Șef lucrări dr. SORINA CUCUIET [629192]
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ, FARMACIE, ȘTIINȚE ȘI TEHNOLOGIE
„GEORGE EMIL PALADE“ DIN TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE MEDICINĂ
PROGRAM DE STUDII MEDICINĂ
DISCIPLINA FARMACOLOGIE ȘI FARMACIE CLINICĂ
LUCRARE DE LICENȚĂ
POLIMORFISMUL ENZIMELOR CITOCROMULUI P450 –
CONSECINȚE ASUPRA EFICACITĂȚII TRATAMENTELOR
FARMACOLOGICE
Coordonator științific:
Șef lucrări dr. SORINA CUCUIET
Absolvent: [anonimizat]
2020
1
Cuprins
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 2
1. Farmacogenomica și importanța farmacoterapiei personalizate ………………………….. 3
2. Metabolizarea medicamentelor – faze, tipuri de reacții, enzime ………………………….. 5
3. Citocromul P450 – rol, caracterizare, familii, subfamilii, gene individuale ……………… 8
4. Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450 …………….. 13
4.1. Polimorfismul enzimatic l a nivelul izoformelor CYP450 – cauza distribuției
polimodale în populație a 4 fenotipuri ………………………….. ………………………….. ……. 13
4.2. Implicații clinice și măsuri de opt imizare a farmacoterapiei …………………………. 15
4.2.1. Polimorfismul CYP2C19: variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la
Clopidogrel ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 16
4.2.2. Polimorfismul CYP2C9: variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la
anticoagulante orale ………………………….. ………………………….. ………………………….. 20
4.2.3. Polimorfismul CYP2D6: variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la terapia
cu beta -blocanți adrenergici ………………………….. ………………………….. ……………….. 23
4.2.4. Polimorfismul CYP2D6: terapia cu Codeină și răspunsul addictiv …………….. 27
4.2.5. Polimorfismul CYP1A2: terapia cu derivați xantinici și statutul
fumător/nefumător ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 31
4.2.6. Polimorfismul CYP3A5: răspunsul la tratamentul cu Tacrolimus ……………… 34
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 38
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 40
Anexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 59
2
Introducere
Progresul tehnologic și al metodelor de cercetare, cu descoperirea bazelor
moleculare ale diverselor boli permit o reclasificare a afecțiunilor și dezvoltarea unui
nou concept al farmacoterapiei, care are ca țintă unică pacientul și nevoile sale
individual e.
Medicina personalizată este o temă actuală, în plină dezvoltare, cu potențialul
de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților și de a reduce costurile sistemului de sănătate
prin consulturi și urgențe mai puține, ajustări mai rare ale dozelor și o ader ență crescută
a bolnavilor la tratament, ca urmare a minimalizării efectelor adverse. Totodată se
respectă principiul fundamental al prescrierii tratamentelor farmacologice, care
prevede că beneficiile unui medicament trebuie să depășească riscurile sale.
Lucrarea de față abordează impactul polimorfismului celor mai importante
enzimele ale citocromului P450 asupra farmacocineticii și farmacodinamicii anumitor
medicamente, cu exemplificarea acestor caracteristici pe baza unor studii din literatura
de special itate. Informațiile se concentrează în special pe tratamente farmacologice
frecvent utilizate în practica clinică și pe boli cu impact negativ atât pentru pacienți, cât
și pentru sistemul medical.
3
1. Farmacogenomica și importanța farmacoterapiei personalizate
„Medicamentele sunt piatra de temelie a terapiei moderne.” Prescrierea
terapiilor pentru pacienți este empirică și are ca și considerente generale profilul clinic
al pacientului, antecedentele heredocolaterale, răspunsul ante rior la o anumita terapie
și trialurile clinice care stabilesc profilul de siguranță și eficacitatea unui medicament.
[1]
„Revoluția terapeutică” [2] are loc odată cu decoperirea unui nou domeniu
științific: farmacogenomica. Farmacogenomica este o ramură a farmacologiei care
studiază felul în care ereditatea influențează raspunsul biologic al organismului la
medicamente. [2, 3] Acest sector științific cuprinde două domenii: farmacologia (știința
care studiază medicamentele) și genomica (totalitatea informaț iilor și funcțiilor
ereditare) și analizează activitatea transportorilor, receptorilor și enzimelor implicate în
metabolismul medicamentelor, precum și polimorfismul acestora. [1, 3] Astfel
farmacogenomica confruntă conceptul de variabilitate genetică cu c el de răspuns
biologic la medicamente, demonstrând strânsa legătură între expresia genică și
eficacitatea terapiei farmacologice. [2, 4, 5]
Obiectivele acestui domeniu de cercetare este acela de a identifica măsura în
care un individ răspunde la medicamen te, precum și necesitarea adaptării dozelor în
cazuri selecționate. [4, 6] Prin urmare, dezideratele farmacogenomicii sunt următoarele:
anticiparea răspunsului individiual la terapia farmacologică, dezvoltarea și prescrierea
terapiilor personalizate, preci zie înalta a dozajului medicamentos, control favorabil al
efectelor adverse, aderența pacienților la tratamentul prescris, îmbunătățirea industriei
farmaceutice. [2, 3, 7] Așadar farmacogenomica oferă o „bază științifică puternică
pentru optimizarea terapi ei medicamentoase pe baza constituției genetice a fiecărui
pacient”. [8]
Lucrarea de față își propune să abordeze pe larg polimorfismul enzimelor
implicate în metabolizarea substanțelor farmacoterapeutice, precum și posibilitatea
prescrierii unor terapii personalizate, în funție de variabilitatea individuală de
transformare a medicamentelor în organism (“genotype to phenotype approach” [9]).
4
Polimorfismul reprezintă „o variație a secvenței ADN care apare la o populație
cu o frecvență ≥1”. [8, 9, 10] Secvența ADN uman este identică la toate persoanele în
proporție de 99,9%. Restul de 0,1% (echivalentul a aproximativ 3000 milioane de
nucleotide) este diferit de la persoană la persoană, aceasta fiind responsabilă de
farmacocinetica si farmacodinamica diferită a medicamentelor. [8] Importanța
cunoașterii profilului genetic rezidă din faptul că variabilitatea genetică este
responsabilă de toți facto rii care intervin în metabolismul medicamentos (vârsta, sex,
comorbidități etc.), deci trebuie privit ca „o componentă integrantă a farmacologiei
clinice și a terapeuticii”. [11]
La ora actuala, această etapă nu face parte din protocoalele de diagnostic al
bolilor și de prescripție a terapiilor. [7, 11] Continua abordare și cunoaștere a
domeniului farmacogenomicii, precum și tehnologia tot mai complexă, vor duce la
creerea unui nou tip de medicament – „integrator și personalizat” – pentru a putea oferi
„tratementul potrivit, în doză corespunzătoare pentru fiecare persoană”. [2, 7, 11]
Figura 1.1. Metabolizarea medicamentelor
Același
diagnostic.
Același
tratament.Concentrație
optimă,
tratament
ineficient.
Concentrație
toxică,
tratament
ineficient.Concentrație
toxică,
tratament
eficient.Concentrație
optimă,
tratament
eficient.
5
2. Metabolizarea medicamentelor – faze, tipuri de reacții, enzime
De la administrare până la producerea efectului farmacologic, medicamentele
parcurg mai multe etape: faza biofarmaceutică, faza farmacodinamică, faza
farmacocinetică. [12]
Faza biofarmaceutică se desfășoară în momentul administrării unui produs
farmacoterapeutic și presupune întâi eliberarea substanței active, apoi dizolvarea în
lichidele biologice, pregătind medicamentul pentru absorbția în organism. [12]
Farmacodinamica (gr. dynamis = putere – „ceea ce medicamentul face
organismului.” [13, 14]) vizează „efectul fiziologic și biochimic al medicamentelor” și
cuantifică măsura în care un medicament are efecte – terapeutice sau toxice – asupra
structurii țintă. [15] Această etapă presupune analiza unor elemente calitative (enzime,
receptori, selectivitate) și a unora cantitative (potența, rela ția doză -răspuns, eficacitatea
terapeutică, toleranța). [13]
Farmacocinetica (gr. kinesis = mișcare – „ceea ce organismul face unui
medicament” [13, 14]) presupune studiul fenomenelor pe care le suferă un medicament
de la momentul administrării și până în momentul excreției din organism. [15] Cele patru
etape ale acestui proces sunt: aborbția, distribuția, metabolizarea, eliminarea
(acronimul ADME). [12, 16] Cunoașterea elementelor de farmacocinetică, împreună cu
cele de farmacogenomică reprezintă punctele de plecare pentru utilizarea optimă
individualizată a medicamentelor (selectarea medicamentului adecvat, alegerea căii de
administrare, dozajul optim, stabiliarea intervalului de dozaj). [16]
Prima etapa pe care o parcurge un medicament in organism este a bsorbția,
adică pasajul de la locul de administrare pană în circulația sanguina. [12, 14] Acest pas
este deosebit de important, deoarece este nevoie de realizarea unei anumite
concentrații sanguine pentru ca substanța să aiba efectul dorit asupra organismu lui
(realizarea unei „biodisponibilități” optime). [16]
Odată ajunse în sânge, mediamentele sunt vehiculate spre țesuturi și organe,
gradientul de concentrație al substanței farmacologice se va deplasa dinspre mediul
intern către lichidul interstițial și a poi către celule (etapa de distribuție). [12, 13, 14] Un
6
medicament care rămâne cu precădere în sânge va avea un volum de distribuție mic, în
timp ce preponderența acestuia în țesuturi semnifică un volum de distribuție mare.
Volumul de distribuție este imp ortant pentru determinarea supradozajului: concetrații
mari de substanțe farmacoterapeutice în plasmă determină reacții adverse
semnificative. [13]
Metabolizarea este procesul prin care se modifică structura chimică a moleculei
medicamentoase, implicit și proprietățile biologice ale acesteia. [12, 14] În funcție de
medicament, aceasta etapă are loc la locul administrării (în cursul absorbției), în mediul
intern (în cadrul procesului de distribuție prin intermediul torentului sanguin) și la nivelul
organelo r, ficatul jucând rolul cel mai important. Metaboliții rezultați, pot avea diverse
efecte farmacodinamice. Metabolizarea substanțelor poate avea ca si rezultat
următoarele: inactivarea substanței, activarea substanței (în cazul prodrogurilor și
antimetabo liților), obținerea unor metaboliți cu profil farmacologic diferit sau obținerea
unor metaboliți toxici. [12] În general, aceasta etapă este considerată o metodă de
detoxifiere, prin care substanțele non -polare/liposolubile (capabile să traverseze
membrana celulară și să își exercite funcțiile la nivelul țesuturilor țintă) sunt
transformate în compuși inactivi, polari/hidrosolubili, ușor de eliminat, în special prin
urină. [12, 13, 14] Există două tipuri de reacții la nivelul ficatului, care se desfășoara d e
obicei secvențial:
1. Reacțiile fazei I/ reacții non -sintetice – având ca și rezultat final „introducerea
sau «demascarea» grupărilor funcționale polare” [17], pentru a crește hidrosolubilitatea
compusului;
2. Reacțiile fazei II/ reacții sintetice – în care metaboliții primari sunt conjugați
cu radicali endogeni, rezultând metaboliți secundari, intens hidrofili. [16]
Catalizarea reacțiilor din interiorul celulelor hepatice are loc sub acțiune a două
tipuri de enzime: enzime microzomale/ nespecifice si en zime nemicrozomiale/ specifice.
Enzimele microzomiale fac parte din sistemul oxidazelor cu funcții mixte microzomiale
(OFMM), sunt lipsite de specificitate de substrat (metabolizează mii de substraturi cu
structuri diferite), inductibile (se activează sub acțiunea substanțelor exogene), și sunt
responsabile de metabolizarea xenobioticelor. [ 12] Acestea realizează în special
oxidările. [12, 17]
7
Oxidările sunt cele mai frecvente reacții ale fazei I si sunt catalizate, în marea
lor majoritate, de către sistemul enzimatic al citocromului P450, care se găsește în
cantitate mare în ficat (dar și în alte celule), mai exact în reticulul endoplasmatic neted.
[12, 17] Caracterizarea, precum și rolul acestui sistem enzimatic, v or fi detaliat e în
capitolul următo r.
