoase este de 1,4/100000/an, indicele mortalității variind de la 25% până la 80%.
Majoritatea cazurilor au fost observate în faza supravegherii post -marketing, iar sistemul
comunicărilor spontane a f ost recunoscut ca cel mai util și eficient în cazul depistărilor reacțiilor
adverse severe ce pun în pericol viața pacientului, și poate fi metoda cea mai accesibilă și
rezultativă și în depistarea reacțiilor adverse noi .

159
Istoricul
În anul 1922, Stevens și Johnson au descris simptomaica la doi copii: febră, stomatită
ulceroasă, conjunctivită severă și erupții cutanate. Puțin mai târziu a devenit evident, că formele
severe ale SSJ pot trece în necroza toxică epidermică (sindrom Lyell) și că ambele patologi i pot
fi induse de aceleași medicamente.
Sindromul SSJ se caracterizează clinic prin: alterarea masivă a stării generale și apariția
unor erupții generalizate cu leziuni buloase extensive, eroziuni care se acoperă parțial sau total
cu cruste hemoragice. O parte din leziuni rămân parțial acoperite, cu caracter eroziv hemoragic.
Debutul este brusc cu sindromul febril, alterarea marcată a stării generale, cefalee, artralgii,
frisoane. Leziunile se dispun în special la nivelul mucoaselor, cel mai frecven la niv elul
mucoasei conjunctivale, realizând conjunctivite bilaterale catarale sau purulente. Corneea în
unele cazuri poate să prezinte ulcerații sau keratite. Mucoasa orofaringiană este, de asemenea,
frecvent afectată perturbând grav alimentația. Mucoasa și sem imucoasa buzelor apar denudate și
dezvoltă cruste serosanguinolente.
Epiteliul esofagian sau traheal poate, de asemenea, să fie implicat. Poate să fie implicat și
epiteliul vezicii urinare cu producere de hematurie. S -au semnalat cazuri cu pneumonie
inters tițială, modificări cardiovasculare, insuficiență renală.
Evoluția este de 4 -6 săptămâni. După o săptămână de tratament cu corticoizi,
antiinflamatoare și antiinfecțioase (când s -au stabilit circumstanțele etiologice), starea generală
începe să se amelior eze și leziunile încep să se epitelizeze. Se apreciază că mortalitatea este în
jur de 25 -80% în dependență de extensia leziunilor cutanate și interne (pulmonare, renale,
hepatice). Cauza morții o constituie în cele mai multe cazuri complicațiile infecțioas e, în special
sepsisul [1 ].
Mecanismul producerii eritemului polimorf este necunoscut. S -au acumulat o serie de
argumente pentru existența unui mecanism imun [2 ]. Se consideră că sistemul imun recunoaște
ca străin complexul medicament -celulă și rejectează/ distruge acest complex. Astfel, sindromul
Stevens -Johnson poate fi considerat ca o reacție grefă contra gazdă, care are loc la nivelul pielii,
mucoaselor și viscerelor [4, 5 ].
Printre alți factorii etiologici care ar putea induce apariția eritemului polim orf sunt și
factorii infecțioși (herpes, mycoplasma) [3 ].
Există însă și cazuri de eritem polimorf idiopatic [2 ]. Se apreciază că din totalul cazurilor
de eritem polimorf în jur de 10 -20% ar fi declanșat de medicamente [6 ]. Cât privește forma
majoră a erit emului polimorf (SSJ) aproximativ 50% din cazuri sunt asociate cu administrarea de
medicamente [1 ].
Simptomele clinice, de obicei, apar în 1 -4-a săptămână de tratament, dar au fost descrise
cazuri când clinica a debutat în primele ore -zile de administrare a preparatului [4, 5 ]. Anularea
medicației inductoare nu produce imediat ameliorări evidente, evoluția clinică fiind dependentă
de severitatea leziunilor, care pot evolua independent de factorul inductor.
Sindromul Stevens -Johnson trebuie tratat imediat, constituind o urgență. O evaluare
completă este absolut necesară în continuarea tratamentului după administrarea terapiei de
urgență (corticoizi și terapie de susținere a funcțiilor vitale, dacă este cazul).
Principiile de evaluare sunt:
 sistarea medicație i incriminate;
 stabilirea severității bolii (extinderea și severitatea dermatitei, prezența veziculelor și a
bulelor, extinderea și severitatea leziunilor mucoaselor);
 consult oftalmologic;
 prezența ulcerațiilor la nivelul mucoaselor;
 stabilirea afectării pulmonare, renale, hepatice;
 administrarea corticoterapiei în doze: cazuri moderate – inițial se administrează 60 -80
mg/zi prednizolon și se menține această doză următoarele 2 -3 zile:
o cazuri severe – inițial 60 -80 mg prednizolon, sau mai mult, urmat de adm inistrarea
aceleași doze la un interval de 6 ore timp de 2 -3 zile;

