. Septicemii CU Bacili Gram Negativi

A. PARTEA GENERALĂ

I. Introducere

Septicemiile se mențin în actualitate datorită gravității evoluției lor cât și frecvenței aflată în continuă creștere. O serie de factori favorizanți cresc frecvența septicemiilor și bacteriemiilor. Unii din acești factori reprezintă un tribut plătit progresului medical, deoarece:

se recurge la numeroase proceduri diagnostice și terapeutice invazive (endoscopii, cateterisme, puncții bioptice);

se folosesc manopere terapeutice complexe (operații pe cord deschis, proteze valvulare și respiratorii, hemodializă);

selectările de bacterii rezistente la antibiotice uzuale;

a crescut semnificativ ponderea persoanelor cu stări de imunodepresie prin: răspândirea considerabilă a tratamentelor cu citostatice, cirotici, diabetici, neoplazici, afecțiuni cronice imunodepriman-te având o perioadă de supraviețuire mai prelungită, vârstnici).

La aceste aspecte se adaugă o creștere a septicemiilor datorită prevalenței bacteriilor multirezistente la antibiotice sau a implicării unor germeni noi cu patogenitate condiționată, prevalență a organismelor receptive și cu rezistență scăzută la infecții.

Aceste condiții explică mortalitatea încă mare prin septicemii (20-30%), uneori chiar mai mult în cazul septicemiilor cu bacili Gram-negativi (40-50%).

Lucrarea de față își propune efectuarea studiu privind aspectele clinico-evolutive și terapeutice ale septicemiei cu bacili Gram-negativi.

Pentru realizarea acestei lucrări au fost luate în studiu foile de observație întocmite bolnavilor internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase “Dr. V. Babeș” în perioada 1 ianuarie 1987-31 decembrie 1998 și care aveau înscris diagnosticul de septicemie cu unul din germenii Gram-negativi.

Observațiile clinice și de laborator, conduita terapeutică și evoluția notate în aceste foi de observație, constituie fondul de date care a stat la baza efectuării prezentei lucrări.

II. Delimitarea noțiunii: definiție, caracteristici, precizare de termeni

Septicemia reprezintă un sindrom clinic determinat de invazia în torentul sangvin a microorganismelor și a produșilor lor toxici.

Este caracterizată prin:

poarta de intrare a infecției;

focar septic primar de multiplicare, constituit în vecinătatea porții de intrare, în care germenii se înmulțesc și de unde printr-o comunicare obligatorie cu torentul circulator (vene, artere, limfatice) sunt diseminați în sânge continuu sau intermitent;

prezența germenilor în sânge (hemoculturi pozitive);

focare septice secundare = metastaze septice cu evoluție de sine stătătoare dar cu potențial de diseminare a germenilor în torentul circulator;

manifestări generale grave: febră, frisoane, tahicardie, tahipnee, alterarea conștienței + manifestări din partea organelor, aparatelor și sistemelor afectate cu numeroase dezechilibre metabolice (acidoză, azotemie, hemoragii);

evoluție neregulată și gravă, cu mortalitate mare, tendința de vindecare naturală fiind excepțională.

Bacteriemia constituie prezența trecătoare de germeni în sânge, fără expresie clinică sau cel mult asociată cu frisoane și febră, dar fără să prezinte tabloul clinic de durată și fără metastaze, ca în septicemie. Au fost puse în evidență prin hemoculturi pozitive la persoane supuse la extracții dentare, în cursul unor cateterisme septice ale căilor urinare sau în cursul pneumoniei pneumococice și al meningitei meningococice.

Hipotensiunea și semnele perfuziei insuficiente la nivelul organelor interne caracterizează șocul septic.

Hipotensiunea arterială este definită ca PA sistolică < 90 mmHg față de nivelul obișnuit.

MSOF (insuficiența organică multiplă) este definită ca insuficiență a cel puțin trei organe / funcții dintre următoarele: rinichi, ficat, SNC, cardiocirculatorie, respiratorie, hematopoetică.

Stadiile procesului septic

III. Etiologie

Spectrul etiologic este extrem de variat, fiind implicați germeni patogeni și condiționat patogeni aerobi și anaerobi:

bacterii;

fungi patogeni;

unele rickettsii (endocardita cu Coxiella burneti).

Forme severe pot apărea în infecții cu orice tip de microorganisme. Totuși, șocul septic este cel mai adesea produs de bacili Gram-negativi (60-70% din cazuri). Stafilococii, pneumococii, streptococii și alți germeni Gram-pozitivi produc 20-40% din cazuri; fungii oportuniști- 2-3% din cazuri și mai rar mycobacteriile, virusurile și protozoarele.

Bacilii Gram-negativi aerobi cunosc în ultimele decenii o creștere a incidenței foarte importantă și progresivă, ajungând să formeze 18-22% din etiologia septicemiilor. Germenii cei mai des incriminați sunt: E.Coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Salmonella și rar Yersinia și Pasteurella.

La nou-născuți predominanța bacililor Gram-negativi este marcată.

Creșterea se explică prin răspândirea în spitale a acestor bacili rezistenți la multe antibiotice, precum și a proporției crescute de vârstnici și imunodeprimați.

O creștere similară se înregistrează la germenii condiționat patogeni: Serratia marcescens, Haffnia, tribul Mimeae-Moraxella, Providencia, Citrobacter.

Bacilii anaerobi cel mai frecvent întâlniți sunt cei cu poartă de intrare genitală (postabortum, postpartum) sau intestinală (chirurgie colo-rectală).

Cei mai frecvenți anaerobi izolați sunt:

bacilii Gram-negativi anaerobi nesporulați: Bacteroides fragilis și Fusobacterium;

coci Gram pozitivi nesporulați: genul Peptococcus, Peptostreptococcus, streptococi microaerofili;

bacili Gram-pozitivi sporulați: Clostridium perfringens, extrem de redutabil prin letalitatea mare pe care o provoacă;

bacili Gram-pozitivi nesporulați: genul Propionibacterium și genul Eubacterium;

coci gram negativi nesporulați Veilonella.

La copii mari predomină etiologia stafilococică.

Sensibilitatea mare a sugarilor fată de germenii Gram-negativi se explică prin deficiența imunologică datorată lipsei de IgM și IgA, care nu traversează placenta și imaturității factorilor de apărare.

Incidența bacteriemiilor cu bacili Gram-negativi a crescut foarte mult în ultimii 20 de ani. Mortalitatea a crescut de 2,5 ori prin faptul că septicemia a intervenit la bolnavi cu diferite boli cronice: diabet, neoplasme, ciroză, bolnavi la care rezistența imunologică este scăzută.

Caracteristici particulare – bacili Gram-negativi

Familia Enterobacteriaceae

Cuprinde cinci triburi clasificate în funcție de proprietățile biochimice:

tribul 1:Genul Escherichia, Shigella;

tribul 2:Genul Salmonella, Arizona, Citrobacter;

tribul 3:Genul Klebsiella, Serratia, Enterobacter;

tribul 4:Genul Proteus, Providencia;

tribul 5:Genul Yersinia;

Toate sunt saprofite, condiționat patogene, cu excepția genurilor Salmonella, Shigella și a speciei Yersinia pestis. Au habitat intestinal, sunt mobili (au cili peritrihi), dar există și specii imobile sau încapsulate. Sunt germeni nesporulați, cresc bine pe mediile de cultură datorită unui bogat echipament enzimatic. Se folosește mediul AABTL- germenii care nu fermentează lactoza sunt patogeni, iar cei lactopozitivi sunt saprofiți și condiționat patogeni.

Acești germeni sunt oxidazo–negativi, fermentează glucoza și reduc nitrații la nitriți.

Testele uzuale pentru determinarea familiei: testul de fermentare a zaharurilor, cel de evidențiere a ureazei și cel de producere a indolului din triptofan (testul MIU).

Răspunsul imun este slab, deoarece infecția este localizată la poarta de intrare, cu excepția febrei tifoide, care este o infecție generalizată (și în care răspunsul imunitar este puternic).

Genul Salmonella:

Se găsește în intestinul omului, dar și al unor păsări. Unele specii au o pseudocapsulă ce conține antigenul Vi. Prezintă toate cele trei tipuri de antigene: antigenul O (care împarte genul în grupe serologice); antigenul H flagelar (împarte grupul serologic în tipuri) și antigenul solubil (endotoxine).

Boli determinante: febra tifoidă (S. typhi) și paratifoidă (S. paratyphi), toxiinfecții alimentare (alimente masiv contaminate), colite, enterocolite și alte infecții extradigestive.

Diagnosticul este bacteriologic și serologic (aglutinare în tuburi Widal).

Genul Escherichia

Specii saprofite condiționat patogene. Cel mai important reprezentant E.Coli ce devine patogen în condițiile diminuării rezistenței organismului. Este principala specie saprofită a intestinului uman și animal; intră în complexul de sinteză al vitaminei K.

Caractere antigenice: conține antigenul somatic (AgO, AgH), antigene solubile (endotoxine) și antigene de suprafață. Antigenele de suprafață pseudocapsulare cuprind patru fracțiuni: A, B, L, Vi. Antigenul B este cel care determină la nou-născut sindromul toxico-septic.

Infecția cu E.Coli determină: enterite și enterocolite, infecții genitale și urinare (90% dintre acestea), infecții respiratorii și meningeale (rar).

Genul Klebsiella

Germenii saprofiți condiționat patogeni, imobili cu habitat intestinal.

Antigenele genului Klebsiella: antigenul O împarte grupele serologice și antigenul K distinge tipurile serologice.

Genul Klebsiella dă infecții digestive (colite, enterocolite), urinare și respiratorii (rinite).

Genul Proteus

Germeni foarte mobili (datorită cililor peritrihi) cu habitat intestinal, foarte rezistenți atât la variații termice cât și de pH, la uscăciune și chiar la metale.

Este un germen lactozo-negativ și elaborează enzime proteolitice (este unul din germenii care participă la procesul de putrefacție).

Genul Yersinia

Germeni oxidazo-negativi; genul cuprinde trei specii, din care Yersinia pestis este întotdeauna patogenă pentru om, la care produce pesta (ciuma). Yersinia enterocolitică și Yersinia pseudotuberculosis sunt saprofite condiționat patogene.

Sunt germeni încapsulați, nesporulați, imobili. Cresc ușor pe mediile de cultură, sunt lactozo-negativi, puțin rezistente în mediul extern și sensibile la tetraciclină, cloramfenicol și streptomicină.

Familia Pseudomonaceae

Genul Pseudomonas

Cel mai important pentru om este Pseudomonas aeruginosa (bacilul piocianic). Germeni cu virulență scăzută și dau în general infecții spitalicești.

Pseudomonas aeruginosa elaborează doi pigmenți: piocianina și pioverdina.

Își câștigă foarte rapid rezistența la antibiotice, este coagulazo-pozitiv. Produce substanțe cu acțiune bactericidă: piocianaza (care este bactericidă și pentru alte specii) și piocina (este bactericidă și pentru bacterii din aceeași specie, dar nu și pentru aceeași tulpină).

Patogenie: determină infecții cutanate (prin suprainfectarea plăgilor), infecții digestive, urinare, pulmonare, genitale, meningeale la nou născut.

Familia Parvobacteriaceae

Este compusă din bacterii înzestrate cu un echipament enzimatic sărac, ceea ce explică dificultatea cu care cresc pe mediile de cultură obișnuite. Cuprinde trei genuri importante: Brucella, Haemophilus, Bordetella.

Genul Haemophilus

Sunt germeni strict specifici omului și include speciile Haemophilus influenzae și Haemophilus ducreyi.

Haemophilus influenzae-germen nesporulat imobil ce crește greu pe mediile de cultură. Trăiește în tractul respirator. Rezistența sa în mediul extern este mică, transmiterea făcându-se doar prin picăturile Pflugge. Sensibil la tetraciclină, cloramfenicol, sulfamide.

Patogenie: determină rinite, angine, traheite, bronșite, bronhopneumonii, conjunctivite sau meningite.

Nou născutul beneficiază de imunitatea oferită de anticorpii materni, imunitatea naturală devine eficientă după opt ani, iar vârsta cea mai expusă riscului de infecție cu Haemophilus influenzae este mai mică de doi ani.

Colorația Gram

Colorația Gram este una dintre cele mai puțin complicate și cele mai rapide teste microbiologice, informația ce poate fi obținută dintr-un frotiu colorat corect fiind una din cele mai importante pentru clinician și microbiolog.

Mecanismul colorației Gram nu este pe deplin cunoscut. Este însă general acceptat că organismele Gram-pozitivi dacă rețin prima colorație după decolorare, datorită unei varietăți de factori, incluzând conținutul sarcinilor izoelectriceând conținutul sarcinilor izoelectrice la pH=2, prezența unui complex proteic ribonucleic cu magneziu, a unui ester fosforic și efectul coroziv al iodinei.

Organismele sunt considerate ca Gram-pozitivi dacă rețin prima colorație după decolorare. Organismele Gram-negativi sunt decolorate și apar în roz către roșu, deoarece rețin contracolorația.

Christian Gram a publicat în 1883 procedura colorației Gram. Gram era colaborator al lui Carl Friedlander în spitalul municipal din Berlin, care a menționat primul tehnica într-un tratat despre “Microbi în pneumonie”.

Reactivi necesari

Soluție de cristal violet

colorant cristal violet 90% – 10g

alcool metilic 500ml

Soluție iodată

cristal de iodină –6g

iodură de potasiu –12g

apă distilată –1.800ml

Decoloranți

acetonă – 400ml

alcool etilic 95% – 1.200ml

Fixare

colorant Safranin 99% – 10g

apă distilată – 1.000ml

Procedură

Urcarea frotiului pe lamele de sticlă și fixarea la căldură;

Spălare cu soluție cristal violet 10 minute;

Clătire cu apă de robinet;

Spălare cu soluție iodată 10 minute;

Decolorare până ce nu mai rămâne colorație albastră și clătire imediată cu apă de la robinet;

Spălarea lamelei cu fixator 10 minute;

Clătire cu apă de la robinet, scurgere, uscare.

Colorația se folosește de rutină în laboratoarele de microorganisme în examenul probelor recoltate din lichide normal sterile ale corpului, abcese, plăgi, spută și țesuturi.

Găsirea a minimul două bacterii pe câmpul optic în imersie în ulei (1.000x) în urina colectată și conservată corect reprezintă bacteriurie semnificativă ( 70.000/ml). Cu toate că descoperirea de germeni Gram-pozitivi sau Gram-negativi nu este specifică, este adesea posibil să bănuim pe baza tabloului clinic ce germene se află pe frotiu.

Pereții celulari ai bacteriilor Gram-negativi conțin lipide solubile în solvenți organici, care sunt deci susceptibili de a pătrunde în citoplasmă. De aceea, un microorganism care este dezagregat fizic prin încălzire excesivă nu va mai reacționa la colorația Gram cum ar fi de așteptat.

De asemenea, tratamentul prealabil cu medicamente antibacteriene poate determina organismele Gram-pozitivi dintr-o probă biologică să apară Gram-negativi.

IV. Patogenie

În mecanismul patogenic al septicemiilor intervin:

poarta de intrare;

focarul septicemic primar;

prezența germenilor în sânge;

metastaze septice (focare septice secundare);

starea de receptivitate a organismului.

Poarta de intrare

Microorganismul patogen poate pătrunde prin porți de intrare foarte variate: cutanată, genitală, urinară, digestivă, biliară, intravenoasă, pulmonară.