Enzimele nemicrozomiale catalizează reacțiile biochimice obișnuite ale
organismului și metabolizează medicamente și substanțe exogene cu structură
asemănătoare compușilor endogeni. Aceste enzime au specificitate înaltă și se găsesc în
stare activă. [12]
Tabelul 2.1. Garnitura enzimatică și reacțiile pe care le catalizează. [12]
Reacții de fază I/
nonsintetice Reacții de fază II/ sintetice
Enzime microzomiale Oxidarea
Reducerea Glucuronoconjugarea
Glutationconjugarea
Enzime nemicrozomiale Oxidarea
Hidroliza
Decarboxilarea Acetilconjugarea
N-metilarea aminelor
Sulfoconjugarea fenolilor
Glutationconjugarea
Eliminarea medicamentelor (eliminarea moleculei inițiale sau a metaboliților
rezultați prin biotransformare) este ultima etapă farmacocinetică și poate avea loc pe
mai multe căi, depinzând de greutatea lor moleculară: rinichi, bilă, saliva, lapte matern,
piele, plămâni. [12, 13]
8
3. Citocromul P450 – rol, caracterizare, familii, subfamilii, gene individuale
Citocromul P450 este un sistem enzimatic ubicuitar, care se găsește cu
precădere în reticulul endoplasmatic neted hepatic, dar și extrahepatic, în mucoasa
intestinală și olfactivă, în creier, plămân, rinichi, placentă și piele. [16, 17, 18] Acesta face
parte din sistemul oxidazelor cu funcții mixte microzomiale (OFMM) și este responsabil
pentru reacțiile fazei I ( detalii capitolul 2). Fiind lipsit de specificitate de substrat,
citocromul P450 metabolizează o gamă largă de substanțe, atât endogene (acizi gra și,
steroizi, prostaglandine), cât și exogene (medicamente, toxine, substanțe carcinogene,
pesticide etc.). [19, 20, 21] Denumirea poate fi explicată astfel: cyto, de la faptul că
enzimele se regăsesc la nivelul membranei celulare, chrome și P, deoarece co nțin
pigmentul hem, iar 450 nm este lungimea de unda maximă a absorbției enzimatice. [12,
19, 22]
Abordarea acestui subiect este deosebit de importantă, deoarece cunoașterea
expresiei genice și a activității citocromului P450 ajută la prezicerea dozajului terapeutic
optim și la evitarea potențialelor reacții adverse și toxice. Citocromul P450 este
responsabil de metabolizarea a aproximativ 70 -75% dintre substanțele
farmacoterapeutice [21, 23], iar variabilitatea acestuia poate altera biodisponibilitatea
med icamentelor, rezultând subexpunere, supraexpunere sau interacțiuni farmacologice
toxice. [24]
Proiectul „Genomul Uman” a identificat 57 de enzime ale citocromului P450,
care sunt clasificate în 18 familii și 43 de subfamilii, pe baza similitudinii secvențe i de
aminoacizi (în structura generală a fiecărei enzime se găsesc 104 resturi de aminoacizi și
o grupare hem). [12, 25, 26] Nomenclatura se face astfel: fiecare enzimă include
simbolul CYP, urmat de o cifră arabă care desemneaza familia, urmate de o liter ă mare
care indică subfamilia și încă o cifr ă arabă care reprezintă izoforma/izoenzima. [13, 20,
25]
Fiecare proteină enzimatică din cadrul acestui complex este codificată de o
genă specifică și are o anumită specificitate de substrat. [13, 20] Există dif erențe
individuale în ceea ce privește expresia genică, ceea ce rezultă în diferențe de
metabolizare de la un pacient la altul și uneori între grupuri etnice. Persoanele care
9
prezintă polimorfism al enzimelor citocromului P450 sunt predispuse fie la lipsa
eficienței tratamentului, fie la toxicitate, în funcție de capacitatea de metabolizare
crescută, respectiv scăzută, a substanțelor farmaceutice. [13, 25]
La om, numai 5 izoenzime aparținând familiilor CYP1, CYP2, CYP3, sunt
implicate in majoritatea transfo rmarilor metabolice pe care le suferă medicamentele în
ficat. Acestea sunt: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A5. [18, 20, 22]
Tabelul 3.1. Variabilitatea și proporțiile CYP450 în ficatul uman. [1]
Izoforma Abundența în ficat (%) Medicamente metabolizate (%)
CYP1A2 8-13 10
CYP2C9 10-20 10-20
CYP2C19 4-13 5-13
CYP2D6 1-2 15-25
CYP3A5 0.2-2 36-50
Familia CYP1 cuprinde enzimele CYP1A1, CYP1A2 și CYP1B1, care în mod tipic
sunt activate de către de un factor de transcripție ligand -dependent: AhR (receptorul
aryl hidrocarbon). Dintre ele, CYP1A2 este singura care se găsește la nivelul ficatului, (în
procentaj de 8 -13%), restul fiind enzime extrahepatice. [1, 27] CYP1A2 este implicată în
10% dintre biotransformările medicamentelor, în particular a celor cu structură aminică
și amidică. [27] Ea este supusă reglării epigenetice, iar modificările genetice sunt
responsabile de variabilitatea activității acesteia în proporție de 35%. [1]
CYP1A2 este singura enzimă afectată de consumul de tutun, care poate potența
activitatea ei cu până la trei ori, aspect important în cazul scindării derivaților xantinici
(detalii capitolul 4 .2.5.). La polul opus, alcoolul inhibă metabolizarea cafeinei (substrat
al CYP1A2) și astfel maschează potențialul inductor al tabagismului. Efect inductor
enzimatic pentru CYP1A2 pot avea și hidrocarburile aromatice policiclice din
componența preparatelor la g rill. [20] Substraturile, precum și inductorii și inhibitorii
enzimatici ai fiecărei izoforme se regăsesc în tabelul 3.2. Pe lângă efectele de detoxifiere,
s-a constatat că enzimele familiei CYP1 sunt de multe ori direct implicate în
carcinogeneză, prin ac tivarea metabolică a substanțelor procarcinogene în substanțe
carcinogene (spre exemplu activarea hidrocarburilor aromatice policiclice, a aminelor
aromatice și a celor heterociclice). [14, 20, 27] Pentru studiul enzimelor citocromului
10
P450 se utilizeaza f enotiparea in vitro și in vivo. Ca și markeri pentru fenotipare se
utilizează: cafeina (standardul de aur), melatonina orala, Fluvoxamina (SSRI) și
Ciprofloxacina (fluorochinolonă) pentru studiile in vivo, iar pentru cele in vitro Fenacetin
(cafeina și alt e teofiline nu pot fi utilizate in vitro, deoarece au un turnover scăzut în
afara organismului). [27]
Familia CYP2 conține enzime a căror secvență omoloagă se suprapune în
proporție de peste 80%, dar a căror inducție, specificitate de substrat și exprimare
tisulară variază substanțial. [1, 27 ]
CYP2C9 este forma hepatică cu cea mai mare abundență, 10 -20% , și
metabolizează același procentaj de medicamente. [1, 27] Este o enzimă cu exprimare
intens polimorfică, a cărei importanță rezidă din faptul că este resp onsabilă de
metabolizarea Warfarinei -S, o substanță cu fereastră terapeutică îngustă și cu un profil
secundar cu potențial fatal (detalii capitolul 4 .2.2. ). [9, 27] Studiile genetice pentru
CYP2C9 utilizeaza Sulfafenazolul ca și marker in vitro, datorită s electivității și potenței
înalte, iar Tolbutamida și Diclofenacul atât în vitro, cât și in vivo. [27]
CYP2C19 este o enzimă cu polimorfism înalt (aproximativ 24 de alele – multe
însă nefuncționale), care metabolizează cu precădere amide și baze slabe. [1, 27]
Studierea acesteia este importantă, deoarece influențează două evenimente biologice
importante: răspunsul ulcerului peptic la Omeprazol și evenimente cardiovasculare
dupa administrarea de Clopidogrel. [9] În acest sens se utilizează Fenitoina și
Omepra zolul ca markeri pentru testări genetice. [27]
CYP2D6 este o enzimă responsabilă de metabolizarea unui număr mare de
substraturi (30 -50 de medicamente), în general substanțe bazice care conțin grupări
amino funcționale. [1, 20, 27] O caracteristică importa ntă a acestei enzime este lipsa
inductibilității. [1, 22] Folosită ca și antiaritmic, Chinidina s -a dovedit a fi un inhibitor
înalt selectiv și foarte eficient al enzimei CYP2D6 (fără să acționeze ca și substrat),
consecințele fiind imposibilitatea convers iei Codeinei la Morfină, cu scăderea efectului
analgezic (detalii capitolul 4 .2.4. ). [14, 27] Datorită acestui fenomen este nevoie de o
bună înțelegere a funcționalității CYP2D6 prin fenotipare, pentru studii genetice
utilizându -se Dextrometorfan ca și substrat enzimatic. [27]
11
Cele mai abundente enzime de la nivel hepatic aparțin familiei CYP3A și
reprezintă aproximativ 30% dintre proteinele CYP. O altă localizare importantă a
acestora este la nivel intestinal, unde enzimele familie i 3A sunt responsabile de
eliminarea presistemică a medicamentelor cu administare orală. [14, 20]
Dintre aceste enzime, izoforma CYP3A5 are un procentaj mic în ceea ce privește
abudența hepatică (0,2 -2%), însă este responsabilă de metabolizarea a aproape 50%
dintre medicamente. [1, 14] Acest lucru se datorează situsului activ de legare enzimatic,
capabil să se adapteze la o varietate mare de substraturi. [1] CYP3A5 este de importanță
clinică în cazul administrării concomitente a antihistaminicelor (Terfena dină, Astemizol)
sau gastroprokineticelor (Cisapride) împreună cu antibiotice de tip macrolidă,
antifungice azolice sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. Acestea din urmă
au efect inhibitor enzimatic asupra enzimei CYP3A5, ducând la o meta bolizare mai lentă
a antihistaminicelor și gastroprokineticelor, cu acumularea acestora în mediul intern și
generarea de artimii cardiace cu potențial fatal , de tipul torsada vârfurilor și fibriliație
ventriculară. Din aceleași considerente este recomandat ă evitarea administrării
medicamentelor -substrat ale CYP3A5 împreună cu suc de grapefruit, deoarece
bioflavonoidele din acesta (Naringină, Furacumarină) inhibă izoforma 3A5. [20] Pe lângă
cele enumerate mai sus, cercetarea CYP3A5 este importantă în domeniu l chirurgical, în
cazul transplant urilo r de organ, deoarece influențează eficacitatea tratamentului
imunosupresor posttransplant cu Tacrolimus (detalii capitolul 4 .2.6. ). [9]
În concluzie, pe măsura acumulării informațiilor farmacogenetice ale fiecărui
individ , îndeosebi a fenotipului metabolic, conceptul de medicină personalizată poate
deveni realitate. [1]
12
Tabelul 3.2. Principalele enzime CYP450 și substraturile, inductorii și inhibitorii.
[1, 6, 22]
Izoenzimă Substraturi Inductori Inhibitori
CYP1A2 Cafeină
Teofilină
Melatonină
Paracetamol
Fenacetin
Tizanidină
Carbamazepină
Antipsihotice Tabac
PAH
IPP
Rifampicină
Carbamazepină
Fenobarbital
HRT
Contraceptive orale
Rofecoxib
Ciprofloxacină
Fluvoxamin
Amiodaronă
Cimetidină
CYP2C9 Warfarină
Sartani
AINS
Fluvastatină
Antidiabetice orale
Fenitoină
Fluoxetină
Rifampicină. Rifabutină
Fenitoină
Carbamazepină
Fenobarbital
Fluoxetină
Metronidazol
Trimetoprim/Sulfametoxazol
Fluconazol
Amiodarona
Ritonavir
CYP2C19 Clopidogrel
IPP
Voriconazol
Nelfinavir
Diazepam
Sertralină
Fenitoină Rifampicină. Rifabutină
Fenitoină
Carbamazepină
Fenitoină
Carbamazepină
Rifampicină
Rifabutină
CYP2D6 Beta blocante
Codeină
Tramadol
Acetaminofen
SSRI
Amitriptilină
Antipsihotice
Donepezil Nu sunt inductibile
Chinidină
Amiodaronă
Cimetidină
Terbinafină
Paroxetină
Fluoxetină
Ritonavir
CYP3A5 Tacrolimus
Ciclisporină
Corticosteroizi
Chimioterapice
Anestezice
Benzodiazepine
Blocante canale Ca2+
Statine
Chinidină
Macrolide Rifampicină. Rifabutină
Fenitoină
Carbamazepină
Fenobarbital
Suc grapefruit
Fluoxetină
Fluvoxamină
Macrolide
Antifungice azolice
Inhibitori de proteaze
Blocante canale Ca2+
Cimetidină
13
4. Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450
4.1. Polimorfismul enzimatic la nivelul izoformelor CYP450 – cauza distribuției
polimodale în populație a 4 fenotipuri
Fiecare enzimă din cadrul complexului enzimatic al citocromului P450 este
codificată de cătr e o genă specifică. [22] Fiecare genă are două secvențe ADN
alternative, cu același locus, denumite alele, câte una de la fiecare părinte. [8, 22] Aceste
alele pot fi normale/sălbatice, ele regăsindu -se la majoritatea populației sau alele
mutante/variante alelice, datorate unori variații individuale în secvența ADN
(polimorfism uninucleotidic, inserții, deleții, secvențe repetitive, recombinări) sau
variații în cadrul unor grupe populaționale. [4, 22]
Polimorfismul este o „variație genetică benignă” [28] ca re se regăsește la >10%
din populație și apare în momentul în care alele mutante înlocuiesc una sau ambele alele
ale unei gene. [15, 22] Alelele mutante sunt asociate fie cu reducerea , fie cu amplificarea
funcției genice și , prin urmare , a activității enzi matice. Ele se notează cu un asterix urmat
de un număr ( ex. *1 descrie o genă normală). [3] Scopul farmacogenomicii este
studierea și înțelegerea polimorfismului enzimatic, lucru care poate ajuta la anticiparea
răspunsului individual la o anumită terapie ș i obținerea unor concentrații terapeutice
optime. [3, 18] În funcție de rata de metabolizare și de răspunsul terapeutic, se pot
contura patru fenotipuri de metabolizatori: [1, 6]
1. Metabolizatori rapizi (EM – “extensive metabolizers”) – homozigoți cu dou ă
alele normale /active . Acesta este profilul metabolic normal.
2. Metabolizatori intermediari (IM – “intermediate metabolizers”) –
heterozigoți cu o alelă normală/ activă și o alelă cu pierdere de funcție/ inactivă pentru
aceeași genă.
3. Metabolizatori lenți (PM – “poor metabolizers”) – homozigoți cu două alele
cu pierdere de funcție/inactive.
4. Metabolizatori ultrarapizi (UM – “ultrarapid metabolizer”) – indivizi care
posedă multiple copii ale aceleași gene sau sunt homozigoți pentru alele cu câștig de
funcție . [1, 3]
14
Dozele terapeutice standard realizează concentrații și efecte optime în cazul
metabolizatorilor rapizi, fenotip ce se regăsește cu precădere în populația generală. [1]
Acest aspect este diferit în cazul pacienților aparținând celorlalte categorii de
metabo lizatori, pentru care este necesară ajustarea dozei administrate. În cazul
metabolizatorilor intermediari, este necesară micșorarea dozei pentru obținerea
efectului terapeutic optim. Metabolizatorii lenți sunt predispuși la acumularea
medicamentului în org anism, în cazul administrării unui compus activ sau la eșec
terapeutic, în cazul lipsei de conversie a unui prodrug în mediul intern. La polul opus,
metabolizatorii ultrarapizi vor obține efecte terapeutice minime de pe urma
administrării compușilor activi sau, în cazul administrării prodrogurilor, vor obține într –
un timp foarte scurt o concentrație prea mare, potențial toxică, de substanță activă. [6,
15]
Aproximativ 10 -20% din populație aparține grupelor de risc pentru care
medicația standard nu are acee lași efect ca și pentru restul populației, existând
diferențe etnice și rasiale între acestea. [15] Pentru încadrarea într -una dintre categoriile
fenotipice se utilizează testarea genetică moleculară. [3, 11] Primul test farmacogenetic
inaugurat în acest sens este AmphiChip, aprobat pe 24 decembrie 2004 de către Food
and Drug Administration din SUA, ce poate identifica mutații ale genelor codificatoare
pentru sistemul enzimatic al citocromului P450 dintr -o probă de sânge. [4, 18, 22] Deși
mai este nevoie de ani de cercetare, paradigma farmacoterapiei este într -o continuă
schimbare, iar schemele de tratament personalizate câștigă interes în fața terapiilor cu
doze standard. [18] 55,71% 34,7%2,28%7,31%
Figura 4.1. Ponderea fenotipurilor în populația generală [1] Metabolizatori rapizi
Metabolizatori intermediari
Metabolizatori lenți
Metabolizatori ultrarapizi
15
4.2. Implicații clinice și măsuri de optimizare a farmacoterapiei
Variabilitatea răspunsurilor la medicamente se distribuie în populația generală
după curba lui Gauss. [14] Un medicament eficace pentru o anumită populație, poate
prezenta lipsă de eficiență sau poate duce la reacții adverse la pacienți individuali [29],
dinamică datorată unor defecte genetice specifice. [14] În ultimele două decenii s -a
observat o creștere a interesului pentru markerii farmacogenetici și utilizarea lor în
dezvoltarea domeniului farmacoterapiei personalizate (bazată pe bagajul genetic
indiv idual), cu scopul de a maximiza eficacitatea și de a atenua riscurile terapiilor
medicamentoase. [1, 30] Studiile de asociere pangenomică („ genome -wide association
study ” – GWAS) au identificat o serie de mutații ale genelor ce codifică enzime
metabolizato are, denumite polimorfisme uninucleotidice ( „single -nucleotide
polymorphisms” – SNPs). [1] Acestea se definesc ca o variație în secvența ADN ce
interesează un singur nucleotid și sunt asociate cu eficacitatea și profilul de siguranță al
medicamentelor. [1, 8]
În ceea ce privește implementarea clinică a acestor date, există o continuă
actualizare a prospectelor medicamentelor și o publicare din ce în ce mai numeroasă de
algoritmi terapeutici specifici, bazați pe rezultatele testelor farmacogenetice. [30, 31 ]
Această abordare este deosebit de importantă în cazul medicamentelor cu indice
terapeutic mic (ex. Warfarina – detalii capitolul 4. 2.2.) sau a căror efecte nedorite –
datorate unei metabolizări deficitare – pot pune în pericol viața pacienților (ex.
Clopidogrel – detalii capitolul 4.2.1.) [31]
16
4.2.1. Polimorfismul CYP2C19 : variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la Clopidogrel
La ora actuală, boala cardiovasculară este principala cauză de deces la nivel
mondial, cu aproxim ativ 1,2 milioane de internări anuale pentru evenimente
cardiovasculare în Statele Unite. Agregarea plachetară și formarea consecutivă de
trombi joacă un rol critic în fiziopatologia sindroamelor coronariene acute (infarct
miocardic STEMI și NSTEMI, angina instabilă), tulburări asociate cu o rată crescută a
morbidității și mortalității. [32] Pentru prevenirea evenimentelor ischemice și pentru
pacienții care au suferit angioplastie coronariană percutană, dubla antiagregare
plachetară (DAP) cu aspirină și un inhibitor P2Y12 (cel mai frecvent Clopidogrel [33])
reprezintă standardul de aur [26, 32, 34], scăzând riscul de infarct miocardic acut ,
accident vascular cerebral și deces. [35, 36]
Clopidogrel (Plavix®) face parte din familia antagoniștilor receptorului ADP,
alături de Prasugrel și Ticagrelor. [18] Metabolitul activ al acestuia se leagă ireversibil de
receptorul P2Y12 de pe suprafața trombocitelor [32, 33, 36], inhibând agregarea
plachetară mediată ADP și consecutiv trombogeneza. [31, 33, 35] Utilizarea de rutină a
acestuia pentru prevenția episoadelor trombotice [30] a îmbunătățit rezultatele clinice
pe termen lung, reducând evenimentele cardiovasculare la pacienții cu sindroame
coronariene acute. [32]
Clopidogrel se utilizează pe scară largă, datorită siguranței și eficienței
terapeutice [32], însa aproximativ 30% dintre pacienți continuă să sufere evenimente
cardiovasculare recurente, în ciuda tratamentului cu acest medicament. [26, 33]
Rezistența la t ratamentul antiplachetar apare în momentul în care nu există o reducere
semnificativă a funcției trombocitare, fenomen denumit „reactiviate plachetară
reziduală” [32, 35] Din această cauză, se estimează că aproximativ 16 -50% dintre
pacienți prezintă un răs puns subterapeutic la Clopidogrel [33, 35], manifestare pusă pe
seama eredității. [36, 37]
Fiind un prodrug, obținerea compusului activ are loc printr -un proces metabolic
catalizat de enzima CYP2C19. [29, 30, 38] Gena codificatoare a enzimei este localizat ă
pe brațul lung al cromozomului 10, iar variabilitatea ei influențează biodisponibilitatea
medicamentului și, în consecință, rezultatele terapeutice. [33, 35] Mutațiile cu câștig de
17
funcție și cele cu pierdere de funcție ajută la explicarea diferențelor i nterindividuale de
răspuns la terapia cu Clopidogrel. [33] Peste 25 de variante alelice ale genei CYP2C19 au
fost identificate [39, 40], cele mai studiate fiind CYP2C19*2, CYP2C19*3 și CYP2C19*17.
CYP2C19*2 și CYP2C19*3 sunt variante alelice nefuncționale , reprezentând mai
mult de 90% dintre alelele cu pierdere de funcție ale genei CYP2C19. [32] Ele sunt
asociate cu inhibiție trombocitară redusă, reactivitate plachetară reziduală înaltă și risc
crescut pentru evenimente cardiovasculare aterotrombotice, dat orită conversiei
scăzute a Clopidogrelului la metabolitul său activ (clopi -H4). [33, 35, 41] La polul opus,
CYP2C19*17 prezintă o expresie genică crescută, datorită facilitării procesului de
transcripție, drept urmare se asociază cu niveluri catalitice cre scute [32, 33, 42] și cu un
risc înalt de sângerare. [26, 43] Diferite combinații ale acestor alele a dus la conturarea
a patru fenotipuri metabolice (metabolizatori rapizi: *1/*1, metabolizatori ultrarapizi:
*1/*17, *17/*17, metabolizatori intermediari: * 1/*2, *1/*3, metabolizatori posibili
intermediari: *2/*17, *3/*17 și metabolizatori lenți: *2/*2, *3/*3, *2/*3), cu o
importantă asociere între genotip și doza terapeutică optimă. [33]
Posibilitățile tehnice de identificare facilă a genotipurilor la risc, au dus la
elaborarea unui număr mare de studii pe pacienți tratați cu Clopidogrel, cu scopul de a
obține rezultate care să justifice integrarea datelor genetice în procesul de tratament,
precum și cu intenția realizării unori algortimi farmacogenomici sust enabili. [44, 45]
Parametrii care cuantifică eficacitatea tratamentului cu Clopidogrel sunt reactivitatea
plachetară și curba variației în timp a concentrației plasmatice a medicamentului.
