Sindromul Klinefelter Particularitatile Polimorfismului Clinic Si Citogenetic

Sindromul Klinefelter

Particularitatile polimorfismului clinic și citogenetic

CUPRINS

CAPITOLUL I

Introducere

1.1Actualitatea temei alese și gradul de studiere a acesteia

1.2Scopul și obiectivele

1.3Semnificația teoretică și valoarea aplicativă a lucrării

1.4 Concluzii

CAPITOLUL II Analiza bibliografică a literaturii

2.1Noțiuni generale

2.2 Etiopatogenie

2.3Polimorfismul manifestărilor clinice

2.4 Metode de diagnostic în SK

2.4.1 Testul Barr

2.4.2 Examenul cromosomic

2.4.3.Investigații paraclinice în sindromul Klinefelter

2.5 Evoluție și prognostic

2.6 Tratament

CAPITOLUL III Materiale și metode de cercetare

CAPITOLUL IV Rezultate proprii și discuții

CONCLUZII

Abrevieri

Declarație

Anexe

Bibliografie

INTRODUCERE

1.1 Actualitatea temei alese și gradul de studiere a acesteia

Sindromul Klinefelter este o anomalie cromozomială gonozomală cauzată de prezența unui sau mai multor cromozomi X suplimentari, de obicei, dobândiți prin non-disjuncție în timpul gametogenezei materne sau paterne. [12]

Cariotipul cel mai caracteristic este 47, XXY, forma clasică a sindromului Klinefelter (SK), întâlnită în circa 80-90% din cazuri. În restul cazurilor se descriu alte forme de cariotip, precum: mozaicisme (47,XXY/46,XY, 46,XY/48,XXXY, 45,X/46,XY/47,XXY etc); variante cu linii celulare uniforme și cromozomi sexuali supranumerari (48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY); și variante cu anomalii structurale ale cromozomului X (47,X,i(Xq)Y și 47,X,del(X)Y) etc. [70]

Sindromul Klinefelter a fost descris pentru prima dată de Harry Klinefelter în 1942 ca o afecțiune caracterizată prin ginecomastie, hipogonadism și un nivel ridicat de FSH. [78]

În anul 1959 Jacobs Strong a constatat prezența cromozomului X suplimentar (22 perechi de autozomi, doi cromozomi X și un cromozom Y) în cariotipul pacienților și a descris setul de cromozomi al sindromului Klinefelter,. Ulterior, în 1965 Jacobs și Townes au cercetat și au descris diferite variante de modificări ale cromozomilor sexuali în cazul manifestărilor clinice a acestei patologii. [49]

Pînă în prezent se efectuează diverse studii și cercetări referitoare la pacienții cu sindrom Klinefelter. [20]

Deși au trecut mai bine de 55 de ani de la descoperirea patologiei, necătînd la progresul pe care l-a facut genetica medicală, datele literaturii denotă că până la 65% din pacienții cu KS nu sunt niciodată diagnosticați, în timp ce 10% dintre cei afectați sunt diagnosticați prenatal și doar 25% sunt diagnosticați în prepubertate și pubertate sau la vârsta adultă [79].

Aneuploidia 47,XXY este cea mai frecventă anomalie cromozomială, având o incidență care variază de la 1:500 până la 1:1 000 [70].

Formele 48, XXXX și 48, XXXY fiind prezentă în 1 la 17.000 la 1 la 50.000 nașteri de sex masculin. Incidența 49, XXXXY este de 1 per 85.000 la 100.000 de nașteri de sex masculin

Datele statistice internaționale relevă ca la ora actuală că circa 0,2% din populația de sex masculin este afectată de SK. [19, 20]

Datele referitoare la pacienții cu SK din Republica Moldova nu sunt pe deplin cunoscute.

Boala este cea mai frecventă anomalie gonozomală la sexul masculin, afectând aproximativ 1/1000 din nou-născuții de sex masculin. Maladia prezintă o incidență egală la indivizii de rase diferite. [12]

Termenul de sindrom Klinefelter (KS) descrie un grup de tulburări cromozomiale în care există cel puțin un cromozom X suplimentar pentru un cariotip masculin normal, 46, XY. [29]

Dezvoltarea rapidă a geneticii și aplicarea ei în studiul patologiei umane a impus cunoașterea principiilor de genetică medicală, ca o mare necesitate în acțiunile de diagnostic, tratament și mai ales de profilaxie a bolilor genetice. Patologia genetică tinde să aibă o pondere din ce în ce mai importantă, prin numărul afecțiunilor genetice precum și prin frecvența lor. [21]

Actualitatea studierii sindromului Klinefelter, reiese din faptul că frecvența generală a sindroamelor cromosomiale este de aproximativ 0,9% (1 la 160), iar a tuturor malformațiilor congenitale de circa 2%, în cazul copiilor născuți vii. [19]

Faptului că sindroamele cromosomiale și malformațiile congenitale, datorită frecvenței lor în populație, reprezintă o problemă de sănătate publică, deoarece au o incidență globală mare (0,9% din nou-născuții vii) este pe deplin cunoscut.

Sindroamele cromosomiale sunt consecința unor erori ce survin în diviziunea celulară, denumite anomalii cromosomiale. [18]

Diagnosticul citogenetic prenatal, a intrat în practică în toate țările cu un nivel de viață ridicat, prin standardizarea analizei cromosomiale prin diverse metode. [58]

În prezent, este dovedit că multe tulburări genetice pot fi corectate prin tratamente specifice și că tratamente suportive sau simptomatice pot fi aplicate în toate bolile genetice.

Actualitatea temei reiese și din faptul că cunoașterea tot mai exactă a fiziopatologiei, a patogeniei și a substratului molecular al bolilor genetice a dus la progrese terapeutice remarcabile. Mai mult, cercetările de farmacogenetică au permis adaptarea terapiei particulare fiecărui pacient ceea ce a ameliorat și mai mult răspunsul terapeutic. [47]

Conceptul de profilaxie a boliilor genetice, inclusiv a sindromului Klinefelter, s-a impus și în medicina materno-fetală.

Este important de a cunoaște SK deoarece în ultimii 20 ani, un spectru larg al anomaliilor genetice s-au dovedit a fi controlabile prin mijloace farmacologice, fie ca tratament profilactic, fie curativ.La moment, specialiștii din orice domeniu al medicinii trebuie să fie la curent cu oportunitățile dezvoltării geneticii contemporane care facilitează prevenirea și combaterea defectelor achiziționate. Cunoașterea și actualizarea continuă a acestui proces se impune de la sine.

Anomaliile cromosomilor sexuali – numerice și structurale, omogene sau în mozaic – sunt printre cele mai frecvente boli genetice, având o incidență globală de 1 la 400 nou-născuți de sex masculin și 1 la 650 nou născuți de sex feminin (Robinson et al, 1998). [16]

Fenotipurile asociate cu aceste anomalii cromosomice sunt, în general, mai puțin severe comparativ cu sindroamele autosomale datorită inactivării cromosomului X și numărului mic de gene de pe cromosomul Y, fenomene ce reduc consecințele dezechilibrului cromosomic. [2, 3]

Este importantt de a cunoaște SK, deoarece dezvoltarea fizică și psihică a pacienților cu SK sunt de obicei relativ puțin afectate; în schimb anomaliile cromosomilor sexuali se asociază frecvent cu disgenezii gonadice și sterilitate. De aceea, orice întârziere în dezvoltarea pubertară, amenoreea primară sau secundară precoce, azoospermia și sterilitatea reprezintă indicații clinice importante pentru studiul cromosomilor. [4]

Consecințele nașterii unui copil cu sindrom Klinefelter sunt grave, atît pentru familie, cît și pentru societate. [5] Aceste persoane fiind din categoria pacienților infertili, vor influența negativ asupra demografiei. Patologiile asociate de care suferă au caracter cronic, invalidant și necesită cheltuieli suplimentare pentru sistemul de sănătate. [7]

1.2 Scopul și obiectivele

Scopul acestei lucrări constă în evaluarea particularităților polimorfismului clinic și formelor citogenetice la pacienții cu sindrom Klinefelter.

În vederea atingerii scopului propus, au fost formulate următoarele obiective:

De a analiza datele despre cazurile diagnosticate de SK în perioada 2007-2014.

De a depista anomaliile prezente la copiii nou-născuți cu suspecție la sindromul Klinefelter.

De a scoate în evidență cauzele adresării la medicul genetician ăn cadrul pacienților suspecți la SK.

Determinrea particularităților fenoticice și fiziologice ale pacienților cu SK în dependență de vîrstă.

Identificarea diversității formelor citogenetice în sindromul Klinefelter și corelațiilor acestora cu manifestările fenotipice.

De a elaborara împreună cu coordonatorul algoritmului genetic pentru evaluarea pacientelor cu sindrom Klinefelter în vederea optimizării metodelor de profilaxie și diagnostic genetic.

Determinarea particularităților principiilor de diagnostic.

1.3 Semnificația teoretică și valoarea aplicativă a lucrării

Semnificația teoretică a acestei lucrări este determinată de faptul că în țara noastră studierea acestei probleme este nedeplină.

Se mediatizează în cercul medical această problemă nu atît de frecvent precum ar fi trebuit.

În maternitățile din țară unde se nasc copii de la mame peste 35 de ani, de multe ori nici nu se presupune un astfel de diagnostic.

Fenotipul clasic al SK la adulți este bine descris în manualele medicale și este ușor de recunoscut, fiind o cauză frecventă de hipogonadism și infertilitate ca rezultat al azoospermiei [19, 20].

În perioada copilăriei, însă, SK de multe ori nu este diagnosticat datorită variabilității fenotipice sau din cauza manifestărilor clinice puțin exprimate și necaracteristice, cu forme ușoare, iar pacienții rareori prezintă acuze subiective. În plus, gradul de recunoaștere și conștientizare a SK în rândul medicilor de familie este, deseori, insuficient pentru a permite diagnosticarea acestuia.

Este foarte important ,corect și cît mai precoce ,de stabilit diagnosticul definitiv, ca apoi să stabilim tactica de tratament reeșind din tabloul clinic și dianosticul diagnosticul stabilit.

În general, se admite că fiecare cuplu steril, avîd la bază sterilitatea masculina necesită o investigare mai amănunțita, examelul cariotipului, pentru excluderea SK.

Întârzierea pubertară cu insuficiență gonadică poate exacerba impactul negativ psiho-social, asociat cu timiditate excesivă și anxietate socială,ceea ce poate duce la întârzierea debutului sexual și,respective, scade rata de căsătorie.

Lucrarea dată vine în completarea datelor de specialitate în domeniul geneticii clinice. Ea poate servi ca material de documentare a studenților, medicilor-rezidenți, medicilor de familie.

1.4 Concluzii

1. Stabilirea diagnosticului cât mai timpuriu a subiecților cu sindrom Klinefelter ne permite inițierea tratamentului adecvat și, respectiv, prevenirea complicațiilor posibile cît și minimizarea impactului negativ psiho-social.

2.Mediatizarea subiectului dat în rîndul medicilor de familie și pediatri ar spori vigilența acestora vis-a-vis de sindromul Klinefelter.

3. Cuplul steril, necesită investigații amănunțite inclusiv și cariotipul, în vederea excluderii anomaliilor cromozomiale, inclusiv SK.

CAPITOLUL II

Analiza bibliografică a literaturii

2.1 Noțiuni generale

Sindromul Klinefelter este o boală genetică determinată de trisomia XXY, caracterizată prin prezența suplimentară a unuia (mai rar mai multor) cromozomi X la o persoană de sex masculin. Existența acestei anomalii cromozomice determină disgenezie testiculară (formare anormală a gonadelor masculine) ceea ce induce un deficit de secreție al hormonilor sexuali masculini cu hipogonadism, respectiv absența producerii de spermatozoizi (azoospermie) cu sterilitate masculină primară și definitivă. [5, 29]

Deoarece boala nu are semne clinice particulare în timpul copilăriei, ea este diagnosticată de obicei postpubertar datorită întârzierii dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine.

SK este o boală cromozomică determinată de prezența suplimentară a unui gonozom X, în condițiile în sunt prezenți alți doi gonozomi normali: unul X și unul Y. [5]

Prezența trisomiei XXY este confirmată de analiza cromozomică. Principalele anomalii identificate sunt:

trisomie XXY omogenă – 47,XXY (75% din cazuri)

trisomie XXY în mozaic – 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)

mozaicuri complexe de tipul 46,XY/47,XXY/48,XXXY sau 47,XXY/48,XXXY,

respectiv polisomii XY omogene sau în mozaic de tipul: 48,XXXY sau 49,XXXXY. [11, 12]

În cazul trisomiilor XXY omogene, a fost observat faptul că în majoritatea cazurilor cromozomul X suplimentar are origine maternă, existând o corelație statistică între riscul de suline.

SK este o boală cromozomică determinată de prezența suplimentară a unui gonozom X, în condițiile în sunt prezenți alți doi gonozomi normali: unul X și unul Y. [5]

Prezența trisomiei XXY este confirmată de analiza cromozomică. Principalele anomalii identificate sunt:

trisomie XXY omogenă – 47,XXY (75% din cazuri)

trisomie XXY în mozaic – 46,XY/47,XXY (~20% din cazuri)

mozaicuri complexe de tipul 46,XY/47,XXY/48,XXXY sau 47,XXY/48,XXXY,

respectiv polisomii XY omogene sau în mozaic de tipul: 48,XXXY sau 49,XXXXY. [11, 12]

În cazul trisomiilor XXY omogene, a fost observat faptul că în majoritatea cazurilor cromozomul X suplimentar are origine maternă, existând o corelație statistică între riscul de sindrom Klinefelter la copil și vârsta maternă avansată în momentul concepției. [22]

Particularitățile clinice ale SK sunt determinate de prezența suplimentară a cel puțin un cromozom X. Astfel, prezența în exces a unora din genele de pe cromozomul X determină anomalii în formarea testiculilor (disgenezie testiculară) cu lipsa secreției de hormoni androgeni (hormoni sexuali masculini) și absența producerii de spermatozoizi (azoospermie). [24]

Pentru a înțelege pe deplin caracteristica sundromului Klenefelte vom trece în revistă date generale ale anomaliilor cromozomiale.