Pătrunderea în organism a germenilor se poate face prin contact direct cu mediul extern (pe cale exogenă): pătrunderea germenilor prin tegument, printr-o pierdere de substanță, plagă traumatică (septică), plagă ombilicală, arsură (infectată), infecții cutanate cu piogeni, furuncule sau plăgi ale mucoaselor (avort septic) sau din interiorul său (pe cale endogenă): abces dentar, otomastoidită, flegmon amigdalian, angină, angiocolită, apendicită, abces pulmonar, pneumonie, infecție urinară, metrită, avort septic. Uneori poarta de intrare rămâne necunoscută.

Septicemiile iatrogene au drept poartă de intrare pentru germeni diverse manevre, dintre care se pot enumera:

cateterisme vasculare prelungite (septicemia de cateter);

infecții intravenoase cu soluții contaminate;

hemodializa;

rectosigmoidoscopia;

proceduri de exploatare și intervenții operatorii efectuate pe aparatul genito-urinar;

intervenții stomatologice;

intervenții chirurgicale cardiace;

chirurgie infantilă;

transplant de organe sau țesuturi (asociate cu terapie imunosupresoare).

Septicemiile cu poartă de intrare genitală postabortum au în multe cazuri etiologie polimicrobiană și anume asocierea de aerobi cu anaerobi sau două, trei specii de anaerobi. Cel mai frecvent implicați sunt stafilococii și anaerobii cu o frecvență aproape egală, urmați de bacilii Gram-negativi aerobi (Pseudomonas aeruginosa, Proteus, E.Coli, Serratia, Enterobacter). De asemenea în aceste cazuri există și o serie de factori ce favorizează o evoluție severă, cu stare de șoc infecțios și anume:

inflamația largă a endometrului, adesea cu nevroze, infiltrații purulente, tromboze vasculare, favorizează absorbția masivă de toxine și germeni;

predispoziția tromboflebitică generată de graviditate;

antibioterapie aplicată anterior nediscriminativ, prin care sau selectat bacterii multirezistente;

concomitența cu alte complicații posibile ale avortului septic ca hemoragie uterină, pelviperitonita;

caracterul avansat al difuzării toxicoseptice din cavitatea uterină, ca urmare a tendinței de a ascunde manevra abortivă.

Septicemia postpartum (“febra puerperală”) apare foarte rar în prezent.

Focarul septic

După pătrunderea sa în organism, în funcție de starea sistemului imunitar, agentul patogen poate fi distrus sau poate genera o infecție localizată sau generalizată (septicemie). Cu această ultimă variantă germenul poate fi vehiculat la distanță, pe cale sangvină sau limfatică, și ajuns la nivelul țesuturilor, dă naștere unui focar septic primar, locul în care agentul patogen se multiplică și de unde se revarsă în sânge în mod continuu sau periodic.

Adesea focarul septicemic se confundă cu poarta de intrare, putând fi situat în același loc. Alteori, focarul este la distanță față de poarta de intrare, cum este cazul endocarditei lente (poarta de intrare poate fi un granulom dentar sau o infecție amigdaliană, iar focarul septicemic se află pe endoteliul valvular cardiac). Vegetațiile de pe valvele cardiace constituie sediul ideal pentru localizarea unei bacteriemii trecătoare, rezultând focarul septicemic, fixarea germenului fiind urmată de multiplicarea lui.

Focarul septic primar este legat de torentul circulator prin căi venoase, arteriale și limfatice. Calea venoasă este cea mai frecventă, poate deveni nu doar cale de diseminare bacteriană, ci și focar de multiplicare cu potențial crescut de diseminare.

Focarele septice (uterine, endocardice, osoase, articulare, tromboflebitele) fiind greu de sterilizat prin antibiotice (sunt necesare concentrații mari de antibiotice), urmărim unde este posibilă exereza acestora adică chiuretajul uterin, histerectomie, evacuarea unei supurații articulare. Flebitele periuterine pot deveni focare septice secundare.

Prezența germenilor în sânge

Este continuă sau intermitentă și se evidențiază prin hemoculturi pozitive. Recoltarea sângelui pentru hemocultură se face din venă sau din arteră (mai des atunci când este vorba de un focar endocardic).

Hemocultura negativă ne exclude diagnosticul de septicemie.

Hemocultura poate evidenția prezența în sânge a doi germeni în septicemiile mixte, întâlnite mai ales la bolnavi cu sistem imunitar slăbit (cirotici, neoplazici) sau în septicemiile postabortum.

Focarele septice secundare

(metastaze septice)

Sunt produse prin embolii microbiene și constituie un caracter facultativ al septicemiei. Sunt situate în regiuni diferite în raport cu focarul primar din care au fost eliberați germenii: emboliile microbiene din teritoriul care afectează plămânul, cele din teritoriul port vor metastaza în ficat.

Cele mai frecvente metastaze septice se întâlnesc la nivelul plămânului, tegumentului, encefalului, ficatului, rinichiului, articulațiilor.

Focarele septice secundare determină leziuni inflamatorii (edem, hiperemie) ce pot fu determinate de obligarea unui vas printr-un embol microbian și produc infiltrarea trecătoare a țesuturilor moi, algii musculare și articulare.

Metastazele septice pot deveni ele însele loc în care germenii se pot multiplica și de unde pot fi eliberați în circulație.

Starea de receptivitate a organismului

Septicemia se poate produce pe un teren insuficient imunizat față de agenții microbieni respectivi. Aceste septicemii au în general un tablou clinic foarte grav și un prognostic foarte prost, mai ales în situația în care germenul se poate evidenția prin profilul sangvin. Evoluția este foarte rapidă spre deces, apărarea imună a organismului fiind practic inexistentă.

Pe lângă virulența deosebită a germenilor, o importanță deosebită o are rezistența scăzută a organismului, care poate fi determinată de:

imaturitatea sistemului imunitar la nou născut și sugar;

imunitatea compromisă la vârstnici;

alte boli (neoplasme, leucemii, ciroză, diabet, uremie);

situații patologice deficitare (malnutriție, intoxicări cronice, alcoolism, traumatisme, arsuri, asplenie);

imunodepresii iatrogene în terapia cu corticosteroizi, citostatice sau radioterapie.

Proprietățile patogene ale germenilor Gram-negativi

Principalele proprietăți microbiene care constituie substratul invazivității și virulenței sunt:

aderența;

rezistența față de ser;

suprafața antifagocitară;

antigenele corpusculare sau de suprafață similare cu cele ale țesuturilor gazdei;

tipul endotoxinelor;

supraviețuirea intracelulară;

eliberarea de factorii intracelulari: toxine, enzime.

În cursul unor infecții ale tractului urinar sau digestiv este importantă mai ales aderența la nivelul mucoaselor. Cea mai mare parte a germenilor Gram-negativi este rezistentă față de ser, ceea ce înseamnă că nu sunt lizate prin reacții mediate de către complement. Mai mult, unii germeni sunt încapsulați sau au o suprafață ce îi face rezistenți la fagocitoză. Unele organisme au o compoziție antigenică similară cu cea a țesuturilor gazdei, precum cele de grup sangvin sau acidul sialic.

Unii constituienți ai peretelui celular sunt evident toxici și dezvoltă reacții inflamatorii și pirogenice variabile, pot exista diferențe între posibilităților acestor agenți patogeni de a declanșa fenomene inflamatorii și pirogenice. Unele organisme Gram-negativi precum Brucella și bacilul tific supraviețuiesc intracelular și se pot distrage în acest fel mecanismelor de apărare ale gazdei.

Enzimele și toxinele au un efect vătămător pe țesuturile gazdei și au un rol în inițierea și propagarea infecției precum și în producerea leziunilor letale.

Două probleme s-au studiat cu precădere de către microbiologi: structura peretelui bacterian și varietățile de produși care sunt eliberați de către germeni.

Structura peretelui bacterian

Peretele bacterian al bacteriilor Gram-pozitivi diferă ca structură și compoziție de cel al bacteriilor Gram-negativi, deși ambele conțin peptidoglicani în structura peretelui.

Bacterii le Gram-negativi au un perete bacterian mai subțire decât cel al bacteriilor Gram-pozitivi, cu un conținut mai mic de peptidoglicani (până la 20%) și fără acid teichoic.

Un start complex, numit membrană externă, acoperă peretele bacterian al bacteriilor Gram-negativi.

Membrana externă a bacteriilor Gram-negativi este mai groasă decât stratul de peptidoglicani și este compusă din proteine și glicolipide atașate de peptidoglicani.

Membrana externă conține antigenul O, care este caracteristic bacteriilor Gram-negativi.

Îndepărtarea peretelui bacterian care protejează membrana subiacentă produce liză bacteriană, deoarece membrana este incapabilă să reziste presiunii osmotice externe.

Peretele bacterian are rol în diviziunea bacteriei prin formarea septului transvers, este sediul antigenelor inductoare de răspuns specific umoral sau celular, sediul unor receptori pentru atașarea altor celule (macrofage, microfage), a unor proteine plasmatice (opsonine) și pentru fixarea unor virusuri (bacteriofagi). Are un rol important în patogenia germenilor.

Există trei componente structurale ale peretelui celular: membrana externă conține proteine, lipide și mai ales carbohidrați. Peretele intermediar de mureină este rigid, compus predominant din peptidoglicani și mucopeptide.

Peptidoglicanii sunt compuși din N-acetil glucozamină și alternanță cu acid, N-acetilneuraminic, legate de un tetrapeptid.

O largă varietate de organisme precum Pseudomonas aeruginoasa și E.Coli prezintă una sau mai multe structuri flagelare care conferă proprietăți de mobilitate.

Alte structuri adiționale: pilii și fimbriile care sunt de natură proteică și care au rol important în aderența microbiană la peretele mucoasei.

Un număr de organisme precum E.Coli și Klebsiella prezintă un antigen capsular, așa numitul antigen K, situat la exterior față de antigenul O. Acestea sunt polizaharide puternic încărcate negativ, puține fiind de natură proteică.

Factorii de toxinogeneză

Toxinele sunt substanțe nocive eliberate de unele specii bacteriene. Sunt enzime care blochează enzime ale organismului uman și uneori reprezintă unicul factor de patogenie.

În funcție de modul de eliberare, există două tipuri de toxine:

exotoxine-sunt toxine difuzibile și pot ajunge la distanță de germenii care le-au sintetizat. Sunt în general sintetizate de bacteriile Gram-pozitivi în stare lizogenă, dar există și excepții, în sensul că unii germeni Gram-negativi pot sintetiza exotoxine, cum ar fi Shigella Shigae, care elaborează o toxină neurotropă.

Sunt de natură proteică, termolabile, capacitate nocivă mare, specifică pentru un țesut sau organ. Acțiunea lor este precedată de o perioadă de latență și este ireversibilă din momentul legării de substrat. Poate fi neutralizată doar în stare circulantă cu ajutorul antibioticelor specifice.

Antigenicitatea lor este foarte mare; este stimulat RIU și deci producerea de anticorpi antitoxinici. Se pot prepara vaccinuri (anatoxine) prin anihilarea capacității toxice, dar cu conservarea proprietăților antigenice.

endotoxine-constituienți celulari ce aparțin peretelui bacteriilor Gram-negativi, nu difuzează și sunt eliberate la moartea germenului prin liză bacteriană.

Au tropism vascular, putând produce extravazarea plasmei și hematiilor, hipotensiune, pete hemoragice, edeme localizate sau generalizate, modificări ce apar în cazul infecțiilor grave cu germeni Gram-negativi când se eliberează cantități crescute de endotoxine (forma cea mai gravă-șocul endotoxinic).

Endotoxinele produc leucopenie mai ales prin neutropenie. Distrugerea leucocitară eliberează substanțe pirogenice ce determină hipertermie. Acțiunea endotoxinelor se manifestă rapid și fără perioadă de latență, stimulând slab răspunsul imun celular și unoral.

Întrucât distrugerea grupurilor toxine se însoțește inevitabil și de distrugerea grupurilor antigenice, nu se pot prepara vaccinuri împotriva endotoxinelor.

V. Fiziopatologie

(1).Tulburări de coagulare

Cea mai mare atenție în fiziopatologia septicemiilor cu germeni Gram-negativi a fost acordată endotoxinelor bacteriene (polizaharide), dată fiind implicarea lor în activitatea a cel puțin patru sisteme umorale care participă în tulburările circulatorii și hemodinamice din cursul septicemiei cu bacili Gram-negativi sau în cea mai gravă complicație a sa, șocul septic.

Majoritatea germenilor Gram-negativi posedă endotoxine care activează factorul XII (Hageman) al coagulării, care constituie o placă turnantă pentru activarea complementului, a coagulării, a fibrinolizei și sistemului bradikinină. În această activare intervin numeroși factori reglatori ca 2 macroglobulina, 1 antitripsina.

Endotoxina activează complementul pe ambele căi: clasică și alternantă.

Trombocitopenia este produsă doar dacă este activată calea clasică. Fagocitoza este stimulată de activarea C3b și de către eliberarea de factor chemotactic C5a. Aceasta conduce la eliberarea de anafilatoxine care cresc permeabilitatea vasculară și potențează reacția inflamatorie.

Factorul Hageman activat inițiază cascada intrinsecă a coagulării prin activarea factorului XI (Rosenthal). Se produce CID prin conversia fibrinogenului în fibrină. Se produce astfel un consum masiv de factori ai coagulării și de plachete, ceea ce explică sângerările asociate acestor situații.

Consecințele CID depind de organ. Hemoliza și insuficiența de organ (plămân, rinichi, ficat), sunt complicații frecvente.

În același timp sunt activate mecanisme opuse ca efect-activarea sistemului fibrinolitic datorită factorului XII Hageman, care controlează conversia plasminogenului proactivator în plasminogen activ, care prin 2 macroglobulină afectează conversia plasminogenului în plasmină.

Se evidențiază o prelungire a timpului de protrombină (PT) și a timpului parțial de tromboplastină (PTT), datorită produșilor de degradare ai fibrinei care au acțiune anticoagulantă.

CID nu este o complicație specifică a infecției cu germeni Gram-negativi și a fost observată și în infecții cu germeni Gram-pozitivi, fungii, virusuri.

Pentru diagnosticul de CID la bolnavii fără afectare hepatică, sunt necesari: trombocitopenie, detectarea produșilor de degradare ai fibrinei, scăderea unuia sau a mai multor factori ai coagulării (II, V, VIII). Dacă există o atingere hepatică în infecție, scăderea nivelului factorului VIII este necesară pentru a diagnostica CID.

Alte mecanisme prin care se inițiază coagularea sau hemoragia sunt:

complexe ale antigenelor bacteriene cu anticorpi pot să interacționeze cu leucocitele și să determine eliberarea unor factori procoagulanți care să declanșeze coagularea;

în bacteriemiile cu germeni Gram-negativi au fost detectate proteaze granulocitare circulante care au capacitatea de a asimila factori ai coagulării într-o manieră diferită de CID.

Endotoxinele pot cauza prin mecanism direct leziuni ale intimei vasculare și să declanșeze sau să agraveze coagularea și hemoragia.

(2). Citokinele

Unul din mecanismele importante ale acțiunii lipopolizaharidelor și a altor produși microbieni în septicemie pare să fie capacitatea de a induce formarea și eliberarea de interleukină 1 și TNF (tumor necrosis factor). Manifestările principale ale septicemiei (febră, somnolență, mialgie, leococitoză), sunt reproduse prin administrarea unor mici cantități de TNF și IL1 la oameni.

Anticorpii anti TNF blochează manifestările septicemiei bacteriene precum și cele consecutive administrării de lipopolizaharide. Tratamentul prealabil cu glucocorticoizi are aceleași efecte, datorită inhibării producției de TNF și IL1, inhibitorii de ciclooxigenază blochează acțiunea TNF și IL1.

