Sindromul Nefrotic la Copil

SISTEMUL URINAR

RINICHII – EMBRIOLOGIE :

La om, in timpul vieții intrauterine se formează secvențial în direcție cranio-caudală trei sisteme renale între care există un grad redus de suprapunere: pronefrosul, mezonefrosul și metanefrosul. Primul dintre aceste sisteme este rudimentar și nefuncțional; cel de-al doilea funcționează un timp scurt la începutul perioadei fetale; iar cel de-al treilea dă nastere sistemului renal definitiv.

PRONEFROSUL

La începutul săptămânii a patra pronefrosul este reprezentat de 7 până la 10 grupuri de celule situate în regiunea cervicală (Fig.15.1 si 15.2). Aceste grupuri formează unităti excretorii vestigiale, nefrotoamele, care regresează înaintea formării unor nefrotoame situate mai caudal. Până la sfarșitul săptămânii a patra toate structurile pronefrosului dispar.

Figura 15.1 : Secțiuni transversale prin embrioni în diferite stadii de dezvoltare, care ilustrează formarea tubulilor mezonefrici. A. La 21 de zile. B. La 25 de zile.

MEZONEFROSUL

Mezonefrosul și ductele mezonefrice sunt structuri derivate din mezodermul intermediar, prezent între segmentele toracice superioare si segmentele lombare superioare (L3)(Fig.15.2). La începutul săptămânii a patra de dezvoltare, în timpul regresiei sistemului pronefric, apar primii tubuli excretori ai mezonefrosului, Aceștia se alungesc rapid, formează o ansă în formă de S și prezintă la extremitatea medială un ghem de capilare din care se va forma un glomerul (Fig.15.3A). În jurul glomerulului tubulii formează capsula Bowman, iar aceste structuri constituie împreună corpusculul renal. În partea laterală tubulii pătrund în ductul colector longitudinal, cunoscut sub denumirea de duct mezonefric Wolff (Fig. 15.2 si 15.3).

La jumatatea lunii a doua, mezonefrosul formează de fiecare parte a liniei mediane un organ ovoid de dimensiuni mari (Fig 15.3). Deoarece gonada în dezvoltare este situată pe fața medială a acestui organ, creasta formată de aceste două structuri poartă denumirea de creastă urogenitală (Fig.15.3). În timp ce tubulii caudali continuă sa se diferențieze, tubulii si glomerulii din zona cranială incep să se degenereze, iar la sfârsitul lunii a doua majoritatea tubulilor mezonefrici au dispărut. La bărbat, un număr redus de tubuli situați caudal, precum și ductul mezonefric persistă și participă la formarea sistemului genital, însă la femeie aceste structuri dispar.

METANEFROSUL : rinichiul definitiv

Al treilea organ urinar, metanefrosul, sau rinichiul definitiv, apare in săptămâna a cincea. Unitătile excretorii ale acestuia se dezvoltă din mezodermul metanefric (Fig. 15.4), în aceeași manieră ca și sistemul mezonefric .Dezvoltarea sistemului ductal este diferită de cea a celorlalte două sisteme renale.

Sistemul colector. Ductele colectoare ale rinichiului definitiv se dezvoltă din mugurele ureteral, o evaginație a ductului mezonefric localizată în apropierea locului de pătrundere a acestuia în cloacă (Fig.15.4). Mugurele penetrează țesutul metanefric, care se mulează pe extremitatea lui distală asemeni unei calote (Fig. 15.4). Ulterior mugurele se dilată, formând pelvisul renal primitiv, și se scindează în două părti, cranială și caudală, din care se vor forma viitoarele calice mari (Fig. 15.5A.B).

In timp ce pătrund in țesutul metanefric, fiecare calice dă naștere altor doi muguri. Acești muguri continuă să se ramifice până cand se formează cel puțin 12 generații de tubuli (Fig. 15.5). În acest timp la periferie continuă să se formeze alți tubuli până la sfarșitul lunii a cincea. Tubulii de ordinul doi se măresc și înglobează tubulii de generatia a treia si a patra, dând naștere calicelor mici ale pelvisului renal.

Pe parcursul dezvoltării ulterioare tubulii colectori de generația a cincea și din generațiile succesive se alungesc semnificativ și au traiect convergent către calicele mici, formând piramidele renale (Fig. 15.5D). Din mugurele ureteral iau naștere ureterul, pelvisul renal, calicele mari si mici si aproximativ 1 pâna la 3 milioane de tubuli colectori.

Sistemul excretor. Fiecare tubul colector nou format este acoperit la capătul distal de un strat de țesut metanefric (Fig. 15.6A). Sub influența inductivă a tubulilor celulele acestui strat formează vezicule mici, denumite vezicule renale, care la rândul lor dau naștere unor mici tubuli în formă de S (Fig. 15.6B.C). In spațiul de la capătul tubulilor în S se dezvoltă vase capilare, care ulterior se diferențiează și formează glomerulii. Acești tubuli, împreună cu glomerulii corespunzători, formează nefronii, sau unitățile excretorii. Capătul proximal al fiecărui nefron formează capsula Bowman, la nivelul căreia glomerulul formează o indentație profundă (Fig. 15.6C.D.E). Capătul distal comunică liber cu unul dintre tubulii colectori, astfel încat se creeaza o legătură între capsula Bowman și unitatea colectoare. Alungirea continuuă a tubului excretor conduce la formarea tubului contort proximal, a ansei lui Henle și a tubului contort distal (Fig. 15.6E.F).

Așadar, rinichiul se dezvoltă din două surse: (a) mezodermul metanefric, din care se formează unitățile excretorii, și (b) mugurele ureteral, care dă naștere sistemului colector.

Formarea nefronilor continuă pâna în momentul nașterii, când există aproximativ 1 milion de nefroni în fiecare rinichi. Formarea urinei începe la scurt timp după diferențierea capilarelor glomerulare, a căror formare debutează în săptamana 10. La naștere rinichii au aspect lobulat, însa lobulația dispare în luni de viață ca rezultat al continuării cresterii în dimensiuni a nefronilor, cu toate că numărul acestora rămâne constant.