Cromozomii reprezintă unitățile structurale și funcționale ale materialului genetic la nivel celular. Numărul de cromozomi constituie o caracteristică de specie. Astfel, la specia umană există 46 de cromozomi grupați în 23 perechi (2 seturi cromozomice).

Dintre aceste perechi, 22 sunt identice la cele două sexe (autozomii) iar una este diferită (cromozomii sexuali sau gonozomii): XX la femeie, respectiv XY la bărbat. [82]

Fiecare persoană moștenește un set cromozomic de la mamă și un set cromozomic de la tată. Din punct de vedere structural fiecare cromozom are două elemente longitudinale identice –cromatide– unite la nivelul centromerului, care împarte fiecare cromatidă în două brațe: unul scurt, notat p și unul lung, notat q. [31]

Cromozomii pot fi examinați printr-o serie de tehnici speciale, numite tehnici citogenetice. Aceste metode se bazează în principiu pe obținerea de celule în diviziune (de obicei, limfocite din sânge sau amniocite din lichidul amniotic), blocarea diviziunii într-o anumită etapă, realizarea preparatului cromozomic, examinarea la microscop și realizarea cariotipului (dispunerea sistematizată a cromozomilor fotografiați dintr-o singură celulă, pe baza unor criterii valabile în toată lumea). În final, este stabilită formula cromozomică a individului investigat. [33]

La persoanele normale, formula cromozomică este 46,XX sau 46,XY. În cazul prezenței unei anomalii cromozomiale, formula cromozomică va fi anormală și va specifica tipul anomaliei și cromozomul (cromozomii) implicați. [6,8 ]

Bolile cromozomice sunt maladii determinate de mutații genomice (anomalii numerice ale cromozomilor) sau cromozomice (anomalii ale structurii normale a cromozomilor).

Deoarece aceste mutații cauzează modificări importante ale materialului genetic, ele sunt responsabile pentru apariția unor afecțiuni umane grave. [47]

Anomaliile de număr sau structură neechilibrate determină un fenotip anormal, cel mai frecvent letal, astfel încât produsul de concepție afectat se elimină de obicei prin avort spontan sau nou născut mort. Datorită acestei particularități numai 1 la 250 din nou născuții vii au trisomii sau monosomii, complete sau parțiale, care produc anomalii fenotipice caracteristice unor sindroame cromozomiale specifice. [38]

Indiferent de cromozomul afectat, toate anomaliile cromozomiale neechilibrate viabile prezintă o serie de trăsături comune:

tulburări de creștere și dezvoltare pre- și postnatală;

retard psiho-motor;

tulburări de reproducere, manifestate prin: sterilitate și/sau infertilitate (avorturi repetate sau naștere de copii plurimalformați morți sau vii);

sindrom plurimalformativ specific fiecărei anomalii în parte.

Consecințele anomaliilor cromozomiale neechilibrate numerice și structurale depind de mai mulțifactori:tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ present pe cromozomul implicat și mărimea dezechilibrului genic: [40]

•Poliploidiile produc o modificare majoră a cantității de material genetic și sunt incompatibile cu viața la specia umană;

•Monosomiile complete, exceptând unele cazuri cu monosomie X, sunt letale la specia umană, conducând la avort spontan;

•Trisomiile complete ale cromozomilor mari și/sau active genetic sunt incompatibile cu supraviețuirea; unele cazuri de trisomii complete ale unor cromozomi mici săraci în material genetic active (cromozomii 21, 13, 18, 8) permit menținerea sarcinii, dar copilul se naște cu multiple malformații; [44]

• În cazul monosomiilor parțiale sau a trisomiilor parțiale supraviețuirea este dependentă de cantitatea de material genetic modificată, cu cât aceasta este mai importantă cu atât probabilitatea de supraviețuire este mai mică;

Tipul cromozomului afectat (autozom sau gonozom):

• anomaliile autozomilor sunt mai grave decât cele ale gonozomilor;

• numărul de celule afectate;

• anomaliile în mosaic sunt mai puțin severe decât cele omogene; cu cât numărul de celule normale este mai mare cu atât o anomalie în mosaic va determina un fenotip mai puțin modificat.

Bolile cromozomiale produse prin anomalii neechilibrate ale autozomilor sunt numeroase (peste 100 de entități). [82]

Există numai trei anomalii complete și omogene compatibile cu supraviețuirea:

trisomia 21 (sindromul Down), trisomia 18 (sindromul Edwards) și trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autozomale sunt rare și se găsesc în mozaic.

Anomaliile de structură neechilibrate produc trisomii sau monosomii parțiale. Cele mai frecvente boli de acest fel sunt: sindromul velo-cardio-facial (deleție 22q11) sindromul Wolf-Hirschhorn (deleție 4p) și sindromul cri du chat (deleție 5p). [82]

Bolile cromozomiale determinate prin anomalii ale cromozomilor sexuali sunt mai puțin grave decât cele generate prin anomalii autozomale și, de regulă, se asociază cu o rată normală de supraviețuire și o inteligență normală sau aproape normală. În schimb, datorită implicării cromozomilor sexuali în formarea și funcționarea organelor genitale, anomaliile gonozomale se asociază cu sterilitate sau cel puțin hipofertilitate. [51]

Principalele afecțiuni gonozomale sunt: sindromul Klinefelter (monosomie X) sindromul Klinefelter (trisomie XXY) sindromul triplo X (trisomie X) sindromul dublu Y (trisomie XYY). [33]

2.2 Etiopatogenia SK

Simptomatologia clinică la pacienții cu SK este determinată de prezența în plus a unui sau mai multor cromozomi X. Particularitățile clinice ale SK sunt determinate de prezența suplimentară a cel puțin un cromozom X.

Astfel, prezența în exces a unora din genele de pe cromozomul X determină anomalii în formarea testiculilor (disgenezie testiculară) cu lipsa secreției de hormoni androgeni (hormoni sexuali masculini) și absența producerii de spermatozoizi (azoospermie). [70]

Productia de testosteron este deficitara datorita hialinizarii și fibrozarii progresive a tubilor seminiferi, majoritatea acestor barbati sunt sterili Este necesara suplimentarea de durata cu testosteron,.

Sindromul Klinefelter este produs de trisomia XXY sau poli-XY. Aceste anomalii cromosomice produc disgenezia testiculară dar mecanismul prin care cromosomii X suplimentari determină acest efect nu se cunoaște.

Trisomia XXY omogenă are în 60% din cazuri origine paternă (obligatoriu în meioza I) și în 40% din cazuri origine maternă (nedisjuncției în meioza I – 75% – sau meioza II). Trisomia în mozaic este secundară unei nedisjuncții cromatidiene în mitozele unui embrion cu sex genetic masculin sau pierderii unui cromosom X la un zigot XXY. [35]

Cromozomul X este un cromozom submetacentric mediu (grupa C). Este prezent în celulele somatice la indivizii de ambele sexe: în dublu exemplar la femeile cu cariotip 46,XX și într-un singur exemplar la bărbații cu cariotip 46,XY; este prezent într-un singur exemplar în ovule. El conține circa 1606 gene, dintre care gene structurale pentru caractere somatice, gene reglatoare feminizante, gene structurale feminizante, gene structurale masculinizante. [36]

Absența cromozomului X este din genom este incompatibilă cu viața.

Dacă sunt mai mulți de un cromozom X în genom, atunci numai unul singur rămâne activ, ceilalți devenind inactivi prin fenomenul numit heterocromatinizare. Mutațiile genelor de pe cromozomul X pot determina bolile genetice heterozomale a căror transmitere este legată de sex.

Mecanismul de compensare a dozei pentru genele situate pe cromozomul X la sexul feminin se realizează prin mecanismul epigenetic de inactivarea a unuia din cromozomii X sau heterocromatinizare. Acest mecanism a fost propus de Mary Lyon în 1961, motiv pentru care este cunoscut și sub numele de lionizare. [17]

Astfel, fiecare organism de sex feminin este un mozaic celular cu două populații celulare: o populație celulară ce are inactivat cromozomul X de origine maternă și o populație celulară ce are inactivat cromozomul X de origine paternă. În condiții normale prezența acestor două populații nu are niciun efect fenotipic. Dacă însă există mutații în gene localizate pe cromozomul X, manifestarea lor la organismele de sex feminin va fi dependentă de tipul de mutație și de proporția și distribuția tisulară a celulelor ce au inactivat cromozomul X purtator al genei mutante. În unele situații inactivarea cromozomului X nu este întâmplătoare ceea ce explică manifestarea unor boli recesive cu transmitere legată de sex la femei (când, în mod normal, numai indivizii de sex masculin ar trebui să aibă manifestări ale bolii. [20]

Cromozomul X inactivat se găsește în celulă sub forma de heterocromatină facultativă ce formează în interfază corpusculul lui Barr, structura localizată pe fața internă a membranei nucleare. Numărul de corpusculi Barr este dependent de numărul de cromozomi X inactivați: barbații cu cariotip normal nu au corpuscul Barr spre deosebire de femeile cu cariotip normal ce au un singur corpuscul Barr. [21]

În cazul anomaliilor de număr ale cromozomului X numărul de corpusculi Barr este mai mare decât cel normal pentru sexul respectiv, în cazul sindromului Klinefelter (sex masculin).

Au fost semnalate gene care rămân funcțional -active pe cromozomul X inactivat. O explicație a acestui fenomen ar fi faptul că o parte din ele au gene omoloage pe cromozomul Y, de aceea nu necesită compensarea dozei. Genele din regiunea pseudoautozomală (PAR), cu o extindere de 2Mb, cuprinsă între Xp22- pter sunt: gena STS, care codifică steroid-sulfataza; gena MIC-2, din vecinătatea regiunii pseudoautozomale; genele DXS, U23E, UBEI din regiunea proximală a brațului scurt; gena RPS4X care codifică proteinele ribozomale S4 din regiunea proximală a brațului lung. [43]

Sindromul Klinefelter reprezintă o afecțiune gonozomală, determinată de anomalia de număr a crmozomilor sexuali.

Orice schimbare de la numarul normal sau de la structura unica a cromozomului,este considerata o anomalie cromozomiala și poate conduce la o maladie genetica. [53]

Schimbarea numarului de cromozomi este o anomalie numerica și poate fi mostenita de la un parinte sau dobandita în timpul vietii, "de novo". Acestea pot fi depistate prin analizele citogenetice prenatale, postnatale sau analiza citogenetica a cancerului și în cele mai multe cazuri ele sunt incompatibile cu viata.

Adaugarea sau pierderea de cromozomi poarta numele de aneuploidie. SK reprezintă o aneuploidie compatibilă cu viața. [65, 72 ]

În sindromul Klinefelter reprezintă o trisomie a cromoxomilor sexuali (XXY).

Mecanismul de producere ale trisomiilor reprezintă nondisjuncția.

Nondisjuncția constă într-o alterare a segregării cromozomiale sau cromatidiene care afectează diviziunea celulara în timpul meiozei sau mitozei.

1. Nondisjunctia din prima diviziune meiotica consta în lipsa de separare (segregare) a cromozomilor omologi.

2. Nondisjunctia din a doua diviziune meiotica (meioza II) rezulta din lipsa de separare a cromatidelor surori din cromozomii bicromatidici.

3. Ambele mecanisme pot duce la formarea gametilor anormali, disomici sau nulosomici, pentru cromozomul respectiv.

Fig 1. Mecanismul de non-disjuncție

În rezultatul fecundarii acestor gameti rezulta zigoti purtatori de aneuploidie (fie trisomie, fie monosomie). [61]

4. Nondisjunctia mitotica în celulele somatice este asemanatoare cu nondisjunctia din meioza II, cand nu se realizeaza disjunctia cromatidelor în anafaza; vor rezulta celule trisomice și monosomice.

Nondisjunctia apare cu o frecevnta mai mare în ovogeneza decat în spermatogeneza (studiile citogenetice arata ca în 90 % din cazurile de sindrom Klinefelter extracromozomul este de origine materna, în urma nondisjunctiei meiotice primare). Nu s-au putut atribui erorile mecanismului de diviziune celulara unor factori din mediul extern cum ar fi radiatiile, administrarea de hormoni sau consumul de alcool.

Nu a fost stabilita etiologia genetica a nondisjunctiei primare la om. Singura influenta sigura este varsta inaintata a mamei. Varsta materna avansata favorizeaza avorturile spontane și aparitia trisomiilor la n.n. Cu toate eforturile considerabile care au fost depuse nu s-a putut depista natura factorilor care influenteaza desfasurarea procesului de segregare cromozomiala. în celulele trisomice poate aparea nondisjunctia secundara în timpul diviziunii celulare. Peste 30 de ani riscul creste dupa o curba exponentiala. [69]

Șansele cele mai mari de a naște un copil cu sindromul Klinefelter le au femeile care rămân însărcinate după vârsta de 35 de ani, incidența acestor cazuri fiind de unu la 500 sau unu la 1000 de noi-născuți. Pe de altă parte, prezența unui cromozom X în plus poate fi considerată drept o eroare ce poate apărea în timpul procesului de diviziune celulară, după fecundarea ovulului de către spermatozoid. Spre deosebire de alte afecțiuni, unde simptomele se observă imediat după naștere, în cazul sindromului Klinefelter acestea apar la vârsta pubertății și devin din ce în ce mai evidente la adult. [70]

2.3 Polimorfismul manifestărilor clinice ale SK

Fenotipul clasic al SK la adulți este bine descris în manualele medicale și este ușor de recunoscut, fiind o cauză frecventă de hipogonadism și infertilitate ca rezultat al azoospermiei. În perioada copilăriei, însă, SK de multe ori nu este diagnosticat datorită variabilității fenotipice sau din cauza manifestărilor clinice puțin exprimate și necaracteristice, cu forme ușoare, iar pacienții rareori prezintă acuze subiective. În plus, gradul de recunoaștere și conștientizare a SK în rândul medicilor de familie este, deseori, insuficient pentru a permite diagnosticarea acestuia. [11,13,16]

Manifestările fenotipice ale unui pacient cu Sindromul Klinefelter sunt: statură înaltă, aspectulu gracil și dificultăți de adaptare școlară.