160
o dacă leziunile seamănă cu leziunile herpetice sau nu s -au putut stabili
medicamentele inductoare, se administrează aciclovir;
o trebuie urmărit efectul dozei de corticoizi alasă prin progresi a sau regresia
leziunilor în 24 sau 48 ore. După 3 -4 zile de corticoterapie trebuie făcută o evaluare
a efectelor obținute, urmînd o creștere a dozei dacă este cazul;
o dozele de prednizolon trebuie reduse lent [5 ].
Există opinii conform căroră administrarea corticoterapiei nu este necesară în sindromul
Stevens -Johnson. În prezent se consideră că medicația cu corticoizi este necesară. În lipsa ei,
evoluția sindromului poate să ducă la necroza toxică epidermică cu deces. Aplicarea dozelor
mari de corticoizi es te însă discutabilă în necrozarea epidermică toxică [5 ].
Baza de date a Organizației Mondiale a Sănătății (2002), privitor la reacțiile adverse la
medicamente, conține în total 1707 de cazuri SSJ provocate de 106 medicamente în 31 țări.
Ca exemplu vă prez entăm un caz clinic:

Foto 1. Pacienta M.

Pacienta M (a.n. 1952) (foto 1) la internare prezenta acuze la erupții maculo -papuloase pe
cutaneul feții, suprafețele extensorii ale antebrațelor, cutiei toracice; vezicule și pustule dureroase
la nivelul buz elor; senzație de arsură în cavitatea bucală; usturime și hiperestezie cutanată; micții
dureroase; senzație de „nisip” în ochi, slăbiciune generală.
Anamneza bolii: se consideră bolnavă de 2 zile, când în urma administrării amoxicilinei
(timp de 5 zile) pe ntru prima dată au apărut erupții maculo -papuloase pe tegumentele feții, pe
buze și partea dorsală a mâinelor, senzație de „nisip în ochi”, febră – 37,50C. S -a adresat la
medic pe locul de trai. Tratamentul efectuat a fost neefectiv. Starea s -a agravat: er upțiile maculo –
papuloase se extind pe abdomen, membrele inferioare, conjunctiva devine hiperemiată, apare
senzația de „nisip în ochi”, micții dureroase și a doua zi se adresează la medicul alergolog din
policlinica SCR unde se stabilește diagnosticul de si ndrom Stevens -Johnson și se internează în
secția de alergologie a SCR. În staționar, în aceiași zi starea s -a agravat: în cavitatea bucală apar
ulcerații, deglutiția devine dificilă, se menține febra, iar papulele se transforma în vezicule.
Antecedente pat ologice: tonzilită cronică subcompensată, sinusită maxilară.
Examenul obiectiv: starea generală gravă. Erupții papulo -eritematoase, ovale, cu contur
bine delimitat, de culoare purpuriu -violacee, vezicule cu conținut lichid, pustule pe tegumentele
feții, me mbrelor superioare și inferioare, cutiei toracice – stadiul I eritematos –bulos. Se constată
semne de conjunctivită alergică, în cavitatea bucală unice eroziuni și ulcerații. La a 4 zi, în
staționar starea pacientei cu ameliorare în dinamică, erupții noi n u apar, se constată sectoare de
epitelizare, pete pigmentate – stadiul II – de regresie.

161
Persistă leziuni la nivelul cavității bucale, care s -au micșorat în dimensiuni – stadiul
reparativ.
Sistemul respirator: respirația nazală îngreuiată din cauza edemulu i mucoasei nazale.
Câmpurile pulmonare în limitele normei. Percutor: sunet clar pulmonar. Auscultativ în pulmoni
respirație veziculară. FR – 18’.
Sistemul cardio -vascular: limitele matității relative ale cordului sunt în normă. Auscultativ
zgomotele cardia ce ritmice, clare. FCC – 88 băt/minut. T/A – 120/70 mm Hg.
Sistemul digestiv. Limba umedă cu depuneri albicioase. Abdomenul moale, sensibil la
palpare în regiunea epigastrală. Ficatul și splina nu se palpează. Scaun unic, oformat.
Sistemul urinar. Micți i libere, dolore. Semnul Giordani negativ bilateral.
Sistemul nervos. Menționează dereglarea somului. Este anxioasă și depresivă.
Rezultatele investigațiilor paraclinice (la internare):
 Analiza generală a sânge lui: Eritrocite – 3,9×1012/l, Hg – 1249/l, L eucocite –
6,0×109/l; nes. 6,0%, segm – 83%; limfocite – 10%, monocite – 1%, VSH – 25
mm/h.
 Analiza generală a urinei : culoarea galbenă, puțin tulbure, densitatea relativă –
1018; reacția neutră, proteina – negativă, epiteliu plat în cantități mici; Leucoc ite –
10-15, corpi cetonici – negativi.
 Biochimia sângelui: Bilirubina generală – 15 mcmol/l, proteina – 45 g/l, ureea – 4,5
mmol/l, creatinina – 80 mmol/l, glucoza – 4,5 mmol/l, AST – 0,18 mmol/l, ALT –
0,24 mmol/l, Amilaza – 16 g/o/l.
Radiografia cutiei toracice – pulmonii transparenți. Desenul pulmonar accentuat. Cordul –
norma.
Consultația oftalmologului – conjunctivită alergică. Se recomandă picături oftalmice
Dexametazon.
Consultația stomatologului – se recomandă anestezia caviății bucale cu Sol. An estezină 5%
și lavaj cu tinctură de Mușețel.
Consultația combustiologului – de continuat prelucrarea tegumentelor cu Sol. Abastru de
metilen 2%, aplicarea pansamentului uscat; prelucrarea cu Solcoseril, expunere la raze infraroșii.
Diagnosticul clinic : Sin dromul Stevents Johnson, evoluție gravă, de etiologie
medicamentoasă – toxică.
Tratament:
1) Dieta 5;
2) Terapie infuzională;
3) Corticosteroizi sistemici (Prednisolon i/v 60 mg de 3 ori pe zi, apoi 30 mg de 2 ori pe
zi; Dexametazon i/v – 28 mg);
4) Antihistaminice;
5) Enterosorbenți;
6) H2-blocatori;
7) Gastroprotectori;
8) Antibiotice;
9) Antimicotice;
10) Metilxantine;
11) Prelucrarea tegumentelor și mucoaselor în stadiu I eritematos bulos cu preparate
antiseptice; în stadiu II (de regresie) și stadiu III (reparativ) – emulsia Secalia D S cu
efect antiinflamator, desensibilizant ce reglează metabolismul lipidic al pielii
(compania Isispharma);
12) Gimnastica respiratorie și baroterapie.