Reglarea moleculară a dezvoltării rinichilor

La fel ca in cazul majorității organelor, diferențierea rinichilor presupune interacțiuni epitelio-mezenchimale.În acest exemplu, epiteliul mugurelui ureteral al mezonefrosului interacționează cu mezenchimul blastemului metanefric (Fig. 15.7). Mezenchimul exprimă gena WTI, care codifică un factor de transcripție datorită căruia țesutul dobândește capacitatea de a raspunde la acțiunea inductoare a mugurelui ureteral. WTI reglează și producția factorului neurotrofic derivat din celulele gliale (GDNF) și a factorului de creștere a hepatocitelor (HGF) în celulele mezenchimului, iar aceste proteine stimulează ramificarea și creșterea mugurilor ureterali (Fig. 15.7A). Receptorii RET pentru GDNF, care au funcție tirozin-kinazică, precum și receptorii MET pentru HGF, sunt sintetizați de epiteliul mugurilor ureterali, astfel încat între cele doua țesuturi se creează o cale de comunicare. La rândul lor, mugurii au acțiune inductoare asupra mezenchimului prin intermediul factorului 2 de creștere a fibroblaștilor (FGF2) și a proteinei morfogenetice osoase 7 (BMP7) (Fig. 15.7A). Ambii factori de creștere blochează apoptoza și stimulează proliferarea mezenchimului metanefric, menționând totodata și producția de WTI. Transformarea mezenchimului în țesut epitelial cu rol în formarea nefronilor este mediată si de mugurii ureterali, parțial prin modificarea matricei extracelulare. Așadar, fibronectina, colagenul de tip I si colagenul de tip III sunt înlocuite cu laminină și colagen de tip IV, care sunt proteine caracteristice laminei bazale epiteliale (Fig. 15.7B).În plus, sunt sintetizate moleculele de adeziune intercelulară syndecan și caderina E, care sunt esențiale pentru condensarea mezenchimului și transformarea acestuia în țesut epitelial. Se pare că acest proces de transformare este controlat de genele PAX2 si WNT4 (Fig. 15.7B).

Localizarea anormală a rinichilor

În timpul ascensiunii rinichii trec prin unghiul arterial format de arterele ombilicale, însa ocazional unul dintre rinichi nu poate străbate acest spațiu îngust. Acest rinichi rămas în cavitatea pelviana, localizat în apropierea arterei iliace comune, este denumit rinichi pelvian (Fig. 15.11A ). Uneori rinchii sunt forțați să se apropie atât de mult în timpul pasajului prin unghiul arterial încât polii inferiori fuzioneaza, cu formarea unui rinichi în potcoava (Fig. 15.11B,C). Rinichiul în potcoava este situat de obicei în dreptul vertebrelor lombare inferioare, deoarece ascensionarea acestuia este împiedicata de emergența arterei mezenterice inferioare (Fig. 15.11B). Ureterele au originea pe suprafața anterioara a rinichilor și trec ventral către istm, având traiect în direcție caudală. Rinichiul în potcoava este întalnit la 1/600 persoane.

Arterele renale accesorii sunt frecvent întalnite; acestea se formeaza prin persistența vaselor embrionare care irigă succesiv rinichii în timpul ascensiunii acestora. De obicei aceste artere au originea la nivelul aortei și pătrund în rinichi prin polii superior sau inferior.

Funcția renală

Rinichiul definitiv care se formează din metanefros devine funcțional aproape de săptamâna 12. Urina este eliminată în cavitatea amniotică și se amestecă cu lichidul amniotic. Acest lichid este înghițit de făt și străbate sistemul renal fetal. În timpul vieții fetale rinichii nu au rol în excreția produșilor finali de metabolism, aceasta funcție fiind îndeplinită de către placentă.

SINDROMUL NEFROTIC

Definiție :

Sindrom nefrotic (S.N.) sau nefroza este un sindrom clinico-biologic caracterizat prin:

1. sindrom urinar.proteinurie masivă (peste 2/m2 s.c./zi sau peste 0,1 g/kgc/zi), oligurie și adesea lipidurie;

2. sindrom edematos: edeme generalizate, de regulă masive;

3. sindrom lipidoprotidic: hipoproteinemie (sub 5,6 g%) cu disproteinemie (hipoalbuminemie, hipogammaglobulinemie și hiperalfa-2 și betaglobulinemie) și, în multe forme de S.N., dar nu obligatoriu în toate, hiperlipemie.

Etiologie :

S.N. primitive (primare sau idiopatice), apărute independent de orice altă boală renală sau sistemică (cca.90% din toate S.N. ale copilului);

S.N. secundare (se dezvoltă în evoluția unor boli renale sau sistemice):

2.1. S.N. Asociate unor nefropatii primare care apar în cursul oricărui tip de GN (inclusiv cele acute, dar aici sunte de obicei rare și tranzitorii), sau – mai frecvent – în GN membranoase și membranoproliferative (lupice, din infecțiile cronice și din purpura reumatoidă) sau în GN persistente (familiale sau nu), nefropatia de șunt, nefropatia cu IgA, sindromul hemolitic-uremic ș.a.

2.2 S.N. asociate cu boli sistemice:

infecții:

-bacteriene (poststreptococice, endocardite infecțioase, lepra, lues congenital sau dobândit, nefrita de șunt)ș

-virale (hepatita virală B, citomegalovirusul, virusul Epstein-Barr, varicela, infecția HIV ș.a);

-cu protozoare (malarie, toxoplasmoză congenitală);

-parazitare (schistosomiază, filariaza).

colagenoze: lupus eritematos diseminat (LED), dermatomiozita, poliarterita nodoasă, boala Takayashu, dermatita herpetiformă, sarcoidoza, sindromul Sjögren.

boli metabolice: diabetul zaharat.

boli de sânge: siclemia (drepanocitoza)

boli neclasificate: amiloidoza.

2.3. S.N. asociate cu medicamente sau substanțe toxice: trimetadiona, D-penicilamina, săruri de aur și alte metale grele, antiinflamatoare nesteroidiene, heroina, compuși mercuriali, probenecid, ethosuximide, litium, procainamida, clorpropamida, fenitoină, parametadionă, captopril ș.a.