La pubertate talia crește, pe seama membrelor inferioare. Testiculii rămân mici (sub 3 cm lungime x 1,5 cm lățime, deci un volum < de 3ml), fermi, nedureroși la palpare – datorită disgeneziei gonadice (nedezvoltarea celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi) și degenerescența Leydigiană, determină absența spermatogenezei și a secreției de testosteron).

Nivelul scăzut al testosteronului se asociază cu valori crescute ale hormonilor gonadotropi (FSH și LH). În absența testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate13: pilozitatea facială, axilară și tronculară sunt absente, pilozitatea pubiană este redusă, corpul are conformație de tip feminin, vocea este înaltă, iar adipozitatea are o dispoziție de tip ginoid. Penisul se dezvoltă, de obicei, normal („disociație peno-orhitică) și funcția sexuală este normală. În circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin).

Băieții cu sindromul Klinefelter, forma clasică, aneuploidia 47 XXY au un fenotip clinic specific care se caracterizează în principal prin: anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe – hipospadias peno-scrotal, micropenis, testicule mici, absenți bilateral, hipogonadism, ginecomastie bilaterală, hernie inghinală, întârziere pubertară, talie înaltă și disproporțională, precum și unele dismorfisme craniofaciale, diverse tulburări de comportament, retard cognitiv-verbal, dificultăți de adaptare psiho-socială etc. [1, 22]

Cei ce sunt afectati de acest sindrom au abilitati reduse în urmatoarele domenii:

– probleme în dezvoltarea limbajului: acestia au dificultati în dezvoltarea limbajului și au un vocabular destul de sarac;

– incetinirea procesului de gandire, dificultati în rezolvarea unor probleme sau în abilitatea intocmirii unui plan;

– dificultati în controlul impulsurilor;

– un timp de raspuns mult mai mare;

– dificultati în rezolvarea simultana a mai multor sarcini. [35]

Ei pot avea și o serie de probleme emotionale, mergand de la un comportament rusinos și imatur pana la anxietate și agresivitate. De asemenea ei pot avea probleme în integrarea lor sociala, ceea ce duce la o serie de probleme la scoala sau în alte ocazii ce implica socializarea. Este un risc pentru dezvoltarea unor afectiuni psihiatrice, cum ar fi anxietatea, depresia, abuzul de alcool sau droguri. [73]

Unul din semnele clinice care determină suspectarea unui SK este sterilitatea.

Sterilitatea din sindromul Klinefelter este primară și definitivă, pacienții cu această afecțiune reprezentând aproximativ 10% din bărbații cu azoospermie. Rareori, la pacienții cu mozaic cromosomic, fertilitatea este păstrată, existând posibilitatea apariției de descendenți.

Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, coeficientul intelectual fiind la limita inferioară a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienții cu sindrom Klinefelter prezintă tulburări de învățare, determinate de dislexie. Deficitul intelectual este corelat cu prezența unui număr crescut de cromosomi X. Inserția socială este de obicei dificilă. [12]

Principalele semne clinice evidente postpubertar sunt:

• statura înaltă,

• asocierea între microorhidie (testiculi mici) și penis normal (disociație peno-orhitică),

• sterilitate masculină

• inadaptabilitate socială. [29]

Majoritatea pacienților cu trisomie XXY prezintă o sexualizare masculină deficitară, determinată de disgenezia gonadică. Înlocuirea celulelor testiculare cu țesut fibros, determină:

• absența secreției de testosteron,

• azoospermie

• hipoplazie testiculară. [64]

În absența testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate:

• pilozitatea facială, axilară și tronculară sunt absente sau slab reprezentate,

• pilozitatea pubiană este redusă și are aspect ginoid (triunghi cu vârful în jos),

• corpul are conformație de tip feminine (uneori șolduri mai late decât umerii),

• vocea este înaltă,

• adipozitatea are o dispoziție de tip ginoid. [19, 20]

O altă particularitate fenotipică este prezența ginecomastiei (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin).

Ginecomastia este consecința secreției de către glandele suprarenale (în prezența nivelurilor crescute de FSH și LH) a unei cantități crescute de androgeni aromatizabili, transformați în ficat în estrogeni, care produc stimularea celulelor mamare. Apariția ginecomastiei este asociată cu un risc crescut de cancer mamar, persoanele cu sindrom Klinefelter reprezentând circa 3% din toate cazurile de cancer mamar la bărbat. [12]

Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, dar pacienții cu sindrom Klinefelter prezintă tulburări de învățare, determinate de dislexie. În schimb, la pacienții cu polisomii XY, prezența unui număr crescut de cromozomi X se asociază cu retard intelectual. [34]

Personalitatea pacienților cu SK este caracterizată prin sfioșenie, pasivitate, imaturitate și dependența de aparținători. [9]

În țara noastră a fost efecuat un studiu în perioada anilor 2007-2012 de către colaboratorii Centrul Național de Sănătate a Reproducerii și Genetică Medicală (CNSRGM).

Studiul s-a bazat pe analiza retrospectivă și prospectivă a unui eșantion de peste 84 de băieți de vârstă pediatrică cu elemente clinice sugestive pentru sindromul Klinefelter. Selecția inițială a pacienților s-a bazat pe prezența diferitor semne evocatoare precum: anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe, băieți cu sindroame plurimalformative ce asociază hipogonadism, ginecomastie, tulburări de comportament, retard cognitiv-verbal, întârziere pubertară, talie înaltă, disproporțională, precum și nou-născuți de sex masculin cu dismorfisme craniofaciale, anomalii de dezvoltare a sistemului genital, hipospadias, criptorhism, hernie inghinală, retard în dezvoltare, examinați în cadrul consultului medico-genetic de la. [65]

În lotul de studiu au fost incluși 32 de copii cu sindrom Klinefelter cu vârsta de până la 18 ani diagnosticați clinic și confirmați citogenetic prin cariotipare standard. [63]

Manifestările clinice în alte forme citogenetice ale pacienților cu SK implicați în cercetare au fost:

• Varianta 47,XXY,inv(5): retard mental ușor spre moderat, tulburări de limbaj cu retard cognitiv-verbal, dezvoltarea motorie lentă, dereglări de coordonare, comportament imatur, statura normală, dismorfism cranio-facial (epicant, hipertelorism, buze proeminente), hipogonadism, ginecomastie (33-50%), micropenis, clinodactilie și sinostoza radioulnară.

• 47, XXXY,rob(13;14): retard mental moderat, caractere sexuale secundare deficitare, statură joasă, trăsături faciale dismorfice cu microcefalie, ușor prognatism, anomalii osoase: brahidactilie, clinodactilia degetului V la maini bilateral, cifoză toracică, scolioză, deficit de atenție și tulburări de comportament.

• 47,XXY/46,XY: retard mental ușor spre moderat, tulburări ale comportamentului socio-afectiv, statură înaltă, trăsături faciale dismorfice, ginecomastie și hipogonadism.

• Varianta 48,XXYY: retard mental moderat, talie înaltă, aspect eunucoid, păr rar, ginecomastie, picioare lungi, subțiri, hipogonadism hipergonadotropic și testicule mici.

• Varianta 49, XXXXY: se caracteriza prin triada clasică: retard mental moderat spre sever, sinostoză radioulnară și hipogonadism hipergonadotropic. Alte caracteristici clinice includeau retardul cognitiv-verbal sever, problemele de comportament, masa corporală scăzută la naștere, statură joasă, dismorfisme faciale (facies grosier, hipertelorism, epicant, prognatism), ginecomastie, malformații congenitale de cord, anomalii scheletale (genu valgus, pes cavus, clinodactilia degetului mic), hipotonie musculară, hiperextensibilitatea articulară, anomalii ale organelor genitale, criptorhidism, testicule mici în formă de „bob de mazăre”, micropenis, infantilismul caracteristicilor sexuale secundare. [63]

Un alt studiu referitor la SK s-a efectuat în România. Autorii au pornit de la studierea cauzelor infertilității printre cuplurile sterile, care s-au adresat la Centrului deGeneticăMedicală Iași (pe o perioada de 12 ani între 1998-2009), cazurile fiind explorate citogenetic în Laboratorului de Citogenetică al Universității de Medicină și Farmacie "Gr.T.Popa" Iași. [32]

Tulburările de reproducere (TR) sunt afecțiuni caracterizate prin incapacitatea unui individ/cuplu de a concepe pe cale naturală (sterilitate primară) sau prin incapacitatea de a menține o sarcină și de a da naștere unui copil viu, sănătos (infertlitate, reprezentată de avorturi spontane/recurente și nou-născuți morți) TR reprezintă o problemă medicală actuală, frecventă și importantă, impactul psiho-social și costurile medicale, fiind inestimabile, în contextul în care, la nivel mondial se apreciază că aproximativ 10-15% dintre cuplurile cu vârstă reproductivă se confruntă cu probleme legate de sterilitate și infertilitate, dar numărul lor este în creștere, anual fiind decelate peste 2 milioane de noi cupluri afectate .

Cauzele tulburărilor de reproducere umane sunt numeroase, fiind incriminați factori genetici, malformativi, endocrini, imunologici sau factori de mediu. TR pot afecta, în proporții diferite, ambii parteneri ai cuplului, etiologia putând fi feminină, masculină sau de cuplu. Incidența factorilor etiologici implicați în producerea TR umane a fost apreciată într-un raport al Societății Americane de Medicină Reproductivă din 2006: 25% cauze masculine, 27% cauze ovulatorii, 22%cauze uterine/tubare, 9%alte cauze (endometrioza) și 17% cauze idiopatice.

Rolul factorilor genetici în producerea TR umane a fost dovedit de-a lungul timpului, Prin numeroase studii publicate în literatura de specialitate, aceștia fiind reprezentați în cazul sterilității primare (ST), în principal de anomaliile cromozomiale (numerice și structurale ale gonozomilor și anomaliile de structură echilibrate autozomale) și, mai rar, de bolile monogenice sau cu determinismmultifactorial. [65]

În studiul efectuat la Iași, din totalul de 565 de pacienți cu TR, 542 (95,92%) au prezentat sterilitate (ST) de etiologie genetică. Sindromul Klinefelter reprezintă de asemenea unul dintre cele mai frecvente cauze ale infertilității masculine similar cu datele din literatură (Bellovits și colab., 2006). Sindromul XYY este de asemenea una dintre anomaliile cromozomiale comune, majoritatea bărbaților fiind fertili, totuși a fost sugerat că ar fi implicat în infertilitate (Martin și colab., 2001; Wang și colab.,2000; Zhang și colab., 2004) [9]

Cea mai frecventă anomalie decelată la pacienții cu disgenezie testiculară a fost trisomia liberă omogenă XXY (47,XXY) – 33 cazuri (70,21%), corespunzătoarea sindromului Klinefelter urmată de anomalii gonozomale în mozaic (7 cazuri – 14,89%) și alte aneuploidii gonozomale omogene (tetrasomie 48, XXXY și pentasomie, 49, XXXXY) – 5 cazuri – 10,63%), toate fiind considerate variante ale sindromului Klinefelter. Autorii remarcă faptul că sindromul Klinefelter reprezintă cea mai frecventă formă de disgenezie testiculară. [48]

Pacienții la care analiza cromozomială a decelat un mozaic gonozomal complex (47,XXY/47,XYY/48,XXYY, 47,XXY/49,XXXXY, 47,XYY/48,XXYY), au prezentat un tablou clinic care asocia talie înaltă, ginecomastie, infantilism sexual (testiculi mici hipoplazici, criptorhidism), sterilitate, grade variabile de retard mental și tulburări de comportament. [65]

Fenotipul celor doi pacienți cu tetrasomie 48,XXXY a asociat obezitate, ginecomastie, testiculi hipoplazici, disociație peno-orhitică, caractere sexuale secundare deficitare și retard metal moderat. Alte semne clinice au fost dismorfia cranio-facială cu microcefalie, ușor prognatism, anomalii osoase: brahidactilie, clinodactilie deget V la maini bilateral, cifoză toracică, scolioză, tegumente subtiri, deficit de atentie și tulburări de comportament. [13]

Pacientul diagnosticat cu sindrom Klinefelter și cariotip 49,XXXXYa prezentat un fenotip particular care asocia talia înaltă, dismorfie facială (facies grosier, hipertelorism, epicantus, prognatism), ginecomastie, testiculi mici, hipoplazici, picior plat bilateral și retard mental moderat spre sever.

Prezentăm fotografii ale unui adolescent cu SK care s-a adresat la consultul medicului genetician:

Fig 2. Fenotipul pacientului cu SK

Putem observa la acest pacient următorele trăsături fenotipice:

Talie înaltă și disproporțională, corpul are conformație de tip feminin,

Dismorfie facială;

Dispozitia tesutului adipos dupa fenotip feminin,adipozitatea are o dispoziție de tip ginoid;

Centura pelviana latita;

Caractere sexuale secundare slab dezvoltate, pilozitatea facială, axilară și tronculară sunt absente, pilozitatea pubiană este redusă,vocea este înaltă,

Masa musculara redusa;

Obezitate;

Cifoză toracică.

În ultimii ani, sub influența factorilor de mediu, în special pe fondalul modificării stilului de viață și al alimentației neraționale, fenotipul pacientului cu SK, a suferit o serie de modificări, comparativ cu expunerile facute acum 67 de ani de către savantul Klinefelter.

Omul tipic cu sindrom Klinefelter a fost întotdeauna descris ca înalt și subțire, cu umeri înguști și brațe și picioare lungi. [80]

Spre deosebire de aceasta dogmatică imagine, am gasit în datele recente de literatură, o schimbare dramatică în compoziției corporale la sindromul Klinefelter. [14]

Un articol original pe această tema a fost publicat de cătreautorii englezi în 2006 în prestigiosul jurnal Diabetes Care. Autorii aduc la cunoștință că Sindromul Klinefelter este asociat cu o prevalenta crescuta a diabetului zaharat. Frecvența sindromului metabolic în sindromul Klinefeltereste mai crescută în comparativ cu lotul de control. Pacienții cu SK au un nivel sporit de grasime corporala, circumferința taliei crescută, rezistenta la insulina sporită, și creșterea colesterolului LDL.

