Sindromul Li – Fraumeni se caracterizeaz ă prin agregarea familial ă a unor tipuri specifice de cancer: cancere mamare (frecvent bilaterale),… [605223]

Sindromul Li – Fraumeni
Sindromul Li – Fraumeni se caracterizeaz ă prin agregarea familial ă a unor tipuri specifice
de cancer: cancere mamare (frecvent bilaterale), sarcoame de țesuturi moi, osteosarcoame,
leucemii, tumori cerebrale și adrenocorticosuprarenaliene. 50% din pacien ții cu acest sindrom
dezvolt ă o tumor ă malign ă până la vârsta de 30 de ani, iar p ână la 70 de ani la peste 90% dintre ei
apar una sau mai multe din tumorile maligne enumerate anterior.
Sindromul Li – Fraumeni est e determinat de mutația germinală a genei P53 ( transmitere
autosomal dominanta) , o genă supresoare tumorală situată pe brațul scurt al cromozomului 17
(17p13.1). Pana in prezent s -au identificat pana la 300 mutat ii distincte la nivelul P53, majoritatea
situandu -se la nivelul exonilor 5 -8. Sindromul apare la persoanele care au mostenit copii alterate
ale genei P53 si care au suferit mutatii somatice sau deletii la nivelul celeilalte alele ale genei.
Studii sustin ca si alte doua mutatii ar putea fi implicate in declansarea acestui sindrom (la nivelul
1q23 si la nivelul 22q12.1 – gena CHEK2) . Este cunoscut faptul ca CHEK2 regleaza activitatea
proteinelor p53. Mutatii ale genei CHEK2 (gena supresoare tumorala) au fost identificate in unele
familii cu Sdr Li -Fraumeni, insa nu se stie daca riscul dezvoltarii neoplaziilor este acelasi
comparativ cu cel determinat de mutatiile genei TP53.
Proteina codificat ă de gena P53 are o greutate molecular ă de 53kDa (de unde și denumirea) și
este localizat ă în nucleu . În condi ții normale p53 are o exprimare limitat ă, o durat ă de via ță scurt ă
~ 15 minute și nu este indispensabil ă pentru existen ța celulei. Activarea genei P53 este realizată
de modificarea ADN indiferent de cauza care a produs -o.
Principalele func ții ale p53 sunt:
 Factor de transcripție – stimulează transcripția anumitor gene implicate în repararea
ADN dup ă diverse distruc ții.
 Mdm2 – reglator negativ al p53
 Gadd45 (growth arrest DNA damage inducible) – determin ă sinteza unei proteine ce
oprește ciclul celular dac ă ADN este alterat.
 Waf1 (wild type p53 activated fragment) – inhibitor al CDK în G1.
Lezarea ADN declanșează printr -un sistem de semnalizare specific, ce presupune
fosforilări succesive ale proteinkinazelor, activarea prin tetramerizare a p53 (forma mai stabilă, cu
durat ă de via ță crescut ă). Sub această formă p53 va acționa o perioadă mai îndelungat ă asupra
efectorilor specifici, Waf1 și Gadd45. Aceștia vor bloca trecerea ciclului celular din faza G1 si G2

