Șef Lucrări Dr. Bianca -Liana GRIGORESCU [618241]

UNIVERSITATEA DE MEDICIN Ă, FARMACIE , ȘTIINȚE ȘI TEHNOLOGIE DIN
TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE MEDICIN Ă
SPECIALIZAREA MEDICINĂ GENERALĂ
DISCIPLINA FIZIO PATOLOGIE

LUCRARE DE LICENȚĂ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
Șef Lucrări Dr. Bianca -Liana GRIGORESCU

ABSOLVENT: [anonimizat]
2019

UNIVERSITATEA DE MEDICIN Ă, FARMACIE , ȘTIINȚE ȘI TEHNOLOGIE DIN
TÂRGU MUREȘ
FACULTATEA DE MEDICIN Ă
SPECIALIZAREA MEDICINĂ GENERALĂ
DISCIPLINA FIZIO PATOLOGIE

CORELAȚII ÎNTRE CASCADA INFLAMAȚIEI ȘI CASCADA
COAGULĂRII ÎN SEPSIS ȘI ȘOCUL SEPTIC

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:
Șef Lucrări Dr. Bianca -Liana GRIGORESCU

ABSOLVENT: [anonimizat]
2019

Cuprins
I. PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 4
1. Inflamația ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 5
2. Răspunsul imun în sepsis ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 7
3. Afectarea coagulării în sepsis ………………………….. ………………………….. …………………….. 11
3.1. Hipecoagulabilitatea indusă de inflamație ………………………….. …………………………. 11
3.2. Scăderea activității anticoagulante ………………………….. ………………………….. ……….. 12
3.3. Efectele inflamației asupra fibrinolizei ………………………….. ………………………….. …. 12
3.4. Coagularea în sepsis ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 12
3.5. Afectarea macro – și microcirculației în sepsis ………………………….. ……………………. 13
II. PARTEA SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 14
1. Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 15
1.1. Scopul studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 15
1.2. Obiectivele studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 15
2. Material și metodă ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 16
2.1. Tipul s tudiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 16
2.2. Criterii de includere ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 16
2.3. Criterii de excludere ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 16
2.4. Parametrii urmăriți ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 16
3. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 18
4. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 32
5. Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 40
III. BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 41
IV. Anexe ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 44
1. Anexa 1 – Abstract lu crare științifică ………………………….. ………………………….. …………. 44
2. Anexa 2 – Diplomă participare congres ………………………….. ………………………….. ……… 45
3. Anexa 3 – Acordul comisiei de etică ………………………….. ………………………….. …………… 46

4

I. PARTEA GENERALĂ

5
1. Inflamația

Inflamația este o reacție de apărare a organismului și a țesuturilor sale la acțiunea
unor stimuli care pot provoca leziuni , având ca scop final îndepărtarea agentului agresional,
limitarea leziunii și declanșarea proceselor de reparare tisulară [1].
În funcție de originea lor , factorii agresionali pot fi împărțiți în factori fizic i, factori
chimici , factori biologici și, indiferent de natura lor , determin ă același răspuns din partea
organismului . Factorii fizici sunt reprezentați de: leziunile mecanice (zgârieturi, tăieturi,
înjunghieri), corpi străini (polen, proteine străine, cristale ale diferitelor substanțe care au
pătruns sau au precipitat în organism – azbest, siliciu, colesterol, acid uric), arsuri, degerături,
radiații ultraviolete, ra diații X. În categoria factorilor c himici intră substanțele acide sau
alcaline, iar factorii biologici sunt reprezentați de microorganisme (bacterii, virusuri, fungi,
paraziți), reacțiile de hipersensibilitate sau reacțiile autoimune și celulele tumorale pătrunse
în torentul sanguin [1].
Acțiun ea singulară sau conjugată a factori lor agresionali declan șează inflamația
localizată sau generalizată ca urmare a răspunsului inflamator sistemic . Inflamația localizată
are ca semne patognomonic e patru elemente cardinale ( semnele celsie ne): dolor (durere),
calor (creșterea temperaturii locale), rubor (eritem), tumor (tumefiere ), ca și consecinț ă a
modificări lor apărute la nivel tisular: vasodilatație, creșterea permeabilității capilare și
stimularea nociceptorilor având ca substrat fiziopatol ogic activ area cascadei inflamației
urmat ă de eliber area masiv ă a mediatorilor proinflamatori secundar injuriei tisulare [1].
Vasodilatația va determina scăderea vitezei de circulație a sângelui, creșterea
temperaturii și eritem local. Încetinirea circula ției este benefică întregului proces inflamator ,
favoriz ând chemotactismul leucocitelor , urmat de marginați e (favorizat de selectine și
molecule de aderență), fixarea de endoteliu și migrarea transendotelială prin diapedeză. În
inflamațiile severe , migr area în interstițiu a leucocite lor și a unei cantit ăți de lichid bogat în
proteine , se însoțește și de extravazarea eritrocitelor (datorită creșterii spațiilor dintre celulele
endoteliale ) cu apariția inflamați ei hemoragic e, semn de prognostic sever [1,2] .
Injuria tisulară va determina activarea sistemului imun cu cele două componente ale
sale: componenta celulară și componenta umorală. Componenta celulară este reprezentată de
neutrofile, monocite, limfocite și macrofage tisulare , iar cea umorală de o serie de substanțe

6
eliberate în cadrul răspunsului inflamator: histamină, bradikinină, serotonină, prostaglandine,
interleukine și fracțiuni ale complementului [2, 3, 4].
Răspunsul sistemic la agresiune se caracterizează prin disfuncții de aparate și si steme
traduse clinic prin: afectarea creierului (somnolență, oboseală), resetarea set -point -ului
hipotalamic (febră), stimularea măduvei osoase hematogene (leucocitoză), modificarea
funcției hepatice (creșterea feritinei, scăderea fierului seric, creșterea proteinei C reactive),
activarea sistemului imunitar, modificarea metabolismului adipos și muscular (lipoliză,
catabolism) [1].

7
2. Răspunsul imun în sepsis

Organismul se apără împotriva invaziei bacteri ene prin cele două linii de apărare:
bariera muco -tegumentară și componentele sistemului imun. Depășirea primei bariere se
soldează cu activarea sistemului imun, în sepsis existând o serie de disfuncționalități datorită
cărora răspunsul va fi disproporționat și crește riscul afectării ireversibile a organismului.
Activarea sistemului imun înnăscut are loc la scurt timp după depășirea barierei
muco -tegumentare, în fazele inițiale predominând componenta proinflamatorie manifestată
printr -o secreție masivă de citokine (furtuna citokinică) tradusă clinic prin febră înaltă, cu
evoluție imprevizibilă, de la insuficiență multiplă de organe până la deces [4].
Celulele sistemului imun sunt activate de către anumite antigene bacteriene
(lipopolizaharidul bacteriilor gram negative, acidul lipoteichoic și peptidoglicanii din
bacteriile gram pozitive, ADN -ul bacterian) recunoscute cu ajutorul receptorilor specifici:
Toll-like receptors (TLR s), proteinele intracelulare NOD și proteinele de r ecunoaștere ale
peptidoglicanilor [5].
Odată legate moleculele bacteriene de TLR specifici (TLR 4 pentru LPZ, TLR 2
pentru peptidoglicani) se va transmite un semnal prin intermediul Toll/Interleukin 1 receptor
(TIR) care va duce la activarea proteinelor c ulminând cu eliberarea factorului de transcripție
nuclear (NFkB) și activarea genelor implicate în codarea proteinelor de fază acută.
Exprimarea NFkB este în legătură d irectă cu sinteza de TNFα și IL -8 [5].
Proteinele intracelulare NOD recunosc bacteriile prin legarea peptidoglicanilor.
Susțin inflamația atât prin cr eșterea producției de IL -1β, IL -18, cât și prin activarea directă a
NFkB [4].
Cele două componente ale sistemului imun înnăscut (celulară și umorală) sunt
interdependente contribuind în egală măsură la identificarea și eliminarea bacteriilor.
Macrofagele tisulare au funcție fagocitară, secretorie (secretând pr ostaglandine, interleukine
– IL-1, IL -6 și TNFα) și funcție de celule prezentatoare de antigen [1,2, 6].
Bazofilele și mastocitele conțin o serie de mediatori preformați în granulații care se
vor elibera la c ontactul cu fracțiuni ale complementului sau cu alergeni, prin degranul are
eliberându -se histamină, IL -5, IL -8, TNFα, PAF (factor activator plachetar) [3, 7].