Complicațiile SK:

Sindromul metabolic (obezitate, hipertensiune arterială și diabet zaharat) este o complicație cunoscută sindromului Klinefelter, care apar la 40% din pacienții cu SK [2]. Dezvoltare sindromului metabolic la acești pacienți este considerat a fi secundar hipogonadismului care conduce la distribuție grăsime pe trunchi, scăderea în masă musculare și a inactivității. Alte manifestări extragonadale al SK include anomaliile osoase lungi

asociațiile cu varice ale membrelor inferioare, boală tromboembolică, cancer de san și maladii autoimune, ca lupusul eritematos sitemic. [73].

Cel mai puternic predictor a sindromului metabolic a fost adipozitate abdominală. Valoarea IMC, la pacienții cu sindrom Klinefelter este procentual mai mare decât

la subiectii de control. [14]

Ulcerații la nivelul gambelor este o complicație recunoscută în sindromului Klinefelter [De Morentin]. Într-o serie de observații efectuate timp de 20 de ani, s-a determinat că prevalența ulcerului de gambă la pacienții cu SK constituie 6-13% [14].

Etiologia ulcerelor extremității inferioare la pacienții cu sindrom Klinefelter este considerată a fi multifactorială cu insuficiență venoasă cronică, obezitate, displazie arterială la membrele inferioare și scăderea fibrinolizei. [73].

Fig 3. Ulcer al gambei la pacient cu SK Fig 4. regresia ulcerului gambei după administrarea de testosteron [73]

2.4 Metode de diagnostic în SK

Orice examinare medicală începe cu culegerea acuzelor și datelor anamnestice. În cazul pacientului cu SK, dacă este copil mic sau pînă la vîrsta adolescenței, acuze specifice pot sa nu apară. În cazul unui adult tînăr care încearcă să conceapă un copil, cauza de adresare și acuza principală, poate fi infertilitatea. [77]

În principiu, diagnosticul clinic al acestei afecțiuni este posibil doar postpubertar. În copilărie sindromul Klinefelter poate fi suspectat în prezența unei staturi înalte, a aspectului gracil și a dificultăților de adaptare școlară.

La pubertate talia crește, pe seama membrelor inferioare dar testiculii rămân mici (sub 3 cm lungime x 1,5 cm lățime, deci un volum < de 3ml), fermi, nedureroși la palpare – datorită disgeneziei gonadice (nedezvoltarea celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi) și degenerescența Leydigiană, determină absența spermatogenezei și a secreției de testosteron).

În absența testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate [68]: pilozitatea facială, axilară și tronculară sunt absente, pilozitatea pubiană este redusă, corpul are conformație de tip feminin, vocea este înaltă, iar adipozitatea are o dispoziție de tip ginoid.

Penisul se dezvoltă, de obicei, normal (disociație peno-orhitică) și funcția sexuală este normală. [9]

În circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin) [45]

Sterilitatea din sindromul Klinefelter este primară și definitivă, pacienții cu această afecțiune reprezentând aproximativ 10% din bărbații cu azoospermie. Rareori, la pacienții cu mozaic cromosomic, fertilitatea este păstrată, existând posibilitatea apariției de descendenți.

Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, coeficientul intelectual fiind la limita inferioară a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienții cu sindrom Klinefelter prezintă tulburări de învățare, determinate de dislexie. Deficitul intelectual este corelat cu prezența unui număr crescut de cromosomi X. Inserția socială este de obicei dificilă.

Diagnosticul clinic diferențial se face în special cu sindromul Kallman care asociază hipogonadismul cu anosmia. De asemenea se face diagnostic diferențial cu trisomia cromozomului 9, care mimează simptomatologia clinică a SK. [75]

La ora actuală există posibilitatea stabilirii diagnosticului de SK prenatal prin efectuarea amniocentezei (punctie transabdominala, efectuata la gravida în scopul recoltarii de lichid amniotic pentru studiul caracterelor sale chimice și citogenetice) sau prin biopsia vilozitatilor corionice pentru studierea cariotipului.

Amniocenteza și biopsia de vilozitati corionice nu sunt teste prenatale de rutina. De obicei acestea se recomanda, atunci cand exista un istoric familial al unor afectiuni genetice (cum este sindromul Klinefelter) sau cand varsta mamei depaseste 35 de ani. [75]

Diagnosticarea subiecțiilor cu sindromul Klinefelter poate fi efectuată cunoscând particularitățile manifestărilor clinice în dependență de perioada de dezvoltare ontogenetică. Astfel, în perioada prenatală numai un procent mic de fetuși cu SK sunt diagnosticați prenatal, atunci când se efectuează amniocenteza din cauza vârstei materne avansate. [60]

Deoarece efectul vârstei mamei este mai slab în SK comparativ cu alte anomalii cromozomiale, cum ar fi sindromul Down, diagnosticul prenatal al SK este, în principal, o descoperire întâmplătoare. Până în prezent nu s-au găsit careva markeri ecografici caracteristici pentru diagnosticarea prenatală prin examenul ecografic al SK, ceea ce înseamnă că nu există nici o modalitate eficientă de screening prenatal al gravidelor, decât analiza citogenetică a cariotipului fetal efectuată prin amniocenteză. S-a observat că SK poate fi diagnosticat prenatal întâmplător, în lipsa unor semne ecografice și biochimice sugestive (screening-ul biochimic – triplu test) pentru SK, iar frecvența lor crește odată cu vârsta maternă. [ 11]

Beneficiul identificării prenatale al SK constă în principal în posibilitatea de a pregăti părinții pentru nașterea unui copil cu asemenea afecțiune și la recomandări, întreruperea sarcinii și planificarea unei sarcini ulterioare pentru nașterea unui copil sănătos

În cazul diagnosticării prenatale a SK, părinții vor avea posibilitatea de a:

iniția copilului bolnav de SK terapia necesară, în timp optimal și cât mai curând posibil, în vederea optimizării dezvoltării educaționale și ameliorării comportamentului și dezvoltării cognitiv-verbale. [63]

promova activitatea fizică în scopul ameliorării funcției motorii.

monitoriza dezvoltarea pubertară, conlucrând cu alți specialiși pentru tratamentul endocrinologic și neurologic.

planifica împreună cu un psiholog perioada optimală de informare a pacientului despre problema de sănătate pe care o are sau în situația când cuplul decide să întrerupă sarcina acordarea unui suport psihoemoțional.

Cu toate acestea, unele aspecte ale diagnosticului prenatal rămân a fi controversate din cauza că circa 70% dintre sarcinile cu sindromul Klinefelter diagnosticate prenatal se finalizează cu întreruperea sarcinii după indicații medicale. În situațiile când diagnosticul SK nu se face prenatal se micșorează procentul diagnosticării acestuia postnatal, sau în primii 10 ani de viață. Circa 75% dintre persoanele de sex masculin cu SK nu vor fi diagnosticate în perioada prepubertară. [64]

În perioada adolescenței se poate suspecta un sindrom Klinefelter cand un baiat are dificultati în privinta limbajului, cititului sau a scrisului, sau pacienții care:

– sunt mult mai inalti decat barbatii din familia sau au membrele inferioare mult mai lungi

– au testicule mici, care nu cresc în dimensiuni la pubertate

– au o hipertrofie a glandelor mamare (ginecomastie) mai mult de doi ani

– au probleme în indeplinirea sarcinilor scolare sau sociale (au foarte putina incredere în ei, pot fi timizi, imaturi sau dependenti de cei din jurul lor)

– au retard mintal: unu la suta dintre cei cu retard mental au și sindrom Klinefelter.

Examinarile ce se pot face în acesta perioada sunt o anamneza amanuntita, un examen fizic și efectuarea cariotipului. [59]

Sindromul poate fi descoperit în perioada de adult tanar cand se cauta cauza infertilitatii la un tanar aflat la varsta procrearii. Aproape 3% dintre tinerii infertili au sindrom Klinefelter. La aceasta varsta se face un examen fizic complet și o anamneza riguroasa. Ca și teste de laborator se face testul Barr,cariotipul, o analiza a spermei și dozarile hormonale.

Confirmarea diagnosticului este realizată pe baza analizelor citogenetice și a testărilor hormonale. [58]

Investigațiile citogenetice necesare sunt: testul cromatinei sexuale și analiza cromozomică.

Indicațiile investigațiilor citogenetice [59]

Ținând cont de particularitățile generale ale bolilor (anomaliilor) cromozomice, devin evidente circumstanțele în care se impune efectuarea analizei cromozomice:

1. La indivizii cu stări intersexuale, analiza cromozomilor permite stabilirea concordanței între sexul genetic (care condiționează dezvoltarea organelor genitale) și cel civil (sexul trecut în acte, în raport cu care se face integrarea în societate), precum și decelarea unor eventuale anomalii cromozomice.

2. La indivizii cu sindroame plurimalformative (trei sau mai multe malformații) cu sau fără retard mental, este utilă efectuarea analizei cromozomice, deoarece poate fi identificată prezența unei anomalii cromozomice numerice sau structurale neechilibrate mici; analiza cromozomică este importantă chiar și când diagnosticul clinic este cert, ca în sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului de dezechilibru cromozomic, aspect important pentru acordarea sfatului genetic.

3. În debilitățile mintale de cauză necunoscută, cu sau fără tulburări de comportament, efectuarea cariotipului poate indica prezența unei anomalii cromozomice structurale neechilibrată.

4. La persoane cu dezvoltare anormală a caracterelor sexuale secundare (de exemplu băieți cu pilozitate sexuală redusă și voce înaltă) sau întârzierea apariției pubertății (în special la fete cu talie mică sau la băieți longilini) efectuarea cariotipului permite identificarea unei anomalii gonozomice (monosomie X sau trisomie XXY).

5. La cuplurile cu sterilitate primară de origine nedeterminată efectuarea cariotipului poate releva oanomalie gonozomică sau o anomalie structurală echilibrată.

6. La cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii născuți morți, efectuarea cariotipului poate indica prezența unei anomalii cromozomiale echilibrate, răspunzătoare de accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la produșii de avort poate indica existența unei anomalii numerice sau a unei anomalii cromozomiale structurale neechilibrată letale. [20, 21]

2.4.1 Testul Barr

Reprezintă o tehnică uzuale de studiu care folosește frotiul din celulele mucoasei bucale și frotiul din sânge periferic pentru a studia cromatina sexuală.

Testul cromatinei sexuale X poate fi utilizat ca metodă de screening în sindromul Klinefelter, în condițiile în care metoda este ieftină, rapidă și facil de aplicat. Această metodă este sugestivă pentru diagnosticul de SK când valorile sunt pozitive (prezența corpusculului Barr – echivalentul unui cromozom X inactivat genetic). În cazul polisomiilor XY pot fi identificați 2 sau chiar 3 corpusculi Barr. [81]

Indicatii și limite – valoarea practica a tesutului cromatinei sexuala

– prenatal – prin punctie amniotica se extrag celule ce permite stabilirea sexului genetic al fatului în anomaliile gonosomale recesive (precum hemofilie sau miopatie Duchenne) în cazul în care femeia este purtatoare a genei anormale

– la naștere – în cazul ambiguității sexuale la nou născuții cu testicul nepalpabil. și pentru precizarea sexului genetic și punerea în concordanță cu sexul civil;

– mai târziu: în diferite anomalii de sexualizare: – pentru precizarea sexului genetic; – diagnosticul disgeneziilor gonadice orhitice sau ovariene – anomalii de număr și structură a cromosomilor sexuali.

– în medicina legală și criminalistică: pentru precizarea provenienței feminine sau masculine a unor fragmente de țesuturi, pete de sânge, fire de păr.

Limitele testului: [48]

– este un test subiectiv ce nu poate depista toate mozaicurile și nici anomaliile autosomilor;

– în multe situații, pentru rigurozitate necesită efectuarea cariotipului.

Testul BAAR determină cromatina sexuală. Cromatina sexuală este un cromocentru special cu particularități morfologice bine definite care ne ajuta la stabilirea sexului genetic. Cromatina sexuală este heterocromatina facultativă deoarece are morfologie distinctă în diferite celule ( la femei – cromatina X; la bărbați – cromatina Y). [69] cu alte cuvinte, cromatina sexuală reprezintă un cromozom X care a fost inactivat după a 16 zi de dezvoltare intrauterină.

Tehnica efectuarii frotiului

– Recoltarea – cu o lama de sticla rodata se racleaza (razuieste) fata interna a obrazului la adulti iar la copii buza inferioara. Nu se foloseste recoltarea superficiala deoarece contine o cantitate mare de celule descuamate.Cea de-a doua recoltare se foloseste intinzandu-se un frotiu celular gros pe o lama de microscop; [5]

– Fixarea frotiului – se efectueaza cu ameste de fixator, cu o durata de 30 minute – 12 ore;

– Rehidratarea – constituita din patru bai succesive a 5 minute fiecare – alcool 70 grade, alcool 50 grade, apa distilata I, apa distilata II;

– Hidroliza – nu este obligatorie dar se efectueaza cu acid clorhidric (HCL);

– Colorarea – se face cu fuxina bazica – colorant CARR;

– Examinarea frotiului se face la microscopul cu imersie.

Fig 5. Corpuscul Barr

În mod normal corpusculul Barr lipsește la barbați și este prezent într-un singur exemplar la femei,deoarece bărbatul are un singur cromozom X care nu se inactiveaza, în timp ce femeia are 2 cromozomi X , dintre care unul se inactivează.

Morfologia corpuscului Barr

– condensat și intens colorat bazofil (corpuscul BARR);

– este situat cel mai adesea periferic, lipit de fața internă a membranei nucleare (intranuclear);

– când este situat central trebuie diferențiat de nucleol (rotund și mai mare, brun-cărămiziu în colorația cu verde de metil pironină) și de cromocentri nespecifici (mai mici sau mai mari cu formă neregulată).