în faza S, mărind intervalul de timp necesar repar ării ADN cu evitarea transmiterii unui ADN
alterat celulelor fiice. După repararea leziunilor ADN nivelul p53 revine la normal.
 Inhibitor al replic ării ADN – prin interac țiunea cu proteine cheie ale sintezei ADN.
 Inductor al apoptozei în cond ițiile în care alter ările ADN sunt ireversibile. P53
influențeaz ă apoptoza prin activarea transcrip ției unor gene proapoptoice, cum ar fi BAX.
Experimental s -a demonstrat că timocitele care nu au P53 rezist ă la doze mari de radia ții fără a se
declan șa apoptoza. În schimb timocitelor cu func ția P53 intact ă li s-a indus apoptoza la doze foarte
mici de iradiere. Exist ă o corela ție liniar ă între cantitatea de p53 și num ărul de celule intrate în
apoptoz ă. Aceast ă constatare a dus la interzicera folosirii m etodelor de screening prin iradiere la
persoanele cu muta ții germinale ale P53.
Ținând cont de importanța p53 în prevenirea replicării unui ADN modificat, gena P53 a
fost botezată “ gardianul genomului ”. Integritatea funcției p53 este crucială pentru protecția
antitumorală.
Caracteristic persoanelor cu mutatii la nivelul genei P53 sunt:
– aparitia cancerelor la varste mai tinere;
– dezvoltarea mai multor tipuri de cancer de -a lungul vietii, riscul de a dezvolta un al 2 -lea
cancer fiind de ~30%;
– risc mai m are de aparitie a cancerelor in urma iradierii;
Testarea genetica este indicata in cazul persoanelor diagnosticate cu sarcom la o varsta < 45
ani, cu cel putin o ruda de gradul I cu orice tip de cancer diagnosticat la < 45 ani si cu o ruda de
gradul I sau II cu sarcom diagnosticat la orice varsta.

Bibliografie:
1. https://www.uptodate.com/contents/li -fraumeni
syndrome?source=search_result&search=li%20fraumeni&selectedTitle=1~39

Cancerul mamar familial
Toate studiile efectuate în ultimii 50 de ani în leg ătură cu etiologia cancerului mamar au
arătat importan ța antecedentelor familiale. Astfel orice femeie cu o istorie familial ă pozitiv ă pentru
cancer mamar prezint ă un risc crescut de a dez volta boala. Acest risc este variabil în func ție de:
 Num ărul persoanelor afectate: riscul relativ cre ște cu num ărul rudelor bolnave
 Gradul de rudenie: dac ă mama sau sora unei femei au avut cancer mamar, riscul ei de a face
boala este de 5 ori mai mare dec ât în popula ția martor
 Vârsta la care a fost diagnosticat cancerul la proband
 Lateralitate (risc mai mare dac ă rudele au prezentat tumori bilaterale)
 Asocierea cu cancerul ovarian
În majoritatea acestor familii apariția cancerului este consecința mutaț iilor anumitor gene
specifice, cu rol in repararea ADN -ului, reglarea cresterii celulare sau a ciclului celular . Din
totalitatea cancerelor mamare apărute în populația generală doar 5 -10% sunt determinate de
predispoziția genetică moștenită.
Gene cu penetranta inalta:
 BRCA1 si BRCA2
 TP53 – riscul de a dezvolta un cancer de san este de 50 -89%.
 PTEN – gena supresoare tumorala, situata la nivelul cromozomului 10q22 -23; mutatii ale
acestei gene determina Sindromul Cowden; riscul de a dezvolta un cancer de san creste cu pana
la 50%; alte neoplazii asociate cu acest sindrom sunt: cancerul endometrial, tiroidian si cancere
ale SNC.
 CDH1 – la nivelul cromozomului 6; riscul d e a dezvolta cancer de san ~39 -52%; gena este
implicata in sinteza proteinei E -cadherin cu rol atat in adezi unea celulara cat si in supresia
tumorala; alterari la nivelul genei sunt asociate cu cancerul gastric familial, cancerul mamar,
de prostata sau ov arian.
 STK11 – la nivelul cromozomului 19; mutatii asociate cu sindromul Puetz -Jeghers; riscul de
a dezvolta cancer mamar creste cu pana la 50% de -a lungul vietii.
Alte gene implicate:
 CHEK2 (cell cycle checkpoint kinase gene) – cu rol in caile de reparare ale ADN -ului; mutatii
ale acestei gene cresc de 2 ori riscul dezvoltarii cancerului de san la femei si de 10 ori la barbati;
aproximativ 2% -5% dintre cancerele ereditare sunt asociate cu aceste mutatii.