2.4. S.N. asociate cu neoplazii extrarenale: carcinom, limfom (mai ales Hodgkin), leucemii (produc limfokine care cresc permeabilitatea capilarului glomerular), tumora Wilms, feocromocitom ș.a.

2.5. S.N. asociate cu afecțiuni cardiocirculatorii: tromboza venei renale sau a cavei inferioare, pericardita constrictiva, insuficiența cardiacă congestivă cronică ș.a.

2.6. S.N. asociate cu boli autoimune ca de exemplu tiroidita.

2.7.S.N. asociate cu boli familiale: sindromul Alport, boala Fabry, sindromul „unghie-rotulă” ș.a.

2.8. S.N. asociate cu toxine sau alergene: înțepături de insecte (albine ș.a.), vaccinuri (antivariolic), boala serului, mușcături de șarpe, toxine vegetale (iedera „veninoasa”, o specie de stejar ș.a.), alți alergeni (inclusiv alimentari).

2.9. S.N. asociate cu diverse alte afecțiuni: respingerea alogrefei renale, preeclampsie, hipertensiune arterială malignă ș.a.

Pe lângă această clasificare etiologică, se folosește și una bazată pe criterii clinico-evolutive (tablou clinico-biologic, răspuns la tratament, evoluție și prognostic), conform căreia se deosebesc S.N. „pure” și „impure” sau S.N. „corticosensibile” și „corticorezistente”. Între aceste clasificări „clinico-evolutive” și cea etiologică există o remarcabilă suprapunere (biopsia renală evidențiază substratul lezional diferit al celor două tipuri majore de S.N.

Tabelul urmator sintetizează caracteristicile acestor două tipuri clinico-evolurive ale S.N. :

În primul an de viață, S.N. este rar, fiind fie secundar, mai ales unor infecții (lues, toxoplasmoză, citomegalovirus), unor medicamente sau sclerozei mezangiale difuze („sindromul Drash” cu: nefropatie, tumoră Wilms și anomalii genitale), fie congenital (foarte rar) cu doua tipuri:

1) tipul finlandez, cu transmitere autosomal-recesivă,având unele trăsături caracteristice(microschisturi renale, placentă mare, prematuritate, suturi craniene larg dehiscente, osificare întarziată, edeme moderate care avansează catre anasarcă, hematurie asociată), cu evoluție inexorabil fatală în primii 1-2 ani (de regulă prin infecții), posibil de diagnosticat prenatal prin dozarea alfa feto-proteinelor în lichidul amniotic (înaintea vârstei de 20 săptămâni de gestație). Tratamentul se rezumă la suport nutritiv și la terapia I.R.C. (incluzând dializa și transplantul).

2).Alte tipuri de S.N. congenital formează un grup heterogen și sunt mult mai rar întalnite.

SINDROMUL NEFROTIC IDIOPATIC (S.N.I.)

Sinonime: nefroză lipoidă, sindrom nefrotic primar (primitiv), nefroza copilului, sindromul nefrotic cu leziuni glomerulare absente („nil-disease”) sau minime, boala proceselor podocitare,sindrom nefrotic pur ș.a.

Defintie : S.N.I. (reprezentând cca.90% dintre toate S.N. ale copilului), este S.N. care debutează în absența oricărei boli sistemice, a hipocomplementemiei sau a altor semne de boală renală (la 10-30% dintre copii pot fi prezente,la debut, unele trăsături de nefrită ca: hematuria, azotemia sau HTA, dar acestea nu apar niciodată impreună, nu sunt severe, nici persistente).

Etiologie : Cauza S.N.I rămâne neelucidată (unii autori tind să înlocuiască termenul „idiopatic” cu „primar (primitiv), ambii implicând aceeași necunoaștere a cauzelor).

Anatomie patologică : S.N.I. se prezintă sub 3 forme histopatologice:

1. S.N.I. cu leziuni glomerulare absente sau minime (cca.85% dintre S.N.I.) în care glomerulii apar optic normali (inclusiv la imunofluorescența) sau cu o minimă creșterea numarului de celule mezangiale și a matricei mezangiale. Microscopia electronică evidențiază fuzionarea și tendința de dispariție a proceselor podocitare. Peste 95% dintre copii cu aceasta formă răspund favorabil la corticoterapie.

2. S.N.I. cu proliferare mezangială difuză (cca. 5% dintre S.N.I.). Circa 50-60% dintre copiii cu această formă răspund favorabil la corticoterapie.

3. Glomeruloscleroza focală (cca. 10% dintre S.N.I), în care debutul este în medulară (de aceea uneori biopsia renală poate fi eronat interpretată drept formă cu leziuni glomerulare minime).Această formă este adesea progresivă, afectând în final toți glomerulii (cu I.R. terminală), totuși cca. 20% dintre copii răspund favorabil la corticosteroizi sau la terapie citotoxică (unii la ambele!). Raportarea unor cazuri în care unul dintre aceste tipuri histologice s-a transformat într-un alt tip sugereaza:

-fie că este vorba despre o singură boală cu trăsături histologice diverse

-fie (mai probabil) că sunt mai multe boli cu manifestări clinice similare.

Tablou clinic : S.N. este a doua caută de afectare glomerulară la copil (după G.N.A.P.S) și prima la grupa de vârstă 0-5 ani. S.N. este rar întâlnit în primul an de viață, precum și la adolescenți și la adultul tânăr. În SUA se înregistrează anual, la 100 000 de copii sub vârsta de 9 ani, 7 cazuri noi și un total de 14 cazuri în evoluție.

Boala apare preponderent la băieți (raport B/F: 2/1).

Debutul : Vârsta de elecție la debut este de 1½-3 ani (cca.75% cazuri debutează înaintea vârstei de 6 ani). De aceea, la cazurile cu debut după vârsta de 9-10 ani se indică precoce puncția bioptică renală (PBR), fiind mult mai probabil un alt tip histologic de S.N.I.

