Sindromul Metabolic Si Interrelatiile cu Disfunctiile Coagularii

LUCRARE DE LICENȚĂ

Sindromul metabolic și interrelațiile cu disfuncțiile coagulării

CUPRINS

INTRODUCERE

I. HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ

I.1 Definiție

I.2 Timpul parietal sau spasmul vascular

I.3 Timpul trombocitar

I.4 Coagularea plasmatică

I.4.1 Factorii plasmatici ai coagulării

I.4.1.A Factorul I (fibrinogenul)

I.4.1.B Factorul II (protrombina) și factorul IIa (trombina)

I.4.1.C Factorul III (tromboplastina tisulară)

I.4.1.D Factorul IV (Calciul)

I.4.1.E Factorul V (proaccelerina sau factorul labil)

I.4.1.F Factorul VII (proconvertina)

I.4.1.G Factorul VIII (antihemofilic A)

I.4.1.H Factorul IX (Christmas)

I.4.1.I Factorul X (Stuart-Prower)

I.4.1.J Factorul XI

I.4.1.K Factorul XII (Hageman)

I.4.1.L Factorul XIII

I.4.2 Mecanismele de producere a coagulării

I.4.2.A Modelul clasic al coagulării (teoria cascadei enzimatice)

I.4.2.B Modelul celular al coagulării

I.4.3 Reglarea coagulării

I.4.3.A Antitrombina și cofactorul II al heparinei

I.4.3.B Calea proteinei C

I.4.3.C TFPI

I.4.3.D Inbitorul proteazic dependent de proteina Z/proteina Z

I.5 Sistemul fibrinolitic

I.5.1 Plasminogenul

I.5.2 Activatorii plasminogenului

I.5.3 Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI-1 și PAI-2)

I.5.4 Inhibitorii plasminei

1.5.5 Mecanismele moleculare ale fibrinolizei

II. SINDROMUL METABOLIC

II.1 Introducere

II.2 Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic

II.3 Epidemiologia sindromului metabolic

II.4 Fiziopatologia sindromului metabolic

II.4.1 Rezistența la insulină și scăderea toleranței la glucoză

II.4.2 Obezitatea de tip central și distribuția anormală a țesutului adipos

II.4.3 Hipertensiunea arterială

II.4.4 Dislipidemia

II.4.5 Statusul proinflamator

II.4.6 Rolul componentei genetice

II.5 Sindromul metabolic, precursorul afecțiunilor cardiovasculare și al diabetului zaharat de tip 2

II.6 Alte afecțiuni asociate cu sindromul metabolic

II.6.1 Steatoza hepatică nonalcoolică (NASH)

II.6.2 Ateroscleroza cerebrală și declinul cognitiv

II.6.3 Afectarea renală

II.6.4 Tumorile maligne

II.6.5 Hipogonadismul și nivelele reduse de testosteron la bărbați

II.6.6 Sindromul ovarelor polichistice (PCOS)

II.6.7 Sindromul apneei obstructive de somn (SAOS)

II.7 Tratamentul sindromului metabolic

II.7.1 Evaluarea riscului

II.7.2 Tratamentul obezității

II.7.2.A Scăderea în greutate

II.7.2.B Alimentația

II.7.2.C Activitatea fizică

II.7.2.D Terapia comportamentală

II.7.2.E Tratamentul farmacologic al obezității

II.7.2.F Chirurgia bariatrică

II.7.3 Tratamentul farmacologic al componentelor sindromului metabolic

II.7.3.A Hipertensiunea arterială

II.7.3.B Dislipidemia

II.7.3.C Insulinorezistența

II.7.3.D Statusul protrombotic

III. SINDROMUL METABOLIC ȘI INTERRELAȚIILE CU DISFUNCȚIILE COAGULĂRII

III.1 Alterările funcțiilor plachetare în sindromul metabolic

III.1.1 Rolul plachetelor în aterotromboză

III.1.2 Alterarea funcției plachetare în obezitatea de tip central

III.1.3 Rolul insulinei și al insulinorezistenței în modularea funcției plachetare

III.1.4 Alterarea sensibilității plachetelor la alți agenți antiagreganți

III.2 Alterările coagulării în sindromul metabolic

III.2.1 Fibrinogenul

III.2.2 Trombina

III.2.3 Factorul tisular

III.2.4 Factorul VII

III.2.5 Factorul von Willebrand și factorul VIII

III.2.6 Factorul XIII

III.2.7 TFPI

III.2.8 Microparticulele circulante

III.3 Alterările fibrinolizei în sindromul metabolic

III.3.1 PAI-1

III.3.2 TAFI și α2-AP

III.4 Adipokinele, citokinele și echilibrul hemostatic

III.4.1 Adipokinele

III.4.1.A Leptina

III.4.1.B Adiponectina și grelina

III.4.1.C Rezistina

III.4.1.D Angiotensinogenul

III.4.2 Citokinele inflamatorii

III.4.2.A TNF-α

III.4.2.B TGF-β și trombospondina-1 (TSP1)

III.5 Rolul dislipidemiei aterogenice în echilibrul hemostatic

III.6 Disfuncția endotelială

III.7 Sindromul metabolic, factor de risc pentru dezvoltarea trombozei venoase profunde

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

INTRODUCERE

Sindromul metabolic reprezintă o entitate clinică cu trăsături heterogene, dar interconectate, reprezentate de coexistența obezității de tip central, a scăderii toleranței la glucoză, dislipidemiei (creșterea nivelelor trigliceridelor și reducerea celor de HDL colesterol) și a hipertensiunii arteriale. Au vehiculat multiple seturi de criterii diagnostice pentru definirea sindromului metabolic, dar actualmente se utilizează o definiție actualizată propusă de NCEP-ATP III, deși dezbaterile pe această temă nu au încetat. Stilul de viață occidental a favorizat creșterea prevalenței obezității de tip central în țările dezvoltate și, implicit, a sindromului metabolic. În viitor se estimează că sindromul metabolic va reprezenta una din afecțiunile cronice cu prevalență de proporții epidemice. Deși prevalența componentelor sindromului metabolic este ridicată în obezitate, este important de precizat că sindromul metabolic nu se dezvoltă la toate persoanele obeze și că indivizii normoponderali pot prezenta sindrom metabolic.

Fiziopatologia sindromului metabolic implică trei mecanisme majore: obezitatea centrală cunoscută drept afecțiunea țesutului adipos ectopic, insulinorezistența și o constelație de factori independenți (molecule de origine hepatică, vasculară și adipoasă) care mediază componentele specifice ale sindromului metabolic. S-au stabilit numeroase asocieri între prezența sindromului metabolic și creșterea riscului de dezvoltare a afecțiunilor cardiovasculare, a diabetului zaharat de tip 2 și a altor patologii, precum sindromul ovarelor polichistice, sindromul apneei obstructive de somn, steatozei hepatice. Datorită acestor corelații, se discută posibilitatea de instituire a terapiei la persoanele cu sindrom metabolic.

Sindromul metabolic se asociază cu creșterea riscului de aterotromboză. Fiziopatologia acestei asocieri este complexă. Sindromul metabolic afectează trombogenicitatea sângelui circulant. S-au constatat: disfuncție plachetară, statusuri procoagulante și hipofibrinolitice, rezultate ale statusului inflamator, ale dislipidemiei, steatozei hepatice care acompaniază sindromul metabolic. Dintre aceste perturbări ale hemostazei, nivelele ridicate ale inhibitorului activatorului plasminogenului-1 reprezintă cea mai documentată anomalie implicată în stresul oxidativ și statusul inflamator dezvoltat în sindromul metabolic. Disfuncția endotelială este, de asemenea, o trăsătură cu rol central. Mai mult, secreția de adipokine și citokine prezintă efecte modulatoare asupra celulelor vasculare și circulante. Astfel, sindromul metabolic reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea trombozei venoase profunde.

Obiectivul general al lucrării de față reprezintă sinteza datelor din literatura de specialitate cu privire la alterările hemostazei din sindromul metabolic, iar scopul este înțelegerea mecanismelor complexe ce stau la baza statusului protrombotic.

I. HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ

I.1 Definiție

Hemostaza fiziologică se definește prin totalitatea mecanismelor spontane care contribuie la oprirea hemoragiilor, mai ales ale capilarelor și ale vaselor mici. Din punct de vedere temporal, hemostaza fiziologică este constituită din fenomene interdependente, care se suprapun în timp. Astfel, se descriu patru timpi ai hemostazei: timpul parietal, timpul trombocitar, timpul plasmatic și hemostaza definitivă (60).

I.2 Timpul parietal sau spasmul vascular

Imediat după realizarea soluției de continuitate la nivel vascular, se produce contracția mușchiului neted vascular. În consecință, se reduce subit fluxul de sânge la nivelul vasului lezat. Contracția rezultă prin contribuția mai multor factori: spasmul miogenic local, reflexele simpatice și factorii autacoizi produși de țesutul traumatizat și trombocite.

Reflexele simpatice sunt inițiate prin stimularea terminațiilor nervoase pentru durere sau a vasului traumatizat și a țesuturilor înconjurătoare și sunt conduse la nivelul centrilor vasoconstrictori medulari, determinând vasoconstricție teritorială. Cu toate acestea, o vasonconstricție mai importantă este realizată prin contracția miogenă a peretelui vascular inițiată de lezarea vasului. Trombocitele sunt responsabile pentru realizarea vasoconstricției vaselor mici prin eliberarea tromboxanului A2. Cu cât leziunea este mai întinsă, cu atât spasmul este mai intens. Spasmul poate fi menținut minute sau chiar ore prin intervenția mediatorilor (serotonina, adrenalina, noradrenalina) (55).

I.3 Timpul trombocitar

Timpul trombocitar se desfășoară în mai multe etape: adeziune, activare și agregare plachetară (Fig. 1). Adeziunea plachetară este mediată de factorul von Willebrand, care creează o legătură între colagenul subendotelial și receptorul plachetar Gp Ib-V-IX. În interacțiunea dintre trombocite și peretele vascular au rol fibrinogenul și, posibil, fibronectina. Adeziunea plachetară este urmată de activarea plachetară, care constă în schimbări morfologice, degranulare și expunerea fosfolipidelor încărcate negativ, acestea fiind o suprafață ideală pentru coagularea plasmatică. Activarea trombocitelor se produce după aderarea acestora la celulele endoteliale. Simultan, are loc activarea celulelor endoteliale și expresia și/sau secreția de chemokine.

Morfologia trombocitelor se modifică din disc biconcav în formă sferică și apar pseudopode, care facilitează interacțiunea între plachete. În urma activării aparatului citoscheletal, granulele plachetare sunt centralizate și urmează să fie secretate. Acestea conțin serotonină, tromboxan A2 și adenozin difosfat (ADP), substanțele eliberate contribuind la accentuarea vasoconstricției și stimularea agregării plachetare. Fosfatidilserina, localizată în mod normal în stratul intern al plachetelor, este translocată în stratul extern, unde factorii și cofactorii coagulării se ansamblează într-un mod optim. Factorii II, VII, IX și X se leagă de fosfolipide prin intermediul capătului N-terminal al acidului gamma-carboxiglutamic, printr-un mecanism dependent de vitamina K .

Agregarea plachetară se produce pe măsură ce noi trombocite ajung la situsul injuriei și aderă de plachetele activate. Acest proces este mediat de fibrinogenul legat de receptorul Gp IIb-IIIa al trombocitelor activate, care recrutează plachetele circulante. La rândul lor, trombocitele noi se activează, parcurg aceleași etape precum predecesoarele acestora și promovează procesul în continuare. Astfel, se formează trombusul alb constituit din plachete agregate (75).

Figura 1. Timpul plachetar al hemostazei (38)

I.4 Coagularea plasmatică

Cea mai importantă etapă din timpul plasmatic al hemostazei, coagularea sângelui reprezintă un proces enzimatic complex, a cărui finalitate este transformarea fibrinogenului solubil din plasmă într-o rețea de fibrină; în ochiurile acestei rețele se fixează elementele figurate sangvine. Evoluția fiziologică a coagulării este asigurată de echilibrul dintre acțiunea factorilor activatori (procoagulanți) și inhibitori (anticoagulanți). Coagularea sângelui se declanșează în următoarele situații: lezarea traumatică sau degenerativă a peretelui vascular, perturbări ale echilibrului dintre factorii activatori și inhibitori și contactul sângelui cu suprafețe rugoase după îndepărtarea din organism (60).

I.4.1 Factorii plasmatici ai coagulării

I.4.1.A Factorul I (fibrinogenul)

Fibrinogenul este o glicoproteină plasmatică cu multiple roluri în sistemul hemostatic, cu o concentrație plasmatică de 150-400 mg/dl. Scăderea fibrinogenului sub 100 mg/dl reprezintă un risc pentru apariția tulburărilor hemoragice. Proteina este rezultatul transcripției și translației a trei gene (FGA, FGB, FGC) și este sintetizat majoritar în ficat, deși fibrinogenul extrahepatic mai poate fi obținut în pulmoni, rinichi și alte țesuturi. Sinteza este mai activă la vârstnici și la persoanele cu afectare coronariană. Din punct de vedere structural, este o glicoproteină dimerică, formată din trei perechi de monomeri: Aα, Bβ și y. Greutatea moleculară a proteinei atibocitele sunt responsabile pentru realizarea vasoconstricției vaselor mici prin eliberarea tromboxanului A2. Cu cât leziunea este mai întinsă, cu atât spasmul este mai intens. Spasmul poate fi menținut minute sau chiar ore prin intervenția mediatorilor (serotonina, adrenalina, noradrenalina) (55).

I.3 Timpul trombocitar

Timpul trombocitar se desfășoară în mai multe etape: adeziune, activare și agregare plachetară (Fig. 1). Adeziunea plachetară este mediată de factorul von Willebrand, care creează o legătură între colagenul subendotelial și receptorul plachetar Gp Ib-V-IX. În interacțiunea dintre trombocite și peretele vascular au rol fibrinogenul și, posibil, fibronectina. Adeziunea plachetară este urmată de activarea plachetară, care constă în schimbări morfologice, degranulare și expunerea fosfolipidelor încărcate negativ, acestea fiind o suprafață ideală pentru coagularea plasmatică. Activarea trombocitelor se produce după aderarea acestora la celulele endoteliale. Simultan, are loc activarea celulelor endoteliale și expresia și/sau secreția de chemokine.

Morfologia trombocitelor se modifică din disc biconcav în formă sferică și apar pseudopode, care facilitează interacțiunea între plachete. În urma activării aparatului citoscheletal, granulele plachetare sunt centralizate și urmează să fie secretate. Acestea conțin serotonină, tromboxan A2 și adenozin difosfat (ADP), substanțele eliberate contribuind la accentuarea vasoconstricției și stimularea agregării plachetare. Fosfatidilserina, localizată în mod normal în stratul intern al plachetelor, este translocată în stratul extern, unde factorii și cofactorii coagulării se ansamblează într-un mod optim. Factorii II, VII, IX și X se leagă de fosfolipide prin intermediul capătului N-terminal al acidului gamma-carboxiglutamic, printr-un mecanism dependent de vitamina K .

Agregarea plachetară se produce pe măsură ce noi trombocite ajung la situsul injuriei și aderă de plachetele activate. Acest proces este mediat de fibrinogenul legat de receptorul Gp IIb-IIIa al trombocitelor activate, care recrutează plachetele circulante. La rândul lor, trombocitele noi se activează, parcurg aceleași etape precum predecesoarele acestora și promovează procesul în continuare. Astfel, se formează trombusul alb constituit din plachete agregate (75).

Figura 1. Timpul plachetar al hemostazei (38)

I.4 Coagularea plasmatică

Cea mai importantă etapă din timpul plasmatic al hemostazei, coagularea sângelui reprezintă un proces enzimatic complex, a cărui finalitate este transformarea fibrinogenului solubil din plasmă într-o rețea de fibrină; în ochiurile acestei rețele se fixează elementele figurate sangvine. Evoluția fiziologică a coagulării este asigurată de echilibrul dintre acțiunea factorilor activatori (procoagulanți) și inhibitori (anticoagulanți). Coagularea sângelui se declanșează în următoarele situații: lezarea traumatică sau degenerativă a peretelui vascular, perturbări ale echilibrului dintre factorii activatori și inhibitori și contactul sângelui cu suprafețe rugoase după îndepărtarea din organism (60).

I.4.1 Factorii plasmatici ai coagulării

I.4.1.A Factorul I (fibrinogenul)

Fibrinogenul este o glicoproteină plasmatică cu multiple roluri în sistemul hemostatic, cu o concentrație plasmatică de 150-400 mg/dl. Scăderea fibrinogenului sub 100 mg/dl reprezintă un risc pentru apariția tulburărilor hemoragice. Proteina este rezultatul transcripției și translației a trei gene (FGA, FGB, FGC) și este sintetizat majoritar în ficat, deși fibrinogenul extrahepatic mai poate fi obținut în pulmoni, rinichi și alte țesuturi. Sinteza este mai activă la vârstnici și la persoanele cu afectare coronariană. Din punct de vedere structural, este o glicoproteină dimerică, formată din trei perechi de monomeri: Aα, Bβ și y. Greutatea moleculară a proteinei atinge valoarea de 340000.

Exceptând localizarea plasmatică, fibrinogenul este depozitat în granulele α ale trombocitelor, fiind utilizat ulterior la situsul activării plachetare. Prin intermediul receptorului Gp IIb-IIIa, va facilita agregarea trombocitară și, în consecință, crearea unei bariere hemostatice inițiale după injuria vasului de sânge. Activarea trombinei de pe suprafața plachetelor duce la conversia fibrinogenului în fibrină. Acest proces presupune clivarea de trombină a fibrinopeptidelor A și B din lanțurile Aα și Bβ, prin acilarea legăturilor arginin-glicină, obținându-se astfel monomerii de fibrină (α și β), ce vor stabiliza trombusul alb. Fibrinopeptidele A și B nu sunt lipsite de importanță funcțională, acestea având un rol vasoconstrictor local. Pentru degradarea monomerilor de fibrină este necesară intervenția plasminei. Paradoxal, fibrinogenul posedă și activitate anticoagulantă, deoarece sechestrează trombina în situsurile fără substrat. Așadar, lipsa fibrinogenului în afibrinogenemie poate determina complicații trombotice, dar și hemoragice (117).

I.4.1.B Factorul II (protrombina) și factorul IIa (trombina)

Denumirea de ”trombină” derivă din cuvântul ”trombus”, fiind proteaza capabilă să contribuie la formarea unui tromb și ultima protează din cascada coagulării. Trombina este obținută în urma clivării formei sale zimogene (protrombina) în prezența factorului Va, a calciului și a unei suprafețe fosfolipidice. De asemenea, trombina este denumită α-trombină, pentru a o distinge de derivatele sale inactive, β și y, care rezultă prin degradarea lentă, autolitică a α-trombinei.

Gena protrombinei este localizată pe cromozomul 11. Protrombina este o α2-globulină sintetizată în ficat ca un pre-propeptid, care suferă multiple modificări posttranslaționale anterior secreției. Aceste modificări includ carboxilarea reziduurilor glutamice de enzimele microsomale, carboxilazele dependente de vitamina K. Reziduurile α-carboxiglutamice rezultate sunt necesare pentru interacțiunea dependentă de calciu cu o suprafață fosfolipidică încărcată negativ. În concluzie, rezultă trombina, proteină globulară cu o greutate de 39 kDa, cu activitate enzimatică dependentă de prezența unui rest histidinic.

Trombina joacă un rol critic în coagulare prin conversia fibrinogenului în fibrină și prin clivarea receptorului activat de protează (PAR1), care va activa plachetele. În plus, trombina mai exercită o serie de efecte celulare cu roluri importante în inflamația și reparația tisulară, ca răspuns la injurie. Altă funcție a trombinei este de a stimula eliberarea tromboxanului A2, a factorului 4 plachetar și a mediatorilor fibrogenetici (factorul de creștere derivat din plachete – PDGF și factorul de creștere transformant-β – TGF-β) implicați în răspunsul precoce de reparație tisulară. Efectele trombinei asupra tonusului și permeabilității vasculare se observă prin acțiunea directă de contracție a celulelor endoteliale și indirect prin stimularea eliberării de oxid nitric (NO) și serotonină din celulele endoteliale și histamină din mastocite.

În ceea ce privește modularea răspunsului inflamator, trombina este un chemoatractant pentru celulele inflamatorii și stimulează eliberarea citokinelor proinflamatorii: proteina-1 chemoatractantă a monocitelor (MCP-1), interleukinele 6 și 8 (IL-6 și IL-8). Ulterior, trombina influențează conexiunile intercelulare prin inducerea expresiei pe suprafața membranară a moleculelor de adeziune (P-selectina, molecula-1 de adeziune intercelulară – ICAM-1). În final, trombina induce stimuli mitogenici pentru celulele fibroblastice și celulele musculare netede și favorizează sinteza matricei extracelulare prin producerea de mediatori fibrogenetici (PDGF, TGF-β și factorul de creștere al țesutului conjunctiv), atât prin mecanisme autocrine, cât și paracrine (26).

I.4.1.C Factorul III (tromboplastina tisulară)

Tromboplastina este o glicoproteină membranară integrală, al cărei domeniu extracelular este format din două domenii imunoglobulin-like. Factorul tisular este secretat de celulele mezenchimale din pereții vasculari, dar nu de celulele intravasculare. Infecțiile bacteriene și alte patologii induc sinteza de tromboplastină de monocite și, probabil, de celule endoteliale. Așadar, factorul VII vine în contact cu factorul III doar în condițiile unei injurii vasculare sau anumitor patologii. Cu toate acestea, studii recente sugerează prezența tromboplastinei în plasmă, posibilă cauză generatoare de tromboză intravasculară în variate patologii: ateroscleroză, neoplazii, sepsis. În prezent, sursa factorului tisular sangvin și semnificația fiziopatologică a acestuia sunt neclare.

Funcția majoră a tromboplastinei in vivo este de a declanșa coagularea sângelui astfel: după producerea leziunii vasculare, factorul tisular vine în contact cu factorul VII, activându-l. Complexele tromboplastină–factor VII rezultate inițiază calea extrinsecă a coagulării prin activarea factorilor IX și X, conducând ulterior la generarea de trombină, activarea plachetară și depozitarea fibrinei. Rolul principal al factorului tisular în complex este de a induce modificări alosterice ale factorului VIIa, cu rolul de a-i îmbunătăți activitatea.

Suplimentar rolului său în cascada coagulării, tromboplastina prezintă și funcții nonhemostatice în numeroase procese, precum angiogeneză, inflamație, maturare vasculară și metastazare tumorală. Factorul tisular se comportă ca un receptor celular pentru factorul VIIa. Complexul factor tisular–factor VIIa și proteazele generate de acesta, factorul Xa și trombina activează PAR. Transmiterea semnalului prin acești receptori influențează funcțiile citoscheletale și expresia genelor care moderează diverse răspunsuri celulare: migrația celulară, proliferarea, apoptoza (22).

I.4.1.D Factorul IV (Calciul)

Calciul prezintă un rol esențial în coagularea sângelui, atât în calea intrinsecă, cât și în cea extrinsecă. În calea intrinsecă, colagenul subendotelial este expus factorului XII inactivat după injuria vasculară; acest contact este necesar activării ulterioare a factorului XII. Calciul este util pentru activarea factorului X. În calea extrinsecă, expunerea factorului tisular și atașarea acestuia de factorul VII inactivat duce la activarea celui din urmă. Interacțiunea dintre factorul tisular și factorul VII este dependentă de calciu. Factorul IV este necesar și pentru activarea factorilor IX, VIII. În ambele căi, la fiecare pas al cascadei coagulării se multiplică numărul de molecule active produse; astfel, la nivelul căii comune se formează mii de molecule de trombină pentru a cataliza formarea unui cheag stabil de fibrină și pentru a preveni dizolvarea precoce. Prin formarea unui complex cu factorul V, calciul contribuie la conversia protrombinei în trombină (131).

I.4.1.E Factorul V (proaccelerina sau factorul labil)

Factorul V este o glicoproteină de dimensiuni mari, jucând rolul de cofactor nonenzimatic al factorului Xa. Gena necesară sintezei acestuia este localizată pe cromozomul 1. Deși ficatul este sursa majoră de factor V plasmatic, s-a demonstrat că celulele endoteliale și megacariocitele sunt capabile de sinteza acestuia. Megacariocitele contribuie la prezența factorului V în trombocite. Structura sa este omologă cu cea a factorului VIII, fiind format din trei domenii tip A, un domeniu tip B și două domenii tip C. Factorul V plasmatic necesită activări proteolitice secvențiale pentru obținerea cofactorului activat Va. Activatorul principal al acestuia este trombina, deși factorul Xa poate cataliza, de asemenea, această reacție în prezența calciului ionic și a unei suprafețe fosfolipidice. Deși s-a demonstrat că plasmina prezintă potențial pentru activarea factorului V, acest proces este tranzitoriu, întrucât plasmina inactivează proteolitic factorul Va.

Factorul V plasmatic reprezintă 80% din cantitatea totală din organism, restul de 20% fiind depozitat în granulele α trombocitare, care vor fi secretate după activarea plachetară. Reactivitatea factorului Xa față de protrombină în absența factorului V este limitată. Atașarea factorului V de factorul Xa este slabă și amplifică cu puțin capacitatea proteolitică a acestuia. În contrast, legătura factorului Va cu factorul Xa este solidă, iar activitatea acestuia este optimă în prezența calciului ionic și a unei suprafețe fosfolipidice. Așadar, factorul V are capacitatea de a controla activitatea factorului Xa, existând trei nivele de activitate procoagulantă: factorul Xa fără cofactor, factorul Xa legat de factorul V și factorul Xa legat de factorul Va. Ultima formă este complexul protrombinazic.

Factorul Va este extrem de stabil în prezența calciului ionic, spre deosebire de factorul VIIIa. Inactivarea factorului Va se produce prin proteoliza realizată de proteina C activată. Din moment ce proteina C activată și factorul Xa sunt în competiție pentru lanțul ușor al factorului Va, nivele ridicate de factor Xa pot proteja factorul Va de inactivarea proteolitică a proteinei C activate. Cu toate acestea, pe măsură ce raportul dintre factorul Xa și proteina C activată scade secundar formării complexului trombină–trombomodulină, efectul protector al factorului Xa se reduce. Inactivarea factorului V poate fi produsă suplimentar de trombină, plasmină, elastaza neutrofilică (99).

I.4.1.F Factorul VII (proconvertina)

Factorul VII uman este o glicoproteină formată dintr-un singur lanț, sintetizată în principal în ficat și secretată în sânge ca zimogen a unei proteaze serice. Concentrația factorului VII în plasmă este mai mică comparativ cu a celorlalți factori dependenți de vitamina K. Activarea factorului VII zimogen este dependentă de factorul tisular. În cursul activării, factorul VII suferă modificări conformaționale prin care se formează situsul ce leagă substratul. Cu toate acestea, schimbările structurale ale factorului VIIa sunt incomplete înainte de contactul cu tromboplastina. Așadar, factorul VIIa există într-o formă parțial activă, a cărei funcție enzimatică este completă doar sub influența factorului tisular. Factorul VII prezintă cel mai scurt timp de înjumătățire dintre factorii coagulării, între două și trei ore. În contrast cu ceilalți factori activați, care sunt îndepărtați rapid din circulație (secunde–minute), factorul VIIa persistă aproximativ două ore în circulație.

Principala funcție biologică a factorului VII este de a contribui la realizarea hemostazei prin inițierea cascadei de evenimente proteolitice rapide. Injuria vasculară distruge bariera de celule endoteliale, care separă celulele ce exprimă factor tisular de fluxul sangvin, deci se permite contactul factorului VII cu tromboplastina. Complexul format cu factorul tisular permite clivarea factorului VII zimogen în forma sa activă, factorul VIIa și, ulterior, activarea factorilor IX și X. Cu toate acestea, factorul VII poate conduce la inițierea cascadei în condiții patologice, de exemplu în cazul ulcerației unei plăci aterosclerotice; formarea trombului în acest caz este potențial amenințătoare de viață.

Coagularea indusă de complexul factor VIIa–factor tisular contribuie, de asemenea, la remodelarea vasculară determinată de factorii de creștere secretați de plachetele activate, factorul Xa și trombina. În plus, factorul VIIa prezintă și funcții nonhemostatice. Acesta interacționează cu factorul tisular la nivelul fibroblaștilor, celulelor epiteliale și celulelor endoteliale, activând multiple căi de semnalizare ce conduc la alterarea expresiei genelor responsabile de supraviețuirea celulară, proliferare și migrare. Astfel, factorul VII intervine în multiple procese fiziopatologice, precum inflamația, angiogeneza, metastazarea tumorală, reparația tisulară și remodelarea vasculară (110).

I.4.1.G Factorul VIII (antihemofilic A)

Factorul VIII este o glicoproteină de dimensiuni mari sintetizată în ficat și este cofactor non-enzimatic al factorului IXa. Prezintă o concentrație extrem de scăzută în plasmă, de aproximativ 0,1 μg/ml. Gena care codează acest factor este situată pe cromozomul X. Este format din trei domenii de tip A, un domeniu de tip B și două domenii de tip C. Forma secretată este constituită dintr-un lanț greu și un lanț ușor unite printr-un ion de cupru divalent. Timpul de înjumătățire al concentrației din plasmă este de aproximativ 12 ore, fiind redus considerabil în absența factorului von Willebrand. Activarea factorului VIII este realizată de trombină prin clivaje proteolitice specifice, rezultând lanțuri grele și ușoare. Factorul VIII este protejat de degradarea ulterioară de proteina C activată prin circulația în plasmă într-un complex nonconvalent cu factorul von Willebrand, care îi stabilizează activitatea. De asemenea, factorul von Willebrand nu permite activarea factorului VIII de factorul Xa, ci doar de trombină.

Factorul von Willebrand joacă un rol important în direcționarea și concentrarea factorului VIII la situsul peretelui vascular lezat. Cât timp factorul von Willebrand este legat de factorul VIII, previne atașarea acestuia de suprafețele fosfolipidice, așadar factorul VIII nu poate aparține complexului format de factorul IXa, fosfolipide și ioni de calciu. Pe de altă parte, factorul VIIIa este cel mai potent cofactor procoagulant din complexul tenazic (factorul IXa, fosfolipide și ioni de calciu), care determină activarea factorului X. In vivo acest proces se desfășoară în principal pe suprafața fosfolipidică a trombocitelor activate și agregate, acumulate la situsul injuriei vasculare. Efectul factorului VIIIa este similar cu cel al factorului Va din complexul protrombinazic. Deficiența severă de factor VIII determină hemofilia de tip A, iar activitatea crescută reprezintă un factor de risc pentru tromboză (74).