În cursul septicemiei survenite pe cale naturală, nivelul TNF este corelat cu severitatea și mortalitatea; corelații mai puțin exacte au fost observate în determinările de IL1, care acționează totuși sinergic cu TNF atunci când este administrată la animale de experiență, producând eliberări de aminoacizi din mușchi prin proteoliză și lipide din țesutul adipos. În consecință, sunt stimulate glicogenoliza și gluconeogeneza hepatică. Sinteza de albumine este inhibată și poate duce la hipoalbuminemie, iar formarea de proteine de fază acută este intensă.

În cele din urmă, atât TNF cât și IL1conduc la eliberarea de insulină și glucagon din celula pancreatică de ACTH, β-endorfine, hormoni de creștere și vasopresină din hipofiză.

Alte citokine care au nivele crescute în plasma pacienților cu septicemie includ: interleukina 6 și interferon.

(3). Produșii de metabolism ai acidului arahidonic

La animalele de experiență, inhibarea ciclooxigenazei sau a tromboxansintetazei este protectoare față de șocul endotoxinic letal. La pacienții cu septicemii sunt prezente nivele crescute ale tromboxanului B2 (Tx B2) și a produsului final de metabolism al prostaciclinei.

Tromboxanii produși prin activarea plachetelor și a PMN sunt agenți agreganți și induc constricția arterelor pulmonare.

IL1 și TNF, cât și lipopolizaharidele, stimulează formarea acestor substanțe precum și a prostaglandinelor clasice din seria E. Spre exemplu, inducerea sintezei PGE2 în creier este o treaptă importantă în mecanismul de producere a febrei prin IL1 și TNF în mușchi stimulează proteoliza. PGE2 circulantă este un vasodilatator sistemic și stimulant al mortalității gastrointestinale.

(4). Tulburările microcirculației și șocul

Microcoagulii glomerulari renali, observați după injectarea de endotoxine la iepuri (reacția Schwartzman generalizată) par să fie legați de coagularea intravasculară diseminată activată de către endotoxine. În plus, acest model de CID sugerează rolul atât al neutrofilelor cât și al plachetelor în inițierea și amplificarea reacției. Reducerea numărului granulocitelor circulante prin folosirea de agenți citotoxici poate, de fapt, să oprească reacția Schwartzman.

Cea mai de temut complicație a septicemiei cu germeni Gram este șocul. Cea mai plauzibilă explicație a apariției hipotensiunii arteriale în această situație o constituie eliberarea unor peptide vasoactive ca bradikinina, proces ce poate fi declanșat de endotoxine sau alți produși bacterieni.

Efectul endotoxinelor pe sistemul kininelor este un rezultat direct al acțiunii factorilor Hageman prin conversia prekalicreinei în kalicreină, care catalizează conversia kininogenului în bradikinină.

Bradikinina este un peptid vasoactiv al cărui principal efect este vasodilatația și creșterea permeabilității vasculare, scăderea rezistenței vasculare periferice secundare vasodilatației și apariția hipotensiunii arteriale și a șocului, ceea ce duce la hipoperfuzia unor organe.

Șocul septic apare când debitul cardiac nu este capabil să compenseze o scădere a tensiunii arteriale secundară vasodilatației, volumul intravascular crescut sau staza periferică a sângelui. Rezultatul este o perfuzie inadecvată la nivel tisular, hipoxia tisulară și comutarea metabolismului celular de aerobi la glicoliza anaerobă, urmată de acidoza lactică cu afectarea lizozomilor, insuficiență metabolică celulară și moartea celulei.

(5). Șocul endotoxinic

Toxinele bacteriene sunt agenți bacterieni direcți în șoc. În cazul bacteriilor Gram-negativi este vorba de endotoxine, adică de lipopolizaharide, localizate pe membrana externă, în care liantul toxic est lipidul A.

Endotoxina responsabilă pentru șoc este o macromoleculă polimerică, lipopolizaharidică, constituită dintr-o secvență repetitivă de glucide terminată prin lipidul A. Șocul provocat de lipopolizaharide asociază febra, colapsul brutal și hemoragii difuze.

Tabloul clinic poate fi rezumat astfel:

1. șoc hipovolemic prin fuga lichidelor către compartimentul extravascular;

2. ischemie și necroză tisulară atingând numeroase organe și făcând dificil accesul efectorilor imunitari către țesuturile infectate: rinichi (necroză corticală), plămân, creier, suprarenală (sindromul Waterhouse-Friedricksen în meningita meningococică).

3. hemoragii difuze, hematoame cutaneo-mucoase (hematurie, hemoragie digestivă) prin consumul masiv al factorilor de coagulare;

Pasajul hematiilor prin rețeaua de fibrină mai mult sau mai puțin fragmentată a capilarului stă la originea alterării și lizei eritrocitare (anemie hemolitică microangiopatică). Prognosticul șocului endotoxinic este adesea sever și depinde de rapiditatea aplicării metodelor de reanimare. Aceste efecte rezultă din fixarea lipopolizaharidelor (eliberate prin liza bacteriană) pe celulele țintă ale gazdei. Fixarea lipopolizaharidelor pe fagocite antrenează eliberarea a numeroși efectori farmacologici:

citokinele, în special IL1 și TNF, inductori ai șocului și hipertemiei;

proteazele, care degradează complementul în anafilatoxinele C3a și C5a și enzime care concură la formarea leziunilor tisulare;

proteine cationice, care stimuleză eliberarea histaminei din mastocite și stabilizează trombusul de fibrină.

mediatori vasoactivi ai reacției inflamatorii (activarea kalicreinei, cu formarea de bradikinină).

(6). Apărarea organismului împotriva bacteriilor Gram-negative

Barierele mecanice constituie cel mai important factor în fața invaziei sistemice a germenilor Gram-negativi.

Tubul digestiv este cel mai mare rezervor de germeni Gram-negativi din organism și de aceea mucoasa gastrointestinală are un rol important în limitarea pătrunderii acestor organisme în torentul circulator. Germenii pot pătrunde în circulație prin traumatisme, ulcerații ale mucoaselor, obstrucții mecanice precum cele provocate de tumori, necroza ischemică a intestinului.

Persoanele imunosupresate pot prezenta mici ulcerații ale mucoasei gastrointestinale, care pot fi efectul agenților antineoplazici.

2. Activitatea bacteriolitică a serului care conține în mod normal componente ale căii clasice sau alternative ale complementului. Rezistența la ser pare să fie legată de integritatea structurală a lipopolizaharidelor și polizaharidelor din structura peretelui bacterian, de proporția și structura antigenului K.

Marea majoritate a germenilor rezistenți la acțiunea serului formează colonii S, iar germenii R sunt în general sensibili la acțiunea serului. Serul poate avea putere bactericidă crescută în situațiile în care în conținutul său se găsesc anticorpi din clasele IgG și IgM.

Prezența naturală a anticorpilor în serul normal se datorează fie unui contact cu același germen în antecedente (în cursul unei bacteriemii care nu s-a manifestat clinic), fie unui contact cu alt tip de germen care posedă o structură antigenică asemănătoare (imunitate încrucișată).

3. Celulele fagocitare fixe (sistemul reticulo-endotelial) și mobile (neutrofile, monocite). Există o bună corelație între scăderea neutrofilelor circulante și susceptibilitatea pentru bacteriemie. Pacienții neutropenici pot dezvolta bacteriemie chiar dacă în ser sunt prezenți anticorpi împotriva antigenelor din peretele bacterian.

4. Sistemul opsoninelor. Anticorpii din clasa IgG și IgM pot fi opsonine și sunt îndreptați în primul rând împotriva antigenelor O și K. Anticorpii anti K sunt mai protectori decât cei anti O, iar imunoglobulinele M mai mult decât IgG.

6. Activarea complementului către apariția factorilor C3b. Celulele fagocitare înglobează de 100 de ori mai eficient particulele care sunt acoperite de fracțiuni activate ale complementului. Anticorpii au de asemenea rol în neutralizarea toxinelor.

Sensibilitatea la antibiotice

Este o problemă importantă, frecvența rezistenței unice sau multiple favorizează creșterea numărului de infecții cauzate de acești germeni.

Rezistența la penicilină este un alt tip de rezistență, este ereditară și se transmite în cursul conjugării sexuale, putându-se pierde printr-un fenomen de mutație inversă. Stă la baza rezistenței unor Enterobacteriaceae față de cloramfenicol și streptomicină, precum și față de unele β-lactamine și acid nalidixic.

Mult mai frecvent și deosebit de importantă este rezistența extracromozomială, care este transferabilă de la o bacterie rezistentă la una sensibilă printr-o conjugare indusă de un factor de transfer (RTF), care este purtătorul uneia sau mai multor caractere de rezistență, ce conferă tulpinii caracter de uni- sau multirezistență.

Se notează convențional prin inițiala respectivelor antibiotice.

Factorul de rezistență se poate transfera nelimitat atât în cadrul familiei Enterobacteriaceae, cât și în afara granițelor acestei familii, la Pseudomonas, Pasteurella și Vibrio. Din fericire, factorul de rezistență are tendință de dispariție spontană, prin prinderea unuia sau a mai multor caractere, fenomen numit segregare.

Rezistența extracromozomială stă la baza rezistenței Enterobacteriaceaelor la ampicilină, cefalosporine (prin β-lactamaze intracelulare), streptomicină și alte aminoglicozide, cloramfenicol, tetraciclină, sulfamide.

VI. Anatomie patologică

În septicemia ce germeni Gram-negativi, modificările histopatologice includ: microtromboze ale vaselor de sânge pe versantul venos al circulației, necroză tisulară și hemoragie; în infecțiile cu bacili Gram-negativi apare o frecvență mai mare a hemoragiilor pulmonare decât în alte forme de șoc, ceea ce poate agrava fatal insuficiența respiratorie (sindrom de detresă respiratorie a adultului – SDRA).

Se pot întâlni semne de pneumonie metastatică la pacienții cu bacteriemie provenită din surse extrapulmonare. De asemenea, se pot forma membrane hialine, trombi de fibrină (în vasele mici pulmonare).

După plămân, intestinul este cel mai frecvent afectat, putând fi observate leziuni de enterocolită ischemică acută.

La necropsie, ficatul poate prezenta zone de necroză. Pacienții care mor rapid în șocul septicemic cu bacili Gram-negativi pot avea trombi de fibrină în vasele hepatice. Splina este mărită și friabilă (splină septicemică).

Modificări renale: necroză corticală descrisă de Schwartzman, necroză diseminată, hemoragie și necroză tubulară.

VII. Aspecte clinice și evoluție

Cuprinde: a. Tabloul clinic;

Forme clinice;

Evoluție;

Complicații.

Tabloul clinic

Incubația: este scurtă, de câteva zile sau chiar ore, în formale foarte grave.

Debutul: este brusc, cu frisoane puternice, febră, stare generală alterată, cefalee, curbatură, mai rar debutul este treptat sau insidios (septicemia prin endocardită) lentă).

Perioade de stază: în forma obișnuită de septicemie, cu evoluție acută, se caracterizează prin simptome legate de:

poarta de intrare;

focarul septic primar;

simptomele generale;

localizarea focarelor septice secundare.

Aspectele clinice ale septicemiei cu bacili Gram-negativi nu se deosebesc foarte mult de cele ale septicemiei cu germeni Gram-pozitivi. Distincția dintre manifestările primare și complicații este arbitrară; complicații ca hipotensiunea, hemoragia, hipoxia, acidoză și criterul sugerează diagnosticul. Deși febra și frisonul sunt întâlnite foarte frecvent, pacienții care dezvoltă infecții bacteriene sunt debilitați (tarați) și pot să nu prezinte modificări izbitoare ale simptomatologiei în perioade de debut. Paradoxal, hipotermia mai curând decât hipertemia poate fi o manifestare a septicemiei cu bacili Gram-negativi și se asociază cu un prognostic prost.

Simptomele pot fi întâlnite în:

Simptome legate de poarta de intrare: cauzate de plăgi, traumatisme, infecții, supurații cutanate, etc.

Simptome legate de focarul septic primar: cele mai frecvente focare septice sunt tromboflebitele (superficiale sau profunde) constituite în jurul porții de intrare, endocarditele.

Simptome generale: Sunt dominante. Se traduc prin:

Febra – mare (până la 410), oscilantă, neregulată, remitentă sau intermitentă;

poate slăbi la cei supuși corticoterapiei sau slăbiți de alte boli grave.

Febra și frisonul sunt consecința pătrunderii în sânge a bacteriilor, toxinelor și produselor de dezintegrare celulară. Se produc tulburări de termoreglare, vasoconstricție periferică și vasodilatație viscerală cu creșterea temperaturii centrale și scăderea temperaturii periferice. Expresia clinică a acestei diferențe de temperatură este frisonul.

Hiperventilația, cu alcaloză respiratorie, tulburări psihice, sunt semne foarte importante pentru că apar devreme, adesea înainte de febră, frisoane și hipotensiune.

Hipoxemia și creșterea concentrației sangvine de acid lactic sunt întotdeauna cauze de hiperventilație prin mecanism central. Odată cu evoluția septicemiei, creșterea gradientului presional alveolo-arterial al oxigenului va afecta plămânii, ajungând până la sindromul de detresă respiratorie a adultului (SDRA).

Modificările conștienței pot fi descoperiri clinice importante; cel mai frecvent sunt întâlnite obnubilarea și starea letargică; ocazional, pacientul poate deveni excitat, agitat, combativ sau poate prezenta un comportament bizar.

Manifestările cutanate: leziunile cutanate sunt cel mai frecvent asociate cu Pseudomonas aeruginosa și atunci sunt patognonice: Ecthyma gangrenosum-leziuni rotunde sau ovalare cu diametrul de 1-5 cm, cu un halou periferic sau eritem și indurație care înconjoară o zonă centrală ulcerată (“bulls’s eye”), leziuni tipice observate în 5-22% din septicemiile cu Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu trombopenie, periferia acestor leziuni poate deveni echimotică.

Aeromonas hydrophyla poate produce un tablou clinic similar cu cel al infecției cu Pseudomonas aeruginosa, iar un număr mare de pacienți au avut leziuni de tip echtyma. În plus, leziuni cutanate au putut fi observate în septicemiile ce E.Coli, Klebsiella, Enterobacter și Serratia.

4. Simptomatologia produsă de metastazele septice

În ordinea frecvenței, metastazele care trebuie cercetate sunt:

pulmonare (bronhopneumonii, infarcte septice, abcese);

pleurale;

hepatice;

renale și perirenale;

cerebrale;

osoase (osteomielită), etc.

Aceasta explică frecvența mare a insuficienței respiratorii (85%) și a tulburărilor metabolice (100%) care se întâlnesc în cursul evoluției unei septicemii.

Simptomatologia pe aparate și sisteme:

aparatul cardio-vascular:

tahicardie;

puls slab și depresibil;

miocardită septică cu tahicardie

hipotensiune arterială

AP: leziuni toxice, inflamatorii sau supurative;

cardiomegalie – deseori HVS, BRS;

ICD (cord pulmonar) secundară creșterii rezistenței în circulația pulmonară;

endocardita septică;

pericardită: seroasă, fibrinoasă sau purulență.

Deficiența miocardică are mai multe cauze:

scăderea perfuziei coronariene prin hipotensiune arterială;

prezența de substanțe vasoactive în plasmă;

leziune miocardică directă a endotoxinei;

polipeptide cu efect inotrop negativ eliberate de pancreas.

2. aparatul respirator

în ultima decadă a crescut interesul pentru afectarea pulmonară în septicemia cu bacili Gram-negativi. Unii pacienți, minoritari, cu septicemie cu origine în plămân. Mult mai frecvent totuși, pneumonia se dezvoltă secundar bacteriemiei și este de obicei foarte severă.

Această afectare a atras atenția pneumologilor și este adesea legată de SDRA sau plămânul de șoc ce nu are o etiologie evidentă, dar septicemia cu bacili Gram-negativi este una dintre ele.