Debutul este de regulă insidios, survenind adesea (ca și recăderile) după o infecție acută respiratorie virală, fiind marcat de:

-paloare, inapetență, modificări de comportament (capricios, neliniștit, negativist)

-nu rareori manifestări digestive: grețuri, vărsături, diaree, dureri abdominale, oligurie și apoi

-edeme, instalate treptat, progresiv, după o perioadă de retenție hidrosalină ocultă, trădată de creșterea în greutate.

Perioada de stare este marcată de edeme (ele atrag de regulă atenția, deși cel mai important semn este proteinuria) și include:

1.Sindromul edematos : edeme totdeauna importante, uneori masive, cu debut pe pleoape si față sau la membrele inferioare, extinzându-se și devenind generalizate, cu toate caracterele edemelor renale: moi, albe, depresibile („pufoase”), lasă godeu la presiune, totdeauna mai intense la față, pleoape și la zonele cu țesut celular sucutanat bogat, având tendința de a se deplasa în zonele declive (frecvent se notează în cursul zilei „migrarea” edemelor de la nivelul feței și regiunii dorsale la abdomen, perineu și membrele inferioare), cu tegumentele zonelor edemațiate alb-ceroase.

Gradul si durata edemelor sunt foarte variabile!

Edemele severe se pot asocia cu ascită, hidrocel, edem scrotal masiv (tumefacția labiilor mari) care pot împiedica mersul, revărsat pleural uni- sau bilateral care, împreună cu ascita, poate genera dificultăți respiratorii serioase. Edemele palpebrale masive pot face imposibilă deschiderea ochilor. Edemele generalizate se pot asocia cu dilatații venoase ale peretelui abdominal, hernii ombilicale, prolaps rectal și, frecvent, iritații și infecții ale pielii, mai ales în jurul ariei genitale,la nivelul pleoapelor în zonele unde tumefacția produce presiune locală (de obicei minore, aceste infecții pot fi uneori erizipeloide).

2. Oliguria : În faza de retenție hidrosalină, diureza este de obicei sub 250 ml/zi, copilul având doar 1-2 micțiuni în 24 de ore.

3. Malnutriția : Se manifestă în cazurile cu evoluție prelungită a stadiului activ (apetit scăzut, proteinurie ș.a.). Edemele o pot masca, ea fiind revelată de modificarea troficitații cutanate (păr uscat, friabil, decolorat etc.) și devenind evidentă după reluarea diurezei și resorbției edemelor ( la cei cu stadii active prelungite ale bolii și cu corticoterapie îndelungată poate apărea și întârzierea creșterii staturale).

4. Manifestările digestive (inapetență, diaree, dureri abdominale) : sunt destul de frecvente. Adesea este prezentă, în faza activă, hepatomegalia (legată parțial și de corticoterapie), de consistență moale,reducându-se o dată cu ameliorarea clinică.

5. Tensiunea arterială : poate fi crescută, tranzitoriu, la debut, în cca.10-20% din cazuri.

6. Dificultați respiratorii : apar secundar distensiei abdominale (asociate eventual cu efuziuni pleurale): polipnee, cianoză, uneori alarmante, impunând diagnosticul diferențial cu o complicație pulmonară infecțioasa.

7. Manifestările complicațiilor corticoterapiei îndelungate în doze mari completeaza de regulă tabloul clinic: obezitate, hirsutism, afectarea creșterii, scăderea masei musculare, cu hipotonie ș.a.

Date de laborator : Împreuna cu edemele, acestea au rol major în diagnostic, evaluarea prognosticului și cu ghidarea terapiei.

1.Sindromul urinar – urina are un aspect „dens” (greutate specifică mare), opalescent, spumează usor, reacție acidă și densitate de obicei normală.

Proteinuria este „pecetea” bolii (obligatorie pentru diagnostic), totdeauna prezentă în stadiile active ale bolii, de regulă masivă (5-15 g/l). Unii consideră drept „nefrotică” doar proteinuria care depășește 40 mg/m2 s.c/oră, în urina din 24 de ore sau peste 2g/m2 s.c./zi, ori peste 0,1 g/kgc/zi. Proteinuria este de tip selectiv (se pierd proteine cu GM mică, predominant albumine), spre deosebire de celelalte tipuri de S.N. (altele decât S.N.I.) în care se pierd în măsură egală albumine și proteine cu GM mare, ca IgG.

În ciuda proteinuriei masive, sedimentul urinar este de obicei normal (cca.10% dintre copii pot prezenta la început o hematurie microscopică pasageră, sub 20 de eritrocite pe câmp, niciodată macroscopică). Mai pot fi prezenți cilindri hialini și granuloși (de regulă rari).

Ionograma urinară evidențiază modificările carcateristice hiperaldosteronismului secundar: scăderea sodiului și creșterea potasiului.

Lipiduria este frecventă,microscopia optică evidențiind de obicei corpi lipoizi, birefringenți.

2.Sindromul lipidoprotidic

a.Proteinele serice:

-hipoproteinemie (valori totale de regulă între 3-5 g/dl, prin definiție sub 5,6 g/dl), pe seama hipoalbuminemiei sub 2,5 g/dl;

-hiperglobulinemie relativă, cu inversarea raportului albumine/globuline;

-disproteinemie cu creștere marcată a alfa-2 (peste 0,9 g/dl) și a betaglobulinelor (peste 1,1 g/dl);

-hipogammaglobulinemie (sub 0,6 g/dl);

-creșterea macroglobulinei și a betalipoproteinelor.

Scăderea unor proteine plasmatice (cele menționate plus alfa-1 globulinele, IgG, inhibitorii coagulării, transferină,transcortină, globulina care leagă tiroxina și cea care leagă vitamina D) este atribuită pierderilor urinare, reducerii sintezei și a creșterii catabolismului. Creșterea altor proteine plasmatice (factorii de coagulare, antifibrinozinele, cele mai multe lipoproteine și cele menționate mai sus) se datorează, probabil, unei sinteze hepatice crescute (și mai puțin reglate) ca răspuns la hipoalbuminemie.

b. Lipidele serice totale sunt crescute (peste 900 mg/dl) la cei mai mulți copii cu S.N.I., mai ales trigliceridele și colesterolul (de obicei peste 400 mg/dl, prin definiție peste 220 mg/dl), valorile sale fiind invers proporționale cu cele ale serum-albuminelor. În perioada activă a bolii, serul este lactescent datorită chilomicronilor abundenți. Concentrația serică a lipoproteinelor cu densitate joasă și foarte joasă, și a apoproteinelor este de obicei crescută, dar lipoproteinele cu densitate mare pot fi normale, scăzute sau crescute (în funcție de severitatea proteinuriei și de tipul de leziune glomerulară subiacentă).