8
Neutrofilele sunt atrase prin chemotactism și părăsesc vasele sanguine prin
fenomenul de marginație și diapedeză. Pătrunderea agenților patogeni în organism se
soldează cu creșterea producției de chemokine care vor stimula eliberare a neutrofilelor din
măduva osoasă hematogenă, migrarea și translocarea acestora, funcția fagocitară fiind
exercitată prin mecanisme oxidative și neoxidative [ 3, 7].
Celulele natural killer (NK) sunt limfocite fără receptori specifici care recunosc în
primul rând virusuri le și celulele transformate malign. Pentru a diferenția celulele infectate
și celulele maligne de celulele normale , limfocitele NK identifică antigenele de suprafață și
determină eliberare a de enzime citolitice, citokine și molecule formatoare de pori (per forine)
sau declanșarea apoptozei , ducând la distrugerea acestora [3].
Celulele dendritice fiind celule prezentatoare de antigen, prin conlucrarea cu
limfocitele CD4 si CD8 , determină inițierea răspunsului imun [ 4].
Imunitatea specifică sau adaptativă se dezvoltă lent, este antigen specifică și are
„memorie”. Aceasta implică limfocitele și imunoglobulinele. Pentru a se activa acest tip de
imunitate este nevoie ca antigenul să fie prezentat limfocitelor T de către celulele
prezentatoare de antigen. Antig enul va fi încorporat în proteinele complexului major de
histocompatibilitate (HLA) clasa I și clasa II. În momentul cuplării antigenului cu limfocitul
T se va produce o selecție clonală, datorită unui dublu semnal. Ast fel se inițiază producția de
IL-2 car e va fi semnalul necesar întreținerii proliferării clonale [3].
Limfocitele T citotoxice provin din limfocite T -CD8 naive care au luat contact cu un
antigen prezentat de HLA -I. Activarea acestora va determina apoptoză și citoliză.
Limfocitele T helper derivă din limfocite T -CD4 naive care au fost în contact cu un antigen
prezentat de HLA -II. Acestea se vor transforma fie în limfocite TH1, care vor activa
macrofagele, fie în limfocite TH2, care vor activa limfocitele B. Limfocitele B au ancorate
pe suprafa ță IgD și IgM care vor lega antigenul și vor avea nevoie de un dublu semnal de la
antigenul în sine sau de la limfocitele TH2. Odată activate vor secreta IL -4 care va determina
selecție clonală, secreție de IgM și diferențiere în plasmocite [ 6].
Sinteza și secreția citokinelor în sepsis are o evoluție bifazică eliberându -se iniția l
citokine proinflamatorii (IFN ɤ, IL-12) sub acțiunea limfocitelor TH1, ulterior predominând
eliberarea d e citokine antiinflamatorii (IL -4, IL -10, IL -13, IL -55) sub acțiu nea limfocitelor
TH2. Celulele prezentatoare de antigen controlează diferențierea celor două subpopulații de

9
limfocite T, fiind stimulate de citokinele proinflamatorii (IFN ɤ) și inhibate de citokinele
antiinflamatorii (IL -4, IL -10). Heidecke et al au observat scăderea producției de TNFα și IL –
2 în timp ce IL-4 și IL -10 au rămas la niveluri constante putând fi una dintre explicațiile shift –
ului statusului proinflamator către cel antiinflamator . Supresia secreției proinflamatorii are
efect protectiv redu când distrugerile tisulare cu prețul creșterii riscului de
imunoincompetență și infecție secundară [8].
Răspunsul inflamator de fază acută es te inițiat și întreținut de TNFα, IL -1 și IL -6,
având rol atât în activarea celulelor țintă, cât și în inducerea sintezei altor mediatori.
Promovează modificări la nivelul vaselor sanguine și a ctivează cascada coagulării. IL -7 are
rol în proliferarea și în intensificarea funcției lifocitelor T, precum și în refacerea celor
distruse în ca drul răspunsului inflamator. I L-15 are rol imunostimulator, blocând apoptoza
celulelor T CD8, N K și a celulelor dendritice. IL -17, sintetizată de celulele Th17, activează
producția altor citokine proinflamatorii și mediază activitatea fagocitelor și limfocitelor. IL-
10 are rol antiinfl amator și imunosupresiv, nivelurile ridicate prezente la pacienții septici
fiind corelate cu o mortalitate ridicată [9, 10] .
Componenta umorală , reprezentată de mediatorii inflamatori , este controlată de către
enzimele reducătoare (catalaza și superoxid dismutaza). Acest control dispare odată cu
activarea fagocitelor. Lizozimul , prezent în plasmă, limfă și alte secreții, va duce la citoliză
prin distrucția enzimatică a peretelui bacteri an.
La nivelul organismul există două categorii de mediatori: derivați din plasmă
(sistemul complement și sistemul kininic) și derivați din celule (histamină, serotonină).
Sistemul complement este alcătuit din enzime și proteine cu acțiune citolitică. Du pă rolul lor
acestea se pot împărți în trei categorii: de recunoaștere, de activare și de atac. Sistem ul poate
fi activat fie pe calea clasică, ceea ce implică un complex antigen -anticorp, fie pe calea
alternativă care nu are nevoie de aceasta fază specifi că. Indiferent de modul de activare
rezultatul va fi același: citoliz a. Pe lângă citoliză, sistemul complement are rol și în faza acută
a inflamației, producând vasodilatație, creșterea permeabilității vasculare, degranulare
mastocitară și chemotaxie [11].
Mediatorii inflamatori derivați din celule sunt preformați, depozitați în granule
secretorii și eliberați după activarea acestora (fie prin reacții imune, fie ca urmare a
traumelor). Aminele vasoactive fac parte din această categorie. Histamina este sto cată în

10
mastocite și are efect vasodilatator urmat de lărgirea joncțiunilor endoteliale. Serotonina se
regăsește în mastocite și trombocite, având de asemenea efect vasodilatator. Bradikinina
rezultă din descompunerea prekalicreinei de către F XIIa în kali creină, care se va scinda în
bradikinină și kininogen cu greutate moleculară mică. Rolurile acesteia sunt: creșterea
permeabilității vasculare, aderarea și extravazarea leucocitelor, contracția musculaturii
bronșice, efect algogen [ 3, 11].

11
3. Afectarea coagulării în sepsis

La pacientul septic inflamația și coagularea sunt strâns interconectate. În linii mari
inflamația va duce la un status hipercoagulant și acesta va accentua inflamația, intrându -se
astfel într -un cerc vicios. Aproape concomitent cu declanșarea cascadei inflamației apare
activarea cascadei coagulării cu componentele hemostazei primare și secundare. Conceptul
de imunotromboză se referă la această activare concomitentă care are rol de barieră în calea
diseminării bacteriene și de facilitare a recunoașterii și distrugerii bacteriilor de către sistemul
imunitar . Hiperactivarea poate duce la microtromboze și hipoxie cu efect asupra macro – și
microcirculației . NETs (Neutrophil Extracellular Traps) sunt componente ale m embranei
extracelulare a neutrofilelor, au rol procoagulant și protrombotic, având în alcătuire histone,
granulații cu factori procoagulanți au rol în produc erea trombin ei și activ area inflamați ei,
identificarea și eliminarea bacteriilor, activ area cascad ei coagulării (pe calea intrinsecă prin
activarea factorului XII ) și stimul area producți ei de trombocite prin intermediul histonelor
(H3 și H4) [12, 13 ].
3.1. Hipecoagulabilitatea indusă de inflamație
Așa cum aminteam încă de la începutul acestei lucrări inflamația este o reacție de
apărare în cadrul căreia se produc diverși mediatori și substanțe. Cele mai importante sunt
citokinele proinflamatorii, între care amintim TNFα, IL -1β, IL-6 și IL -8. Aceste citokine vor
scădea rolul anticoagulant al end oteliului și vor crește producția de factor tisular (factor III).
Creșterea acestuia va duce la activarea căii extrinseci a coagulării și la formarea trombinei.
De asemenea, complexul factor III – factor VIIa poate duce la activarea factorului IX care va
amplifica activarea factorilor pe calea extrinsecă, crescând și mai mult cantitatea de trombină.
Activarea factorului III se produce pe două căi: p e calea citokinel or proinflamatorii și prin
mecanism direct de către mononuclearele stimulate de aceleași cito kine proinflamatorii,
luând naștere astfel un cerc vicios [2,3,11] .
Trombocitele pot fi activate p e mai multe căi : fie direct de către endotoxine, fie de
către diverși mediatori ai inflamației (cum este factorul activator al plachetelor), fie de
creștere a cantității de trombină. Pe lângă activarea acestora , creșt e adezivit atea lor, datorită
eliberă rii de citokine în urma contactului cu celulele mononucleare. Oricare dintre
mecanismele amintite mai sus duce la creșterea vitezei de formare a fibrinei [3, 14 ].

12
Citokinele proinflamatorii, direct sau indirect duc la creșterea producției de trombină
și fibrină, acestea două putând stimula direct eliberarea de citokine proinflamatorii din celule
mononucleare și din endoteliu [7].
3.2. Scăderea activității anticoagulante
În reglarea coagulării avem trei căi cu un rol deosebit de important: antitrombina,
proteina C activată și inhibitorul căii factorului tisular [ 4]. Antitrombina, după cum îi spune
și numele, ar trebui să regleze producția de trombină, însă inflamația va scădea rolul regulator
al acesteia. Proteazele eliberate o vor inhiba, sinteza ei va scădea ca urmare a răspunsului de
faza acută , iar degradarea ei va crește datorită activității crescute a neutrofilelor [2, 3] .
Proteina C activată are rol anticoagulant și antiinflamator, dar în inflamațiile severe ,
funcția ei scade, atât datorită inhibării directe de către citokine, cât și datorită scăderii sintezei
și degradării crescute. Activarea complementului ca răspuns de fază acută va duce la o
scăde re și mai pronunțată a activității proteinei C , datorită scăderii activității proteinei S prin
legarea mai intensă a acesteia, ducând la un deficit relativ [2, 3] .
Ultima componentă implicată este inhibitorul căii factorului tisular, a cărui activitate
anormală va duce la activarea cascadei coagulării pe calea factorului III [2, 3] .
3.3. Efectele inflamației asupra fibrinolizei
În cadrul coagulării produse de inflamație nu avem doar un status hipercoagulant, ci
și un status hipofibrinolitic. Eliberarea de cito kine proinflamatorii (TNFα și IL -1β) vor
declanșa eliberarea factorilor activatori ai plasminogenului. Cu toate că ar trebui să aibă un
efect benefic , acesta este contracarat de creșterea eliberării de factor inhibitor al activatorului
de plasminogen, ducâ nd în cele din urmă la o inhibare a fibrinolizei și la apariți a
microtromboze lor [15, 16].
3.4. Coagularea în sepsis
Funcția anticoagulantă a endoteliului se pierde la pacientul septic, apărând un status
procoagulant. Citokinele proinflamatorii, singure sau împreună cu toxinele bacteriene, vor
produce o injurie tisulară urmată de apoptoza celulelor endoteliale și exprima rea factorului
tisular. Factorul tisular este exprimat atât de endoteliu, cât și de trombocitele activate direct
de citokine și bacterii. Un alt mod de activare a coagulării este activarea directă a factorului
X, a trombinei și a kininogenului de către pep tidele bacteriene. Statusul procoagulant
hipofibrinolitic este întreținut atât de consumul excesiv al factorilor anticoagulanți, cât și de