 RAD -51 – gena responsabila de repararea ADN -ului prin recombinare omoloaga; creste riscul
aparitiei cancerului mamar si ovarian.
 PALB2 – aceasta gena codeaza o proteina care se leaga de RAD -51 si de BRCA2 , actionand
in repararea rupturi lor dublu catenare ale ADN -ului;
 ATM, RB1, MRE11A, NBN, RAD50, RECQL, RINT1, BRIP1, MLH1, MSH2(missmatch
repair protein Msh2) , MSH6

Mutatiile BRCA1 si BRCA2
Prevalenta mutatiilor BRCA1/BRCA2 difera in functie de populatie, de la 1:300 la 1:700
indivizi, fiind mai mare in grupul evreilor Ashkenazi (1:50 , ex: del 185 ). Aceste mutatii cresc
riscul de cancer de san de 10 pana la 30 ori fata de populatia generala. Pana in prezent au fost
identificate pana la 2000 mutatii distincte. O femeie ce a moștenit o mutație germinală în BRCA1
sau BRCA2 prezintă un risc de pana la 8 5% de a dezvolta cancer mamar în decursul vieții si un
risc de pana la 45% de a dezvolta cancer ovarian, in timp ce în populația generală riscul de aparitie
al cancerului mamar este de 12.3%.
Gena BRCA1 situata pe bratul lung al cromozomului 17 (17q21) a fost descoperita in 1990 si
izolata in 1994. Este responsabila de aproximativ 40 -50% dintre cancerele mamare germinale si
este de asemenea asociata cu cancerul ovarian, peritoneal sau al trompelor uterine. Riscul
dezvoltarii cancerului de san la barbat este mai mic decat in cazul mutatiilor BRCA2. Cancerele
de san cu mutatii BRCA1 apar la varste mai tinere fata de populatia generala si fata de cele cu
mutatii BRCA2. Din punct de vedere histopatologic, sunt frecvent triplu negative (receptori
horm onali negativi si HER2 negativ), fenotip basal -like, slab diferentiate, au un in dice de
proliferare mare (Ki67) si un ritm de dezvoltare rapid, cu invazia precoce a ganglionilor axilari.
Incidenta DCIS in cadrul acestor tumori este mica. Frecvent au fost i dentificate mutatii somatice
ale genei P53 la in divizii cu acest timp de cancer.
Gena BRCA2 este situata pe bratul lung al cromozomului 13 (13q12), a fost descoperita in
anul 1994 si izolata in 1995. Mutatii ale acestei gene au fost descrise in melanom, in cancerul de
san atat la femei cat si la barbati, cancerul pancreatic, de prostata sau ovarian. Tumorile mamare
cu astfel de mutatii su nt frecvent estrogen pozitive, apartin subtipului luminal, fiind similare din
punct de vedere anatomopatologic cu tumoril e mamare sporadice. De asemenea, purtatorii acestor
mutatii au un risc mai mare de aparitie al cancerului de san contralateral.