Modificarile lipidelor nu sunt prezente în toate formele de S.N.

3.Alte investigații:

-ureea si creatinina serică sunt de regulă normale (după restabilirea diurezei). În faza oligurică pot fi moderat crescute (prin depleție intravasculară, nu prin afectarea funcției renale);

-probele funcționale renale sunt în general normale, în afara exacerbărilor secere când filtrarea glomerulară poate fi scazută tranzitoriu (hipovolemie, perfuzie renală scăzută). O rată a filtrării glomerulare (GFR) care rămâne scăzută și după tratament și ameliorare clinică impune investigarea pentru alte boli decât S.N.I. cu leziuni glomerulare minime;

-calcemia este scăzută, mai ales în fracțiunea legată de proteine (de aceea manifestările de tetanie sunt rare);

-iodul legat de proteine este de asemenea scăzut;

-VSH-ul este mult crescut în faza activă a bolii (reflectă disproteinemia) și este un test valoros de urmărire a activității bolii;

-titrul ASLO și complementul seric sunt de regulă normale;

-puncția bioptică renală (PBR) nu este indicată în S.N.I. Ea se indică în cazurile cu debut tardiv (după vârsta de 9-10 ani), cu lipsă de răspuns la corticoterapie și la cele la care tabloul sugerează o altă entitate decât S.N.I. cu leziuni glomerulare minime.

Se înțelege că paleta investigațiilor se va lărgi de la caz la caz, cu cele care vizează etiologia (infecții, boli de colagen etc.), diagnosticul diferențial, urmărirea evoluției, eventualele complicații etc.

Diagnosticul pozitiv se bazează pe criteriile ce definesc S.N. Încadrarea în „nefroza lipoidă” (S.N. primar, idiopatic sau pur, primitiv) se bazează pe vârsta mică la debut, absența afectării funcțiilor renale, valorile normale ale compementului seric și răspunsul la corticoterapie. S.N. cu debut sub vârsta de 6-8 ani este cel mai probabil un S.N.I. cu leziuni glomerulare minime (se instituie corticoterapia fără PBR). Deși acest tip de S.N.I. rămâne comun și la copii cu debut după vârsta de 8 ani, incidența progresiv crescândă a G.N. memnranoase și membranoproliferative, la aceste vârste, indică PBR înaintea stabilirii diagnosticului de certitudine și inițierea terapiei.

Diagnostic diferențial : Uneori este necesară diferențierea edemelor de altă natură decât renală: angioneurotic, enteropatia exsudativă, hepatopatii cronice, malnutriție, insuficiență cardiacă , edeme endocrine ș.a.

Schematic, gândirea clinică în fața unui copil cu edeme exclude relativ rapid edemele de alte cauze, stabilind natura lor renală, apoi exclude alte nefropatii însoțite de edeme (mai ales G.N.A.P.S), după care va stabili tipul de sindrom nefrotic. În acest sens este importantă diferențierea S.N.I. de S.N. secundare, pentru acestea din urma pledând expunerea la toxine sau la medicamente, apariția concomitentă a altor manifestari clinice specifice (febră, erupții, artralgii etc.), persistența hematuriei, a retenției azotate sau a HTA (după reluarea diurezei). Toate acestea impun și efectuarea PBR (aceasta se indică și la cazurile fără răspunsul terapeutic dorit după 8 saptămâni de corticoterapie adecvată).

Complicații :

a. care țin de evoluția bolii – sunt comune tuturor formelor de S.N. Rare în prezent, ele apar mai ales la copiii care nu primesc terapia adecvată sau care nu răspund la corticosteroizi:

-infecțiile intercurente – apar mai ales la copiii cu edeme cronice, intratabile. Susceptibilitatea crescută la infecții (mai ales față de bacteriile încapsulate: pneumococ ș.a.) are multiple cauze în S.N.I. Peritonita este cea mai frecventă infecție la copiii cu S.N.I. și tabloul clinic (sub corticoterapie) poate fi frust și greu de depistat. Infecțiile virale sunt bine tolerate de copiii cu S.N.I. în afara cazului în care primesc doze mari de imunosupresoare;

-complicațiile legate de retenția hidrosalină masivă, cronică: ascita, hidrotorax masiv, hernii inghinale sau ombilicale (secundare ascitei ș.a.), apar în cazurile corticorezistente;

-episoade de șoc hipovolemic pot aparea la copiii cu proteinurie și hipoproteinemie marcată, fiind precipitate de vărsături paracenteze evacuatoare sau infecții acute;

-manifestările I.R.A. pot surveni pe fondul episoadelor hipovolemice și impun reechilibrare hidroelectrolitică, administrare de serumalbumină, terapie antiinfecțioasă și reluarea corticoterapiei (dacă fusese întreruptă);

-fenomene tromboembolice majore, favorizate de corticoterapie, apar și în S.N.I. netratat și pot fi, ocazional, fatale. La producerea lor concură mai multi factori. Apariția acestora complicații (sedii predilecte: venele renale, cava inferioară,venele femurale,venele profunde ale membrelor inferioare, sinusul sagital, arterele hepatice, pulmonare și femurale) impune anticoagulante sistemice (inclusiv pentru copiii cu risc mare datorat imobilizarii);

-infecțiile tractului urinar (I.T.U.) apar mai ales la cei cu corticorezistență;

-malnutriția este și ea o complicație (rară) a S.N. cronice;

-alte complicații înâlnite ocazional: osteomalacie, hipotiroidism, creșterea toxicitații unor medicamente (datorită hipoproteinemiei) ș.a.

b.complicații care țin de tratament sunt legate de utilizarea îndelungată corticosteroizilor și/sau a imunosupresoarelor.