I.4.1.H Factorul IX (Christmas)

Factorul IX este o proteină dependentă de vitamina K, cu o structură similară cu a factorului VII, X și a proteinei C. Polipeptidul pre-pro-factor IX este sintetizat în ficat și este procesat prin proteoliză pentru îndepărtarea secvenței inițiale și a propeptidului înainte de secreție. Factorul IX suferă, de asemenea, modificări post-translaționale, forma matură secretată fiind o moleculă formată dintr-un singur lanț, care conține o regiune de activare peptidică și un domeniu lent catalitic.

Activarea factorului IX necesită clivaj proteolitic la nivelul a două situsuri și este catalizată fie de factorul XIa, fie de complexul factor VIIa–tromboplastină pentru obținerea factorului IXa. Factorul IXa este o protează tip serină, ce prezintă domeniul catalitic pe lanțul greu. Acesta formează un complex cu factorul VIIIa pe suprafețele membranare, iar această interacțiune este dependentă de calciu. Complexul rezultat este denumit complex tenazic. Complexul tenazic situat pe trombocite activate sau celule endoteliale activează factorul X, rezultând factorul Xa.

Inhibitorii fiziologici ai factorului IXa circulă liberi în plasmă. Printre aceștia se numără antitrombina III, care formează un complex stoichiometric 1:1 cu factorul IXa. Reacția este accelerată de prezența heparinei. Proteaza nexina-2, un precursor al amiloidului este un inhibitor mai potent comparativ cu antitrombina III. Cu toate acestea, este prezent în plasmă în concentrații picomolare. În plus, proteaza nexina-2 este o componentă a granulelor plachetare și poate atinge concentrații importante din punct de vedere fiziologic în zonele de degranulare trombocitară. Deficitul de factor IX determină apariția hemofiliei B (43).

I.4.1.I Factorul X (Stuart-Prower)

Factorul X este sintetizat în ficat sub forma unei pre-pro-proteine formate dintr-un singur lanț, iar gena care codează sinteza sa este situată pe cromozomul 13. Factorul Xa este obținut prin hidroliza unei legături peptidice din lanțul greu al factorului X. Fiziologic, această reacție este catalizată fie de complexul factor IXa–factor VIIIa, fie de complexul factor VIIa–factor tisular. Pentru ambele reacții este absolut necesară prezența ionilor de calciu și a anionilor fosfolipidici.

Factorul Xa activează protrombina prin proteoliza a două legături, pentru a produce α-trombină și un peptid. Deși această reacție este catalizată lent de factorul Xa, procoagulantul real în această etapă este complexul format din factorul X și factorul Va, ultimul fiind o proteină nonenzimatică cu rol de cofactor. Factorul Xa este inhibat în plasmă în special de antitrombina III. Heparina sau heparan sulfatul de pe membranele celulare mediază această inhibiție prin legarea antitrombinei și inducerea unei modificări conformaționale a acesteia. Factorul Xa poate fi inhibat și de inhibitorul căii factorului tisular și de α2-macroglobulina.

Deși rolul său procoagulant major este de a genera α-trombină, factorul Xa poate activa, de asemenea, factorul VII independent de prezența factorului V, factorul VIII și factorul V. Pe lângă rolul său procoagulant, factorul Xa este implicat și în semnalizarea celulară și inducerea mitozei în celulele musculare netede, eliberarea NO și exprimarea moleculelor de adeziune și a factorului tisular la nivelul endoteliului. În plus, induce producerea de citokine: MCP-1, IL-6 și IL-8 la nivelul endoteliului, factorul de creștere derivat din endoteliu (EDGF) și PDGF la nivelul fibroblastelor pulmonare (100).

I.4.1.J Factorul XI

Factorul XI contribuie la formarea și stabilizarea fibrinei prin activarea factorului IX. Deși a fost descris inițial drept component al unui mecanism care inițiază coagularea când sângele este expus pe o suprafață încărcată negativ, este necesar pentru menținerea integrității cheagului în țesuturile cu activitate fibrinolitică înaltă. Există diferențe particulare de structură între factorul XI și zimogenii dependenți de prezența vitaminei K (factorii II, VII, IX și X). Factorul XI este un dimer format din două subunități identice, o configurație unică printre proteazele implicate în coagulare. Începând cu capătul N-terminal, fiecare subunitate este constituită din patru domenii tip măr (A1-A4) și un domeniu catalitic (CD).

Subunitățile factorului XI sunt activate prin clivarea unei legăturii dintre A4 și CD. Acest proces poate fi realizat de factorul XIIa și trombină, rezultând factorul XIa, cu una sau ambele subunități activate. S-a demonstrat că factorul XIa cu doar o subunitate activată ar putea avea un rol similar în cascada coagulării cu cel al factorului XIa complet activat. Factorul IX este substratul natural al factorului XIa; în prezența acestuia și a ionilor de calciu, va rezulta factorul IXa. De asemenea, factorul XIa poate activa și forma sa de zimogen. Alături de kalicreina plasmatică activează factorul de creștere al prohepatocitelor, fiind implicat în reparație tisulară și angiogeneză. Deficitul de factor XI determină apariția hemofiliei C (46).

I.4.1.K Factorul XII (Hageman)

Factorul XII este precursorul zimogen al factorului XIIa, iar concentrația sa în plasmă este de aproximativ 40 μg/ml. Gena care codează sinteza sa este localizată pe cromozomul 5. Molecula factorului XII este o β-globulină formată dintr-un lanț greu N-terminal și un lanț ușor C-terminal și conține patru situsuri de legare a ionilor de zinc. Legarea zincului de factorul XII induce in vitro o modificare conformațională care promovează activarea factorului XII asociată cu suprafețele încărcate negativ: sticlă, caolin, dextran sulfat. Activarea in vitro se poate produce și la contactul cu suprafețe hidrofobe. In vivo, factorul XII este activat de o protează asociată membranei celulare. Când factorul XII, prekalicreina și kininogenul cu greutate moleculară mare formează un complex pe fosfolipidele anionice ale membranei celulare, prekalicreina este clivată, rezultând kalicreina. Ulterior, kalicreina activează factorul XII și se obține factorul XIIa, care este capabil de atașarea de suprafețe încărcate negativ și de activarea factorului XI și a prekalicreinei.

Factorul XIIa activează, de asemenea, componenta C1 a sistemului complement. În plus, acesta induce modificarea în sens negativ a sensibilității receptorilor macrofagelor și monocitelor destinați fragmentului constant al imunoglobulinelor, secreția de IL-1 și IL-6 de acestea și stimulează neutrofilele. Deși aceste roluri nu au conexiune cu implicarea în coagularea fiziologică, factorul XII poate fi un liant important între coagulare și inflamație. Factorul XIIa activează, de asemenea, plasminogenul, creând o conexiune între coagulare și fibrinoliză (50).

I.4.1.L Factorul XIII

Factorul XIII este o protransglutaminază care deține multiple funcții intracelulare și plasmatice, exceptând rolul său în hemostază. Forma sa plasmatică (p-FXIII) este un tetramer constituit din două subunități tip A potențial active (FXIII-A) și două subunități tip B inhibitorii sau tip cărăuș (FXIII-B), în timp ce forma sa celulară (c-FXIII) este un dimer al FXIII-A. Elementele structurale implicate în interacțiunea dintre FXIII-A și FXIII-B nu au fost elucidate. În plasmă, p-FXIII este legat de lanțul y al fibrinogenului prin intermediul subunității B.

În procesul de activare al p-FXIII, trombina clivează peptidul activator din FXIII-A, ulterior în prezența ionilor de calciu FXIII-B disociază și FXIII-A devine o transglutaminază activă (FXIIIa). Activarea este accelerată în prezența fibrinogenului. c-FXIII nu necesită proteoliză pentru activarea intracelulară. Funcția sa majoră în hemostază este crearea de legături între lanțurile de fibrină de același tip (y și α) cu rol de stabilizare și între acestea și α2-antiplasmina (α2-AP) și atașarea covalentă a proteinelor implicate în reglarea fibrinolizei în noua rețea de fibrină rezultată. Acțiunea factorului XIIIa asupra fibrinei amplifică rezistența, rigiditatea și elasticitatea cheagului și crește rezistența la fibrinoliză. Recent, factorul XIII a fost implicat în creșterea riscului de afecțiuni aterotrombotice și a tromboembolismului venos. Adițional rolului său în hemostază, este esențial în dezvoltarea fiziologică a sarcinii, prezintă o contribuție posibilă în vindecarea plăgilor, angiogeneză, menținerea permeabilității vasculare, stabilizarea și mineralizarea matricei extracelulare din os și cartilaj. În plus, poate fi considerat o enzimă intracelulară cu funcții specifice în trombocite și monocite/macrofage (77).

I.4.2 Mecanismele de producere a coagulării

În literatura de specialitate au vehiculat două modele care ilustrează mecanismul de producere a coagulării: clasic (teoria cascadei enzimatice) propus de Mac Farlane în 1964 și actual (celular). În teoria cascadei enzimatice, factorii plasmatici ai coagulării se activează în cascadă pe două căi, intrinsecă și extrinsecă, convergând la etapa activării factorului X (calea comună) și culminând cu formarea trombinei. Rolul trombinei este de a cliva fibrinogenul în monomeri de fibrină, care stabilizează cheagul trombocitar. Modelul clasic este necesar explicării coagulării in vitro (testele de laborator), dar nu ilustrează fidel procesul in vivo, de o complexitate superioară. Modelul celular al coagulării este constituit doar dintr-o cale comună, în care funcția majoră este dată de interacțiunea dintre factorul tisular și factorul VII și se desfășoară în trei etape, care se intercalează: inițierea, amplificarea și propagarea (62).

I.4.2.A Modelul clasic al coagulării (teoria cascadei enzimatice)

Acest model descria fiecare factor al coagulării drept proenzimă, care poate fi convertită în enzimă activă. Teoria cascadei enzimatice sugera că secvențele coagulării erau divizate în două căi. Coagularea putea fi inițiată fie prin calea intrinsecă (este denumită astfel deoarece toate componentele sunt prezente în sânge), fie prin calea extrinsecă (erau necesare componente plasmatice, dar și factorul tisular, proteină situată pe suprafața celulelor subendoteliale). Rezultatul ambelor căi constă în activarea factorului X și generarea ulterioară a unui cheag de fibrină în calea comună (Fig. 2).

Figura 2. Modelul clasic al coagulării (38)

Calea intrinsecă este constituită dintr-o cascadă de reacții proteolitice inițiate de factorii prezenți în plasmă. Când sângele vine în contact cu o suprafață încărcată negativ, precum sticla sau suprafața membranară a unui trombocit activat, factorul XII (Hageman) se transformă în factorul XIIa. Kininogenul cu greutate moleculară mare, un produs al plachetelor atașat de membrana acestora, intermediază ancorarea factorului XII de suprafața negativă, servind drept cofactor. Cu toate acestea, această conversie asistată a factorului XII are viteză limitată.

După acumularea unei cantități reduse de factor XIIa, această protează convertește prekalicreina în kalicreină, utilizând kininogenul cu greutate moleculară mare drept ancoră. În schimb, kalicreina obținută accelerează conversia factorului XII în factor XIIa, fiind un exemplu de feedback pozitiv. Factorul XIIa clivează proteolitic factorul XI, rezultând factorul XIa. La rândul său, factorul XIa (atașat de suprafața negativă de kininogenul cu greutate moleculară mare) convertește prin proteoliză factorul IX în factorul IXa. Factorul IXa, factorul Xa și trombina activează factorul VIII, factorul VIIIa fiind cofactor în următoarea reacție. În final, factorul IXa, VIIIa, calciul și fosfolipidele încărcate negativ formează un complex trimolecular, denumit tenaza intrinsecă, care va converti factorul X în factorul Xa. Factorul Xa se atașează de cofactorul Va, rezultând complexul protrombinazic, care va converti protrombina în trombină. Trombina acționează asupra fibrinogenului pentru a genera monomeri de fibrină, care polimerizează rapid, formând cheagul de fibrină (64).

Calea extrinsecă include, de asemenea, proteine cofactor și enzime. Această cale este inițiată de formarea unui complex între factorul tisular situat pe suprafețele celulare și factorul VIIa, care este situat extravascular. Celulele nonvasculare exprimă proteina membranară integrală, factorul tisular, receptor al factorului VII. Când o injurie a endoteliului permite factorului VII să intre în contact cu factorul tisular, acesta activează nonproteolitic factorul VII, convertindu-l în factorul VIIa. Mecanismul posibil de producere este prin activare autocatalitică. Atașarea factorul VIIa de factorul tisular determină formarea unui complex care activează factorul X. Acest complex, denumit tenaza extrinsecă, convertește factorul X în factorul Xa, care se atașează de cofactorul V, formând complexul protrombinazic. Complexul protrombinazic transformă protrombina în trombină, care va determina conversia fibrinogenului în fibrină, cu obținerea cheagului stabil.

Calea comună debutează cu activarea factorului X prin calea intrinsecă, extrinsecă sau prin ambele. Factorul Xa, prima protează a căii comune, necesită prezența factorului V, a ionilor de calciu și a fosfolipidelor pentru conversia protrombinei în forma sa activă, trombina. Acțiunea majoră a trombinei este de catalizare a proteolizei fibrinogenului solubil pentru formarea monomerilor solubili de fibrină. Monomerii de fibrină polimerizează pentru formarea unui gel de fibrină, care reține elementele figurate. Trombina activează și factorul XIII în factorul XIIIa, care mediază legăturile covalente dintre polimerii de fibrină, pentru formarea unei fibrine stabile, mai puțin solubilă decât polimerii de fibrină. Trombina catalizează formarea de trombină nouă din protrombină, de cofactor Va și VIIIa, amplificând eficient coagularea (63).

I.4.2.B Modelul celular al coagulării

Faza de inițiere se produce la nivelul suprafețelor celulare care pot exprima factor tisular (Fig. 3). În peretele vascular factorul tisular este exprimat constant de celulele subendoteliale, precum celulele musculare netede vasculare, ducând la o inițiere rapidă a coagulării când peretele vascular este lezat. Nivelele bazale determinate în celulele musculare netede vasculare sunt reduse, dar prezintă tendință de creștere după stimularea inițiată de diverși mediatori: factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), trombina, histamina. Alte două tipuri de celule sunt implicate în inițierea coagulării: monocitele și celulele endoteliale. Acestea nu exprimă factor tisular în condiții fiziologice.

Monocitele, bogate în factor tisular, exprimă factorul tisular după expunerea la anumiți mediatori (CRP, lipoproteine cu densitate scăzută – LDL oxidat), un stimul foarte potent fiind endotoxina. Citokinele derivate din limfocitele T helper tip 1 (interferon-y) induc exprimarea factorului tisular în monocite, în contrast cu mediatorii derivați din limfocitele T helper tip 2 (IL-4, IL-10 și IL-13), care inhibă acest efect. Macrofagele spumoase din centrul plăcilor aterosclerotice sunt bogate în factor tisular, explicându-se astfel rapiditatea formării trombusului după ruperea plăcii (36).

Celulele endoteliale, care formează o barieră naturală pentru sângele circulant, exprimă factor tisular numai după stimularea citokinică (TNF-α, IL-1 β) sau realizată de alți mediatori (trombina, LDL oxidat, EDGF). Celulele endoteliale activate exprimă, de asemenea, molecule de adeziune, care vor atrage leucocitele pe suprafața acestora. Monocitele atașate exprimă factor tisular, deci stimulează coagularea.

Factorul tisular poate fi determinat în sânge și este denumit factor tisular plasmatic. Această formă de factor tisular este în principal asociată cu microparticule provenite din celulele endoteliale, monocite, celulele musculare netede vasculare și trombocite. Microparticulele bogate în factor tisular derivate din plachete se acumulează la nivelul situsului injuriei vasculare. Megacariocitele nu exprimă factor tisular și se speculează că factorul tisular provine de la monocite. Importanța factorului tisular plasmatic versus a celui vascular în activarea coagulării este controversată.

Când factorul tisular este exprimat, va acționa ca receptor pentru factorul VIIa. Alternativ, factorul tisular poate lega factorul VII și formează un complex factor tisular–factor VIIa, reacția fiind facilitată de factorul VIIa sau de complexul activat. Odată legat de factorul tisular, factorul VIIa va activa factorul X, un zimogen, convertindu-l în enzimă activă, factorul Xa. Factorul VIIa nu prezintă activitate proteolitică intensă înainte de atașarea de factorul tisular membranar. Complexul factor tisular–factor VIIa este capabil să activeze factorul X și indirect prin activarea factorului IX. Activarea directă a factorului X de complexul factor tisular–factor VIIa (tenaza extrinsecă) este mai eficientă decât cea realizată de complexul factor IXa–factor VIIIa–calciu-fosfolipide (tenaza intrinsecă). Factorul Xa va activa ulterior cantități picomolare de factor II, care se va converti în factorul IIa sau trombina. Este necesar de menționat că majoritatea factorilor activați (complexul factor tisular–factor VIIa, factorul IXa, factorul Xa) pot transforma factorul VII în factorul VIIa într-o buclă de autofeedback. Această fază inițială se poate produce în absența injuriei și poate fi limitată de inhibitori (inhibitorul căii factorului tisular – TFPI) și antitrombina. În urma acestui proces nu rezultă un cheag, dar explică coagularea la nivel bazal observată în sângele indivizilor normali (41).

În faza de amplificare, în cazul unei injurii sau unei activări intense a coagulării (activarea monocitelor de endotoxină), în absența unei inhibiții eficiente prima generație de trombină va activa un factor (factorul XI), doi cofactori (factorul V și factorul VIII) și plachetele prin clivarea PAR1. În condițiile unei leziuni a peretelui vascular, trombocitele și complexul factor VIII–factor von Willebrand, în mod normal sechestrați în spațiul vascular, devin capabili să pătrundă în țesuturile extravasculare. Se va produce o modificare a suprafeței de desfășurare a reacțiilor. Reacțiile coagulării, care s-au produs inițial la nivelul celulelor subendoteliale, vor continua pe trombocitele activate (modelul multicelular al coagulării). Suprafața plachetelor activate prezintă fosfatidil serina, cofactorul coagulării și devine zona de ansamblare optimă a factorilor coagulării pentru o generare cât mai rapidă a trombinei. Cu toate acestea, coagularea sângelui se poate produce și la nivelul altor suprafețe celulare, cum ar fi celulele musculare netede. La finalul fazei de amplificare, există parametrii optimi pentru generarea de trombină la scară înaltă în faza de propagare (45).

Propagarea coagulării este realizată majoritar de factorul IXa (activat de factorul XIa atașat de trombocite). Deoarece factorul Xa nu poate fi transferat de la nivelul celulelor care exprimă factor tisular la nivelul plachetelor, este necesar să fie distribuit la nivelul trombocitelor de complexul factor IXa–factor VIIIa. Tenaza intrinsecă este activatorul principal al factorului X. Această reacție se produce pe suprafața trombocitelor activate, unde factorul IXa se atașează de factorul VIIIa în prezența calciului. Factorul VIII circulă în plasmă atașat de factorul von Willebrand, dar în timpul activării trombinei este eliberat din acest complex și participă la formarea tenazei intrinseci.

Figura 3. Modelul celular al coagulării (107)

Odată activat, factorul Xa se atașează de factorul Va situat pe suprafața plachetară pentru a forma complexul protrombinazic. Acest complex convertește protrombina în trombină. Complexele tenazice și protrombinazice sunt eficiente, convertind câteva mii de molecule de factori IXa și Xa pe minut, în timp ce enzimele IXa și Xa sunt ineficiente individual. Într-adevăr, complexul factor IXa–factor VIIIa este de aproximativ 105-106 ori mai activ decât factorul IXa, iar complexul protrombinazic are o activitate de 300000 de ori mai crescută decât a factorului Xa în catalizarea activării protrombinei. Rata de generare a trombinei atinge nivelurile maximale. Trombina se desprinde de suprafața plachetară, convertește fibrinogenul în fibrină și activează factorul XIII pentru formarea unui cheag stabil (87).

I.4.3 Reglarea coagulării

Pentru a asigura desfășurarea coagulării într-o manieră controlată, există diverse căi de anticoagulare naturală. Marea majoritate a inhibitorilor proteazici aparțin unei super-familii de serpine (inhibitori ai serin proteazelor). Serpinele se atașează de proteaze prin intermediul unui situs activ tip buclă. Interacțiune duce la formarea unei legături covalente între protează și serpină, determinând inactivarea ambelor. Cei mai relevanți anticoagulanți naturali sunt antitrombina, cofactorul II al heparinei, TFPI, proteina C activată și inhibitorul dependent de proteina Z (Fig. 4). De asemenea, fluxul sanguin și clearance-ul factorilor activi contribuie la controlul coagulării. Sistemul circulator prezintă rol mecanic de fragmentare a fibrinei și de dispersare și diluție a factorilor activați din regiunea interesată. Metabolizarea factorilor activați în ficat, sistemul reticulo-endotelial și plămâni conduce la reducerea concentrației lor sub limita necesară evoluției extensive a coagulării (111, 60).

Figura 4. Mecanismele de inhibare a coagulării (38)

I.4.3.A Antitrombina și cofactorul II al heparinei

Antitrombina este inhibitorul fiziologic principal al trombinei. Alți inhibitori ai trombinei sunt cofactorul II al heparinei, α2-macroglobulina și α1-antitripsina. Antitrombina este o glicoproteină circulantă de origine hepatică. Este un inhibitor al serin proteazelor independent de vitamina K. Funcțiile sale principale sunt de inhibare a trombinei și a factorului Xa și, secundar, de inhibare a factorilor IXa și VIIa. Activitatea enzimatică crește de aproximativ 1000 de ori pentru aceste substrate în prezența heparinei. Cu toate acestea, heparina endogenă nu joacă un rol semnificativ in vivo, deoarece nivelul său plasmatic este redus.

Activitatea antitrombinică este augmentată de un glicozaminoglican, denumit heparan sulfat, situat pe suprafața celulelor endoteliale. Atașarea antitrombinei de heparan sulfat conduce la creșterea de aproximativ 1000 de ori a activității antitrombinice și la producerea de prostaciclină (PGI2), care determină vasodilatație și inhibă agregarea plachetară. Adițional activității anticoagulante, antitrombina prezintă și efecte antiinflamatoare. Prin inhibarea trombinei și a factorului Xa, previne eliberarea mediată de factorul Xa de citokine proinflamatoare: IL-6 și IL-8.

Cofactorul II al heparinei este alt exemplu de serpină de origine hepatică, de asemenea independentă de vitamina K. Rolul său este de inhibare specifică a trombinei și are efect minim sau absent asupra factorului Xa. Rata de inhibare a trombinei este lentă, dar crește de cel puțin 1000 de ori când cofactorul II al heparinei se atașează de dermatan sulfat, un glicozaminoglican sintetizat de fibroblastele subendoteliale (1).

I.4.3.B Calea proteinei C

Factorii Va și VIIIa sunt procoagulanți potenți implicați în faza de propagare a producerii de trombină. Activitatea acestora este limitată de calea proteinei C, constituită din patru elemente cheie. Primul element este proteina C, o serin protează circulantă dependentă de vitamina K sintetizată în ficat. Este convertită în forma activată de trombină. Proteina C activată este un anticoagulant potent și degradează factorii Va și VIIIa, având drept cofactori proteina S și fosfolipidele. Proteina C activată prezintă și proprietăți antiinflamatoare și antiapoptotice. Activitatea sa este limitată de inhibitorul proteinei C, α2-macroglobulina și α1-antitripsina.

Altă componentă a căii proteinei C este trombomodulina, un receptor transmembranar situat pe suprafața celulelor endoteliale. Trombomodulina se atașează de trombină. Activarea proteinei C realizată de trombină este limitată, dar după formarea complexului trombomodulină–trombină, producția de proteină C activată crește de aproximativ 1000 de ori, așa încât trombina acționează eficient drept anticoagulant. Astfel, se previne formarea cheagului în zonele de endoteliu intact. Receptorul endotelial al proteinei C este un alt receptor transmembranar localizat pe suprafața celulelor endoteliale. Deține rolul de a amplifica procesul de activare al proteinei C. Acesta se atașează de proteina C și prezintă molecula complexului trombomodulină–trombină pentru clivarea proteolitică cu rol de activare.

Proteina S este o glicoproteină dependentă de vitamina K, sintetizată de celulele endoteliale și hepatocite. Funcția sa principală este de cofactor al proteinei C activate în inactivarea factorilor Va și VIIIa. Este distribuită în plasmă liberă (40%) și atașată de proteina de legare a C4b (60%). Doar forma liberă prezintă activitate anticoagulantă. Proteina de legare a C4b este un inhibitor al sistemului complement și prezintă valori ridicate în inflamație. Nivelele ridicate de proteină de legare a C4b conduc la reducerea activității proteinei S și la apariția unei stări de hipercoagulabilitate. Proteina S prezintă proprietăți anticoagulante independente de proteina C activată, cum ar fi inhibarea directă reversibilă a complexului protrombinazic (31).

I.4.3.C TFPI

TFPI este un polipeptid produs de celulele endoteliale. Este localizat pe suprafața celulelor endoteliale și în formă circulantă în plasmă. Stimulul de declanșare al cascadei coagulării in vivo este atașarea factorului VIIa circulant de factorul tisular expus. TFPI are efect minim asupra factorului VIIa. Așadar, se atașează inițial de factorul Xa, formând un complex în care factorul Xa este inhibat reversibil. Complexul se atașează apoi de complexul factor tisular–factor VIIa, rezultând un complex cuaternar, în care factorul Xa și VIIa sunt inhibați. Proteina S amplifică interacțiunea TFPI cu factorul Xa în prezența ionilor de calciu și a fosfolipidelor. Această funcție a proteinei S este independentă de proteina C activată (21).

I.4.3.D Inbitorul proteazic dependent de proteina Z/proteina Z

Este un component al sistemului anticoagulant descoperit recent. Inhibitor proteazic dependent de proteina Z este o enzimă plasmatică produsă de ficat. Funcția acestuia este de a inhiba factorul Xa într-o reacție care necesită prezența proteinei Z și a calciului. Capacitatea de inhibare a factorului Xa este amplificată de 100 de ori în prezența proteinei Z. Proteina Z este o glicoproteină dependentă de vitamina K și cofactor al inhibitorului proteazic dependent de proteina Z. Inhibitorul proteazic dependent de proteina Z inhibă, de asemenea, factorii IXa și XIa, dar acest proces nu necesită prezența proteinei Z (30).

I.5 Sistemul fibrinolitic

I.5.1 Plasminogenul

Plasminogenul este o proenzimă formată dintr-un singur lanț și sintetizată în ficat, cu o greutate moleculară de aproximativ 92000. Timpul de înjumătățire a concentrației sale este de aproximativ două zile. Activarea sa în forma de protează, plasmina, se realizează prin clivare proteolitică. Plasmina conține o triadă catalitică tipică pentru serin proteaze, dar prezintă specificitate pentru o gamă largă de substraturi comparativ cu alte proteaze din clasa sa. Plasminogenul are două forme: Glu-plasminogen (plasminogen nativ, cu acid glutamic la capătul amino-terminal) și Lis-plasminogen (derivat din Glu-plasminogen, cu lizină la capătul amino-terminal). Plasminogenul nu este strict necesar pentru dezvoltarea normală a organismului, dar joacă un rol crucial în fibrinoliza vasculară și extravasculară postnatală (24).

I.5.2 Activatorii plasminogenului

Activatorii plasminogenului sunt activatorul tisular al plasminogenului (tPA) și urokinaza (uPA). tPA este o glicoproteină sintetizată în principal de celulele endoteliale, iar secreția sa este stimulată de stresul de forfecare, trombină, histamină, bradikinină, epinefrină, acetilcolină, efort fizic. Timpul său de înjumătățire este extrem de scurt (5 minute). Există două forme de tPA: cu un singur lanț și cu două lanțuri. Deși tPA cu un singur lanț este mai puțin activ decât cel cu două lanțuri, ambele forme legate de fibrină demonstrează activitate similară. Separat, tPA este un slab activator al plasminogenului, dar în prezența fibrinei eficiența catalitică se amplifică dramatic. Deși este exprimat de celulele extravasculare, tPA este activatorul principal intravascular al plasminogenului (28).

Al doilea activator endogen al plasminogenului este prourokinaza (uPA), o glicoproteină formată dintr-un singur lanț și exprimată de celulele endoteliale, macrofage, celulele epiteliale renale și unele celule tumorale. Prin clivare proteolitică rezultă urokinaza (uPA cu două lanțuri). uPA are afinitate scăzută pentru fibrină în comparație cu tPA și este un activator eficient al plasminogenului atât în prezența, cât și în absența fibrinei (84).

I.5.3 Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI-1 și PAI-2)

PAI-1 este ubicuitar, fiind secretat de celulele endoteliale, monocite, macrofage, hepatocite, adipocite și plachete. Eliberarea acestuia este stimulată de un număr ridicat de citokine, factori de creștere și lipoproteine comune răspunsului inflamator global. PAI-1 prezintă specificitate similară pentru uPA și tPA.

PAI-2 este o serpin protează care există sub două forme: nonglicozilată intracelulară și glicozilată, secretată în principal de macrofage și keratinocite. PAI-2 inhibă cu eficiență comparabilă formele cu 2 lanțuri de tPA și uPA, dar este mai puțin eficient în inhibarea tPA cu un singur lanț și nu inhibă prourokinaza (123).

I.5.4 Inhibitorii plasminei

α2-AP este o glicoproteină formată dintr-un singur lanț și secretată de hepatocite. Este parte constituentă a granulelor α trombocitare. Plasmina eliberată în torentul circulator sau în proximitatea unui trombus bogat în plachete, este neutralizată imediată într-un complex cu α2-AP în raport stoichiometric 1:1 (65).

α2-macroglobulina este o proteină tetramerică sintetizată de ficat, celulele endoteliale, macrofage și fibroblaste și este parte constituentă a granulelor α plachetare. În rolul de inhibitor al tuturor claselor de proteaze (serine, cisteine, aspartil și metalo), α2-macroglobulina este o nonserpină care inhibă plasmina cu o eficiență de aproximativ 10% din cea a α2-AP prin formarea unui complex nonconvalent (25).