Clinic apar:

embolie pulmonară: infarct pulmonar masiv sau infarctizări multiple, uni sau bilaterale;

abcese pulmonare: unice sau multiple;

leziuni extensive grave ale plămânului: dau o insuficiență respiratorie acută care obligă la asistarea respiratorie prin intubație orotraheală sau traheostomie;

piopneumotorax;

pneumonii, bronhopneumonii;

pleurită seacă sau pleurexie purulentă.

3. manifestări gastrointestinale: apar la 1/3 din pacienți (după Harrison).

ele include greață, vărsături, diaree, sugerând un tablou de gastroenterită acută;

tubul digestiv prezintă o stare saburală și de uscăciune a mucoasei bucale, diminuarea secrețiilor digestive;

la nivelul mucoasei bucale și a limbii apar fisuri, ulcerații sau hemoragii. Câteodată poate apare o parotidită supurată prin propagarea infecției mai ales pe cale hematogenă și mai rar pe cale ascendentă prin canalul Stenon;

sângerări în etajul superior al tubului digestiv iar la endoscopie se pot vedea mici ulcerații la nivelul stomacului și duodenului;

alteori balonare și constipație.

4. Hepatomegalia

adesea prezentă, având drept cauză fie o insuficiență circulatorie, fie o degenerescență celulară de natură toxică, cu icter sau subicter, fie chiar metastaze septice intrahepatice;

prezența metastazelor septice se manifestă clinic printr-o hepatomegalie moderată, dureroasă, subicter febril sau icter progresiv, putându-se găsi 10-12 mg% ml bilirubină și fenomene de insuficiență hepatică.

5. Splenomegalia

simptom clasic al septicemiei, trebuind reperată atât prin palpare cât și prin percuție;

splină de consistență moale și de obicei dureroasă.

6. Funcția renală

afectată frecvent în grade variate de la albuminurie, cilindrurie și hematurie, până la glomerulonefrită, leziuni tubulare și interstițiale cu insuficiență renală acută (creșterea ureei sangvine, a creatininei serice și oligurie).

7. Organele de simț

pot fi afectate determinând: otită medie supurată, hemoragii retiniene care au valoare diagnostică, fiind consecința emboliilor retiniene septice. De asemenea, s-au mai descris iridociclita supurată și nevrita optică toxică.

Forme clinice

După evoluție, septicemiile pot fi:

supraacute (evoluție fulgerătoare, letală în 2-3 zile);

acute;

subacute (endocardită streptococică sau brucelle);

cronice (mai ales cu streptococi viridans, colibacili, meningococ).

După poarta de intrare pot fi:

cu origine cutanată;

cu origine genitală;

postoperatorii;

postanginoase.

După etiologie, septicemiile cu bacili Gram-negativi aerobi prezintă o evoluție extrem de gravă, deoarece provoacă frecvent șoc endotoxinic și insuficiență renală acută, germenii fiind rezistenți la antibiotice. Boala evoluează mai ales la bătrâni, la bolnavi cu boli cronice metabolice sau neoplazice. Mortalitatea este mare (30-70%), mai ales în septicemia cu Pioceanic, care prezintă și manifestări cutanate caracteristice, sub formă de necroze întinse ale tegumentului (Echyma gaugrenosum).

Grave sunt și septicemiile cu bacili Gram-negativi nesporulați anaerobi (Bacteroides fragilis), cu numeroase metastaze septice și rezistența multiplă la antibiotice.

Septicemiile de cateter sunt extrem de grave (mai ales la sugari), fiind determinate de germeni de spital, cu polirezistență la antibiotice (Proteus, Pseudomonas, Escherichia) și evoluând frecvent cu șoc endotoxinic, CID, leziuni cutanate, anemie.

Complicații

Sunt frecvente și variate:

Șocul infecțios;

Insuficiență renală acută;

Insuficiență hepatică (mai ales la cei cu ficat deficitar);

CID;

Tromboflebita;

Insuficiența cardiacă;

Anevrisme arteriale cu risc de rupere;

Focare septice secundare în diferite viscere și țesuturi, complicații prin care evoluția lor, uneori, pot duce la exitus.

Șocul septic

Sindrom clinic și biologic foarte grav, determinat de pătrunderea în sânge a unor microorganisme (de obicei bacterii) și/sau toxine, urmată de o stare de insuficiență hemodinamică și o serie de fenomene fiziopatologice complexe, care se succed “în cascadă”, conducând la dezorganizarea proceselor celulare și la insuficiență pluriorganică sistemică. Sfârșitul letal survine în 40-90% din cazuri.

Faza avansată (tardivă, hipodinamică) a șocului septic este asemănătoare sindromului de afectare viscerală multiplă, legată de o infecție invazivă și descris după 1980 sub denumirea de Polk și Shields și alți autori.

În peste 2/3 din cazuri, agenții cauzali ai șocului infecțios sunt bacilii Gram-negativi (Escherichia Coli, grupul Klebsiella, Enterobacter) iar în rest sunt bacterii Gram-pozitivi, rickettsii, protozoare, virusuri. Cele mai frecvente implicați sunt membrii familiei Enterobacteriaceae (35% din totalul cazurilor de șoc infecțios). Șocul septic endotoxinic (germeni Gram-negativi, “la rece”), se deosebește de cel exotoxinic (germeni Gram-pozitivi, “la cald”) prin profilul hemodinamic inversat (în ultimul, hipotensiunea fiind provocată de vasodilatație periferică).

Evoluție

Terapia antimicrobiană rămâne pilonul tratamentului cu germeni Gram-negativi deși cercetările privind prevenirea acestei complicații au modificat mult atitudinea față de rezolvarea acestei infecții.

Ameliorarea bolii de bază cum ar fi remisiunea unei leucemii este de obicei un factor major ce poate determina recuperarea independent de agentul microbian. Îndepărtarea corpurilor străine care predispun sau potențează infecția precum cateterele intravasculare sau urinare, pot prin ele însele determina rezoluția simptomelor și conduce la vindecare.

Bacteriemia tranzitorie cu germeni Gram-negativi este un eveniment corelat de multe ori cu manevre instrumentale la nivelul tractului urinar, în situația în care pacienții au fost tratați în absența unui tratament antibiotic corespunzător.

Evoluția septicemiei cu bacili Gram-negativi depinde de mai mulți factori de apărare ai gazdei decât de virulența microorganismelor. O cauză majoră a mortalității este prezența bolilor subiacente: pacienții cu boli rapid fatale (leucemie acută) au rate de mortalitate mai mari decât pacienții cu boli fatale care nu sunt acute (fatale în 5 ani, de exemplu) sau decât cei cu boli nefatale. Cu excepția infecției cu Pseudomonas aeruginosa, care a fost asociată cu o mortalitate crescută, microorganismul specific care determină infecția nu este un determinant major al evoluției.

VIII. Diagnosticul pozitiv

Orientarea clinică rapidă, măsurile diagnostice riguroase, tratamentul antimicrobian bine dirijat și tratamentul suportiv general stau la baza succesului terapeutic.

Diagnosticul pozitiv se face pe date anamnestice, epidemiologice și clinice. Confirmarea acestuia se face, însă numai prin izolarea agentului patogen din sânge și/sau izolarea lui prin culturi din metastazele septice secundare. Pledează pentru diagnosticul de septicemie existența în anamneză a unor momente infectante (traumatisme septice, furuncule maltratate, avort septic, intervenții septice de orice natură), precum și un complex de date clinice ca: febra ridicată și neregulată, erupție tegumentară (care nu se încadrează în nici o boală eruptivă), splenomegalia, tulburări nervoase, prezența porții de intrare a infecției, prezența focarului septic și a metastazelor septice secundare.

Criterii clinice orientative în diagnosticul de probabilitate al septicemiilor cu bacili Gram-negativi.

Paraclinic

1.Hemoleucograma – leucocitoză (10.000-15.999/mm3) cu neutrofile, deviere la stânga, granule toxice și vacuole intracelulare (46% din cazuri);

– leucopenie – în special în septicemiile cu germeni Gram-negativi și la cei cu rezistență antiinfecțioasă redusă;

2.Trombocitele – în general numărul este scăzut <150.000/mm3; în peste 80% din septicemiile cu bacili Gram –negativi valorile se situează în general între 60.000-80.000/mm3.

3.VSH net crescut.

4.Hipofosfatemie – scăderea valorilor fosforului anorganic < 2mg/dl este mai frecvent întâlnită la bolnavi cu septicemie cu germeni Gram-negativi.

5.Creșterea retenției azotate. (300-800 mg%).

6.Determinarea endotoxinelor prin test Limulus (specific pentru septicemiile cu germeni Gram-negativi).

7.Dezechilibrele hidroelectolitice importante, hiposerinemia, hipergamaglobulinemia, VSH accelerat sunt elemente constant întâlnite.

8.Modificări metabolice complexe: scăderea extracției de O2 de către țesuturi.

9.Metabolismul bazal este foarte crescut (stare hipermetabolică).

10.Catabolismul protidic este intens

11.Tulburări grave ale mecanismelor de producție a energiei și/sau ale mecanismelor de utilizare celulară de O2.

12.Metabolismul hidrocarbonat este alterat precoce, cu atât mai mult cu cât suferința celulară este mai severă (relevată prin perturbări acute și frecvente ale glicemiei).

13. Lipidele serice sunt adesea crescute.

14.Suferință celulară hepatică–hiperbilirubinemie

TGP, TGO

15.Rar pot fi observate schimbări ale metabolismului calciului.

16.Proteinurie în șocul toxico-septic și necroză tubulară acută cu oligurie, azotemie și cilindri granulari.

17.În fazele inițiale ale septicemiei există alcaloză respiratorie și se observă un pH ridicat și o scădere a Pa CO2(presiunii parțiale a dioxidului de carbon).

În șocul toxico-septic apare acidoza metabolică cu creșterea nivelului de acid lactic.

18.Examenele paraclinice (radiologie, scintigrafie, oftalmologie, ORL) contribuie la elucidarea diagnosticului înaintea examenelor bacteriologice.

Cercetările bacteriologice cuprind:

hemoculturi (3-6 în interval de câteva ore);

culturi din focare septice “închise”, prin puncționarea (lichid pleural, lichid pericardic, LRC, lichid articular, puroi din abcese, flegmoane, elemente eruptice cutanate, etc);

culturi din focarele septice “deschise” sau “semideschise” cu flora nepatogenă, habituală (secreție uterină, exudat nazofaringian, sputa, puroi din plăgi tegumentare, etc.) care au semnificație mai mult orientativă.

După însămânțarea mediilor de cultură produsul recoltat este examinat obligatoriu direct citobacteriologic, prin frotiuri colorate Gram, Giemsa și eventual cu alte metode.

Hemocultura se face uzual din sângele venos. În unele cazuri (focarul infecțios pe orificiul mitral sau aortic), hemocultura cu sânge arterial este avantajoasă prin densitatea mai mare de germeni în acest sânge, în comparație cu cel venos.

Două sisteme sunt utilizate drept suport pentru creșterea microbiană. Unul este folosit pentru creșterea organismelor aerobe și constă în bulion îmbogățit, iar celălalt – pe bază de tioglicolat în atmosferă de dioxid de carbon – pentru anaerobi.

La pacienții netratați, care clinic au tabloul unei bacteriemii, cea dintâi hemocultură va fi pozitivă la 75% din aceștia, iar rata cumulativă a pozitivății după trei hemoculturi se apropie de 98%. Totuși, unele cercetări referitoare la timpul de pozitivare al unor hemoculturi indică pentru depistarea celei mai mari părți a germenilor Gram-negativi un timp de incubație de circa 72 de ore. De aceea, trei hemoculturi și trei zile de observații sunt considerate suficiente pentru depistarea unei bacteriemii, pentru mai mult de 90% din cazuri. Observarea culturilor pentru cel puțin 10 zile este recomandată pentru identificarea germenilor mai pretențioși sau pentru situațiile în care pacientul se află în cursul unui tratament antibiotic în momentul recoltării probei de sânge.

Pentru inactivarea puterii bactericide se folosește diluția sângelui recoltat 1/10-1/20 în mediul de cultură sau anticoagulant polianionic (polianetol sulfonat de sodiu, în concentrație mai mică de 0,025%) cu acțiune antifagocitară și anticomplementară și cu acțiune inhibitorie pentru aminoglicozide și polimixine.

Izolarea rapidă a unor organisme pune câteva probleme speciale. Pseudomonas aeruginosa este strict aerob și nu poate fi detectat prin tehnici convenționale, prin examinarea turbidității tuburilor de cultură. Pentru a crește eficiența determinărilor s-a recurs la efectuarea de subculturi cu tuburile aparent clare, pe medii diferențiate aerob-anaerob, după 24 sau 72 ore de intubație. Raționamentul aplicat acestei metode se bazează pe faptul că în tuburile aparent clare se poate găsi un număr de 105 germeni.

În special pentru Pseudomonas aeruginosa, tehnica subculturii este avantajoasă datorită mediului aerob care favorizează foarte mult creșterea acestui germen.

Datorită bacteriemiei polimicrobiene într-un număr semnificativ de cazuri, tehnica subculturii permite, de asemenea, identificarea variantelor de tipuri bacteriene (ex.: două tipuri ale aceeași specii de E.Coli).

Pentru o serie de bacterii, antibiograma este absolut obligatorie; Proteus, Escherichia Coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella; pentru alți germeni (cu sensibilitate constantă la antibiotice, cunoscută statistic) antibiograma nu este necesară (streptococ beta-hemolitic, meningococ, pneumococ, bacil cărbunos, clostridii).

În funcție de tulpina izolată de la bolnav, clinicianul va solicita laboratorului cercetări bacteriologice suplimentare, determinarea CMI și CMG față de antibioticele folosite, nivelul de antibiotic realizat în ser, nivelul inhibitor al serului sau al altor produse patologice (NEI și NEB). Datele obținute orientează tratamentul antimicrobian.

Izolarea și identificarea agentului etiologic

Pentru un bolnav netratat, recoltările corecte permit identificarea germenului în 95% din cazuri, iar tehnicile speciale pot îmbunătăți acest procent la 100%. Recoltarea trebuie făcută înaintea începerii tratamentului antibacterian.

Recoltarea pentru hemocultură are momentul cel mai favorabil cu circa o oră înainte de ascensiunea termică maximă.

De aceea se recomandă efectuarea mai multor hemoculturi (minimum două înainte de începerea tratamentului antibiotic). Cele mai bune rezultate au fost obținute la trei hemoculturi, recoltate la interval de 1-2 ore, sau la mai multe, efectuate pe parcursul a 24 de ore.

Menținerea la incubator și urmărirea hemoculturilor se extinde pe durata a cel puțin două săptămâni, sau chiar trei săptămâni. Deși maximum de rezultate pozitive se situează în primele cinci zile, este recomandabil ca hemocultura să se păstreze două săptămâni, examinându-se zilnic în primele șapte zile și apoi încă o dată la sfârșitul intervalului de timp.

IX. Diagnosticul diferențial

Multe stări aseptice pot determina febră crescută, cu sau fără instabilitate hemodinamică. O varietate de reacții de hipersensibilitate (deseori determinate de droguri), pot mima o sepsie. Boli vasculitice pot prezenta febră mare, tensiune arterială instabilă și alterări mintale. Embolia pulmonară deseori apare în condiții spitalicești și mai ales dacă pacientul are febră, evenimentul embolic poate fi confundat inițial cu sepsia. Infarctul miocardic poate duce la instabilitate hemodinamică, iar la pacienții cu infarct miocardic care dezvoltă febră mai mare decât media pot apărea inițial confuzii cu sepsia.