13
scăderea sintezei acestora. Hipercoagulabilitatea favorizează clearence -ul bacterian atât prin
scăderea vitezei de ci rculație a sângelui și facilitarea interacțiunii dintre celulele sistemului
imun și agentul bacterian, cât și prin limitarea diseminării infecției [7, 15, 17].
3.5. Afectarea macro – și microcirculației în sepsis
La nivel macrocirculator, sepsisul este caracterizat de modificări precum hipovolemia
relativă, scăderea tonusului vascular și depresia miocardică. Consecutiv acestor modificări
apare o inegalitate în distribuția fluxul sanguin, iar celulele nu vor mai fi capabile să extragă
și să utilizeze oxig enul la nivel tisular [ 18].
La nivel microcirculator modificările sunt heterogene, existând în același timp
microtromboze, disfuncții endoteliale și alterări ale permeabilității vasculare. Anomaliile în
dinamica circulatorie vor face să existe capilare hi poperfuzate și, în același timp, capilare
hiperperfuzate. De asemenea, modificările microcirculatorii se însoțesc de un puternic proces
inflamator cu eliberare masivă de citokine care va determina activarea coagulării și un status
procoagulant. Ca urmare a răspunsului inflamator are loc creșterea producției de trombocite,
activarea acestora și migrarea împreună cu leucocitele la locul injuriei. Macrofagele și
monocitele vor întreține și vor potența disfuncțiile endoteliale prin producția de radicali liberi
de oxigen [ 15, 1 9].
În prima fază a sepsisului există o relație directă între modificările macro – și
microcirculatorii, îmbunătățirea perfuziei ducând la ameliorarea oxigenării la nivel micro, în
timp ce în fazele avansate aceste legături devin impredicti bile [20].

14

II. PARTEA SPECIALĂ

15
1. Introducere

În definirea și stadializarea sepsisului, de -a lungul timpului , s-a încercat o corelație
între elementele clinice și fiziopatologice care stau la baza declanșării acestui proces complex
cu evoluție rapidă și imprevizibilă. Cu toate c ă multe din procesele fiziopatologice petrecute
într-un organism care se confruntă cu o infecție severă sunt cunoscute, relația dintre ele este
mult mai profundă decât pare la prima vedere.
Punctul central al patogenezei sepsisului este răspunsul inadecvat la infecție, care va
declanșa o cascadă de evenimente cu evoluție variabilă, până la insuficiență multiplă de
organe și deces. Provocările în ceea ce privește anticiparea evoluției pacientului septic rezultă
din multitudinea de cercuri vicioase ca re ajung să autoîntrețină procese cu potențial distructiv
pentru organism.
Fiecare pas al răspunsului inadecvat are o manifestare clinică sau paraclinică,
identificarea promptă și corectă, împreună cu interpretarea adecvată constituie resurse
importante în încercarea de a întrerupe lanțul fiziopatologic.
Înțelegerea clară a interconexiunilor dintre sistemele implicate și a succesiunii
proceselor fiziopatologice constituie un deziderat al oricărui medic, cu atât mai mult cu cât
numărul și severitatea infecțiilor sunt într -o continuă creștere.
1.1. Scopul studiului
Scopul studiului este stabilirea unei corelații între evoluția inflamației și activarea
cascadei coagulării , precum și a modulării acestora la pacien ții cu sepsis și șoc septic
indiferent de etiologie.
1.2. Obiectivele studiului
• Stabilirea diagnosticului de sepsis sau șoc septic
• Identificarea precoce a disfuncțiilor de organ apărute
• Urmărirea intensității și evoluției răspunsului inflamator postagresional
• Stabilirea unor c orelații între intensitatea procesului inflamator și modificările pro – și
anticoagulante
• Corelarea intensității procesului inflamator cu disfuncția de organ
• Identificarea modificărilor la nivel ul macro – și microcirculației, traduse clinic prin
nevoia de suport vasoactiv și prin modificările valorilor lactatului seric

16
2. Material și metodă

2.1. Tipul studiului
Am efectuat un studiu de tip prospectiv observațional , care include un număr de 56
de pacienți internați în Clinica Anestezie și Terapie Intensivă I a Spitalului Clinic Județean
de Urgență Târgu Mureș cu diagnostic ul cert de sepsis sau șoc septic cu puncte de plecare
diferite. Studiul s -a desfășurat în perioada ianuarie – septembrie 2018 și a fost aprobat de
Comisia de Etică a Cerce tării Științifice prin decizia nr. 332 din 17.11.2017 . Prezentul studiu
nu a necesitat un consimțământul informat separat al pacienților , întrucât colectarea datelor
s-a făcut din foile de observație, parametrii urmăriți făcând parte din investigațiile de rutină
ale pacienților critici, nefiind nevoie de recoltări de probe biologice sau investigații
suplimentare și nu interferă cu tratamentul prescris.
2.2. Criterii de includere
• Vârsta cuprinsă între 18 și 80 de ani
• Diagnostic cert de sepsis sau șoc septic
• Durata spitalizării în Clinica de Anestezie și Terapie Intensivă minim șapte
zile
2.3. Criterii de excludere
• Diagnostic incert de sepsis sau șoc septic
• Afectare hepatică preexistentă (ciroze de diferite etiologii, hepatite)
• Coagulopatii preexistente
• Tratamente anticoagulante cronice
2.4. Parametrii urmăriți
Pentru fiecare pacient au fost urmărite date demografice , date clinice (temperatură,
frecvență cardiacă, tensiune arterială măsurată invaziv și non -invaziv ), examinări
bacteriologice seriat e, parametri de laborator: hemoleucograma (hemoglobină, hematocrit,
leucocite, neutrofile, trombocite), date biochimice (ionogramă, transaminaze, uree,
creatinină, bilirubină, lactat dehidrogenaz ă, creatinfosfokinaz ă, lactat seric, albumină,
proteine totale) , coagulograma (INR, timp de protrombină, activitate protrombinică, timp de
tromboplastină parțial activată), reactanți de fază acută (proteina C reactivă, procalcitonina,
adrenomedulina, peptidul natriuretic atrial), gazometria sanguină (p H, presiunea parțială a

17
oxigenului și bioxidului de carbon în sângele arterial ), modurile de ventilație și parametrii
ventilatori . Datele au fost obținute din foile de observație clinică, pe parcursul unei săptămâni
de spitalizare în trei zile diferite (ziua 1, ziua 4, ziua 7) .
Parametrii analizați au fost introduși într -o bază de date în programul Microsoft
Excel, iar analiza statistică a fost realizată folosind SPSS 17 și Microsoft Excel . Protocolul
statistic cuprinde corelații, comparații de medii, mode le unifactoriale de regresie liniară.
Pragul de semnificație a fost p=0.05.

18
3. Rezultate

La pacie nții incluși în studiu, r ezultatele obținute au relevat preponderența germenilor gram
negativi față de cei gram pozitivi (64%, respectiv 36%) , punctul de plecare cel mai frecvent
a fost cel pulmonar 53% (fig 3.1 . și fig 3.2.).

Fig 3.1. Tipul bacteriei identificate Fig 3.2. Diagnosticul de infecție

Monitorizarea temperaturii s -a făcut continuu, cu senzori plasați la nivel central (hipofaringe
sau vezică urinară) și a avut un trend ascendent , valorile din zil ele 2 și 3 fiind mai mari decât
cele din prima zi, dar media temperaturilor menținându -se în jurul valorii normale
(37.19±0.63; 37.39±0.81; 37.4±0.88) , datorită marii variabilități între pacienți și prezenței
valorilor extreme (valori cuprinse între 36°C ș i 41°C) . Grupând pacienții pe intervale de
temperatură observăm o valoare relativ constant ă peste 37.5 °C în toate cele trei zile de
urmărire (fig 3.3. ), (fig 3.4. ), (fig 3.5.) .

Gram
pozitiv
36%
Gram
negativ
64%Tipul bacteriei
Sepsis
pulmonar
53%
Sepsis
abdominal
18%Sepsis
cutanat
13%Sepsis
urinar
13%Șoc septic
3%Diagnosticul de infecție
Sepsis pulmonar Sepsis abdominal Sepsis cutanat
Sepsis urinar Șoc septic

19

Fig 3.3. Evoluția temperaturii pe zile

Fig 3. 4. Mediile temperaturii Fig 3. 5. Distribuția pacienților după temperatură

Leucocitoza a fost prezentă la toți pacienții , intervalul de distribuție fiind cuprins între 2190
și 37280 , cu neutrofilie cuprinsă între 49.1% și 95.4% , existând confirmarea prezenței
elementelor tinere în frotiurile periferice și devierea la stânga a formulei leucocitare. Variația
numărului de leucocite nu a fost influențată de prezenț a tratamentului cortizonic (fig 3.6.).

Fig 3. 6. Valoril e leucocitelor pe zile 33343536373839404142
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
Temp 1 Temp 2 Temp 2
Media 37.19 37.39 37.4
DS 0.63 0.81 0.880510152025303540
0510152025
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
<37 37-37.5 37.5-37.9 >38
010000200003000040000
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3

20
Pe parcursul internării pacienților li s -au calculat două scoruri de severitate, SOFA și Apache
II. La internare, 60% dintre pacienți au avut un scor SOFA sub 7 puncte (mortalitate sub
10%) , 33% având un scor Apache II cuprins între 15 și 1 9 puncte (mortalitate 24%) (fig 3.7.
și fig 3.8. ).

Fig 3. 7. Scorul SOFA în ziua 1 Fig 3. 8. Scorul Apache II în ziua 1

În cea de -a doua zi, atât numărul pacienților cu scor SOFA mic (sub 7), cât și al celor cu scor
SOFA mare (7 și peste) se mențin constante, dar în ceea ce privește scorul Apache II apare o
creștere a celor cu scor cuprins între 20 și 24 (mortalitate 40%) (fig 3.9. și fig 3.10. ).