Ambele gene sunt exprimate în toate celulele dar în cantitate mai mare în testicule, ovare, san
și tiroidă. În celulele cu proli ferare rapidă și în țesuturile în curs de diferențiere, BRCA1 și BRCA2
sunt supraexprimate corespunzător cerințelor (de exemplu: în epiteliul mamar în timpul pubertății,
sarcinii și lactației).
Genele BRCA1 si BRCA2 sunt gene tumorale supresoare si ambele copii ale alelelor trebuie
sa fie afectate pentru dezvoltarea tumorala. Atat gena BRCA1 cat si gena BRCA2 codifica proteine
formate din 18 63 aminoacizi, respectiv 3418, cu rol , printre altele, in repararea leziunilor dublu –
catenare ale ADN -ului, in transcriptie sau in activitatea ubiquitin ligazei. BRCA1 se leaga atat de
BRCA2 cat si de TP53 si de RAD51, pe langa alte proteine cu rol la nivelul ciclului celular si in
caile de reparare ale ADN -ului. Mutatii BRCA determina o proasta repar are a ADN -ului, generand
noi mutatii , crescand instabilitatea genomica, favoriza nd astfel carcinogeneza.
In ultimii ani, datorita progreselor in biologia moleculara, s -au dezvoltat terapii tintite capabile
sa actioneze la nivelul acestor cai de reparare a le ADN -ului : inhibitorii PARP ( poli ADP -riboza
de tip polimeraza) Olaparib,Veliparib, Niraparib, Talazoparib – blocheaza repararea unicatenara a
ADNului , provocand intr -un final leziuni dublu -catenare ce nu pot fi reparate la nivelul tumorilor
cu mutatii BRCA. De asemenea, in aceste tumori au fost identificate l imfocite infiltrate tumoral
(TILs) – datorita mutatiilor sunt generate neoantigene, neo -epitopi ce pot fi identificati de catre
LT- ce ar sustine rasp unsul la imunoterapie al acestora . Citostaticele care si -au dovedit eficacitatea
in cancerele BRCA pozitive sunt sarurile de platina (Cisplatin, Carboplatin).
Testarea BRCA este recomandata in anumite situatii : rude cu mutatii BRCA, mai multe cazuri
de cancer de san in familie diagnosticat e la varste tinere, cancer ovarian si mamar la acelasi individ,
cancer mamar bilateral, cancer mamar diagnosticat la varste tinere (in special cel triplu negativ),
cancer mamar la barbati.
Monitorizarea atentă a persoanelor ce prezintă mutații BRCA este ob ligatorie: examinări
clinice ale sânilor efectuat e la 6 -12 luni, IRM /ecografie mamar a anual incepand cu varsta de 25
ani si mamografii anual de la varsta de 30 ani , ecografie transvaginala anual, consiliere genetica.
Masuri de preventie:
– tamoxifen , inhibitor de aromataza
– mastectomie bilaterala (reduce riscul cu 90%)
– ooforectomie bilaterala peste varsta de 35 ani (reduce riscul de cancer ovarian cu 90%
si mamar cu 65%)

– anticonceptionalele orale noi scad riscul cancerului ovarian, fara a creste riscul celui
mamar.

Bibliografie:
1. http://esmo.org/Guidelines/Hereditary -Syndromes/Prevention -and-Screening -in-BRCA –
Mutation -Carriers -and-Other -Breast -Ovarian -Hereditary -Cancer -Syndromes
2. Manual of clinical oncology 2017

Proto -oncogena ERBB2
Proto -oncogena ERBB2, a cărei denumire provine de la v -erb-b2 (erythroblastic leukemia
viral oncogene homolog 2) este situată pe cromozomul 17q11.2 -12. Gena a fost pentru prima oară
indentificat într -un neuroblastom indus chimic Ea aparține unei familii de gene ce codifică
receptori pentru factori de creștere : EGFR, erbB2, erbB3, erbB4. Spr e deosebire de ceilalți
receptori erbB, receptorului erbB2 îi lipsește capacitatea de a se cupla cu un ligand specific, el
fiind activat în mod indirect prin formarea unor complexe heteromerice cu ceilalț i membri ai
familiei erbB. Receptorii din categoria erbB sunt glicoproteine transmembranare al căror domeniu
intracelular are activitate tirozinkinazică. Ei declanșează semnale intracelulare ce stimulează
creșterea și diviziunea. Cu toate că Erb2 poate dimeriza cu orice membru al familiei EGFR,
dimerul ErbB 2-ErbB3 este cea mai puternică pereche oncogenă de receptori EGFR, deoarece
activează două căi importante de semnalizare: MAPK si PI3K. Există clar o legătură între aceste
căi de semnalizare, iar efectul modulării unei căi asupra celeilalte nu este pe de plin documentat.
Blocarea căii MAPK duce la o activitate mai intensă a PI3K, și viceversa. Pe lângă
interdependențele dintre membrii familiei EGFR există dovada unor interacțiuni semnificative cu
alți receptori tirozin kinazici, cum ar fi c -MET (hepatocyt e growt h factor receptor) sau IGF -1R
(insulin -like growth receptor) și este posibil ca aceste căi de semnalizare alternative să fie o cauza
a rezistenței la tratamentele țintite molecular.
Erori în replicarea ADN pot duce la apariția unor copii multiple al e unei gene pe un cromozom.
Prin acest proces numit amplificare genică se sintetizează în exces proteina codificată de gena
respectivă cu exacerbarea efectului ei.