Inhibitorul fibrinolizei activat de trombină (TAFI) este o carboxipeptidază plasmatică care acționează drept un inhibitor potent al fibrinolizei. Activarea sa se produce prin proteoliză limitată în plasmă în prezența plasminei sau trombinei. Moleculele de carboxipeptidază B-like îndepărtează lizina carboxi-terminală sau reziduurile de arginină ale fibrinei sau ale altor proteine, reducând atașarea plasminogenului de fibrină și de suprafețele celulare și generarea de plasmină. Potențialul antifibrinolitic al trombinei pare să fie mediat prin capacitatea sa de a activa TAFI în prezența trombomodulinei. Efectul anticoagulant prin inhibarea factorului XI pare să prezinte și ecou antifibrinolitic in vivo prin reducerea activării TAFI mediate de trombină (39).

1.5.5 Mecanismele moleculare ale fibrinolizei

Ca răspuns al injuriei vasculare și al activării coagulării, trombina induce polimerizarea fibrinogenului, proteină solubilă plasmatică, rezultând un produs insolubil cu legături covalente, denumit fibrină. Odată ce fluxul de sânge a fost stopat și integritatea vasculară a fost restaurată, fibrina, care este localizată în regiuni intravasculare și extravasculare, este eliminată prin procesul de fibrinoliză. Procesul fibrinolitic este reglat strict de o serie de activatori, inhibitori, cofactori și receptori (Fig. 5).

Plasmina este proteaza fibrinolitică majoră. Plasminogenul, un zimogen plasmatic circulant, poate fi convertit în plasmină de tPA și uPA. Printr-un mecanism de feedback pozitiv, plasmina clivează tPA și uPA, rezultând polipeptide cu două lanțuri mai active. Fibrina, substratul major al plasminei, reglează propria sa degradare prin atașarea plasminogenului și tPA pe suprafața sa, localizând și amplificând generarea de plasmină. În timp ce tPA este un activator slab al plasminogenului în absența fibrinei, eficiența sa catalitică pentru activarea plasminogenului este amplificată la cel puțin puterea a doua în prezența fibrinei. Afinitatea dintre tPA și plasminogen este redusă în absența fibrinei, dar crește semnificativ în prezența acesteia.

uPA este, de asemenea, un activator eficient al plasminogenului, dar acțiunea sa este amplificată minim de fibrină. tPA și plasminogenul se atașează de fibrină prin intermediul reziduurilor lizinice. Această ansamblare trimoleculară amplifică generarea de plasmină, conducând la expunerea suplimentară a reziduurilor lizinice carboxi-terminale și, ulterior, la degradarea fibrinei în produși solubili. tPA și plasminogenul prezintă domenii tip Kringle cu situsuri de legare a lizinei, care mediază atașarea ulterioară de fibrină, fiind amplificat fenomenul de generare a plasminei și eliminare a fibrinei.

Pe suprafața trombusului ce conține fibrină, tPA și plasmina sunt protejate de inhibitorii circulanți principali ai acestora, PAI-1 și α2-AP. După eliberarea în circulație, plasmina și tPA sunt rapid neutralizate de inhibitori și metabolizate de ficat. Deoarece uPA nu utilizează fibrina drept cofactor, prezintă funcție normală în fază fluidă. Atașarea tPA și a plasminogenului de fibrină poate fi blocată de analogii de lizină, precum acidul epsilon aminocaproic, acidul tranexamic și TAFI. După activarea realizată de trombină, TAFI îndepărtează reziduurile lizinice carboxi-terminale, atenuând generarea de plasmină, stabilizând trombii de fibrină și stabilind o conexiune reglatorie între coagulare și fibrinoliză. Fibrinoliza este reglată și de PAI-1, PAI-2 și de α2-AP. În plus, plasmina legată de fibrină este protejată de α2-AP, datorită ocupării situsurilor de legare de a lizinei. Pe de altă parte, TAFI reduce această protecție prin eliminarea reziduurilor lizinice de pe fibrină atașate anterior de plasmină (25).

Figura 5. Sistemul fibrinolitic

II. SINDROMUL METABOLIC

II.1 Introducere

Din valul de afecțiuni cronice cu impact epidemic estimat în viitor, sindromul metabolic trebuie perceput printre cele mai importante dintre acestea. Atenția ridicată asupra sindromului metabolic ca problemă majoră de sănătate la nivel mondial este justificată de prevalența crescută în țările dezvoltate, impactul potențial asupra sănătății publice și importanța sa clinică ca țintă a unor noi terapii. Sindromul metabolic a fost denumit sindromul X metabolic, sindromul cardiometabolic, sindromul X, sindromul de rezistență la insulină, sindromul lui Reaven și CHAOS (boală coronariană–BC, hipertensiune arterială–HTA, ateroscleroză, obezitate și accident vascular cerebral–AVC).

Sindromul metabolic este definit de o constelație de factori interconectați, care sunt asociați individual și colectiv cu riscul ridicat de boală coronariană aterosclerotică, alte boli cardiovasculare (BCV) aterosclerotice și diabet zaharat de tip 2 (DZ2). Sindromul metabolic este caracterizat de perturbarea metabolismului glucidic, precum și a celui insulinic și este definit clinic de valori limită aplicate indicelui obezității centrale, glicemiei bazale, dislipidemiei și/sau tensiunii arteriale crescute, care pot fi prezente simultan în orice varietate de combinații.

Trăsătura cardinală a sindromului metabolic este obezitatea abdominală, cuantificată prin creșterea circumferinței taliei. Biochimic, este caracterizat de rezistență la insulină, hiperinsulinism și dislipidemie (valori ridicate ale trigliceridelor–TG și/sau scăderea nivelului lipoproteinelor cu densitate crescută–HDL colesterol). Adițional, o gamă de anomalii biochimice suplimentare a fost asociată sindromului metabolic: concentrații serice crescute de apolipoproteină B, fibrinogen, acizi grași liberi (AGL), proteina C reactivă (CRP), TNF-α, IL-6, PAI-1 și nivele reduse de adiponectină. Hemodinamic, sindromul metabolic este caracterizat de valori crescute ale presiunii arteriale, nivelele minime fiind incluse în categoria de tensiune arterială normal înaltă sau prehipertensiune (40).

II.2 Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic

Conceptul modern de sindrom metabolic a fost introdus în 1988 de Reaven, în al cărui articol se postula că rezistența la insulină stă la baza apariției intoleranței la glucoză, hiperinsulinismului, creșterii lipoproteinelor cu densitate foarte scăzută (VLDL), scăderii HDL și a hipertensiunii arteriale (113). Douăzeci de ani mai târziu, sindromul de rezistență la insulină a fost denumit sindrom metabolic. Au existat dezbateri minime în legătură cu existența tulburărilor asociate, dar s-au creat confuzii legate de criteriile de diagnostic. Au fost propuse numeroase criterii, cele mai utilizate fiind cele propuse de OMS (Organizația Mondială a Sănătății), EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance), NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel), AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) și IDF (International Diabetes Federation). AHA/NHLBI (American Heart Associaton/National Heart, Lung and Blood Institute) actualizează cu minime modificări definiția NCEP-ATP III. În 2009, IDF, AHA/NHLBI și alte organizații au propus setul de criterii diagnostice similar variantei actualizate a NCEP-ATP III.

Prima definiție a fost propusă de OMS în 1998 (tabel I). Deoarece rezistența la insulină era considerată punct cheie al fiziopatologiei sindromului metabolic, demonstrarea rezistenței la insulină era imperativă în definiția OMS. Criteriile biochimice pentru definirea rezistenței la insulină sunt creșterea valorii glicemiei bazale peste 100 mg/dl (GBM) și a glicemiei peste 140 mg/dl la două ore după administrarea de 75 grame de glucoză (STG). Alternativ, alte metode pot fi utilizate pentru demonstrarea rezistenței la insulină, cum ar fi evaluarea modelului homeostatic de rezistență la insulină și clamp-ul euglicemic hiperinsulinemic. În plus, față de prezența obligatorie a rezistenței la insulină, sunt necesare două criterii din următoarele: obezitate, dislipidemie, HTA și microalbuminurie.

Tabel I. Definiția sindromului metabolic propusă de OMS (4)

Definiția OMS a fost prima care a conectat elementele cheie: rezistența la insulină, obezitatea, dislipidemia și HTA. Definiția cere expres prezența rezistenței la insulină; fără aceasta, chiar dacă toate criteriile sunt îndeplinite, pacientul nu ar avea sindrom metabolic. Definiția OMS permite pacienților cu DZ2 să fie diagnosticați cu sindrom metabolic dacă îndeplinesc celelalte criterii. Deoarece anumite metode nu sunt aplicate de rutină, cum ar fi clamp-ul euglicemic, definiția nu este ușor de utilizat în practica clinică și nu poate fi practicată în studiile epidemiologice de mare amploare, care necesită evaluare simplă și rapidă. De asemenea, este inclusă microalbuminuria printre criterii, conectând astfel sindromul metabolic cu riscul pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi (4).

În 1999, EGIR a propus o modificare a definiției OMS (tabel II). Similar acesteia, EGIR consideră rezistența la insulină elementul central al fiziopatologiei sindromului metabolic, deci o propune drept criteriu obligatoriu. În acest caz, rezistența la insulină este definită de o valoare a insulinei plasmatice bazale peste percentila 75. Utilizarea insulinei plasmatice bazale ca o reflexie a rezistenței la insulină simplifică definiția, dar pacienții cu DZ2 nu pot fi diagnosticați cu sindrom metabolic, din moment ce insulina plasmatică bazală nu este utilă determinării rezistenței la insulină la acești pacienți. De asemenea, similar definiției OMS, definiția EGIR necesită două criterii adiționale din: obezitate, HTA și dislipidemie. Criteriul de obezitate a fost simplificat la circumferința abdominală, în timp ce definiția OMS utiliza fie raportul talie/șold, fie IMC. Microalbuminuria a fost eliminată din lista de criterii de diagnostic (14).

Tabel II. Definiția sindromului metabolic propusă de EGIR (14)

În 2001, NCEP-ATP III a propus o definiție pentru sindromul metabolic, care a fost actualizată de AHA și de NHLBI în 2005. Conform acestei definiții, sindromul metabolic este prezent dacă trei sau mai multe din 5 criterii sunt prezente: circumferința abdominală peste 102 cm la bărbați și peste 88 cm la femei, tensiunea arterială peste 130/85 mm Hg, valorile TG peste 150 mg/dl și ale HDL colesterolului sub 40 mg/dl la bărbați și sub 50 mg/dl la femei. Definiția NCEP-ATP III este una din cele mai utilizate, deoarece încorporează elementele cheie ale hiperglicemiei, rezistenței la insulină, obezității viscerale, dislipidemiei aterogenice și ale HTA. Utilizează metode și teste de laborator accesibile clinicianului, facilitând aplicarea clinică și epidemiologică. De asemenea, este simplă și ușor de memorat și nu necesită anumite criterii obligatorii. Așadar, definiția nu este formulate pe baza unei noțiuni preconcepute legate de etiologia sindromului metabolic, fie că este vorba despre rezistența la insulină sau obezitate. Dezavantajele sale sunt ignorarea HTA și a dislipidemiei sub tratament farmacologic în definirea criteriilor (98).

Tabel III. Definiția sindromului metabolic propusă de NCEP-ATP III (98)

AACE a propus în 2002 un alt set de criterii pentru sindromul metabolic, care constituei o combinație dintre criteriile OMS și NCEP-ATP III, exceptând faptul că nu există un număr definit pentru factorii de risc și diagnosticul este atribuit gândirii clinice. Dacă se dezvoltă DZ2, termenul de sindrom de insulinorezistență nu este aplicabil. La pacienții cu glicemie bazală normală, este recomandat un test oral de toleranță la glucoză dacă este suspectată o anomalie. Scăderea toleranței la glucoză prezice dezvoltarea DZ2 (15).

Tabel IV. Definiția sindromului metabolic propusă de AACE (15)

În 2005, IDF a publicat noi criterii pentru definirea sindromului metabolic. Deși include aceleași criterii generale precum definițiile anterioare, necesită prezența obligatorie a obezității, dar nu a rezistenței la insulină. Criteriul obligatoriu al obezității prezintă valori limită distincte ale greutății corporale și ale circumferinței abdominale funcție de etnicitate și naționalitate. De asemenea, se recunoaște relația dintre aceste valori și că riscul pentru dezvoltarea DZ2 sau BCV variază de la populație la populație. Deși obezitatea viscerală este recunoscută drept un factor important, definiția IDF a fost criticată pentru preferința obezității în detrimentul rezistenței la insulină în fiziopatologia sindromului metabolic. IDF recunoaște ca factori de risc tratamentul farmacologic pentru HTA și dislipidemie, dar nu exclude diabeticii în definiție. (114).

Tabel V. Definiția sindromului metabolic propusă de IDF (114)

În 2005, AHA/NHLBI sugerează menținerea criteriilor NCEP-ATP III, cu excepția unor modificări minore, în contrast cu definiția IDF. Această decizie este bazată pe premisa că aceste criterii sunt facil de utilizat în practica clinică și prezintă avantajul de a evita focusarea pe o singură cauză. Nu au fost identificate motive suficiente pentru a le modifica. În plus, numeroase studii au fost realizate pentru evaluarea criteriile NCEP-ATP III ale sindromului metabolic. Majoritatea acestora susțin structura prezentă a acestor criterii. Totuși, valoarea glicemiei bazale limită a fost redusă la valoarea de 100 mg/dl, corespunzând noilor criterii de scădere a toleranței la glucoză propuse de ADA (American Diabetes Association). Exceptând această modificare, AHA/NHLBI susțin că adoptarea definiției originale NCEP-ATP III este adecvată în absența dovezilor contrare, fiind implementată în SUA și în alte state.

Criteriile diagnostice coincid cu cele ale NCEP-ATP III în definirea obezității abdominale: peste 102 cm la bărbați și peste 88 cm la femei. Unele persoane pot avea caracteristici manifeste ale insulinorezistenței și ale sindromului metabolic asociate cu creșterea moderată a circumferinței taliei: între 94 și 101 cm la bărbați și între 80 și 87 cm la femei. Printre aceste caracteristici manifeste se remarcă: prezența DZ2 la rude de gradul I cu vârsta sub 60 de ani, sindromul ovarelor polichistice, steatoza hepatică, nivelul CRP peste 3 mg/l, microalbuminuria și creșterea apoproteinei B. În plus, unele populații sunt predispuse spre dezvoltarea insulinorezistenței, a sindromului metabolic și a DZ2 dacă prezintă o creștere moderată a circumferinței taliei: China, Japonia, state din Asia de Sud. Niciunul din aceste fenotipuri caracteristice sau diferențe etnice nu este inclus în criteriile NCEP-ATP III. În concluzie, persoanele cu o creștere moderată a circumferinței taliei și cel puțin 2 criterii NCEP-ATP III necesită atenția acordată persoanelor cu 3 factori de risc NCEP-ATP III (52).

Tabel VI. Definiția actualizată a NCEP-ATP III propusă de AHA/NHLBI (52)

În 2009, IDF, AHA/NHLBI și diverse organizații s-au reunit cu scopul unificării criteriilor sindromului metabolic. S-a stabilit că determinarea circumferinței taliei nu este un criteriu obligatoriu, dar este necesar să fie inclusă în lista de componente diagnostice ale sindromului metabolic. Un singur set de valori limită este utilizat pentru toate elementele, cu excepția circumferinței taliei, fiind necesare discuții suplimentare pentru definirea acesteia. Temporar pot fi utilizate valorile limită naționale sau regionale pentru circumferința abdominală (3).

Tabel VII. Criteriile diagnostice actuale utilizate pentru definirea sindromului metabolic (3)

II.3 Epidemiologia sindromului metabolic

Modificările frecvente în definiția sindromului metabolic de-a lungul timpului cauzează dificultăți în compararea studiilor și în evaluarea trendurilor temporale și a variațiilor regionale în prevalența sindromului metabolic. Cele mai recente definiții au introdus valori limită pentru circumferința abdominală funcție de regiunea de proveniență. Acest demers este rațional, deoarece asocierea dintre obezitate, scăderea toleranței la glucoză, creșterea tensiunii arteriale și dislipidemie variază funcție de grupurile etnice. Pe de altă parte, utilizarea valorilor limită specifice unei regiuni pot masca realele diferențe regionale în prevalența sindromului metabolic.

Majoritatea studiilor epidemiologice au utilizat definiții care nu includeau valori limită pentru obezitate funcție de regiune, cum ar fi NCEP-ATP III, EGIR și OMS. Utilizând aceste definiții, studiile populaționale au demonstrat diferențe regionale importante în prevalența sindromului metabolic. Țările incluse în aceste studii sunt: Arabia Saudită, Oman, Turcia, Finlanda, India, Statele Unite ale Americii și China. Cea mai ridicată valoare a prevalenței a fost obținută în regiunea Orientului Mijlociu, unde mai mult de o treime din persoanele incluse în studiu peste 20 ani îndeplinesc criteriile pentru diagnosticul de sindrom metabolic. La nivel național, prevalența variază în funcție de etnicitate. În studiul NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III), prevalența ajustată în funcție de vârstă este cu 30-40% mai ridicată la persoanele de origine mexicano-americană comparativ cu persoanele de origine caucaziană și africano-americană.

Prevalența obezității, HTA, a dislipidemii și a hiperglicemiei cresc odată cu înaintarea în vârstă, așadar nu este surprinzătoare creșterea prevalenței sindromului metabolic în aceeași manieră. Într-un studiu european extensiv, care includea 11 cohorte populaționale, prevalența creștea semnificativ după 30 de ani, observații similare fiind constatate în SUA și China.

Datele privind prevalența sindromului metabolic funcție de sex sunt controversate, majoritatea studiilor constatând o prevalență mai ridicată la femei, în timp ce analiza colaborativă europeană nu a identificat diferențe ale prevalenței dintre cele două sexe. Rezultatele contradictorii se explică parțial prin aplicarea diferitor definiții ale sindromului metabolic. Aplicând criteriile NCEP-ATP III și IDF la nivelul populației asiatice, diferența prevalenței dintre cele două sexe este mai semnificativă utilizând definiția NCEP-ATP III (19).

II.4 Fiziopatologia sindromului metabolic

Principalul scop al descoperirii sindromului metabolic a fost identificarea factorilor asociați cu riscul cardiovascular înalt. Așa cum indică termenul de sindrom, etiologia specifică a sindromului metabolic este neclară și, de asemenea, nu a fost stabilit un mecanism fiziopatologic universal. Cu toate acestea, obezitatea centrală de tip abdominal și insulinorezistența par să fie centrul fiziopatologiei sindromului metabolic și a componentelor sale individuale (Fig. 6).

Figura 6. Patogenia sindromului metabolic (146)

II.4.1 Rezistența la insulină și scăderea toleranței la glucoză

Insulina este cel mai potent hormon anabolic din organism, exercitând efecte pleiotropice asupra metabolismelor glucidic, lipidic și proteic, transportului transmembranar al electroliților și aminoacizilor, ciclului celular, diferențierii celulare și sintezei de NO. Majoritatea persoanelor cu sindrom metabolic prezintă și insulinorezistență. Rezistența la insulină și/sau hiperinsulinismul asociat sunt suspectate drept cauză directă a altor factori de risc ai sindromului metabolic.

Insulinorezistența este considerată mecanismul fiziopatologic cel mai probabil, ce stă la baza asocierii caracteristicilor sindromului metabolic și este cauzată de un defect al acțiunii insulinei la nivelul organelor țintă și țesuturilor, rezultând un hiperinsulinism compensator. Deși hiperinsulinismul poate compensa insulinorezistența prin unele acțiuni biologice ale insulinei, cum ar fi menținerea normoglicemiei, în țesuturi normal sensibile efectele insulinei sunt amplificate. Din această accentuare a unor acțiuni ale insulinei cuplată cu rezistența la alte acțiuni ale acesteia rezultă manifestările clinice ale sindromului metabolic (40).

Au fost propuse variate mecanisme de insulinorezistență: pre-receptor, receptor și post-receptor. Cea mai studiată cale de semnalizare intracelulară, absolut necesară pentru medierea efectelor metabolie ale insulinei, implică fosforilarea substratului receptorului insulinic (IRS) 1 și 2 și activarea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K). Prin această cale se mediază efectele mitogenice ale activității insulinei. În condiții normale, în celulele endoteliale insulina este antiaterogenică și stimulează producția de NO, un potent vasodilatator, și scade expresia moleculelor de adeziune, protejând celulele endoteliale de interacțiunile excesive cu monocitele circulante. În schimb, insulinorezistența determină scăderea funcționalității căii PI3K, iar insulina nu mai prezintă efect antiaterogenic.

A doua cale de semnalizare intracelulară include fosforilarea domeniului SH3 proteic și activarea Ras, Raf, MEK și a protein kinazelor activate mitogenic (Map: Erk 1 și 2). Prin intermediul acesteia se exercită efectele mitogenice și nucleare ale insulinei , dar nu sunt mediate acțiunile metabolice ale acesteia. Această cale nu este alterată în insulinorezistență, dar este activată suplimentar prin hiperinsulinismul compensator, conducând la activitate crescută a factorilor de creștere. Suprastimularea acestei căi este, probabil, sursa mecanismului proaterogenic.

Insulinorezistența este amplificată de excesul de țesut adipos, în particular obezitatea abdominală. Țesutul adipos suplimentar eliberează AGL în plasmă, iar un nivel ridicat al acestora predispune la supraîncărcarea mușchilor striați și a ficatului cu TG, accentuând insulinorezistența. AGL sunt obținuți și prin lipoliza lipoproteinelor sub acțiunea LPL, care este stimulată de insulină. Altă funcție a insulinei este de a inhiba lipoliza din țesutul adipos. Când se dezvoltă insulinorezistența, lipoliza crescută din țesutul adipos duce la obținerea unei cantități suplimentare de AGL, care vor inhiba ulterior efectele antilipolitice ale insulinei și vor determina lipoliză adițională.

Supraproducția de metaboliți toxici care contribuie la semnalizarea defectuoasă a insulinei și insulinorezistența poate rezulta din acumularea intracelulară de AGL. Nivelele plasmatice crescute de AGL acompaniate de celulele musculare suprasaturate de acizi grași contribuie la dezvoltarea steatozei hepatice, din moment ce AGL sunt direcționați către ficat. Hiperinsulinismul poate amplifica producția de VLDL, ducând, în consecință, la creșterea TG. Insulinorezistența poate determina creșterea presiunii arteriale (53).

În general, insulinorezistența se accentuează odată cu creșterea conținutului în țesut adipos al organismului, dar există o intensitate variabilă a insulinorezistenței la nivelul țesutului adipos din diverse regiuni. Țesutul adipos visceral sau omental pare să fie cel mai dăunător și contribuie majoritar la dezvoltarea lipotoxicității din țesuturile periferice prin secreția de adipokine. În insulinorezistență sunt implicate următoarele adipokine: adiponectina, rezistina, leptina, TNF-α și IL-6. De exemplu, nivelele circulante de adiponectină par să fie corelate cu hiperinsulinismul și insulinorezistența, dar contribuția relativă a fiecărei adipocitokine necesită studii ulterioare.

Adiponectina este o citokină antiinflamatoare produsă de adipocite. Aceasta crește sensibilitatea la insulină și inhibă mai multe etape din procesul inflamator. De asemenea, inhibă enzimele gluconeogenetice hepatice și rata producerii de glucoză endogenă în ficat. Alt rol este de creștere a transportului glucozei la nivel muscular și de amplificare a oxidării acizilor grași. Adiponectina inhibă expresia moleculelor de adeziune și prezintă proprietăți antiinflamatoare, deci în condițiile scăderii valorilor acesteia din insulinorezistență, este amplificată exprimarea moleculelor de adeziune, posibil responsabilă de injuria endotelială și inflamația cronică de grad redus (118).

Relația dintre glicemia bazală modificată sau scăderea toleranței la glucoză cu insulinorezistența este justificată. Pentru a compensa defectele activității insulinei, secreția și clearance-ul acesteia trebuie modificate pentru a menține normoglicemia. Dacă aceste mecanisme eșuează, rezultatul este hiperglicemia. Injuria endotelială indusă de hiperglicemie se desfășoară prin cinci mecanisme moleculare majore, al căror rezultat este supraproducția de superoxid de lanțul mitocondrial de transport de electroni. Formarea acestor specii reactive de oxigen conduce la disfuncție endotelială și reducerea producției de NO și de PGI2.

De asemenea, speciile reactive de oxigen stimulează formarea de prostaglandine vasoconstrictoare, endotelină și de placă aterosclerotică. Creșterea permeabilității vasculare este o consecință a hiperglicemiei indusă de formarea speciilor reactive de oxigen și este responsabilă de exprimarea factorului de creștere al endoteliului vascular, care favorizează apariția microangiopatiei diabetice (95).

II.4.2 Obezitatea de tip central și distribuția anormală a țesutului adipos

Deși insulinorezistența este considerată procesul unificator, epidemia mondială a obezității este cea mai importantă forță care stă la baza creșterii prevalenței sindromului metabolic. Recent, studiile au sugerat că obezitatea de tip central precede dezvoltarea celorlalte componente ale sindromului metabolic și că scăderea în greutate în acest stadiu este cea mai indicată metodă de a preveni dezvoltarea acestuia.

Țesutul adipos visceral, considerat în trecut zonă de depozitare a TG, este recunoscut drept un țesutul complex și activ din punct de vedere endocrin, care secretă factori ce reglează activitatea metabolică și vasculară. Acești factori, denumiți colectiv adipokine, includ adiponectina, leptina, TNF-α, rezistina, angiotensinogenul, IL-6, PAI-1 și CRP. Anomaliile în reglarea acestor adipokine pot participa la patogenia sindromului metabolic (70).

Există diferențe considerabile în variatele depozite de țesut adipos, cel visceral fiind asociat cu multiple morbidități, printre care este identificat și sindromul metabolic. Factorii eliberați de țesutul adipos visceral ajung în sistemul port, au acces direct la ficat și îi influențează funcțiile metabolice. De asemenea, țesutul adipos visceral secretă cantități crescute de IL-6 și de PAI-1. Determinarea directă a țesutului adipos visceral prin utilizarea ecografiei s-a dovedit a fi o metodă simplă de identificare a pacienților diabetici cu risc crescut pentru dezvoltarea BCV. Pentru persoanele cu țesut adipos visceral de grosime medie și mare, crește riscul de dezvoltare a bolii coronariene și a sindromului metabolic (76).

Alterarea expresiei sau activității adiponectinei poate constitui un factor de risc pentru dezvoltarea sindromului metabolic. Adiponectina este exprimată și secretată la nivele ridicate în adipocite și prezintă funcții în homeostazia glucidică și lipidică și în metabolismul bazal. Adiponectina a fost corelată cu sănătatea cardiovasculară, iar nivelele reduse sunt asociate cu manifestările sindromului metabolic, inclusiv CRP, fibrinogenul, HTA și funcția endotelială. Concentrațiile scăzute de adiponectină se acompaniază de IMC crescut, insulinorezistență, profil lipidic anormal și dezvoltarea BCV.

Nivelele de adiponectină pot prezice dezvoltarea ulterioară a insulinorezistenței. Nivelele bazale de adiponectină au fost corelate negativ cu modificările rezultatelor determinării insulinei și insulinorezistenței. Mai mult, adiponectina și receptorii acesteia au fost propuși drept țintă terapeutică pentru combaterea afecțiunilor asociate obezității (72).

Leptina este secretată de adipocite, secreția sa fiind reglată de dimensiunea depozitelor de țesut adipos. Receptorii leptinei sunt localizați majoritar în hipotalamus și în trunchiul cerebral, iar semnalele transmise prin intermediul acestora controlează sațietatea, consumul de energie și funcția neuroendocrină. Majoritatea persoanelor supraponderale și obeze prezintă nivele ridicate de leptină care nu suprimă apetitul, fiind rezistente la leptină. Rezistența la leptină este considerată fundamentală în patogenia obezității (70).

TNF-α este un alt element implicat în dezvoltarea obezității și insulinorezistenței. Concentrațiile ridicate de TNF-α sunt corelate pozitiv cu insulinorezistența, expunerea cronică la acesta fiind o metodă de inducere a anomaliei. TNF-α poate modifica activitatea receptorului tirozin kinazic, reducând semnalizarea prin intermediul insulinei. Semnalizarea intracelulară indusă de insulină este afectată și datorită nivelelor plasmatice crescute de acizi grași, care favorizează apariția insulinorezistenței în diferite țesuturi (76).

IL-6 este asociată cu insulinorezistența și obezitatea, iar expresia și concentrația acesteia sunt corelate pozitiv cu obezitatea, scăderea toleranței la glucoză și insulinorezistența. În plus, concentrațiile plasmatice de IL-6 prezic dezvoltarea DZ2. IL-6 reduce semnalizarea indusă de insulină în țesuturile periferice prin reducerea expresiei componentelor de semnalizare ale receptorului insulinic. Această citokină este un factor important în dezvoltarea statusului inflamator cronic și a insulinorezistenței hepatice din obezitate.

PAI-1 este o proteină inhibitoare a fibrinolizei, iar nivelele ridicate la persoanele obeze sunt un factor cunoscut pentru tromboză. Concentrațiile crescute de PAI-1 asociate cu nivele ridicate de factori ai coagulării și activarea plachetară induse în obezitate creează o stare de hipercoagulabilitate, aterogeneză și amplifică riscul cardiovascular. PAI-1 este implicat și în acumularea țesutului adipos visceral (70).

Rezistina (rezistență la insulină) este exprimată de 15 ori mai mult în țesutul adipos visceral comparativ cu cel subcutanat la rozătoare și este posibil asociată cu obezitatea prin insulinorezistență. Cu toate acestea, numeroase studii epidemiologice au eșuat în conectarea expresiei rezistinei în țesutul adipos sau a nivelelor circulante ale acesteia cu obezitatea sau insulinorezistența (76).

II.4.3 Hipertensiunea arterială

Determinismul HTA din sindromul metabolic este multifactorial și include probabil toate elementele sindromului: obezitate, insulinorezistență, dislipidemie. Este posibil ca obezitatea să fie cel mai important factor, dar și celelalte elemente joacă un rol în crearea și medierea modificărilor ce se vor finaliza în HTA.