Pe o cohortă de pacienți chinezi, Wei et al. au constatat că CYP2C 19*2 se
asociază cu reducerea activității antiplachetare a Clopidogrelului, eficacitatea inhibiției
trombocitelor fiind mai scăzută la genotipurile CYP2C19*1*2 și CYP2C19*2*2, față de
CYP2C19*1*1 (p<0.01). [46] În completarea acestei asocieri, Mirzaev et a l.
demonstrează că CYP2C19*2 este un predictor independent al reactivității plachetare
reziduale (RPR), cu 53.8% RPR la metabolizatorii intermediari și lenți versus 16.2% RPR
la cei rapizi (p<0.0067). [47] Asemănător, Chen et al. și Ou et al. au observat c ă
frecvențele alelei CYP2C19*2 sunt semnificativ mai mari la pacienții cu RPR față de
grupurile control. [48, 49] Într -un trial pe pacienți cu indicație de terapie antiplachetară
după angioplastie coronariană percutană, rezultatele prelucrate de către Sayd am et al.
18
sugerează o strânsă asociere între CYP2C19*2 și lipsa receptivității la tratament, precum
și o frecvență crescută a alelelor polimorfe în rândul nonresponderilor. [50] Testele de
reactivitate plachetară efectuate în studiile conduse de Wei et al. , Mirzaev et al. și So et
al. au indicat o reactivitate plachetară reziduală mare la purtătorii CYP2C19*2 și un
răspuns scăzut la tratamentului cu Clopidogrel, susținând etichetarea lor drept pacienți
cu risc. [45, 46, 47] Rezultă că posesia alelelor defic itare influențează negativ valorile
țintă ale parametri lor plachetari asociați cu o bună activitate antiagregantă , ceea ce
determină o posibilă diminuare a răspunsului la terapie.
Explicația pentru descoperirile enumerate rezidă din faptul că varianta
enzimatică codificată de gena CYP2C19*2 duce la o conversie scăzută a Clopidogrelului,
cu o expunere mai mică la metabolitul său activ clopi -H4 (Wang et al.). [51] Un studiu
realizat d e Danielak et al. a arătat că fracțiunea metabolitului activ a fost cu 36,7% mai
scăzută în grupul pacienților cu polimorfism, iar aria de sub curba variației în timp a
concentrației plasmatice a medicamentului a fost mai mică la aceștia, față de grupul de
pacienți cu genotip normal (5.94 ng h/ml respectiv 12.70 ng h/ml; p = 0.004). [36] Așadar
variabilitatea genotipului CYP2C19 duce la o variabilitate în farmacocinetica
Clopidogrel ului.
Date din literatură arată că p arametrii enunțați mai sus influențează în mod
direct rezultatele clinice ale pacienților supuși terapiei cu Clopidogrel. Reactivitatea
plachetară reziduală crescută, ca urmare a biodisponibilității reduse a compusului activ
se asociază cu un risc crescut petru evenimente adverse cardiovasculare. [45] Diverse
studii au evaluat clinic eficiența anticoagulării, comparând loturi de purtători CYP2C19*2
și CYP2C19*3 cu loturi control. Două studii clinice au arătat că incidența evenimentelor
ischemice este mai ma re la pacienții nonresponsivi (posesori de alele polimorfe) decât
la persoanele cu răspuns optim (cu genotip normal), diferențele fiind 45,24% respectiv
15,79% (Sun et al.) [52] și 41% respectiv 10,6% (Zhu et al.). [39] Riscul de evenimente
adverse cardiov asculare de tip angină recurentă, infarct miocardic acut, tromboză
intrastent, moarte cardiacă subită este de 3 ori mai mare la pacienții cu mutații cu
pierdere de funcție față de populația generală, potrivit Chen et al. și Wei et al. Acest risc
este persi stent în timp. [46, 49] Ambele alele contribuie în mod egal la apariția
evenimentelor adverse, iar pe lângă fenomenele cardiovasculare, CYP2C19*2 și
19
CYP2C19*3 se asociază cu o probabilitate crescută de accident vascular cerebral
ischemic, în cazul tromboze i intrastent pe o arteră carotidă. [39] În completare, Marume
et al. susțin că fenotipurile de metabolizatori lenți (*2/*2, *3/*3, *2/*3) reprezintă
factori predictivi independeți pentru tromboza intrastent și factori de risc pentru
incidența evenimentelor cardiovasculare ischemice și a accidentelor vasculare cerebrale
ischemice. [53] Drept urmare c unoașterea genotipului este necesară pentru p revenirea
apariției reacțiilor adverse amenințătoare de viață apărute ca și consecință a le unei
antiagregări deficit are.
Cea de -a treia variantă enzimatică studiată este CYP2C19*17, care prezintă o
mutație cu câștig de funcție. [45] Danielak et al. și Mirzaev et al. au constatat o scădere
a reactivității plachetare și o creștere a inhibiției trombocitare la pacienții c u genotipurile
CYP2C19*1*17 și CYP2C19*17*17 (metabolizatori ultrarapizi), așadar o potențare a
acitivității farmacocinetice a Clopidogrelului. [36, 47] Deși Saydam et al. au apreciat o
ameliorare a riscului de evenimente advserse de tip ischemic pentru me tabolizatorii
ultrarapizi [50], la polul opus So et al. susțin că alela *17 se asociază cu un risc crescut
de hemoragii. [45]
Din rezultatele studiilor enumerate mai sus, rezultă că pacienții cu alt genotip
decât CYP2C19*1*1 necesită ajustarea dozei de Clopidogrel: creșterea dozelor la
purtătorii alelelor *2 și/sau *3, respectiv scăderea dozei la cei cu minim o alelă *17 ,
concluzionează Saab et al. [44] Aplicarea unui algoritm farmacogenetic pe populația
studiată de D ávila-Fajardo et al., cu adaptarea do zelor în funcție de genotip, a dus la
scăderea incidenței evenimentelor ischemice și a celor hemoragice. [54] Testarea
genetică pentru polimorfismul genei CYP2C19 aduce un real beneficiu în practica clinică ,
în special la pacienții cu risc crescut de eveni mente adverse [55, 56], fapt susținut de
numeroase societăți cardiovasculare și farmacologice (AHA, ACCF, ESC, KNMPPWG,
CPIC). [57, 58, 59]
În concluzie, este necesară stabilirea unui algoritm terapeutic pentru pacienții
cu alele mutante CYP2C19, în scopul crește rii profilul ui de eficiență al acestui
medicament des utilizat în practica clinică.
20
4.2.2. Polimorfismul CYP2C9: variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la
anticoagulante orale
CYP2C9 este responsabilă de metabolizarea unor medicamente frecvent
utilizate în practica clinică, unele dintre ele având indice terapeutic mic. Cea mai bine
studiată asociere este aceea între genotipul CYP2C9 și dozarea warfarinei. [60]
Warfarina este ce l mai des prescris anticoagulant oral, însumând un număr de
34 de milioane de prescripții medicale anuale numai în Statele Unite. [61] Efectul
anticoagulant al acesteia se datorează inhibării sintezei factorilor de coagulare
dependenți de vitamina K. [62, 63] Printre indicațiile Warfarinei se numără: prevenirea
trombozei venoase, a emboliei pulmonare și a complicațiilor asociate fibrilației atriale și
protezelor valvulare. [63, 64, 65] Warfarina se administrează ca și amestec racemic de
enantiomeri R si S. Enantiomerul S este responsabil de 80% din activitatea
anticoagulantă a compusului și este metabolizat de către enzima CYP2C9. [31, 63]
Gena CYP2C9, localizată pe brațul lung al cromozomului 10 [66, 67], prezintă
peste 60 de variante alelice [63, 68], maj oritatea responsabile de scăderea activității
enzimatice pentru enantiomerul S și acumularea în mediul intern cu supradozare. [69]
Dintre acestea, CYP2C9*2 și CYP2C9*3 sunt cele mai studiate și mai frecvent întâlnite în
literatura de specialitate [60, 68], răspunzătoare de alterarea activității enzimatice cu
30-40%, respectiv 80 -90%. [70] Rezultă că purtătorii acestor alele sunt mai predispuși la
apariția complicațiilor hemoragice la inițierea terapiei anticoagulante. [29, 69] Drept
urmare, polimorfismul acestei enzime ridică probleme importante de eficacitate și
siguranță în ceea ce privește dozarea Warfarinei. [60] Chiar și mici modificări ale
concentrației plasmatice ale acestui medicament (cuantificate prin măsurarea INR) pot
duce l a complicații amenințătoare de viață sau la eșec terapeutic. [63] Un INR sub 2
exprimă un risc crescut pentru evenimente tromboembolice, în timp ce un INR peste 4
crește semnificativ șansele de sângerare, care pot fi fatale. [64, 70] 33% dintre
spitalizări le de urgență asociate farmacoterapiei se datorează complicațiilor Warfarinei
[69], ea fiind cea mai des citată cauză de mortalitate asociată medicamentelor. [64]
Există numeroase studii privind utilizarea algoritmilor farmacogenetici (care
includ atât dat e clinice, cât și informații genetice) la inițierea terapiei cu Warfarină, și
21
sunt luate în considerare perspectivele implementării lor clinice, pentru creșterea
siguranței dozării acestui medicament. [60]
Ayesh et al. au calculat retrospectiv dozele de W arfarină a 101 pacienți
palestinieni folosind 3 metode – un algoritm farmacogenetic, unul clinic și metoda
dozării standard, și au ajuns la concluzia ca prima este cea mai de încredere. [71] De
asemenea , în studiul observațional condus de Duconge et al. lu area în considerare a
datelor genetice a condus la un calcul mai bun al dozelor de Warfarină. [72] În două
trialuri prospective realizate de Pirmohamed et al. și Jin et al., dozarea Warfarinei pe
baza unui algortim farmacogenetic a îmbunătățit procentul ti mpului de încadrare în
intervalul terapeutic INR 2 -3, a scurtat timpul mediu pentru a ajunge la intervalul
terapeutic INR și a redus fluctuațiile INR și numărul de ajustări ale dozei. [73, 74] Trialul
GIFT condus de Gage et al . demonstrează superioritatea utilizării unui algoritm
farmacogenetic în determinarea dozei optime de Warfarină, atât în ceea ce privește
procentul timpului de încadrare în intervalul terapeutic, cât și în ceea ce privește
rezultatele clinice, cu reducerea incidenței evenimentelor adve rse. [65, 75, 76]
Hosseinkhani et al. afirmă că mutațiile genei CYP2C9 duc la o modificare în
secvența de aminoacizi ale proteinelor pe care le codifică, alterând astfel activitatea
enzimatică. Drept urmare doza de Warfarină necesară încadrării în interv alul INR
terapeutic este dependentă de genotipul individual. [67] Într -un studiu condus de de
Campos et al. alelele CYP2C9*2 și CYP2C9*3 au fost asociate cu doze de <4 mg de
Warfarină pe zi. [77] Trei studii realizate pe cohorte de pacienți iranieni (Poopa k et al.,
Kameli et al. și Khaleqsefat et al.) demonstrează că variantele alelice *2 și *3 sunt
asociate cu sensibilitate la Warfarină și este necesară micșorarea dozelor pentru acești
pacienți. [78, 79, 80] Toate aceste date sugerează impactul semnificati v al genotipului
asupra cineticii Warfarinei, cu variația INR sub tratament anticoagulant în funcție de
alelele CYP2C9.
La purtătorii CYP2C9*2 și CYP2C9*3 se constată o scădere a timpului de
încadrare în intervalul INR, această scădere fiind asociată cu o slabă anticoagulare și cu
un risc mai mare de sângerări, afirmă Silveira et al. [81] Fiecare dintre cele două alele
crește de două ori riscul evenimentelor adverse la pacienții tratați cu Warfarină (Misasi
et al. [66]) Frecvența reacțiilor adverse este semnificativ mai mare la pacienții care
22
prezintă polimorfism (65%) față de purtătorii unei gene normale (35%) – Galvez et al.
[82]
Lipsa cunoașterii genotipului CYP2C9 reprezintă un factor de risc pentru
complicațiile asociate terapiei anticoagulante. Warfarina continuă să fie utilizată pe
scară largă , iar dozarea acesteia în funcție de genotip este esențială pentru
îmbunătă țirea farmacovigilenței.
23
4.2.3. Polimorfismul CYP2D6: variabilitatea farmacocinetică și răspunsul la terapia cu
beta -blocanți adrenergici
Beta -blocantele reprezintă o clasă de medicamente utilizate pentru tratatarea
hipertensiunii arteriale, aritmiilor cardiace, insuficienței cardiace și a bolii cardiace
ischemice. [1, 11] Dintre acestea, insuficiența cardiacă este cea mai îngrijorătoare
afecțiune, o problemă majoră de sănătate publică. Deși transplantul cardiac este singura
intervenție salvatoare de viață, blocantele beta -adrenergice reprezintă una dintre
puținele terapii disponibile, capabile să prelungească supraviețuirea acestor pacienți.
[83] Efectele farmacologice derivă din capacitatea de antagonizare a receptorilor beta –
adrenergici (β -Ars = ”β-Adrenergic receptors”), cu suprimarea stimulării endogene de
către adrenalină și noradrenalină, deprimând în acest fel sistemul nervos simpatic. [1,
84] Receptorii β1 se regăsesc cu precădere la nivel cardiac și sunt ținta tratamentului
farmacologic pentru diverse afecțiuni ale acestui organ. Blocarea receptorilor β1 are ca
și efect scăderea frecvenței cardiace la nivelul nodului sino -atrial (efe ct cronotrop
negativ) și scăderea contractilității la nivel miocardic (efect inotrop negativ). Drept
urmare, are loc o reducere a debitului cardiac și o diminuare a tensiunii arteriale. [84] În
domeniul farmacogeneticii , din această clasă de medicamente cele mai studiate sunt
Metoprolol și Carvedilol. [11]
Metoprolol este prototipul de beta -blocant cardioselectiv. [14, 85, 86] Datorită
costurilor reduse și a numeroaselor indicații de utilizare [87], acesta este frecvent
prescris pacienților vârstnici cu bol i cardiovasculare. [85] El este util în tratamentul
hipertensiunii arteriale, a anginei pectorale, în profilaxia secundară a infarctului
miocardic acut și în special în reducerea spitalizărilor și a morbidității și mortalității
pacienților cu insuficiență cardiacă. [88, 89] Proprietatea specifică a acestuia,
cardioselectivitatea, este dependetă de doză și se pierde la concentrații plasmatice
crescute, aspect important pentru persoanele care prezintă fenotip metabolic lent. [90]
Efectele adverse includ bradi cardie și hipotensiune [87], motiv pentru care se evită
administrarea lui la persoanele cu alură ventriculară < 45 bătăi pe minut sau tensiune
arterială sistolică < 100 mm Hg. [9]
Carvedilol este un beta -blocant neselectiv cu acțiune vasodilatatoare, dato rită
proprietății adiționale de antagonizare a receptorului α1 adrenergic. [14] Are indicații
24
asemenătoare ca și Metoprolol, fiind administrat în hipertensiune arterială, angină
pectorală, aritmii cardiace și insuficiență cardiacă (cardioprotecție și prelu ngirea
supraviețuirii). [90, 91] Este contraindicat la persoanele cu insuficiență cardiacă
decompensată, dependentă de stimulare simpatică [9], iar efectul advers specific este
hipotensiunea ortostatica. [16]
În timp ce studiile clinice demonstrează benefi ciile categorice ale beta –
blocanților în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung și rezultatele clinice,
aproximativ 25% dintre pacienți prezintă intoleranță la aceste medicamente, cu lipsă de
aderență la tratament. [11] De asemenea, doar jumătate d intre persoanele tratate cu
blocanți beta -adrenergici atinge concentrația terapeutică optimă, ca urmare a efectelor
adverse dependente de doză (bradicardie, hipotensiune, fatigabilitate). [83] Dunham et
al. pun aceste observații pe seama variabilității gen etice individuale și afirmă că
aproximativ o treime dintre pacienți se abate de la fenotipul metabolic rapid ( „normal”).