În celulele canceroase receptorul erbB2 poate fi activat prin:
 Amplificarea genei ERBB2 cu sinteza în exces a receptorului
 Stimularea ligand mediată a unui alt receptor erbB din cadrul complexului
membranar
 Alterarea genei ERBB2 prin mutație (în 4% din cancere pulmonare non small)
Gena ERBB2 este amplificată în mai multe tipuri de neoplazii: can cer mamar (20 -30% din
cazuri), ovarian, gastric, uterin, pulmonar, al cavității bucale, cerebral. Numarul receptorilor HER2
în celulele epiteliale mamare poate fi între 20 000 – 50 000 per celulă. Totuși, celulele canceroase
pot să exprime în exces până la 2 000 000 receptori/celula. Ampliconul ErbB2 are o structură
variabilă, cuprinzând și alte gene în zona 17q12 -21 care ar putea contribui la carcinogeneza ( ex:
TOP2A, GRB7).
Amplificarea genei ERBB2 poate induce transformarea malignă și indică o tendință a tumorilor
spre invazie locală și metastazare. În cancerul mamar supraexprimarea proteinei erbB2 se
corelează cu un răspuns slab la tratamentul hormonal și policitostatic și un prognostic nefavorabil.
S-au sintetizat multiple medicamente cu acțiune ținti tă pe receptorii codificaț i de oncogena
ERBB2:
– Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal recombinant IgG1 care
acționează la nivelul subdomeniului IV al domeniului extracelular al receptorului
HER2, împiedicându -i dimerizarea. Este folosit in cancerul mamar ca tratament
neoadjuvant, adjuvant sau paliativ, crescand semnificativ supravietuirea. Este de
asemenea utilizat in tratamentul cancerul gastric HER2+. O atentie deosebita trebuie
indreptata catre cardiotox icitatea indusa de trastuzumab (de la scaderea asimptomatica
a FEVS, pana la insuficienta cardiaca simptomatica ), ce nu pare a fi legata nici de doza,
nici de durata tratamentului. Incidența cardiotoxicității variază, dar a fost raportată de
până la 34% atunci când se asociază cu antraciclin ele.
– Lapatinib – inhibitorul tirozin -kinazelor receptorilor ErbB1 si ErbB2, clasificat astfel
ca un inhibitor dual.
– Trastuzumab emtasine (T -DM1) – medicament conjugat care folosește anticorpul
monoclonal pentru a furniza terapie citotoxică tumorilor HER2 supraexprimate
(trastuzumabul a fost conjugat la DM1, un inhibitor puternic al microtubulilor).

– Pertuzumab –anticorp monoclonal ce se leaga de un epitop al domeniului extracelular
(domeniul II) al receptorului HER2 , altul decât cel tintit de catre trastuzu mab. De aceea,
in practica este folosit tratamentul dual trastuzumab – pertuzumab, avand mecanisme
de actiune complementare.
– Margetuximab – anticorp monoclonal chimeric indreptat catre acelasi situs de legare
al trastuzumabului, la nivelul receptorului Erb B2. Ca și trastuzumabul, induce de
asemenea ADCC (citotoxicitate celular dependenta de Ac) ca unul dintre mecanismele
sale majore de acțiune . Este momentan in studii de faza III pentru cancerul mamar
metastatic HER2+ (SOPHIA) si in studii de faza II pentru cancerul gastric si esofagian.