Dovezile epidemiologice și studiul Framingham sugerează că majoritatea cazurilor de HTA sunt datorate excesului ponderal. În studiul Framingham, riscul estimat de HTA cauzată de excesul ponderal a fost de 78% pentru bărbați și 65% pentru femei. Creșterea retenției renale de sodiu în obezitate a fost asociată cu hiperactivitatea sistemului nervos simpatic și a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) și cu insulinorezistența. Reabsorbția excesivă de sodiu la nivel renal determină o creștere compensatorie a volumului intravascular și inițiază creșterea tensiunii arteriale (96).

Studiul prospectiv al Insulinorezistenței și a Aterosclerozei a fost realizat pentru determinarea asocierii dintre sensibilitatea la insulină și factorii de risc ai BCV. Utilizând datele obținute prin acest studiu, Goff et al. au demonstrat că există un risc cu 11% mai redus de dezvoltare a HTA cu fiecare unitate în plus de sensibilitate a insulinei determinată prin testul de toleranță la glucoză intravenos cu dozări repetate (48). Asocierea dintre insulinorezistență și HTA se bazează pe diferite mecanisme. Insulina are efect vasodilatator când este administrată intravenos persoanelor cu greutate normală și crește reabsorbția renală a sodiului (40).

Mecanismele celulare ale contracției musculaturii netede vasculare sunt alterate condiții de insulinorezistență. În mod normal, insulina reduce ionii de calciu intracelulari prin inhibarea canalului dependent de voltaj și prin activarea ATP-azei calcice, scăzând astfel rezistența vasculară. În statusul de insulinorezistență, acest efect vasodilatator este anihilat, dar capacitatea de reabsorbție a sodiului este intactă. În plus, angiotensinogenul, enzima de conversie a angiotensinei și receptorii angiotensinei tip 1 sunt prezenți la nivelul țesutului adipos uman. Studiile sugerează că reglarea SRAA adipos este corelată cu gradul de obezitate și că angiotensina II modulează fluxul sangvin, creșterea și metabolismul țesutului adipos. Așadar, un SRAA amplificat poate contribui la dezvoltarea insulinorezistenței și a HTA la indivizii obezi.

Anumite studii sugerează că angiotensina II poate modula acțiunile insulinei. Insulina și SRAA prezintă căi de semnalizare comune: PI3K și MAP kinaza, precum și fosforilarea tirozinei a IRS 1 și 2. SRAA activat poate inhiba acțiunile metabolice ale insulinei, dar stimulează efectele mitogenice ale căii MAP kinazei. În plus, hiperglicemia și insulina activează SRAA prin creșterea expresiei angiotensinogenului, a angiotensinei II și a receptorului angiotensinei de tip 1, aceste acțiuni contribuind la dezvoltarea HTA la pacienții cu insulinorezistență. Există dovezi că insulinorezistența și hiperinsulinismul conduc la activarea sistemului nervos simpatic, cu implicații posibile în patogenia HTA. Ca rezultat al activării simpatice, crește reabsorbția de sodiu la nivelul renal și debitul cardiac și se produce vasoconstricție arterială (96).

II.4.4 Dislipidemia

Nivelele ridicate de TG și reduse de HDL colesterol caracterizează dislipidemia din sindromul metabolic. Creșterea TG în prezența insulinorezistenței și a hiperinsulinismului se datorează nivelelor ridicate de AGL. Pe măsură ce crește insulinorezistența, mecanismele insulinei de inhibare a lipolizei la nivelul țesutului adipos se diminuează, producându-se o cantitate suplimentară de AGL. De asemenea, datorită intensificării circulației insulinei în periferie, LPL este stimulată și determină eliberarea de TG. Hipertrigliceridemia este asociată este asociată cu anomalii ale structurilor și metabolismelor HDL și ale LDL colesterolului.

Obezitatea propriu-zisă reduce nivelele HDL, iar indivizii obezi cu sindrom metabolic și dislipidemie prezintă în majoritatea cazurilor concentrații diminuate de HDL. Prezența HDL colesterolului redus în sindromul metabolic este cauzată parțial de nivelele ridicate de TG. Pe măsură ce valorile TG ascensionează, colesterolul esterificat al HDL este înlocuit de TG secundar acțiunii proteinei de transfer a colesterolului esterificat, rezultând particulele HDL mici și mai puțin dense. Prin mecanisme insuficient cunoscute, particulele HDL mici sunt metabolizate și eliminate cu o rată anormal de ridicată, determinând reducerea nivelelor HDL. Această modificare a dimensiunilor diminuă capacitatea lor antiaterogenică (91).

Concentrațiile HDL pot fi diminuate chiar în prezența unor valori normale ale TG bazale, sugerând implicarea unor mecanisme suplimentare. Este posibil ca inclusiv persoane cu nivele normale ale TG bazale să prezinte răspuns post-prandial anormal la lipidele alimentare și ca transferul de colesterol esterificat pentru TG să se desfășoare post-prandial.

Nivelele LDL colesterolului sunt frecvent normale, dar particulele sunt mai mici și mai dense, asociindu-se cu creșterea riscului cardiovascular. Particulele LDL subdimensionate prezintă o capacitate superioară de penetrare a endoteliului vascular și o afinitate accentuată pentru glicanii intimali. Retenția la nivelul intimei favorizează transformarea oxidativă, injuria endovasculară și acumularea celulelor spumoase. În paralel cu creșterea numărului particulelor LDL, există o creștere corespondentă a apolipoproteinei B. De fapt, se pare că nivelele ridicate de apolipoproteină B indică un risc cardiovascular de grad înalt (115).

II.4.5 Statusul proinflamator

Inflamația cronică subclinică și asocierea sa cu sindromul metabolic sunt bine documentate. Mediatorii inflamației au fost recunoscuți drept factori de risc cardiovascular, dar reprezintă și una din cauzele apariției insulinorezistenței. Mai mult, obezitatea a fost asociată cu inflamația și noi date indică statusul proinflamator al obezității. Creșterea nivelelor mediatorilor inflamației, precum CRP, TNF-α, IL-6, a fost identificată la persoanele obeze și asociate cu markerii insulinorezistenței și disfuncției endoteliale. Țesutul adipos induce expresia majorității markerilor inflamatori. Dintre criteriile sindromului metabolic, nivelele CRP se corelează preferențial cu obezitatea.

S-a demonstrat că macrofagele rezidente în țesutul adipos pot fi o sursă de markeri inflamatori și pot regla activitatea secretorie a adipocitelor. Se consideră că adipocitele inițiază procesul inflamator, iar macrofagele îl amplifică. La indivizii obezi, macrofagele stimulează legarea NF-KB, factorul de transcripție proinflamator cheie, creșterea expresiei intranucleare a P65, componenta proteică majoră a NF-KB și reducerea valorilor inhibitorului NF-KB (32).

Studiile recente s-au focusat pe sursa primară a inflamației și s-a sugerat că ingestia macronutrienților produce stres oxidativ și inițiază procesul inflamator. Ingestia a 75 grame de glucoză crește generarea de superoxizi de leucocite cu 140% față de nivelul bazal și a unei subunități a NADPH oxidazei, enzima care convertește oxigenul molecular în superoxid. Superoxidul este un activator al minim doi factori de transcripție proinflamatori, printre care se numără și NF-KB. Un fenomen similar secundar ingestiei de glucoză s-a observat post-ingestiei unui echivalent caloric de lipide. Ingestia de glucoză determină creșterea factorilor de transcripție proinflamatori și reducerea inhibitorilor acestora. Este important că toate genele stimulate de ingestia acută de nutrienți sunt activate în statusul bazal al persoanelor obeze. Aceste ipoteze sunt confirmate de reducerea stresului oxidativ și a mediatorilor inflamației prin reducerea ingestiei calorice la persoanele obeze (1000 kcal/zi timp de o lună) (34).

II.4.6 Rolul componentei genetice

Există studii cu impact redus pentru detectarea efectelor subtile ale variației genetice, așadar genetica sindromului metabolic este dificil de abordat. Genele candidate propuse pentru sindromul metabolic sunt implicate în depozitarea energiei și în generarea fenotipului ”econom”. La expunerea acestor variante genetice la stilul occidental caracterizat de abundența alimentelor hipercalorice și sedentarism, acestea devin un prejudiciu pentru sănătate și determină apariția fenotipului cu anomaliile metabolice observate în sindromul metabolic, inclusiv obezitatea și scăderea toleranței la glucoză.

Acumularea de gene în familii sugerează existența componentei genetice. Genele candidate prezintă numeroase variante comune, care influențează metabolismul glucidic și lipidic și care se asociază cu factorii de mediu, crescând suceptibilitatea pentru dezvoltarea sindromului. Genele pentru receptorii β3-adrenergici, lipaza hormon sensibilă, LPL, IRS-1, PC-1, sintaza glicogenului musculaturii striate par să fie predictive pentru un risc cardiovascular înalt. Printre genele care contribuie la apariția sindromului metabolic, cele care reglează lipoliza și termogeneza rămân candidate primare. Până în prezent, nu au fost identificați factori genetici predispozanți unitari pentru dezvoltarea sindromului metabolic. Anumite gene au fost asociate cu cel puțin doi factori ai sindromului metabolic și sunt considerate cele mai promițătoare gene candidate. Receptorii β-adrenergici au fost corelați cu obezitatea, HTA și scăderea toleranței la glucoză și pot fi recunoscuți drept candidați semnificativi pentru creșterea predispoziției apariției sindromului metabolic.

Alte gene posibil implicate au fost sugerate datorită relevanței lor biologice, cum ar fi cele care codează sistemul de echilibru energetic, distribuirea nutrienților, metabolismul lipidic și insulinic, lipoliza, termogeneza, fosforilarea oxidativă și transportul glucozei la nivelul celulei musculare striate. Majoritatea acestor gene au fost asociate cu sindromul metabolic în variate populații etnice. O parte din aceste gene candidate sunt cele dedicate receptorului y activat de proliferare a peroxizomilor (PPARy), adiponectinei, CD36, receptorilor β-adrenergici, IRS, 11 β-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1, calpainei-10, TNF-α, factorului de transcripție în amonte-1 și sintazei glicogenului musculaturii striate. O controversă persistă în era genetică, din moment ce variate studii de asociere utilizând întregul genom dedicate sindromului metabolic sau componentelor sale au demonstrat conexiunea unui număr mic de regiuni cromozomale cu sindromul metabolic, dar nu au fost identificate gene de susceptibilitate în aceste regiuni (129).

II.5 Sindromul metabolic, precursorul afecțiunilor cardiovasculare și al diabetului zaharat de tip 2

Variate studii recente au descris asocierea dintre morbiditatea BCV, a DZ2 și a sindromului metabolic cu mortalitatea (inclusiv mortalitatea generală, unde este aplicabilă). Rezultatele diferă în funcție de criteriile diagnostice utilizate. Riscul relativ al sindromului metabolic este, în general, ridicat pentru mortalitatea secundară BC, intermediar pentru mortalitatea prin BCV și redus (cu semnificație redusă statistică) pentru mortalitatea generală. Deoarece prevalența sindromului metabolic este crescută alarmant printre adolescenții și adulții tineri, este necesară cuantificarea relației cu BC manifestă clinic la persoanele tinere.

Sindromul metabolic este asociat cu risc ridicat de dezvoltare a BCV și a DZ2, precum și cu morbiditatea pe termen lung și costuri înalte. Riscul incidenței sau mortalității BC este între două și patru ori mai crescut la diabetici comparativ cu nondiabetici. Majoritatea persoanelor cu BCV prezintă în antecedente factori de risc multipli. Un procent semnificativ al indivizilor cu sindrom metabolic asociază insulinorezistență, conferind un risc înalt pentru DZ2. Pentru persoanele cu sindrom metabolic, studiile indică un risc variind între 30% și 300% de dezvoltare a BCV. Această variație largă este datorată populațiilor studiate, definiției utilizate și duratei studiului prospectiv (23).

În studiul San Antonio, vârstele celor 2815 subiecți incluși au variat între 25 și 64 de ani. În populația generală, raportul riscului (HR) pentru mortalitatea generală identificat are valoarea de 1.47 prin aplicarea definiției NCEP-ATP III și valoarea de 1.27 utilizând definiția OMS. Mai mult, există dovezi că sexul modifică abilitatea de predicție a sindromului metabolic pentru mortalitatea cardiovasculară. Pentru femei, respectiv bărbați, valorile HR pentru definiția NCEP-ATP III sunt 4.65 și 1.82, iar pentru definiția OMS sunt 2.83 și 1.15. Studiul a concluzionat că definiția NCEP-ATP III este mai predictivă la pacienții cu risc redus (69).

Unii factori de risc asociați cu insulinorezistența nu au fost incluși în studiu, precum activitatea fizică. S-a sugerat că valoarea predictivă a sindromului se va ameliora dacă sunt incluși alți factori de risc în definiție. Cu toate acestea, niciun studiu nu a examinat impactul definiției. De asemenea, nu s-a clarificat dacă factorii de risc acționează sinergic. În plus, s-a demonstrat că CRP este un factor de risc cardiovascular independent și un marker independent al insulinorezistenței. Majoritatea persoanelor cu sindrom metabolic au prezentat inițial obezitate abdminală fără factori de risc, aceștia apărând ulterior. Studiile epidemiologice sugerează că factorii de risc multipli amplifică riscul mai mult decât suma factorilor de risc individuali; astfel riscul crește în progresie geometrică, nu aritmetică. Acest fenomen este denumit risc multiplicativ. Obezitatea și sedentarismul contribuie independent la dezvoltarea BC la femei (51).

În studiul San Antonio, riscul relativ pentru DZ2 este de cel puțin trei ori mai crescut printre indivizii cu sindrom metabolic, deși criteriile diagnostice considerate afectează valoarea riscului. Riscul relativ obținut utilizând criteriile NCEP-ATP III este 3.30. Prezența sindromului metabolic este un predictor semnificativ pentru dezvoltarea BCV și a DZ2, dar puterea de predicție este mai ridicată pentru dezvoltarea DZ2. Deși prezența sindromul metabolic nu anticipează dezvoltarea BC precum scorul de risc Framingham (FRS), servește drept instrument clinic unic pentru identificarea subiecților cu risc înalt pentru dezvoltarea BCV sau a DZ2. Studiul San Antonio a demonstrat că scăderea toleranței la glucoză și definiția NCEP-ATP III au sensibilitate comparabilă pentru predicția dezvoltării DZ2. Cu toate acestea, scăderea toleranței la glucoză prezintă o valoare predictivă pozitivă superioară fiecărei definiții a sindromului metabolic. Glicemia bazală modificată și scăderea toleranței la glucoză sunt predictori puternici ai dezvoltării DZ2. Testul oral de toleranță la glucoză identifică un număr mai mare de subiecți cu risc înalt față de glicemia bazală modificată. Sindromul metabolic este inferior scăderii toleranței la glucoză în detectarea indivizilor cu risc înalt pentru dezvoltarea DZ2. Cu toate acestea, asocierea definiției NCEP-ATP III cu scăderea toleranței la glucoză detectează 70% din subiecții cu risc ridicat pentru dezvoltarea DZ2 (85).

Un impact disproporțional al intoleranței la glucoză în definiția sindromului metabolic a fost demonstrat de Malik et. al în studiul NHANES-II. Aceștia au observat că prezența DZ2 conferă un risc mai înalt pentru mortalitatea generală și pentru dezvoltarea BC și a BCV în comparație cu prezența sindromului metabolic. Prezența BCV anterior dezvoltării DZ2 reprezintă un predictor mai puternic pentru mortalitate pe parcursul celor 13 ani (86). Adițional, Hunt et al. au demonstrat că prezența unică a glicemiei bazale modificate constituie un predictor puternic pentru dezvoltarea BCV și creșterea mortalității în populația generală comparativ cu sindromul metabolic sau componentele sale. Această concluzie ridică semne de întrebare cu privire la includerea intoleranței la glucoză în definiția sindromului metabolic, din moment ce pare să fie responsabilă aproape în totalite pentru valoarea predictivă a BCV (69).

Sindromul metabolic este asociat cu o multiplicare de trei ori a riscului de deces secundar BC. În studiul European și studiul Complicațiilor Diabetului Verona, raportul riscului relativ pentru dezvoltarea BCV variază între 2 și 5 (17). Sindromul metabolic este asociat semnificativ cu incidența infarctului miocardic (IM) și a AVC, așadar prezintă utilitate clinică în identificarea pacienților cu risc ridicat pentru aceste patologii. De asemenea, aplicând criteriile NCEP-ATP III celor 10357 participanți la studiul NHANES-III, s-a concluzionat o asociere semnificativă între sindromul metabolic, IM și AVC la ambele sexe. Dintre componente, insulinorezistența, HDL colesterol, HTA și hipertrigliceridemia sunt relaționate independent cu incidența IM sau a AVC. În final, acest studiu a ilustrat asocierea semnificativă a componentelor sindromului metabolic cu IM sau AVC, cu excepția circumferinței taliei (101).

Mai mult, riscul de BCV și DZ2 crește în funcție de numărul de componente asociate ale sindromului metabolic. În studiul DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) din Europa, s-a conchis că indivizii nondiabetici cu sindrom metabolic prezintă un risc înalt pentru mortalitatea generală, dar și de cauză cardiovasculară. Prevalența sindromului metabolic la adulții nondiabetici în Europa este de 15%. Valorile HR pentru mortalitatea generală și de cauză cardiovasculară la persoanele cu sindrom metabolic prezent versus absent sunt de 1.44 și 2.26 la bărbați, iar la femei de 1.38 și 2.78 la femei, după ajustarea pentru sex, nivelul colesterolului și fumat (68).

Lakka et. al au identificat un risc relativ de sindrom coronarian acut cu valoarea de 3.2 la persoanele cu sindrom metabolic (81). În studiul WAVET (Women's Angiographic Vitamin and Estrogen Trial), prevalența sindromului metabolic este de 60%, iar incidența manifestărilor clinice cardiovasculare este ușor mai frecventă la persoanele fără sindrom metabolic (67). Ridker et. al au conchis că pacienții cu sindrom metabolic prezintă risc de 7 ori mai înalt de dezvoltare a DZ2 și cu 70% de până la 200% mai ridicat de apariție a unui eveniment cardiovascular. Odată cu dezvoltarea DZ2, riscul cardiovascular se amplifică suplimentar (116).

Rezultatele unei analize a studiului NHANES-III au relevat o prevalență ridicată a BC, corespunzând prezenței sindromului metabolic (s-au utilizat criteriile OMS). 86% din persoanele peste 50 de ani din SUA cu DZ2 sunt candidate pentru diagnosticul de sindrom metabolic. Printre indivizii peste 50 de ani fără sindrom metabolic, prevalența BC este cea mai redusă, indiferent de statusul diabetic. În absența diabetului, sindromul metabolic este asociat cu o prevalență a BC de 13.9%, iar în prezența acestuia valoarea prevalenței este de 19.2%. Asocierea sindromului metabolic cu prevalența BC nu este independentă de tensiunea arterială, HDL colesterol și DZ2 (7).

Prezența sindromului metabolic în momentul diagnosticării diabetului este un predictor independent pentru incidența BCV pe parcursul a 5 ani de urmărire. Există o creștere liniară a riscului incidențelor cardiovasculare funcție de numărul de caracteristici ale sindromului metabolic prezente în momentul diagnosticării DZ2. Prezența celor 5 criterii multiplică riscul de aproximativ cinci ori în comparație cu hiperglicemia luată separat. Criteriile NCEP-ATP III s-au dovedit superioare celor OMS în studiul San Antonio, dar criteriile OMS sunt predictori mai eficienți ai BCV pentru bărbații finlandezi (56).

Conceptul de sindrom presupune că riscul asociat acestuia este mai ridicat decât cel asociat cu fiecare element. Într-un studiu recent, după ajustarea factorilor de risc externi, prezența sindromului metabolic definită de criteriile NCEP-ATP III în absența diabetului, conferă un risc de cinci ori mai ridicat de debut precoce al bolii coronariene; combinat cu DZ2, raportul cotelor (OR) este 8. Definiția AHA/NHLBI este un predictor ușor superior al rezultatului, valoarea OR fiind de 6 și 10 pentru indivizii cu sindrom metabolic și DZ2 absent, respectiv prezent. Cu toate acestea, prin utilizarea analizei multivariate s-a concluzionat că sindromul metabolic, indiferent de definiția utilizată, nu transmite informații predictive superioare componentelor sale, ridicând suspiciunii asupra aplicabilității sale clinice. Studii anterioare au prezentat rezultate similare. De exemplu, tensiunea arterială, HDL colesterol și DZ2 sunt predictori multivariați ai prevalenței bolii coronariene în analiza recentă a NHANES-III, dar nu prezența sindromului metabolic, cum era anticipat (71).

Studiul Framingham a presupus realizarea unei cohorte de 3323 adulți de vârstă medie, în care s-a monitorizat dezvoltarea BCV, a BC și a DZ2. Pe o perioadă de 8 ani, prevalența sindromului metabolic (definiția NCEP-ATP III) la persoanele fără BCV sau DZ2 a fost de 26.8% la bărbați și 16.6% la femei. Wilson et al. au concluzionat că valorile riscului atribuit populației pentru asocierea sindromului metabolic cu BCV, BC și DZ2 sunt 34%, 29% și 62% pentru bărbați și 16%, 8% și 47% la femei. Sindromul metabolic a fost asociat cu risc înalt pentru dezvoltarea BCV și a DZ2 pentru ambele sexe. Sindromul metabolic este răspunzător pentru aproape o treime din cazurile de BCV și jumătate din cazurile de DZ2 la bărbați. Valorile riscului atribuit populației la femei erau de 15.8% pentru BCV și de 46.9% pentru DZ2.

Wilson et al. aduc dovezi clare că insulinorezistența și constelația de anomalii asociate cresc riscul dezvoltării DZ2 și a BCV. Aceștia insistă pe ideea că anomaliile asociate sunt un predictor mai puternic al DZ2, decât al BCV, probabil datorită existenței factorilor de risc cardiovasculari nerelaționați cu insulinorezistența, de exemplu scăderea HDL colesterol. Cei mai eficienți predictori ai evenimentelor cardiovasculare nefavorabile sunt considerați HTA și HDL colesterolul redus, iar pentru DZ2 acest rol este atribuit glicemiei bazale modificate.

În studiul Framingham, sindromul metabolic este predictor al 25% din evenimentele noi cardiovasculare. În absența diabetului, sindromul metabolic nu a crescut riscul de eveniment coronarian mai mult de 20%. pentru 10 ani. Astfel, la bărbați riscul s-a situat între 10 și 20%, iar la femei sub 10%. Datele din studiul Framingham au demonstrat că majoritatea bărbaților cu DZ2 prezentau un risc de eveniment coronarian pentru 10 ani peste 20%, iar pentru femei valoarea riscului a depășit rar 20%.

Studiul Framingham Offspring a concluzionat că indivizii cu glicemie bazală modificată sau scăderea toleranței la glucoză prezintă, cel mai probabil, ateroscleroză coronariană subclinică. Persoanele cu sindrom metabolic diagnosticat anterior prezintă risc de trei ori mai înalt pentru dezvoltarea aterosclerozei subclinice comparativ cu persoanele diagnosticate recent pe baza scăderii toleranței la glucoză. Indivizii cu insulinorezistență prezintă risc de două ori mai ridicat pentru această patologie. Cu toate acestea, această asociație prezintă putere de predicție redusă dacă este ajustată pentru alți factori de risc, cum ar fi fumatul, raportul colesterol total/HDL colesterol și tensiunea arterială sistolică (141).

O revizuire sistematică și o meta-analiză a 37 de studii longitudinale a concluzionat că sindromul metabolic prezintă un risc relativ de evenimente și mortalitate cardiovasculară de 1.78. Asociația este mai puternică la femei, în studiile cu participanți cu risc scăzut și în studiile ce utilizează analiza factorială sau definiția OMS. Asociația persistă după ajustarea pentru factorii de risc cardiovasculari. Datele optime existente sugerează că persoanele cu sindrom metabolic prezintă risc înalt pentru evenimentele cardiovasculare, acesta fiind cu o treime mai ridicat la femei (47).

II.6 Alte afecțiuni asociate cu sindromul metabolic

II.6.1 Steatoza hepatică nonalcoolică (NASH)

NASH este caracterizată de acumularea de TG la nivel hepatic care depășește 5% din greutatea ficatului. Diagnosticul necesită excluderea altor cauze de afectare hepatică: alcoolică, virală, toxică, autoimună, genetică. Steatoza hepatică poate evolua spre steatohepatită, ciroză și insuficiență hepatică. Ciroza hepatică secundară NASH este o posibilă cauză primară viitoare pentru realizarea transplantului hepatic până în 2020 în SUA. NASH este asociată cu insulinorezistența hepatică, caracterizată de afectarea funcției insulinei de supresie a producției hepatice de glucoză. Astfel, rezultă hiperglicemie moderată, care stimulează secreția de insulină și conduce la hiperinsulinism. TG hepatice sunt asociate cu componentele sindromului metabolic independent de IMC.

Una din funcțiile fiziologice ale insulinei este de inhibare a producției de VLDL, mai ales a particulelor ce conțin apoproteina B. Supraproducția de VLDL și afectarea supresiei insulinei de producție a VLDL se corelează cu cantitatea de TG din ficat. Epidemia sindromului metabolic și a obezității este acompaniată de o creștere a prevalenței NASH. Rezultatele unui studiu realizat de Kotronen et. al sugerează un conținut al TG hepatice de patru ori mai ridicat la subiecții cu sindrom metabolic prezent (8.2%) versus absent (2%). Asocierea dintre sindromul metabolic și NASH indică un precedent comun fiziologic. Creșterea prevalenței sindromului metabolic va fi însoțită de cea a NASH. Nivelele ridicate ale transaminazei glutampiruvice (TGP) și gamma-glutamil transpeptidazei (GGT) sunt markeri ai injuriei hepatice asociați cu acumularea de TG în ficat. În studiile epidemiologice, enzimele hepatice crescute sunt predictori ai BCV.

Recent, datele studiilor au stabilit asocierea NASH cu progresia indicelui intimă-medie și riscul pentru dezvoltarea BCV. Asocierea puternică dintre NASH și sindromul metabolic a stimulat interesul pentru investigarea rolului său în dezvoltarea BCV. Dovezile sugerează că NASH nu reprezintă doar un marker al acestora, dar este implicat și în patogenia BCV. Mecanismele probabile includ eliberarea sistemică de mediatori proaterogenici de la nivel hepatic sau contribuția NASH la dezvoltarea insulinorezistenței și dislipidemiei aterogenice, aceștia fiind factori de risc cardiovasculari importanți (78).

II.6.2 Ateroscleroza cerebrală și declinul cognitiv

S-a examinat impactul sindromului metabolic și prognosticul de dezvoltare al aterosclerozei cerebrale. În studiul WASID (Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) au fost comparate nivelele de referință și rezultatele pacienților cu sindrom metabolic prezent versus absent. Sindromul metabolic s-a dovedit răspunzător pentru aproximativ jumătate din indivizii cu boală aterosclerotică cerebrală simptomatică. Pe parcursul a aproximativ doi ani de monitorizare, durata până la instalarea primului AVC ischemic, IM sau a morții de cauză vasculară este mai redusă pentru persoanele cu sindrom metabolic, iar perioada până la debutul AVC ischemic este cea mai scurtă.

Într-un studiu realizat de Yaffe et. al s-a evaluat ipoteza că sindromul metabolic este un factor pentru declinul cognitiv și că asocierea este modificată de inflamație. Datele obținute sugerează că vârstnicii cu sindrom metabolic prezintă un risc înalt pentru dezvoltarea alterării cognitive, în particular cei cu nivele ridicate de markeri serici ai inflamației. În grupul care prezenta inflamație intensă, numărul componentelor sindromului metabolic existente nu afectează riscul de declin cognitiv. S-a cercetat asocierea dintre obezitatea la vârstă medie și riscul ulterior de dezvoltare a demenței și s-a identificat un risc de 74% al indivizilor obezi și de 35% al persoanelor supraponderale comparativ cu subiecții normoponderali. Conexiunile dintre obezitate, sindrom metabolic și inflamație sunt o cauză posibilă a acestei asocieri (103).

.

II.6.3 Afectarea renală

Dovezile sugerează că statusul hiperdinamic al obezității, alterarea natriurezei de presiune, excesul încărcăturii excretorii, insulinorezistența, nivelele înalte de AGL, statusurile inflamatorii și protrombotice și disfuncția endotelială contribuie la inițierea injuriei renale în sindromul metabolic. Într-un studiu realizat de Chen et al. s-a examinat corelația dintre boala cronică de rinichi și sindromul metabolic. Analiza datelor indică asocierea fiecărei componente a sindromului metabolic cu prevalența ridicată a bolii cronice de rinichi. Creșterea numărului elementelor existente induce creșterea prevalenței bolii cronice de rinichi și a microalbuminuriei. Circumferința taliei este corelată semnificativ cu reducerea ratei de filtrare glomerulară.

S-a investigat rolul insulinorezistenței și al caracteristicilor sindromului metabolic asupra funcției renale a pacienților cu DZ2 pe parcursul a 10 ani. HTA, dislipidemia și circumferința taliei sunt asociate semnificativ individual cu estimarea ratei de filtrare glomerulară. Rata de filtrare glomerulară se reduce progresiv și semnificativ în paralel cu creșterea numărului componentelor sindromului metabolic (143).