– forma: ovalară, plan convexă, discoidală sau triunghiulară;

– mărime medie: 1 micron (± 0,3);

În cazuri patologice – anomalii de număr ale cromozomilor X (disgenezii gonadice) – corpusculul Barr poate fi prezent la bărbat (în sindromul Klinfelter- 47,XXY),absent la femeie (sindromul Klinefelter – 45,X) sau prezent în mai multe exemplare la ambele sexe: 48,XXXY; 47,XXX ; 48,XXYY etc.

Mărimea corpusculului Barr depinde de mărimea cromozomului X inactivat (mai mare de 1 mk – izo Xq; mai mic de 1 mk – deleția cromozomului X ,izo Xp).

Testul Barr este util în identificarea nr de crs X în celulele somatice:

NR crsX = nr corpusculilor Barr + 1 (un crs X activ).

46,XX – 1 corpuscul Barr

46,XY – 0

47,XXX – 2

47,XXY – 1

45,X – 0

48,XXXX – 3 [53]

Frecventa:

– în mod teoretic este de 100%, iar practic aproximativ 30 40%.

– Această frecvență reală se datoreaza: – excluderii corpusculilor situați central; – calităților improprii ale unor nuclei din celulele superficiale sau profunde, defecte de colorare; – existenței reale a celulelor cromatin – negative: cromosomul X inactiv nu se condensează din cauza unor condiții metabolice generale sau celulare; – alte cauze: vârsta, ciclu ovarian, boli, tratamente.

Cromozomul X conține 1141 gene :

•gene structurale somatice;

•gene reglatoare feminizante;

•gene structurale feminizante;

•gene structurale masculinizante.

Fig.6 Cromozomul X uman

Structura cromozomului X uman. Brațul scurt, notat convențional cu p, este localizat în partea superioră ,iar brațul lung, notat convențional cu q, în partea inferioară a figurii. Centromerul este localizat în regiunea cu diametru mai redus.

Cromozomul X este unul dintre cei doi heterozomi sau gonozomi la mamifere. Cromozomul X are un rol important în procesul de determinare a sexului la mamifere. Fiecare individ are cel puțin un cromozom X, absența cromozomului X din genom fiind incompatibilă cu viața. Prezența sa în dublu exemplar în genom determină sexul feminin. Dacă sunt mai mulți de un cromozom X în genom, atunci numai unul rămâne activ, ceilalți devenind inactivi prin fenomenul numit heterocromatinizare. Mutațiile genelor de pe cromozomul X pot determina bolile genetice heterozomale a căror transmitere este legată de sex. [69]

2.4.2 Examenul cromosomic

Examenul cromozomic este esențial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al SK. Cariotipul poate releva: trisomie XXY omogenă, trisomie XXY în mozaic, mozaicuri complexe cu linii poli XY sau polisomii XY omogene. [69]

Cariotipul unei specii, termen introdus de Levitsky în 1924, reprezinta numarul de cromozomi prezenti în nucleul celulelor somatice. Cariotipul uman este alcatuit 46 cromozomi, organizati în 23 perechi; prin analiza citogenetica, cromozomii pot fi identificati ca entitati structurale discrete, fiecare celula umana continand 22 perechi de autozomi, precum și o pereche de cromozomi sexuali. Intr-o pereche de cromozomi unul este de provenienta materna, iar celelalalt de origine paterna

Cariotiparea reprezentă ordonarea cromozomilor unei celule diploide, pe perechi și pe grupe alcătuite după mărime, formă și alte trasături reprezentative; se alcătuiește cu cromozomi metafazici bandați; bandarea evidențiază, la nivelul cromozomilor, cu ajutorul anumitor compuși chimici, niște modele caracteristice; modelele constau într-o succesiune de benzi a căror configurație depinde de compoziția în baze azotate a diferitelor regiuni ale cromozomului, precum și de tehnica de bandare folosită; la cromozomii care aparțin aceleiași perechi, pe lîngă dimensiunile și forma similare se observă și un model de benzi similar, ceea ce înlesnește recunoașterea perechilor în vederea alcătuirii cariotipului.

Obținerea cariotipului este un proces lung și complex ce necesită obligatoriu obținerea de celule vii. Acest lucru se poate face prin:

obținerea de celule vii de la pacient: sânge, fragment tisular obținut prin biopsie;

cultura celulelor astfel obținute pentru a avea celule în diviziune în număr suficient;

blocarea diviziunii celulelor în etapa de metafază a mitozei;

fotografierea, la microscop, a metafazelor care prezintă o bună separare a cromozomilor;

decuparea cromozomilor și aranjarea lor pentru a obține cariograma;

analiza mai multor cariograme și metafaze pentru a determina cariotipul (sau formula cromozomică).

Fig 6. Etapele cariotipării umane

Etapele de fotografiere, decupare și aranjare a cromozomilor sunt realizate acum de programe informatice speciale, microscopul fiind dotat în acest scop cu un aparat de fotografiat conectat la un calculator.

Cariotiparea (alcătuirea cariotipului) respectă urmatoarele reguli :

cromozomii sunt așezați în ordinea descrescătoare a mărimii;

cromozomii omologi formează perechi;

perechile sunt grupate după morfologie.

În vederea raportarii rezultatelor se folosește urmatoarea nomenclatura pentru cariotip (in conformitate cu ISCN = International System of Cytogenetic Nomenclature):

-precizarea numarului total de cromozomi;

-precizarea cromozomilor sexuali;

-mentionarea oricarei anomalii cromozomiale [69]

Fig 7. Cariotipul unei persoane sănătoase și al unui pacient cu sindromul Klinefelter

2.4.3.Investigații paraclinice în sindromul Klinefelter

Teste biochimice recomandate pentru pacienții cu SK

Aprecierea glicemiei,valorile serice ale enzimelor hepatice

Teste imunologice: TSH, T3, T4 (anual), gonatotropină, estrogeni în urină (la fiecare 1-2 ani).

Examen radiologic pentru aprecierea osteoporozei și stării zonelor de închidere osoasă(o dată la 3 ani).

ECG.

Ecocardiografia Doppler în caz de suspectare a patologiei aortei.

Angiografia chiar și în cazul ecografiei normale(disecția aortei).

Ultrasonografia abdominală(steatoză hepatică).

Ultrasonografia renală( rinichi în formă de potcoavă, dilatarea sistemului colector).

Ultrasonografia glandei tiroide(hipotiroidie).

Audiografia (hipoacuzie).

Transglutaminaza celulară și IgA(suspecție la boala celiacă). Testul se repetă la 2-4 ani după vîrsta de 4 ani.

Consultațiile specialiștilor: genetician ,pediatru, cardiolog , oftalmolog, urolog, audiolog,ortoped ,ORL , logoped, endocrinolog, imunolog , gastrolog , psiholog , hepatolog,stomatolog , ginecolog.

Analizele hormonale utile în diagnosticul SK sunt:

– testosteron – nivel scăzut,

– gonadotrofine hipofizare (FSH și LH) – nivel crescut.

În cadrul diagnosticului prenatal se efectuiaza triplul test biochimic, Acesta este un test de screening din sangele matern care masoara nivelul a 3 substante specifice: AFP, hCG și estriol. AFP: alfa-fetorpoteina, este o proteina produsa de fat; hCG: gonadotropina corionica umana (human chorionic gonadotropin) este un hormon produs de placenta; estriol: este un estrogen produs atat de fat cat și de placenta.

Este o procedura neinvaziva facuta direct din sangele matern și care nu prezinta nici un risc pentru mama și fat.

Triplul test masoara nivele crescute sau scazute ale AFP și nivelele anormale ale hCG și estriol. Rezultatele se combina cu varsta mamei, etnia și varsta sarcinii în scopul de a evalua probabilitatea unor potentiale defecte genetice.

Nivelul crescut al AFP poate sugera prezenta unui defect de tub neural al fatului, cum ar fi spina bifida sau anencefalia. Cu toate acestea, cel mai frecvent motiv pentru cresterea valorii AFP este estimarea incorecta a varstei sarcinii.

Nivelul scazut al AFP și nivele anormale ale hCG și estriol pot indica ca fatul ar putea avea trisomie 21 (sindrom Down), trisomie 18 (sindrom Edward’s) sau alt tip de anomalie cromozomiala, ca SK. [11, 15,21]

2.5 Evoluție și prognostic

Primele studii realizate la pacienții cu sindromul Klinefelter XXY au produs rezultate îngrijorătoare, indicînd un risc crescut de tulburări psihiatrice, criminalitate, precum și retard mental. Aceste rezultate sunt considerate extrem de discutabil din cauza selecție eronate a loturilor de pacienți, care s-a realizat preponderent din populațiile instituționalizate. [34]

Bebelușii cu forma 47 XXY diferă puțin de copii sanatosi. Rezultatele unui studiu de cohorta privind sugarii cu cariotip 47 XXY nonmosaic, cu vîrsta mai mică de 2 ani, a constatat că cele mai multe cazuri au avut organele genitale externe normale iar înălțimea și greutatea în limite normale. Aceste constatări, împreună cu rapoartele anterioare despre caracteristicile clinice și biologice, sugerează că depistarea precoce a sindromului Klinefelter este vitală în monitorizarea potențialelor probleme de dezvoltare. [34]

Deși baietii cu cariotip 47, XXY poat lupta cu problemele adolescenței, au succes academic limitat, dau dovadă multe frustrări, și, în cunele cazuri, dificultati emotionale sau comportamentale grave. Unii au finalizat studiile universitare și postuniversitare și au un nivel normal de funcționare.

Rezultatele unui studiu, inclusiv 87 de oameni australian cu sindrom Klinefelter sugerează că adulții diagnosticați cu această boală mai tarziu în viata se confruntat cu dificultăți personale și psihosociale similare, comparativ cu cei diagnosticati la varste mai mici. Aceste persoane ar putea beneficia de depistare precoce și de intervenție timpurie. [34]

Durata de viață este normala și corespunde speranței de viață a țării respective unde s-a născut și trăiește pacientul.

Cercetarile din ultimele decenii au ajuns la o concluzie unanima: dezvoltarea anumitor tipuri de cancer de san – cancerul hormonodependent – este legata de productia de estrogen.

Rolul cheie în aceasta ecuatie ii apartine unei enzime, aromataza, care catalizeaza conversia testosteronului în estradiol. Aceasta enzima este localizata în zonele unde se produce estrogen: creier, tesut adipos (in special), corticosuprarenala, ovar, placenta și testicol.

Barbatul ce prezinta S.K. cu ginecomastie – dezvoltarea ductului glandular fiind sub control estrogenic – sunt expusi unui risc crescut. Parenchimul mamar masculin contine receptori pentru estrogen, progesteron și androgen. Formatiunea tumorala în sine contine receptori pentru estrogen.

Pacientii cu trisomie libera (limitata la numarul cromozomilor, fara atingerea structurii) și omogena au o evolutie și prognostic normale. Cazurile de mozaicism cromozomial, cvasinormale. [26]

Polisomia insa, asociata deseori cu retard mental și afectare visceral. Studii occidentale noteaza inca din anii ’80 despre cazuri recurente de tulburari autoimmune, tromboze venoase, defecte de valva aortica, hemoragii subarahnoidiene, osteoporoza și cancer mamar depistate în randul bolnavilor de S.K.

Explicatia pentru afectiunile enumerate anterior se regaseste și în efectele fiziologice ale hormonilor testiculari: stimularea sintezei proteice, rol în eritropoieza și retentia de Ca, Na și K la nivel renal. Hipogonadismul induce o secretie hormonala slaba tradusa prin efectele mentionate, printre care osteoporoza. [26]

2.6 Tratament

Tratamentul se aplică numai postpubertar și constă în administrare de hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a dezvoltării caracterelor sexuale secundare masculine. În general, ginecomastia nu răspunde la tratament hormonal, ci necesită tratament chirurgical, întrucât se însoțeste de creșterea riscului de cancer mamar.

Tratamentul cu testosteron trebuie început de la vârsta normală de debut a pubertății (12-13 ani la băieți) și continuat, sub îndrumare endocrinologică pe tot parcursul vieții active. În general terapia cu androgeni crește masa musculară, determină îngroșarea vocii și apariția pilozității masculine, dar nu modifică aspectul și funcția testiculilor.

O altă componentă a terapiei în SK vizează tratamentul tulburărilor psihiatrice, care trebuie asigurat prin conlucrarea unui psihiatru și a unui psiholog. Totuși, de mare importanță rămâne sprijinul familiei care permite ameliorarea integrării sociale și crește confortul psihic al pacientului.

La bărbații cu SK căsătoriți care doresc să aibă copii este indicată fie adopția, fie inseminarea artificială a partenerei cu spermă de la un donor anonim. [11]

Tratament hormonal

Indubitabil rezultatul pozitiv al testului Barr-Bertram va orienta corect terapia hormonala care consta în administrarea de hormoni sexuali masculini pentru dezvoltarea caracterelor sexuale secundare. Acest tratament nu va vindeca sterilitatea unui pacient cu trisomie omogena și nu va modifica aspectul testicolelor.

Tratament chirurgical

Pentru ca ginecomastia expusa tratamentului hormonal este insotita de cresterea riscului de cancer mamar se recomanda chirurgia reconstructiva.

Tratament psihologic

In lipsa tratamentului hormonal de substitutie aspectul fizic al pacientului cu S.K. va constitui un factor decisiv în (auto)excluderea sociala. Un alt factor este dislexia care nu va afecta doar activitatea scolara, ci și limbajul. [26]

In cabinetul psihologului se descopera cazurile de autism, din ce în ce mai frecvente în randul pacientilor cu S.K.

Revenind la tratamentul substitutiv cu testosteron precizarea ca în acest fel multiplicam sansele unei neoplazii ar putea fi utila. Dar inlocuirea testosteronului cu DHT care nu poate fi aromatizat la estrogen poate fi solutia optima

Hipogonadism, libido scăzut, și probleme psihosociale pot fi ajutat de tratamentul cu testosteron.

Ginecomastia poate fi corectată prin mastectomie. [26]

CAPITOLUL III

Materiale și metode de cercetare

Am realizat cercetarea clinică în cadrul Centrul Național de Sănătate a Reproducerii și Genetică Medicală (CNSRGM), în perioada ianuarie 2014- aprilie 2015.