Melanomul familial
Inciden ța melanomului malign cutanat a crescut continuu în ultimele decenii în multe
regiuni ale lumii. Din punct de vedere clinic și histologic melanomul familial nu poate fi diferen țiat
de melanomul sporadic. Totu și între cele dou ă entități exist ă deosebiri referitoare la:
 Vârsta pacien ților la diagnostic – mai mic ă în melanomul familial
 Num ărul leziunilor – frecvent multiple în melanomul familial
 Grosimea tumorii – indice Breslow mai mic pentru melanomul familial
Melanonul cutanat se dezvolt ă în propor ție de 5 -12 % la indivizii cu antecedente familiale,
adică cel pu țin o rud ă de gradul unu are melanom malign. Până în prezent în patogeneza bolii au
fost implicate mai mult e gene:
CDKN2A este o genă supresoare tumoral ă situat ă pe cromozomul 9p21. Muta țiile
germinale la nivelul CDKN2A au fost identificate la  20% din familiile cu predispozi ție la
melanom din întreaga lume. CDKN2A este o gen ă unică, deoarece con ține 2 cadre de citire
distincte, cu doi promotori diferi ți. Acela și ADN este utilizat pentru sinteza a dou ă proteine care
nu au în comun nici m ăcar o secven ță de aminoacizi:
 p16 – inhib ă activitatea complexului ciclin ă D-CDK4 sau cilin ă D-CDK6. Aceste complexe
fosfor ileaz ă Rb1, permi țând celulei s ă treac ă prin punctul de restric ție G1/S. Prin ac țiunea sa
p16 opre ște diviziunea celular ă în faza G1.
 p14ARF blocheaz ă Mdm2 ceea ce determin ă activarea și acumularea p53 cu oprirea ciclului
celular sau inducerea apoptozei.

Gena CDKN2A este alterat ă prin muta ții, hipermetilare sau pierderea alelelor (afecteaz ă
simultan at ât p16 c ât și p14ARF). Leziunile CDKN2A sunt frecvente în cancere independent de
vârsta pacientului sau tipul histologic al tumorii, suger ând c ă au un rol fu ndamental în
carcinogenez ă. În anumite familii muta țiile CDKN2A predispun și la cancer pancreatic ,cancer
mamar si cancer pulmonar .
CDK4 este o protooncogen ă situat ă pe cromozomul 12q13. Cercet ările indic ă că CDK4
confer ă susceptibilitate pentru melanom . Mutatii la acest nivel determina formarea unei proteine
ce nu poate fi inhibata de catre p16.
Gene responsabile de aparitia Xerodermei pigmentosum ( XPA, XPC, XPE ) – sunt
implicate in repararea ADN -ulu, iar mutatii la nivelul lor au fost asociate cu u n risc mai mare de
dezvoltare al melanomului cutanat sau conjunctival.
Gena BAP1 codeaza o enzima cu rol in supresie tumorala. Mutatii BAP1 s -au identificat
in familii cu melanom cutanat sau ocular , mesoteliom sau cancer renal . Riscul de metastazare s-a
observat a fi mai mare in cazul pacientilor cu mutatii somatice.
Asocierea dintre BRCA2 si melanom este controversata. Exista studii insa, care sustin ca
purtatorii BRCA2 pozitivi au un risc relativ de 2.6 pentru dezvoltarea melanomului.
Alte gene: MC1R (r eceptorul melanocortin -1), MITF, RB1.
Cel mai important factor predictiv pe termen lung pentru supravie țuire și recidiv ă local ă este
grosimea tumorii în momentul începerii tratamentului. De aceeea este critic ă depistarea indivizilor
cu risc crescut. Toate rudele de gradul 1 ale pacien ților cu melanom invaziv vor intra în programul
de screening:
 Examinare clinică la o sursă de lumină cu halogen la fiecare 3 -6 luni
 Fotografierea nevilor pigmentari pentru a le urmări evoluția în timp