II.6.4 Tumorile maligne

Studiul longitudinal Centrul Aerobic, realizat pe 33230 subiecți masculini sănătoși, a demonstrat o creștere de 56% a riscului mortalității de cauză neoplazică asociată cu prezența sindromului metabolic, pe parcursul unei monitorizări de 14 ani. De asemenea, alte studii susțin ipoteza că sindromul metabolic sau componentele sale ar putea juca un rol important în etiologia, progresia și agravarea prognosticului anumitor tipuri de tumori maligne. Obezitatea și DZ2 au fost asociate individual cu neoplasmul mamar, endometrial, colorectal, pancreatic, hepatic și renal. S-a estimat prevalența sindromului metabolic la persoanele cu antecedente personale patologice de neoplazii. Datele culese sugerează că sindromul metabolic poate fi un efect advers tardiv al tratamentului chimioterapic, atât la adulți, cât și la copii. Utilizând datele din NHANES-III, s-au analizat diferențele prevalenței sindromului metabolic la persoanele cu și fără istoric de tumori maligne. S-a concluzionat că sindromul metabolic este mai prevalent la persoanele cu antecedente neoplazice, cu o frecvență mai redusă la neoplaziile pulmonare, de colon și prostată și mai ridicată la neoplaziile mamare (20)

II.6.5 Hipogonadismul și nivelele reduse de testosteron la bărbați

Variate studii au demonstrat asocierea dintre hipogonadism și/sau nivelele reduse de testosteron și sindromul metabolic la bărbați. Această asociere sugerează că testosteronul prezintă un posibil rol protector față de dezvoltarea sindromului metabolic. Într-un studiu realizat în Finlanda pe o perioadă de 11 ani, s-a demonstrat că bărbații de vârstă medie cu nivelele reduse ale testosteronului total, testosteronului liber determinat și ale globulinei de legare a hormonilor sexuali prezintă un risc înalt de dezvoltare a sindromului metabolic. Pitteloud et. al au realizat un studiu pentru determinarea relației dintre testosteron, sensibilitatea la insulină și funcția mitocondrială la bărbați. Aceștia au concluzionat că persoanele cu nivele de testosteron hipogonadale prezentau un IMC peste 25 și o prevalență de trei ori mai ridicată a sindromului metabolic.

Similar, Muller et al. au studiat asocierea dintre modificările hormonilor sexuali legate de vârstă la bărbați și asocierea cu sensibilitatea la insulină și sindromul metabolic. Datele obținute au conchis că nivelele înalte de testosteron și de globulină de legare a hormonilor sexuali la bărbații în vârstă sunt asociate independent cu sensibilitatea ridicată la insulină și riscul redus pentru dezvoltarea sindromului metabolic independent de nivelele de insulină și compoziția organismului. Într-un studiu conceput de Makhsida et al., s-a demonstrat asocierea dntre hipogonadism și sindromul metabolic, precum și beneficiile administrării testosteronului pentru tratamentul hipogonadismului, dar și a încetinirii progresiei sindromului metabolic în DZ2. Recomandarea autorilor este ca toți bărbații cu hipogonadism să fie investigați pentru prezența sindromului metabolic și viceversa (80).

II.6.6 Sindromul ovarelor polichistice (PCOS)

PCOS și sindromul metabolic prezintă drept caracteristică comună insulinorezistența. S-a sugerat că PCOS poate fi o manifestare specific feminină a sindromului metabolic. S-a realizat un studiu retrospectiv pentru determinarea prevalenței sindromului metabolic la femeile cu PCOS. S-a constatat o prevalență a sindromului metabolic de 43%, de două ori mai ridicată față de cea din populația generală. Femeile cu sindrom metabolic și PCOS prezentau nivele semnificative serice de testosteron, valori serice reduse de globulină de legare a hormonilor sexualimși o prevalență înaltă a acanthosis nigricans comparativ cu femeile cu PCOS. Aceste rezultate sugerează că femeile ce prezintă ambele afecțiuni prezintă un nivel de insulinorezistență cumulat.

Într-un alt studiu de determinare a prevalenței sindromului metabolic la femei cu PCOS s-a stabilit că valoarea prevalenței este de 47.3% la femei cu PCOS și de 4.3% la grupul martor. Riscul pentru dezvoltarea sindromului metabolic la femeile cu PCOS este mai înalt pentru toate grupele de vârstă, iar toți markerii insulinorezistenței sunt anormali pentru acest grup (120).

II.6.7 Sindromul apneei obstructive de somn (SAOS)

SAOS este o complicație a obezității și este asociată cu creșterea IMC. De asemenea, există o asociere dintre insulinorezistență și SAOS. S-a demonstrat asocierea SAOS cu amploarea inflamației și reducerea nivelelor de adiponectină. Indivizii cu SAOS sunt mai predispuși să prezinte caracteristicile sindromului metabolic comparativ cu persoanele fără SAOS. În plus, somnul dezorganizat este asociat în general cu creșterea în greutate și insulinorezistența. S-a sugerat ipoteza conform căreia SAOS necesită a fi considerată manifestare a sindromului metabolic (29).

II.7 Tratamentul sindromului metabolic

Sindromul metabolic prezintă un status inflamator de grad redus cu efecte sistemice profunde. Identificarea clinică și managementul pacienților cu sindrom metabolic sunt suficient de importante pentru inițierea eforturilor de implementare adecvată a tratamentului, în vederea evitării dezvoltării afecțiunilor asociate. Abordarea preventivă eficientă include modificarea stilului de viață, în principal prin scăderea în greutate, dietă și efort fizic, iar tratamentul presupune utilizarea adecvată a agenților farmacologici pentru reducerea factorilor de risc specifici. Tratamentul farmacologic ar trebui vizat persoanelor ai căror factori de risc nu sunt reduși eficient prin metodele preventive. Managementul clinic al sindromului metabolic este dificil deoarece nu există o metodă recunoscută pentru prevenția sau ameliorarea acestuia. Așadar, majoritatea clinicienilor tratează fiecare componentă a sindromului metabolic separat, insistând pe elementele care sunt influențate de tratamentul farmacologic.

II.7.1 Evaluarea riscului

Obiectivul terapiei este reducerea riscului pe termen scurt și lung. Prezența sindromului metabolic per se indică un risc înalt pe tot parcursul vieții. O abordare practică pentru estimarea riscului dezvoltării BCV la pacienții fără antecedente personale cardiovasculare sau diabetice este utilizarea algoritmului standard Framingham pentru estimarea pe o perioadă de 10 ani a riscului de BC. Scorul pentru calcularea riscului Framingham include fumatul, tensiunea arterială, colesterolul seric total și HDL colesterol, vârsta; astfel, cuprinde majoritatea factorilor de risc cardiovasculari. Rezultatele obținute încadrează pacienții în trei categorii de risc: înalt (peste 20%), moderat (între 10 și 20%) și redus (sub 10%). Pacienții cu BC sau DZ2 sunt încadrați direct în categoria de risc înalt, nefiind necesară calcularea scorului Framingham (98).

II.7.2 Tratamentul obezității

Necesită abordare multidisciplinară de o echipă formată din clinicieni, nutriționiști, kinetoterapeuți, psihologi. Deși terapia stilului de viață nu va modifica un factor de risc precum un agent farmacologic, beneficiul său constă în reducerea moderată a factorilor de risc metabolici.

II.7.2.A Scăderea în greutate

Se pot utiliza pentru reducerea greutății: restricția calorică, creșterea activității fizice, modificarea comportamentală și tratamentul medicamentos. Unii autori recomandă un obiectiv de reducere cu 10% a greutății corporale în primele șase luni până la un an și continuarea scăderii în greutate până la obținerea unui IMC sub 25. Deși majoritatea pacienților consideră dificilă scăderea în greutate, efortul fizic și dieta adecvată pot scădea tensiunea arterială și ameliora nivelul TG și al colesterolului, chiar în absența modificării greutății. O reducere modestă în greutate între 5% și 10% produce schimbări semnificative cu impact pozitiv asupra tensiunii arteriale, TG, HDL colesterolului, glicemiei bazale, insulinei și hemoglobinei A1c.

Persoanele care combină restricția calorică și activitatea fizică vor pierde între 5% și 10% din greutate pe o perioadă de la patru la șase luni. Această scădere în greutate pare minoră pentru pacient, dar se ameliorează afecțiunile asociate obezității, inclusiv sindromul metabolic și DZ2. Studiie au demonstrat că asocierea dintre dietă și exerciții fizice prezintă un efect semnificativ în reducerea progresiei scăderii toleranței la glucoză în DZ2 (59).

II.7.2.B Alimentația

Metodele eficiente și sănătoase pentru scăderea greutății pe termen lung sunt dietele cu restricție calorică zilnică între 500 kcal și 1000 kcal. În cohorta SUN, dieta de tip mediteranean se asociază invers proporțional cu incidența sindromului metabolic. Dieta mediteraneană presupune consumul ridicat de fructe, legume, lactate cu conținut redus de lipide, cereale, aport moderat de alcool și moderat spre redus de lactate și carne și un raport crescut de lipide nesaturate comparativ cu cele saturate. Aderența la acest tip de dietă ameliorează calitatea vieții (funcția fizică, vitalitatea, sănătatea psihică și emoțională) și a nivelelor LDL colesterol, a glicemiei postprandiale, a TG și a HDL colesterol. În studiul PREMIER, au fost utilizate dieta DASH și alte modificări ale stilului de viață, rezultând ameliorarea parametrilor metabolici, în special a tensiunii arteriale. Dieta DASH constă în aport ridicat de fructe, legume, lactate cu conținut redus de lipide, consum scăzut de lipide saturate. De asemenea, sunt vizate alimentele cu index glicemic scăzut, carbohidrații complecși, fibrele vâscoase solubile, un aport proteic între 10% și 35% și lipidic între 25% și 35%.

Aderența la un tip de dietă poate fi amplificată prin realizarea unei structuri a dietei și limitarea opțiunilor alimentare. Structura dietei este constituită din planificarea meselor, liste de cumpărături, meniuri și rețete. Studiile susțin că asocierea alimentelor hipocalorice și a meselor organizate conduc la o scădere în greutate suplimentară față de o dietă nestructurată. O altă strategie eficientă este înlocuirea meselor, pentru depășirea problemelor care survin în adoptarea dietelor convenționale (138).

O asociere pozitivă a fost demonstrată între aportul de sodiu și tensiunea arterială. Mai mult, o restricție a ingestiei de sodiu a fost asociată cu reducerea evenimentelor cardiovasculare și a insuficienței cardiace congestive. Ghidurile recomandă un aport zilnic de sodiu între 1.5 și 2.3 grame. În plus, ingestia crescută de potasiu duce la ameliorarea tensiunii arteriale, mai ales în contextul aportului ridicat de sodiu. Se indică un aport de potasiu adecvat din fructe și legume între 3.5 și 4.7 grame pe zi (11).

Ingestia de acizi grași nesaturați din ulei de măsline, de soia, de canola, de rapiță, și de arahide, arahide, unt de arahide, migdale și nuci caju poate fi benefică deoarece ameliorează dislipidemia aterogenică. Similar, acizii grași Ω-3 din pește prezintă efecte cardioprotectoare și necesită un procent de 10% din aportul energetic. Fibrele solubile din ovăz, psyllium și pectină ingerate între 10 și 25 grame zilnic ameliorează, de asemenea, dislipidemia aterogenică. Alimentele cu index glicemic scăzut (minim procesate) ameliorează valorile sindromului metabolic, inclusiv hiperlipidemia și hiperglicemia, iar cele cu index glicemic ridicat sunt asociate pozitiv cu insulinorezistența și sindromul metabolic (9).

II.7.2.C Activitatea fizică

Ghidurile actuale recomandă practicarea regulată a efortului fizic de intensitate moderată, minimum 30 de minute zilnic. O alternativă constituie 60 de minute de mers rapid zilnic, suplimentate de alte forme de efort fizic. Activitățile complementare pot fi reprize multiple de 10-15 minute de efort fizic ușor (plimbare în pauzele de la serviciu, grădinărit, curățenie), utilizarea echipamentelor simple (bandă de alergare), jogging, înot, ciclism, golf, sporturi de echipă, antrenament de rezistență. Se recomandă evitarea activităților sedentare în timpul liber. Ghidurile AHA impun o estimare a riscului de dezvoltare a evenimentelor cardiovasculare înainte de inițierea regimului de efort fizic. Pentru pacienții cu risc înalt, activitatea fizică necesită practicarea sub supraveghere medicală. Clinicienii trebuie să evalueze tipul de activitate fizică fezabilă pentru pacient, luând în considerare barierele care pot preveni creșterea benefică a efortului fizic. De asemenea, trebuie să asiste pacienții în dezvoltarea unui plan de activitate fizică bazat pe evaluarea inițială, deși orice variantă de efort fizic trebuie încurajată (132).

Creșterea intensității și duratei activității fizice se realizează pas cu pas, inițiind programul cu exerciții de intensitate redusă (sub trei echivalenți metabolici) la subiecții sedentari, pentru evitarea fatigabilității excesive, a febrei musculare și a entorselor. Pacienții necesită încurajare pentru înregistrarea activității fizice de bază sau a numărului de pași cu un pedometru. Dacă mersul rapid este selectat ca activitate preferată, pacienții sunt instruiți să adauge câte 500 pași la trei zile pentru obținerea valorii țintă cuprinsă între 10000 și 12000 de pași pe zi. Prescriind multiple reprize scurte, se contribuie la acumularea mai multor minute de efort fizic; prin 30 de minute însumate din trei reprize se consumă echivalentul a 1500 kcal pe săptămână. Impactul efortului fizic asupra insulinorezistenței este evident pentru 24-48 de ore și dispare după 72 de ore. Așadar, activitatea fizică de cel puțin 30 de minute pe zi este recomandată în aproximativ toată săptămâna pentru a beneficia de efectele asupra acțiunii insulinei.

Antrenamentul fizic reduce nivelul de TG din mușchiul striat și insulinorezistența, indiferent de IMC. O combinație de exerciții de tip aerob și rezistență este optimă, dar pacienții sedentari (care efectuează mai puțin de 150 minute de efort fizic pe săptămână) necesită inițierea programului de mers și creșterea progresivă a intensității și a duratei. La pacienții sedentari, riscul este aproape dublu de dezvoltare a sindromului metabolic în comparație cu persoanele active (58).

II.7.2.D Terapia comportamentală

Terapia comportamentală cuprinde un set de principii și tehnici pentru modificarea tabieturilor alimentare și de efort fizic. Accentul terapiei se realizează pe suportul social, managementul stresului, valoarea unui regim regulat de activitate fizică și ameliorarea obiceiurilor alimentare. Inițial, tratamentul a fost bazat pe teoria învățării, care postula că tipurile de comportamente ce cauzează obezitatea sunt dobândite, deci pot fi modificate. Astfel, schimbările pozitive pot fi atinse prin modificarea simțurilor și sprijinul acestor comportamente benefice. Terapia comportamentală a fost ulterior integrată în strategiile cognitive și în recomandările specifice pentru alimentație și efort fizic (138).

II.7.2.E Tratamentul farmacologic al obezității

Tratamentul medicamentos este o variantă pentru persoanele cu un IMC de peste 30 kg/m2 sau un IMC peste 27 kg/m2 și cu comorbidități asociate. O singură clasă de medicamente este aprobată pentru scăderea în greutate: inhibitorii absorbției nutrienților. Unicul reprezentant al acestei clase este Orlistat, un inhibitor al lipazei gastrointestinale. Acesta previne absorbția a până la 30% din lipidele ingerate și necesită administrare în timpul mesei. Printre efectele adverse se numără flatulența, steatoreea. În trialurile clinice randomizate, persoanele obeze tratate, cu DZ2, au înregistrat o reducere în greutate de 6% pe parcursul unui an, comparativ cu 4% la grupul placebo. O meta-analiză recentă, ce viza eficiența acestui agent farmacologic în tratamentul obezității, a concluzionat că scăderea medie în greutate este cu aproximativ patru kilograme mai ridicată la subiecții aflați sub tratament cu Orlistat versus placebo. Cu toate acestea, problema majoră este rata ridicată a efectelor adverse, care determină reducerea toleranței și a complianței pe termen lung (57).

II.7.2.F Chirurgia bariatrică

Aceasta este recomandată pentru pacienții care nu răspund la modificarea stilului de viață și medicamente, prezintă IMC peste 40 kg/m2 și comorbidăți asociate. Ameliorarea profilului metabolic se datorează redistribuirii adipozității. Tehnicile chirurgicale bariatrice utilizate sunt aplicarea inelului ajustabil gastric, Roux-en-y și alte metode de bypass gastric. Rezultă o reducere a greutății între 25% și 30% și normalizarea rapidă a metabolismului glucidic și a tensiunii arteriale, iar 95% din pacienți nu mai prezintă sindrom metabolic la un an după intervenție. S-a identificat că intervenția bariatrică se asociază cu ameliorarea și rezoluția a multiple comorbidități: obezitate, HTA, DZ2, NASH etc. Cu toate acestea, rezultatele pe termen lung nu sunt disponibile și morbiditatea și mortalitatea procedurii, mai ales la vârstnici impune măsuri de precauție (142).

II.7.3 Tratamentul farmacologic al componentelor sindromului metabolic

II.7.3.A Hipertensiunea arterială

Tensiunea arterială sistolică (TAS) peste sau egală cu 130 mm Hg și tensiunea arterială diastolică (TAD) peste sau egală cu 85 mm Hg sunt criterii ale sindromului metabolic. Momentan, nu există recomandări pentru tratamentul farmacologic până la valoarea sistolică de 140 mm Hg sau cea diastolică de 90 mm Hg. Cu toate acestea, tratamentul este introdus pacienților cu DZ2 la valori tensionale mai reduse (TAS de 130 mm Hg și TAD de 85 mm Hg). Nu a fost identificat niciun agent antihipertensiv eficient în mod particular pentru tratamentul pacienților hipertensivi cu sindrom metabolic. Răspunsurile pacienților la agenții farmacologici individuali necesită monitorizare și este necesară luarea în considerare a altor factori adiționali răspunsului tensional. Când terapia diuretică este recomandată în tratamentul antihipertensiv, se ține cont de efectele diureticelor de creștere a insulinorezistenței și a dislipidemiei aterogenice (54).

Blocantele beta-adrenergice sunt relaționate cu creșterea în greutate, dar siguranța pe termen lung și eficiența acestora și a diureticelor au fost demonstrate în variate trialuri clinice, inclusiv ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), la care au participat peste 40000 de pacienți. Blocanții receptorilor angiotensinei II (BRA) sau inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II (IECA) pot fi luate în considerare, mai ales dacă sunt prezente DZ2 și microalbuminuria/proteinuria. În contrast, tratamentul cu IECA/BRA la persoanele cu sindrom metabolic și DZ2 absent va reduce detecția acestuia. (105).

HTA reprezintă o caracteristică definitorie și un factor de risc cardiovascular cheie în sindromul metabolic. Combinația precoce a terapiei a devenit larg acceptată drept standard al tratamentului la pacienții cu DZ2. Nu a fost examinat atent potențialul beneficiu al acestei abordări terapeutice a sindromului metabolic. Rezultatele analizei unui subgrup al trialului INCLUSIVE (Irbesartan/HCTZ Blood Pressure Reduction in Diverse Patient Populations) au constatat eficiența combinațiilor în doze fixe de Irbesartan și Hidroclorotiazidă la pacienții cu sindrom metabolic. Indivizii cu TAS necontrolată au fost tratați prin titrare agresivă a medicamentelor pentru atingerea nivelelor țintă, obținându-se rezultatele dorite la 73% din pacienți. Acest tip de studiu susține utilizarea titrării agresive, cât și a combinațiilor terapeutice precoce pentru persoanele cu sindrom metabolic și HTA necontrolată (122).

II.7.3.B Dislipidemia

Medicamentele hipolipemiante sunt: statinele, sechestranții acizilor biliari, Ezetimibe, fibrații și acidul nicotinic. Pentru dislipidemie, riscul de BC estimat pe 10 ani este definit de patru categorii de risc: înalt (peste 20%), moderat înalt (între 10 și 20% cu doi sau mai mulți factori de ris), moderat (sub 10% cu doi sau mai mulți factori de risc) și redus (sub 10% cu maxim un factor de risc). Stratificarea riscului este utilizată pentru țintirea nivelelor LDL colesterol. Dacă nivelul TG este peste 150 mg/dl, reducerea valorilor acestora prezintă prioritate față de scăderea concentrației de LDL colesterol. După atingerea valorilor țintă pentru LDL colesterol, scopul devine creșterea HDL colesterol. Nu sunt specificate obiectivele pentru nivelele LDL colesterol (54).

Beneficiile statinelor au fost demonstrate în trialul LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), acestea reducând nivelele LDL colesterol cu 35%, ale VLDL colesterol cu 39% și incidența mortalității asociate cu BC la pacienții cardiovasculari. Statinele scad incidența IM sau a AVC cu peste 33% la pacienții coronarieni. Cel mai puternic impact a fost demonstrat la persoanele peste 75 de ani. Un medicament aprobat recent este Rosuvastatina, care a ameliorat profilul lipidic după trei luni în cadrul unui trial clinic, a crescut nivelul apoproteinei A și a redus pe cel al apoproteinei B (130).

Rezultate trialului VAHIT (Veteran Administration HDL Intervention Trial) au demonstrat că Gemfibrozil crește nivelele HDL colesterolului și reduce nivelul triglideridelor cu aproximativ 30%. Acest studiu atestă efectul Gemfibrozilului de reducere a mortalității cardiovasculare sau a IM nonfatal la pacienții fără nivele ridicate de LDL colesterol. Studiul DAIS (Diabetic Atherosclerosis Intervention Study) a monitorizat efectele Fenofibratului la persoane cu DZ2 și a raportat creșterea HDL-colesterol și reducerea nivelelor TG și a progresiei BC. Asocierea statinelor cu fibrații este tentantă, dar riscul efectelor adverse este superior (137).

Niacina, administrată separat sau în combinație cu statinele, a fost utilizată în numeroase studii ce includeau pacienți cu DZ2. În general, niacina crește HDL-colesterol la un nivel superior față de celelalte monoterapii, între 15 și 35 %. Niacina scade nivelele LDL colesterol mai eficient decât statina, dar inferior sechestranților de acizi biliari. Un efect advers notabil este hiperglicemia observată de la 10% până la 30% din pacienți, care vor necesita ajustarea medicației hipoglicemiante (90).

II.7.3.C Insulinorezistența

Intervenția nonfarmacologică este benefică pentru terapia inițială a glicemiei bazale modificate sau a scăderii toleranței la glucoză, dar medicamentele insulinosensibilizante pot fi considerate o opțiune precoce de tratament dacă intervenția asupra stilului de viață este ineficientă, chiar în absența diabetului. Programul de Prevenție a Diabetului a demonstrat utilizarea cu succes a Metforminului, care contracarează insulinorezistența prin creșterea sensibilității la insulină și reducerea producției hepatice de glucoză. Metforminul poate întârzia sau preveni dezvoltarea DZ2. Aceste rezultate au fost observate atât la femei, cât și la bărbați și la toate rasele, dar nu se cunoaște intervenția în sindromul metabolic (27).

Tiazolidindionele ameliorează transportul de glucoză la nivelul țesutului adipos și muscular striat, conducând la o reducere a secreției de insulină. Clasa tiazolidindionelor este reprezentată de pioglitazonă, care reduce multiple componente ale sindromului metabolic, precum tensiunea arterială, hiperglicemia și TG și scade raportul albumină urinară/creatinină. S-a concluzionat că Pioglitazona poate fi utilă în prevenția evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc înalt cu DZ2, dar nu se cunoaște efectul asupra sindromului metabolic (109). În studiul STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) s-a demonstrat că acarboza, un medicament care reduce absorbția glucozei și este aprobat pentru tratamentul DZ2, scade progresia intoleranței la glucoză spre DZ2 și este asociată cu reducerea evenimentelor cardiovasculare și a HTA. Principala limitare a medicamentului este toleranța scăzută a pacienților (94).

II.7.3.D Statusul protrombotic

Bazându-se pe eficiența Aspirinei în reducerea evenimentelor cardiovasculare și a recomandărilor AHA de a viza terapia cu Aspirină a pacienții cu risc Framingham peste 10%, clinicienii consideră că majoritatea pacienților cu sindrom metabolic reprezintă candidați adecvați pentru terapia cu Aspirină. Identificarea persoanelor cu nivel CRP înalt (peste 3mg/l) contribuie la stratificarea într-o categorie de risc înalt, ce necesită tratament agresiv: intensificarea modificărilor stilului de viață, Aspirină în doze reduse și reducerea nivelelor LDL colesterol sub 100 mg/dl. La pacienții cu BC aterosclerotică care prezintă contraindicații pentru Aspirină, se poate lua în considerare Clopidogrel. Nu există dovezi pentru utilizarea Aspirinei la grupurile cu risc redus, pacienții din grupul de risc redus-intermediar necesită decizie individuală, iar majoritatea subiecților din grupul de risc intermediar necesită administrarea Aspirinei (16).

III. SINDROMUL METABOLIC ȘI INTERRELAȚIILE CU DISFUNCȚIILE COAGULĂRII

Este caracterizat de disfuncție plachetară și endotelială, hipercoagulabilitate datorată creșterii nivelelor unor factori ai coagulării și disfuncției TFPI și hipofibrinoliză secundară creșterii valorilor PAI-1 și TAFI (Fig. 7).

Figura 7. Statusul protrombotic din sindromul metabolic (145)

III.1 Alterările funcțiilor plachetare în sindromul metabolic

III.1.1 Rolul plachetelor în aterotromboză

Formarea coagulului plachetar joacă un rol semnificativ în realizarea hemostazei, dar și a inflamației vasculare și aterotrombozei prin aderarea de celulele endoteliale activate sau de stratul subendotelial în prezența injuriei vasculare, prin eliberarea granulelor stocate și prin agregare. Activarea plachetelor este declanșată de moleculele de adeziune prezente în componentele matriciale subendoteliale, cum ar fi colagenul, factorul von Willebrand și fibronectina și este asociată cu expunerea ridicată a receptorilor glicoproteici membranari capabili de atașarea fibrinogenului și a altor factori. Activarea plachetară și formarea agregatelor sunt declanșate de trombină și mediatorii endogeni eliberați din granulele de stocare, precum ADP, factorul activării plachetare și tromboxanul A2. Adeziunea și agregarea plachetară sunt reglate de echilibrul dintre substanțele proagregante și cele antiagregante circulante, reprezentate de PGI2 derivată din endoteliu și NO (35).

III.1.2 Alterarea funcției plachetare în obezitatea de tip central

Volumul mediu plachetar este un parametru relaționat direct in vivo cu activarea plachetară și prezintă valori ridicate la pacienții cu obezitate, sindrom metabolic sau cu ambele afecțiuni. Mai mult, un alt index in vivo al activării plachetare, excreția urinară de tromboxan A2, prezintă nivele crescute la femeile cu obezitate abdominală în comparație cu femeile nonobeze. Surprinzător, s-a demonstrat că nivelele tromboxanului B2, metabolitul circulant stabil al tromboxanului A2, sunt reduse la subiecții cu obezitate morbidă comparativ cu cei cu greutate normală. Astfel, s-a sugerat că reducerea activării plachetare ar putea juca un rol în protecția paradoxală a subiecților cu obezitate morbidă de ateroscleroza coronariană, în ciuda valorilor ridicate ale leptinei și ale CRP. Subiecții supraponderali și obezi insulinorezistenți prezintă, de asemenea, nivele ridicate de P-selectină, un marker al activării plachetare expus pe suprafața membranară și eliberat în circulație, comparativ cu grupul martor (79).

Prevalența plachetelor activate este asociată, de obicei, cu creșterea proteinelor protrombotice, în particular ligandul solubil al CD40, fragmentele protrombinice 1 și 2 și microparticulele derivate din plachete. Ligandul CD40 este o proteină transmembranară trimerică relaționată structural cu superfamilia TNF și prezintă un rol dual protrombotic și proinflamator. Ligandul CD40 este depozitat în citoplasma plachetelor neactivate și este expus rapid pe suprafața membranară după activare. Fracțiunile expuse vor fi clivate ulterior, rezultând eliberarea fragmentului solubil al CD40, care prezintă efecte protrombotice prin creșterea stabilității noilor agregate plachetare. Mai mult, acesta activează răspunsul inflamator la nivelul celulelor peretelui vascular, inclusiv producerea speciilor reactive de oxigen de endoteliu, exprimarea crescută a moleculelor de adeziune de endoteliu: VCAM-1, ICAM-1 și E-selectina. Mai mult, determină creșterea secreției de citokine și chemokine (119).

Microparticulele derivate din plachete cu un diametru sub 0.1 microni sunt identificate în prezența glicoproteinelor CD42a și CD42b. Acestea sunt eliberate de plachete secundar activării induse de agoniști sau stresului înalt de forfecare și prezintă activități proinflamatorii și protrombotice. Studii recente au identificat nivele circulante ridicate de microparticule la indivizii obezi nondiabetici în comparație cu grupul control nonobez. Astfel, s-a stabilit o corelație pozitivă cu IMC și circumferința abdominală și activarea plachetară in vivo amplificată. Mai mult, s-a demonstrat un efect al scăderii în greutate asupra supraproducției de microparticule. Variate studii au identificat drept defect major al funcției plachetare la subiecții cu obezitate centrală o sensibilitate redusă la mediatorii cu rol fiziologic în diminuarea sensibilității plachetare la stimulii proagregranți, precum insulina, NO și nucleotidele ciclice (133).

III.1.3 Rolul insulinei și al insulinorezistenței în modularea funcției plachetare

Membrana plachetelor umane exprimă receptori insulinici, cu o densitate similară celei prezentă în tipurile celulare responsive la acțiunile metabolice ale hormonului. Receptorii insulinici trombocitari activează calea clasică de semnalizare intracelulară a insulinei, în absența creșterii ingestiei de glucoză. La subiecții insulinosensibili, hormonul exercită o activitate antiagregantă, demonstrată de studii in vitro și in vivo prin clamp-ul euglicemic hiperinsulinemic. În plus, insulina reduce concentrațiile intraplachetare de calciu și previne creșterea tranzitorie citosolică de calciu stimulată de angiotensina II. Studiile in vivo au demonstrat că infuzia insulinei în euglicemie scade atașarea plachetelor de colagen și inhibă uniform agregarea plachetară ca răspuns la agoniști multipli în condiții care mimează formarea unui trombus. La persoanele obeze, aceste efecte sunt minime sau absente, fiind unul din mecanismele ce conectează insulinorezistența și obezitatea (139).

Efectele insulinei sunt parțial dependente de activarea sintetazei endoteliale constituționale a NO prin creșterea 3’, 5’ – guanozin monofosfatului ciclic (GMPc) mediată de stimularea activității guanilat ciclazei solubile. Prin acest mecanism, insulina determină o creștere rapidă a concentrațiilor intraplachetare de 3’, 5’ – adenozin monofosfat ciclic (AMPc) prin intermediul inhibiției dependente de GMPc a fosfodiesterazei AMPc-ului. Datorită acțiunii predominante a GMPc și AMPc prin intermediul protein kinazelor, se blochează diverse etape ale creșterii agonist-induse ale calciului citosolic, un mecanism de bază al activării plachetare, așadar fiind inhibată funcția plachetară (121).