[87]
Carvedilol și Metoprolol sunt medicamente cu clearance înalt [18], iar CYP2D6
este enzima cheie în procesul de eliminare al acest ora. [90, 92] Variantele alelice
nefuncționale (*3, *4, *5, *6 [93]) și cele cu activitate funcțională scăzută (*9, *10, *17,
*29, *36, *41 [93]) duc la reducerea semnificativă a clearance -ului plasmatic, cu
acumularea compușilor terapeutici în mediul inte rn, pe când duplicările genice au ca și
consecință o scădere a biodisponibilității compușilor farmacologici. [90] Astfel,
rezultatele clinice variază de la supradozaj și efecte adverse în cazul metabolizatorilor
lenți și a celor intermediari, la efecte far macodinamice neglijabile în rândul
metabolizatorilor ultrarapizi, în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale și
ameliorarea funcției cardiovasculare. [90, 92]
Relațiile genotip -doză și genotip -efect au fost raportate în numeroase studii
clinice cu beta -blocanți, utilizând atât loturi de pacienți cu afecțiuni cardiovasculare, cât
și grupuri de indivizi sănătoși.
CYP2D6*10 este o alelă deosebit de importantă în populațiile asiatice, datorită
frecvenței crescute în rândul acestora. [94] Într -un studiu realizat de Nozawa et al. s -a
constatat o frecvență de 19,4%, iar comparația din punct de vedere farmacocinetic a
purtătorilor ei (metabolizatori intermediari) cu un grup de pacienți cu fenotip metabolic
normal a demonstrat că primii realizează concentrații plasmatice crescute de
25
Metoprolol față de grupul control. [95] Rezultate asemănătoare au raportat și Jin et al.
pe un lot de pacienți sănătoși: aria de sub curba variației în timp a concentrației
plasmatice a fost 443.7 ± 168.1 ng x h / ml la grupul 1 (CYP2D6*1*1), 995.6 ± 321.4 ng x
h/ ml la grupul 2 (CYP2D6*1*10) și 2545 ± 632 ng x h / ml la grupul 3 (CYP2D6*10*10),
subliniind prin aceste rezultate capacitatea diminuată de epurare a beta -blocantului la
persoanele cu fenotip metabolic intermediar. [86] Rau et al. au raportat concentrații
plasmatice de 3,9 respectiv 6,2 ori mai mari la metabolizatorii intermediari și len ți față
de cei rapizi (p<0,01) și au afirmat că acest fenomen este persistent în timp. [96] În trialul
clinic condus de Poulussen et al. doza de întreținere de Metoprolol pentru purtătorii
alelelor nefuncționale (metabolizatori lenți) a fost semnificativ m ai mică decât pentru
lotul martor (48 ± 20 mg versus 84 ± 53 mg; p=0.019) și s-a observat o tendință mai mare
de somnolență la primii (p=0.053). [97] Același lucru l -au observat și Luzum et al. la
purtătorii CYP2D6*4 (cea mai comuna alelă nefuncțională înt âlnită în populația
europeană). [83] În concordanță cu aceste constatări, recent Dunham et al. au lansat
recomandări pentru cele două categorii fenotipice, de reducere a dozei de Metoprolol
cu 50% față de doza standard, pentru a evita pierderea cardioselec tivității și apariția
efectelor adverse dependente de doză. [87] În cazul celui de -al doilea beta -blocant de
interes, Jung et al., Honda et al. și Saito et al. afirmă că pacienții homozigoți sau
heterozigoți pentru alelea CYP2D6*10 au un clearance plasmati c redus pentru Carvedilol
față de persoanele cu alele sălbatice. [90, 91, 98] În completare, Wang et al.
demonstrează acest fenomen atât pentru alela CYP2D6*10, cât și pentru alte 22 de alele
cu funcție scăzută sau absentă. [92] Prin urmare, efectele terap eutice ale beta –
blocanților depin d de echilibrul dintre concentrația plasmatică și capacitatea individuală
de epurare a acestor compuși farmacologici.
Există câteva studii în care s -a pus problema impactului CYP2D6 asupra
tolerabilității beta -blocantelor. Fux et al. au observat o tendință frecventă de apariție a
extremităților reci la metabolizatorii lenți (PM – “poor metabolizers”) și intermediari (IM
– “intermediate metabolizers”) față de cei rapizi (EM – “extensive metabolizers”): 16%
versus 4.2%; p=0.056. [99] Trialul clinic realizat de Rau et al. demonstrează că
administrarea de Metoprolol duce la reduceri semnificativ mai mari și persistente ale
frecvenței cardiace și ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice la metabolizatorii lenți,
față de celelalte categorii fenotipice, punând în evidență faptul că genotipul CYP2D6
26
contribuie la interindividualitatea răspunsului terapeutic. [100] După admin istrarea
aceluiași compus și compararea unui lot de metabolizatori lenți (PM) cu unul control
(EM), Bijl et al. constată că presiunea diastolică este mai mică cu 4,8 mmHg și ritmul
cardiac mai scăzut cu 8,5 bătăi pe minut în grupul PM față de EM (p=0.017 r espectiv
p=0.0014), concluzionând că metabolizatorii lenți au un risc crescut de bradicardie. [101]
În completare, Gao et al. afirmă că la pacienții cu alele nefuncționale sau puțin
funcționale, polimorfismul CYP2D6 este un predictor al frecvenței cardiace <70 bătăi pe
minut. [102] Contrar observațiilor de mai sus, Anstensrud et al. consideră că
biodisponibilitatea crescută a Metoprololului, cu potențarea inhibiției nodului sinoatrial
și evitarea unei frecvențe cardiace înalte poate fi benefică pacienților cu boală
coronariană și fenotip metabolizator lent, întrucât alura ventriculară mică poate fi un
factor protector împotriva ruperii plăcilor aterosclerotice, principalul mecanism
responsabil de apariția sindroamelor coronariene acute. [103]
Permanenta îmbu nătățire a abordării pacienților cu afecțiuni cardiace este
deosebit de importantă, deoarece bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de
deces la nivel mondial. [104] Fenotipurile deficitare CYP2D6 joacă un rol important in
farmcocinetica blocantelor beta -adrenergice Metoprolol și Carvedilol , însă impactul
asupra rezultatelor clinice este neechivoc între studii, cu date care susțin o mai bună
antagonizare a tensiunii arteriale în cazul metabolizatorilor lenți , iar pe de al tă parte
rezultate care sugerează un risc mai mare de bradicardie în rândul acestor pacienți , ca
urmare a epurării deficitare cu acumularea plasmatică a medicamentelor .
27
4.2.4. Polimorfismul CYP2D6: terapia cu Codeină și răspunsul addictiv
Durerea cronică este o problemă majoră de sănătate publică cu o încărcătură
economică și socială semnificativă. [105, 106] Ea se întânește în proporție de 11 -40% în
SUA și 10 -30% în Europa și se asociază cu dependență de opioide și o calitate a vieții
scăzută. [105, 107] Opioidele sunt cele mai potente analgezice disponibile [108], pilonul
managementului farmacologic al durerii, cu peste 30 de opioide comercializate în
prezent. [109] Dintre acestea, Codeina (Metilmorfina) este cel mai utilizat opioid la niv el
global [110], cu un istoric al consumului încă din anii 1800. [111]
Codeina este un opioid slab [109, 111], face parte din tabelul II de substanțe
controlate [112] și este inclusă în lista model a medicamentelor esențiale publicată de
către Organizația Mondială a Sanătății (OMS). [111] Se prescrie pacienților cu durere
moderată cronică sau acută sau atunci când există rezistență sau intoleranță la terapia
cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). [110, 111] Alte indicații includ tuse și diare e
[113, 114] Un beneficiu crescut apare atunci când este combinată cu Paracetamol, AINS
(Aspirină, Ibuprofen), cofeină sau antihistaminice. [110]
Proprietățile analgezice ale Codeinei depind de biotrasformarea hepatică
CYP2D6 -dependentă, pentru obținerea m etabolitului său activ, Morfina [113, 115], care
are o afinitate de 200 de ori mai mare pentru receptorii țintă decât Codeina. [106, 112]
Urmând aceeași cale metabolică, Morfina se transformă mai departe în 6-Glucuronid –
morfină, de asemenea cu acțiune anal gezică. [108, 112] Activarea receptorilor opiozi de
la nivelul trunchiului cerebral, talamusului și sistemului gastrointestinal [111, 112] are
ca și rezultat ameliorarea durerii și euforie [111], dar și efecte adverse precum
transpirații, grețuri și vărsăt uri, constipație [106, 112], culminând cu cele mai grave,
datorate depășirii dozei terapeutice: detresa respiratorie și dependența fizică. [110]
Managementul eficient al durerii depinde de păstrarea unui echilibru între o analgezie
optimă și o expunere red usă la evenimentele adverse asociate medicației. [108]
Capacitatea metabolică de activare a prodrugului la Morfină prezintă o
variabilitate interindividuală considerabilă, datorită polimorfismului enzimei CYP2D6.
[113, 116] Enzima CYP2D6 este responsabilă de biotransformarea a 25% dintre
medicamentele utilizate în practica clinică [108, 112], printre care antidepresive
28
triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, opioizi, antiemetice, antiaritmice,
β-blocante, antihistaminice și agenți antiv irali. [j1] Gena codificatoare este localizată pe
brațul scurt al cromozomului 22 [117, 118] și prezintă un polimorfism înalt, cu peste 100
de variante alelice descoperite până în prezent. [113, 118] Ca și în cazul celorlalte
enzime, alelele CYP2D6 conferă activitate enzimatică variabilă în funcție de fenotipul
metabolizator rezultat din combinarea lor. [117] Metabolizatorii normali realizează
niveluri optime de morfină în sânge, cu concentrații în limitele intervalului terapeutic și
într-o fereastră de tim p anticipată. Biotransformarea incompletă în cazul
metabolizatorilor intermediari și lenți duce la răspuns suboptim respectiv minim la
terapia cu acest analgezic. O situație ce reprezintă o preocupare importantă pentru
siguranța administrării Codeinei se î ntâlnește la persoanele cu peste două alele
funcționale normale, adică metabolizatori ultrarapizi. [108, 113] Fiecare alelă
suplimentară crește rata metabolică, drept urmare și procentul de Codeină
transformată în Morfină, cu supradozaj la concentrații sta ndard. [110] De asemenea
mamele care alăptează pot declanșa reacții adverse la făt, datorită unor niveluri crescute
de Morfină în laptele matern. [112] În consecință, Agenția Europeană a Medicamentului
a emis un document oficial în care Codeina este contra indicată la metabolizatorii
ultrarapizi, indiferent de vârstă, datorită riscului crescut de reacții amenințătoare de
viață. [119] Așadar testarea genetică pentru polimorfismul enzimei CYP2D6 este
importantă pentru determinarea pacienților pentru care terap ia cu Codeină este într –
adevăr eficientă, precum și a celor cu risc crescut de toxicitate. [108]
În ultimele decenii s -a observant o schimbare în ceea ce privește accesibilitatea
medicamentelor, cu creșterea numărului de preparate eliberate fără prescripți e
medicală (OTC – “over -the-counter”), acest lucru permițând pacienților sa își gestioneze
afecțiunile autolimitante fără a mai consulta medicul. [120] Din păcate însă, există o
percepție greșită în rândul populației generale, cu convingerea că administrar ea
medicamentelor OTC este lipsită de riscuri [110, 120], cel mai pertinent exemplu fiind
Codeina, componentă a numeroase remedii pentru tuse și diaree. [114] Numai în Europa
există peste 30 de preparate ce conțin Codeină (cel mai comun produs licențiat:
Solpadeine®) , iar multe dintre țări permit achiziționarea acestora fără rețetă. Drept
urmare a fost semnalată o creștere a utilizării Codeinei în scop recreativ, în lipsa oricăror
29
recomandări medicale, cu automedicație pe perioade îndelungate, cu doze mai m ari
decât cele recomandate. [120] Utilizarea prelungită a Codeinei duce la depleție
dopaminergică la nivelul corpului striat, substrat fiziopatologic responsabil de efectul
addictiv al acesteia. [119] Abuzul de Codeină este un motiv de îngrijorare, în spec ial în
cazul persoanelor purtătoare de multiple alele funcționale, ele prezentând un risc înalt
de supradozaj de la prima doză de Codeină și o predispoziție crescută pentru
dependența de aceasta substanță. Există cazuri clinice raportate în literatura de
specialitate, care dezvăluie consecințele amenințătoare de viață apărute la
metabolizatori ultrarapizi după doze standard de Codeină. [112]
Comparând loturi de persoane cu fenotip metabolic normal (EM – “extensive
metabolizer”) cu loturi de persoane cu fenotip ultrarapid (UM – “ultrarapid
metabolizer”), Dagostino et al. și Haufroid et al. au constatat că cea de -a doua categorie
are un risc mai mare de apariție a efectelor adverse după administrarea de Codeină
decât populația generală, și un r isc toxic semnificativ. [121, 122] Sauver et al.
demonstrează că metabolizatorii ultrarapizi au o predispoziție de până la 2,7 ori mai
mare de a resimți efecte adverse specifice, la aceeași doză de farmacoterapeutic. [123]
Pe lângă reacțiile specifice, au fost raportate și tentative de suicid (Moya et al., Naranjo
et al.). [124, 125] Kirchheiner et al. explică acest lucru prin calcularea ariei medii de sub
curba concentrației plasmatice a metabolitului activ (Morfina), care este mai mare în
cazul UM față de EM (16 mg respectiv 11 mg; p=0.02). Așadar metabolizatorii ultrarapizi
au o concentrație plasmatică cu 50% mai mare decât cei normali. [126] Un procent
apropiat (58%) a fost decelat și de către Linares et al. [127] Cu alte cuvinte, o doză de 30
mg de Code ină administrată unui metabolizator ultrarapid are același efect ca 45 mg
prescrise unui metabolizator rapid. Există o strânsă relație genotip -doză, cu creșterea
biodisponibilității metabolitului activ direct proporțional cu numărul de alele funcționale
suplimentare. [126] Legătura stânsă dintre potența enzimatică dată de genotipul
CYP2D6 , cu rol în biotransformarea Codeinei, și efectele terapeutice ale tratamentului
cu aceasta , atrage atenția asupra necesității administrării cu precauție a acestui
preparat , cu evitarea prescrierii unor doze mari și autoadministrarea doar în cazuri bine
selecționate.
30
Un exemplu de intoxicație cu Codeină asociată fenotipului metabolic ultrarapid,
este cazul clinic descris de Gasche et al. al unui pacient în vârstă de 62 de ani cu
pneumonie bilaterală, care a primit tratament cu doze mici de Codeină (1/3 din doza
zilnică maximă recomandată) pentru combaterea tusei și a cărui stare generală s -a
deteriorat brusc după a patra zi de administrare, cu pierderea stării de conștiență,
acidoză respiratorie și scor Glasgow 6. Situația acestuia s -a îmbunătățiti considerabil
după adm inistrarea unei doze de Naloxonă (0.4 mg), iar la testările ulterioare s -a
descoperit că pacientul prezenta fenotip metabolic ultrarapid. Trebuie menționat că
niciun medicament administrat concomitent nu era inhibitor enzimatic CYP2D6. [128]
Rezultatele c linice ale studiilor enumerate mai sus atrag atenția asupra faptului
că este nevoie de o mai bună conștientizare a rolului CYP2D6 în managementul durerii
și a faptului că genotiparea pacienților are potențialul de a îmbunătăți terapia cu
Codeină , îndeosebi de a preveni supradozajul și intoxicația . Ko et al. afirmă că
dezvoltarea acestui domeniu de cercetare va fi posibilă odata cu reducerea costurilor
testelor farmacogenetice și dezvoltarea unui sistem biobancar la nivel mondial . [109]
31
4.2.5. Polimorfismul CYP1A2: terapia cu derivați xantinici și statutul fumător/nefumător
Derivații xantinici reprezintă un grup de alcaloizi naturali. [129] Din această
categorie cele mai cunoscute substanțe sunt cafeina, teofilina și teobromina (xantine
metilate/ metilxantine) [14], alcaloizi ce se găsesc în concentrație crescută în cafea, ceai
și boabe de cacao. [130, 131] În capitolul de față abordăm utilitatea clinică a acestor
substanțe în astm și boala pulmonară obstructivă cronica (BPOC), boli ce af ectează >10%
din populație și care au efect obstructiv a supra căilor aeriene. [132]
Deși utilizată mai puțin frecvent odată cu apariția agoniștilor beta2 adrenergici,
Teofilina rămâne în continuare tratamentul simptomatic adjuvant al astmului și al BPOC
[133, 134], fiind administrată de peste 80 de ani. [135] Este utilă în BPOC pentru
atenuarea simptomatologiei cauzate de bronhospasm [16, 133], ca și alternativă pentru
pacienții intoleranți la medicația LABA (“long -acting beta -antagonists”) și LAMA (“long –
acting muscarinic antagonists”) sau utilizată de primă intenție, datorită prețului scăzut,
în țările în curs de dezvoltare. [135, 136] În boala astmatică este utilizată ca și “reliever”
(medicație de ameliorare) [134] în astmul moderat persistent [137], a stmul slab
controlat/refractar [16, 135] și pentru ameliorarea bronhospasmului nocturn [16, 138],
cu eficacitate dovedită împotriva celor trei mecanisme ale acestei afecțiuni: obstrucția
reversibilă a fluxului aerian, hiperreactivitatea căilor respiratorii și inflamația. [134] Prin
urmare, Teofilina îmbunătățește funcția pulmonară [137, 139] chiar din primele 6 ore
de tratament. [137] O altă utilitate a Teofilinei, dar și a Cafeinei este tratamentul apneei
prematurilor. [14, 140] Cele două substanțe ajută l a creșterea volumului minut și a
sensibilității pentru oxigen, scăderea depresiei hipoxice a centrului respirator și
potențarea contractilității diafragmului. [140]
Efectele terapeutice ale Teofilinei asupra arborelui bronșic se datorează
mecanismelor sale de acțiune. Prin inhibiția PDE3 (fosfodiesterazei 3) de la nivelul
mușchilor netezi ai arborelui bronșic și PDE4 (fosfodiesterazei 4) de la nivelul celulelor
inflamatorii [130, 141], Teofilina contribuie la creșterea nivelului de AMPc și consecutiv
la rel axarea musculaturii netede, respectiv la atenuarea eliberării de mediatori ai
inflamației de la nivelul mastocitelor, scăderea eliberării PAF (“platelet -activating
factor”) de la nivelul limfocitelor T [16] și la apoptoza eozinofilelor. [14] Cel de -al doil ea
mecanism de acțiune este antagonizarea receptorilor adenozinici [142], cu suprimarea
32
bronhoconstricției datorate acestui mediator local. [138, 141] În plus, s -a constatat
recent că Teofilina intensifică procesul de deacetilare al histonelor la nivelul c elulelor
inflamatorii din arborele bronșic, supri mând în acest fel transcripția genică
proinflamatorie. [14, 141] Nu în ultimul rând Teofilina își demonstrează utilitatea
datorită sinergimului cu corticosteroizii inflamatorii (CSI) și pentru potențialul să u de a
contracara rezistența la această clasă de medicamente. [134, 135] Toate aceste efecte
se relizează la concentrații terapeutice de 5 -10 până la 15 -20 mg/l [16, 134, 143] Efectele
adverse ale Teofilinei sunt dependente de doză [136, 137], cu apariția lor la
administrarea unei doze de peste 25 -30 mg/l. [134, 137] Printre acestea se numără
confuzie, cefalee, grețuri, vărsături [141] și evenimente cardiovasculare precum
tahicardie și aritmii cardiace, datorită nivelului crescut de AMPc de la nivelul mușch iului
cardiac striat. [130, 137, 140] Doza necesară pentru a atinge concentrații terapeutice
prezintă o variabilitate interindividuală, explicată prin diferențe de clearance ale
substanței în organism. [134, 135] 75% din variabilitate este explicată de pol imorfismul
enzimatic CYP1A2, enzima responsabilă de metabolizarea Teofilinei (dar și a Cafeinei) în
ficat, restul procentajului fiind reprezentat de inducția și inhibiția acestei proteine. [144,
145]
Gena CYP1A2 este localizată pe brațul lung al cromozomu lui 15 [141, 144] și
codifică enzima responsabilă de metabolizarea a peste 100 de substraturi –
medicamente, substanțe procarcinogene, toxine din mediu și substraturi endogene.