Studiul a constat din analiza unui eșantion de 25 baieți cu semne clinice caracteristice SK: dismorfisme craniofaciale, retard în dezvoltare, hernie inghinală, anomalii de dezvoltare ale organelor genitale externe – hipospadias peno-scrotal, micropenis, criptorhidism; testiculi mici, absenți bilateral, care sugerau o disgenezie gonadică, sindroame plurimalformative ce asociau hipogonadism, ginecomastie, talie înaltă și disproporțională, retard cognitiv-verbal, tulburări de comportament, întârziere pubertară.

Toți pacienții, 25 la număr (100%) au fost supuși testării Barr.

S-a constat că doar la 14 pacienți (61 %) testul a fost pozitiv.

La 9 pacienți (39 % ) testul Barr a fost negativ, ceea ce a determinat infirmarea diagnosticului de SK din start.

Fig 7. Repartizarea grafică a rezultatelor testului Barr

Testarea cromatinei sexuale a constituit o metodă de screening în lotul pacienților studiați, în condițiile în care metoda este ieftină, rapidă și ușor de aplicat.

Astfel, testul Barr informativ în prima etapă de examinare și diagnostic a fost pozitiv în 14 cazuri, iar în 9 cazuri a fost negativ.

Toți pacienții la care testul Barr a fost pozitiv, au fost supuși cariotipării.

Determinarea cariotipului a dat următoarele rezultate: 13 pacienți, ceea cce reprezintă 93% din totalul de 14 pacienți, au prezentat cariotipul 47 XXY, iar unul dintre ei (reprezintă 7%) , despre care vom prezenta un caz clinic, a prezentat varianta sindromul Klinefelter asociat cu translocație robertsoniană – 47, XXXY, rob (13:14).

Fig 8. Repartizarea grafică a rezultatelor cariotipării

În literatură se descriu următoarele forme al SK:

1. forma clasică – aneuploidia 47,XXY;

2. forma mozaică – 47,XXY/46,XY;

3. variante cu linii celulare uniforme și cromozomi sexuali supranumerari – 48,XXYY, 49,XXXXY;

4. variante cu anomalii structurale ale cromozomilor autozomali – 47,XXY,inv(5);

5. alte forme citogenetice – varianta sindromul Klinefelter asociat cu translocație robertsoniană – 47, XXXY, rob (13:14).

Repartizarea conform vîrstei a fost:

5 copii cu vîrsta de vîrstă fragedă (36%)

7 copii la perioada de pubertate (50%)

2 pacienți post-pubertate. (14%)

Fig 9. Repartizarea pe vîrstă a diagnosticului SK

La baza stabilirii diagnosticului definitiv au stat investigațiile citogenetice și biochimic, aprecierea cariotipului și determinarea testului Barr, stabilirea profilul hormonal.

Pentru comparare, aducem la cunoștință rezultatele celui mai recent studiului efectuat de colectivul de autori [63] din cadrul CNSRGM. S-a efectuat analiza prospectivă și retrospectivă a eșantionului de 84 de băieți ale pacienților diagnosticați cu SK între anii 2007-2012. Datele din aceste fișe de indică următoarele rezultate:

În acest studiu s-a determinat că cea mai frecventă anomalie cromozomială diagnosticată la pacienții cu sindromul Klinefelter a fost trisomia liberă omogenă 47,XXY (27 cazuri – 84,5%), urmată de formele: mozaică (47,XXY/46,XY: 1 caz – 3,1%), polisomiile X-Y (varianta 48,XXYY: 1 caz – 3,1% și pentasomia – 49,XXXXY: 1 caz – 3,1%) și variantele cu anomalii structurale ale cromozomilor autozomali (47,XXY,inv(5): 1 caz – 3,1%) și cea asociată cu translocație robertsoniană (47, XXXY, rob (13:14): 1 caz – 3,1%).

Pentru diagnosticarea cât mai timpurie a subiecților cu SK și evaluarea acestora pe parcursul etapelor de dezvoltare a fost utilizată Fișa de evaluare și diagnostic genetic care a facilitat procesul investigațional.

Aceasta a inclus date privind evaluarea medico-genetică, anamneza eredocolaterală furnizată, în mare parte, de către mame și/sau alți membri ai familiei copiilor.

În timpul consultului medico-genetic al subiecților cu suspecție la sindromul Klinefelter a fost colectată informația necesară din datele anamnestice care a permis alcătuirea pedigree-ului, arborelui genealogic al fiecărei familii.

În baza datelor anamnestice (anamneza eredocolaterală, obstetricală), datelor de laborator, rezultatelor testelor genetice (testul Barr și analiza citogenetică (cariotiparea) a fost stabilit diagnosticul definitiv la copiii din lotul de studiu.

Fișa de evaluare și diagnostic genetic

CAPITOLUL IV

Rezultate proprii și discuții

În baza datelor examenului clinic, datelor genealogice și manifestările fenotipice s-au identificat particularitățile polimorfismului clinic la copii cu SK în diferite perioade de dezvoltare : perioada de nou născut, perioada prepubertară și pubertară.(tabelul )

Tabelul 1

Particularitățile polimorfismului clinic în sindromul Klinefelter

La naștere, nou-născuții de sex masculin rareori prezintă manifestări clinice, iar diagnosticul SK la această etapă nu este caracteristic.

Cu toate acestea, unele malformații congenitale ocazional, au fost raportate ca fiind mai frecvente la SK decât la băieții sănătoși.

Cele mai frecvente anomaliile de dezvoltare a organelor genitale externe depistate în rîndul pacienților noștri au fost, micropenisul – 2 băieței (20%) , criptorhidia– 1 pacient (10%), hipospadias – 0 copii.

Alte tipuri de malformații determinate au fost: palatoschizisul – 1 pacient (10%), clinodactilia degetului mic – 1 pacient (10%) și hernia inghinală – 1 pacient (10%) .

4 copii (40%) au prezentat tonusului muscular redus. Dintre care un băiețel în paralelcu hipotonia avea criptorhidie și palatoschizis.

Fig 10. Anomalii determinate la nn cu SK

Debutul pubertății la băieții cu SK este, de obicei spontan și are loc la vârsta obișnuită. Cu toate acestea, începând cu adolescența, testiculele rămân a fi mici, nedezvoltate și nu ajung niciodată dimensiunile normale. Începutul pubertății este convențional definit ca atingerea unui volum testicular de 4 ml. La subiecții cu SK volumul testicular, în general, se oprește la aproximativ 4-5 ml. Anumite modificări tubulare, cum ar fi apoptoza celulelor germinale și scleroza și hialinoza tubilor seminiferi au loc într-un stadiu intermediar de pubertate. [64].

În această periadă se dezvoltă ginecomastia.

Ginecomastia este cauzată de dezechilibrul între receptorii de estrogen și receptorii pentru hormonii androgeni, ceea ce duce la acțiunea excesivă a androgenului asociată cu deficitul de androgeni sau o combinație a acestor efecte. [63]

Motivul adresării la genetician 4 pacienți (57%) din cei 7 aflați în perioada de pubertate, a fost ginecomastia. Ei au fost direcționați la consultul geneticianului la recomandarea medicului pediatru sau de familie.

Alți 2 pacienți (29%) au acuzat comportamentul imatur în asociere cu dezvoltarea slabă a caracterelor sexuale masculine.

Iar 1 baiețel (14%), s-a prezentat pe motivul determinării hipogonadismul, la indicarea medicului androlog.

Fig 11 Reprezentarea cauzelor care au determinat medicii să trimită pacienții la consultul geneticianului

Observăm că predomină ca factor principal ce determină cauza de adresare la genetician, prezența ginecomastiei.

Studierea cariotipului subiecților cu sindrom Klinefelter a permis determinarea formelor citogenetice ale acestui sindrom:13 pacienți au prezentat cariotipul 47 XXY, iar unul varianta sindromul Klinefelter asociat cu translocație robertsoniană – 47, XXXY, rob (13:14).

Fig 12. Cariotip 47 XXY

Tabelul 2

Distribuția cazurilor de sindrom Klinefelter diagnosticate în anii 2007 – 2014

Fig 13. Distribuția cazurilor de sindrom Klinefelter

Studiul dat a utilizat în cadrul consultului medico-genetic următorul algoritmul de diagnostic al sindromului Klinefelter, alaborat de colaboratorii CNSRGM.

În continuare voi prezenta un caz clinic cu sindrom Klinefelter:

Caz clinic:

Copilul O.A. de gen masculin, domiciliat în municipiul Chișinău.

Născut la 29.02.2004

Prezenta următoarele acuze: deficit de atenție și tulburări de comportament, retard mental moderat.

Din anamneza eredocolaterală se cunoaște că tata este purtator de translocatie robertsoniana 45, XY, rob (13, 14).

Copilul de la S II N II, născut la 38 s.g, pe cale naturală, din căsătorie nonconsanguină. Greutatea la naștere m =2900 g, lungimea 46 cm, circumferința craniană – 34 cm. Vârsta mamei la momentul nașterii a fost de 28 de ani, tata 32 de ani. Perioada antenatală și anamneza eredocolaterală neagravate.

Examenul obiectiv a evidențiat: statură joasă, trăsături faciale dismorfice cu microcefalie, ușor prognatism, anomalii osoase: brahidactilie, scolioză, caractere sexuale secundare deficitare, hipoplazia penisului și a testiculelor.

Tegumentele nu erau palide, icterice sau cianotice.

Examinarea sistemelor cardiovascular, respirator și gastrointestinal au exclus anomaliile de dezvoltare la nivelul acestor sisteme.

Copilul a fost internat și examinat complex: analiza generală și biochimică a sângelui, a urinei, analizele la complexul TORCH erau în limitele normei.

Radiografia cutiei toracice și a craniului nu au determinat nici un fel de anormalități.. Ecocardiografia era normală

Analizele generală și biochimică ale sângelui și urinei au fost în limitele normei.

Copilul a fost consultat de genetician și i s-a indicat analiza citogenetică cu studiul cariotipului. Rezultatul acestei examinări a indicat un cariotip anormal cu 47 XXY rob (13,14).

Având în vedere manifestările clinice și datele de laborator a fost stabilit, diagnosticul de Anomalie cromozomială asociată sindromului Klinefelter asociat cu anomalie structurală translocație robertsoniană.

Copilul a fost supravegheat simptomatic și consiliat medico-genetic.

CONCLUZII

Analizînd datele naționale despre cazurile de sindrom Klinefelter diagnosticate în periaoada anilor 2007-2014 s-a constata că crește numărul de cazuri diagnosticate (de la 3 cazuri diagnosticate în 2007, s-a ajuns la 8 cazuri în 2014), acest fapt datorînduse adresabilității mai sporite dar și datorită obținerii unor metode moderne de diadnostic.

Diagnosticul de SK este stabilit de multe ori cu întîrziere, ceea ce conduce la administrarea tardivă a tratamentului simptomatic cu determinarea incomodităților de ordin social-psihologic a pacientului.

În cadrul cercetării am determinat principalele anomalii de dezvoltare a organelor genitale externe depistate în rîndul pacienților noștri au fost, 20 % – micropenis, 10 % criptorhidie. Alte tipuri de malformații determinate au fost:10 % palatoschizis, 10 % clinodactilia degetului mic și 10 % hernia inghinală. Totodată în 40% cazuri s-a determinat hipotonia musculară.

Datele literaturii denotă că până la 65% din pacienții cu KS nu sunt niciodată diagnosticați, în timp ce 10% dintre cei afectați sunt diagnosticați prenatal și doar 25% sunt diagnosticați în prepubertate și pubertate sau la vârsta adultă.

În cadrul studiului nostru s-a constatat că principala cauză care determină adresarea pacienților la consultul este ginecomastia (57 % de cazuri.)

Gradul de recunoaștere și conștientizare a SK în rândul medicilor de familie este, deseori, insuficient pentru a permite diagnosticarea acestuia, ceea ce duce la diagnosticarea anuală doar a unui număr mic de pacienți, un număr semnificativ nefiind diagnosticați.

ABREVIERI

AFP – alfa-fetorpoteina

CNSRGM – Centrul Național de Sănătate a Reproducerii și Genetică Medicală

FSH – hormon foliculostimulant

hCG – godadotropina corionică umană

HTA – hipertensiune arterială

ISCN = International System of Cytogenetic Nomenclature

LH – hormon luteinizant

SK – sindromul Klinefelter

T3, T4 – hormoni tiroidieni

TR – tulburări de reproducere

THS – hormonul tireostimulant

XM – cromozomul X matern

XP – cromozomul X patern

Declarație

Prin prezenta declar că Lucrarea de licență cu titlul ,,Sindromul Klinefelter. Particularitatile polimorfismului clinic și citogenetic” este scrisă de mine și nu a mai fost prezentată niciodată la o altă facultate sau instituție de învățămînt superior din țară sau străinătate.

De asemenea, că toate sursele utilizate, inclusive cele de pe Internet, sunt indicate în lucrare, cu respectarea regulilor de evitare a plagiatului:

– toate fragmentele de text reproduse exact, chiar și în traducere proprie din altă limbă, sunt scrise între ghilimele și dețin referința precisă a sursei;

– reformularea în cuvinte proprii a textelor scrise de către alți autori deține referința precisă;

– rezumarea ideilor altor autori deține referința precisă la textul original.

Nume prenume

Data________________________

Anexe

BIBLIOGRAFIE

A. Bojesen, K. Kristensen, N. H. Birkebaek et al., “The metabolic syndrome is frequent in Klinefelter’s syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism,” Diabetes Care, vol. 29, no. 7, pp. 1591–1598, 2006

A. Bojesen, S. Juul, and C. H. Gravholt, “Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 88, no. 2, pp. 622–626, 2003.

A. M. Wikstrom, T. Raivio, F. Hadziselimovic, S.Wikstr¨om, T. Tuuri, and L. Dunkel, “Klinefelter Syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,vol. 89, no. 5, pp. 2263–2270, 2004.