Câteva studii in vitro au raportat intervenția insulinei în activarea receptorului purinergic P2Y12, care mediază activarea plachetară indusă de ADP. În condiții de insulinorezistență, precum obezitatea centrală, DZ2 asociat cu obezitatea, HTA esențială, s-a remarcat o reducere substanțială a sensibilității plachetare la efectele antiagregante ale insulinei. De asemenea, efectele infuziei insulinei asupra depunerii plachetelor la nivelul colagenului sunt absente la subiecții obezi insulinorezistenți (42).

III.1.4 Alterarea sensibilității plachetelor la alți agenți antiagreganți

Pentru subiecții obezi cu sau fără DZ2 sau cu sindrom metabolic, studiile au demonstrat că plachetele sunt rezistente la efectele antiagregante ale donorilor de NO, inclusiv nitroglicerina, nitroprusiatul de sodiu. Reducrea sensibilității la efectele antiagregante ale acestor agenți se asociază cu scăderea acumulării intracelulare de GMPc.

Alterarea răspunsului plachetar la NO, definit ca rezistență la NO, este similară cu cea identificată de alți autori la plachetele pacienților nondiabetici cu BC ischemică. Subiecții obezi sunt rezistenți și la efectele antiagregante ale PGI2 și ale adenozinei, care acționează prin intermediul căii AMPc-ului. În obezitatea viscerală, capacitatea PGI2 de a crește nivelul AMPc-ului este afectată. În plus, s-a demonstrat că plachetele provenite de la persoanele obeze sunt rezistente la efectele antigregante ale nucleotidelor ciclice (AMPc, GMPc). Astfel, se sugerează prezența anomaliilor în fluxul calciului intracelular, deoarece AMPc și GMPc își exercită efectele prin reducerea calciului intracelular. Mai mult, s-a observat că plachetele provenite de la subiecții cu obezitate centrală prezintă o capacitate redusă de activare a kinazelor nucleotidelor ciclice.

Aceste observații indică rezistența multifactorială la agenții nativi antiagreganți la pacienții obezi cu sau fără DZ2, fiind afectate creșterea NO de către insulină și a GMPc de către NO, capacitatea GMPc de reducere a calciului plachetar și a AMPc de scădere a funcției plachetare și abilitatea PGI2 de creștere a AMPc. Majoritatea acestor disfuncții se remit secundar scăderii în greutate (10).

III.2 Alterările coagulării în sindromul metabolic

Sindromul metabolic este caracterizat de alterarea coagulării și a sistemului fibrinolitic, completate de disfuncțiile plachetare și endoteliale, influențând viteza de formare si degradare a coagulului. Plasma pacienților cu sindrom metabolic formează cheaguri mai dense, iar densitatea coagulului, analizată turbidimetric, crește proporțional cu numărul de componente prezente ale sindromului metabolic. De asemenea, timpul de liză a cheagului este strâns corelat cu prezența sindromului metabolic. Modificările structurii și ale funcției fibrinei determină cheaguri mai dense și timp prelungit de liză a cheagului și au fost asociate cu risc cardiovascular înalt de un număr de studii. În plus, s-au observat alterări ale funcției și ale structurii fibrinei la rudele de gradul I ale pacienților cu BCV. Se pare că anomaliile structurii și funcției cheagului preced dezvoltarea BCV, iar creșterea densității coagulului și a timpului de liză a acestuia reflectă riscul cardiovascular asociat cu sindromul metabolic și componentele sale (23).

III.2.1 Fibrinogenul

Fibrinogenul este un heterodimer compus din trei perechi de lanțuri polipeptidice distincte (Aα, Bβ și y) sintetizat în ficat. Valorile sale plasmatice influențează trombogeneza și afectează reologia fluxului sangvin și agregarea plachetară. În plus, acționează ca un reactant de fază acută produs prin intermediul stimulării realizate de IL-6. Studiile prospective epidemiologice în populația generală au identificat constant o asociere dintre nivelele plasmatice ridicate ale fibrinogenului și riscul crescut de evenimente cardiovasculare, concluzionând că fibrinogenul este factor de risc aterotrombotic puternic și independent, prin efectele acestuia asupra vâscozității sangvine, coagulării, funcției plachetare și inflamației.

Deși corelația dintre fibrinogen și criteriile sindromului metabolic este mai slabă în comparație cu PAI-1 și factorul VII, studiile epidemiologice au identificat o asociere semnificativă între valorile fibrinogenului și ale insulinei. Pe baza acestei corelații, variate studii includ nivelele ridicate de fibrinogen în constelația de factori de risc cardiovascular ai sindromului metabolic. Mai precis, valorile crescute ale fibrinogenului pot fi motivate de statusul proinflamator din obezitatea centrală și din statusul de insulinorezistență, caracterizate de creșterea sintezei și a secreției IL-6 și a altor citokine proinflamatorii (73).

Fibrinogenul poate influența proprietățile cheagului în două moduri: prin cantitatea disponibilă și prin modificările posttranslaționale. Ambii parametri sunt implicați în sindromul metabolic. S-a sugerat că reglarea concentrațiilor fibrinogenului este mai strâns relaționată de inflamație față de statusul coagulării, indicând că mediul proinflamator din sindromul metabolic amplifică răspunsul fibrinogenului. Astfel, se amplifică riscul cardiovascular. O creștere a fibrinogenului participă la patogenia BCV prin mecanisme diverse: formarea fibrinei, atașarea de receptorul plachetar Gp IIb-IIIa, stimulând agregarea trombocitară și încorporarea proteinelor implicate în fibrinoliză. Modularea fibrinogenului prin modificări posttranslaționale influențează structura și funcția cheagului de fibrină, precum și interacțiunea cu alte proteine implicate în procesul de coagulare și fibrinoliză (124).

Hiperglicemia plasmatică determină glicarea nonenzimatică a fibrinogenului. Glucoza reacționează cu grupările amino din proteine, obținându-se produși finali de glicare avansată. Grupările amino afectate sunt frecvent reziduuri ε-amino lizinice. Reziduurile lizinice sunt importante din punct de vedere funcțional, întrucât sunt implicate în atașarea și legarea încrucișată a altor proteine plasmatice. Deși teoretic sunt posibile aceste modificări ale reziduurilor lizinice, este un mecanism improbabil și se investighează care din domeniile funcționale ale fibrinogenului sunt afectate de glicare.

S-a demonstrat că se produce glicarea in vivo a fibrinogenului și că aceasta este amplificată în DZ2. Studiile relevă că coagulurile formate din fibrinogenul purificat provenit de la pacienții cu DZ2 prezintă proprietăți structurale alterate, fiind mai dense și mai puțin poroase. În acest sistem purificat s-a observat că aceste cheaguri prezentau creșterea atașării plasminogenului și a tPA, reducerea generării de plasmină pe suprafața lor și creșterea încorporării α-AP, generând un mediu favorizant pentru dizolvarea lentă a coagulului. Un alt studiu a evaluat proprietățile cheagurilor plasmatice ale subiecților diabetici și s-a constatat că proprietățile acestuia nu erau modificate de glicarea fibrinogenului. Cu toate acestea, utilizarea fibrinogenului purificat din plasmă permite observarea modificărilor induse de glicare a structurii și funcției fibrinei, indicând importanța concentrației fibrinogenului plasmatic și a proprietăților altor constituenți plasmatici ai rețelei de fibrină (106).

O modificare posttranslațională descrisă recent, ce poate contribui la implicarea fibrinogenului ca factor de risc protrombotic, este nitrarea tirozinei lanțului β al fibrinogenului. Nivele ridicate de proteine cu reziduuri modificate de 3-nitrotirozină sunt identificate în plasma pacienților cu BC și prezic independent riscul de evenimente cardiovasculare. Această modificare este un marker al speciilor nitrogenice derivate din NO și este indusă de stresul oxidativ, care a fost asociat cu sindromul metabolic. Fibrinogenul nitrat in vivo purificat de la fumători prezintă modificări semnificative în formarea și structura cheagului de fibrină, incluzând rigiditate crescută și liză redusă. Din moment ce nitrarea fibrinogenului a fost descrisă ca fiind indusă de inflamație, acest proces este fezabil pentru investigații suplimentare la pacienții cu sindrom metabolic (61).

III.2.2 Trombina

În timp ce trombina este enzima pivot în procesele ce conduc la formarea coagulului, s-a demonstrat că există multiple roluri nonhemostatice ale trombinei. Aceasta este o moleculă de semnalizare importantă, ce modulează funcția celulară prin stimularea genelor implicate în creștere celulară, angiogeneză, inflamație și adeziune celulară. Reglarea acestor gene de trombină este mediată de PAR, un grup de receptori cuplați cu proteina G, prezenți în multiple țesuturi și tipuri celulare: plachete, celule endoteliale, leucocite și fibroblaste. Acești receptori unici sunt activați prin clivare proteolitică N-terminală, urmată de o transactivare realizată de un ligand. Sunt descriși patru receptori PAR la oameni. Deși trombina este activatorul lor principal, există alte proteaze ce le influențează funcția. Activarea receptorilor PAR induce inflamație, inclusiv reglarea în sens pozitiv a mediatorilor proinflamatori și a moleculelor de adeziune, modificarea permeabilității vaculare și infiltrarea și extravazarea leucocitară.

Recent, trombina a fost desemnată veriga lipsă dintre obezitate și dezvoltarea insulinorezistenței și ar putea juca un rol în statusul protrombotic din sindromul metabolic. La murinele obeze și diabetice, expreia factorului tisular este reglată în sens pozitiv în țesutul adipos, sugerând amplificarea generăriii de trombină. Terapia cu Argatroban, un inhibitor trombinic, a determinat reducerea infiltrării macrofagelor în țesutul adipos la aceste murine. PAR-1 și PAR-4 sunt exprimate în adipocite și pot fi induse de trombină pentru producerea de IL-1, IL-6 și MCP-1. Inhibiția MCP-1 determină ameliorarea insulinorezistenței. S-a discutat dacă mediul protrombotic indus de creșterea expresiei factorului tisular în țesutul adipos poate amplifica generarea de trombină. La rândul său, trombina conduce la creșterea infiltrării macrofagelor și expresia markerilor inflamatori, amplificând insulinorezistența. Aceste exemple evidențiează posibilele căi prin care generarea excesivă de trombină din sindromul metabolic conduce la un status protrombotic și proinflamator, favorizant pentru apariția insulinorezistenței (23).

III.2.3 Factorul tisular

Factorul tisular este principalul inițiator in vivo al coagulării extrinseci. În condiții fiziologice, expresia factorului tisular este realizată de celulele adventiciale vasculare care formează un strat protector împotriva extravazării sangvine. Factorul tisular este exprimat și de celulele endoteliale activate, monocite, celulele spumoase și celulele musculare netede vasculare. Acesta a fost identificat în miezul lipidic al plăcilor aterosclerotice instabile, sugerând un rol posibil în patogeneza evenimentelor aterotrombotice. Prezența factorului tisular a fost constatată și în microparticulele derivate din celulele activate și apoptotice. Sub efectul stimulator al citokinei proinflamatorii TGF-β, adipocitele sintetizează factor tisular în cantități reduse. Valori ridicate ale factorului tisular au fost identificate drept factor relevant implicat în tendința protrombotică a pacienților cu obezitate morbidă. Mai mult, leptina influențează expresia factorului tisular la nivelul celulelor mononucleare din sângele periferic uman. Un număr ridicat de microparticule circulante cu factor tisular au fost identificate la pacienții cu obezitate centrală, existând o corelație pozitivă cu componentele sindromului metabolic (125).

III.2.4 Factorul VII

Factorul VII este o serin protează dependentă de vitamina K sintetizată în ficat, ce joacă un rol esențial în activarea cascadei coagulării extrinseci alături de factorul tisular. O asociere dintre nivelele factorului VII și evenimentele coronariene a fost demonstrată într-un procent din studiile realizate pe această temă. În studiul Northwick Park Heart Study, activitatea coagulantă a factorului VII a fost asociată cu BC fatală și non-fatală. Factorul VII circulant se poate atașa de lipoproteinele bogate în TG și valorile sale plasmatice sunt corelate de ale chilomicronilor și ale fracțiunilor VLDL. Catabolismul postprandial deficient al acestor lipoproteine poate prelungi timpul de înjumătățire al factorului VII, crescând nivelele sale plasmatice (23).

III.2.5 Factorul von Willebrand și factorul VIII

Factorul von Willebrand este o glicoproteină multimerică sintetizată și secretată de celulele endoteliale vasculare și megakariocite. Acesta facilitează adeziunea plachetară de subendoteliul vascular expus secundar injuriei endotelale și este implicat în agregarea plachetară. Factorul von Willebrand este necesar pentru stabilizarea factorului VIII, cele două proteine circulând într-un complex implicat în adeziunea plachetară și formarea cheagului. Așadar, nivelele factorului VIII și von Willebrand sunt strâns corelate. Precum fibrinogenul, factorul VIII și von Willebrand sunt proteine de fază acută.

Nivelele circulante ridicate de factor von Willebrand sunt markeri ai injuriei endoteliale și prezic riscul de evenimente cardiovasculare viitoare la pacienții cu afecțiuni vasculare, precum angina pectorală. Alți factori de risc cardiovascular cu același rol, implicați în hemostază, sunt tPA și PAI-1. În studiul ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), factorul VIII și von Willebrand au fost asociați cu componente ale sindromului metabolic, inclusiv IMC, nivelele plasmatice de insulină și de TG. A fost propusă ipoteza că mecanismele ce conectează nivelele ridicate ale acestor doi factori de insulinorezistență și obezitatea centrală sunt asociate prezenței disfuncției endoteliale subiacente și/sau mediului proinflamator, deși această asociere este controversată (92).

III.2.6 Factorul XIII

S-au constatat corelații pozitive între creșterea valorilor factorului XIII, mai ales a subunității B, și sindromul metabolic, factorul XIII fiind un posibil factor de risc cardiovascular. De asemenea, s-au demonstrat asocieri între activarea mai rapidă a factorului XIII relaționată de polimorfismul Val34Leu cu efect protector împotriva IM și a AVC. Acest efect a fost infirmat la persoanele cu insulinorezistență și cu nivele ridicate ale PAI-1 (44).

III.2.7 TFPI

TFPI este produs de celulele endoteliale, iar funcția acestuia este de a inhiba complexul factor tisular–factor VIIa. Activitatea TFPI este asociată cu sindromul metabolic și IMC-ul, iar la pacienții cu scăderea toleranței la glucoză și DZ2 se prezintă la cote înalte. (82).

III.2.8 Microparticulele circulante

Recent, eliberarea de fragmente celulare, microvezicule sau microparticule, a fost recunoscută drept parte integrantă a procesului trombotic. Microparticulele sunt vezicule fosfolipidice cu formă neregulată, ce conțin mediatori procoagulanți (factorul tisular) și proinflamatori, eliberați în circulație secundar activării sau apoptozei celulelor endoteliale, leucocitelor și trombocitelor. Microparticulele exprimă antigene membranare care reflectă originea celulară, precum și o gamă largă de proteine de proveniență celulară. Microparticulele au fost identificate în sângele indivizilor sănătoși, dar numărul acestora crește semnificativ la pacienții cu coagulare intravasculară diseminată, DZ2, tromboză mediată imun, sindrom coronarian acut, boli inflamatorii sistemice și sindrom metabolic. Astfel, s-a emis ipoteza că rolul acestora este de vector al mesajelor biologice, cum ar fi inducerea disfuncției endoteliale și vasculare sau a activării plachetare.

Multiple dovezi sugerează că pacienții cu obezitate de tip central, precum și cu DZ2, prezintă valori ridicate de microparticule comparativ cu subiecții sănătoși, inclusiv microparticule derivate din trombocite, din celule endoteliale și din leucocite. În plus, expunerea in vitro a culturilor de celule endoteliale la microparticule provenite de la pacienți cu sindrom metabolic a determinat scăderea producției de NO și de anion superoxid (O2-) și diminuarea activității sintetazei NO endoteliale constituționale (49).

III.3 Alterările fibrinolizei în sindromul metabolic

III.3.1 PAI-1

PAI-1 reglează liza cheagului prin atașarea de tPA și uPA, prevenind conversia plasminogenului în plasmină și implicarea plasminei în tromboliză și degradarea matricii extracelulare. PAI-1 prezintă o conformație unică și flexibilitate funcțională. În forma sa activă inhibă atât tPA, cât și uPA prin formarea unui complex stoichiometric 1:1 cu ambele serin proteaze. Această formă activă prezintă un timp de înjumătățire de aproximativ două ore, este instabilă și se transformă spontan într-o formă latentă fără funcție inhibitorie; această conversie este reversibilă. A fost descrisă o altă formă de PAI-1, un substrat noninhibitor, clivat de tPA și uPA fără formarea complexului covalent. Implicațiile fiziologice ale transformării din inhibitor în substrat nu sunt cunoscute, dar este posibil ca procesul de conversie să fie implicat în reglarea fibrinolizei in vivo. Conformația activă a PAI-1 este stabilizată de vitronectină, o glicoproteină extracelulară care se găsește în plasmă ca monomer, iar în matricea extracelulară prezintă o conformație multimerică. Această conformație multimerică permite interacțiunea cu alte proteine, facilitând atașarea de celule și de matricea extracelulară. Legarea de PAI-1 determină polimerizarea vitronectinei și s-a sugerat că complexul PAI-1–vitronectină poate servi la stabilizarea PAI-1 activ și la localizarea sa în situsurile de acțiune (6).

Concentrațiile plasmatice de PAI-1 variază între 6 ng/ml și 80 ng/ml, cu o valoare medie de 24 ng/ml. Creșterea nivelelor PAI-1 sunt asociate cu aterotromboza și prezic incidența IM. Cu toate acestea, valoarea predictivă a PAI-1 nu mai prezintă relevanță după ajustarea pentru componentele individuale ale sindromului metabolic: IMC, TG, HDL colesterol, sugerând că sindromul metabolic este o condiție prealabilă pentru nivelele ridicate ale PAI-1 la pacienții susceptibili la aterotromboză.

Valorile plasmatice ale PAI-1 sunt crescute la subiecții insulinorezistenți, inclusiv cei obezi, în absența sau prezența DZ2. Secundar tratamentului DZ2 cu insulinosensibilizante de tipul Metformin sau scăderii în greutate, s-a constatat reducerea nivelelor plasmatice de PAI-1. Spre deosebire de fibrinogen, valorile crescute de PAI-1 nu sunt asociate cu inflamația stimulată de IL-6. Acest fapt este surprinzător, întrucât PAI-1 este considerat o proteină de fază acută indusă de IL-6 (83).

Mecanismele ce conduc la creșterea PAI-1 în obezitate sunt incomplet cunoscute momentan. PAI-1 este sintetizat de ficat, țesutul adipos, plachete și celulele endoteliale și musculare netede. Țesutul adipos visceral pare să contribuie la creșterea nivelelor PAI-1 și s-a sugerat că acumularea de TG la nivel hepatic prezintă un rol similar. Ultima teorie este susținută de un studiu realizat la nivelul populației indiene Pina, care prezintă susceptibilitate pentru dezvoltarea obezității, insulinorezistenței și a DZ2, dar riscul de apariție a BC este relativ redus. În această populație, creșterea PAI-1 a fost asociată cu insulinorezistența hepatică.

Pe de altă parte, o corelație cu țesutul adipos este plauzibilă, datorită studiilor clinice care au demonstrat reducerea nivelelor PAI-1 stimulată de scăderea în greutate și că expresia genei PAI-1 în țesutul adipos muric este reglată în sens pozitiv. În orice caz, pare plauzibil că nivelele circulante de PAI-1 nu depind de masa de țesut adipos, ci de redistribuția acestuia și ar putea fi considerate biomarker al depozitelor ectopice de țesut adipos. Exceptând rolul său în fibrinoliză, PAI-1 joacă un rol în dezvoltarea țesutului adipos, deși rolul său în acest proces rămâne un mister și există date contradictorii. Murinele deficiente în PAI-1 dezvoltă țesut adipos în cantități mai ridicate în fazele precoce de dietă bogată în lipide comparativ cu murinele sălbatice. Această diferență dispare în stadiile tardive ale dietei (5).

La murinele cu gene pentru obezitate (ob/ob), deficiența PAI-1 conduce, surprinzător, la o reducere a țesutului adipos și la o ameliorare a profilului metabolic. La murinele cu obezitate indusă de dietă, deficiența PAI-1 atenuează obezitatea și insulinorezistența. Aceste rezultate nu au fost obținute la murinele PAI-1 deficiente cu obezitate indusă mixt, sugerând importanța profilului genetic. Date interesante au fost obținute prin transplant de măduvă osoasă realizat la murinele PAI-1 deficiente. S-a constatat că absența PAI-1 protejează de obezitatea indusă de alimentație și că absența PAI-1 derivat din măduva osoasă are efect protector asupra expansiunii masei de țesut adipos visceral. Aceste date sugerează că componentele măduvei osoase (inclusiv fracțiunea stromală a țesutului adipos) joacă un rol în coordonarea acumulării de țesut adipos visceral și în dezvoltarea obezității. Macrofagele produc PAI-1 și există o creștere a infiltrării macrofagelor în obezitate. Numărul de macrofage din țesutul adipos visceral se corelează cu IMC și este plauzibilă ipoteza că macrofagele contribuie direct sau indirect la creșterea nivelelor PAI-1.

Există dovezi că un rol major al nivelelor ridicate de PAI-1 din obezitate este atribuit reglării în sens pozitiv a producției de țesutul adipos per se. Recent, s-a demonstrat că inflamația sistemică induce o creștere a expresiei genei PAI-1 în țesutul adipos, succedată de creșterea nivelelor plasmatice de PAI-1. Alterările sistemului fibrinolitic corelate cu valorile crescute ale PAI-1 dețin un rol substanțial în tendința protrombotică asociată cu sindromul metabolic. O modificare a sistemului fibrinolitic endogen justifică parțial rezistența la tromboliza intravenoasă constatată în AVC-ul arterei cerebrale medii la femeile cu sindrom metabolic. Nivelele ridicate de PAI-1 au fost identificate și la pacienții cu DZ2 și prezic incidența IM și a AVC (23).

III.3.2 TAFI și α2-AP

S-a studiat asocierea dintre TAFI și componentele sindromului metabolic, inclusiv CRP, PAI-1 și LDL colesterol la pacienții cu DZ2. S-a identificat o corelație pozitivă între TAFI, colesterolul total și LDL colesterol, dar nu au fost demonstrate asociații semnificative cu celelalte componente ale sindromului metabolic. Acest studiu a confirmat corelația pozitivă dintre PAI-1 și sindromul metabolic relevată de studii anterioare. Determinarea α2-AP la pacienții diabetici cu sindrom metabolic și hipercolesterolemie a indicat cele mai reduse valori, iar fibrinoliza acestui grup este profund afectată. Cu toate acestea, nu s-au demonstrat corelații între TAFI și α2-AP. PAI-1 influențează activitatea fibrinolitică cu o intensitate superioară TAFI (12).

III.4 Adipokinele, citokinele și echilibrul hemostatic

Țesutul adipos omental este un organ endocrin dinamic care secretă peptide bioactive implicate în controlul activității insulinei, homeostaziei energiei, inflamației și creșterii celulare prin acțiune autocrină, paracrină și endocrină. O parte din factori, denumiți adipokine sunt sintetizați direct de adipocite. Alți factori sunt produși și eliberați din celulele inflamatorii, drept consecință a prezenței adipocitelor hipertrofiate. Acest tip de adipocite prezintă un profil modificat de sinteză a adipokinelor, care activează un număr ridicat de macrofage datorită producerii de chemokine, precum MCP-1.

Adipokinele reglează local masa de țesut adipos prin modularea numărului sau dimensiunilor adipocitelor sau a angiogenezei. Mai mult, adipokinele fiind mediatori endocrini, sunt implicate în controlul apetitului și al echilibrului energetic, imunității, sensibilității la insulină, angiogenezei, tensiunii arteriale, metabolismului lipidic și hemostazei. Dovezile indică rolul adipokinelor în BCV corelate cu obezitatea. Citokinele eliberate de monocite și macrofage, precum TNF-α, IL-6 și MCP-1, care contribuie la statusul proinflamator local și sistemic sunt majoritar reprezentate. Masa crescută de țesut adipos conduce la alterarea reglării activității țesutului adipos, rezultând secreția excesivă de adipokine dăunătoare și hiposecreția de adipokine benefice (adiponectina) (88).

III.4.1 Adipokinele

III.4.1.A Leptina

Leptina este o adipokină constituită din 167 de aminoacizi și produsă de adipocite mature, ce reglează ingestia alimentelor și consumul de energie. Atât studiile realizate pe animale, cât și cele pe oameni, demonstrează că nivelele circulante de leptină sunt corelate direct cu masa de țesut adipos. Cu toate acestea, valorile ridicate de leptină nu determină scăderea greutății la subiecții umani secundar rezistenței la acțiunile metabolice ale leptinei. Leptina influențează, de asemenea, angiogeneza, inflamația, tensiunea arterială și secreția altor adipokine. La subiecții umani, acțiunile vasculare ale leptinei sunt considerate proaterogenice, iar valorile crescute ale leptinei sunt recunoscute drept factor de risc independent pentru dezoltarea BCV și a evenimentele cerebrovasculare.

În prezent, rezultatele studiilor indică asocierea independentă a concentrațiilor leptinei plasmatice cu grosimea intimă-medie a arterei carotide comune. De asemenea, nivelele ridicate de leptină se asociază independent cu gradul calcificării arterei coronariene la pacienții cu DZ2, după investigarea adipozității și a CRP. În final, hiperleptinemia ar putea fi implicată în riscul crescut al restenozării postangioplastie (104).

Acțiunile protrombotice ale leptine sunt corelate cu influența asupra funcției plachetare, echilibrului coagulare–fibrinoliză, rezultând agregare plachetară amplificată și agonist-indusă și stabilitate crescută a trombilor arteriali. Studiile in vitro evidențiază că leptina acționează sinergic cu concentrații de agoniști (ADP, trombină) sub nivelul prag pentru inducerea agregării plachetare. Alte acțiuni asupra echilibrului hemostatic contribuie la inducerea unei tendințe protrombotice: în particular, nivelele circulante de leptină se corelează pozitiv cu o constelație de condiții protrombotice, cum ar fi concentrațiile crescute de PAI-1, fibrinogen, factorul von Willebrand, factorul VIIa și se corelează negativ cu factori protectori, precum tPA, inhibitorul căii factorului tisular și proteina C. În plus, dovezile recente identifică leptina drept inductor al factorului tisular funcțional la nivelul neutrofilelor, sugerând implicarea sa directă în mecanismul coagulării prin modularea cascadei coagulării extrinseci. În final, alte mecanisme, precum inflamația, stresul oxidativ, disfuncția endotelială și creșterea tonusului simpatic pot contribui la injuria vasculară indusă de leptină (97).

III.4.1.B Adiponectina și grelina

În prezent, rolul altor adipokine în tromboză este definit incomplet. Studiile recente au focusat atenția pe efectele a doi hormoni derivați din adipocite: adiponectina (hormon insulinosensibilizant corelat invers proporțional cu masa de țesut adipos) și grelina (peptid eliberator de hormon de creștere cu efecte orexigene). Ambele adipokine exercită efecte protective față de ateroscleroză prin ameliorarea insulinorezistenței, a dislipidemiei și a funcției endoteliale. Receptorii adiponectinei și grelinei sunt prezenți la nivelul plachetelor circulante. Cu toate acestea, studiile in vitro nu au demonstrat modificarea activării plachetare de aceste adipokine. Nivelele reduse de adiponectină, precum și concentrațiile ridicate de TNF-α și IL-6 pot exercita un rol protrombotic prin expresia crescută a moleculelor de adeziune din celulele endoteliale și/sau reducerea biodisponibilității NO (128).

III.4.1.C Rezistina

Dovezi recente evidențiază că rezistina, o adipokină implicată în insulinorezistență, exercită efecte vasculare prin inducerea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale (VCAM-1, ICAM-1), a endotelinei-1 și a CD40L. Mai mult, a fost identificată o asociere între nivelele de rezistină și markerii inflamației și ai fibrinolizei (108).

III.4.1.D Angiotensinogenul

SRAA este exprimat complet la nivelul țesutului adipos uman, iar sinteza angiotensinogenului de adipocite este crescută în obezitatea de tip central. Producția amplificată de angiotensinogen de țesutul adipos a fost corelată direct cu angiogeneza și formarea de noi celule adipoase. Mai mult, amplificarea producției de angiotensină II stimulează producția de PAI-1 prin intermediul receptorului angiotensinei 1 tip II și expresia de molecule de adeziune (ICAM-1, VCAM-1), MCP-1, factorului stimulator al coloniilor de macrofage în celulele endoteliale. Angiotensina II favorizează și formarea speciilor reactive de oxigen, intensificând stresul oxidativ și diminuând biodisponibilitatea NO și crescând riscul injuriei vasculare tisulare (33).

III.4.2 Citokinele inflamatorii

Există dovezi care atestă că alterările cascadei coagulării și ale fibrinolizei în obezitatea de tip central sunt strâns corelate de prezența inflamației de grad scăzut.

III.4.2.A TNF-α

TNF-α, una din citokinele inflamatorii crescute la subiecții obezi, este sintetizat de adipocite și celulele stromovasculare. Adipocitele produc TNF-α atașat de membrană, nesecretat, care poate acționa autocrin și paracrin. Expresia ARN mesager al TNF-α în țesutul adipos se corelează cu IMC, precum și cu procentul de țesut adipos corporal. Contribuția TNF-α la alterarea vasculară din obezitatea centrală este complexă și controversată. TNF-α circulant este implicat în inflamația sistemică, cu impact la nivel vascular. În plus, TNF-α modifică echilibrul hemostatic prin stimularea sintezei PAI-1 în adipocitele umane (144).

III.4.2.B TGF-β și trombospondina-1 (TSP1)

TGF-β este o citokină multifuncțională cu un rol relevant în influențarea echilibrului hemostatic. În particular, TGF-β stimulează biosinteza PAI-1 într-o gamă variată de tipuri celulare și crește nivelele PAI-1 circulante. Relația cu obezitatea a fost relevată prin evidențierea nivelelor ridicate de ARN mesager al TGF-β în țesutul adipos și prin reglarea în sens pozitiv de citokine a PAI-1 în țesutul adipos. În plus, căile TGF-β și ale TNF-α sunt interrelaționate, aceste citokine cooperând pentru creșterea producției PAI-1. În final, TGF-β acționează ca un factor protrombotic prin stimularea sintezei factorului tisular de adipocite.