Sunt, de asemenea, și infecții împotriva cărora agenții antimicrobieni nu sunt de folos și care pot fi confundate cu sepsia. De exemplu, sindroame virale cum ar fi cele determinate de virusul influentzae, enterovirusuri, adenovirusuri, citomegalovirus și virusurile hepatice, pot toate să producă febră și să fie greu de diagnosticat. De asemenea, malaria poate fi greu diagnosticată dacă nu se identifică parazitul în sângele din frotiul periferic

Diagnosticul diferențial se face de asemenea cu diverse stări febrile care exprimă o infecție localizată, o supurație profundă (angiocolita, abcese perirenale, pielonefrită sau cu alte boli febrile (febra tifoidă, tifos exantematic, tuberculoza, boli maligne hematologice, reticuloze maligne etc.).

În tabelul de mai jos se pot observa câteva posibilități de diagnostic diferențial cu șocul septic:

X. Tratament

a. Tratament antibiotic principii generale;

conduita practică în terapie.

Principii de tratament

Bolnavii de septicemie trebuie să beneficieze de îngrijiri medicale într-un spital care să fie dotat cu unități de terapie intensivă, laborator bine utilat (pentru investigații microbiologice, biochimice, probe funcționale), să aibă posibilitatea de a beneficia de aportul unor specialiști (chirurgie, ginecologie, ortopedie, neurologie) iar personalul medical să dispună de experiență în abordarea unor situații de acest tip.

De asemenea, este foarte important punerea unui diagnostic corect și complet (forma clinică, cunoașterea complicațiilor și a bolilor asociate) precum și începerea cât mai precoce a tratamentului care are ca obiective:

(1). Medicații antimicrobiană, obligatorie, la care, după caz, se asociază:

(2). Asanarea porții de intrare, prin tratament antimicrobian și atunci când este posibil, prin metode chirurgicale;

(3). Tratamentul antiinflamator;

(4). Drenarea metastazelor septice abordabile chirurgical, în cazurile în care tratamentul antimicrobian nu reușește sterilizarea lor (în special în zonele în care difuzarea antimicrobienelor este redusă);

(5). Corectarea rapidă a hipovolemiei și hipoxiei tisulare, principalele obiective în stadiul hiperkinetic al reacției postagresive;

(6). Protejarea funcțiilor organelor insuficiente;

(7). Tratament inotrop-pozitiv și eventual vasopresor;

(8). Tratamentul bolii de fond, dacă aceasta există.

Se respectă următoarele principii generale:

(1). antibioticele vor fi administrate cât mai precoce: imediat după ce s-au făcut prelevările necesare pentru izolarea germenului cauzal. În septicemie se disting două faze:

o primă fază, în general scurtă, în care numărul germenilor este însă redus și ele se află în plină multiplicare cu maximum de susceptibilitate la antibiotice;

o a doua fază a bolii netratate, în care numărul bacteriilor crește foarte mult, o parte din ele fiind conținute în focare supurate necrotice, neirigate. Bacteriile se află în mare parte în stare “dormantă”, deci mult mai puțin susceptibile la antibiotice și la adăpost de fagocite și de antibiotice care difuzează foarte puțin în aceste focare.

(2). alegerea unor antibiotice cu spectru microbian adecvat.

Medicația antimicrobiană inițială, în septicemiile severe va consta, din prudență, până la elucidarea etiologiei, dintr-o asociere de antibiotice cât mai larg.

De exemplu asociere:

o β-lactamidă un aminoglicozid,

(penicilină G, sau + (gentamicină, sau oxacilină, sau amikacină, sau cefalosporină). streptomicină).

ambele antibiotice fiind bactericide și adesea sinergice (nu numai aditive).

Pentru septicemia cu bacili Gram-negativi este eficace asocierea:

ampicilină+aminoglicozid sau carbenicilină sau un singur antibiotic, de exemplu cefalosporina de generația a treia (ceftriaxona, moxalactam, cefotaxima).

În rezerva pentru anaerobi: metronidazol, eritromicină, cloramfenicol, cefoxitină, rolitetraciclină.

(3). Obținerea de concentrații eficiente, bactericide în sânge și țesuturi: se obține prin administrarea unor doze masive de antibiotic, apropiate uneori de pragul toxic al acestora. Cea mai avantajoasă pentru început este calea parenterală de preferat în perfuzie continuă intravenoasă prin cateter.

Se vor folosi antibiotice bactericide sau asocieri de antibiotice care au efect sinergic bactericid, deoarece, cu antibiotice bacteriostatice, rezistența microbiană în cursul tratamentului se instalează rapid.

Se controlează eficacitatea terapiei periodic, prin determinarea CMI și CMB (concentrația minimă inhibitorie și concentrația minimă bactericidă) pentru tulpina în cauză, precum și nivelul de antibiotic (în monoterapie) și mai ales nivelul de eficiență inhibitorie (NEI) și nivelul de eficiență bactericidă (NEB) al serului.

(4). Adaptarea antibioterapiei la caracteristicile metastazelor septice:

trebuie să se țină seama de posibilitatea de difuziune a diferitelor antibiotice în focarul respectiv, preferându-de antibiotice chir mai puțin active dar cu o bună difuzibilitate locală; în cele mai multe cazuri este necesară introducerea locală de antibiotice.

(5). Durata antibioterapiei: nu poate fi stabilită prin norme precise. Tratamentul se continuă cu aceleași doze încă 10-15-20 de zile după scăderea febrei, ameliorarea clinică și rezolvarea focarelor septice, deoarece unele focare septice pot evolua rapid, cu posibilitatea de reaprindere, în caz de suprimare prematură a antibioterapiei.

(6). Controlul efectelor secundare: datorită asocierilor multiple de antibiotice, dozelor mari utilizate, duratei lungi a tratamentului apar numeroase reacții ca: intoleranță digestivă, flebita chimică, dismicrobism, avitaminoze, efecte toxice hepatice, renale, nervoase, sangvine, precum și variate accidente alergice.

Conduita practică în terapie

Există trei situații care de cele mai multe ori reprezintă etape succesive de restrângere a diagnosticului etiologic:

1. germen necunoscut;

2. germen izolat, dar netestat la antibiotice;

3. germen izolat, cu antibiograma cunoscută.

A. Agent patogen necunoscut: se dă terapie de “acoperire bacteriologică”, asociere bactericidă și sinergică. O astfel de asociere cuprinde:

Penicilină+oxacilină+gentamicină+metronidazol.

penicilină: 3.000.000 UI la fiecare 8 ore în perfuzie lentă I.V.;

oxacilină: 3g la fiecare 8 ore în perfuzie lentă I.V.;

gentamicină: 80g la fiecare 8 ore în perfuzie lentă I.V.;

metronidazol: soluție pentru perfuzie I.V. 350mg la 8 ore.

Gentamicina acoperă global majoritatea bacililor Gram “de spital”: colibacili, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia și în mai mică măsură Haemophilus influenzae și Piocianicul. În plus, gentamicina acționează sinergic pe cocii penicilino-sensibili și pe stafilococii penicilino-rezistenți.

Gentamicina poate fi înlocuită cu alte aminoglicozide cu spectru similar, dar mai active pe piocianic și cu nefrotoxicitate mai redusă ca: tobramicina, amikacina, dibekacina și netilmicina ultimele trei fiind aminoglicozide de generația a treia, semisintetice, care reprezintă în prezent antibioticele de elecție în infecțiile cu bacili Gram-negativi, exceptând genul Bacteroides.

Dacă există cefalosporine cu spectru larg și ultralarg care să fie active pe toți germenii penicilino-sensibili, pe stafilococi, pe bacili Gram-negativi, inclusiv Bacteroides și piocianic, asocierea de elecție este:

moxalactam + amikacină (latomoxef) (netilmicină).

B. Agent patogen cunoscut dar netestat la antibiotice

Dacă germenii cu o sensibilitate cunoscută și constantă la antibiotice, nu mai este necesară antibiograma, tratamentul făcându-se țintit, cu antibioticul de elecție.

Septicemia cu H. influenzae: monoterapie cu ampicilină (8g /zi la copii), vindecarea obținându-se în 7-14 zile (chiar și în caz de meningită). În meningite se indică tratamentul cu cloramfenicol.

Apar frecvent tulpini rezistente la ampicilină, pentru care se folosește cloramfenicol+gentamicină. Cercetări recente au demonstrat că au apărut frecvent și mutante rezistente atât la ampicilină cât și la cloramfenicol, astfel încât antibiograma este obligatorie.

Alternativele cele mai active s-au dovedit a fi rifampicina, cefamandola, cefoperazona și ceftriaxona (toate și cu pătrundere bună în LCR).

Septicemia cu bacili Gram-negativi aerobi (coliformi), se tratează uzual cu asocierea:

Gentamicina se poate înlocui cu aminoglicozide din generația a doua sau a treia: tobramicina, amikacina, netilmicina.

Colistina, activă pe mulți bacili Gram-negativi, nu va fi folosită până la obținerea antibiogramei, fiind inactivă pe Proteus; ne se recomandă antibiotice ca streptomicina. Kanamicina și rolitetraciclina, fiind puțin active pe bacilii Gram-negativi.

Există, însă, antibiotice noi cu o foarte bună activitate pe bacili aerobi:

cefalosporinele din generația a doua și a treia: cefamandola, cefoxitina, cefoperazona, ceftriaxona;

ureidopenicilinele;

chinolonele de generația a treia.

Septicemia cu Salmonelle: se tratează cu ampicilină (4-6g/zi) + cotrimoxazol (2-3g/zi), timp de 10-14 zile. În caz de sensibilitate la peniciline, ampicilina poate fi înlocuită cu cloramfenicol hemisuccinat (4g/zi intravascular sau intravenos). Se pot administra și chinolone de generația a treia (ciprofloxacina, ofloxacina).

Septicemia cu piocianic

Apare în puține circumstanțe (arși, chirurgie cardiacă, postabortum), dar are o evoluție foarte gravă și o letalitate peste 75%.

Se folosește o asociere între o carboxipenicilină sau ureidopenicilina și o cefalosporină de generația a treia și un aminoglicozid.

Dintre ureidopeniciline și carboxipeniciline, se vor alege (în ordine preferențială): piperacilină, azlocilină, mezlocilină, ticarcilină, carbenicilină, în doze de 5-10g/zi la adult, în administrare parenterală.

Durata tratamentului va fi de minim trei săptămâni, luând în considerare, de asemenea, și posibilitatea apariției unor reacții adverse.

Septicemia cu bacili Gram-negativi anaerobi (Bacteroides fragilis):

de obicei cu poarta de intrare uterină, se tratează cu asocierea se cloramfenicol+hemisuccinat (1g la 8 ore)+metronidazol injectabil (1 flacon a 350mg la 8 ore).

Tratamentul durează 14-21 zile, în funcție de evoluția metastazelor septice.

În formele clinice de severitate medie sunt suficiente pentru rezolvarea infecției asocierile antibiotice orale de tip licomicină+metronidazol sau eritromicină (sau asocierea cloramfenicol + metronidazol.

C. Agent patogen cunoscut, cu antibiogramă cunoscută

După ce s-a izolat agentul patogen și s-a efectuat antibiograme, se determină CMI și CMD față de antibioticele dovedite a fi active in vitro și se reconsideră tratamentul inițial, acesta fiind restrâns la unu-două antibiotice active.

Scheme terapeutice pentru bacilii Gram-negativi în cadrul infecției sistemice:

Pe lângă tratamentul antimicrobian este necesară și asanarea focarelor septice, prin diferite intervenții chirurgicale sau acțiuni terapeutice locale. Astfel, se face toaleta locală a plăgii septice, drenajul focarului septic principal și al metastazelor septice secundare, excizii, introducerea locală de antibiotice.

b. Tratamentul patogenic și simptomatic

Menținerea unei perfuzii tisulare adecvate prin aport volemic

Menajarea echilibrului fluido-electrolitic este un aspect crucial la persoanele cu septicemie cu germeni Gram-negativi, în special la pacienții a căror evoluție se complică cu șoc. Perfuzia organelor vitale (creier, rinichi) trebuie întreținută.

Se utilizează dispozitive de monitorizare a presiunii venoase centrale, cu cateter arterial, cateter Swan-Ganz pentru a determina presiunea în capilarul pulmonar. O PVC scăzută sau normală și o presiune arterială telediastolică stângă scăzută asociată cu scăderea presiunii arteriale sistemice sunt indicații pentru montarea unei perfuzii.

Se pot utiliza diferite soluții pentru a mări volumul fluidului intravascular și presiunea coloid-oncotică, inclusiv plasmă proaspăt congelată, albumină, preparate dextran.

Tratamentul tulburărilor circulatorii diferă în funcție de profilul hemodinamic existent:

(1). În stadiul hiperkinetic se recurge la:

oxigenoterapie cu debit mare: 6-10 l/min;

umplerea patului vascular care rezolvă aproximativ 80% din “șocurile” calde, se folosesc gelatina (Marisang, Haemaccel) dacă hematocritul depășește 30%, sânge dacă hematocritul este sub 30% și plasmă proaspătă în tulburări de coagulare;

alcalinizarea cu bicarbonat de sodiu, dacă pH<7,5.

Se preferă soluțiile coloidale, din care sunt suficienți 1-2 litri, în detrimentul celor cristaloide, din care sunt necesari minimum 5-6 litri și care sporesc riscul edemului pulmonar în condițiile hiperpermeabilității capilare adăugate presiunii coloido-smotice scăzute.

(2). În stadiul hipokinetic:

umplerea vasculară corectă;

dacă după umplerea vasculară corectă persistă hTA, iar pcp este crescută (insuficiență miocardică), se administrează inotrop pozitive.

Dacă pacientul este anemic, trombocitopenic sau hipotensiv, transfuzia sangvină se impune în fața unei presiuni venoase scăzute.

Utilizarea aminelor simpatomimetrice

Aminele simpatomimetrice au fost larg utilizate în șoc dar nu există studii comparative asupra eficacității acestor compuși.

Norepinefrina și epinefrina au fost principalele substanțe folosite. Norepinefrina are acțiune vasoconstictoare periferică intensă iar extravazarea în apropierea locului de perfuzie intravenoasă a condus la necroză tisulară.

Compuși alternativi precum: izoproterenol, dopamină și debutamină au în locuit pe scară largă norepinefrina. Ei au efect inotrop pe moicard și datorită activității β-adrenergice, pot mări perfuzia țesuturilor periferice. Izoproterenolul crește indicele cardiac dar are efecte limitate în tensiunea arterială. Dopamina produce vasodilatație renală, coronariană și cerebrală, creșterea frecvenței cardiace și presiunii arteriale sistolice dar și scăderea fluxului sangvin orientat spre masa musculară.

Rolul corticosteroizilor în tratamentul septicemiei cu bacili Gram-negativi și al complicațiilor

Corticosteroizii au o varietate de efecte metabolice, administrarea lor pe o perioadă scurtă poate duce la o îmbunătățire a stării clinice.

Există convingerea că folosirea corticosteroizilor este utilă ca terapie de suport în infecțiile cu bacili Gram-negativi, mai ales în cele complicate prin șoc endotoxinic. Dozele eficiente de corticosteroizi în această situație sunt de 30mg/Kgc metilprednisolon și de 20mg/Kgc de dexametazonă.

Tratamentul anticoagulant

Utilizarea anticoagulantelor, în principal a heparinei în tratamentul septicemiilor asociate cu CID este o măsură justificată de numeroase studii clinice făcute pe animale sau pe oameni. În prezent nu este clar dacă anticoagulantele au efect în prelungirea supraviețuirii, dar în mod sigur scad frecvența accidentelor produse prin formarea cheagurilor, consumul factorilor de coagulare sau apariția sau agravarea hemoragiei.

La pacienții septicemici hipotensivi, sunt de primă importanță măsurile aplicate pentru corectarea alterărilor hemodinamice iar dacă tensiunea arterială răspunde (în interval de patru ore), coagulopatia de consum de obicei încetează.