Discuții
În cazul prezentat boala a avut o evoluție severă, dar cu prognostic favorabil. Maladia a
decurs asemănător sindromului Stevens -Johnson descris în literatură, parcurgând toate fazele de

162
evoluție ale acestui sindrom. Monitorizarea, evaluarea stării bolnavei, îngrijirea, tratamentul
corect, respectarea principiilor de tratament menționate în literatura de specialitate, au
preîntâmpinat complicațiile severe, ce însoțesc de obicei sindromul Stevens -Johnson.
Tratamentul hormonal, administrarea căruia este controversată în diferite surse, în complex cu
preparatele enumerate, au fost efective, contribuind la însănătoșirea pacientei.
În baza celor relatate, concluzionăm, că atât SSJ, cât și eritemul polimorf, și sindromul
Lyell sunt reacții adverse cutanate severe, ce se întâlnesc relativ rar, dar se soldează cu
consecințe foarte grave, inclusiv deces, iar lis ta de medicamente responsabile de declanșarea
reacției date este suficient de mare și tinde să se extindă în continuare. Recunoașterea și
diagnosticarea cât mai precoce a reacției adverse este garanția unei reușite în combaterea ei, iar
atenționarea asupra remediilor capabile să inducă anumite reacții adverse, este primul pas în
acest proces. Este important de menționat faptul, că asocierea reacției adverse date, și complică
stabilirea factorului -cauză.
Informația prezentată este binevenită, pentru clinici ști de profil terapeutic, medici de
familie, etc., cu scopul atenționării necesității acordării la timp a ajutorului medical specializat,
cu internarea urgentă în clinicile ce posedă servicii de reanimare și servicii specializate de
alergologie, dermatolog ie.

Bibliografie
1. Beltrani V.S. Cutaneous manifestation of adverse drug reaction. Immunol. Allergy
Clin. North Am., 1998, 18(4), 867 -888.
2. Correia O., Delgado L., Ramos J.P. et al. Cutaneous T -cell recruitment in toxic
epidermal necrolysis further evidence of CD8+ lymphocytes involvement. Arch.
Dermatol., 1993, 129, 466 -472.
3. Levenson D.H., Arndt K.A., Stern R.S. Cuaneous manifestation of adverse drug
reaction. Immunol. Allergy Clin. North Am., 1991, 2(3), 493 -508.
4. Onu Vera. Imunitate și alergia. Chișinău, 2 007, p. 262 -334.
5. Patterson R., Cheriyan S. Stevens -Johnson syndrome and erythema multiforme. In:
Allergic Diseases Diagnosis and Management. //Editor R. Patterson. Ed. Lippincott –
Raven Publishers, Phladelphia, 1997, 16, 311 -316.
6. Rasmussen J.E., Erythema m ultiforme. Should anyone care about the standards of care?
Arch. Dermatol., 1995, 131, 726 -729.
7. Revuz J., Roujeau J.C. Advance in toxic epidermal necrosis. Seminars in cutaneous
medicine and surgery, 1996, 15(4), 258 -266.
8. Signal. Analyses of Adverse reacti on reports in the WHO Database. Vol. 1, March,
2002.
9. Signal. Analyses of Adverse reaction reports in the WHO Database. Vol. 2, March,
2002.
10. Wolkenstein P., Chosidow O., Flechet M.L. et al. Patch testing in severe cutaneous
drug reaction including Stvens -Johnson syndrome and toxic epidernal necrolysis.
Contact Dermatitis, 1996, 35(4), 234 -236.