TSP1 este o proteină multifuncțională izolată din trombocite, megakariocite și adipocite. Datorită expresiei predominante în adipocite, TSP1 este considerată o adipokină. Dincolo de acțiunea sa inhibitorie asupra angiogenezei, TSP1 reglează proliferarea celulară, inflamația și reparația tisulară. În plus, TSP1 este un moderator major al activității TGF-β, datorită capacității sale de a converti procitokina TGF-β latentă în forma sa activă biologic. Expresia TSP1 este amplificată la obezi, subiecții insulinorezistenți și este asociată pozitiv cu nivelele plasmatice ale PAI-1, fiind unul din reglatorii sintezei PAI-1 în țesutul adipos (5).

III.5 Rolul dislipidemiei aterogenice în echilibrul hemostatic

Concentrațiile anormale de lipide și apolipoproteine rezultate secundar alterării sintezei și catabolismului particulelor lipoproteice sunt observate la pacienții cu sindrom metabolic. Această dislipidemie aterogenică mixtă este caracterizată de hipertrigliceridemie, HDL redus, predominanța particulelor LDL mici și dense și acumularea particulelor remanente bogate în colesterol. Particulele LDL mici și dense sunt aterogenice, fiind mai predispuse oxidării.

Particulele lipoproteice circulante interacționează cu factorii hemostatici, modificând expresia lor, și cu trombocitele, influențând activarea acestora. Așadar, dislipidemia mixtă caracteristică sindromului metabolic joacă un rol în statusul protrombotic. Reducerea nivelelor particulelor HDL, care exercită activitatea antitrombotică prin reducerea expresiei factorului tisular, poate favoriza activarea căii extrinseci a coagulării și poate regla în sens pozitiv generarea de trombină. În plus, activarea factorului VII este strâns relaționată de nivelele plasmatice ale lipoproteinelor bogate în TG. Valorile plasmatice crescute ale particulelor VLDL, ale TG și ale AGL și diminuarea nivelelor HDL pot amplifica răspunsul plachetelor circulante (37).

III.6 Disfuncția endotelială

Endoteliul constituie bariera dintre peretele vascular și fluxul sangvin. Acesta joacă un rol crucial în reglarea tonusului vascular și în inhibarea adeziunii leucocitare și a agregării plachetare prin eliberarea de mediatori, precum NO și PGI2. NO derivă din L-arginină secundar acțiunii sintetazei endoteliale a NO. Efectul vasodilatator al NO conduce la creșterea circulației spre organul țintă. S-a propus ipoteza că insulinorezistența prezice dezvoltarea aterosclerozei, datorită alterării permeabilității vasculare, amplificării expresiei moleculelor de adeziune, afectării răspunsului vasodilatator dependent de endoteliu, favorizării trombozei și scăderii fibrinolizei. Mai mult, s-a demonstrat că hiperinsulinismul poate crește expresia ICAM-1, stimulând atașarea macrofagelor de endoteliu.

Constituenții particulelor lipoproteice modificate, printre care se numără fosfolipide oxidate și aldehide cu lanț scurt provenite din oxidarea lipoproteinelor, pot induce activarea transcripțională a genei VCAM-1. Activarea acestei gene este mediată parțial de NF-KB și citokine proinflamatorii (IL-1β și TNF-α), care prezintă valori ridicate în sindromul metabolic și induc expresia VCAM-1 prin această cale. Așadar, citokinele proinflamatorii pot conecta alterarea funcției endoteliale de dislipidemia din sindromul metabolic.

Disfuncția endotelială asociată cu stresul oxidativ prezice dezvoltarea BCV: Insulinorezistența diminuă producția de NO de celulele endoteliale. Mecanismul implică inhibarea PI3K. În condiții fiziologice, insulina se atașează de receptori și fosforilează IRS-1, care activează PI3K (ipoteza insulinei). PI3K joacă un rol esențial în distribuirea glucozei mediată de insulină în țesutul adipos și în producția de NO de celulele endoteliale. Stimularea insulinică realizată prin intermediul PI3K este redusă la persoanele obeze și absentă la diabetici.

Insulinorezistența selectivă conduce la augmentarea căii mitogenice, promovând hipertrofia și migrarea celulelor musculare netede vasculare și creșterea PAI-1 și a numărului de celule endoteliale. Această cale este prezentă la nivel vascular, cardiac și renal. Valorile ridicate ale acizilor grași neesențiali plasmatici reduc producția NO și vasodilatația dependente de endoteliu. Este posibil nivelele crescute de AGL să contribuie la dezvoltarea disfuncției endoteliale din statusul insulinorezistent prin alterarea producției de NO, creșterea activității mitotice la nivel endotelial și înclinarea echilibrului celulelor musculare netede vasculare spre un status aterogenic. TNF-α suprimă expresia sintetazei NO. Acești factori rezultă secundar anomaliilor din vasodilatația mediată endotelial și a reactivității vasculare. Alterările reactivității vasculare la populația obeză insulinorezistenă poate fi reprodusă printr-o masă de 900 kcal tip fast-food.

Insulinorezistența și tensiunea arterială sistolică sunt determinanții majori ai disfuncției endoteliale în sindromul metabolic. HTA poate induce disfuncție endotelială prin mecanisme variate, cum ar fi injuria mecanică, formarea excesivă de radicali liberi de origine endotelială, reducerea biodisponibilității NO și prin efectul proinflamator asupra celulelor musculare netede vasculare. Insulinorezistența este asociată cu o diminuare a răspunsului dependent de endoteliu, care nu este amplificat de hiperinsulinismul euglicemic. Disfuncția endotelială se datorează parțial creșterii AGL.

Hiperglicemia promovează disfuncția endotelială și insulinorezistența (ipoteza glucozei). O creștere a glicemiei plasmatice determină apariția hiperglicemiei intracelulare, care conduce la apariția injuriilor celulare prin variate mecanisme: creșterea activității căii aldoz reductazei–sorbitol, creșterea formării de produși finali de glicare avansată și creșterea sintezei de diacilglicerol și a generării de protein kinază C. Toate aceste acțiuni cauzează supraproducție de superoxid de lanțul mitocondrial de transport de electronic, care reduce biodisponibilitatea NO.

În DZ2 există o injurie endotelială precoce, probabil secundară hiperglicemiei, HTA, dislipidemiei și insulinorezistenței. Disfuncția endotelială este observată și în stadiile precoce ale DZ2, în scăderea toleranței la glucoză și la rudele de gradul I ale diabeticilor. În disfuncția endotelială predomină o reducere a secreției de NO, de angiotensină II și de endotelină. Aceste substanțe mediază vasoconstricția, favorizează tromboza și activarea plachetară. De asemenea, prezintă proprietăți proinflamatorii, iar în absența NO induc hipertrofia celulelor musculare netede vasculare și stimulează producerea de VCAM-1 și ICAM-1.

Adipocitele contribuie la disfuncția endotelială prin diverse mecanisme. Acestea exprimă citokinele inflamatorii, precum IL-6 și TNF-α, afectând sinteza hepatică de CRP. În schimb, CRP reglează în sens negativ activitatea sintetazei endoteliale a NO. Expresia adipocitară a TNF-α poate prezenta un efect direct asupra celulelor endoteliale. Studiile sugerează că disfuncția dependentă de endoteliu se produce la scurt timp după ingerarea unui prânz bogat în lipide, probabil datorită efectului prooxidant al lipoproteinelor saturate cu TG. Severitatea alterării funcției endoteliale a fost corelată cu amploarea creșterii postprandiale a TG (93).

III.7 Sindromul metabolic, factor de risc pentru dezvoltarea trombozei venoase profunde

Luând în considerare datele existente despre alterările funcției plachetare, coagulării, fibrinolizei și disfuncției endoteliale prezente la persoanele cu sindrom metabolic, s-a emis ipoteza că sindromul metabolic predispune pacienții la dezvoltarea trombozei venoase profunde (TVP). Majoritatea defectelor hemostatice observate în sindromul metabolic au fost asociate cu TVP. Reducerea fibrinolizei plasmatice, o caracteristică constantă a sindromului metabolic, reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea TVP, secundar nivelelor plasmatice ridicate de PAI-1. Variate cercetări indică că trombocitele joacă un rol determinant în dezvoltarea TVP. Plachetele activate sunt catalizatori importanți ai generării de trombină intrinseci și extrinseci, deci a producției de fibrină. Receptorul plachetar al colagenului Gp VI, a cărui expresie este amplificată în DZ2, a fost identificat recent într-un studiu de asociere utilizând întregul genom dedicat descoperirii de factori noi de risc pentru TVP. Utilizarea Aspirinei determină diminuarea riscului primului episod de TVP și a recurenței acestuia. Pacienții cu TVP prezintă o afectare a dilatației arteriale mediate de fluxul sangvin, recunoscută drept un indicator al disfuncției endoteliale și o creștere a generării de trombină (127).

Exceptând parametrii hemostatici, au fost asociate componente individuale ale sindromului metabolic, precum dislipoproteinemia: nivelele ridicate de TG, reducerea valorilor HDL colesterol și particule LDL mici și dense. O meta-analiză a evaluat asocierea dintre factorii de risc cardiometabolici și TVP, fiind incluși 63552 de subiecți. Comparând valorile cu cele ale grupului martor, s-a obținut o valoare de 2.33 pentru obezitate și 1.42 pentru DZ2. HDL colesterol se asociază invers proporțional cu TVP, iar TG aveau o valoare medie cu 21 mg/dl mai ridicată comparativ cu grupul martor (2).

În ciuda acestor rezultate, studiul PREVEND, cohorta observațională bazată pe comunitate, nu a identificat asocieri între apolipoproteine sau lipoproteine și riscul pentru dezvoltarea TVP. Doar acest studiu a investigat dacă insulinorezistența este un factor de risc pentru dezvoltarea TVP. Insulinorezistența identificată prin modelul homeostatic și insulina plasmatică bazală au fost asociate cu creșterea riscului pentru dezvoltarea tromboembolismului venos după ajustarea factorilor de risc cardiovasculari tradiționali, CRP și markerii disfuncției endoteliale. Această asociere dispare după ajustarea pentru IMC (134, 135).

Obezitatea este recunoscută drept un factor de risc puternic și independent pentru dezvoltarea TVP. În studiul cardiovascular Copenhaga, valoarea IMC peste 35 se asociază semnificativ cu TVP. În acest studiu, HDL, TG și DZ2 nu se corelează independent cu TVP, dar contribuția țesutului adipos visceral a fost incomplet evaluată. Obezitatea de tip central este asociată cu creșterea presiunii intraabdominale și reducerea velocității fluxului sangvin venos, favorizând realizarea trombozei (66). Un studiu recent a demonstrat că parametrii de flux venos ai membrului inferior prezintă valori distincte la persoanele normoponderale comparativ cu cele obeze. Astfel, se sugerează rolul mecanic al țesutului adipos abdominal ca posibil factor de risc pentru TVP (140). Într-un studiu caz–martor de mică amploare, TVP a fost asociată puternic cu grosimea țesutului adipos epicardic, un marker surogat al țesutului adipos visceral (89).

Într-o populație mediteraneană, obezitatea abdominală s-a dovedit a fi unicul factor asociat statistic cu riscul ridicat pentru dezvoltarea TVP. Studiul prospectiv realizat pe un lot format din bărbați născuți în anul 1913 a relevat că circumferința taliei peste 100 cm determină o incidență mai ridicată a trombozei venoase comparativ cu o circumferință a taliei sub 100 cm (136). În 2007, Ray et al. au investigat asocierea dintre TVP și caracteristicile sindromului metabolic într-o cohortă realizată pe un lot de adulți cu BCV sau DZ2 și un factor de risc adițional. Această cohortă, derivată din trialul clinic randomizat HOPE-2, cuprindea 5522 subiecți peste 55 de ani și presupunea monitorizarea acestora în medie de 5 ani. Creșterea circumferinței taliei a fost asociată din nou cu TVP (112).

Într-un studiu vast, incluzând 23976 autopsii, țesutul adipos subcutanat (abdominal și toracic) a fost asociat puternic și independent cu embolia pulmonară (102). Studii caz–control de mică amploare au investigat asocierea dintre sindromul metabolic definit conform criteriilor NCEP-ATP III și incidența TVP. Sindromul metabolic este mai prevalent la pacienții cu TVP comparativ cu martori, chiar în condițiile unui eveniment cardiac acut (8). În studiul realizat de Ay et al., pacienții cu TVP recurentă prezintă valori crescute semnificativ ale IMC, raportului talie/șold și ale nivelelor TG comparativ cu martori. Sindromul metabolic a fost diagnosticat la 35% din pacienți și 20% din martori, conducând la un raport al riscului de 2.1. Interesant, asocierea multiplelor componente este crucială și nu prezența unei singure componente (13).

TVP iatrogenă este mai frecventă, de asemenea, la pacienții cu sindrom metabolic. În studiul LITE, sindromul metabolic definit prin criteriile NCEP-ATP III a fost asociat cu riscul de TVP idiopatică la bărbați, dar nu la femei. Asocierea a fost atribuită obezității de tip central integral, fără contribuția celorlalte componente ale sindromului metabolic (126). Borch et al. au confirmat rolul esențial al obezității centrale în dezvoltarea TVP, în comparație cu celelalte componente ale sindromului metabolic. Riscul de dezvoltare al TVP crește direct proporțional cu numărul de componente prezente ale sindromului metabolic. Obezitatea abdominală a fost unica componentă asociată semnificativ cu tromboza venoasă în analiza multivariabilă, ce a inclus vârsta, sexul și componentele individuale ale sindromului metabolic. Când obezitatea abdominală a fost exclusă din criteriile de diagnostic, niciuna din celelalte componente, individuale sau asociate, nu a fost corelată cu riscul înalt pentru TVP. Per total, majoritatea rezultatelor din literatură indică că efectul sindromului metabolic asupra riscului dezvoltării TVP poate fi relaționat cu țesutul adipos visceral (18).

CONCLUZII

Definiția acceptată actual a sindromului metabolic este o versiune actualizată a celei propuse de NCEP-ATP III și presupune prezența a minim trei din cinci criterii, fiind eliminat din setul diagnostic criteriul obligatoriu de creștere a circumferinței abdominale.

Datele epidemiologice ce privesc prevalența sindromului metabolic sunt controversate datorită utilizării a definiții diferite în studii, dar informațiile actuale sugerează că sindromul metabolic este mai prevalent în Orientul mijlociu, la persoanele de origine mexicano-americană, la vârstnici, iar prevalența în funcție de sex este incertă.

Mecanismele fiziopatologice cheie interconectate ce stau la baza sindromului metabolic sunt corelate de funcția endocrină a țesutului adipos visceral și de insulinorezistență, constituindu-se un status inflamator subclinic de grad redus; se presupune că la originea acestor modificări stă ingestia crescută de glucide și/sau lipide, care determină stres oxidativ și creșterea transcripției factorilor proinflamatori.

Sindromul metabolic reprezintă un factor de risc important pentru dezvoltarea afecțiunilor cardiovasculare, a diabetului zaharat de tip 2, steatozei hepatice, sindromului ovarelor polichistice, sindromului de apnee de somn, tumorilor maligne, hipogonadismului, declinului cognitiv, afecțiunilor renale.

Țintele terapeutice posibile în sindromul metabolic vizează mai ales combaterea obezității prin optimizarea stilului de viață, tratament farmacologic și chirurgie bariatrică și, eventual, tratamentul factorilor de risc individuali: hipertensiune arterială, dislipidemie, status protrombotic, insulinorezistență. Nu există ghiduri clinice disponibile pentru tratamentul sindromului metabolic.

La pacienții obezi, s-au identificat markeri ai activării plachetare precum: volumul mediu plachetar, excreția urinară de tromboxan A2 și P-selectina. Activarea plachetară amplificată din obezitate determină creșterea factorilor protrombotici, precum ligandul solubil al CD40 și microparticulele circulante.

La persoanele obeze s-a constatat scăderea sensibilității plachetare la agenți antiagreganți, precum insulina, oxidul nitric și nucleotidele ciclice.

Plasma pacienților cu sindrom metabolic formează cheaguri mai dense și mai puțin poroase datorită modificării structurii și funcției fibrine. Densitatea coagulului crește proporțional cu componentele sindromului metabolic și s-a constatat prelungirea timpului de liză a cheagului.

Valorile crescute ale fibrinogenului din sindromul metabolic sunt motivate de statusul proinflamator din obezitatea centrală și din insulinorezistență.

Fibrinogenul determină modificarea proprietăților cheagului în sindromul metabolic prin creșterea cantității disponibile și prin modificări posttranslaționale: glicare, nitrarea tirozinei lanțului β.

Este posibilă amplificarea generării de trombină prin creșterea expresiei factorului tisular în țesutul adipos visceral, trombina determinând ulterior creșterea infiltrării macrofagelor și expresia markerilor inflamatori, amplificând insulinorezistența.

Factorul tisular a fost identificat în miezul lipidic al plăcilor aterosclerotice instabile, în microparticulele derivate din celulele activate și apoptotice la pacienții cu obezitate centrală, expresia sa fiind crescută de leptină la nivelul celulelor mononucleare.

Factorul VII se poate atașa de lipoproteinele bogate în trigliceride, iar catabolismul postprandial deficient al acestora îi crește timpul de înjumătățire, fiind asociat cu bolile coronariene.

Factorul von Willebrand este un marker al injuriei endoteliale, iar acesta și factorul VIII au fost asociați în studiul ARIC cu componente ale sindromului metabolic: IMC, nivelele plasmatice de insulină și trigliceride.

Activitatea crescută a TFPI este asociată cu sindromul metabolic și IMC.

Nivelele ridicate ale subunității B a factorului XIII sunt corelate pozitiv cu sindromul metabolic, iar efectul protector al acestuia împotriva IM și a AVC dispare la persoanele cu insulinorezistență și nivele ridicate de PAI-1.

Pacienții cu obezitate viscerală și DZ2 prezintă valori ridicate ale microparticulelor circulante ce conțin mediatori procoagulanți (factorul tisular) și proinflamatori.

Creșterea nivelelor PAI-1 se înregistrează la subiecții insulinorezistenți și este mediată de țesutul adipos visceral și steatoza hepatică; nivelele PAI-1 depind de redistribuția țesutului adipos.

Nivelele ridicate de leptină determină amplificarea agregării plachetare, stabilitate crescută a trombilor arteriali, creșterea concentrațiilor PAI-1, a fibrinogenului, a factorului von Willebrand, a factorului VIIa și se corelează direct proporțional cu masa de țesut adipos.

Nivelele reduse de adiponectină din sindromul metabolic prezintă rol protrombotic prin creșterea expresiei moleculelor de adeziune.

Valorile ridicate ale rezistinei, implicată în insulinorezistență, induc expresia de molecule de adeziune endoteliale, de endotelină-1 și de CD40L.

TNF-α este produs de adipocite, expresia sa fiind corelată cu IMC și procentul de țesut adipos corporal. Acesta stimulează sinteza de PAI-1 în adipocite și este implicat în inflamația sistemică.

TGF-β stimulează sinteza de PAI-1 în variate tipuri celulare și de factor tisular în adipocite și determină creșterea nivelelor sale circulante. Expresia ARN mesager al TGF-β este crescută în țesutul adipos.

Expresia TSP1 este amplificată la obezi și insulinorezistenți, TSP1 fiind unul din reglatorii sintezei PAI-1 în țesutul adipos.

Reducerea nivelelor HDL colesterol favorizează creșterea expresiei factorului tisular și activarea căii extrinseci a coagulării și poate regla în sens pozitiv generarea de trombină; nivelele ridicate ale VLDL, ale TG și ale AGL și reducerea HDL colesterol pot amplifica răspunsul plachetelor circulante.

Disfuncția endotelială este caracterizată de alterarea permeabilității vasculare, amplificarea expresiei moleculelor de adeziune, afectarea răspunsului vasodilatator dependent de endoteliu, scăderea producției de NO, creșterea activității mitotice endoteliale. Efectele sunt mediate de insulinorezistență, HTA, dislipidemie, citokine și favorizează tromboza.

Disfuncțiile hemostatice din sindromul metabolic sunt factori de risc pentru dezvoltarea TVP, rol major prezentând hipofibrinoliza.

S-au identificat corelații pozitive între prezența componentelor sindromului metabolic și riscul pentru dezvoltarea TVP: creșterea nivelelor TG; reducerea HDL colesterol, insulinorezistența, obezitatea de tip central. Țesutul adipos visceral este criteriul cu cea mai puternică asociere dintre caracteristicile sindromului metabolic pentru dezvoltarea TVP.

BIBLIOGRAFIE

Adanma Ezihe-Ejiofor J, Hutchinson N. Anticlotting mechanism 1: physiology and pathology. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2013); 13(3):87-92.

Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation (2008); 117:93-102.

Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation (2009); 120:1640-1645.

Alberti KG, Zimme PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med (1998); 15:539-553.

Alessi MC, Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thrombosis and Haemostasis (2008); 99(6):995-1000.

Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I. Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance. Current Opinion in Lipidology (2007); 18(3):240-245.

Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM et al. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of CHD among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes (2003); 52:1210–1214.

Ambrosetti M, Ageno W, Salerno M, et al. Metabolic syndrome as a risk factor for deep vein thrombosis after acute cardiac conditions. Thromb Res (2007); 120:815-818.

American Diabetes Association. Evidence based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care (2003); 25(1):202-212.

Anfossi G, Russo I, Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (2009); 19(6):440-449.

Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, Karanja N, Elmer PJ, Sacks FM. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension (2006); 47(2):296-308.

Aso Y, Wakabayashi S, Yammoto R, Matsutomo R, Takebayashi K, Inukai T. Metabolic syndrome accompanied by hypercholesterolemia is strongly associated with proinflammatory state and impairment of fibrinolysis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care (2005); 28(9):2211-2216.

Ay C, Tengler T, Vormittag R, et al. Venous thromboembolism–a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica (2007); 92:374-380.

Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med (1999); 16:442-443.

Beilby J. Definition of Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Clin Biochem Rev (2004); 25(3):195–198.

Blaha MJ, Bansal S, Rouf R, Golden SH, Blumenthal RS, DeFilippis AP. A practical “ABCDE” approach to the metabolic syndrome. Mayo Clinic Proceedings (2008); 83(8):932-943.

Bonora E, Targher G, Formentini G, et al. The metabolic syndrome is an independent predictor of CVD in type 2 diabetes subjects. Prospective data. Diabet Med (2004); 21:52.

Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB, et al. Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the metabolic syndrome: the Tromsø study. J Thromb Haemost (2009); 7:739-745.

Borch-Johnsen K. Epidemiology of the metabolic syndrome. In: The metabolic syndrome – Pharmacological and clinical aspects. Springer Vienna (2013).

Braun S, Bitton-Worms K, LeRoith D. The link between the metabolic syndrome and cancer. Int J Biol Sci (2011); 7(7):1003-1015.

Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost (1995); 74:90–93.

Butenas S, Orfeo T, Mann KG. Tissue factor activity and function in blood coagulation. Thrombosis Research (2008); 122(1):42-46.

Byrne CD, Wild SH. The Metabolic Syndrome. Second Edition. Wiley-Blackwell (2011).

Castellino FJ. Biochemistry of human plasminogen. Semin Thromb Hemost (1984); 10:18-23.

Cesarman-Maus G, Hajjar Ka. Molecular mechanisms of fibrinolysis. British Journal of Haematology (2005); 129:307–321.

Chambers RC. Thrombin. In: Encyclopedia of Respiratory Medicine. Elsevier (2006).

Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Heart, Lung, and Blood Institute. Available at: http://www. nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/ob_home.htm.

Collen D, Lijnen HR. The tissue-type plasminogen activator story. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2009); 29:1151-1155.

Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Wang H, Eckel RH. The metabolic syndrome. Endocr Rev (2008); 29(7):777-822.

Corral J, Gonzalez-Conejero R, Hernandez-Espinosa D, Vicente V. Protein Z/Z-dependent protease inhibitor (PZ/ZPI) anticoagulant system and thrombosis. Br J Haematol (2007); 137:99–108.

Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. Journal of Internal Medicine (2005); 257(3):209-223.

Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circulation (2005); 111(11):1448-1454.

Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensinconverting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. Journal of Human Hypertension (2007); 21(1):20-27.

Dandona P, Ghanim H, Kim SS. Macronutrient intake induces oxidative and inflammatory stress: potential relevance to atherosclerosis and insulin resistance. Exp Mol Med (2010); 42(4):245–253.

Davì G, Patrono C. Mechanisms of disease: platelet activation and atherothrombosis. New England Journal of Medicine (2007); 357(24):2482-2494.

Del Hutter R, Valdiviezo C, Sauter BV et al. Caspase-3 and tissue factor expression in lipid-rich plaque macrophages: evidence for apoptosis as link between inflammation and atherothrombosis. Circulation (2004); 109:2001–2008.

Dentali F, Squizzato A, Ageno W. The metabolic syndrome as a risk factor for venous and arterial thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis (2009); 35(5):451-457.

Despopoulos A. Color Atlas of Physiology. 5th edition. Thieme (2003).

Dubis J, Witkiewicz W. The Role of Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor in the Pathophysiology of Hemostasis. Adv Clin Exp Med (2010); 19(3):379–387.

Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet (2005); 365:1415–1428.

Eilertsen KE, Osterud B. The role of blood cells and their microparticles in blood coagulation. Biochem Soc Trans (2005); 33:418–422.

Ferreira IA, Eybrechts KL, Mocking AIM, Kroner C, Akkerman JWN. IRS−1 Mediates Inhibition of Ca2+ Mobilization by Insulin via the Inhibitory G-protein G𝑖𝑖. Journal of Biological Chemistry (2004); 279(5):3254-3264.

Flaumenhaft R, Furie B. Biochemistry of factor IX and Molecular Biology of Hemophilia B. In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practices. Third edition, Elsevier (2000).

Franco RF, Pazin-Filho A, Tavella MH, Simoes MV, Marin-Neto JA, Zago MA. Factor XIII, val34leu and the risk of myocardial infarction. Haematologica (2000); 85: 67-71.

Furie B, Furie BC. In vivo: thrombus formation. J Thromb Haemost (2007); 5:12–17.

Gailani D, Smith SB. Structural and functional features of factor XI. J Tromb Haemost (2009); 7:75-78.

Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident CVD events and death. J Am Coll Cardiol (2007); 49:403–414.

Goff D, Zaccaro D, Haffner S, Saad M. Insulin sensitivity and the risk of incident hypertension. Diabetes Care (2003); 26(3):805-809.

Goichot B, Grunebaum L, Desprez D, et al. Circulating procoagulant microparticles in obesity. Diabetes and Metabolism (2006); 32(1):82-85.

Greer PJ, Arber DA, Glader B, et. al. Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincot Williams & Wilkins (2013).

Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling CV and diabetes world. J Am Coll Cardiol (2006); 47:1093–1100.

Grundy SM. Metabolic Syndrome Scientific Statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2005); 25:2243-2244.

Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2004); 89(6):2595-2600.

Grundy SM, Hansen B, Smith SC et al. Clinical management of metabolic syndrome; Circulation (2004); 109:551-556.

Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Eleventh edition. Elsevier (2006).

Guzder RN, Gatling W, Mulleo MA, et al. Impact of metabolic syndrome criteria on CVD risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia (2006); 49:49–55.

Haddock CK, Poston WSK, Dill PL, Foreyt JP, Ericsson M. Pharmacotherapy for obesity: a quantitative analysis of four decades of published randomized clinical trials. International Journal of Obesity (2002); 26(2):262-273.

Haskell WL, Lee IM, Pate RR, et al. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation (2007); 116(9):1081-1093.

Haslam DW, James WPT. Obesity. The Lancet (2005); 366:1197-1209.

Haulică I. Fiziologie umană. Ediția a III-a. Editura medicală (2007).

Heffron SP, Parastatidis I, Cuchel M, et al. Inflammation induces fibrinogen nitration in experimental human endotoxemia. Free Radic Biol Med (2009); 47(8):1140-1146.

Hoffman M, Monroe DM. Coagulation: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am (2007); 21:1–11.

Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Current Hematology Reports (2005); 4:391-396.

Hoffman R, Benz J, Edward J, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, et al. Hematology: Basic principles and practice. Philadelphia: Elsevier (2005).

Holmes WE, Nelles L, Lijnen HR: Primary structure of human alpha2-antiplasmin, a serine protease inhibitor (serpin). J Biol Chem (1987); 262:1659-1664.

Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk factors for venous thromboembolism. Results from the Copenhagen city heart study. Circulation (2010); 121:1896-1903.

Hsia J, Bitter V, Tripputi M, et al. Metabolic syndrome and coronary angiographic disease progression: the Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen Trial. Am Heart J (2003); 146:439–445.

Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and CVD mortality in non-diabetic European men and women. Arch Intern Med (2004); 164:1066–1076.

Hunt KJ, Resendez WK, Haffner SM, et al. NCEP vs. WHO metabolic in relation to all-cause and CV mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation (2004); 110:1251–1257.

Hutley L, Prins J. Fat as an endocrine organ: relationship to metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 303(6):280-289.

Iribarren C, Go AS, Husson G, et al. Metabolic syndrome and early-onset CAD. Is the whole greater than its parts. J Am Coll Cardiol (2006); 48(9):1800–1807.

Kadowaki T, Yamauchi T, Kubola N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Investigation (2006); 116(7):1784-1792.

Kakafika AI, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP. Fibrinogen: a predictor of vascular disease. Current Pharmaceutical Design (2007); 13(16):1647-1659.

RJ. Biosynthesis, assembly and secretion of coagulation factor VIII. Blood Coag Fibrinol (1997); 8(2):3-14.

Kemball-Cook G, Tuddenham EGD, McVey J. Normal haemostasis. In: Postgraduate haematology. 5th edition. Oxford: Blackwell Publishing (2005).

Kershaw E, Flier J. Fat as an endocrine organ. The Journal of clinical Endocrinology and Metabolism (2004); 89(6):2548-2556.

Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. Journal of Thrombosis and Haemostasis (2011); 9:9-20.

Kotronen A, Yki-Järvinenn H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2008); 28:27-38.