[144, 145] Până în prezent au fost descoperite atât variante alelice (ex. CYP1A 2*2,
CYP1A2*5, CYP1A2*10, CYP1A2*17, CYP1A2*28) [146], cât și subvariante alelice (ex.
CYP1A2*1F, CYP1A2*1C, CYP1A2*1K). [144] CYP1A2*1A este alela sălbatică. [18, 144]
Cel mai studiat polimorfism este CYP1A2*1F, care nu afectează în mod direct activitatea
enzimatică, ci influențează inductibilitatea la fumători. [143] Deoarece fumatul este un
obicei recreativ răspândit la nivel mondial [147], este important de luat în calcul statutul
fumător/nefumător în momentul administrării derivaților xantinici. [148, 149, 150]
Hidrocarburile aromatice policiclice (HAP) – eliberate în urma combustiei tutunului
[151] – activează receptorii nucleari specifici (AHR – “aryl hydrocarbon receptor” [152])
de la nivelul celulelor hepatice, cu augmentarea transcipției genei CYP1 A2 și creșterea
33
sintezei enzimatice. [153] Nicotina pe de altă parte nu joacă un rol în inducerea CYP1A2.
[148, 152]
Clearance -ul cafeinei este standardul de aur pentru măsurarea activității
enzimatice CYP1A2 in vivo. [154] Utilizând acest parametru, Dobrinas et al., Ghotbi et al.
și Gunes et al. au demonstrat că fumătorii purtători ai alelei CYP1A2*1F prezintă o
inductibilitate enzimatică crescută, efect care lipsește la nefumătorii cu același genotip.
[155, 156, 157] În ceea ce privește ef ectul inductor al fumatului asupra metabolismului
Teofilinei, Goseva et al. demonstrează că fumatul intensifică clearance -ul alcaloidului cu
până la 60 -100% și scade timpul de înjumătățire cu 63%. [134] La aceeași concluzie au
ajuns și Hunt et al., care ra portează un clearance al Teofilinei de 100 ± 44 ml/min/1.73
m2 la fumători față de 45 ± 13 ml/min/1.73 m2 la nefumători și un timp de înjumătățire
scăzut la persoanele din prima categorie (4.3 ore versus 7.0 ore). [158] Plowchalk și
Rowland Yeo au estimat abundența hepatică CYP1A2 în raport cu numărul de țigări
consumate pe zi – 52, 64, 79, 90 și 94 pmol/mg proteină microzomală pentru 0, 1 -5, 6-
10, 11 -20 respectiv >20 de țigări fumate – și au calculat o creștere a clearance -ului
Teofilinei de 1.22, 1.47, 1. 66, 1.72 ori pentru 1 -5, 6-10, 11 -20 respectiv >20 de țigări
fumate. [159] Din această cauză este importantă adaptarea dozei derivaților xantinici în
funcție de statutul fumător/nefumător, cu creșterea dozei la primii și precauție la
pacienții care iau dec izia renunțării la fumat, pentru evitarea intoxicației datorate
menținerii aceleași doze. [160, 161]
Înțelegerea polimorfismului CYP1A2 este într -un stadiu incipient în comparație
cu alte enzime CYP. Există puține studii care abordează această problematic ă, posibil
datorită existenței tratamentelor de primă linie, sub care majoritatea pacienților
evoluează favorabil. Este nevoie de definirea concretă a genotipurilor și fenotipurilor
aferente și realizarea unor studii care să stabilească cu exactitate atât rolul variațiilor
genetice, cât și a potențialilor inductori , cum este în exemplul de față tabagismul. Din
datele prezentate reiese că statutul de fumător influențează semnificativ producția
hepatică de enzimă microzomială, cu creșterea consecutivă a clear ance-ului Teofilinei,
ceea ce poate duce la ineficacitate terapeutică ca urmare a unor concentrații plasmatice
scăzute de farmacoterapeutic.
34
4.2.6. Polimorfismul CYP3A5 : răspunsul la tratamentul cu Tacrolimus
Prevalența bolii renale în stadiu final este intr -o continuă creștere la nivel
mondial. Tratamentul cel mai eficient este transplantul renal [162], urmat de terapie
imunosupresivă tot restul vieții. [162, 163] Tacro limus (FK -506 [164]) este piatra de
temelie a tratamentului imunosupresiv după transplantul de organe solide [165, 166],
fiind administrat la peste 70% dintre pacienții supuși transplantului renal, adulți sau
copii. [167] Pe lângă această indicație, el se administrează după transplantul hepatic sau
cardiac și în boli autoimune precum miastenia gravis, boala Crohn, artrită reumatoidă,
psoriazis, nefrită lupică. [168, 169]
Farmacocinetica constă în legarea FK -506 de proteina citoplasmatică
(imunofilina) FKBP 12 (“FK binding protein 12”) cu inhibarea activării NF -AT (factorului
nuclear al celulelor T activate) calcineurin – dependentă, ceea ce duce la inhibarea
activării transcripționale a genelor responsabile de proliferarea și activarea limfocitelor
T. [170] A stfel, eficiența Tacrolimus se datorează reducerii ratei de rejet de organ, și
proprietăților de îmbunătățire a supraviețuirii grefei. [171] Datorită prezenței
calcineurinei și în alte țesuturi decât cel limfatic [170], tratamentul imunosupresor cu
inhibit ori de calcineurină se asociază și cu o serie de efecte adverse precum
nefrotoxicitate, diabet zaharat, neurotoxicitate și hipertensiune. [171, 172] O continuă
aprofundare a cunoștințelor farmacocinetice și farmacodinamice ale acestui
medicament ajută la optimizarea terapiei și minimizarea efectelor secundare. [172]
Tacrolimus este metabolizat în ficat (și într -o proporție mică în intestinul subțire
și rinichi) de către sistemul enzimatic al citocromului P450, cu preponderență de către
enzima CYP3A5. [162, 164] Gena codificatoare este localizată pe brațul lung al
cromozomul 7 [163, 173] și, la fel ca și în cazul altor enzime CYP, prezintă polimorfism,
cu până la 9 variante alelice descoperite până în prezent. [171] Cea mai studiată este
alela cu pierdere de funcție (LOF – “loss of function”) CYP3A5*3. [174, 175] Alte alele,
rare, sunt CYP3A5*6 și CYP3A5*7. [164, 176] Purtătorii alelei sălbatice *1 sunt denumiți
CYP3A5 “expressers” (homozigoții sunt metabolizatori rapizi, heterozigoții sunt
metabolizatori int ermediari), iar homozigoții *3 sunt considerați CYP3A5 “non –
expressers” (metabolizatori lenți) . [170, 172] Prima categorie se întâlnește în special în
populația africană, iar cea de -a doua este frecventă la caucazieni și asiatici. [174, 175]
35
Enzima CYP3A5 are un impact considerabil asupra farmacocineticii Tacrolimus [164],
aspect important datorită indicelui terapeutic îngust. [162, 168, 177] CYP3A5 este cel
mai important predictor genetic pentru dozarea Tacrolimus [169, 172] (atât pentru
adulți, cât și pen tru copii [170]), cu persoanele “expressers” necesitând o doza de 1.5 -2
ori mai mare, pentru a avea aceeași biodisponibilitate ca cele “non -expressers” aflate
sub terapie cu doză standard . [178, 179, 180] Deși monitorizarea terapeutică a
Tacrolimus (“ thera peutic drug monitoring ” – TDM) ajută la atingerea concentrațiilor
terapeutice într -o fereastră de timp optimă după transplant [172], MacPhee et al.
demonstrează că CYP3A5 “expressers” realizează concentrații țintă cu întârziere, lucru
care poate pune în pericol grefa. [181] Drept urmare, pe lângă monitorizarea terapeutică
(“therapeutic drug monitoring ” – TDM), genotipul poate constitui un parametru
suplimentar pentru rafinarea prescrierii dozei de Tacrolimus pentru fiecare pacient în
parte.
Numeroase stu dii de specialitate raportează necesitatea prescrierii unei doze
crescute de Tacrolimus purtătorilor CYP3A5*1 față de CYP3A5*3. [172 , 182 ] Li et al. și
Shuker et al. constată că raportul concentrație/doză (C/D) este semnificativ mai mare la
“non -expressers ” față de “expressers” (p<0.05 respectiv p<0.001). [183, 184]
Yaowakulpatana et al. observă concentrații plasmatice mai mici la “expressers”, 54.61
(31.98, 78.87) ng/ml per mg/kg/day, în comparație cu “non -expressers”, 91.80 (57.60,
130.20) ng/ml per mg/kg /day (p < 0.001) și că proporția cea mai mare de pacienți cu
subdozaj se încadrează în prima categorie. [185] Zaltzman et al și Muller et al. raportează
dozele necesare fiecărui tip de metabolizator pentru obținerea aceleași
biodisponibilități: 6.3 ± 3.3 m g/day pentru *1*1, 4.1 ± 2.4 mg/day pentru *1*3 și 2.4 ±
1.2 mg/day pentru *3*3, respectiv 9 (0.12) mg/kg pentru *1*1, 5 (0.07) mg/kg pentru
*1*3 și 3 (0.04) mg/kg *3*3 (p<0.05). [186, 187] Comparând preparate diferite de
Tacrolimus – Advograf (preparat cu eliberare prelungită) și Prograf (preparat cu
eliberare intermediară), Mac Guad observă că formula terapeutică nu influențează
aceste diferențe farmacocinetice. [188] Prin urmare, este nevoie de o atenție sporită în
alegera dozei pentru persoanele CYP3A5 “expressers” , în vederea obținerii unei
biodisponibilități optime și realizării unei imunosupresii eficiente .
36
În concordanță cu observațiile de mai sus, există studii care au analizat impactul
variabilității biodisponibilității Tacrolimus asupra rezultatelor clinice și au constatat că
varibilitatea crescută împreună cu expunerea scăzută la agentul imunosupresiv sunt
asociate cu aparația de novo a anticorpilor împotriva HLA specifici donatorului. [189,
190, 191] și că acest lucru este cauza majoră a deteriorării grefei și a supraviețuirii reduse
a acesteia. [192] Analizând o cohortă formată din caucazieni și afro -americani, Seibert
et al. au observat că un coeficient de variabilitate (IPV – “intra -patient variability”) al
dozei crescut se asociază c u riscul de rejet acut (p<0.012 la caucazieni, p<0.001 la afro –
americani). [193] De asemenea, Shuker et al. au ajuns la aceeași concluzie pentru o
combinație de evenimente clinice constând în rejet acut, rejet tardiv (confirmat prin
biopsie), glomerulopati e și dublarea concentrației serice a creatininei, afirmând că
pacienții cu IPV crescut sunt de 1.4 ori mai predispuși la aceste evenimente clinice și că
prezintă rezultatele nefavorabile pe termen lung. [194] Mo et al. și Vanhove et al. arată
că pe lângă r ezultatele clinice negative, un IPV înalt se asociază și cu o deteriorare a
scorului de cronicitate pentru leziuni histologice. [195, 196] Rezultă că v ariabilitatea
interindividuală a biodisponibilității Tacrolimus este un factor de prognostic negativ
pent ru evoluția posttransplant.
Pe lângă relațiile genotip -doză și IPV -rezultate clinice, există un număr
însemnat de studii care au investigat în ce măsură genotipul influențează rezultatele
clinice după transplantul renal. [197] Printre primele se numără ce le conduse de Laskow
et al. și Kershner et al. care evocă corelația pozitivă dintre concentrația plasmatică a
Tacrolimus (influențată de genotipul “expresser” sau “non -expresser”) și incidența
rejetului de organ. [198, 199] Comparând două loturi de pacienț i în funcție de doza
primită (doză optimă respectiv doză redusa cu 50%) Gatault et al. constată că
respingerile de organ mediate imun (TCMR – “T cell -mediated rejections”) sunt mai
severe în rândul persoanelor cu concentrații plasmatice subterapeutice și c ă anticorpii
împotriva HLA specifici donatorului apar numai la acestea. [200] Schütte -Nütgen et al.
au identificat metabolismul rapid al Tacrolimus ca factor independent pentru
supraviețuirea grefei, constatând că, pe o perioadă de urmărire de 5 ani, metab olizatorii
rapizi au o rată mai mică de supraviețuire a grefei față de metabolizatorii lenți (p=0.044)
și că mortalitatea este mai mare la prima categorie (p=0.036). [201] De asemenea, Nair
37
et al. afirmă că polimorfismul CYP3A5 este un factor de risc direc t pentru apariția
episoadelor de rejet acut. [202] CYP3A5 “expressers” prezintă o incidență mai mare a
rejetului de organ confirmat prin biopsie față de CYP3A5 “non -expressers” în studiile
realizate de Asempa et al., Egeland et al. și Gaynor et al. [203, 2 04, 205] De asemenea,
o metaanaliză realizată de Rojas et al. confirmă riscul crescut de rejet în rândul CYP3A5
“expressers”. [206] Ghafari et al. arată că rejetul acut survine mai repede la purtătorii
*1 în comparație cu purtătorii *3 (12.17 versus 28.83 zile; p<0.05) și că primii necesită o
spitalizare mai îndelungată (p<0.05). [207] În completarea observațiilor de mai sus,
pentru evitarea subdozării și a evenimentelor adverse aferente, Nüoka et al. consideră
ca pe lângă greutatea corporală, este necesar să se ia în considerare genotipul CYP3A5
în momentul prescrierii dozei de Tacrolimus. [208] Dovada eficienției abordării
farmacogenetice o aduc Thervet et al. și Anutrakulchai et al. care raportează o creștere
a proporției de pacienți în limite terapeutice ca urmare a acestei abordări. [209, 210]
Există deja un model validat de dozare personalizată a Tacrolimus pentru afro –
americani, care ia în calcul alelele *1, *3, *6, și *7 – Sanghavi et al. [162]
În concluzie , supraviețuirea posttransplant este puternic influențată de
realizarea unor concentrații plasmatice optime de imunosupresor, deziderat dependent
de capacitatea individuală enzimatică CYP3A5 . Dat fiind faptul că Tacrolimus este
agentul imunosupresor de bază pentru pacienții cu transplant renal , abordarea
farmacogenetică poate facilita managementul bolnavilor din această categorie și are
potențialul de a îmbunătăți considerabil rezultatele clinice.
38
Concluzii
1. Farmacogenetica are ca și deziderat stabilirea dozei unice individuale pe baza
constituției genetice și reprezintă baza științifică a medicinei personalizate.
2. Polimorfismul enzimelor citocromului P450 influențează farmacocinetica și
farmacodinamica sub straturilor specifice. Varibilitatea genică afectează activitatea
enzimatică, cu diferențe de metabolizare ce se conturează în baza a 4 fenotipuri.