Aksglaede L, Andersson AM, Jørgensen N, Jensen TK, Carlsen E,McLachlan RI, Skakkebaek NE, Petersen JH, JuulA2007 Primary testicular failure in Klinefelter’s syndrome: the use of bivariate luteinizing hormone-testosterone reference charts. Clin Endocrinol(Oxf) 66:276–281

American Academy of Pediatrics Comitee on Genetics – Health supervision for children with Klinefelter syndrome- Pediatrics 1995,96 : 1166- 1173.

Andersen NH, Bojesen A, Kristensen K, Birkebaek NH, Fedder J,Bennett P, Christiansen JS, Gravholt CH 2008 Left ventricular dysfunction in Klinefelter syndrome is associated to insulin resistance,abdominal adiposity and hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf) 69:785–791

Bender BG, Harmon RJ, Linden MG: Psychosocial adaptation of 39 adolescents with sex chromosome abnormalities. Pediatrics 1995, 96:302-308.

Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM 2006 Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 91:1995–2010

Bhasin S, Ma K, Sinha I, et al. The genetic basis of male infertility. Endocrinol Metab Clin North Am. Dec 1998;27(4):783-805

Bubb JA, Matthews AL – What's new în prenatal screening and diagnosis? – Prim Care 2004, 31(3):561-582.

Caldwell PD, Smith DW: The XXY (Klinefelter's) syndrome in childhood: detection and treatment. J Pediatr 1972, 80:250-258.

Covic M., Ștefănescu D., Sandovici I., Genetica Medicală, Ed II, Ed. Polirom, Iași 2011

D. M. Mierlă ,,Studiu privind cauzele genetice ale infertilității în populația din România,, București 2012 Rezumatul tezei de doctor

De Morentin H, Dodiuk-Gad R, Brenner S. Klinefelter’s syndrome presenting with leg ulcers. Skinmed 2004;3:274–8.

E. V. Gorduza. Compendiu de Genetica Umana și Medicala. Editura Tehnopress, 2007

Fillion M, Deal CL & Van VG. Normal minipuberty of infancy in boys with Prader-Willi syndrome. Journal of Pediatrics 2006 149 874–876.

Firth HV., Hurst JA Oxford Desk Reference – Clinical Genetics, Oxford University Press, New York 2006

Fricke GR, Mattern HJ, Schweikert HU, Schwanitz G 1984 Klinefelter’s syndrome and mitral valve prolapse. An echocardiographic study in twenty-two patients. Biomed Pharmacother 38:88–97

G. V. Pop ,,PROBLEME ACTUALE ALE DIAGNOSTICULUI PRENATAL AL SINDROAMELOR CROMOSOMIALE,, Rezumatul tezei de doctor. București 2009

Gardner, R. J. McKinlay and Sutherland Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling – Oxford Monographs on Medical Genetics, No. 46, Third Edition, Oxford University Press, New York 2004

Graham JM Jr, Bashir AS, Stark RE, Silbert A, Walzer S: Oral and written language abilities of XXY boys: implications for anticipatory guidance. Pediatrics 1988, 81:795-806.

H. F. Klinefelter, E. C. Reifenstein, and F. Albright, “Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,

Hermus AR, Spruyt AI, Sweep CG, Corstens FH, Smals AG 2001 Bone mineral density and quantitative ultrasound parameters in patients with Klinefelter’s syndrome after long-term testosterone substitution. Osteoporos Int 12:55–62

HollegaardMV,Grauholm J, Børglum A, NyegaardM,Nørgaard-Pedersen B, Ørntoft T, Mortensen PB, Wiuf C, Mors O, Didriksen M, Thorsen P, Hougaard DM 2009 Genome-wide scans using archived neonatal dried blood spot samples. BMC Genomics 10:

I. A. Hughes, C. Houk, S. F. Ahmed, and P. A. Lee, “Consensus statement on management of intersex disorders,” Archives of Disease in Childhood, vol. 91, no. 7, pp. 554–563, 2006.

I. Meglia. Sindrom Klinefelter, în 1942 și în present. București 2014

In Children and Young Adults with Sex Chromosome Aneuploidy. Birth Defects: Original Article Series Volume 26. Edited by: Evans JA, Hamerton JL. New York: Wiley-Liss, for the March of Dimes Birth Defect Foundation; 1991:225-228.

infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004 89 1864–1868.

J Visootsak and J. M. Graham Jr Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Journal of Rare Diseases 2006

Kaplan H, Aspillaga M, Shelley TF, Gardner LI: Possible fertility in Klinefelter's syndrome. Lancet 1963, 1:506.

L. Aksglæde, A. M. Wikstr¨om, E. R. D. Meyts, L. Dunkel, N.E. Skakkebæk, and A. Juul, “Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome,” Human Reproduction Update, vol. 12, no. 1, pp. 39–48, 2006.

L. I. BUTNARIU ,,Studii clinice și genetice în tulburările de reproducere ,, Rezumatul tezei de doctor Iași – 2011

Lahlou N, Fennoy I, Carel JC & Roger M. Inhibin B and anti-Mullerian hormone, but not testosterone levels, are normal in

Lahlou N, Fennoy I, Ross JL, Bouvattier C, Roger M. Clinical and hormonal status of infants with nonmosaic XXY karyotype. Acta Paediatr. Jun 2011;100(6):824-829

Layman LC. – Human gene mutations causing infertility –  J Med Genet 2002; 39:153-161.

Levy B, Dunn TM, Kern JH, Hirschhorn K, Kardon NB – Delineation of the dup5q phenotype by molecular cytogenetic analysis in a patient with dup5q/del 5p (cri du chat) – Am. J. Med. Genet. 2002, 108:192-197.

Lewejohann L, Damm OS, Luetjens CM, Ha¨ma¨ la¨inen T, Simoni M, Nieschlag E, Gromoll J, Wistuba J 2009 Impaired recognition memory in male mice with a supernumerary X chromosome.Physiol Behav 96:23–29

Linden MG, Bender BG, Robinson A: Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics 1995, 96:672-682.

Liu PY, Kalak R, Lue Y, Jia Y, Erkkila K, Zhou H, Seibel MJ,Wang C, Swerdloff RS, Dunstan CR 2010 Genetic and hormonal control of bone volume, architecture, and remodeling inXXYmice. J Bone Miner Res 25:2148–2154

Lue Y, Liu PY, Erkkila K, Ma K, Schwarcz M, Wang C, Swerdloff RS 2010 Transplanted XY germ cells produce spermatozoa in testes of XXY mice. Int J Androl 33:581–587

M. G. Bastida, R. A. Rey, I. Bergad´a et al., “Establishment of testicular endocrine function impairment during childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome,” Clinical Endocrinology, vol. 67, no. 6, pp. 863–870, 2007.

Main KM, Toppari J, Suomi AM, Kaleva M, Chellakooty M, Schmidt IM, Virtanen HE, Boisen KA, Kai CM, Damgaard IN & Skakkebaek NE. Larger testes and higher inhibin B levels in Finnish than in Danish newborn boys. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 91 2732–2737.

Oamoto I, Arnaud D, Le Baccon , et al. Evidence for de novo imprinted X-chromosome inactivation independent of meiotic inactivation in mice. Nature 2005;438(7066):369-73.

Okada H, Fujioka H, Tatsumi N, Kanzaki M, Okuda Y, Fujisawa M, Hazama M, Matsumoto O, Gohji K, Arakawa S, Kamidono S:Klinefelter's syndrome in the male infertility clinic. Hum Reprod 1999, 14:946-952.

P. A. Jacobs and J. A. Strong, “A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism,” Nature, vol. 183, no. 4657, pp. 302–303, 1959.

P. A. Lee, C. P. Houk, S. F. Ahmed et al., “Consensus statement on management of intersex disorders,” Pediatrics, vol. 118, no. 2, pp. e488–e500, 2006.

Pelinescu P, Vlădăreanu R. Anomalii fetale: diagnostic si conduită, Ed Medicală Antaeus, Bucuresti 2007.

R. P. Grinspon and R. A. Rey, “Anti-m¨ullerian hormone and sertoli cell function in paediatric male hypogonadism,” Hormone Research in Paediatrics, vol. 73, no. 2, pp. 81–92, 2010.

Radicioni AF, De Marco E, Gianfrilli D, Granato S, Gandini L, Isidori AM, Lenzi A. Strategies and advantages of early diagnosis în Klinefelter's syndrome. Oxford Journals. Basic science of reproductive medicine. Volume 16, Issue 6, 2010. – p. 434 – 440.

Ratcliffe S: Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child 1999, 80:192-195.

Robinson A, Bender B, Linden MG: Summary of clinical findings in children and young adults with sex chromosome anomalies.

Rogol AD, TartagliaN2010 Considerations for androgen therapy in children and adolescents with Klinefelter syndrome (47, XXY). Pediatr Endocrinol Rev 8(Suppl 1):145–150

Ron-El R, Strassburger D, Gelman-Kohan S, Friedler S, Raziel A, Appelman Z: 47,XXY fetus conceived after ICSI of spermatozoa from a patient with non-mosaic Klinefelter's syndrome. Hum Reprod 2000, 15:1804-1806.

Ross JL, Samango-Sprouse C, Lahlou N, Kowal K, Elder FF & Zinn A. Early androgen deficiency in infants and young boys with 47,XXY Klinefelter syndrome. Hormone Research 2005 64 39–45.

Rovet J, Netley C, Bailey J, Keenan M, Stewart D: Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective. Am J Med Genet 1995, 60:356-363.

Schibler D, Brook CG, Kind HP, Zachmann M, Prader A: Growth and body proportions in 53 boys and men with Klinefelter's syndrome. Helv Paediat Acta 1974, 29:325-333.

Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN: Success of testicular sperm injection and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:6263-6267.

Shaffer LG, Bui TH. Molecular cytogenetic and rapid aneuploidy detection methods in prenatal diagnosis. Am J of Hum Genet, 145: 87-98, 2007.

Sikaris K, McLachlan RI, Kazlauskas R, de Kretser D, Holden CA & Handelsman DJ. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 905928–5936.

Simionescu A., Lungeanu A.: Citogenetica Obstreticală în epoca postgenomică, Ed. Universitară "Carol Davila", 2005.

Smyth CM, Bremner WJ: Klinefelter syndrome. Arch Intern Med 1998, 158:1309-1314.

Societate Sindromul Turner (USA): http://www.turner-syndrome-us.org

Sprincean M., Barbova N., Halabudenco E., Mișina A., Samoilenco T. Aspecte ale diagnosticului timpuriu și particularitățile polimorfismului clinic și citogenetic în sindromul Klinefelter În: Anale științifice ale USMF „Nicolae Testemițanu”. Ed. XIV, vol. V. Chișinău, 2013, p.426-433. Categoria C.

Sprincean M., Halabudenco E., Barbova N., Mișina A., Samoilenco T. Sindromul Klinefelter – particularitățile polimorfismului clinic și citogenetic. În: Buletin de Perinatologie. Chișinău, 2014, nr. 1 (61), p. 61-66. ISSN 1810-5289. Categoria B

Sprincean M., Halabudenco E., Samoilenco T., Mișina A. Aspects of the early neurogenetic diagnostics of Klinefelter syndrome. In: European Journal of Human Genetics. Milan, Italy, 2014, p. 453. Impact Factor 4.319* ISBN: 1018-4813

Srinivas-Shankar U, Wu FC 2006 Drug insight: testosterone preparations.Nat Clin Pract Urol 3:653–665

Stewart DA, Netley CT, Park E 1982 Summary of clinical findings of children with 47,XXY, 47,XYY, and 47,XXX karyotypes. Birth Defects Orig Artic Ser 18:1–5

The Metabolic Syndrome Is Frequent în Klinefelter’s Syndrome and Is Associated With Abdominal Obesity and Hypogonadism A BOJESEN, K KRISTENSEN. DIABETES CARE, VOLUME 29, NUMBER 7, JULY 2006

Toteanu C.’’Boli cromosomice’’ p.12-13.

Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter's syndrome. Oxford Journals. Basic science of reproductive medicine. Volume 16, Issue 6, 2010.- p. 386-395

Veitia, R.A., Salas-Cortes, L., Ottolenghi, C., Pailhoux, E., Cotinot, C., and Fellous, M. 2001. Testis determination in mammals: more questions than answers. Mol Cell Endocrinol 179: 3-16.

Vermeulen A, Verdonck L & Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 84 3666–3672.

Victoria K Shanmugam ,,Leg Ulcers Associated with Klinefelter’s Syndrome,, International Wound Journal 2011 vol. 2, pp. 615–627, 1942.

Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J, Schu¨ ring AN, Nieschlag E 2007 Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 92:3458–3465

W. OGINO ,,Mosaic Tetrasomy 9p Case with the Phenotype Mimicking Klinefelter Syndrome and Hyporesponse of Gonadotropin-Stimulated Testosterone Production,, Kobe J. Med. Sci., Vol. 53, No. 4, pp. 143-150, 2007

Walzer S, Wolff PH, Bowen D, Silbert AR, Bashir AS, Gerald PS, Richmond JB: A method for longitudinal study of behavioral development in infants and children: the early development of XXY children. J Child Psychol Psychiat 1978, 19:213-229.

Yoshida, A., Kazukiyo, M., and Shirai, M. Chromosome abnormalities and male infertility.Assist. Reprod. Rev. 6, 93–99, 1996.

Zhao R, Matherly LH, Goldman ID. Membrane transporters and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues. Mol. Med, 2009.

Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. – М.: ГЭОТАР- МЕД, 2006.480 с.

Вахарловский, В.Г., Романенко О. П., Горбунова В. Н. Генетика в практике педиатра // Руководство для врачей. Санкт-Петербург: „Феникс” , 2009 – 288 c.

Home

http://www.edubolirare.ro/bolile_cromozomiale

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265068/

BIBLIOGRAFIE

A. Bojesen, K. Kristensen, N. H. Birkebaek et al., “The metabolic syndrome is frequent in Klinefelter’s syndrome and is associated with abdominal obesity and hypogonadism,” Diabetes Care, vol. 29, no. 7, pp. 1591–1598, 2006

A. Bojesen, S. Juul, and C. H. Gravholt, “Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 88, no. 2, pp. 622–626, 2003.