Tratament :

1.Măsuri de ordin general

-spitalizarea se recomandă tuturor cazurilor noi, dar pe durată scurtă (după unii chiar maximum o săptămână) și, în general, se vor evita pe cât posibil spitalizări ulterioare;

-repausul la pat se indică doar în prezența edemelor severe, a infecțiilor intercurente și a scăderilor ponderale masive prin diureza abundentă (risc de hipoTA ortostatica). În rest, activitatea va fi în funcție de capacitatea individuala de efort (sunt permise mersul la școală și chiar activitați fizice in funcție de toleranță).

-dieta va fi strict hiposodată în prezența edemelor, în faza oligurică și a eventualei HTA. După dispariția edemelor, dieta poate fi moderat hiposodată (1-2 g/zi), incluzând lapte, pâine obișnuită și alimente bogate în proteine. Restricția de sodiu se reia în cursul recăderilor și este necesară pe durata corticoterapiei edemelor.

Aportul de lichide va fi redus doar în prezența edemelor severe.

Aportul proteic va fi „generos” (2-3 g/kgc/zi), preferându-se proteine animale.

Se recomandă o modestă restricție de lipide (mai ales de origine animală, cu conținut bogat de coelsterol și trigliceride).

În rest, dieta (cât mai variată și gustoasă) va include: glucide (4-8 g/kgc/zi), vitamine, fructe și legume proaspete (aport de potasiu).

-prevenirea infecțiilor recurente. Adesea pot precipita recăderile. De aceea, copiii cu S.N.I. vor fi spitalizați în saloane separate de cele ale bolnavilor acuți, eventual gammaglobuline hiperimune, în doze mari (la contactul cu boli virale sau infecții bacteriene severe), mai ales la copiii care primesc corticosteroizi sau imunosupresoare. Nu se recomandă antibioterapia „profilactică”, nici „gammaglobuline de rutină”.

Copilul aflat sub doze mari de prednison sau sub imunosupresoare nu i se vor administra vaccinuri cu virus viu pe durata tratamentului (nici lui, nici membrilor familiei sale).

-îngrijirea pielii și a consecințelor edemelor masive impune reducerea la minimum a traumatismelor cutanate, schimbarea frecventă a lenjeriei, uscarea pielii la plici (amidon, pudre antiseptice) și igiena riguroasă a zonelor expuse (pleoape, plici, zona anogenitală). Edemul scrotal sever impune ridicarea scrotului pe perne (reducerea edemului prin gravitație).

-educația familiei și sprijinul psihologic: explicarea naturii bolii, a evoluției sub tratament etc., asigurarea cooperarii familiei.

-diureticele – edemele ușoare sau moderate pot fi tratate, la domiciliu, cu clorotiazidă (10-40 mg/kgc/zi, divizat în două prize), eventual asociat cu spironolactonă sau triamteren.

Edemele severe impun spitalizarea și administrarea de furosemid (1-2 mg/kgc, la fiecare 4 ore) per oral, asociat cu metolazone (tiazidic cu acțiune în tubii proximali și distali: p.o., 0,2-0,4 mg/kgc/zi – divizat în două prize), cu monitorizarea atentă a electroliților serici și a funcției renale. Rezultatele nesatisfăcătoare indică adminstrarea i.v. cu o doză „de încărcare” de furosemid (1 mg/kgc), apoi perfuzie constantă (în ritmul de 1 mg pe oră) asociat cu clorotiazidă (10 mg/kgc) la fiecare 12 ore.

Uneori poate fi necesară albumina umană i.v. sol. 25% (1g/kgc/zi), dar efectul este de regulă trecător și implică riscul supraîncărcării de volum, cu HTA și insuficiența cardiacă. De aceea, ea se va rezerva copiilor cu hipovolemie severă (care pot dezvolta hipotensiunea arterială ortostatică), cu azotemie prerenală, șoc sau cu edeme severe și refractare.

2.Corticoterapia. Indicația sa majoră: S.N.I. (90-95% din copii răspund favorabil, dar la cca. 5% se înregistrează corticorezistență primară).

a.Corticoterapia de scurtă durată începe cu o cură de atac cu prednison (60 mg/m2 s.c./zi sau 2 mg/kgc/zi, divizate în 3-4 prize) timp de patru săptămâni, instituită imediat după stabilirea diagnosticului (unii o temporizeaza 10-14 zile). Această cură „de atac” restabilește diureza, determină resorbția edemelor și dispariția proteinuriei. Cura de atac este urmată de terapia de consolidare: prednison încă patru săptămâni, în aceleași doze, dar administrate în regim alternativ (o zi da, una nu), în priză unică, dimineața. După aceste opt săptămâni, corticoterapia se sisteaza brusc.

Urmărirea copilului sub tratament implică:

-zilnic: cântărire, măsurarea diurezei, și a TA, examen fizic;

-de cel puțin de doua ori pe săptămână: examen de urină cu dozarea proteinuriei (în urina din 24 de ore);

-săptămânal: VSH, glicemie

-de cel puțin două ori pe lună: proteinemie, electroforeza proteinelor serice, lipemie, colesterol, ionograma sanguină, uree și creatinină serică, Astrup.

Această schemă terapeutică „scurtă” obține remisiuni ale puseului acut în 90-95% din cazuri și reduce considerabil riscul supresiei secreției endogene de corticoizi, dar are dezavantajul major al unei rate foarte ridicate (60-70%) de recăderi, de obicei precoce (la trecerea la cura de consolidare sau la sistarea corticoterapiei).

În scopul reducerilor ratei recăderilor, schema „scurtă” a fost modificată parțial: – cura „de atac” se continuă până la dispariția proteinuriei timp de 2-3 zile consecutiv (de regulă în cca. patru săptămâni), urmând apoi cura „de consolidare” (întreținere), ca mai sus, timp de încă 30 de zile, după care, în următoarele30 de zile, se scade treptat doza până la sistare (durata totală a corticoterapiei va fi deci de trei luni).