Fig 3. 9. Scorul SOFA în ziua 2 Fig 3. 10. Scorul Apache II în ziua 2
60%29%9%0%2%SOFA ziua 1
<7 7 – 9 10 – 12 13 – 14 >150%
10%
22%
33%21%12%2%
0%Apache II ziua 1
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
>35
62%26%10%2%0%SOFA ziua 2
<7 7 – 9 10 – 12 13 – 14 >150%
7%
24%
26%36%2%
5%0%Apache II ziua 2
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
>35

21
În ultima zi de monitorizare 24% dintre pacienți au un scor SOFA mai mare sau egal cu 10
(mortalitate 50%) și 17% din pacienți au un scor Apache II peste 24 de puncte (mortali tate
55%) (fig 3.11. și fig 3.12.).

Fig 3. 11. Scorul SOFA în ziua 3 Fig 3. 12. Scorul Apache II în ziua 3

Valorile medii ale markerilor proinflamatori au fost constant crescute în fiecare zi de
monitorizare la toți pacienții incluși în studiu . Proteina C reactivă se menține la niveluri
ridicate pe parcursul intervalului de monitorizare (134± 98.15; 145.35±103.74;
122.59±87.57) , iar procalcitonina prezintă o valoare mai mare în prima zi, urmând un trend
descendent în zilele următoare (8.95±17.26; 4.74±7.5; 4.77±7.67) . Ambii markeri au
prezentat o variabilitate mare de la un pacient la altul (fig 3. 13. și fig 3. 14.).

Fig 3. 13. Valorile medii ale PCR Fig 3. 14. Valorile me dii ale procalcitoninei 55%
21%17%5%2%SOFA ziua 3
<7 7 – 9 10 – 12 13 – 14 >150%
9%
24%
29%21%10%7%0%Apache II ziua 3
0-4
5-9
10-14
15-19
20-24
25-29
30-34
>35
134145.35
122.59
98.15 103.7487.57
050100150200
PCR 1 PCR 2 PCR 3Proteina C reactivă
Media DS8.95
4.74 4.7717.26
7.5 7.67
05101520
PCT 1 PCT 2 PCT 3Procalcitonina
Media DS

22

La un număr mic de pacienți (22, respectiv 15) s-au dozat pro-adrenomedulina – pro-ADM
(2.99±2.89; 3.13±2.03; 3.89±3.16 ) și peptidul natriuretic atrial – pro-ANP ( 252.94±235.87;
179.77±123.78; 394.39±226.36 ) (fig 3.15. și fig 3.1 6.).

Fig 3. 15. Valorile medii ale p ro-ADM Fig 3.1 6. Valorile medii ale pro -ANP

Din punct de vedere al funcției de coagulare am o bserv at o valoare medie a INR -ului mai
mare decât valoarea normal ă pe intervalul studiat (1.43±0.53; 1.55±0.85; 1.46±0.50) , atât la
pacienții care au prezentat infecții cu bacterii gram negative, cât și la cei infectați cu bacterii
gram pozitive (fig 3. 17.).
Fig 3. 17. Valoarea medie a INR -ului în zilele de monitorizare în funcție de tipul bacteriei

Valorile activității protrombinice sunt sub valorile optime la ambele categorii de pacienți, în
toate zilele de urmărire (54.40±21.94; 53.72±23.18; 53.98±19.39) (fig 3. 18.). 2.99 3.133.89
2.89
2.033.16
012345
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3pro-ADM
Media DS252.94
179.77394.39
235.87
123.78226.36
0100200300400500
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3pro-ANP
Media DS
1.46281.3861.60471.478 1.51221.3905
0.54742 0.528920.671431.13211
0.553950.39584
00.511.52
Z1 G- Z1 G+ Z2 G- Z2 G+ Z3 G- Z3 G+INR
INR DS

23

Fig 3. 18. Valoarea medie a activității protrombinice în zilele de monitorizare în funcție de
tipul bacteriei

Valoarea medie a aPTT -ului se situează în intervalul de normalitate atât pentru pacienții
infectați cu bacterii gram pozitive, cât și pentru cei infectați cu gram negative (36.98±15.45;
35.33±9.40; 35.17±12.70) (fig 3. 19.).

Fig 3. 19. Valoarea medie a aPTT -ului în fiecare din cele trei zile de monitorizare la
pacienții infectați cu germeni gram negativi și gram pozitivi

Se observă modificarea parametrilor de coagulare la ambele categorii de pacienți, dar
diferența dintre valorile celo r două grupuri nu este semnificativă din punct de vedere statistic ,
p > 0.05 (tabel 3.1. și tabel 3.2.).

59.233 56.749.72262.627
52.61856.894
23.535118.823522.4297 23.176419.8144 18.7438
020406080
Z1 G- Z1 G+ Z2 G- Z2 G+ Z3 G- Z3 G+Activitatea protrombinică
PT% DS
36.24338.29 36.51933.275 34.16736.986
13.949618.1139
9.5868 8.9267 8.621718.0341
01020304050
Z1 G- Z1 G+ Z2 G- Z2 G+ Z3 G- Z3 G+aPTT
aPTT DS

24
Tabel 3.1. Statistica descriptivă a parametrilor coagulării în cele trei zile de monitorizare
Germen INR 1 PT% 1 aPTT 1 INR 2 PT% 2 aPTT2 INR 3 PT% 3 aPTT 3
Gram
neg Media 1,4628 59,233 36,243 1,6047 49,722 36,519 1,5122 52,618 34,167
DS 0,54742 23,5351 13,9496 0,67143 22,4297 9,5868 0,55395 19,8144 8,6217
Gram
poz Media 1,3860 56,700 38,290 1,4780 62,267 33,275 1,3905 56,894 36,986
DS 0,52892 18,8235 18,1139 1,13211 23,1764 8,9267 0,39584 18,7438 18,0341
Total Media 1,4354 58,406 36,987 1,5595 53,726 35,339 1,4688 53,986 35,173
DS 0,53733 21,9416 15,4582 0,85639 23,1831 9,4013 0,50286 19,3912 12,7088

Tabel 3.2. Diferențe de medii între parametrii coagulării pe zile în funcție de germenul
implicat
Test Levene Test T pentru egalitate de medii
F p t df p Media
diferenței Eroarea
standard a
diferenței IC 95%
Lim. Inf Lim. Sup
INR 1 0,384 0,538 0,509 54 0,613 0,07678 0,15087 -0,22570 0,37926
PT% 1 1,710 0,197 0,376 47 0,709 25,333 67,448 -110,355 161,022
aPTT 1 0,109 0,743 -0,469 53 0,641 -20,471 43,647 -108,016 67,073
INR 2 0,155 0,696 0,527 54 0,600 0,12672 0,24042 -0,35529 0,60873
PT% 2 0,158 0,693 -1,769 45 0,084 -125,448 70,921 -268,291 17,395
aPTT 2 0,419 0,520 1,237 53 0,222 32,436 26,224 -20,163 85,035
INR 3 1,366 0,248 0,866 54 0,390 0,12172 0,14056 -0,16008 0,40353
PT% 3 0,093 0,762 -0,724 48 0,473 -42,761 59,076 -161,541 76,019
aPTT 3 5,945 0,018 -0,793 54 0,431 -28,188 35,564 -99,489 43,112

În prima zi de monitorizare observăm o corelație pozitivă semnificativă statistic între valorile
PCR și PCT (r = 0.436, p < 0.05). Din punct de vedere al coagulării, valorile INR -ului
evoluează direct proporțional cu cele ale aPTT -ului (r = 0.400, p < 0.05) și invers proporțional
cu activitatea protrombinică (r = -0.979, p < 0.05). Valoarea aPTT -ului se corelează cu
activitatea protrombinică (r = 0.360, p < 0.05) . În prima zi nu înregistrăm corelații
semnificative statistic între evoluția inflamației și a coagulării , p > 0.05 (tabel 3.3.) .

25
Tabel 3.3. Corelații între valorile PCR, PCT și parametrii de coagulare în ziua 1
PCR 1 PCT 1 INR 1 PT% 1 aPTT 1
Spearman's
rho PCR 1 Coef corelație 1,000 0,436** 0,057 -0,028 -0,014
p . 0,001 0,679 0,846 0,918
PCT 1 Coef corelație 0,436** 1,000 0,156 -0,175 0,087
p 0,001 . 0,269 0,251 0,544
INR 1 Coef corelație 0,057 0,156 1,000 -0,979** 0,400**
p 0,679 0,269 . 0,000 0,003
PT% 1 Coef corelație -0,028 -0,175 -0,979** 1,000 -0,360*
p 0,846 0,251 0,000 . 0,011
aPTT 1 Coef corelație -0,014 0,087 0,400** -0,360* 1,000
p 0,918 0,544 0,003 0,011 .

În a doua zi de monitorizare apare o corelație pozitivă și semnificativă statistic între PCR și
aPTT (r = 0.276, p < 0.05). Între parametrii coagulării se mențin aproape aceleași corelații ca
în prima zi, cu excepția variației aPTT -ului în raport cu INR -ul care devine nesemnificativă
stastistic, p > 0.05 (tabel 3.4.) .

Tabel 3.4. Corelații între valorile PCR, PCT și parametrii de coagulare în ziua 2
PCR 2 PCT 2 INR 2 PT% 2 aPTT 2
Spearman's
rho PCR 2 Coef corelație 1,000 0,250 0,111 -0,154 0,276*
p . 0,090 0,419 0,307 0,043
PCT 2 Coef corelație 0,250 1,000 0,055 0,016 0,085
p 0,090 . 0,713 0,926 0,569
INR 2 Coef corelație 0,111 0,055 1,000 -0,958** 0,250
p 0,419 0,713 . 0,000 0,065
PT% 2 Coef corelație -0,154 0,016 -0,958** 1,000 -0,338*
p 0,307 0,926 0,000 . 0,021
aPTT 2 Coef corelație 0,276* 0,085 0,250 -0,338* 1,000
p 0,043 0,569 0,065 0,021 .