3. Purtătorii alelelor cu pierdere de funcție CYP2C19*2 și CYP2C19*3
(metabolizatori lenți) prezintă un răspuns terapeutic suboptim la terapia cu Clopidogrel,
datorită reducerii biotransformării subtratului la compusul său activ, cu posibila apariție
a complicațiilor cardiovasculare consecutive unei antiagregări deficitare. Pentru
pacienții sub tratament cu Clopidogrel, cu genotipul CYP2C19*17 (metabolizatori
ultrarapizi), studiile din literatura prezintă date contradictorii : pacienții sunt fie mai bine
protejați împotriva evenimentelor cardiovasculare de tip ischemic, datorită activității
enzimatice crescute la posesorii acestei variante alelice, cu biotransformare accelerată
a medicamentului, fie sunt expuși unui risc crescut hemoragic.
4. Dintre cele trei metode de estimare a dozei optime de Warfarina – estimare
pe bază clinică, dozaj standard sau dozajul p e baza unui algortim farmacogenetic, ultimul
pare să fie superior în prescrierea dozei necesare atingerii și menținerii INR țintă.
Existența polimorfismelor enzimatice CYP2C9 în rândul persoanelor sub tratament cu
Warfarină se asociază cu risc de apariție a evenimentelor adverse amenințătoare de
viață. Prin urmare, abordarea farmacogenetică are rolul de a reduce fluctuațiile INR și
de a îmbunătăți rezultatele clinice ale pacienților anticoagulați.
5. Polimorfismul CYP2D6 influențează în mică măsură farmaco cinetica
Metoprolol și Carvedilol, cu tendința de realizare a unor concentrații plasmatice crescute
la metabolizatorii lenți față de cei rapizi și persistența în timp a acestui fenomen.
Metabolizatorii lenți ai beta -blocanților prezintă o deprimare miocard ică mai exprimată,
cu efecte adverse minime, precum extremități reci și posibilă bradicardie.
39
6. Existența preparatelor pe bază de Codeină disponibile fără prescripție
medicală ( OTC – “over -the-counter”), face din acesta o posibilă substanță recreativă, cu
potențial de utilizare în afara oricăror recomandări medicale. Pacienții cu fenotip
metabolizator ultrarapid realizează concentrații plasmatice crescute de Codeină la doze
standard, cu risc de apariție a evenimentelor adverse amenințătoare de viață. Ace astă
categorie poate prezenta supradozaj încă de la prima doză, fiind predispusă
dependenței fizice.
7. Fumatul crește inductibilitatea CYP1A2, enzimă responsabilă de epurarea
Teofilinei, prin urmare se intensifică clearance -ul și scade timpul de înjumătă țire al
acesteia, ceea ce scade eficiența terapiei la fumători. Cea mai studiată alela, CYP1A2*1F,
influențează activitatea enzimatică doar în prezența compușilor inductori rezultați în
urma combustiei tutunului, lucru care nu se întâlnește la nefumătorii cu același bagaj
genetic.
8. Variabilitatea biodisponibilității plasmatice a Tacrolimus, dependentă de
potența enzimatică CYP3A5, se asociază cu un risc crescut pentru rejet acut după
transplant renal. CYP3A5 “expressers” au o predispoziție înaltă de realizare a unor
concentrații subterapeutice de imunosupresor, cu studii ce raportează incidența
crescută a rejetului acut posttransplant la aceasta categorie de pacienți, în comparație
cu CYP3A5 “non -expressers”.
9. Cunoașterea pacienților purtători de polimorfisme enzimatice și prescrierea
dozelor în funcție de acestea, are potențialul de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților
prin ajustări mai rare ale dozelor și o aderență crescută a bolnavilor la tratament, ca
urmare a minimalizării efectelor adverse. De asemenea, acest lucru poate aduce
beneficii și sistemului de sănătate, prin consulturi și urgențe mai puține și mortalitate
asociată terapiilor mai scăzută.
40
Bibliografie
1. Padmanabhan S, editor – Handbook o f Pharmacogenomics and Stratified Medicine ,
Academic Press, c2014, 1093 p .
2. Weinshilboum R, Wang L – Pharmacogenomics: Precision Medicine and Drug
Response, Mayo Clin Proc, 2017 Nov, 92(11): 1711 –22.
3. Khatoon N, Sadr S – Pharmacogenomics: Drugs and Genes [slideshare powerpoint
presentation] , Shahid Chamran University of Ahvaz , 2015 Jul , 71 slides. Provided for
Seminar of Human Genetics. Available from:
https://www.slideshare.net/NarjesSadr/pharmacogenomics -50413003
4. Annavarapu S – Pharmacogenomics: The Promise of Personalized Medici ne
[slideshare powerpoint presentation] , 2015 Feb , 45 slides. Available from:
https://www.slideshare.net/DrSirisha/pharmacogenomics -44928279
5. Kalow W – Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope
for personalized medicine , Pharmac ogenomics J, 2006 Jan, 6 : 162–5.
6. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF et al – Thompson & Thompson: Genetics in
Medicine , 8th ed. Elsevier, 2015 May.
7. Passarge E – Color Atlas of Genetics , 3rd ed. rev. and updated, Thieme Medical
Publishers, c2007, 486 p .
8. Garg S – Pharmacogenomics: Increasing the safety and effectiveness of drug
therapy [slideshare powerpoint presentation] , 2015 Nov , 47 slides. Available from:
https://www.slideshare.net/doctorshalinigarg/pharmacogenomics -54925254
9. Goodman LS, Gilman A – Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Bas is of
Therapeutics , 12th ed. McGraw -Hill Education, c2011, 2084 p .
10. Karki R, Pandya D, Elston RC et al – Defining “mutation” and “polymorphism” in
the era of personal genomics , BMC Med Genomics, 2015 Jul, 8: 37.
11. Langman LJ, Dasgupta A, editors – Pharmacogenomics in Clinical Therapeutics ,
Wiley -Blackwell , 2012, 244 p .
12. Dogaru M, Vari CE – Compendiu de farmacologie generală , Ed. University Press,
Târgu -Mures, 2003, 96 p.
13. Bennett PN, Brown MJ, Sharma P – Clinical pharmacology , 11th ed. Churchill
Livingstone , 2012 Jul, 625 p.
41
14. Tripathi KD – Essentials of Medical Pharmacology , 7th ed. Jaypee Brothers Medical
Publishers (P) Ltd, 2013 , 1002 p .
15. Gallelli L, editor – Pharmacology , InTech, Croatia, 2012, 720 p. ISBN: 978 -953-51-
0222 -9.
16. Ritter JM, Lewis LD, Mant TG et al – A Textbook of Clinical Pharmacology and
Therapeutics , 5th ed. Hodder Arnold, Great Britain, 2008, 465 p.
17. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC et al – Lippincott Farmacologie Ilustrată, Ed.
Medicală Callisto, c2000, 472 p.
18. Zhou SF, Liu JP, Chowbay B – Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes
and its clinical impact , Drug Metab Rev, 2009, 41(2): 89 –295.
19. Notonier S, Meyers A, Jayakody LN – An Overview of P450 Enzymes:
Opportunities and Challenges in Industrial Applications , Enzyme Engineering, 2016 Oct,
5: 152.
20. Badyal DK, Dadhich AP – CYTOCHROME P450 AND DRUG INTERACTIONS , Indian J
Pharmacol, 2001, 33: 248 -59.
21. Guengerich FP, Waterman MR, Egli M – Recent Structural Insights into
Cytochrome P450 Function , Trends Pharmacol Sci, 2016 Aug, 37(8): 625 –40.
22. Lynch T, Price A – The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response,
Interactions, and Adverse Effects , Am Fam Physician, 2007 Aug, 76(3): 391 -6.
23. Groves JT – Cytochrome P450 enzymes: understanding the biochemical
hieroglyphs [version 1; peer review: 3 approved] , F1000Research, 2015, 4: 178.
24. Sadler NC, Nandhikonda P, Webb -Robertson BJ et al – Hepatic Cytochrome P450
Activity, Abundance, and Expression Throughout Human Development , Drug Metab Dispos ,
2016 July, 44(7): 984-91.
25. Nair PC, McKinnon RA, Miners JO – Cytochrome P450 structure –function: insights
from molecular dynamics simulations , Drug Metab Rev, 2016 May , 48(3): 434 -52.
26. Preissner SC, Hoffmann MF, Preissner R et al – Polymorphic Cytochrome P450
Enzymes (CYPs) and Their Role in Personalized Therapy , PLoS One, 2013, 8(12): e82562.
27. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M – Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9
and the functional relevance , Toxicology, 2010, 278(2): 165 –88.
42
28. Nerenz RD – Molecular Pathology , 2nd ed. Elsevier , 2018, Chapter 32,
Pharmacogenomics and Personalized Medicine in the Treatment of Human Diseases ,
731-43.
29. Roden DM – Cardiovascular pharmacogenomics: current status and future
directions , J Hum Genet, 2016 Jan, 61(1): 79 -85.
30. Shah RR, Gaedigk A – Precision medicine: does ethnicity information complement
genotype -based prescribing decisions? , Therapeutic Advances in Drug Safety , 2018, 9(1):
45-62.
31. Dong AN, Tan BH, Pan Y et al – Cytochrome P450 genotype -guided drug therapies:
An update on current states , Clin Exp Pharmacol Physiol, 2018 Oct 2, 45(10): 991 -1001.
32. Jiang XL, Samant S, Lesko LJ et al – Clinical pharmacokinetics and
pharmacodynamics of clopidogrel , Clin Pharmacokinet, 2015, 54(2): 147 –66.
33. Brown SA, Pereira N – Pharmacogenomic Impact of CYP2C19 Variation on
Clopidogrel Therapy in Precision Cardiovascular Medicine , Journal of Personalized
Medicine, 2018, 8(1): 8.
34. Zhang YJ, Li MP, Tang J et al – Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Responses
to Clopidogrel: Evidences and Perspectives , Int J Environ Res Public Health, 2017, 14(3):
301.
35. Dean L. – Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype , In: Pratt VM, McLeod HL,
Rubinstein WS et al, editors, Medical Genetics Summaries [Internet], Bethesda (MD):
National Center for Biotechnology Information (US) 2012; 2012 Mar 8 [updated 2018
Apr 18].
36. Danielak D, Karaźniewicz -Łada M, Komosa A et al – Influence of genetic co -factors
on the population pharmacokinetic model for clopidogrel and its active thiol metabolite ,
Eur J Clin Pharmacol, 2017 Dec, 73(12): 1623 -32.
37. Roden DM, Wilke RA, Kroemer HK et al – Pharmacogenomics: The Genetics of
Variable Drug Responses , Circulation, 2011 Apr 19, 123(15): 1661 -70.
38. Djebli N, Fabre D, Boulenc X et al – Physiologically Based Pharmacokinetic
Modeling for Sequential Metabolism: Effect of CYP2C19 Genetic Polymorphism on
Clopidogrel and Clopidogrel A ctive Metabolite Pharmacokinetics , Drug Metab Dispos,
2015 Apr, 43: 510 –22.
43
39. Zhu WY, Zhao T, Xiong XY et al – Association of CYP2C19 Polymorphisms with the
Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy in Patients Undergoing Carotid Artery Stenting in
Asia , Sci Rep, 2016 May 3, 6: 25478.
40. Mirabbasi SA, Khalighi K, Wu Y et al – CYP2C19 genetic variation and individualized
clopidogrel prescription in a cardiology clinic , J Community Hosp Intern Med Perspect,
2017 Jun 8, 7(3): 151 -6.
41. Helsby NA – CYP2C19 and CYP2D6 genotypes in Pacific peoples , Br J Clin
Pharmacol, 2016 Nov, 82(5): 1303 -7.
42. Payan M, Tajik N, Rouini MR et al – Genotype and allele frequency of CYP2C19 *17
in a healthy Iranian population , Med J Islam Repub Iran, 2015 Oct 3, 29: 269.
43. Kohli P, Wallentin L, Reyes E et al – Reduction in First and Recurrent Cardiovascular
Events With Ticagrelor Compared With Clopidogrel in the PLATO Study , Circulation, 2013
Feb 12, 127(6): 673 -80.
44. Saab YB, Zeenny R, Ramadan WH – Optimizing clopidogrel dose response: a new
clinical algorithm comprising CYP2C19 pharmacogenetics and drug interactions , Ther
Clin Risk Manag, 2015 Sep 23, 11: 1421 -7.
45. So DYF, Wells GA, McPherson R et al – A prospective randomized evaluation of a
pharmacogenomic approach to antiplatelet therapy among patients with ST -elevation
myocardial infarction: the RAPID STEMI study , Pharmacogenomics J, 2016, 16: 71 –8.
46. Wei YQ, Wang DG, Yang H et al – Cytochrome P450 CYP 2C19*2 Associated with
Adverse 1 -Year Cardiovascular Events in Patients with Acute Coronary Syndrome, PLoS
ONE, 2015 Jul 6, 10(7): e0132561.
47. Mirzaev KB, Rytkin E, Ryzhikova KA et al – The ABCB1, CYP2 C19, CYP3A5 and
CYP4F2 genetic polymorphisms and platelet reactivity in the early phases of acute
coronary syndromes , Drug Metab Pers Ther, 2018 Jul 3, 33(3): 109 -18.
48. Ou W, He Y, Li A et al – Genotype Frequencies of CYP2C19, P2Y 12 and GPIIIa
Polymorphisms in Coronary Heart Disease Patients of Han Ethnicity, and Their Impact on
Clopidogrel Responsiveness , Int Heart J, 2016, 57(5): 586 -92.
49. Chen Y, Huang X, Tang Y et al – Both PON 1 Q192R and CYP2C19*2 influence
platelet response to clopidogrel and ischemic events in Chinese patients undergoing
percutaneous coronary intervention , Int J Clin Exp Med, 2015 Jun 15, 8(6): 9266 -74.
44
50. Saydam F, De ğirmenci İ, Birdane A et al – The CYP2C19*2 and CYP2C19*17
Polymorphisms play a Vital Role in Clopidogrel Responsiveness after Percutaneous
Coronary Intervention: A Pharmacogenomics Study , Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017
Jan 30, 121(1): 29 -36.
51. Wang XQ, Shen CL, Wang BN et al – Genetic polymorphisms of CYP2C19*2 and
ABCB1 C3435T affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to
clopidogrel in 401 patients with acute coronary syndrome , Gene, 2015 Mar 10, 558(2):
200-7.
52. Sun B, Li J, Dong M et al – Diversity of platelet function and genetic polymorphism
in clopidogrel -treated Chinese patients , Gen Mol Res, 2015 Feb 13, 14(1): 1434 -42.
53. Marume K , Hokimoto S , Tabata N et al – Intraprocedural thrombotic event during
coronary intervention depends on CYP2C19 genotype and is a predictor of future clinical
event [letter], Int J Cardiol, 2015, 187: 231 -3.
54. Dávila -Fajardo CL, Sánchez -Ramos J, Diaz -Villamarín X et al – The study protocol
for a non -randomized controlled clinical trial using a genotype -guided strategy in a
dataset of patients who undergone pe rcutaneous coronary intervention with stent , Data
Brief, 2016 Dec 20, 10: 518 -24.
55. Holmes DR Jr , Dehmer GJ, Kaul S et al – ACCF/AHA clopidogrel clinical alert:
approaches to the FDA "boxed warning": a report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on clinical expert consensus documents and the American Heart
Association endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions
and the Society of Thoracic Surgeons , J Am Coll Cardiol, 2010 Jul 20, 56(4): 321 -41.
56. Levine GN , Bates ER , Blankenship JC et al – 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for
Percutaneous Coronary Intervention: A Report of the American College of Cardiolog y
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the
Society for Cardiovascular Angiography and Interventions , Circulation, 2011 Dec 6,
124(23): e574 -651.
57. Paré G, Mehta SR, Yusuf S et al – Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of
Clopidogrel Treatment , N Engl J Med, 2010 Oct 28, 363: 1909 -17.
58. Swen JJ , Nijenhuis M , de Boer A et al – Pharmacogenetics: from bench to byte —
an update of guidelines , Clin Pharmacol Ther, 2011 May, 89(5): 662 -73.
45
59. Scott SA, Sa ngkuhl K, Stein CM et al – Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update ,
Clin Pharmacol Ther, 2013 Sep, 94(3): 317 -23.
60. Daly AK, Rettie AE, Fowler DM et al – Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional
and Clinical Considerations , Journal of Personalized Medicine, 2018 Mar, 8(1): 1.
61. Kaye JB, Schultz LE, Steiner HE et al – Warfarin Pharmacogenomics in Diverse
Populations, Pharmacotherapy, 2017, 37(9): 1150 –63.
62. Lim GB – Warfarin: from rat poison to clinical use , Nat Rev Cardiol, 2017 Dec 14.
63. Dean L – Warfarin Therapy and the Genotypes CYP2C9 and VKORC1 , 2012 Mar 8
[Updated 2018 Jun 11]. In: Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al, editors, Medical
Genetics Summaries [Internet].
64. Shaw K, Amstutz U, Kim RB et al – Clinical Practice Recommendations on Genetic
Testing of CYP2C9 and VKORC1 Variants in Warfarin Therapy , Ther Drug Monit, 2015
Aug, 37 (4): 428 -36.
65. American College of Cardiology – Genetically guided warfarin dosing lowers risk
of some adverse events , ScienceDaily, 2017 Mar 20. Available from:
https://www .sciencedaily.com/releases/2017/03/170320091104.htm
66. Misasi S, Martini G, Paoletti Oriana et al – VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms
related to adverse events in case -control cohort of anticoagulated patients , Medicine,
2016 Dec, 95(52): e5451.
67. Hosseinkhani Z, Sadeghalvad M, Norooznezhad F et al – The effect of CYP2C9*2,
CYP2C9*3, and VKORC1 -1639 G>A polymorphism in patients under warfarin therapy in
city of Kermanshah , Res Pharm Sci, 2018 Aug, 13(4): 377 -84.