Recăderea este definită prin reapariția proteinuriei la copilul la care ea dispăruse de cel puțin trei zile consecutive în urina matinală (mulți autori definesc recăderea prin reapariția edemelor). Recăderea este considerată „precoce” dacă survine în cursul curei de consolidare sau imediat după sistarea acesteia.

Tratamentul recăderii impune reluarea corticoterapiei, în dozele și ritmul curei de atac, până la dispariția proteinuriei timp de trei zile consecutive, urmând apoi cura de consolidare ca mai sus (tendința de recădere este mai marcată în primul an de la episodul precedent).

Se etichetează drept „S.N.I. cu recăderi frecvente”, cazurile cu cel puțin două recăderi în primele 6-12 luni de la debut (deci cel puțin trei pusee active în decurs de un an, incluzându-l pe cel inițial), etichetă ce se aplică exclusiv celor care au răspuns favorabil la corticoterapie (atât episodul inițial cât și recăderile). Copiii care răspund favorabil la cura de atac, dar au recăderi la scurt timp de la trecerea la cura de consolidare sau imediat după întreruperea acesteia, sunt etichetați drept „steroido-dependenți” (copiii care nu tolerează oprirea corticoterapiei fără recăderi). Cei cu recăderi frecvente pot răspunde favorabil la corticoterapie (în regim alternativ) mai îndelungată. Cazurile care nu răspund favorabil dupa 4-8 săptămâni de corticoterapie zilnică, în prize divizate, sunt etichetate drept „steroido-rezistente” (devine necesară PBR, ca și în cazul recăderilor frecvente sau al recăderilor precoce).

b.Corticoterapia de lungă durată include și ea o cură de atac, ca mai sus, continuată 14 zile consecutiv de la dispariția proteinuriei (cura durează de regulă opt săptămâni) și urmată de cura de consolidare,ca mai sus, timp de minimum doua luni, după care se începe reducerea lent progresivă a dozelor (la intervale de 3-4 săptămâni), ceea ce face ca această cură să se prelungească timp de 6-12 luni, avantajul fiind reducerea ratei recăderilor (la cca. 20%), cu „prețul” incidenței mult mai mari a efectelor adverse ale corticoterapiei.

Recăderile impun o cură de atac (extinsă cel puțin 7 zile de la dispariția proteinuriei), urmată de o cură de consolidare de minimum opt săptămâni (chiar 4-6 luni în cazul recăderilor frecvente). Ca în orice corticoterapie îndelungată, se vor respecta toate precauțiile adecvate și se vor face eforturi pentru depistarea precoce a efectelor adverse.

Corticoterapia „de lungă durată” are și o serie de variante:

-Bergstein (1) continuă cura de consolidare în regim alternativ timp de 3-6 luni, sistând-o apoi brusc. Autorul recomandă, timp de un an, reluarea prednisonului în situații de „stres” ca: imbolnăviri acute, severe sau intervenții chirugicale majore;

-altii folosesc o cura de atac de 6 săptămâni și o cură de consolidare de aceeași durată etc.;

-alte variante diferă prin durata curelor (atac și consolidare),a perioadei de reducere a dozelor și prin modul de sistare a tratamentului.

3.Terapia citotoxică are drept indicație majoră corticodependența, indicația secundară fiind corticointoleranța (fenomen de intoleranță: aspect cushingoid, HTA, afectarea creșterii etc.).

S.N. steroidorezistente nu răspund favorabil la citostatice, cu trei excepții: S.N. secundar LES, S.N. secundar malariei și G.N. membrano-proliferativă hipocomplementemică.

Ca atare, se consideră contraindicații ale terapiei citostatice:

-formele secundare de S.N., corticorezistente (cu trei excepții menționate);

-formele congenitale și familiale, ca și cele cu debut precoce;

-formele corticosensibile, fără fenomene de corticointoleranță sau dependență.

Ciclofosfamida este socotită preparatul de elecție (2,5-3 mg/kgc/zi i.v. în priză unică, singură sau asociată cu prednisonul, timp de 10-12 săptămâni). Ciclofosfamida prelungește durata remisiunii și previne recăderile frecvente. În cursul tratamentului se monitorizează săptămânal numărul de leucocite (NL). Când NL scade sub 4 000-5 000/mmc se întrerupe ciclofosfamida (alții o opresc doar la NL ‹ 2 500 mmc).

Autorii francezi folosesc în același scop clorambucilul (0,2 mg/kgc/zi), asociat cu doze mici de prednison, timp de 6-15 săptămâni.

Efectele terapiei citostatice, pe termen scurt, sunt favorabile: reducerea ratei recăderilor, durata mai mare a remisiunilor. La doze uzuale, efectele secundare sunt relativ minore (unele pot fi însă severe).

Unii autori consideră că și S.N. steroidorezistente pot răspunde la cure prelungite (3-6 luni) de ciclofosfamidă, la pulsterapia cu metilprednisolon sau cu ciclosporină A (imunosupresiv potent, care nu deprimă hematopoieza, nici funcția celulelor fagocitare).

4. Tratamentul complicațiilor. La cea mai mică suspiciune de peritonită se vor face investigații (inclusiv hemoculturi și culturi ale lichidului peritoneal) și se instituie prompt antibioterapia activă atât pe germeni pozitivi, cât și pe germeni negativi. Se recomandă, de asemenea, ca toți copiii cu S.N., aflați în remisiune, să primească un vaccin pneumococic polivalent și, dacă este posibil, un vaccin antiHaemophilus influenzae tip b (pentru a obține un răspuns optim, vaccinurile se administrează doar în timpul remisiunilor și în afara terapiei imunosupresoare, de cel puțin trei luni).

În prezența celorlalte complicații menționate, tratamentul va fi cel uzual pentru aceste situații.