Bibliografie: https://www.uptodate.com/contents/inherited -susceptibility -to-
melanoma?source=search_result &search=familial%20melanoma&selectedTitle=1~11

Sindromul de cancer de colon ereditar
Cancerul colorectal este o problem ă major ă de sănătate public ă în țările vestice, fiind a 3-
a cauza de deces datorita cancerului la femei si a 2 -a la barbati. 5% din cazuri apar la persoane cu
o predispozi ție genetic ă moștenită pentru aceast ă boală. Polipoza adenomatoas ă familial ă (FAP)

și cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC) sunt r ăspunz ătoare de cele mai multe cazuri
de cancere colorectale ap ărute la v ârste tinere.
Polipoza adenomatoas ă familial ă se transmite autozomal dominant și are o inciden ță
anual ă de 1/7000 nou -născuți vii. Sindromul se caracterizeaz ă prin dezvoltarea încă din
adolescen ță a peste 100 de polipi colorectali (uneori chiar mii de polip i) la care se asociaz ă semne
extracolonice:
 Osteoame multiple craniofaciale și ale oaselor lungi
 Chisturi sebacee și epidermoide
 Hipertrofia congenital ă a epiteliului pigmentar retinian
 Polipoza gastro -duodenal ă
 Tumori desmoide
 Risc crescut pentru cancere periampulare, tiroidiene papilare la femei tinere, cerebrale,
sarcoame, hepatoblastoame la copii
FAP este determinat ă de muta ția germinal ă a genei APC (adenomatous polyposis coli)
situat ă pe bra țul lung al cromozomului 5 (5q21 -22). Proteina APC este impl icată în adeziunea
intercelular ă, reglarea ciclului celular, apoptoz ă, diferen țiere și transmiterea intracelular ă a
semnalelor.
Descenden ții indivizilor afecta ți au o probabilitate de 50% de a mo șteni boala, iar riscul de
a face cancer colorectal atinge 1 00% la varsta de 55 ani , sau chiar mai devreme. De aceea este
recomandata colectomia totala la indivizii afectati, in jurul varstei de 20 -30 ani. În adolescen ță
polipii apar ini țial la nivelul sigmoidului și rectului, apoi se extind pe restul cadrului colic.
Screeningul trebuie initiat inca din adolescenta.
Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar (sindromul Lynch) reprezint ă 2-5% din
totalitatea cancerelor colorectale. Este o condi ție autozomal dominant ă cu penetran ță înaltă
caracterizat ă printr -un risc crescut de a dezvolta:
 Cancer colorectal ca unic ă localizare (sindromul Lynch I)
 Cancer colorectal în asociere cu alte cancere (sindromul Lynch II): endometrial (45% din
cazuri), ovarian (10%), gastric, urotelia l, pancreati c, cancer al duc telor biliare, al intestinului
subtire sau limfoame.
Polipii adenomato și pot apare în cadrul HNPCC dar sunt în num ăr redus, comparabil cu
popula ția general ă (de obicei sub 10), fiind dispu și în general pe colonul proximal. Ceea ce difer ă