68. Pratt VM, Cavallari LH, Del Tre dici AL – Recommendations for Clinical CYP2C9
Genotyping Allele Selection: A Joint Recommendation of the Association for Molecular
Pathology and College of American Pathologists , J Mol Diagn, 2019 Sep, 21(5): 746 -55.
69. Johnson JA, Cavallari LH – Warfarin Pharmacogenetics , Trends Cardiovasc Med,
2015 Jan, 25(1): 33 –41.
70. Johnson JA, Caudle KE, Gong Li et al – Clini cal Pharmacogenetics Implementation
Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics -Guided Warfarin dosing: 2017
Update , 2017 Sep, 102(3): 397 –404.
46
71. Ayesh BM, Shaaban ASA, Abed AA – Evaluation of CYP2C9 – and VKORC1 -based
pharmacogenetic algorithm for warfarin dose in Gaza -Palestine , Future Science OA ,
2018 Mar, 4(3): FSO276.
72. Duconge J, Ramos AS, Claudio -Campos K, et al – A Novel Admixture -Based
Pharmacogenetic Appr oach to Refine Warfarin Dosing in Caribbean Hispanics , PLoS One,
2016, 11(1): e0145480.
73. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N et al – A Randomized Trial of Genotype –
Guided Dosing of Warfarin , N Engl J Med, 2013, 369: 2294 -303.
74. Jin H, Jiang F, Wei J et al – CYP2C9 and VKORC1 genotype -guided individualized
warfarin therapy in Chinese patients with acute pulmonary thromboembolism: a
randomized controlled clinical study , Int J Clin Exp Med, 2017, 10(3): 5595 -602.
75. Do EJ, Lenzin i P, Eby CS – Genetics InFormatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent
Deep Vein Thrombosis (DVT): Rationale and Study Design , Pharmacogenomics J, 2012
October, 12(5): 417 –24.
76. Gage BF, Bass AR, Lin H et al – Effect of Genotype -Guided Warfarin Dosing o n
Clinical Events and Anticoagulation Control Among Patients Undergoing Hip or Knee
Arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial , JAMA, 2017 Sep 26, 318(12): 1115 -24.
77. Claudio -Campos K, Labastida A, Ramos A et al – Warfarin Anticoagulation Therapy
in Caribbean Hispanics of Puerto Rico: A Candidate Gene Association Study , Front
Pharmacol, 2017 Jun 7, 8: 347.
78. Poopak B, Rabieipoor S, Safari N et al – Identification of CYP2C9 and VKORC1
polymorphisms in Iranian patients who are under warfarin therapy , Int J Hematol Oncol
Stem Cell Res, 2015, 9(4): 185 –92.
79. Kameli R, Hasanzad M, Fard ZT et al – Association between Cytochrome P450 2 C9
and Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1 Polymorphisms with Warfarin Dose
among Iranian Pa tients , Research in Molecular Medicine, 2016, 4(4): 38 -44.
80. Khaleqsefat E, Khalaj -Kondori M, Jabbarpour B et al – Warfarin maintenance dose
associated with genetic polymorphisms of CYP2C9 , Hippokratia, 2017, 21(2): 93 -6.
81. da Silveira MMBM, Melo LA, Gomes FMF et al – Polymorphisms of CYP2C9*2,
CYP2C9*3 and VKORC1 genes related to time in therapeutic range in patients with atrial
fibrillation using warfarin , The Application of Clinical Genetics, 2019, 12: 151 –9.
47
82. Galvez J M, Restrepo CM, Contreras NC et al – Creating and validating a warfarin
pharmacogenetic dosing algorithm for Colombian patients , Pharmgenomics Pers Med,
2018, 11: 169 –78.
83. Luzum JA, Sweet KM, Binkley PF et al – CYP2D6 Genetic Variation and Beta -Blocker
Maintenance Dose in Patients with Heart Failure , Pharm Res, 2017 Aug, 34(8): 1615 -25.
84. British and Irish Hypertension Society – Beta -Adrenoceptor Antagonists (Beta –
Blockers) , British and Irish Hypertension Society [Internet]. Available fro m:
https://bihsoc.org/wp -content/uploads/2017/11/Beta -adrenoceptor -Antagonists –
Final -2017.pdf
85. Dean L – Metoprolol Therapy and CYP2D6 Genotype , In: Pratt VM, McLeod HL,
Rubinstein WS, et al, editors, Medical Genetics Summaries [Internet], Bethesda (MD):
National Center for Biotechnology Information , 2017 Apr 4.
86. Jin SK, Chung HJ, Chung MW et al – Influence of CYP2D6*10 on the
pharmacokinetics of metoprolol in healthy Korean volunteers , J Clin Pharm Ther, 2008
Oct, 33(5): 567 –73.
87. Dunham WC, Weinger MB, Slagle J et al – CYP2D6 Genotype -guided Metoprolol
Therapy in Cardiac Surgery Patients: Rationale and Design of the Pharmacogenetic –
guided Met oprolol Management for Postoperative Atrial Fibrillation in Cardiac Surgery
(PREEMPTIVE) Pilot Study , J Cardiothorac Vasc Anesth, 2020 Jan, 34(1): 20 -8.
88. Kotecha D, Flather MD, Altman, DG et al – Heart Rate and Rhythm and the Benefit
of Beta -Blockers i n Patients With Heart Failure , J Am Coll Cardiol, 2017 Jun, 69(24): 2885 –
96.
89. Berger B, Bachmann F, Duthaler U et al – Cytochrome P450 Enzymes Involved in
Metoprolol Metabolism and Use of Metoprolol as a CYP2D6 Phenotyping Probe Drug ,
Front Pharmacol, 2018 Jul 24, 9: Article 774 [11p.].
90. Honda M, Nozawa T, Igarashi N et al – Effect of CYP2D6*10 on the
Pharmacokinetics of R – and S -Carvedilol in Healthy Japanese Volunteers , Biol Pharm Bull,
2005, 28(8): 1476 -9.
91. Jung E, Ryu S, Park Z et al – Influ ence of CYP2D6 Polymorphism on the
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Characteristics of Carvedilol in Healthy Korean
Volunteers , J Korean Med Sci, 2018 Jul 2, 33(27): e182.
48
92. Wang Z, Wang L, Xu RA et al – Role of cytochrome P450 2D6 genetic polymorphism
in carvedilol hydroxylation in vitro , Drug Des Devel Ther, 2016, 10: 1909 -16.
93. Del Tredici AL, Malhotra A, Dedek M et al – Frequency of CYP2D6 Alleles Including
Structural Variants in the United States , Front Pharmacol, 2018 Apr 5, 9: 305.
94. Lymperopoulos A, McCrink KA, Brill A – Impact of CYP2D6 Genetic Variation on
the Response of the Cardiovascular Patient to Carvedilol and Metoprolol , Curr Drug
Metab, 2015, 17(1) : 30–6.
95. Nozawa T, Taguchi M, Tahara K et al – Influence of CYP2D6 ge notype on
metoprolol plasma concentration and beta -adrenergic inhibition during long -term
treatment: a comparison with bisoprolol , J Cardiovasc Pharmacol, 2005, 46(5): 713 –20.
96. Rau T, Heide R, Bergmann K et al – Effect of the CYP2D6 genotype on metopro lol
metabolism persists during long -term treatment , Pharmacogenetics, 2002, 12(6): 465 –
72.
97. Poulussen FCP, Peters BJ, Hua KH et al – The effect of the CYP2D6 genotype on the
maintenance dose of metoprolol in a chronic Dutch patient population , Pharmaco genet
Genomics, 2019 Sep, 29(7): 179 -82.
98. Saito M, Kawana J, Ohno T et al – Population pharmacokinetics of R – and S –
carvedilol in Japanese patients with chronic heart failure , Biol Pharm Bull, 2010, 33(8):
1378 –84.
99. Fux R, Mörike K, Pröhmer AMT et al – Impact of CYP2D6 genotype on adverse
effects during treatment with metoprolol: A prospective clinical study , Clin Pharmacol
Ther, 2005 Oct, 78(4): 378 -87.
100. Rau T, Wuttke H, Michels LM et al – Impact of the CYP2D6 genotype on the
clinical effects of metoprolol: a prospective longitudinal study , Clin Pharmacol Ther,
2009, 85(3): 269 –72.
101. Bijl MJ, Visser LE, van Schaik RH et al – Genetic variation in the CYP2D6 gene is
associated with a lower heart rate and blood pressure in beta -blocker users , Clin
Pharmacol Ther, 2009, 85(1): 45 –50.
102. Gao X, Wang H, Chen H – Impact of CYP2D6 and ADRB1 polymorphisms on heart
rate of post -PCI patients treated with metoprolol , Pharmacogenomics, 2017.
49
103. Anstensrud AK, M olden E, Haug HJ et al – Impact of genotype -predicted CYP2D6
metabolism on clinical effects and tolerability of metoprolol in patients after myocardial
infarction – a prospective observational study , Eur J Clin Pharmacol, 2020.
104. Roth GA, Johnson C, Ab ajobir A et al – Global, Regional, and National Burden of
Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015 , J Am Coll Cardiol, 2017 Jul 4, 70(1):
1-25.
105. Dueñas M, Ojeda B, Salazar A et al – A review of chronic pain impact on patients,
their social environment and the health care system , J Pain Res, 2016 Jun 28, 9: 457 -67.
106. van Rensburg R, Reuter H – An overview of analgesics – Opioids tramadol and
tapentadol (Part 2) , S Afr Fam Pract, 2019, 61(2): 16 -23.
107. Dahlhamer J, Lucas J, Zelaya C et al – Prevalence of Chronic Pain and High -Impact
Chronic Pain Among Adults — United States, 2016, MMWR Morb Wkly Rep , 2018 Sep
14, 67(36): 1001 –6.
108. Bell GC, Donovan KA, McLeod HL – Clinical Implications of Opioid
Pharmacogenomics in Patients with Cancer , Cancer Control, 2015 Oct 1, 22(4): 426 -32.
109. Ko TM, Wong CS, Wu JY et al – Pharmacogenomics for personalized pain
medicine , Acta Anaesthesiol Taiwan, 2016 Mar, 54(1): 24 -30.
110. Tay EMY, Roberts DM – A spotlight on the role, use, and availability of codeine
and the implications faced [editorial], Expert Rev Clin Pharmacol , 2018 Nov, 11(11):
1057 -9.
111. Wiffen PJ, Wee B, D erry S et al, editors – Opioids for cancer pain – an overview
of Cochrane reviews , Cochrane Database Syst Rev, 2017 Jul 6, 7(7): CD012592.
112. Dean L – Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype , In: Pratt VM, McLeod HL,
Rubinstein WS et al, editors, Medical Genetics Summaries [Internet], Bethesda (MD):
National Center for Biotechnology Information , 2012 Sep 20 [updated 2017 Mar 16].
113. Johnson MI, Radford H – CYP2D6 Polymorphisms and Response to Codeine and
Tramadol [editorial], Analg Resusc, 2016, 5(1).
114. O Reilly D, Thomas M, Moylett E – Cough, codeine and confusion , BMJ Case Rep,
2015 Dec 23, 2015: bcr2015212727.
115. Fischer A, Ortner C, Hartmann T et al – Welche Medikamente sind in der Stillzeit
erlaubt? Eine Übersicht für den Anästhesisten, Geburtshelfer und Kinderartzt , Wien Med
Wochenschr, 2019, 169: 45 –55.
50
116. Matic M, de Wildt SN, Tibboel D et al – Analgesia a nd Opioids: A
Pharmacogenetics Shortlist for Implementation in Clinical Practice, Clin Chem, 2017 Jul
01, 63(7): 1204 -13.
117. Gaedigk A, Sangkuhl K, Whirl -Carrillo M et al – Prediction of CYP2D6 phenotype
from genotype across world populations , Genet Med, 2017 Jan, 19(1): 69 -76. Erratum
in: Genet Med, 2016 Nov, 18(11): 1167.
118. Mohanan GG – CYP2D6 pharmacogenomics, The Egyptian Journal of Medical
Human Genetics, 2017 Oct, 18(4): 309 -13.
119. Jakubowski P, Łukasz P, Waldemar G – RECREATIONAL USE OF POPULAR OTC
DRUGS – PHARMACOLOGICAL REVIEW , Farmacia , 2018, 66(2).
120. Foley M , Harris R , Rich E et al – The availability of over -the-counter codeine
medicines across the European Union , Public Health, 2015 Nov, 129(11): 1465 -70.
121. Dagostino C , Allegri M , Napolioni V et al – CYP2D6 genotype can help to predict
effectiveness and safety during opioid treatment for chronic low back pain: result s from
a retrospective study in an Italian cohort , Pharmgenomics Pers Med, 2018 Oct 24, 11:
179-91.
122. Haufroid V , Hantson P – CYP2D6 genetic polymorphisms and their relevance for
poisoning due to amfetamines, opioid analgesics and antidepressants , Clin Toxicol
(Phila), 2015 Jul, 53(6): 501 -10.
123. St Sauver JL, Olson JE, Roger VL et al – CYP2D6 phenotypes are associated with
adverse outcomes related to opioid medications , Pharmgenomics Pers Med, 2017 Jul 24,
10: 217 -27.
124. Moya G , Dorado P , Ferreiro V et al – High frequency of CYP2D6 ultrarapid
metabolizer genotypes in an Ashkenazi Jewish population from Argentina ,
Pharmacogenomics J , 2017 Jul, 17(4): 378 -81.
125. Naranjo ME , de Andrés F , Delgado A et al – High frequency of CYP2D6 ultrarapid
metabolizers in Spain: controversy about their misclassification in worldwide population
studies , Pharmacogenomics J, 2016 Oct, 16(5): 485 -90.
126. Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M et al – Pharmacokinetics of codeine and its
metabolite morphine in ultra -rapid metabolizers due to CYP2D6 duplication ,
Pharmacogenomics J, 2007, 7: 257 -65.
51
127. Linares OA, Fudin J, Schiesser WE et al – CYP2D6 Phenoty pe-Specific Codeine
Population Pharmacokinetics , J Pain Palliat Care Pharmacother, 2015, 29(1): 4 -15.
128. Gasche Y , Daali Y , Fathi M et al – Codeine intoxication assoc iated with ultrarapid
CYP2D6 metabolism , N Engl J Med, 2004 Dec 30 , 351(27): 2827 -31. Erratum in : N Engl J
Med, 2005 Feb 10, 352(6): 638.
129. Xanthine Derivatives , In: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug –
Induced Liver Injury [Internet], Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases, 2012 [updated 2015 Jul 21].
130. Waller DG, Sampson AP – Asthma and chronic obstructive pulmonary disease ,
In: Medical Pharmacology and Therapeutics, 5th ed. Elsev ier, 2018, Chapter 12, p. 193 –
209.
131. Bonetti F, Brombo G, Zuliani G – Nootropics, Functional Foods, and Dietary
Patterns for Prevention of Cognitive Decline , In: Watson RR, editor – Nutrition and
Functional Foods for Healthy Aging, Academic Press, 2017 , Chapter 19, p. 211 -232.
132. Emala CW Sr. – Pulmonary Pharmacology , In: Hemmings HC Jr, Egan TD, editors
– Pharmacology and Physiology for Anesthesia: Foundations and Clinical Application,
2nd ed. Elsevier, 2019, Chapter 30, p. 613 -28.
133. Yim EY, Kang HR, Jung JW et al – CYP1A2 polymorphism and theophylline
clearance in Korean non -smoking asthmatics , Asia Pac Allergy, 2013 Oct, 3(4): 231 -40.
134. Goseva Z, Gjorcev A, Kaeva BJ et al – Analysis of Plasma Concentrations of
Theophylline in Sm oking and Nonsmoking Patients with Asthma , Open Access Maced J
Med Sci, 2015 Dec 15, 3(4): 672 -5.
135. Ma Y, Xue L, Chen X – Population pharmacokinetics of theophylline in adult
Chinese patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease , Int J Clin
Pharm, 2018 Oct, 40(5):1010 -8.
136. Han MK, Lazarus SC – COPD: Clinical Diagnosis and Management , In: Broaddus
VC, Mason RJ, Ernst JD et al, editors – Murray and Nadel's Textbook of Respiratory
Medicine, Vol. 1, 6th ed. Elsevier, 2016, Chapter 44, p . 767 -85.
137. Heltzer M, Spergel JM – Asthma , In: Zaoutis LB, Chiang VW, editors –
Comprehensive Pediatric Hospital Medicine, Mosby, 2007, Chapter 75, p. 463 -81.
52
138. Maxwell LG, Goodwin SR, Mancuso TJ – Systemic Disorders , In: Davis PJ, Cladis
FP, Motoyama EK – Smith's Anesthesia for Infants and C hildren, 8th ed. Mosby, 2011,
Chapter 36, p. 1098 -182.
139. Uslu A, Ogus C, Ozdemir T et al – The effect of CYP1A2 gene polymorphisms on
Theophylline metabolism and chronic obstructive pulmonary disease in Turkish patients ,
BMB Rep, 2010 Aug, 43(8): 530 -4.