A treia zi de monitorizare relevă o corelație semnificativă statistic între PCT și aPTT (r =
0.337, p < 0.05). Corelațiile semnificative statistic identificate în prima zi între parametrii
coagulării se mențin și în ultima zi de monitorizare (tabel 3.5.) .

26
Tabel 3.5. Corelații între PCR, PCT și parametrii de coagulare în ziua 3
PCR 3 PCT 3 INR 3 PT% 3 aPTT 3
Spearman's
rho PCR 3 Coef corelație 1,000 0,265 -0,231 0,158 0,251
p . 0,083 0,093 0,283 0,067
PCT 3 Coef corelație 0,265 1,000 -0,035 -0,150 0,337*
p 0,083 . 0,819 0,369 0,025
INR 3 Coef corelație -0,231 -0,035 1,000 -0,863** 0,383**
p 0,093 0,819 . 0,000 0,004
PT% 3 Coef corelație 0,158 -0,150 -0,863** 1,000 -0,501**
p 0,283 0,369 0,000 . 0,000
aPTT 3 Coef corelație 0,251 0,337* 0,383** -0,501** 1,000
P 0,067 0,025 0,004 0,000 .

Valorile trombocitelor la pacienții incluși în studiu au variat între 29000 și 774000, 23 de
pacienți fiind trombocitopenici, iar valoare a medi e s-a menținut la un nivel aproximativ
constant (231888±151844; 209405±150312; 212635±147737). Evoluția numărului de
trombocite se corelează pozitiv și semnificativ statistic cu valorile proteinelor totale în a doua
zi de monitorizare (p <0.05), iar în a treia zi se corelează cu valorile PCR (p < 0.05). Nu s –
au înregistrat corelații semnificative din punct de vedere statistic între evoluția trombocitelor
și evoluția procalcitoninei (p > 0.05) (tabel 3.6.) .

Tabel 3.6. Corelații între valoarea trom bocitelor , PCR, PCT, albumină și proteine pe
parcursul intervalului de monitorizare
PCR 1 PCT 1 Albumină 1 Proteine 1
Trombocite
ziua 1 Corelație
Pearson 0.1 -0.102 -0.121 0.061
p 0.465 0.47 0.452 0.71

PCR 2 PCT 2 Albumină 2 Proteine 2
Trombocite
ziua 3 Corelație
Pearson 0.157 0.09 0.166 0.383
p 0.253 0.549 0.298 0.013

PCR 3 PCT 3 Albumină 3 Proteine 3
Trombocite
ziua 3 Corelație
Pearson 0.341 0.104 0.154 0.277
p 0.012 0.5 0.343 0.088

27
În lotul studiat s -a înregistrat o evoluție bifazică a valorilor tensiunii arteriale medii, având
în prima zi un număr de 8 pacienți cu TA media sub 65mmHg, numărul acestora scăzând în
a zoua zi (un pacient), urmând să crească în ultima zi de monitorizare la 5 paci enți, iar din
totalul pacienților incluși în studiu 15 au avut nevoie de suport vasoactiv pe parcursul
internării (fig 3. 20.).

Fig 3. 20. Pacienți cu TA medie <65mmHg

Valorile lactatului seric au înregistrat o mare variabilitate, într -un interval cuprins între 0.4 și
6.4, cu media peste 1.3 (1.32±0.95; 1.37±0.79; 1.37±0.78), fiind în strânsă legătură cu
variați a presiunii parțiale a oxigenului în sângele arterial, care s -a încadrat într -un interval
cuprins între 41 și 269 . În timpul sau im ediat după episoadele de hipoxemie se observă o
creștere a lactatului. Din totalul pacienților un număr relativ constant au fost pe suport
ventilator (39, 43, 38) (fig 3. 21.), (fig 3. 22.), ( fig 3. 23.).

Fig 3. 21. Valorile medii ale lactatului 0246810
ziua 1 ziua 2 ziua 3
hta
1.32 1.37 1.37
0.950.79 0.78
00.511.5
Lactat 1 Lactat 2 Lactat 3
Media DS

28

Fig 3. 22. Evoluția l actatul ui seric

Fig 3. 23. Presiun ea parțial ă a oxigenului în sângele arterial

În lotul studiat valorile albuminemiei serice au fost cuprinse între 1.61 și 5.39, valorile medii
situându -se constant în apropierea sau sub limita normalului (2 .94±0.63; 3.06±0.60;
3.18±0.55) (fig 3.12.) .

Fig 3.1 8. Evoluția albuminemiei 02468Lactat
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3
050100150200250300pO2
Ziua 1 Ziua 2 Series 3
0123456
Ziua 1 Ziua 2 Ziua 3

29

Scăderea albuminei din prima zi de monitorizare se corelează semnificativ statistic cu
creșterea procalcitoninei (r = -0.334, p < 0.05), dar între scăderea proteinelor totale și
creșterea procalcitoninei încă nu apare o corelație semnificativă din punct de vedere statistic
( p > 0.05). În schimb, evoluția comună a celor doi parametri (albumină și proteine totale)
este corelată din punct de vedere statistic din prima zi (r = 0.803, p < 0.05) (tabel 3. 7).

Tabel 3. 7. Corelații între PCR, PCT, INR, PT%, Albumină și Proteinele totale în ziua 1
PCR 1 PCT 1 INR 1 PT% 1 Albumin ă
1 Proteine1
Spearman's
rho PCR 1 Coef corelație 1,000 0,436** 0,057 -0,028 -0,050 0,116
p . 0,001 0,679 0,846 0,756 0,477
PCT 1 Coef corelație 0,436** 1,000 0,156 -0,175 -0,334* -0,252
p 0,001 . 0,269 0,251 0,040 0,132
INR 1 Coef corelație 0,057 0,156 1,000 -0,979** -0,139 -0,007
p 0,679 0,269 . 0,000 0,386 0,964
PT% 1 Coef corelație -0,028 -0,175 -0,979** 1,000 0,156 0,100
p 0,846 0,251 0,000 . 0,350 0,554
Albumin ă 1 Coef corelație -0,050 -0,334* -0,139 0,156 1,000 0,803**
p 0,756 0,040 0,386 0,350 . 0,000
Proteine 1 Coef corelație 0,116 -0,252 -0,007 0,100 0,803** 1,000
p 0,477 0,132 0,964 0,554 0,000 .

La mijlocul intervalului de urmărire devin semnificative din punct de vedere statistic ambele
corelații, atât scăderea albuminei în paralel cu creșterea procalcitoninei (r = -0.463, p < 0.05),
cât și scăderea proteinelor totale în paralel cu creșterea proc alcitoninei (r = -0.489, p < 0.05).
Evoluția comună și semnificativă din punct de vedere statistc a albuminei și a proteinelor
totale se păstrează (r = 0.671, p < 0.05) (tabel 3. 8.).

30
Tabel 3. 8. Corelații între PCR, PCT, INR, PT%, Albumină și Proteinele totale în ziua 2
PCR 2 PCT 2 INR 2 PT% 2 Albumin ă
2 Proteine
2
Spearman’s
rho PCR 2 Coef corelație 1,000 0,250 0,111 -0,154 -0,031 0,109
p . 0,090 0,419 0,307 0,851 0,504
PCT 2 Coef corelație 0,250 1,000 0,055 0,016 -0,463** -0,489**
p 0,090 . 0,713 0,926 0,006 0,003
INR 2 Coef corelație 0,111 0,055 1,000 -0,958** -0,095 0,090
p 0,419 0,713 . 0,000 0,555 0,576
PT% 2 Coef corelație -0,154 0,016 -0,958** 1,000 0,112 -0,087
p 0,307 0,926 0,000 . 0,515 0,605
Albumin ă 2 Coef corelație -0,031 -0,463** -0,095 0,112 1,000 0,671**
p 0,851 0,006 0,555 0,515 . 0,000
Proteine 2 Coef corelație 0,109 -0,489** 0,090 -0,087 0,671** 1,000
p 0,504 0,003 0,576 0,605 0,000 .

Din punct de vedere al corelațiilor semnificative statistic, în ziua a treia se mențin cele din
ziua precedentă, respectiv între albumină și procalcitonină (r = -0.405, p < 0.05), proteine
totale și procalcitonină (r = -0.417, p < 0.05), albumină și proteine totale (r= 0.729, p < 0.05)
(tabel 3. 9.).

Tabel 3. 9. Corelații între PCR, PCT, INR, PT%, Albumină și Proteinele totale în ziua 3
PCR 3 PCT 3 INR 3 PT% 3 Albumin ă
3 Proteine
3
Spearman’s
rho PCR 3 Coef corelație 1,000 0,265 -0,231 0,158 -0,082 -0,193
p . 0,083 0,093 0,283 0,621 0,247
PCT 3 Coef corelație 0,265 1,000 -0,035 -0,150 -0,405* -0,417*
p 0,083 . 0,819 0,369 0,021 0,018
INR 3 Coef corelație -0,231 -0,035 1,000 -0,825** -0,019 -0,079
p 0,093 0,819 . 0,000 0,906 0,634
PT% 3 Coef corelație 0,158 -0,150 -0,825** 1,000 0,156 0,273
p 0,283 0,369 0,000 . 0,351 0,097
Albumin ă 3 Coef corelație -0,082 -0,405* -0,019 0,156 1,000 0,729**
p 0,621 0,021 0,906 0,351 . 0,000
Proteine 3 Coef corelație -0,193 -0,417* -0,079 0,273 0,729** 1,000
p 0,247 0,018 0,634 0,097 0,000 .