Dacă hemoragia are ca substrat o coagulopatie, se indică transfuzie cu plachete pentru trombocitopenie, preparate cu criopreciptat pentru hipofibrinogenemie și plasmă proaspătă congelată pentru depleția de factori ai coagulării.

Pentru pacienții cu șoc și coagulopatie refractară la metodele sus menționate, terapia cu heparină poate fi utilă în limitarea CID, fără ca acesta să aibă ca efect prelungirea supraviețuirii. De asemenea, terapia anticoagulantă se impune la fenomene de embolism pulmonar sau tromboflebită pelviană.

Rolul terapeutic al transfuziei granulocitare

Transfuzia granulocitară este o măsură logică pentru contracararea neutropeniei prezente la mulți pacienți cu septicemie cu bacili Gram-negativi și poate avea rezultate bune în ceea ce privește supraviețuirea pe termen scurt sau scăderea febrei, complicațiile transfuziei cu celule albe, cum ar fi infecțiile virale și complicațiile pulmonare, limitează indicațiile acestui tratament.

Transfuzia cu granulocite este utilizată în general la pacienții febrili, granulocitopenici, pentru atingerea unui număr de 1.000 celule/mm3 după transfuzie, ceea ce revine la 1010 neutrofile (neutrofilele din 2-3l de sânge).

Se indică la cei cu aplazie medulară tranzitorie sau afecțiunile neoplazice în care există semne pentru o remisiune precoce.

Diureticele

Sunt în mod uzual folosite pentru fazele oligurice sau anurice ale șocului septic. Substanțe puternic diuretice de ansă, ca furosemidul sau acidul etacrinic, duc la creșterea semnificativă a volumului urinii primare, dar este încă neclar dacă utilizarea cestor diuretice puternice în fazele de debut ale șocului previne insuficiența renală.

S-a observat că unii dintre acești agenți, inclusiv acidul etacrinic și furosemidul, pot determina afectarea auzului și toxicitate crescută atunci când sunt utilizați simultan cu medicamente care pot afecta perechea a VIII-a de nervi cranieni sau funcția renală, cum sunt antibioticele aminoglicozide. De aceea se monitorizează PVC iar diureticele se utilizează numai atunci când volemia nu este adecvată pentru a menține debitul urinar.

Alți agenți farmacologici utilizați în tratamentului șocului septic

S-a arătat că naloxona, antagonist al opiaceelor și β-endorfinelor, poate schimba evoluția șocului hipovolemic și endotoxinic la animale. În studii restrânse la oameni cu hipotensiune prelungită, o doxă intravenoasă de 0,4-1,2mg naloxonă, a condus în 45% din cazuri la o creștere a tensiunii arteriale sistemice, care a durat minimum 45 min. Utilizarea naloxonei a fost precedată de administrarea de fluide, dopamină și antibioterapie adecvată. Cei refractari erau subiecții care fuseseră în prealabil tratați cu corticosteroizi sau fenotiazine. De aici rezultă că naloxona are un efect presor tranzitor în șocul necomplicat prin imunosupresie.

Tratamentul antiinflamator poate fi efectuat cu:

a. antiinflamatorii “clasice” (nesteroidiene) sau corticoizi.

O problemă controversată este administrarea corticoizilor, date fiind riscurile legate de acțiunile lor imunosupresoare și de promovare a sintezei de leucotriene; ținând însă cont de protecția realizată de medicația antimicrobiană, se recomandă utilizarea lor în:

SDRA;

edem cerebral (de diverse cauze: encefalite septice sau inflamatorii);

polinevrite;

icter hemolitic;

reacții postmedicamentoase.

b. medicație specifică antimediatori ai inflamației:

anticorpi antiendotoxină (Centoxin) sau receptori solubili de endotoxină;

nalaxon, un inhibitor endorfinic;

inhibitori de NO-sintetoză (albastru de metilen, analogi de arginină).

Au fost, de asemenea, utilizate în tratamentul septicemiei cu bacili Gram-negativi și al complicațiilor, diverse medicamente precum: fenotiazine, antihistaminice, glucagon,  blocante și vasodilatatoare.

XI. Prognostic

Septicemiile continuă să fie boli de o deosebită gravitate în care mortalitatea este importantă (în jur de 30%). În septicemiile cu bacili Gram-negativi majoritatea deceselor au loc în primele 48 de ore. Aceste morți timpurii sunt, deseori, determinate de evenimente acute cum ar fi șocul septic. Decesele care se produc după 48 de ore sunt determinate cel mai frecvent de infecția persistentă slab controlată sau de unele complicații ale terapiei intensive.

În majoritatea deceselor sunt implicați germeni de spital. Cea mai severă este septicemia cu Pioceanic, cu o mortalitate de 71%, urmată de cea cu Klebsiella, Enterobacter(33%), Bacteroides, E.Coli și Proteus.

Aceste cifre arată că terapia optimă a septicemiilor cu bacili Gram-negativi ne este încă rezolvată.

În concluzie, factorii de agravare ai prognosticului sunt:

1. prezența bolilor subiacente: diabet zaharat, ciroză, alcoolism, insuficiență renală;

2. gradul de severitate al septicemiei (septicemia polimicrobiană);

3. vârsta avansată a pacienților;

4. prezența șocului toxico-septic, metastazelor septice greu abordabile terapeutic;

5. diagnostic tardiv, tratament anterior neadecvat.

XII. Profilaxia

Măsurile generale de prevenire a septicemiilor se referă la depistarea precoce și tratamentul corect al focarelor septice (dentare, cutanate, viscerale) și al plăgilor septice.

Măsurile destinate prevenirii septicemiilor cu germeni Gram-negativi variază foarte mult, între limitarea răspândirii infecției în spitale, utilizarea profilactică a antibioticelor cu aplicate topică sau sistemică, protecția pacienților cu risc crescut în așa numitele “medii protectoare”, imunoprofilaxia activă sau pasivă cu anticorpi specifici sau prin reacții încrucișate și creșterea potențialului granulocitic al gazdei prin transfuzii profilactice de granulocite. Aceste măsuri au fost aplicate pacienților cu diferite afecțiuni de bază, în grade variate de severitate. Eficiența unora dintre aceste soluții nu a fost testată riguros în studii controlate pe grupe de pacienți.

Se pare, însă, că cea mai simplă și mai puțin costisitoare atitudine pentru profilaxia infecțiilor cu germeni Gram-negativi presupune diminuarea riscului contaminării prin proceduri cum ar fi cele ce utilizează sondajul Foley sau prelungirea cateterismului intravenos. Cum incidența infecției este evident legată de sistarea sistemului defensiv al gazdei, tehnicile care implică traumatizarea suprafețelor mucoase care sunt colonizate în mod natural cu germeni Gram-negativi trebuie evitate în situațiile în care nu sunt absolut necesare.

Valoarea profilaxiei antibiotice, fie locală, fie sistemică, este intens controversată, dar există dovezi că poate fi net benefică în anumite circumstanțe.

Studii asupra profilaxiei sistemice antibiotice relevă faptul că utilizarea tetraciclinelor la subiecți neutropenici nu este însoțită de un efect protector. Un studiu efectuat pe un lot de copii leucemici – din care majoritatea se aflau în remisiune – a arătat că profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol a infecției cu Pneumocystis carinii a arătat o reducere a incidenței infecțiilor bacteriene, inclusiv a celor cauzate de germenii Gram-negativi. Câteva alte studii, folosind trimetoprim-sulfametoxazol, au confirmat aceste rezultate.

Alte aplicații logice ale profilaxiei antimicrobiene cuprind aplicațiile topice tegumentare, utilizarea spray-urilor orofaringiene și utilizarea pe cale orală a antibioticelor neabordabile, pentru acțiunea pe flora fecală.

Aplicațiile locale ale agenților topici ca nitrat de argint, sulfazidine și sulfamylon în arsurile tegumentare, a diminuat semnificativ incidența leziunilor septice produse de agenți precum Pseudomonas aeruginosa.

Utilizarea spray-ului cu polimixină pentru faringele posterior limitează colonizarea cu germeni Gram-negativi a orofaringelui și previne într-o oarecare măsură apariția cazurilor de pneumonie cu germeni Gram-negativi de etiologie nosocomială.

Tractul gastrointestinal este un vast rezervor de bacili Gram-negativi, ceea ce face ca utilizarea agenților antimicrobieni neabsorbabili per os să ocupe un loc important în profilaxia infecțiilor cu germeni din această clasă. Sterilizarea conținutului intestinal este imposibilă, dar supresia florei fecale aerobe a fost obținută în grade variate prin utilizarea de polimixină sau gentamicină, vancomicină sau nistatin. Studiile au arătat o reducere importantă a procentului septicemiilor cu bacili Gram-negativi la indivizii neutropenici tratați profilactic cu polimixină comparativ cu placebo.

Plasarea pacienților imunosupresați sau neutropenici în medii protectoare are avantajul de a preveni infecțiile exogene (mai ales pe cele aeriene), însă studiile epidemiologice indică sursa endogenă a celei mai mari părți a infecțiilor invazive cu bacili Gram-negativi.

B. PARTEA SPECIALĂ

I. Obiectivele studiului

Obiectivele studiului constau în:

1. evaluarea frecvenței septicemiilor cu bacili Gram-negativi în etiologia septicemiilor, precum și aprecierea frecvenței cu care diferitele specii de germeni Gram-negativi participă la apariția acestor entități;

2. prezentarea aspectelor clinice și paraclinice ale cazurilor studiate;

3. modalități de evoluție;

4. influența unor factori dependenți de individ (vârstă, sex, tare organice) și de mediul de viață;

5. eficiența terapiei aplicate.

II. Materialul și metoda

Pentru realizarea acestei lucrări au fost luate în studiu foile de observație ale bolnavilor internați cu diagnosticul de septicemie în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase “Dr. V.Babeș” în perioada 1 ianuarie 1987 – 31 decembrie 1998.

Din 462 de cazuri cu diagnosticul de septicemie, 89 au avut drept agent etiologic unul din germenii considerați Gram-negativi.

Cele 89 de cazuri au constituit lotul de studiu pe baza căruia s-a întocmit lucrarea.

Studiul este retrospectiv, prin consultarea foilor de observație selecționate conform criteriilor numite mai sus, datele obținute au fost prelucrate statistic pe calculator.

A fost alcătuit un chestionar care cuprinde variantele luate în calcul: date ale identității pacientului, ocupația, vârsta, sexul, diagnosticul de trimitere la internare, diagnosticul de externare, evoluția bolii, simptomele de debut și în perioada de stare, complicațiile, tratamentul etiologic și suportiv, rezultatele analizei de laborator (inclusiv rezultatele hemoculturilor și culturilor efectuate pe poarta de intrare și din metastazele septice), examenul anatomo-patologic.

Studiul clinic și statistic

Rezultatele obținute

I. Incidență și etiologie

Incidența septicemiei cu bacili Gram-negativi

Între anii 1987-1998 s-au diagnosticat și tratat în Spitalul Clini de Boli Infecțioase “Dr. V.Babeș” 462 de cazuri de septicemie. Incidența cazurilor de septicemie cu bacili Gram-negativi se prezintă ca în tabelul de mai jos:

Tabel nr.1

Repartiția pe sexe

Se constată prezența a 41 de cazuri la femei (40,6%) și 48 de cazuri la bărbați (59,4%), deci o ușoară predominanță a incidenței la bărbați. Tabel nr. 2

C. Repartiția pe grupe de vârstă

Repartiția pe grupe de vârstă se prezintă ca în tabelul de mai jos: Tabel nr. 3

Se constată o frecvență crescută a cazurilor la vârste foarte tinere, în special 0-1 an, care totalizează 15 cazuri (16,85%) și la grupele de vârstă 30-39 ani-20 cazuri (22,47%) și 60-69 ani-14 cazuri (15,73%).

Dacă la pacienții din grupa 0-1 an putem explica incidența crescută prin imaturitatea imunologică specifică vârstei, la grupele 20-29 ani și 30-39 ani se explică prin frecvența crescută a avorturilor septice.

Din cele 14 cazuri de la grupa 60-69 ani, majoritatea se asociază cu tare organice importante: diabet zaharat, ciroză hepatică, leucemii, infecții urinare cronice, hTA.

Din cele 34 de cazuri înregistrate în grupele de vârstă 20-29 ani și 30-39 ani, 22 sunt la femei, dintre care 8 prezintă în antecedente avort septic. Tabel nr.4

Din cele 8 cazuri de septicemie postabortul, 5 cazuri au fost provocate de E.Coli (62,5%). În tabelul de mai jos sunt prezentați germenii care au determinat septicemie postabortum:

Tabel nr. 5

De remarcat că în perioada 1987-1989 s-au înregistrat cele mai multe cazuri de septicemie provocate de avorturi-6 cazuri.

În grupa de vârstă 0-1 an cel mai frecvent germen a fost Klebsiella-5 cazuri, urmat de Salmonella-4 cazuri.

În tabelul de mai jos este prezentată lista germenilor care au produs septicemie la grupa de vârstă 0-1 an:

Tabel nr.6

Vârsta medie de apariție a septicemiei a fost 36,1 ani.

II. Etiologie

Frecvența diferiților gemeni Gram-negativi în etiologia septicemiilor se prezintă în tabelul de mai jos:

Tabel nr.7

Cel mai frecvent germen Gram-negativ întâlnit a fost E.Coli-37 cazuri (41%), urmat de Klebsiella-14 cazuri (15%) și Proteus-13 cazuri (14%).

De notat că din cel 89 cazuri de septicemie în 14 cazuri s-au întâlnit asociații.

Asocierile dintre germenii Gram-negativi sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabel nr. 8

Asocierile dintre germenii Gram-negativi și coci Gram-negativi sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabel nr.9

În septicemiile cu etiologie multiplă cel mai frecvent se întâlnește E.Coli-7 cazuri (50%), urmat de Proteus-6 cazuri (42,8%) și Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa și Enterobacter-câte 4 cazuri (28,5%).

III. Antecedente personale patologice

Studiul antecedentelor personale patologice relevă, în numeroase cazuri, prezența unor tare organice sau boli care evoluează cu imunodepresie. Tabel nr.10

Se remarcă frecvența în antecedentele personale patologice ale bolilor și stărilor patologice care evoluează cu imunodepresie (diabet zaharat, ciroză hepatică) splenectomie, leucemie, alcoolism, lupus sistemic).

IV. Patogenie

Poarta de intrare

Poarta de intrare în septicemia cu bacili Gram-negativi se prezintă ca în tabelul de mai jos:

Tabel nr.11

În majoritatea cazurilor (25,84%) poarta de intrare a rămas necunoscută. Cel mai frecvent identificată este poarta de intrare urinară-19 cazuri (21,34%), urmată ca frecvență de cea digestivă-16 cazuri și cea genitală-10 cazuri (11,23%).

În culturile efectuate la poarta de intrare au fost identificați următorii germeni, ca în tabelul de mai jos:

Tabel nr.12

Cel mai întâlnit este E.Coli-11 cazuri, urmat de Proteus-9 cazuri, Klebsiella și Pseudomonas câte 5 cazuri.

Frecvența germenilor Gram-negativi pe diferite porți de intrare este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabel nr.13

Cel mai frecvent asociat porții de intrare urinare a fost E.Coli, pentru cea cutanată a fost Proteus, iar pentru cea otică au fost Pseudomonas și Enterobacter.

Metastaze septice

Focarele septice secundare identificate la bolnavii din grupul studiat sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Majoritatea metastazelor sunt localizate pleuropulmonar (48%), meningocerebral (20%) și cutanat (8%).