140. Gauda EB, Martin RJ – Control of Breathing , In: Gleason CA, Devaskar SU, editors
– Avery's Diseases of the Newborn, 9th ed. Saunders, 2012, Chapter 43, p. 584 -97.
141. Sutrisna E – The Impact of CYP1A2 and CYP2E1 Genes Polymorphism on
Theophylline Response , J Clin Diagn Res, 2016 Nov, 10(11): FE0 1-FE03.
142. Poets CF – Apnea of Prematurity, Sudden Infant Death Syndrome, and Apparent
Life-Threatening Events , In: Taussig LM, Landau LI, editors – Pediatric Respiratory
Medicine, 2nd ed. Mosby, 2008, Chapter 30, p. 413 -34.
143. Xiong S, Li L – The ef fect of CYP1A2 gene polymorphism on the metabolism of
theophylline , Exp Ther Med, 2018 Jan, 15(1): 109 -14.
144. Thorn CF, Aklillu E, Klein TE et al – PharmGKB summary: very important
pharmacogene information for CYP1A2 , Pharmacogenet Genomics, 2012 Jan, 2 2(1): 73 –
7. Erratum in: Pharmacogenet Genomics, 2019 Nov, 29(9): 224.
145. Faber MS, Jetter A, Fuhr U – Assessment of CYP1A2 activity in clinical practice:
why, how, and when? , Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2005 Sep, 97(3): 125 -34.
146. Chen L, Friedman C, Finkelstein J. – Automated Metabolic Phenotyping of
Cytochrome Polymorphisms Using PubMed Abstract Mining , AMIA Annu Symp Proc,
2018 Apr 16, 2017: 535 -44.
147. Grela A, Kulza M, Piekoszewski W et al – The Effects Of Tobacco Smoke Exposure
On Caffeine M etabolism , Ital J Food Sci, 2013 Jan, 25(1): 76 -82.
148. Narahari A, El -Mallakh RS, Kolikonda MK et al – How coffee and cigarettes can
affect the response to psychopharmacotherapy , Curr Psychiatr, 2015 Oct, 14(10): 79 -80.
149. Anderson GD, Chan L – Pharmacokinetic Drug Interactions with Tobacco,
Cannabinoids and Smoking Cessation Products , Clin Pharmacokinet, 2016, 55: 1353 –68.
150. Adis Medical Writers – Be aware that the use of tobacco, cannabinoids and
smoking cessation may result in pharmacokinetic interactions with other drugs , Drugs
Ther Perspect, 2017, 33: 339 –44.
53
151. Ștefani C – AGENȚII CHIMICI CANCERIGENI DIN FUMUL DE TUTUN , Acta Medica
Transilvanica, 2012, 2(1): 114 -6.
152. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Peng M et al – Effects of nicotine on cytochrome P450
2A6 and 2E1 activities [letter], Br J Clin Pharmacol, 2010 Feb, 69(2):152 -9.
153. Petri H – 22 wichtige Wechselwirkungen von Psychopharmaka , InFo Neurologie
& Psychiatrie, 2015, 17: 49 –59.
154. Koonrungsesomboon N, Kh atsri R, Wongchompoo P et al – The impact of genetic
polymorphisms on CYP1A2 activity in humans: a systematic review and meta -analysis ,
Pharmacogenomics J, 2018 Dec, 18(6): 760 -8.
155. Dobrinas M, Cornuz J, Oneda B et al – Impact of smoking, smoking cessa tion,
and genetic polymorphisms on CYP1A2 activity and inducibility , Clin Pharmacol Ther,
2011 Jul, 90(1): 117 -25.
156. Ghotbi R, Christensen M, Roh HK et al – Comparisons of CYP1A2 genetic
polymorphisms, enzyme activity and the genotype -phenotype relatio nship in Swedes and
Koreans , Eur J Clin Pharmacol, 2007 Jun, 63(6): 537 -46.
157. Gunes A, Ozbey G, Vural EH et al – Influence of genetic polymorphisms, smoking,
gender and age on CYP1A2 activity in a Turkish population , Pharmacogenomics, 2009
May, 10(5): 769-78.
158. Hunt SN, Jusko WJ, Yurchak AM – Effect of smoking on theophylline disposition ,
Clin Pharmacol Ther, 1976 May, 19: 546 -51.
159. Plowchalk DR, Rowland Yeo K – Prediction of drug clearance in a smoking
population: modeling the impact of variable cigarette consumption on the induction of
CYP1A2 , Eur J Clin Pharmacol, 2012 Jun, 68(6): 951 -60.
160. Bjørngaard JH, Nordestgaard AT, Taylor AE et al – Heavier smoking increases
coffee consumption: findings from a Mendelian randomization analysis , Int J Epidemiol,
2017 Dec 1, 46(6): 1958 -67.
161. Kroon LA – Drug interactions with smoking , Am J Health Syst Pharm, 2007 Sep
15, 64(18): 1917 -21.
162. Sanghavi K, Brundage RC, Miller MB et al – Genotype -guided tacrolimus dosing
in African -American kidney transplant recipients , Pharmacogenomics J, 2017 Jan, 17(1):
61-8.
54
163. Jouve T, Noble J, Rostaing L et al – Tailoring tacrolimus therapy in kidney
transplantation , Expert Rev Clin Pharmacol, 2018, 11(6): 581 -8.
164. Yu M, Liu M, Zhang W et al – Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and
Pharmacogenetics of Tacrolimus in Kidney Transplantation , Curr Drug Metab, 2018,
19(6): 513 -22.
165. Andrews LM, Li Y, De Winter BCM et al – Pharmacokinetic considerations related
to the rapeutic drug monitoring of tacrolimus in kidney transplant patients , Expert Opin
Drug Metab Toxicol, 2017 Oct 30, 13(12): 1225 -36.
166. Jouve T, Noble J, Rostaing L et al – An update on the safety of tacrolimus in kidney
transplant recipients, with a foc us on tacrolimus minimization , Expert Opin Drug Saf,
2019 Apr, 18(4): 285 -94.
167. Lin G, Zhang X, Zhang K et al – Evaluation of tacrolimus -related CYP3A5
genotyping in China: Results from the First External Quality Assessment Exercise , J Clin
Lab Anal, 2 018, 32(8): e22563.
168. Araya AA, Tasnif Y – Tacrolimus , [Updated 2019 Jul 30], In: StatPearls [Internet],
Treasure Island (FL), StatPearls Publishing, 2020 Jan. Available from:
https://www.nc bi.nlm.nih.gov/books/NBK544318/
169. Brunet M, van Gelder T, Åsberg A et al – Therapeutic Drug Monitoring of
Tacrolimus -Personalized Therapy: Second Consensus Report , Ther Drug Monit, 2019 Jun,
41(3) : 261 -307.
170. Prytuła A, van Gelder T – Clinical aspects of tacrolimus use in paediatric renal
transplant recipients , Pediatr Nephrol, 2019 Jan, 34(1): 31 -43.
171. Chen L, Prasad GVR – CYP3A5 polymorphisms in renal transplant recipients:
influence on t acrolimus treatment , Pharmgenomics Pers Med, 2018 Mar 7, 11: 23 -33.
172. Tang JT, Andrews LM, van Gelder T et al – Pharmacogenetic aspects of the use
of tacrolimus in renal transplantation: recent developments and ethnic considerations ,
Expert Opin Drug Metab Toxicol , 2016, 12(5): 555 -65.
173. Stanley LA – Drug Metabolism , In: Badal S, Delgoda R, editors – Pharmacognosy:
Fundamentals, Applications and Strategies, Academic Press, 2017, Chapter 27, p. 527 –
45.
174. Langman LJ, van Gelder T, van Schaik R – Pharmacogenomics Aspect of
Immunosuppressant Therapy , In: Oellerich M, Dasgupta A, editors – Personalized
55
Immunosuppression in Transplantation: Role of Biomarker Monitoring and Therapeutic
Drug Monitoring, 1st ed. Elsevier, 2015 Sep 3, Chapter 5, p. 1 09-24.
175. Lam YWF – Principles of Pharmacogenomics: Pharmacokinetic,
Pharmacodynamic, and Clinical Implications , In: Lam YWF, Scott SA, editors –
Pharmacogenomics: Challenges and Opportunities in Therapeutic Implementation, 2nd
ed. Academic Press, 2019, Chapter 1, p. 1 -53.
176. Oetting WS, Schladt DP, Guan W et al – Genomewide Association Study of
Tacrolimus Concentrations in African American Kidney Transplant Recipients Identifies
Multiple CYP3A5 Alleles , Am J Transplant, 2016 Feb, 16(2): 574 -82.
177. Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM et al – Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus
Dosing , Clin Pharmacol Ther, 2015 Jul, 98(1): 19 -24.
178. Caudle KE, Dunnenberger HM, Freimuth RR et al – Standardizing terms for
clinical pharmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) , Genet Med, 2017 Feb, 19(2): 215 –
23.
179. Allegri L, Baldan F, Vallone C et al – Tacrolimus Therapeutic Drug Monitoring in
Stable Kidney Transplantation and Individuation of CYP3A5 Genotype , Transplant Proc,
2019 Nov, 51(9): 2917 -20.
180. De Meyer M, Haufroid V, Kanaan N et al – Pharmacogenetic -based strategy usi ng
de novo tacrolimus once daily after kidney transplantation: prospective pilot study ,
Pharmacogenomics, 2016 Jun, 17(9): 1019 -27.
181. MacPhee IA, Holt DW – A pharmacogenetic strategy for immunosuppression
based on the CYP3A5 genotype , Transplantation, 2008 Jan 27, 85(2): 163 -5.
182. Picard N, Bergan S, Marquet P et al – Pharmacogenetic Biomarkers Predictive of
the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Immunosuppressive Drugs , Ther Drug
Monit, 2016 Apr, 38 (Suppl 1): S57 -69.
183. Li Y, Yan L, Shi Y et al – CYP3A5 and ABCB1 genotype influence tacrolimus and
sirolimus pharmacokinetics in renal transplant recipients , Springerplus, 2015, 4: Article
637 [6 p.].
184. Shuker N, Bouamar R, van Schaik RH et al – A Randomized Controlled Trial
Comparing the Efficacy of Cyp3a5 Genotype -Based With Body -Weight -Based Tacrolimus
56
Dosing After Living Donor Kidney Transplantation , Am J Transplant, 2016 Jul, 16(7):
2085 -96.
185. Yaowakulpatana K, Vadcharavivad S, Ingsathit A et al – Impact of CYP3A5
polymorphism on trough concentrations and outcomes of tacrolimus minimization
during the early period after kidney transplantation , Eur J Clin Pharmacol, 2016 Mar,
72(3): 277 -83.
186. Zaltzman AS, Glick LA, Zaltzman JS et al – The role of CYP3A5 polymorphism and
dose adjustments following conversion of twice -daily to once -daily tacrolimus in renal
transplant recipients, Transplant Res, 2016 Jan 28, 5: 2.
187. Muller WK, Dandara C, Ma nning K et al – CYP3A5 polymorphisms and their
effects on tacrolimus exposure in an ethnically diverse South African renal transplant
population , S Afr Med J, 2020 Jan, 110(2): 159 -66.
188. Mac Guad R, Zaharan NL, Chik Z et al – Effects of CYP3A5 Genetic Polymorphism
on the Pharmacokinetics of Tacrolimus in Renal Transplant Recipients , Transplant Proc,
2016, 48(1): 81 -7.
189. Mendoza Rojas A, Hesselink DA, van Besouw NM et al – Impact of low tacrolimus
exposure and high tacrolimus intra -patient variabilit y on the development of de novo
anti-HLA donor -specific antibodies in kidney transplant recipients , Expert Rev Clin
Immunol, 2019 Dec, 15(12): 1323 -31.
190. Hage V, Ferrandiz I, Béllière J et al – Incidence of Donor -Specific Anti -HLA
Antibodies in Non -HLA-Sensitized Patients Given Tacrolimus Once or Twice Daily During
the First 2 Years After Kidney Transplant , Exp Clin Transplant, 31 Dec 2018, 17(3): 313 -9.
191. Rodrigo E, Segundo DS, Fernández -Fresnedo G et al – Within -Patient Variability
in Tacrolimus Blood Levels Predicts Kidney Graft Loss and Donor -Specific Antibody
Development , Transplantation, 2016 Nov, 100(11): 2479 -85.
192. O'Regan JA, Canney M2, Connaug hton DM et al – Tacrolimus trough -level
variability predicts long -term allograft survival following kidney transplantation , J
Nephrol, 2016 Apr, 29(2): 269 -76.
193. Seibert SR, Schladt DP, Wu B et al – Tacrolimus trough and dose intra -patient
variability a nd CYP3A5 genotype: Effects on acute rejection and graft failure in European
American and African American kidney transplant recipients , Clin Transplant, 2018 Dec,
32(12): e13424.
57
194. Shuker N, Shuker L, van Rosmalen J et al – A high intrapatient variabi lity in
tacrolimus exposure is associated with poor long -term outcome of kidney
transplantation , Transpl Int, 2016 Nov, 29(11): 1158 -67.
195. Mo H, Kim SY, Min S et al – Association of Intrapatient Variability of Tacrolimus
Concentration With Early Deteri oration of Chronic Histologic Lesions in Kidney
Transplantation , Transplant Direct, 2019 Jun, 5(6): e455.
196. Vanhove T, Vermeulen T, Annaert P et al – High Intrapatient Variability of
Tacrolimus Concentrations Predicts Accelerated Progression of Chronic Histologic
Lesions in Renal Recipients , Am J Transplant, October 2016, 16(10): 2954 -63.
197. Gervasini G, García -Pino G, Vergara E et al – CYP3A genotypes of donors but not
those of the patients increase the risk of acute rejection in renal transp lant recipients on
calcineurin inhibitors: a pilot study , Eur J Clin Pharmacol, 2018 Jan, 74(1): 53 -60.
198. Laskow DA, Vincenti F, Neylan JF et al – An open -label, concentration -ranging
trial of FK506 in primary kidney transplantation: a report of the Un ited States
Multicenter FK506 Kidney Transplant Group , Transplantation, 1996 Oct 15, 62(7): 900 -5.
199. Kershner RP, Fitzsimmons WE – Relationship of FK506 whole blood
concentrations and efficacy and toxicity after liver and kidney transplantation ,
Transpl antation, 1996 Oct 15, 62(7): 920 -6.
200. Gatault P, Kamar N, Büchler M et al – Reduction of Extended -Release Tacrolimus
Dose in Low -Immunological -Risk Kidney Transplant Recipients Increases Risk of Rejection
and Appearance of Donor -Specific Antibodies: A Randomized Study , Am J Transplant,
2017 May, 17(5): 1370 -9.
201. Schütte -Nütgen K, Thölking G, Steinke J et al – Fast Tac Metabolizers at Risk – It
is Time for a C/D Ratio Calculation , J Clin Med, 2019 May, 8(5): 587. Epub 2019 Apr 28.
Erratum in: J Clin Med, 2019 Nov 04, 8(11): 1870.
202. Nair SS, Sarasamma S, Gracious N et al – Polymorphism of the CYP3A5 Gene and
Its Effect on Tacrolimus Blood Level, Exp Clin Transplant, 2015 Apr, 13 Suppl I: 197 -200.
203. Asempa TE, Rebellato LM, Hudson S et al – Impact of CYP3A5 genomic variances
on clinical outcomes among African American kidney transplant recipients , Clin
Transplant, 2018 Jan, 32(1): e13162.
58
204. Egeland EJ, Robertsen I, Hermann M et al – High Tacrolimus Clearance Is a Risk
Factor for Acute Reject ion in the Early Phase After Renal Transplantation ,
Transplantation, 2017, 101(8): e273 -e279.
205. Gaynor JJ, Ciancio G, Guerra G et al – Lower tacrolimus trough levels are
associated with subsequently higher acute rejection risk during the first 12 months after
kidney transplantation , Transpl Int, 2016 Feb, 29(2): 216 -26.
206. Rojas L, Neumann I, Herrero MJ et al – Effect of CYP3A5*3 on kidney transplant
recipients treated with tacrolimus: a systematic review and meta -analysis of
observational studi es, Pharmacogenomics J, 2015 Feb, 15(1): 38 -48.
207. Ghafari S, Dashti -Khavidaki S, Khatami M et al – Association Between CYP3A5
Genetic Polymorphisms with Tacrolimus Dose Requirement and Allograft Outcomes in
Iranian Kidney Transplant Recipients , Iran J K idney Dis, 2019 Nov, 13(6): 414 -6.
208. Niioka T, Kagaya H, Saito M et al – Capability of utilizing CYP3A5 polymorphisms
to predict therapeutic dosage of tacrolimus at early stage post -renal transplantation , Int
J Mol Sci, 2015 Jan, 16(1): 1840 -54.
209. Thervet E, Loriot MA, Barbier S et al – Optimization of initial tacrolimus dose
using pharmacogenetic testing , Clin Pharmacol Ther, 2010 Jun, 87(6): 721 -6.
210. Anutrakulchai S, Pongskul C, Kritmetapak K et al – Therapeutic concentration
achievement and al lograft survival comparing usage of conventional tacrolimus doses
and CYP3A5 genotype‐guided doses in renal transplantation patients , Br J Clin
Pharmacol, 2019 Sep, 85(9): 1964 -73.
59
Anexe
60
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Șef lucrări dr. SORINA CUCUIET [629192] (ID: 629192)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.