31
În ceea ce privește managementul terapeutic, șase pacienți din totalul celor incluși în studiu
au avut indicație de tratament de substituție renală, beneficiind de epurare extrarenală a
citokinelor cu filtru Cytosorb. O serie de substanțe au influențat diferiți parametrii ai
coagulării: administrarea de plasmă proaspătă congelată a modificat valoarea INR -ului (r2 =
0.28, p < 0.05), heparina cu greutate moleculară mică a influențat activitatea protrombinică
(r2 = 0.183, p < 0.05), valorile aPTT -ului suferind modificări în urma administrării plasmei
proaspete congelate ( r2 = 0.301, p < 0.05), crioprecipitatului (r2 = 0.301, p < 0.05) și heparinei
nefracționate (r2 = 0.290 , p < 0.05) (tabel 3.10).

Tabel 3. 10. Influența tratamentului asupra parametrilor de laborator
Parametru Tratament B Eroare
standard t r2 p
INR PPC -1.18 0.328 -3.599 0.28 0.001
PT% HGMM -22.762 8.976 -2.536 0.183 0.015
aPTT PPC -35.156 9.335 -3.766 0.301 0.001
aPTT Crioprecip 30.997 13.19 2.35 0.301 0.023
aPTT Heparină -23.438 5.558 -4.217 0.29 0.001

32
4. Discuții

Tema abordată în studiul de față este de actualitate datorită faptului că numărul
pacienților diagnosticați cu sepsis sau șoc septic este într -o continuă creștere, iar înțelegerea
mecanismelor fiziopatologice reprezintă cheia managementului acestora.
Majoritatea infecțiilor identificate la pacienții incluși în studiul nostru au avut ca
punct de plecare țesutul pulmonar, bacteriile implicate fiind atât gram negative, cât și gram
pozitive. Cu toate acestea, nu s -au înregistrat diferențe semnificative din pu nct de vedere
statistic în evoluția celor două categorii de pacienți. Organismul răspunde la invazia
bacteriană prin activarea cascadei inflamației (vasodilatație, creșterea permeabilității
vasculare, stimularea nociceptorilor și activarea sistemului imun) , indiferent de tipul și
originea germenului. Aproape concomitent are loc activarea cascadei coagulării, care are ca
scop repararea leziunilor endoteliale și limitarea extinderii infecției. Activarea celor două
cascade va duce la crearea unui cerc vicios î n care inflamația va determina activarea
coagulării, iar coagularea va întreține inflamația [21].
În studiul nostru, diagnosticul a fost unul clinic și paraclinic. Am observat că media
valorilor temperaturii înregistrate la pacienți s -a situat în jurul v alorilor normale , dato rită pe
de o parte marii variabilități a valorilor individuale, existând pacienți cu temperatura normală
sau sub limita normalului și pacienți în pragul hiperpirexiei și, pe de altă parte, intervenției
terapeutice prompte cu antipireti ce și măsuri de răcire externă. Cu toate acestea, gruparea
pacienților pe intervale de temperatură ne arată un număr constant de pacienți febrili , ceea ce
susține prezența sindromului inflamator și infecțios. Febra reprezintă un răspuns al
organismului ca urmare a stimulării centrilor hipotalamici de către substanțe exogene
(microorganisme) sau de către substanțe endogene (IL -1, I- 6, TNFα), rezultând modificarea
punctului de referință al temperaturii și producția de PGE2. În cazul reacției febrile în context
infecțios, ascensiunea termică se realizează pe două căi : lipopolizaharidul din structura
bacteriilor gram negative poate stimula producția de PGE2 prin activarea celulelor Kupffer
și prin intermediul TLRs, cale independentă de citokine [22].
Comparativ cu normo – sau hipertermia (peste 40°C), febra prezentă la internare s -a
dovedit a fi un factor de prognostic mai favorabil, explicat printr -o serie de mecanisme: rata
de multiplicare a bacteriilor este optimă în jurul a 37°C, acțiunea an tibioticelor este optimă

33
la pacienții febrili, activitatea sistemului imun și eliminarea bacteriană sunt maxime .
Creșterea temperaturii peste 40°C generează un efect citotoxic direct (afectând stabilitatea
membranară și transportul transmembranar), duce la scăderea sintezei proteinelor și a ADN –
ului și, în cele din urmă, va induce apoptoză [23].
La pacientul febril apar numeroase modificări sitemice: alterarea barierei hemato –
encefalice, disfuncție cardiacă (hipotensiune cu status circulator hiperdinamic ș i debit cardiac
crescut, aritmii), disfuncție hepatică (trombocitopenie, scăderea agregabilității plachetare,
creșterea produșilor de degradare a fibrinei și chiar citoliză), afectare renală (scăderea ratei
de filtrare glomerulară și stimularea sistemului renină -angiotensină -aldosteron) și afectare
gastro -intestinală cu creșterea translocației bacteriene [23]. Modificările sistemice induse de
febră contribuie la apariți a numeroaselor disfuncții care vor conduce în final la MSOF.
Leucocitoza cu neutrofilie este expresia clinică a activării sistemului imun înnăscut,
această asociere fiind un important marker al infecției bacteriene. Dovada activării puternice
a sistemului imunitar și a inflamației susținute este menținerea leuco citozei la valori ridicate,
eliberarea elementelor tinere de la nivelul măduvei osoase hematogene și devierea la stânga
a formulei leucocitare, aceast ea nefiind influențat e de alte tratamente.
Pentru monitorizarea și evaluarea prognosticul ui pacienților internați în secțiile de
terapie intensivă este imperios necesară utilizarea anumitor scoruri de severitate care ne oferă
o imagine de ansamblu asupra bolnavului. Pacienților incluși în studiul nostru li s -au calculat
două scoruri de severitat e: SOFA și Apache II. Scorul SOFA (Sequential Organ Failure
Assessment) se bazează pe însumarea a șase componente: respiratorie, circulatorie, hepatică,
renală, neurologică și funcția de coagulare. Datele obținute și însumate formează un scor care
poate va ria între 0 și 24, fiind o predicție a mortalității. Scorul SOFA calculat la internare
cuantifică gradul de insuficiență de organ deja prezentă, în timp ce calcularea în dinamică
oferă o perspectivă de ansamblu asupra evoluției [24]. La internare, mai mult de jumătate
dintre pacienți au avut un scor SOFA mic, semn al lipsei disfuncțiilor majore de organ
anterior internării , dar î n dinamică observăm o creștere a scorurilor, astfel că în ultima zi de
monitorizare un sfert dintre pacienți se încadrează în cate goriile de scor cu mortalitate de
aproximativ 50%. Această dinamică este expresia modificărilor progresive care pot ajunge
până la MSOF sau chiar deces.

34
Scorul APACHE II (Acute Physiology Score And Chronic Health Evaluation) are în
componență atât element e clinice, cât și elemente paraclinice, luând în considerare
afecțiunile acute și cele cronice [25]. Evoluția scorului Apache II a avut același trend cu cea
a scorului SOFA , inițial fiind un număr mai mic de pacienți care au un scor mare, urmând ca
treptat acesta să crească, ajungând ca la finalul interval ului de monitorizare jumă tate din
pacienți să aibă o mortalitate estimată de peste 40%. Coroborând datele obținute din cele
două scoruri putem observa că un număr mare de pacienți au evoluție nefavorabilă spre
MSOF.
În prezent, biomarkerii utilizați în diagnosticul sepsisului sunt: proteina C reactivă
(PCR), procalcitonina (PCT) și interleukina 6 (IL -6). PCR este o proteină de fază acută și se
eliberează din ficat sub acțiunea IL -6 (citokină proinflamator ie care activează producția
proteinelor de fază acută, fiind sintetizată în celulele sistemului imun înnăscut), apărând o
creștere marcată a acesteia în sepsis, dar creșterea ei se poate înregistra și în alte situații care
se corelează cu o inflamație acut ă puternică. Totuși, nivelul crescut de PCR se corelează cu
severitatea sepsisului, iar scăderea după tratament antibiotic se corelează cu un răspuns bun
la terapie [26]. Nivelurile de proteină C reactivă s -au menținut relativ constante pe parcursul
întreg ului interval de monitorizare, cu o mare variabilitate de la un pacient la altul. Un semn
al terapiei bine conduse îl reprezintă scăderea acesteia la ultima determinare.
Procalcitonina, prohormon al calcitoninei, este secretată în condiții normale de
celulele neuroendocrine de la nivelul glandei tiroide. În timpul unei infecții este secretată de
aproape toate celulele din organism, fiind superioară ca specificitate protein ei C reactive în
diagnosticul infecțiilor bacteriene [26]. Evoluția acesteia este diferită de cea a PCR, peak -ul
de secreție fiind la începutul infecției, urmând ca pe parcurs să scadă. În fazele inițiale ale
infecției cei doi markeri cresc concomitent, în tre valorile lor existând o corelație
semnificativă statistic. Această concordanță dispare pe parcurs, PCR rămânând la un nivel
ridicat un interval mai îndelungat de timp . Într -un studiu publicat în 2004 s-a testat ipoteza
care susținea că variația PCT ar putea fi utilizată ca marker de prognostic în pneumonia
indusă de ventilator. Cercetătorii au observat o cinetică asem ănătoare a procalcitoninei cu
cea observată la pacienții din studiul nostru, dar cu valori mai mici la o săptămână de la
diagnostic. Pentr u a putea fi folosită ca factor de prognostic valoarea acesteia ar trebui
corelată cu alte date (PaO2/FiO2, radiografii, scoruri de severitate) [27].