este ritmul de tr ansformare adenom→ carcinom care este foarte accelerat: 1 -2 ani. În mod normal
și la pacien ții cu FAP malignizarea unui polip se produce în 5-10 ani. Grupul de colaborare
interna țional ă privind HNPCC a elaborat criteriile clinice pentru încadrarea în acest sindrom.
Criteriile Amsterdam:
 3 sau mai multe rude cu cancer colorectal dovedit histologic, una fiind o rud ă de gradul 1 al
celorlalte dou ă.
 Două sau mai multe genera ții afectate
 Cel pu țin un membru al familiei diagnosticat înainte de 50 de ani
 Excluderea FAP
Rudele de gradul 1 ale indivizilor afecta ți au o probabilitate de 50% de a face boala, datorit ă
moștenirii unor muta ții germinale la nivelul genelor care repar ă împerecherea defectuoas ă a ADN.
Au fost identificate mai multe gene implicate în apari ția sindromului, numite generic “ mismatch
repair genes ” (MMR): MSH2 – 2p; MLH1 – 3p; PMS1 – 2q; PMS2 – 7q.
Alterarea genelor din sistemul MMR determină o instabilitate genetică accentuata , cu
excizia defectuoasa a secventelor repetitive anormale a le ADNului cunoscute ca microsateliti,
(instabilitate microsatelitara ). Acumularea acestor secvente duce la exprimarea unui fenotip
mutant caracterizat prin erori frecvente in replicarea ADNului (fenotipul RER+) ce predispun
indivizii afectati la o multitu dine de afectiuni maligne.
Cancerul colorectal se dezvolt ă mai devreme dec ât în popula ția general ă (vârsta medie de
diagnostic  44 de ani), este situat predominant proximal, iar tumorile sincrone și metacrone sunt
frecvente. Riscul apariției unui cancer colorectal metacron dup ă o rezec ție colic ă limitat ă este de
30% la 10 ani de la interven ție și de 50% la 15 ani. Totusi, prognosticul pare a fi mai bun decat
pentru cei cu cancer de colon aparut sporadic. Mortalitatea prin cancer la acesti pacienti este cu
1/3 mai mica decat mortalitatea cancerelor sporadice. Descoperirea imunoterapiei , in special
anticorpii anti PD -1(Pembrolizumab) sau anti PD -L1, are un beneficiu imens la cei cu mutatii
MMR sau in cazul tumorilor cu instabilitate microsatelitara i nalta (MSI -high) care determina un
număr mai mare de neoantigen e ce favorizeaza infiltrarea tumorala a limfocitelor.
Criterii Bethesda pentru testarea MSI:
 Cancer colorectal diagnosticat la <50 ani
 Cancer colorectal sincron sau metacron, sau prezenta altor cancere associate cu
HNPCC

 Cancer colorectal diagnosticat la <60 ani, insa cu caracteristici histopatologice asociate
cu MSI.
 Cancer colorectal diagnosticat la 2 sau mai multe rude de gradul I, cu tumori associate
HNPCC, indiferent de varsta
 Cancer c olorectal la cel putin o ruda de gradul I, cu cel putin o tumora HNPCC
diagnosticata la <50ani.

Au fost descrise c âteva sindroame rare ce confer ă un risc crescut de apari ție a cancerului
colorectal:
 Sindromul Peutz – Jeghers: polipi hamartomato și gastroin testinali + pete melanice la nivelul
limbii și mucoasei bucale + risc crescut pentru cancere gastrointestinale, pancreatic, testicular,
ovarian, mamar, endometrial.
 Polipoza juvenilă – polipi hamartomatoși pe întreg tractul digestiv ap ăruți în copil ărie, înainte
de 10 ani.
 Sindromul Turcot – polipi adenomato și colorectali + tumori cerebrale ; este recomandata
colectomia subtotala profilactica daca se identifica mai multi de 5 -10 polipi adenomatosi .
 Sindromul Oldfield – potential malign crescut, se caracter izeaza prin polipi colonici si un risc
crescut de cancere cutanate; se recomanda screening prin colonoscopie inca din adolescenta.
 Sindromul Cronkhite -Canada – polipi hamartomatosi gastro -intestinali + alopecie,
hiperpigmentare, distrofie unghiala
 Sindromu l Gardner – polipi adenomato și colorectali +/- gastrici, la nivelul intestinului subtire
+ chisturi epidermoide ale pielii + fibroam e, fibroza intra sau retroperitoneala + osteoame
mandibulare + hipertrofia congenital ă a epiteliului pigmentar retinian + carcinom ampular .
 Sindromul Cowden