Dintre cele 89 de cazuri se septicemie studiate, în 43 de cazuri s-au identificat o singură metastază septică (48,9%), în 14 cazuri s-au identificat 2 metastaze septice (16%), în 4 cazuri s-au identificat 3 metastaze septice (4,5%), într-un singur caz s-au identificat 4 metastaze septice (pleuropulmonare, hepatică, pericardică, articulară) (1,1%), iar în 26 caturi (29,5%) nu s-au identificat metastaze septice.

Numărul metastazelor septice se prezintă ca în tabelul de mai jos: Tabel nr.15

V. Manifestări clinice

Tabloul clinic al pacienților cercetați a fost polimorf, semnele și simptomele întâlnite cel mai frecvent la debutul și în perioada de stare a bolii fiind prezentate în tabelele de mai jos: Tabel nr.16

Studiul incidenței principalelor manifestări clinice:

Tabel nr.17

Manifestările respiratorii sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.18

Manifestările cardiovasculare sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.19

Manifestările urinare sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabel nr.20

Manifestările digestive sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.21

Manifestările neurologice sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.22

Manifestările hemoragice sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabel nr.23

Complicațiile evolutive constau în apariția unor tulburări fiziopatologice cu grad avansat de severitate. Modificările fiziopatologice sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.24

Insuficiența respiratorie a apărut la 12 bolnavi (13,6%), corelându-se cu numărul mare de metastaze pulmonare.

Șocul toxicoseptic complică un număr ridicat al septicemiilor cu bacili Gram-negativi-28 cazuri (31,8%).

Anemia secundară a apărut în 16 cazuri (18,2%), ca și insuficiența renală-16 cazuri (18,2%).

Insuficiența hepatică a apărut în 5 cazuri (4,4%).

Germenii implicați în dezvoltarea șocului septic sunt prezentați în tabelul de mai jos: Tabel nr.25

Cei frecvenți germeni implicați în apariția șocului sunt Klebsiella și E.Coli-câte 5 cazuri (17,8 %) urmați de Pseudomonas aeruginosa-4 cazuri (14,3%).

Raportat la numărul de cazuri de septicemie produse de fiecare germen în parte, incidența șocului septic se prezintă ca în tabelul de mai jos: Tabel nr.26

Se observă că cel mai de temut germen este Pseudomonas aeruginosa care complică septicemia cu șoc septic în mai mult de jumătate din cazurile pe care le provoacă.

În tabelul de mai jos se poate urmări incidența șocului septic pe grupe de vârstă: Tabel nr.27

Cel mai frecvent, șocul septic apare la grupa de vârstă 30-39 ani-6 cazuri (15,8%), urmată de grupele 60-69 ani și 0-1 an-fiecare cu câte 5 cazuri (17,8%).

Raportând numărul de cazuri de șoc septic la numărul septicemiilor pe diferite grupe de vârstă se observă: Tabel nr.28

Se observă că cele mai grave cazuri de septicemie apar la grupele înaintate (peste 70 ani), unde toate cazurile se complică cu șoc septic, fapt care se explică prin: imunitatea scăzută specifică vârstei și tarele asociate care agravează prognosticul.

VI. Date paraclinice

Din analiza datelor de laborator au reieșit modificări variate ale constantelor paraclinice:

Hemograma a relevat: leucocitoză-49 cazuri (55,7%), leucopenie-6 cazuri (6,8%), anemie 66 cazuri (75%), trombocitopenie în 5 cazuri (5,7%).

Tabel nr.29

viteza de sedimentare a hematiilor a fost crescută în 69 cazuri (78,4%), în 25 cazuri înregistrându-se valori peste 100 mm/h.

Tabel nr.30

ureea a înregistrat valori mai mari decât normalul în 29 de cazuri (33%), iar creatinina în 21 cazuri (23,8%). Tabel nr.31

glicemia a fost crescută în 15 cazuri (17%), ceea ce se explică în parte prin faptul că unii pacienți erau diabetici cunoscuți. Într-un singur caz (1,1%) s-a depistat hipoglicemie: Tabel nr.32

transaminazele au fost crescute în 9 cazuri (10,2%), iar cele două fracțiuni ale bilirubinei au fost găsite crescute în 21 cazuri (23,8%): Tabel nr.33

examenul de urină a decelat hematurie în două cazuri (2,3%) și protinurie în 4 cazuri (4,5%):

Tabel nr.34

analiza lichidului cefalorahidian a arătat modificări (reacția Pandi pozitivă, celularitate crescută, hemoragie) în 12 cazuri (13,6%):

Tabel nr.35

radiografia toracică a evidențiat modificări pleuro-pulmonare în 44 cazuri (50%), sugestive pentru bronhopneumonie în 26 cazuri (29,5%), abces pulmonar în 4 cazuri (4,5%), pneumonie în 4 cazuri (4,5%), pneumonie în 4 cazuri (4,5%), pleurezie în 6 cazuri (6,8%).

Tabel nr.36

hemoculturile care s-au efectuat au evidențiat prezența germenilor în următoarele procente:

Tabel nr.37

culturile din metastazele septice care s-au efectuat au evidențiat prezența germenilor în următoarele procente:

Tabel nr.38

VII. Diagnostic

Diagnostic de trimitere

precocitatea diagnosticului de septicemie este o condiție esențială pentru reușita terapeutică. Totuși, dat fiind specificul bolii și varietatea de manifestări clinice care pretează la multe confuzii, un diagnostic etiologic exact este dificil de pus. În absența hemoculturii, diagnosticul de trimitere cuprinde în general aspecte importante ale bolii, legate de manifestări la poarta de intrare, metastaze sau complicații evolutive.

În 21 de cazuri, diagnosticul de trimetere a propus posibilitatea existenței unei septicemii. În rest, diagnosticul de trimitere a cuprins: sindrom febril prelungit, pneumopatie acută, meningită, sol. hemoragipar, etc. Tabel nr.39

Confuziile inițiale de diagnostic sunt determinate de forme de debut necaracteristice, care include febra, erupții cutanate, sol. icteric, alterarea stării generale mergând până la șoc septic – 1 caz și chiar comă – 3 cazuri.

Erorile de diagnostic întâlnite sunt prezente în tabelul de mai jos:

Tabel nr.40

Diagnosticul etiologic

S-au prelevat probe biologice din sânge, urină, lichid cefalorahidian, secreții, materii fecale. În 54 cazuri (35,13%) diagnosticul a fost pus pe baza hemoculturii; în restul de 35 cazuri diagnosticul etiologic a fost pus pe baza culturilor efectuate la nivelul porții de intrare și a metastazelor septice.

Tabel nr.41

VIII Tratament

Un prim element care se distinge este faptul că tratamentul s-a bazat pe principiul administrării asocierilor de antibiotice. Astfel observăm că s-a recurs la terapie asociată în 62 cazuri (69,66%), respectiv 27 cazuri (30,33%) s-a apelat la monoterapie.

Tabel nr.42

Cele mai folosite antibiotice sunt aminoglicozidele 57 cazuri (64,8%), urmate de cloramfenicol-25 cazuri(28%) și cefalosporine-20 cazuri (22,7%). Lista antibioticelor folosite este prezentă în tabelul de mai jos:

Tabel nr.43

Cele mai folosite antibiotice utilizate în monoterapie au fost: fluorochinolonele (ciprofloxacin, pefloxacin, ofloxacin)-5 cazuri (26,3%), urmate de cefalosporine (cefuraxim, ceftazidin)-4 cazuri (21%). În tabelul de mai jos este prezentată lista antibioticelor utilizate în monoterapie:

Tabel nr.44

Cele mai frecvente asocieri de două antibiotice sunt prezentate în tabelul de mai jos: Tabel nr.45

Cele mai frecvente triple asocieri au fost reprezentate de:

Tabel nr.46

Tabel nr.47

Tratamentul patogenic și simptomatic

Tratamentul asociat a fost corelat cu particularitățile evolutive ale bolii fiecărui pacient. În tabelul de mai jos sunt prezentate principalele componente ale acestui tratament:

Tabel nr.48

IX. Evoluție

Evoluția bolii sub tratament a fost studiată utilizând indicatorii din tabel, care arată o mortalitate de 29,21% și vindecare de 57,30%. Tabel nr.49

Urmărindu-se evoluția complicațiilor fiziopatologice se poate constata că cea mai de temut complicație o constituie șocul infecțios, care atunci când apare determină decesul în 82,1% din cazuri (23 cazuri cu decese din cele 28 cazuri de șoc toxicoseptic), urmat de insuficiența hepatică cu decese în 80% din cazuri și insuficiență respiratorie cu decese în 66,6% din cazuri. Tabel nr.50

Urmărind distribuția cazurilor cu decese pe grupe de vârstă se constată că cele mai afectate sunt grupele de vârstă peste 70 ani, care prezintă decese în 100% din cazuri, urmate de grupele de vârstă 60-69 ani și 50-59 ani cu 50% respectiv 44,4% decese. O mențiune specială o reprezintă mortalitatea mare în grupa de vârstă 30-39 ani (34,8% decese), explicată prin incidența crescută a septicemiilor cu poartă de intrare genitală prin avort septic, complicate în majoritate cu șoc toxicoseptic. De asemenea, se constată mortalitate crescută (38,5%) la grupa de vârstă 0-1 an, fapt explicat prin insuficiența mecanismelor de apărare. Tabel nr.51

Analizând agenții etiologici ai cazurilor de septicemie soldate cu deces, se constată că septicemiile cele mai grave sunt determinate de Pseudomonas aeruginosa, care determină deces în 71,4% din cazuri, urmate de cele determinate de germeni anaerobi Gram-negativi (decese în 50% din cazuri) și Klebsiella (decese în 42,9% din cazuri).

Tabel nr.52

X. Perioada de spitalizare

Numărul zilelor de spitalizare s-a calculat la bolnavii cu evoluție favorabilă și a avut o medie de 26,9 zile, cu variații între 10 și 68 zile.

Decesele s-au produs într-un interval de timp mediu de 5,5 zile de la data internării, cu variații cuprinse între o zi și 21 zile.

XI. Examen anatomo-patogenic

S-a efectuat în 19 cazuri din cele 26 de decese, principalele leziuni depistate au fost leziunile cardiace în 11 cazuri (57,9%), bronhopneumonia și splenomegalia septică, fiecare în câte 9 cazuri (47,3%) și leziunile meningocerebrale în 8 cazuri (42,1%). În tabelul de mai jos pot fi urmărite principalele leziuni anatomo-patologice identificate.

Tabel nr. 53

Frecvența germenilor care au determinat septicemii

postabortum

Etiologia septicemiilor cu germeni Gram-negativi

Frecvența germenilor care au determinat

septicemie la grupa de vârstă 0-1 an

Frecvența germenilor Gram-negativi la poarta de intrare

Poarta de intrare a germenilor Gram-negativi:

Localizarea metastazelor septice

Modalități de debut în septicemia

cu germeni Gram-negativi

Manifestările clinice în septicemia cu

germeni Gram-negativi

Manifestările respiratorii în septicemia cu germeni Gram-negativi

Manifestările cardiovasculare în septicemia cu germeni Gram-negativi

Manifestările urinare în septicemia cu germeni Gram-negativi

Manifestările digestive în septicemia cu germeni Gram-negativi

Manifestările neurologice în septicemia cu germeni Gram-negativi

Manifestările hemoragice în septicemia cu germeni Gram-negativi

Frecvența complicațiilor evolutive în septicemia cu germeni Gram-negativi

Aspectul hemogramei în septicemia cu germeni Gram-negativi

Variațiile VSH-lui în septicemia cu germeni

Gram-negativi

Variațiile ureei și creatininei în septicemia cu germeni Gram-negativi

Aspecte Rx pulmonare în septicemia cu germeni

Gram-negativi

Eficacitatea hemoculturii în determinarea etiologiei septicemiilor cu germeni Gram-negativi

Aspectul culturilor din metastazele septice în septicemiile cu germeni Gram-negativi

Aspecte ale tratamentului în septicemia cu germeni Gram-negativi

Evoluția septicemiilor cu germeni Gram-negativi

III. Cazuri selecționate

În partea a treia a prezentei cercetări sunt redate observații clinice efectuate asupra unor bolnavi din cadrul Spitalului Clinic de Boli Infecțioase “Dr.V.Babeș”, a căror evolu7ție a fost studiată în dinamică.

Cazul nr. 1

Bolnavul N.V. în vârstă de 64 ani, din mediul rural, cu teren imun precar, se internează cu diagnosticul de “Meningoencefalită acută hipertensivă”, pentru stare generală foarte gravă cu convulsii tonico-clonice generalizate, comă de gradul III, respirație stertoroasă, ROT abolite.

Din antecedentele personale patologice reținem: HTA, hepatopatie cronică etanolică, infecție urinară în urmă cu trei luni tratată ambulator.

Boala debutează în urmă cu 4 zile cu stare generală alterată, absența reflex fotomotor, reflex cornean, dispnee cu polipnee, abdomen destins de volum, dureros la palpare în etajul superior, convulsii tonico-clonice generalizate.

Datele paraclinice relevă o hemoglobină de 11,8 mg%, leucocite 5500/mm2, VSH de 113 mm/1h, glicemie=387 mg%, uree=215 mg%. Hemoculturile izolează E. Coli, la sedimentarul urinar se evidențiază: leucociturie, frecvență floră, frecvente hematii, majoritatea degradate, iar la examenul LCR: lichid purulent, galben verzui, ușor hipotensiv, R. Pandy ++++, sedimentat cu PMN și L.M.

Radiografia pulmonară arată opacități multiple pe toată aria pulmonului drept, edem interstițial pe aria plămânului stâng și alt focar pneumatic alveolar supradiafragmatic stâng.

Se instituie tratament antibiotic cu Ceftriaxonă 6 g-zi și Cloramfenicol 4 g/zi injectabil timp de 3 zile, la care se adaugă Actrapid i.v. și s.c. pentru diabetul decompensat și dexametazonă, manitol, soluție glucoză și soluție Hartman pentru reducere edem și reechilibrare hidroelectrolitică.

Starea generală nu se ameliorează semnificativ sub acest tratament, apar crize de apnee de câteva zeci de secunde, tulburări de ritm cardiac, comă gradul IV.

Bolnavul decedează la trei zile de la internare prin stop cardio respirator nereversibil la manevrele de resuscitare cardiopulmonară.

Concluzii: Este un caz de septicemie cu E. Coli cu metastaze pulmonare și meningeale, având ca punct de plecare o infecție urinară cronică netratată, ce a debutat pe un teren imun deprimat cu tare asociate multiple (diabet zaharat netratat, hepatopatie cronică etanolică) . Etiologia este confirmată de hemoculturi. Sub tratament antibiotic asociat evoluția a fost nefavorabilă, iar bolnavul a decedat prin stop cardiorespirator.

Cazul nr. 2

Bolnavul I.F., în vârstă de 11 luni, din mediul urban, se internează prin transfer de la Spitalul “Grigore Alexandrescu” cu stare generală foarte gravă, febră, palid, dispnee expiratorie cu polipnee, tiraj subcostal, plafonarea privirii intermitent.

Din antecedentele personale patologice reținem: naștere prematură cu alimentație la sân patru zile, internat în urmă cu 3 luni la Spitalul “V.Gomoiu” cu diagnosticul de bronșită astmatiformă, iar în urmă cu o săptămână internat la Spitalul “Grigore Alexandrescu” unde a fost diagnosticat cu: enterocolită acută cu Salmonella, pneumonie mixtă, distrofie grad I, anemie, vaccinări incomplete.

Boala a debutat în cu 7 zile cu stare generală foarte gravă, bătăi ale aripilor nasului, raluri pulmonare crepitante și subcrepitante la pulmonul stâng, tuse, sindrom funcțional respirator.