35
Adrenomedulina (ADM) este un peptid vasodilatator foarte potent a cărui producție
și eliberare crește în timpul sepsisului, atât sub influența endotoxinelor, cât și sub influența
citokinelor proinflamatorii (TNFα, IL -1β și IL -6). În fazele inițiale ale sepsisului determină
apariția unui status circulator hiperdinamic, caracterizat prin creșterea deb itului cardiac și
prin vasodilatație (produsă direct prin creșterea intracelulară de AMPc și indirect prin
creșterea NO), urmat de o scădere a răspunsului endoteliului la ADM, cel mai probabil ca
urmare a procesului de down -regulation apărut la nivelul rec eptorilor specifici în fazele
avansate ale sepsisului [28]. Studiile au arătat ca administrarea de ADM la oi a determinat
creșterea frecvenței cardiace, creșterea debitului cardiac și a fluxului coronar, asociate cu
scăderea rezistenței vasculare periferic e și a tensiunii arteriale [29]. După administrarea
aceleiași substanțe la șoareci s -a observat creșterea debitului cardiac împreună cu creșterea
fluxului sanguin în inimă, plămâni și rinichi, dar și scăderea tensiunii arteriale datorită
scăderii vasculare periferice [30]. Dinamica evoluției adrenomedulinei la pacienții noștri
incluși în studiu s -a înscris într -un trend ascendent .
Peptidul natriuretic atrial (ANP) este secretat ca răspuns la supraîncărcarea de volum
sau de presiune a atriului sau a vent riculului. Studiile in vitro au arătat o creștere a secreției
de ANP ca răspuns la stimularea cultur ilor de celule miocardice cu IL -6 [31]. Variația ANP
este bifazică, nivelurile crescute din prima zi de monitorizare scă zând în a doua zi pentru ca
mai apoi să crească din nou. Toți pacienții cărora li s -a dozat peptidul natriuretic atrial au fost
cunoscuți cardiopatie ischemică cronică sau cu insuficiență ventriculară stângă , o posibilă
explicație a nivelurilor crescute putând fi acțiunea pe care o au citokinele proinflamatorii (în
special TNFα și IL -6) pe un cord cu o afectare precedentă sepsisului , disfuncți a circulatorie
fiind pe locul al doilea [32]. Witthaut et al confirmă corelația dintre nivelurile ridicate de IL –
6 și ANP, dar susține că secreția crescută de IL -6 este este cauzată de modificările circulatorii
produse în sepsis și șocul septic la nivel cardiac , hipoperfuzie subendocardică, apariția
șunturilor, imposibilitatea utilizării oxigenului la nivel celular, ceea ce va duce la activarea
unor căi de stimulare a producției de citokine [31]. În studiul nostru, nivelurile crescute de
peptid natriuretic atrial s -au corelat cu existența disfuncției cardiace anterior internării și cu
agravarea acesteia pe parcursul sepsisului, expresia clinică fiind nevoia de creștere progresivă
a dozelor de vasopresoare.

36
Modificările parametrilor de coagulare au fost determinate de sepsis , însă nu s -au pus
în evidență diferențe semnificative statistic în funcție de agentului etiologic implicat. Valorile
INR-ului a u fost constant crescute peste valorile maxime normale, fiind semn al disfuncției
de coagulare . Pe de altă parte , activitatea protrombinică a avut valori sub limitele normale.
Evoluția celor doi parametri se corelează invers proporțional și semnificativ di n punct de
vedere statistic pe parcursul întregii perioade de monitorizare. În totală opoziție se afla aPTT –
ul ale cărui valori se încadrează în intervalul de normalitate, existând totuși o corelație
semnificativă statistic între acesta și INR. Explicația acestei manifestări vine tocmai din
modul în care evaluează funcția de coagulare acești parametri. INR -ul analizează factorii de
coagulare sintetizați în ficat (I, II, V, VII, X), fiind un marker care obiectivează atât disfuncția
de coagulare, cât și o pos ibilă disfuncție hepatică (prin scăderea sintezei acestor factori). În tr-
un studiu publicat în anul 2015, Fiusa et al au urmărit efectul scăderii factorilor coagulării
(fibrinogen, FII, FV, FVII) la animale de experiență ca urmare a unor infecții. Germeni gram
pozitivi și gram negativi, Yersinia Enterocolica, Streptococi de grup A, Lysteria, Stafilococul
auriu, endotoxin ele, au determinat scăderea factorilor menționați, apariția coagulopatiilor și
creșterea mortalității generale [33].
Tardiv în evoluția sepsisului , valoarea aPTT -ului devine influențată de evoluția
procalcitoninei.
Valoarea medi e a trombocitelor este î n limite normale , dar această medie rezultă din
variația foarte mare a valorilor, aproape jumătate din pacienți fiind trombocitopenici.
Trombocitopenia este un fenomen des întâlnit la pacienții cu sespsis și este rezultatul mai
multor fenomene: producție i nadecvată, creșterea consumului sau distrucției, sechestarea în
splină sau la nivel endotelial [15]. Atât suprafața endoteliului, cât și suprafața trombocitelor
constituie un situs de activare a l FXII care va duce la eliberarea de bradikinină și alte pepti de
vasoactive, iar activarea sistemului de contact va duce la depleția componentelor căii
intrinseci a coagulării [21]. Corelația pozitivă dintre nivelul trombocitelor și proteina C
reactivă ne arată că activarea acestora este produsă și întreținută de inf lamație, mediatorii
proinflamatori exercitând un efect direct asupra trombocitelor, dând naștere unui cerc vicios
[15]. Dacă în fazele inițiale ale sepsisului reacția proinflamatorie puternică manifestată prin
febră are un efect benefic, contribuind la înc ercarea organismul ui de a îndepărta infecția, în
fazele tardive, ca urmare a numeroaselor efecte pe care le are temperatura ridicată la nivelul

37
întregului organism, dar mai ales la nivel hepatic, poate apărea disfuncția de coagulare, sub
forma trombocitopeniei induse de febră. Wong et al a u demonstrat rolul trombocitelor în
apărarea organismului prin interacțiunea acestora cu celulele Kupffer din ficat în vederea
creșterii clearence -ului bacterian [34].
În fazele inițiale ale sepsis ului, hipovolemia și scăderea tonusului vascular duc la
scăderea debitului cardiac și la hipotensiune [20]. Acest pattern a fost observat și în lotul
studiat , în faza inițială existând un număr mai mare de pacienți hip otensivi. Pe parcurs, cel
mai probabil ca urmare a tratamentul de reechilibrare bine condus și a utilizării
vasopresoarelor unde a existat indicație, numărul lor a scăzut, dar, evoluția fiziopatologică
graduală și agravarea stării cu instalarea disfuncțiil or de organ face ca în fazele tardive de
sepsis numărul pacienților hipotensivi să crească din nou. Dacă inițial predomină afectarea
macrocirculator ie, pe parcursul evoluției sepsisului afectarea microcirculatorie tinde să treacă
pe primul plan, datorită i nflamației de la nivel endotelial care va duce la modificări
heterogene [20]. Ospina – Tacson et al au demonstrat că administrarea tardivă de fluide, deși
crește debitul cardiac, nu reușește să crească fluxul la nivel sublingual, putând chiar să
înrăutățea scă oxigenarea prin alterarea suplimentară a difuziei oxigenului [35]. Creșterea
valorilor lactatului seric, în strânsă legătură cu scăderea presiunii parțiale a oxigenului în
sângele arterial, reprezintă o dovadă clară a alterării microcirculației , fiind un marker al
metabolismului anaerob .
Modificările microcirculatorii au un impact major la nivel hepatic datorită rolului pe
care îl are ficatul în centrul mecanismelor fiziopatologice din sepsis. Funcția de sinteză
hepatică a fost în permanență scăzută, exprimată prin valorile albuminei serice aproape de
limita inferioară a normalului sau sub aceasta, în ciuda administrării exogene de albumină ,
la toți pacienții incluși în studiu . Privind funcția de sinteză hepatică în ansamblu, pe lângă
proteine , acesta este responsabil de producerea in mare parte a factori lor coagulării și ai
fibrinolizei, unii dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X, proteina C, proteina S, proteina
Z), alții independenți de vitamina K (V, XIII, fibrinogenul, antitrombina, α 2 antiplasmina și
plasminogenul) [16]. Activarea cascadei inflamației imediat după pătrunderea agentului
patogen în organism va duce la activarea celulelor Kuppfer care își vor amplifica activitatea
și vor crește secreția de proteine de fază acută (TNFα, IL -6, IL -1β), crescând secreția de
factori procoagulanți, consecutiv cu scăderea factorilor anticoagulanți și creșterea

38
inhibitorilor fibrinolizei . Scăderea sintezei de albumină va provoca extravazarea lichidului în
interstițiu datorită modificărilor presiona le [33]. Pe parcursul evoluției sepsisului, activarea
continuă a cascadei coagulării va duce la o coagulopatie de consum, asociată cu o scădere a
funcției de secreție datorită afectării de organ. Trecerea de la un status procoagulant la unul
anticoagulant se asociază și cu o scădere a secreției mediatorilor proinflamatori și cu o
creștere a celor antiinflamatori (IL -10, TGFβ, hormoni glucocorticoizi), responsabili de
instalarea toleranței și imunosupresi ei cu riscul dobândirii infecțiilor secundare [36].
Prezența disfuncției hepatice a fost confirmată în studiul nostru de nivelurile serice ale
albuminei și proteinelor totale în continuă scădere, necesarul de albumină exogenă crescând
odată cu evoluția bolii și de prezența disfuncției de coagulare datorată sc ăderii sintezei
factorilor de coagulare obiectivată prin alterarea progresivă a valorilor INR -ului.
Într-o meta -analiză, Delaney et al. au constatat că resuscitarea volemică a pacienților
septici cu soluții care conțin albumină a fost însoțit ă de o morta litate mai scăzută, datorită
numeroaselor roluri pe care le are această moleculă: menținerea presiunii coloid osmotice,
mărirea volumului plasmatic, menținerea permeabilității capilare, inhibarea agregării
plachetare și eliminarea radicalilor liberi de oxi gen [37], lucru care interferă cu modularea
răspunsului inflamator și de sinteză proteică în sepsis și șocul septic.
La pacienții incluși în studiu, la care s -a instituit precoce terapi a de substituție renală
cu filtru de citokine (Cytosorb) pentru modularea răspunsului inflamator , s-a observat un
răspuns terapeutic mai bun atât datorită eliminării citokinelor circulante, cât și datorită
îmbunătățirii hemodinamicii cu scăderea necesarului de vasopresoare și creșterii clearence –
ului de lactat. Chiar dacă această tehnică presupune utilizarea heparinoterapiei, statusul pro –
sau anticoagulant al bolnavilor nu a fost influențat întrucât dozele utilizate au fost mici, cu
valori ale aPTT subterap eutice, având rolul de a crește viabilitatea filtrelor. Într -un studiu
recent în care au fost implicați pacienți cu șoc septic , cercetă torii au observat că introducerea
precoce a hemofiltrării s -a asociat cu îmbunătățirea hemodinamică, cu scăderea nivelulu i
lactatului seric și scăderea necesarului de vasopresoare. Inițierea terapiei de substituție renală
în primele 24 de ore s -a asociat cu scăderea mortalității generale sub cea prezisă de scorurile
de prognostic, în timp ce întârzierea peste 48 de ore a dus la creșterea mortalității și la
scăderea răspunsului la terapie [38]. Într-un alt studiu se confirmă atât cele enunțate mai sus,
cât constatările din studiul nostru, utilizare a precoce a filtrelor de cytokine corelându -se atât