5.Măsuri terapeutice adjuvante

-puncțiile evacuatoare (ascită, hidrotorax) se vor folosi ca măsură de ultimă instanță în cazurile în care volumul important al colecțiilor lichidiene produce complicații mecanice;

-perfuzia de serumalbumină, în afara asocierii la diureticele „forte”, de indică doar în hipovolemie simptomatică, în cursul episoadelor infecțioase intercurente (respiratorii sau digestive).Riscurile majore includ, pe lângă încărcarea volemică, cu HTA și insuficiență cardiacă, mai ales la doze mari, și transmiterea virusului hepatitei B ș.a;

-medicamentele antitrombotice sunt asociate de mulți în S.N (de exemplu sulodexide: Vessel Due F ș.a);

-transplantul renal se indică în insuficiența renală terminală din glomeruloscleroza focală și segmentară corticorezistentă (cca. 15-55% dintre copiii cu transplant renal vor dezvolta S.N. recurente).

Evoluție :

Evoluția naturală a S.N.I., înaintea erei antibioticelor și corticoterapiei, era cea a unei boli cronice cu pusee evolutive (edeme și proteinurie) și remisiuni ce alternau cca. patru ani de la debutul bolii. Decesele atingeau 40% de regulă prin infecții. Marea majoritate a celor care supraviețuiau evoluau spre o vindecare completă spontană, foarte rar evoluând neîntrerupt spre IRC, cu exitus în uremie terminală sau o evoluție cu episoade recidivante, pe parcursul mai multor ani, progresând lent către IRC.

Evoluția actuala, de la introducerea antibioticelor și corticoterapiei, a înregistrat două modificări semnificative:

-considerabila reducere a ratei deceselor prin complicații infecțioase (cu peste 50%), datorată antibioticelor

-scurtarea duratei puseelor evolutive, deci prelungirea timpului în care bolnavul nu prezintă proteinurie și edeme, datorată corticoterapiei. Nu este elucidat dacă terapia actuală scurtează durata evoluției naturale a procesului patologic și dacă influențeaza evoluția spre IRC (o serie de studii tind să răspundă negativ la aceste întrebari).

Prognostic :

În S.N.I., prognosticul este de regulă bun (în formele corticosensibile): recăderi repetate, dar rezolvare spontană în final, fără disfuncții renale reziduale. Mortalitatea precoce (prin complicații infecțioase) este foarte redusă, ca și riscul evoluției spre nefropatie cronică și IRC.

Evoluția activă, naturală a bolii (de până la patru ani) face ca prognosticul să poată fi corect evaluat abia la peste cinci ani de la debut. Deznodământul bolii este strict dependent de tipul histopatologic.

În S.N.I. cu leziuni glomerulare minime, evoluția se poate prevedea în funcție de răspunsul la corticoterapia inițială și de frecvența recăderilor precoce, în general prognosticul îndepărtat fiind excelent (peste 80% dintre copii intră în remisiune susținută la adolescență). Unii (9) estimează că remisiunea prompt instalată după corticoterapia inițială și care persistă peste un an este aproape totdeauna permanentă (lipsa răspunsului sau recăderea precoce anunță, de obicei, o serie repetată de recăderi).

În formele secundare de S.N., prognosticul depinde de forma clinico-histologică, de etiologie și de eventualele complicații apărute (ale bolii sau ale tratamentului). În mare, prognosticul este bun în S.N. alergice și toxice – medicamentoase și este nefavorabil în formele secundare afecțiunilor sistemice și în cele ce apar în G.N. persistente care răspund nesatisfăcător sau deloc în corticoterapie.

Dispensarizarea :

Este obligatorie (luarea în evidență, controlul periodic: clinic și biologic,urmărirea evoluției, bilanț periodic și final etc.)

Factorii care influențează prognosticul :

Bibliografie selectivă :

1.BERGSTEIN, J.M.: Nephrotic syndrome.In „Nelson – Textbook of Pediatrics” 16th Ed.BEHRMAN, R.E. ; KLIEGMAN R.M., JENSON H.B., W.B. SAUNDERS Co., p.1592-1596, 2000.

2.BREWER, E.D.; BERRZ, P.L: Glomerulonephritis and Nephrotic Syndrome. In „Oski′s Pediatrics – Principles and Practice. 3rd Ed. (McMillan, J.A.: Ed. – in -chief). Lippincott, Williams and Wilkins, USA 1581, 1999.

3.CIOFU, E., CIUFU, C.: Esențialul în pediatrie.Ed.Medicală Amaltea, București, 1997

4.GEORGESCU,A.: Sindromul nefrotic – curs pentru studenți, 2000.

5.HULTON S.A. et al.: Long – term cyclosporine: a treatment of minimal – change nephrotic syndrome of childhood. Pediatric Nephrol., 8: 401, 1994.

6.LUM, G.M : Proteinuria and renal disease. In „Current Pediatric Diagnosis and Treatment” 14th Ed. Edited by HAY, W.W., HAYWARD,A.R.; LEVIN, M.J., SONDHEIMER, J.M.: Lange Medical Books/McGrawhill, (edts.), p. 606, 1999.

7.MENDOZA, S.A.; TUNE, B.M: Management of the difficult nephrotic patient. Pediatric Clin.North. Am., 42: 1459, 1995.

8.NIAUDET, P. and oths: Cyclosporine in the therapy of steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Kdney Int.51 (Suppl. 58): 3-85,1997.

9.NIAUDET, P.: Treatment of childhood steroid-resistant idiopathic nephrosis with a combination of cyclosporine and prednisone. J. Pediatr., 125: 981, 1994.

10.POPESCU,V.(sub redacție): Algoritm diagnostic și terapeutic în pediatrie. Ed. Medicală Amaltea, București, p.388, 1999.

11.POPESCU,V. ș.a.: Sindromul nefrotic. În „Tratat de pediatrie” vol. III (sub redacția Popescu V.). Ed.Medicală București, p.252, 1985.

12.SALCEDO,J.R. and oths: Nephrosis in childhood. Nephron, 71: 373, 1995.

13.SCHNAPER, H.W.: Primary nephrotic syndrome of childhood. Curr. Opin. Pediatr., 8: 141, 1996.

14.TUNE, B., MENDOZA, S.A.: Treatment of idiopathic nephrotic syndrome: Regimens and outcomes in childrem and adults. J. Am. Soc. Nephrol. 8: 824, 1997.