A. M. Wikstrom, T. Raivio, F. Hadziselimovic, S.Wikstr¨om, T. Tuuri, and L. Dunkel, “Klinefelter Syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,vol. 89, no. 5, pp. 2263–2270, 2004.

Aksglaede L, Andersson AM, Jørgensen N, Jensen TK, Carlsen E,McLachlan RI, Skakkebaek NE, Petersen JH, JuulA2007 Primary testicular failure in Klinefelter’s syndrome: the use of bivariate luteinizing hormone-testosterone reference charts. Clin Endocrinol(Oxf) 66:276–281

American Academy of Pediatrics Comitee on Genetics – Health supervision for children with Klinefelter syndrome- Pediatrics 1995,96 : 1166- 1173.

Andersen NH, Bojesen A, Kristensen K, Birkebaek NH, Fedder J,Bennett P, Christiansen JS, Gravholt CH 2008 Left ventricular dysfunction in Klinefelter syndrome is associated to insulin resistance,abdominal adiposity and hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf) 69:785–791

Bender BG, Harmon RJ, Linden MG: Psychosocial adaptation of 39 adolescents with sex chromosome abnormalities. Pediatrics 1995, 96:302-308.

Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM 2006 Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 91:1995–2010

Bhasin S, Ma K, Sinha I, et al. The genetic basis of male infertility. Endocrinol Metab Clin North Am. Dec 1998;27(4):783-805

Bubb JA, Matthews AL – What's new în prenatal screening and diagnosis? – Prim Care 2004, 31(3):561-582.

Caldwell PD, Smith DW: The XXY (Klinefelter's) syndrome in childhood: detection and treatment. J Pediatr 1972, 80:250-258.

Covic M., Ștefănescu D., Sandovici I., Genetica Medicală, Ed II, Ed. Polirom, Iași 2011

D. M. Mierlă ,,Studiu privind cauzele genetice ale infertilității în populația din România,, București 2012 Rezumatul tezei de doctor

De Morentin H, Dodiuk-Gad R, Brenner S. Klinefelter’s syndrome presenting with leg ulcers. Skinmed 2004;3:274–8.

E. V. Gorduza. Compendiu de Genetica Umana și Medicala. Editura Tehnopress, 2007

Fillion M, Deal CL & Van VG. Normal minipuberty of infancy in boys with Prader-Willi syndrome. Journal of Pediatrics 2006 149 874–876.

Firth HV., Hurst JA Oxford Desk Reference – Clinical Genetics, Oxford University Press, New York 2006

Fricke GR, Mattern HJ, Schweikert HU, Schwanitz G 1984 Klinefelter’s syndrome and mitral valve prolapse. An echocardiographic study in twenty-two patients. Biomed Pharmacother 38:88–97

G. V. Pop ,,PROBLEME ACTUALE ALE DIAGNOSTICULUI PRENATAL AL SINDROAMELOR CROMOSOMIALE,, Rezumatul tezei de doctor. București 2009

Gardner, R. J. McKinlay and Sutherland Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling – Oxford Monographs on Medical Genetics, No. 46, Third Edition, Oxford University Press, New York 2004

Graham JM Jr, Bashir AS, Stark RE, Silbert A, Walzer S: Oral and written language abilities of XXY boys: implications for anticipatory guidance. Pediatrics 1988, 81:795-806.

H. F. Klinefelter, E. C. Reifenstein, and F. Albright, “Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone,” Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,

Hermus AR, Spruyt AI, Sweep CG, Corstens FH, Smals AG 2001 Bone mineral density and quantitative ultrasound parameters in patients with Klinefelter’s syndrome after long-term testosterone substitution. Osteoporos Int 12:55–62

HollegaardMV,Grauholm J, Børglum A, NyegaardM,Nørgaard-Pedersen B, Ørntoft T, Mortensen PB, Wiuf C, Mors O, Didriksen M, Thorsen P, Hougaard DM 2009 Genome-wide scans using archived neonatal dried blood spot samples. BMC Genomics 10:

I. A. Hughes, C. Houk, S. F. Ahmed, and P. A. Lee, “Consensus statement on management of intersex disorders,” Archives of Disease in Childhood, vol. 91, no. 7, pp. 554–563, 2006.

I. Meglia. Sindrom Klinefelter, în 1942 și în present. București 2014

In Children and Young Adults with Sex Chromosome Aneuploidy. Birth Defects: Original Article Series Volume 26. Edited by: Evans JA, Hamerton JL. New York: Wiley-Liss, for the March of Dimes Birth Defect Foundation; 1991:225-228.

infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004 89 1864–1868.

J Visootsak and J. M. Graham Jr Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Journal of Rare Diseases 2006

Kaplan H, Aspillaga M, Shelley TF, Gardner LI: Possible fertility in Klinefelter's syndrome. Lancet 1963, 1:506.

L. Aksglæde, A. M. Wikstr¨om, E. R. D. Meyts, L. Dunkel, N.E. Skakkebæk, and A. Juul, “Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome,” Human Reproduction Update, vol. 12, no. 1, pp. 39–48, 2006.

L. I. BUTNARIU ,,Studii clinice și genetice în tulburările de reproducere ,, Rezumatul tezei de doctor Iași – 2011

Lahlou N, Fennoy I, Carel JC & Roger M. Inhibin B and anti-Mullerian hormone, but not testosterone levels, are normal in

Lahlou N, Fennoy I, Ross JL, Bouvattier C, Roger M. Clinical and hormonal status of infants with nonmosaic XXY karyotype. Acta Paediatr. Jun 2011;100(6):824-829

Layman LC. – Human gene mutations causing infertility –  J Med Genet 2002; 39:153-161.

Levy B, Dunn TM, Kern JH, Hirschhorn K, Kardon NB – Delineation of the dup5q phenotype by molecular cytogenetic analysis in a patient with dup5q/del 5p (cri du chat) – Am. J. Med. Genet. 2002, 108:192-197.

Lewejohann L, Damm OS, Luetjens CM, Ha¨ma¨ la¨inen T, Simoni M, Nieschlag E, Gromoll J, Wistuba J 2009 Impaired recognition memory in male mice with a supernumerary X chromosome.Physiol Behav 96:23–29

Linden MG, Bender BG, Robinson A: Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics 1995, 96:672-682.

Liu PY, Kalak R, Lue Y, Jia Y, Erkkila K, Zhou H, Seibel MJ,Wang C, Swerdloff RS, Dunstan CR 2010 Genetic and hormonal control of bone volume, architecture, and remodeling inXXYmice. J Bone Miner Res 25:2148–2154

Lue Y, Liu PY, Erkkila K, Ma K, Schwarcz M, Wang C, Swerdloff RS 2010 Transplanted XY germ cells produce spermatozoa in testes of XXY mice. Int J Androl 33:581–587

M. G. Bastida, R. A. Rey, I. Bergad´a et al., “Establishment of testicular endocrine function impairment during childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome,” Clinical Endocrinology, vol. 67, no. 6, pp. 863–870, 2007.

Main KM, Toppari J, Suomi AM, Kaleva M, Chellakooty M, Schmidt IM, Virtanen HE, Boisen KA, Kai CM, Damgaard IN & Skakkebaek NE. Larger testes and higher inhibin B levels in Finnish than in Danish newborn boys. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006 91 2732–2737.

Oamoto I, Arnaud D, Le Baccon , et al. Evidence for de novo imprinted X-chromosome inactivation independent of meiotic inactivation in mice. Nature 2005;438(7066):369-73.

Okada H, Fujioka H, Tatsumi N, Kanzaki M, Okuda Y, Fujisawa M, Hazama M, Matsumoto O, Gohji K, Arakawa S, Kamidono S:Klinefelter's syndrome in the male infertility clinic. Hum Reprod 1999, 14:946-952.

P. A. Jacobs and J. A. Strong, “A case of human intersexuality having a possible XXY sex-determining mechanism,” Nature, vol. 183, no. 4657, pp. 302–303, 1959.

P. A. Lee, C. P. Houk, S. F. Ahmed et al., “Consensus statement on management of intersex disorders,” Pediatrics, vol. 118, no. 2, pp. e488–e500, 2006.

Pelinescu P, Vlădăreanu R. Anomalii fetale: diagnostic si conduită, Ed Medicală Antaeus, Bucuresti 2007.

R. P. Grinspon and R. A. Rey, “Anti-m¨ullerian hormone and sertoli cell function in paediatric male hypogonadism,” Hormone Research in Paediatrics, vol. 73, no. 2, pp. 81–92, 2010.

Radicioni AF, De Marco E, Gianfrilli D, Granato S, Gandini L, Isidori AM, Lenzi A. Strategies and advantages of early diagnosis în Klinefelter's syndrome. Oxford Journals. Basic science of reproductive medicine. Volume 16, Issue 6, 2010. – p. 434 – 440.

Ratcliffe S: Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child 1999, 80:192-195.

Robinson A, Bender B, Linden MG: Summary of clinical findings in children and young adults with sex chromosome anomalies.

Rogol AD, TartagliaN2010 Considerations for androgen therapy in children and adolescents with Klinefelter syndrome (47, XXY). Pediatr Endocrinol Rev 8(Suppl 1):145–150

Ron-El R, Strassburger D, Gelman-Kohan S, Friedler S, Raziel A, Appelman Z: 47,XXY fetus conceived after ICSI of spermatozoa from a patient with non-mosaic Klinefelter's syndrome. Hum Reprod 2000, 15:1804-1806.

Ross JL, Samango-Sprouse C, Lahlou N, Kowal K, Elder FF & Zinn A. Early androgen deficiency in infants and young boys with 47,XXY Klinefelter syndrome. Hormone Research 2005 64 39–45.

Rovet J, Netley C, Bailey J, Keenan M, Stewart D: Intelligence and achievement in children with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective. Am J Med Genet 1995, 60:356-363.

Schibler D, Brook CG, Kind HP, Zachmann M, Prader A: Growth and body proportions in 53 boys and men with Klinefelter's syndrome. Helv Paediat Acta 1974, 29:325-333.

Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN: Success of testicular sperm injection and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:6263-6267.

Shaffer LG, Bui TH. Molecular cytogenetic and rapid aneuploidy detection methods in prenatal diagnosis. Am J of Hum Genet, 145: 87-98, 2007.

Sikaris K, McLachlan RI, Kazlauskas R, de Kretser D, Holden CA & Handelsman DJ. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005 905928–5936.

Simionescu A., Lungeanu A.: Citogenetica Obstreticală în epoca postgenomică, Ed. Universitară "Carol Davila", 2005.

Smyth CM, Bremner WJ: Klinefelter syndrome. Arch Intern Med 1998, 158:1309-1314.

Societate Sindromul Turner (USA): http://www.turner-syndrome-us.org

Sprincean M., Barbova N., Halabudenco E., Mișina A., Samoilenco T. Aspecte ale diagnosticului timpuriu și particularitățile polimorfismului clinic și citogenetic în sindromul Klinefelter În: Anale științifice ale USMF „Nicolae Testemițanu”. Ed. XIV, vol. V. Chișinău, 2013, p.426-433. Categoria C.

Sprincean M., Halabudenco E., Barbova N., Mișina A., Samoilenco T. Sindromul Klinefelter – particularitățile polimorfismului clinic și citogenetic. În: Buletin de Perinatologie. Chișinău, 2014, nr. 1 (61), p. 61-66. ISSN 1810-5289. Categoria B

Sprincean M., Halabudenco E., Samoilenco T., Mișina A. Aspects of the early neurogenetic diagnostics of Klinefelter syndrome. In: European Journal of Human Genetics. Milan, Italy, 2014, p. 453. Impact Factor 4.319* ISBN: 1018-4813

Srinivas-Shankar U, Wu FC 2006 Drug insight: testosterone preparations.Nat Clin Pract Urol 3:653–665

Stewart DA, Netley CT, Park E 1982 Summary of clinical findings of children with 47,XXY, 47,XYY, and 47,XXX karyotypes. Birth Defects Orig Artic Ser 18:1–5

The Metabolic Syndrome Is Frequent în Klinefelter’s Syndrome and Is Associated With Abdominal Obesity and Hypogonadism A BOJESEN, K KRISTENSEN. DIABETES CARE, VOLUME 29, NUMBER 7, JULY 2006

Toteanu C.’’Boli cromosomice’’ p.12-13.

Tüttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelter's syndrome. Oxford Journals. Basic science of reproductive medicine. Volume 16, Issue 6, 2010.- p. 386-395

Veitia, R.A., Salas-Cortes, L., Ottolenghi, C., Pailhoux, E., Cotinot, C., and Fellous, M. 2001. Testis determination in mammals: more questions than answers. Mol Cell Endocrinol 179: 3-16.

Vermeulen A, Verdonck L & Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999 84 3666–3672.

Victoria K Shanmugam ,,Leg Ulcers Associated with Klinefelter’s Syndrome,, International Wound Journal 2011 vol. 2, pp. 615–627, 1942.

Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J, Schu¨ ring AN, Nieschlag E 2007 Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 92:3458–3465

W. OGINO ,,Mosaic Tetrasomy 9p Case with the Phenotype Mimicking Klinefelter Syndrome and Hyporesponse of Gonadotropin-Stimulated Testosterone Production,, Kobe J. Med. Sci., Vol. 53, No. 4, pp. 143-150, 2007

Walzer S, Wolff PH, Bowen D, Silbert AR, Bashir AS, Gerald PS, Richmond JB: A method for longitudinal study of behavioral development in infants and children: the early development of XXY children. J Child Psychol Psychiat 1978, 19:213-229.

Yoshida, A., Kazukiyo, M., and Shirai, M. Chromosome abnormalities and male infertility.Assist. Reprod. Rev. 6, 93–99, 1996.

Zhao R, Matherly LH, Goldman ID. Membrane transporters and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues. Mol. Med, 2009.

Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. – М.: ГЭОТАР- МЕД, 2006.480 с.

Вахарловский, В.Г., Романенко О. П., Горбунова В. Н. Генетика в практике педиатра // Руководство для врачей. Санкт-Петербург: „Феникс” , 2009 – 288 c.

Home

http://www.edubolirare.ro/bolile_cromozomiale

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3265068/