Kutlucan A, Bulur S, Kr S et al. The relationship between mean platelet volume with metabolic syndrome in obese individuals. Blood Coagulation and Fibrinolysis (2012); 23(5):388-390.

Laaksonen D, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssonen K, Tuomainen T, Valkonen V, Salonen R, Salonen J. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care (2004); 27:1036-1041.

Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto J, et al. Abdominal obesity is associated with increased risk of coronary events in men. Eur Heart J (2002); 23:706.

Leurs PB, Stolk RP, Hamulyak K, Van Oerle R, Grobbee DE, Wolffenbuttel BH. Tissue factor pathway inhibitor and other endothelium-dependent hemostatic factors in elderly individuals with normal or impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes Care (2002); 25: 1340-1345.

Lijnen HR. Role of fibrinolysis in obesity and thrombosis. Thrombosis Research (2009); 123(4):46-49.

Lijnen HR, Zamarron C, Blaber M, et al. Activation of plasminogen by pro-urokinase. J Biol Chem (1986); 261:1253-1258.

Lorenzo C, Okoloise M, Williams K, et al. The metabolic syndrome as predictor of type 2 diabetes: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care (2003); 26(11):3153-3159.

Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality for CHD, CVD, and all causes in US. Circulation (2004); 110:1245–1250.

Mann KG, Brummel-Ziedins K, Orfeo T, et al. Models of blood coagulation. Blood Cells Mol Dis (2006); 36:108–117.

Matsuzawa Y. Therapy insight: adipocytokines in metabolic syndrome and related cardiovascular disease. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2006); 3(1):35-42.

Mazzoccoli G, Copetti M, Dagostino MP, et al. Epicardial adipose tissue and idiopathic deep venous thrombosis: an association study. Atherosclerosis (2012); 223: 378-383.

McKenney J. Niacin for dyslipidemia: considerations in product selection. A J Health Syst Pharm (2003); 60:995-1005.

Menuet R, Lavie C, Milani R. Importance and management of dyslipidemia in the metabolic syndrome. The American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):295-302.

Mina A, Favaloro EJ, Koutts J. Hemostatic dysfunction associated with endocrine disorders as a major risk factor and cause of human morbidity and mortality: a comprehensive meta-review. Seminars in Thrombosis and Hemostasis (2007); 33(8):798-809.

Mittal S. The Metabolic Syndrome in Clinical Practice. Springer (2008).

Molitch ME. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care (2003); 26(4):977-980.

Moreno P, Fuster V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. Journal of the American College of Cardiology (2004); 44(12):2293-2300.

Morse S, Zhang R, Thakur V, Reisin E. Hypertension and the metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):303-310.

Napoleone E, Di Santo A, Amore C et al. Leptin induces tissue factor expression in human peripheral blood mononuclear cells: a possible link between obesity and cardiovascular risk? Journal of Thrombosis and Haemostasis (2007); 5(7):1462-1468.

National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult treatment panel III) final report. Circulation (2002); 106(25):3143–3421.

Neuenschwander PF .Factor V. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Neuenschwander PF. Factor X. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Ninomiya JK, L’Italien G, Crighi MH, et al. Association of metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the 3rd NHANES survey. Circulation (2004); 109:42–46.

Ogren M, Eriksson H, Bergqvist D, et al. Subcutaneous fat accumulation and BMI associated with risk for pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis: a population study based on 23 796 consecutive autopsies. J Intern Med (2005); 258:166-171.

Ovbiagele B, Saver J, Lynn M, Chimowitz M. Impact of metabolic syndrome on prognosis of symptomatic intracranial atherostenosis. Neurology (2006); 66:1344-1349.

Paraskevas KI, Liapis CD, Mikhailidis DP. Leptin: a promising therapeutic target with pleiotropic action besides body weight regulation. Current Drug Targets (2006); 7(6):761-771.

Pasternak RC. The ALLHAT lipid lowering trial: less is less. JAMA (2002); 288:3042-3044.

Pieters M, Covic N, van der Westhuizen FH, et al. Glycaemic control improves fibrin network characteristics in type 2 diabetes – a purified fibrinogen model. Thromb Haemost (2008); 99(4):691-700.

Pradella P, Tomasella F, Mascaretti L. Physiology of Hemostasis. In: Hemocoagulative problems in the critically ill patient. Springer-Verlag Italia (2012).

Qi Q, Wang J, Li H, et al. Associations of resistin with inflammatory and fibrinolytic markers, insulin resistance, and metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese. European Journal of Endocrinology (2008); 159(5):585-593.

Rajagopalan R, Iyer S, Khan M. Effect of pioglitazone on metabolic syndrome risk factors: results of double-blind, multicenter, randomized clinical trials. Current Medical Research and Opinion (2005); 21(1):163-172.

Rao LVM. Factor VII. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Rau JC, Beaulieu LM, Huntington JA, Church FC. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis. J Thromb Haemost (2007); 5(1):102-115.

Ray JG, Lonn E, Yi Q, et al. HOPE-2 investigators. Venous thromboembolism in association with features of the metabolic syndrome. Quart J Med (2007); 100:679-684.

Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes (1988); 37:1595-1607

Reaven GM. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? Am J Clin Nutr (2006); 83:1237-1247.

Reilly M, Wolfe M, Rhodes R, Girman C, Mehta N, Rader D. Measures of insulin resistance add incremental value to the clinical diagnosis of metabolic syndrome in association with coronary atherosclerosis. Circulation (2004); 110(7):803-809.

Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. CRP, the metabolic syndrome, and risk of incident CV events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation (2003); 107:391–397.

Roshal M.Thrombin Time and Fibrinogen Determination. In: Transfusion medicine and hemostasis. Second Edition. Elsevier (2013).

Salmenniemi U, Ruotsalainen E, Pihlajamaki J, Vauhkonen I, Kainulainen S, Punnonen K, Vanninen E, Laakso M. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation (2004); 110:3842-3848.

Santilli F, Basili S, Ferroni P, Davì G. CD40/CD40L system and vascular disease. Internal and Emergency Medicine (2007); 2(4):256-268.

Sartor B, and Dickey R. Polycystic ovarian syndrome and the metabolic syndrome. The American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):336-342.

Schwarz UR, Walter U, Eigenthaler M. Taming platelets with cyclic nucleotides. Biochemical Pharmacology (2001); 62(9):1153-1161.

Sowers JR, INCLUSIVE investigators. Efficacy and safety of fixed combinations of Irbesartan/HCTZ in patients with metabolic syndrome with uncontrolled SBP on monotherapy in the INCLUSIVE trial. 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (2005); Abstract 494-P.

Sprengers ED, Kluft D. Plasminogen activator inhibitors. Blood (1987); 69:381-387.

Standeven KF, Ariens RA, Grant PJ, The molecular physiology and pathology of fibrin structure/functioni. Blood Rev (2005); 19(5):275-288.

Steffel J, Lüscher TF, Tanner FC. Tissue factor in cardiovascular diseases. Molecular mechanisms and clinical implications. Circulation (2006); 113: 722–731.

Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, et al. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost (2009); 7:746-751.

Ten Cate H. Thrombin generation in clinical conditions. Thromb Res (2012); 129: 367-370.

Tesauro M, Schinzari F, Iantorno M et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Circulation (2005); 112(19):2986-2992.

Thaman RG, Arora GP. Metabolic syndrome: Definition and Pathophysiology – the discussion goes on! J Phys Pharm Adv (2013); 3(3):48-56.

The LongTerm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med (1998); 339:1349-57.

Theobald HE. Dietary calcium and health. British Nutrition Foundation Nutrition Bulletin (2005); 30:237–277.

Thompson PD, Buchner D, Piña IL, et al. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the council on clinical cardiology (subcommittee on exercise, rehabilitation, and prevention) and the council on nutrition, physical activity, and metabolism (subcommittee on physical activity). Circulation (2003); 107(24):3109-3116.

Trovati M, Anfossi G. Mechanisms involved in platelet hyperactivation and platelet-endothelium interrelationships in diabetes mellitus. Current Diabetes Reports (2002); 2(4):316-322.

Van Schouwenburg IM, Mahmoodi BK, Gansevoort RT, et al. Lipid levels do not influence the risk of venous thromboembolism. Results of a population-based cohort study. Thromb Haemost (2012); 108:923-929.

Van Schouwenburg IM, Mahmoodi BK, Veeger NJ, et al. Insulin resistance and risk of venous thromboembolism: results of a population-based cohort study. J Thromb Haemost (2012); 10:1012-1018.

Vayá A, Martínez-Triguero ML, España F, et al. The metabolic syndrome and its individual components: its association with venous thromboembolism in a Mediterranean population. Metab Syndr Relat Disord (2011); 9:197-201.

Vega GL, Cater NB, Hadizadeh DR III, et al. Free fatty acid metabolism during fenofibrate treatment of the metabolic syndrome. Clin Pharmacol Ther (2003); 74:236-244.

Wadden TA, McGuckin BG, Rothman RA, Sargent SL. Lifestyle modification in the management of obesity. Journal of Gastrointestinal Surgery (2003); 7(4):452-463.

Westerbacka J, Yki-Järvinen H, Turpeinen A, et al. Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2002); 22(1):167-172.

Willenberg T, Schumacher A, Amann-Vesti B et al. Impact of obesity on venous hemodynamics of the lower limbs. J Vasc Surg (2010); 52:664-668.

Wilson P, D’Agostino R, Parise H, et al. Metabolic syndrome as a precursor of CVD and type 2 diabetes. Circulation (2005); 112:3066–3072.

Wolfe B, Morton JM. Weighing in on bariatric surgery: procedure use, readmission rates, and mortality. Journal of the American Medical Association (2005); 294(15):1960-1963.

Zhang R, Liao J, Morse S, Donelon S, Reisin E. Kidney disease and the metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):19-325.

Zhang H, Park Y, Wu J et al. Role of TNF-𝛼 in vascular dysfunction. Clinical Science (2009); 116(3):219-230.

http://www.myhealthywaist.org/documentation-centre/index.html?no_cache=1&tx_stdoccenter_pi1%5Buid%5D=60&tx_stdoccenter_pi1%5Bmod_type%5D=5

http://www.nature.com/nrd/journal/v5/n4/fig_tab/nrd2005_F3.html

BIBLIOGRAFIE

Adanma Ezihe-Ejiofor J, Hutchinson N. Anticlotting mechanism 1: physiology and pathology. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2013); 13(3):87-92.

Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation (2008); 117:93-102.

Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation (2009); 120:1640-1645.

Alberti KG, Zimme PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med (1998); 15:539-553.

Alessi MC, Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thrombosis and Haemostasis (2008); 99(6):995-1000.

Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I. Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance. Current Opinion in Lipidology (2007); 18(3):240-245.

Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM et al. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of CHD among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes (2003); 52:1210–1214.

Ambrosetti M, Ageno W, Salerno M, et al. Metabolic syndrome as a risk factor for deep vein thrombosis after acute cardiac conditions. Thromb Res (2007); 120:815-818.

American Diabetes Association. Evidence based nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care (2003); 25(1):202-212.

Anfossi G, Russo I, Trovati M. Platelet dysfunction in central obesity. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (2009); 19(6):440-449.

Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, Karanja N, Elmer PJ, Sacks FM. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension (2006); 47(2):296-308.

Aso Y, Wakabayashi S, Yammoto R, Matsutomo R, Takebayashi K, Inukai T. Metabolic syndrome accompanied by hypercholesterolemia is strongly associated with proinflammatory state and impairment of fibrinolysis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care (2005); 28(9):2211-2216.

Ay C, Tengler T, Vormittag R, et al. Venous thromboembolism–a manifestation of the metabolic syndrome. Haematologica (2007); 92:374-380.

Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med (1999); 16:442-443.

Beilby J. Definition of Metabolic Syndrome: Report of the National Heart, Lung and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Clin Biochem Rev (2004); 25(3):195–198.

Blaha MJ, Bansal S, Rouf R, Golden SH, Blumenthal RS, DeFilippis AP. A practical “ABCDE” approach to the metabolic syndrome. Mayo Clinic Proceedings (2008); 83(8):932-943.

Bonora E, Targher G, Formentini G, et al. The metabolic syndrome is an independent predictor of CVD in type 2 diabetes subjects. Prospective data. Diabet Med (2004); 21:52.

Borch KH, Braekkan SK, Mathiesen EB, et al. Abdominal obesity is essential for the risk of venous thromboembolism in the metabolic syndrome: the Tromsø study. J Thromb Haemost (2009); 7:739-745.

Borch-Johnsen K. Epidemiology of the metabolic syndrome. In: The metabolic syndrome – Pharmacological and clinical aspects. Springer Vienna (2013).

Braun S, Bitton-Worms K, LeRoith D. The link between the metabolic syndrome and cancer. Int J Biol Sci (2011); 7(7):1003-1015.

Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost (1995); 74:90–93.

Butenas S, Orfeo T, Mann KG. Tissue factor activity and function in blood coagulation. Thrombosis Research (2008); 122(1):42-46.

Byrne CD, Wild SH. The Metabolic Syndrome. Second Edition. Wiley-Blackwell (2011).

Castellino FJ. Biochemistry of human plasminogen. Semin Thromb Hemost (1984); 10:18-23.

Cesarman-Maus G, Hajjar Ka. Molecular mechanisms of fibrinolysis. British Journal of Haematology (2005); 129:307–321.

Chambers RC. Thrombin. In: Encyclopedia of Respiratory Medicine. Elsevier (2006).

Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Heart, Lung, and Blood Institute. Available at: http://www. nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/ob_home.htm.

Collen D, Lijnen HR. The tissue-type plasminogen activator story. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2009); 29:1151-1155.

Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Wang H, Eckel RH. The metabolic syndrome. Endocr Rev (2008); 29(7):777-822.

Corral J, Gonzalez-Conejero R, Hernandez-Espinosa D, Vicente V. Protein Z/Z-dependent protease inhibitor (PZ/ZPI) anticoagulant system and thrombosis. Br J Haematol (2007); 137:99–108.

Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. Journal of Internal Medicine (2005); 257(3):209-223.

Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes and inflammation. Circulation (2005); 111(11):1448-1454.

Dandona P, Dhindsa S, Ghanim H, Chaudhuri A. Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensinconverting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. Journal of Human Hypertension (2007); 21(1):20-27.

Dandona P, Ghanim H, Kim SS. Macronutrient intake induces oxidative and inflammatory stress: potential relevance to atherosclerosis and insulin resistance. Exp Mol Med (2010); 42(4):245–253.

Davì G, Patrono C. Mechanisms of disease: platelet activation and atherothrombosis. New England Journal of Medicine (2007); 357(24):2482-2494.

Del Hutter R, Valdiviezo C, Sauter BV et al. Caspase-3 and tissue factor expression in lipid-rich plaque macrophages: evidence for apoptosis as link between inflammation and atherothrombosis. Circulation (2004); 109:2001–2008.

Dentali F, Squizzato A, Ageno W. The metabolic syndrome as a risk factor for venous and arterial thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis (2009); 35(5):451-457.

Despopoulos A. Color Atlas of Physiology. 5th edition. Thieme (2003).

Dubis J, Witkiewicz W. The Role of Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor in the Pathophysiology of Hemostasis. Adv Clin Exp Med (2010); 19(3):379–387.

Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet (2005); 365:1415–1428.

Eilertsen KE, Osterud B. The role of blood cells and their microparticles in blood coagulation. Biochem Soc Trans (2005); 33:418–422.

Ferreira IA, Eybrechts KL, Mocking AIM, Kroner C, Akkerman JWN. IRS−1 Mediates Inhibition of Ca2+ Mobilization by Insulin via the Inhibitory G-protein G𝑖𝑖. Journal of Biological Chemistry (2004); 279(5):3254-3264.

Flaumenhaft R, Furie B. Biochemistry of factor IX and Molecular Biology of Hemophilia B. In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practices. Third edition, Elsevier (2000).

Franco RF, Pazin-Filho A, Tavella MH, Simoes MV, Marin-Neto JA, Zago MA. Factor XIII, val34leu and the risk of myocardial infarction. Haematologica (2000); 85: 67-71.

Furie B, Furie BC. In vivo: thrombus formation. J Thromb Haemost (2007); 5:12–17.

Gailani D, Smith SB. Structural and functional features of factor XI. J Tromb Haemost (2009); 7:75-78.

Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident CVD events and death. J Am Coll Cardiol (2007); 49:403–414.

Goff D, Zaccaro D, Haffner S, Saad M. Insulin sensitivity and the risk of incident hypertension. Diabetes Care (2003); 26(3):805-809.

Goichot B, Grunebaum L, Desprez D, et al. Circulating procoagulant microparticles in obesity. Diabetes and Metabolism (2006); 32(1):82-85.

Greer PJ, Arber DA, Glader B, et. al. Wintrobe's Clinical Hematology. Lippincot Williams & Wilkins (2013).

Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling CV and diabetes world. J Am Coll Cardiol (2006); 47:1093–1100.

Grundy SM. Metabolic Syndrome Scientific Statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2005); 25:2243-2244.

Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2004); 89(6):2595-2600.

Grundy SM, Hansen B, Smith SC et al. Clinical management of metabolic syndrome; Circulation (2004); 109:551-556.

Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology. Eleventh edition. Elsevier (2006).

Guzder RN, Gatling W, Mulleo MA, et al. Impact of metabolic syndrome criteria on CVD risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia (2006); 49:49–55.

Haddock CK, Poston WSK, Dill PL, Foreyt JP, Ericsson M. Pharmacotherapy for obesity: a quantitative analysis of four decades of published randomized clinical trials. International Journal of Obesity (2002); 26(2):262-273.

Haskell WL, Lee IM, Pate RR, et al. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation (2007); 116(9):1081-1093.

Haslam DW, James WPT. Obesity. The Lancet (2005); 366:1197-1209.

Haulică I. Fiziologie umană. Ediția a III-a. Editura medicală (2007).

Heffron SP, Parastatidis I, Cuchel M, et al. Inflammation induces fibrinogen nitration in experimental human endotoxemia. Free Radic Biol Med (2009); 47(8):1140-1146.

Hoffman M, Monroe DM. Coagulation: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am (2007); 21:1–11.

Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Current Hematology Reports (2005); 4:391-396.

Hoffman R, Benz J, Edward J, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, et al. Hematology: Basic principles and practice. Philadelphia: Elsevier (2005).

Holmes WE, Nelles L, Lijnen HR: Primary structure of human alpha2-antiplasmin, a serine protease inhibitor (serpin). J Biol Chem (1987); 262:1659-1664.

Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk factors for venous thromboembolism. Results from the Copenhagen city heart study. Circulation (2010); 121:1896-1903.

Hsia J, Bitter V, Tripputi M, et al. Metabolic syndrome and coronary angiographic disease progression: the Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen Trial. Am Heart J (2003); 146:439–445.

Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and CVD mortality in non-diabetic European men and women. Arch Intern Med (2004); 164:1066–1076.

Hunt KJ, Resendez WK, Haffner SM, et al. NCEP vs. WHO metabolic in relation to all-cause and CV mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation (2004); 110:1251–1257.

Hutley L, Prins J. Fat as an endocrine organ: relationship to metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 303(6):280-289.

Iribarren C, Go AS, Husson G, et al. Metabolic syndrome and early-onset CAD. Is the whole greater than its parts. J Am Coll Cardiol (2006); 48(9):1800–1807.

Kadowaki T, Yamauchi T, Kubola N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. The Journal of Clinical Investigation (2006); 116(7):1784-1792.

Kakafika AI, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP. Fibrinogen: a predictor of vascular disease. Current Pharmaceutical Design (2007); 13(16):1647-1659.

RJ. Biosynthesis, assembly and secretion of coagulation factor VIII. Blood Coag Fibrinol (1997); 8(2):3-14.

Kemball-Cook G, Tuddenham EGD, McVey J. Normal haemostasis. In: Postgraduate haematology. 5th edition. Oxford: Blackwell Publishing (2005).

Kershaw E, Flier J. Fat as an endocrine organ. The Journal of clinical Endocrinology and Metabolism (2004); 89(6):2548-2556.

Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L. Factor XIII: novel structural and functional aspects. Journal of Thrombosis and Haemostasis (2011); 9:9-20.

Kotronen A, Yki-Järvinenn H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2008); 28:27-38.

Kutlucan A, Bulur S, Kr S et al. The relationship between mean platelet volume with metabolic syndrome in obese individuals. Blood Coagulation and Fibrinolysis (2012); 23(5):388-390.

Laaksonen D, Niskanen L, Punnonen K, Nyyssonen K, Tuomainen T, Valkonen V, Salonen R, Salonen J. Testosterone and sex hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabetes Care (2004); 27:1036-1041.

Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto J, et al. Abdominal obesity is associated with increased risk of coronary events in men. Eur Heart J (2002); 23:706.

Leurs PB, Stolk RP, Hamulyak K, Van Oerle R, Grobbee DE, Wolffenbuttel BH. Tissue factor pathway inhibitor and other endothelium-dependent hemostatic factors in elderly individuals with normal or impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes Care (2002); 25: 1340-1345.

Lijnen HR. Role of fibrinolysis in obesity and thrombosis. Thrombosis Research (2009); 123(4):46-49.

Lijnen HR, Zamarron C, Blaber M, et al. Activation of plasminogen by pro-urokinase. J Biol Chem (1986); 261:1253-1258.

Lorenzo C, Okoloise M, Williams K, et al. The metabolic syndrome as predictor of type 2 diabetes: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care (2003); 26(11):3153-3159.

Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality for CHD, CVD, and all causes in US. Circulation (2004); 110:1245–1250.

Mann KG, Brummel-Ziedins K, Orfeo T, et al. Models of blood coagulation. Blood Cells Mol Dis (2006); 36:108–117.

Matsuzawa Y. Therapy insight: adipocytokines in metabolic syndrome and related cardiovascular disease. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2006); 3(1):35-42.

Mazzoccoli G, Copetti M, Dagostino MP, et al. Epicardial adipose tissue and idiopathic deep venous thrombosis: an association study. Atherosclerosis (2012); 223: 378-383.

McKenney J. Niacin for dyslipidemia: considerations in product selection. A J Health Syst Pharm (2003); 60:995-1005.

Menuet R, Lavie C, Milani R. Importance and management of dyslipidemia in the metabolic syndrome. The American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):295-302.

Mina A, Favaloro EJ, Koutts J. Hemostatic dysfunction associated with endocrine disorders as a major risk factor and cause of human morbidity and mortality: a comprehensive meta-review. Seminars in Thrombosis and Hemostasis (2007); 33(8):798-809.

Mittal S. The Metabolic Syndrome in Clinical Practice. Springer (2008).

Molitch ME. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care (2003); 26(4):977-980.

Moreno P, Fuster V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. Journal of the American College of Cardiology (2004); 44(12):2293-2300.

Morse S, Zhang R, Thakur V, Reisin E. Hypertension and the metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):303-310.

Napoleone E, Di Santo A, Amore C et al. Leptin induces tissue factor expression in human peripheral blood mononuclear cells: a possible link between obesity and cardiovascular risk? Journal of Thrombosis and Haemostasis (2007); 5(7):1462-1468.

National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult treatment panel III) final report. Circulation (2002); 106(25):3143–3421.

Neuenschwander PF .Factor V. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Neuenschwander PF. Factor X. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Ninomiya JK, L’Italien G, Crighi MH, et al. Association of metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the 3rd NHANES survey. Circulation (2004); 109:42–46.

Ogren M, Eriksson H, Bergqvist D, et al. Subcutaneous fat accumulation and BMI associated with risk for pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis: a population study based on 23 796 consecutive autopsies. J Intern Med (2005); 258:166-171.

Ovbiagele B, Saver J, Lynn M, Chimowitz M. Impact of metabolic syndrome on prognosis of symptomatic intracranial atherostenosis. Neurology (2006); 66:1344-1349.

Paraskevas KI, Liapis CD, Mikhailidis DP. Leptin: a promising therapeutic target with pleiotropic action besides body weight regulation. Current Drug Targets (2006); 7(6):761-771.

Pasternak RC. The ALLHAT lipid lowering trial: less is less. JAMA (2002); 288:3042-3044.

Pieters M, Covic N, van der Westhuizen FH, et al. Glycaemic control improves fibrin network characteristics in type 2 diabetes – a purified fibrinogen model. Thromb Haemost (2008); 99(4):691-700.

Pradella P, Tomasella F, Mascaretti L. Physiology of Hemostasis. In: Hemocoagulative problems in the critically ill patient. Springer-Verlag Italia (2012).

Qi Q, Wang J, Li H, et al. Associations of resistin with inflammatory and fibrinolytic markers, insulin resistance, and metabolic syndrome in middle-aged and older Chinese. European Journal of Endocrinology (2008); 159(5):585-593.

Rajagopalan R, Iyer S, Khan M. Effect of pioglitazone on metabolic syndrome risk factors: results of double-blind, multicenter, randomized clinical trials. Current Medical Research and Opinion (2005); 21(1):163-172.

Rao LVM. Factor VII. In: Encyclopedia of respiratory medicine. Elsevier (2006).

Rau JC, Beaulieu LM, Huntington JA, Church FC. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis. J Thromb Haemost (2007); 5(1):102-115.

Ray JG, Lonn E, Yi Q, et al. HOPE-2 investigators. Venous thromboembolism in association with features of the metabolic syndrome. Quart J Med (2007); 100:679-684.

Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes (1988); 37:1595-1607

Reaven GM. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? Am J Clin Nutr (2006); 83:1237-1247.

Reilly M, Wolfe M, Rhodes R, Girman C, Mehta N, Rader D. Measures of insulin resistance add incremental value to the clinical diagnosis of metabolic syndrome in association with coronary atherosclerosis. Circulation (2004); 110(7):803-809.

Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. CRP, the metabolic syndrome, and risk of incident CV events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women. Circulation (2003); 107:391–397.

Roshal M.Thrombin Time and Fibrinogen Determination. In: Transfusion medicine and hemostasis. Second Edition. Elsevier (2013).

Salmenniemi U, Ruotsalainen E, Pihlajamaki J, Vauhkonen I, Kainulainen S, Punnonen K, Vanninen E, Laakso M. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation (2004); 110:3842-3848.

Santilli F, Basili S, Ferroni P, Davì G. CD40/CD40L system and vascular disease. Internal and Emergency Medicine (2007); 2(4):256-268.

Sartor B, and Dickey R. Polycystic ovarian syndrome and the metabolic syndrome. The American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):336-342.

Schwarz UR, Walter U, Eigenthaler M. Taming platelets with cyclic nucleotides. Biochemical Pharmacology (2001); 62(9):1153-1161.

Sowers JR, INCLUSIVE investigators. Efficacy and safety of fixed combinations of Irbesartan/HCTZ in patients with metabolic syndrome with uncontrolled SBP on monotherapy in the INCLUSIVE trial. 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (2005); Abstract 494-P.

Sprengers ED, Kluft D. Plasminogen activator inhibitors. Blood (1987); 69:381-387.

Standeven KF, Ariens RA, Grant PJ, The molecular physiology and pathology of fibrin structure/functioni. Blood Rev (2005); 19(5):275-288.

Steffel J, Lüscher TF, Tanner FC. Tissue factor in cardiovascular diseases. Molecular mechanisms and clinical implications. Circulation (2006); 113: 722–731.

Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, et al. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost (2009); 7:746-751.

Ten Cate H. Thrombin generation in clinical conditions. Thromb Res (2012); 129: 367-370.

Tesauro M, Schinzari F, Iantorno M et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Circulation (2005); 112(19):2986-2992.

Thaman RG, Arora GP. Metabolic syndrome: Definition and Pathophysiology – the discussion goes on! J Phys Pharm Adv (2013); 3(3):48-56.

The LongTerm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med (1998); 339:1349-57.

Theobald HE. Dietary calcium and health. British Nutrition Foundation Nutrition Bulletin (2005); 30:237–277.

Thompson PD, Buchner D, Piña IL, et al. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the council on clinical cardiology (subcommittee on exercise, rehabilitation, and prevention) and the council on nutrition, physical activity, and metabolism (subcommittee on physical activity). Circulation (2003); 107(24):3109-3116.

Trovati M, Anfossi G. Mechanisms involved in platelet hyperactivation and platelet-endothelium interrelationships in diabetes mellitus. Current Diabetes Reports (2002); 2(4):316-322.

Van Schouwenburg IM, Mahmoodi BK, Gansevoort RT, et al. Lipid levels do not influence the risk of venous thromboembolism. Results of a population-based cohort study. Thromb Haemost (2012); 108:923-929.

Van Schouwenburg IM, Mahmoodi BK, Veeger NJ, et al. Insulin resistance and risk of venous thromboembolism: results of a population-based cohort study. J Thromb Haemost (2012); 10:1012-1018.

Vayá A, Martínez-Triguero ML, España F, et al. The metabolic syndrome and its individual components: its association with venous thromboembolism in a Mediterranean population. Metab Syndr Relat Disord (2011); 9:197-201.

Vega GL, Cater NB, Hadizadeh DR III, et al. Free fatty acid metabolism during fenofibrate treatment of the metabolic syndrome. Clin Pharmacol Ther (2003); 74:236-244.

Wadden TA, McGuckin BG, Rothman RA, Sargent SL. Lifestyle modification in the management of obesity. Journal of Gastrointestinal Surgery (2003); 7(4):452-463.

Westerbacka J, Yki-Järvinen H, Turpeinen A, et al. Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2002); 22(1):167-172.

Willenberg T, Schumacher A, Amann-Vesti B et al. Impact of obesity on venous hemodynamics of the lower limbs. J Vasc Surg (2010); 52:664-668.

Wilson P, D’Agostino R, Parise H, et al. Metabolic syndrome as a precursor of CVD and type 2 diabetes. Circulation (2005); 112:3066–3072.

Wolfe B, Morton JM. Weighing in on bariatric surgery: procedure use, readmission rates, and mortality. Journal of the American Medical Association (2005); 294(15):1960-1963.

Zhang R, Liao J, Morse S, Donelon S, Reisin E. Kidney disease and the metabolic syndrome. American Journal of the Medical Sciences (2005); 330(6):19-325.

Zhang H, Park Y, Wu J et al. Role of TNF-𝛼 in vascular dysfunction. Clinical Science (2009); 116(3):219-230.

http://www.myhealthywaist.org/documentation-centre/index.html?no_cache=1&tx_stdoccenter_pi1%5Buid%5D=60&tx_stdoccenter_pi1%5Bmod_type%5D=5

http://www.nature.com/nrd/journal/v5/n4/fig_tab/nrd2005_F3.html