Datele paraclinice evidențiază o hemoglobină de 11,2 mg%, leucocite 12.500/mm3, fibrinogen 718 mg%. Exudatul faringian izolează streptoccocus pneumoniae, iar antibiograma arată că germenele este sensibil ceftriaxonă, ciprofloxacină, imipenem, iar coprocultura izolează Salomella B.O.

Hematologic: moderată anizocitoză cu frecvente microcite și rare macrocite, policromatofile, frecvente eritrocite “în țintă”, frecvente poikilocite.

Se instituie tratament cu ceftriaxonă 750 mg și ciprofloxacină 140 mg, apoi la trei zile se introduce gentamicină 32 mg/zi și se scoate ceftriaxonă. La trei zile se instituie cloramfenicol 330 mg/zi și ciprofloxacină 110 mg/zi cu care se continuă 9 zile. La acestea s-au adăugat miofilin, HHC, fenobarbital, digoxin, etc.

Evoluția s-a întins pe parcursul a 16 zile timp în care starea generală s-a îmbunătățit, tusea productivă a devenit rară, respirația suflantă paravertebral stâng a dispărut, scaunele au devenit de aspect normal, febra a dispărut, cord compensat.

Bolnavul se externează în stare ameliorată cu indicația de a reveni la control medical.

Concluzii: Este un caz de septicemie cu Salmonella B.O. cu punct de plecare digestiv, cu metastaze pulmonare și meningocerebrale însoțite de o atelectazie pulmonară stângă, convulsii tonico-clonice generalizate febrile pe fondul unui sindrom pluricarențial.

Etiologia este confirmată de coprocultură. Sub tratament antibiotic asociat cloramfenicol și ciprofloxacină evoluția este favorabilă, iar bolnavul se externează în stare ameliorată.

Cazul nr. 3

Bolnava D.M., în vârstă de 41 ani, cu un teren imun deprimat se internează cu diagnosticul de "“Stare septicemică”, pentru stare generală proastă, dureri toracice drepte continue, tuse cu expectorație vâscoasă, maronie, matitate în 1/3 bazală dreaptă și frecături pleurale în aceeași zonă.

Din antecedentele personale patologice reținem: leucemie acută mieloidă (cură polichimioterapică) și radioterapie, anemie severă, flegmon fesier drept.

Boala debutează în urmă cu 5 zile cu stare generală mediocră, tuse și dureri toracice drepte, sufluri sistolice funcționale, flegmon fesier drept.

Datele paraclinice relevă o hemoglobină de 7,3 mg%, leucocite = 18.500/mm3; la exudatul faringian: levuri prezente, sedimentul urinar: epitelii, leucocite izolate și grupate. La imunogramă: Ig scăzute global, iar la electroforeză proteinele totale = 5 g(t) raport A/G=0,63 Trombocite = 85.000.

Radiografia pulmonară evidențiază arii de condensare pneumică în lobul inferior drept, lamă de lichid la baza dreaptă, mai groasă în pleura mediastinală.

La ecografia abdominală: ficat LAM=14,6 cm, structură micronodulară, hipoecogenă. Splenomegalie: 14/7. Hil splenic lărgit hipoecogen, adenopatie perimezenterică și la marginea iliacei comune bilateral.

Hemoculturile au izolat Pseudomonas aeruginosa.

S-a instituit tratament cu Ceftazidimă, ciprofloxacină și amikacină la care s-au adăugat glucoză, vitamine B1, B6, Ig umană, sânge integral, masă eritrocitară.

Pe parcursul internării sindrom de condensare pulmonară s-a remis progresiv. Evoluția a fost favorabilă, închiderea plăgii ce a fost toaletată perodic.

Concluzii: Este un caz de septicemie cu punct de plecare cutanat (flegmon fesier) cu determinări pleuropulmonare (Pseudomonas aeruginosa izolat în hemoculturi) care sub tratament antibiotic triterapie asociat cu tartament patogenic și simptomatic are o evoluție favorabilă iar bolnava se externează în stare staționară.

Scopul prezentării acestor cazuri din Spitalul “Dr.V.Babeș”, este de a reda în mod succint atitudinea terapeutică actuală, precum și complexitatea tratamentului aplicat în septicemie.

IV. Concluzii generale

1. Între anii 1987-1998 s-au diagnosticat și tratat în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase “Dr. Victor Babeș” 462 cazuri de septicemie, dintre acre 89 cazuri (19,3%) au fost provocate de unul din bacilii Gram-negativi.

2. În funcție de repartiția pe sexe, se constată prezența a 41 cazuri (40,6%) la femei și 48 de cazuri (59,4%) la bărbați.

3. Studiul frecvenței afecțiunii pe grupe de vârstă la cele două sexe a relevat creșteri importante ale frecvenței cazurilor de septicemie la intervalele: 0-1 an-15 cazuri (16,85%), 30-39 ani-20 cazuri (22,47%) și 60-69 ani-14 cazuri (15,73%). La primul interval faptul este explicabil prin imaturitatea imunologică specifică vârstei, la a doua grupă prin incidența crescută a septicemiilor postabortum (antecedente de avort septic), iar la ultima grupă se explică prin scăderea apărării antiinfecțioase și tarele organice asociate.

La grupa de vârstă 0-1 an cel mai frecvent germen identificat a fost Klebsiella, iar în cazul septicemiilor postabortum E.Coli.

Vârsta medie de apariție a septicemiei a fost 36,1 ani.

4. În etiologia septicemiei cel mai incriminat gemen a fost E.Coli-37 cazuri (41,57%), urmat de Klebsiella-14 cazuri (15,73%) și Proteus-13 cazuri (14,6%).

În 11 cazuri s-au întâlnit asociații de germeni, cea mai frecventă în asociații fiind întâlnită E.Coli-7 cazuri (50%), urmată de Proteus-6 cazuri (42,8%) și Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, cu câte 4 cazuri (28,5%) fiecare. Cea mai frecventă asociație întâlnită a fost Enterobacter-Proteus, în 2 cazuri, în alte 2 cazuri s-au întâlnit triple asocieri: E.Coli-Proteus-Citobacter și E.Coli-Pseudomonas-Proteus.

Recent, se constată o creștere a asocierilor între germenii Gram-pozitivi și Gram-negativi. De exemplu: Klebsiella-Streptococ gr D sau Pseudomonas-Stafilococ coagulazo-negativ (între germeni Gram-negativi și coci).

5. În antecedentele personale patologice ale bolnavilor se remarcă boli și stări patologice care evoluează cu imunodepresie; cele mai frecvent întâlnite sunt: diabetul zaharat-7 cazuri, ciroza hepatică-7 cazuri, acoolism-5 cazuri. Alte stări patologice favorizante ale septicemiei întâlnite sunt: asplenia, leucemia, anemia severă, LES, sarcină, insuficiență renală.

6. Poarta de intrare cea mai frecventă este cea urinară-19 cazuri (21,34%), urmată de cea digestivă-16 cazuri (17,97%) și cea genitală-10 cazuri (11,23%).

În culturile efectuate la poarta de intrare cel mai frecvent germen identificat a fost e.Coli-11 cazuri, Proteus-9 cazuri, Klebsiella și Pseudomonas, câte 5 cazuri fiecare.

La nivelul porții de intrare urinare cel mai frecvent germen identificat a fost E.Coli-7 cazuri, ceea ce se explică prin colonizarea tractului urinar cu floră din tubul digestiv.

7. Metastazele septice cele mai frecvent întâlnite sunt localizate pleuropulmonar-38 cazuri (48,71%) urmate de cele meningocerebrale-16 cazuri (20,51%) și cutanate- 7 cazuri (8,97%).

În 43 cazuri (48,9%) s-a identificat o singură metastază, în 14 cazuri (16%) două metastaze, în 4 cazuri (4,5%) trei metastaze, într-un singur caz (1,1%) s-au identificat patru metastaze (pleuropulmonară, hepatică, endocardică, articulară).

8. Manifestările clinice au fost multiple. În ordinea frecvenței: febră-76 cazuri, frison-46 cazuri, hepatosplenomegalie-44 cazuri, icter-24 cazuri, vărsături-23 cazuri.

9. Complicațiile evolutive ale septicemiei cu bacili Gram-negativi apărute cel mai frecvent sunt: șocul toxicoseptic în 28 cazuri (31,8%), insuficiența renală și anemia, fiecare câte 16 cazuri (18,2%). Germenii cel mai frecvent implicați în dezvoltarea șocului septic sunt Klebsiella și E.Coli. cel mai de temut germen este Pseudomonas aeruginosa, care complică septicemia cu șoc septic în mai mult de jumătate din cazurile pe care le provoacă (din 7 cazuri de septicemie cu Pseudomonas, 4 cazuri s-au complicat cu șoc septic).

Cele mai grave cazuri de septicemie apar la vârstele înaintate (peste 70 ani), la care toate cazurile se complică cu șoc septic, fapt care se explică prin imunitatea scăzută și tarele asociate care agravează prognosticul.

10. Din datele paraclinice sunt de reținut modificările hemogramei care relevă anemie în 66 cazuri (75%), leucocitoză în 49 cazuri (55,7%), leucopenie în 6 cazuri (6,8%) și trombocitopenie în 5 cazuri (5,7%), acestea două din urmă asociindu-se cu un prognostic prost.

VSH-ul a fost crescut în mai mult de 75% din cazuri, de asemenea, s-au înregistrat creșteri ale produșilor de retenție azotată în 29 de cazuri (33%).

Analiza LCR a arătat modificări (reacția Pandy pozitivă, celularitate crescută, hemoragie) în 12 cazuri (13,6%), corelându-se cu cazurile cu metastaze pulmonare.

Hemoculturile au fost pozitive în 54 de cazuri, permițând astfel stabilirea diagnosticului de certitudine. La 26 de pacienți diagnosticul de certitudine a fost stabilit pe baza culturilor pozitive din metastazele septice secundare.

11. Diagnosticul de trimiterea variat în funcție de simptomatologie, cele mai frecvente diagnostice fiind: “Sindrom febril prelungit”-22 cazuri (26%), “Stare septicemică”-21 cazuri (25%), și “Pneumopatie acută”-10 cazuri (12%).

Diagnosticul etiologic s-a stabilit în 54 cazuri (61,9%) pe baza hemoculturii, în restul de 35 cazuri (39,1%), diagnosticul etiologic s-a stabilit pe baza culturilor efectuate la nivelul porții de intrare și a metastazelor septice.

12.Tratamentul antibiotic a constat în monoterapie în 27 cazuri (30,33%), în restul de 62 cazuri (69,66%) tratamentul făcându-se cu asocieri de antibiotice.

Cele mai utilizate antibiotice au fost aminoglicozidele (în special gentamicina/amikacina) în 57 cazuri (64,8%), urmate de cloramfenicol în 25 cazuri (27,3%) și cefalosporine în 20 cazuri (22,7%).

Cele mai utilizate antibiotice folosite în monoterapie au fost aminoglicozidele (gentamicină, amikacină)-betalactomine (peniciline: oxacilină, ampicilină, amoxiciclină, penicilină G) în 22 cazuri (30,4%) din cele 46 cazuri tratate cu asocieri de două antibiotice).

Cea mai frecventă triplă asociere a fost Penicilină-Gentomicină-Cloramfenicol în 9 cazuri (10,11%).

13. Tratamentul patogenic și simptomatic a fost corelat cu particularitățile evolutive ale bolii fiecărui pacient. Dintre medicamentele cele mai frecvent folosite enumerăm: tonicardiacele în 22 cazuri (30%), diureticele în 26 cazuri (28,5%), AINS în 29 cazuri (37%).

De asemenea, s-au utilizat: vitamine, corticoizi, insulină, gamma-globuline, medicație pentru aparatele respirator și cardiovascular, soluții glucozate, tranchilizante, transfuzii de sânge și masă eritrocitară.

14. În cele 89 cazuri de septicemie cu bacili Gram-negativi s-au înregistrat 51 cazuri (57,3%) cu vindecare, 26 cazuri (29,21%) cu deces și 12 cazuri (13,48%) transferate.

Cea mai de temut complicație o constituie șocul toxicoseptic, care atunci când apare determină deces în 82,1 % din cazuri, urmat de insuficiența hepatică (80% decese) și insuficiența respiratorie (66,6% decese).

Germenul cel mai de temut în etiologia septicemiilor cu bacili Gram-negativi este Pseudomonas aeruginosa, care determină deces în 71,4% din cazurile de septicemie.

Analizând evoluția septicemiilor pe grupe de vârstă se constată că cea mai gravă evoluție apare la bolnavii peste 70 ani, la care mortalitatea este de 100%. O mențiune specială este reprezentată de mortalitatea crescută la grupa de vârstă 30-39 ani, fapt explicat prin frecvența mare a septicemiilor determinate de avorturi septice, complicate în majoritate cu șoc toxicoseptic.

Examenul anatomo-patologic s-a efectuat în 19 cazuri din cele 26 decese. Principalele leziuni identificate au fost leziunile cardiace în 11 cazuri (57,9%), bronhopneumonia și splenomegalia septică în câte 9 cazuri fiecare (47,3%) și leziuni meningocerebrale în 8 cazuri (42,1%).

C. BIBLIOGRAFIE

Angelescu M- Ghid practic de antibioticoterapie, Editura Medicală, București 1988

Mabdell, Douglas, Benett- Principles and Practice of Infections Diseases, !988

Bocarnea C- Probleme de diagnostic diferențial în patologia infecțioasă, Editura Medicală, București, 1985

Chiotan Mircea- Boli infecțioase (curs universitar)-vol II-1997

Harrison’ s- Principles of internal medicine, 12 th edition, vol I, 1991

Debeleac Lucia, Popescu Drândă- Microbiologie, Editura Medicală Amaltea, 1994

Dahri M, Jebali A- Beware of yeast septicemia intensive care medicine, Cahiers d’ Anesthesiologie, 1995

Goulou M- Tratamentul septicemiilor cu bacili gram negativi cu ceforaxim, Presse Med, 1981

Căruntu C, Căruntu V-Vademecum de boli infecțioase, Editura Medicală, București, 1975

Kaneko H, Nakauchi K- An analysis of 41 elderly pacients with urosepsis, fapanesse fournal of Geriatrics, 1995

Lambe A- Răspunsul imun la opt bolnavi infectați cu Bacteroides fragilis, Y.Infect.Des, 1975

Pieron R- Septicemii sau bacteriemii cu germeni gram negativi într-un serviciu de medicină internă, Sem.Hop. Paris, 1993

Stroescu V- Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editura Medicală, București, 1995

Voiculescu M- Boli infecțioase, vol I, Editura Medicală, București, 1989

Chiotan Mircea- Manifestările clinice și de laborator ale agresiunii celulare în septicemia adultului, 1977

Radman I, Kalenic S- Sepsis caused by Yersinia enterocolitica in a female patient with liver cirrhosis-Lijecnick Vjesnik, 113(1-2), 1991 Ian-feb

Bone R.C.- Gram-negative sepsis-Backgroung, clinical features and interventious-chest, 100(3), 1991 Septicemie

Bittner Y și colab- Agenții bacterieni ai infecțiilor postabortum și postpartum; Microbiologie, București, 1986

Kreger B.E., Craven D.E. și colab- Gram-negative bacteriemia. Reassessment’ of etiology, epidemiology and ecology in 612 patients, 1980

Mannel D, Mayer H- Insolation and Chemical Characterisation of the Enterobacterial Common Antigen; Eur. Y. Biochem, 1978

Mekay, Shapiro S.S.- Alteratious in the blood coagulation system induced by bacterial endotoxin. In vivo generalized. Schwartzmann reaction, Y. Exp. Med, 1972

Me Cabe W.R.- Gram-negative bacteriemia; Adv. Intern Med., 1974

Păun L –Tratamentul infecțiilor acute severe; Editura Medicală București, 1985

CUPRINS