39
cu scăderea nivelului de pro teină C reactivă și procalcitonină, cât și cu scăderea necesarului
de vasopresoare. De asemenea, utilizarea filtrelor Cytosorb în momentul recurenței
sindromului inflamator s -a corelat cu îmbunătățirea funcției hepatice [39].
Studiul de față a avut o seri e de limitări. În primul rând, am avut un număr limitat de
pacienți care au putut fi incluși în studiu datorită criteriilor stricte de includere, a profilului
secției în care s -a desfășurat și a perioadei de timp relativ limitate. În al doilea rând, dozare a
peptidului natriuretic atrial și adrenomedulinei la toți pacienții incluși ne -ar fi fost de folos în
vederea conturării mai clare a legăturii fiziopatologice dintre acești doi parametri și evoluți a
sepsisului. Utilizarea unor parametri suplimentari atât pentru a documenta inflamația (IL -6,
presepsină), cât și pentru a analiza mai în profunzime coagularea (ACT, trombelastografie)
nu sunt utilizați de rutină în clinica noastră, dar trebuie luați în considerare în eventualitatea
extinderii studiului.

40
5. Concluzii

• Reacția organismului la infecție nu a fost influențată de tipul bacteriei implicate în
sepsis sau de poarta de intrare , dar au predominat infecțiile cu bacterii gram -negative.
• Scorurile de severitate au înregistrat o dinamică ascendentă, în strânsă legătură cu
apariția disfuncțiilor de organ și cu evoluția pacienților spre MSOF.
• Alterarea macro – și microcirculatori e este un factor care a dus la disfuncția diverselor
organe sau sisteme de organe.
• Disfuncția de coagulare a fost prezentă la toți pacienții incluși în studiu, fiind corelată
cu intensitatea procesului inflamator.
• Pe parcursul perioadei de monitorizare toți pacienții au evoluat spre disfuncție
hepatică, asociată cu scăderea capacității de sinteză proteică, alter area funcției de coagulare
și scăderea capacității de apărare împotriva agenților patogeni.
• Terapi a de substituție renală precoce cu filtru Cytosorb , datorită scăderii precoce a
nivelurilor de citokine proinflamatorii , determină ameliorarea afectării hemodinamic e și
implicit a macro – și microcirculației.

41
III. BIBLIOGRAFIE

1. Silbernagl S, Lang F – Fiziopatologie, Atlas color, Editura Medicală Callisto,
București, 2011, 46 -54, 64 -69.
2. John E. Hall – Guyton and Hall Textbook of pathophysiology, Elsevier, Philadelphia,
2016, 455 -460, 484 -493.
3. Grossman S, Porth CM – Porth's Pathopshysiology, Lippincott Williams & Wilkins,
2014, 276 -319, 648 -657.
4. Azamfirei L, Georgescu AM, Fodor ȘR, Grigorescu BL – Infecție, Sepsis, Șoc Septic,
Editura University Press, Târgu Mureș, 2016, 39 -54, 59 -67.
5. Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM – Septic shock, Lancet, 2005, 365: 63 -78
6. Dobreanu M, Fodor M A, Bacârea A – Concepte de baza în imunologie, Universitatea
de Medicină și Farmacie Târgu Mureș, Disciplina de Laborator -Biochimie Clinică –
Imunologie, Târgu Mureș, 2006, 8 -24.
7. Levi M, van der Poll T – Inflammation and coagulation, Critical Care Medicine, 2010,
Vol. 38: 27 -31
8. Salomao R, Colo Brunialti MK, Marini Rapozo M, et al – Bacterial sensi ng cell
signaling and modulation of the immune response during sepsis, Shock, 2012, 38(3): 227 –
242.
9. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D – Immunosuppression in sepsis: a novel
understanding of the disorder and new therapeutic approach, The Lancet Infectious D iseases,
2013, 13(3):260 -268
10. Wiersinga WJ, Leopold SJ, Cranendonk DR, van der Poll T – Host innate immune
responses to sepsis, Virulence, 2014, 5(1): 36 -44
11. Colev Luca V, Bădescu M, Mocanu V, Ciocoiu M et al – Fiziopatologie, Editura Gh
T Popa, Universitate a de Medicină și Farmacie Iași, 2006, 37 -48, 171 -188.
12. Iba T, Miki T, Hashinguchi N et al – Is The Neutrophil a prima donna in the
procoagulant process during sepsis?, Critical Care, 2014, 18:230
13. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C et al – Neutrophil extra cellular traps kill
bacteria, Science, 2004, 303:1532 -1535.

42
14. Xu X, Sun B – Platelet granule secretion mechanisms: Are they modified in sepsis?,
Thrombosis Research, 2015, 136:845 -850.
15. Levi M, van der Poll T – Coagulation in Patients with Severe Sepsis, Semi nars in
Thrombosis and Hemostasis, 2015, 41:9 -15.
16. Cesarman -Maus G, Hajiar KA – Molecular mechanisms of fibrinolysis, Br J
Haematol 2005, 129(3):307 -321
17. Petäjä J – Inflammation and coagulation. An overview, Thrombosis Research, 2011,
127:34 -37.
18. Lipinska -Gediga M – Sepsis and Septic Shock -is microcirculation a main player?,
Anesthesiology Intensive Therapy, 2016, 48(4):261 -265.
19. Hawiger J, Veach RA, ZIenkiewicz J – New Paradigms in Sepsis: From Prevention
to Protection of Failing Microcirculation, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2015,
13:1743 -1756.
20. Hernandez G, Teboul JJ – Is the microcirculation really dissociated from the
microcirculation in septic shock?, Intensive Care Medicine, 2016, 42(10)1621 -1624.
21. Sriskandan S, Altmann DM – The immunology of sep sis, J Pathol, 2008, 214: 211 –
223.
22. Walter EJ et al – The pathophysiological basis and consequences of fever, Critical
Care, 2016, 20:200 -210.
23. Roti JL – Cellular responses to hyperthermia (40 -46°C): cell killing and molecular
events, Int J Hypertherm, 2008, 24(1):3 -15.
24. Moreno R, Vincent JL, Matos R et al – The use of maximum SOFA score to quantify
organ dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicenter study,
Intensive Care Med, 1999, 25:686 -696.
25. Civetta JM, Hudson -Civetta JA, Nelson LD – Evaluation of APACHE II for cost
containment and quality assurance, Annals of Surgery, 1990, 212(3):266 -276.
26. Benz F, Roy S, Trautwein C et at – Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Sepsis,
Int J Mol Sci, 2016, 17(1), 78.
27. Luyt CE , Guerin V, Combes A et al – Procalcitonin Kinetics as a prognostic Marker
of Ventilator -associated Pneumonia, American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine, 2005, 171:48 -53.

43
28. Wang P – Adrenomedullin in Sepsis and Septic Shock, Shock, 1998, 10( 5):383 -384.
29. Parkes DG – Cardiovascular actions of adrenomedullin in conscious sheep, Am J
Physiol, 1995, 268:2574 -2578.
30. He H, Bessho H, Fujisawa Y et al – Effects of a synthetic rat adrenomedullin on
regional hemodynamics in rats, Eur J Pharmacol, 1995, 27 3:209 -214.
31. Witthaut R, Busch C, Fraunberger P et al – Plasma atrial natriuretic peptide and brain
natriuretic peptide are increased in septic shock: impact of interleukin -6 and sepsis associated
left ventricular dysfunction, Intensive Care Med, 2004, 29:16 96-1702.
32. Lipinska -Gediga M, Mierzchala M, Durek G – Pro-atrial natriuretic peptide (pro –
ANP) level in patients with severe sepsis and septic shock: prognostic and diagnostic
significance, Infection, 2012, 40:303 -309.
33. Fiusa MML, Carvalho -Filho MA, Annichino -Bizzacchi JM – Causes and
consequences of coagulation activation in sepsis: an evolutionary medicine perspective,
BMC Medicine, 2015, 13:105
34. Wong CHY, Jenne CN, Petri B et al – Nucleation of platelets with blood -borne
pathogens on Kupffer cells precedes o ther innate immunity and contributes to bacterial
clearance, Nat Immunol, 2013, 14:785 -792.
35. Opsina -Tacson G, Neves AP, Occhipinti G et al – Effects of luids on microvascular
perfusion in patients with severe sepsis, Intensive Care Med, 2010, 36:949 -955.
36. Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R – Sever sepsis in cirrhosis.
Hepatology, 2009, 50(6):2022 -2033
37. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J -et al The role of albumin as a resuscitation fluid
for patients with sepsis: A systematic review and meta -analysis, Crit Care Med, 2011,
39(2):386 -391.
38. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M et al – Hemoadsorption by CytoSorb in septic
patients: a case series, Critical Care, 2017, 21:74
39. Hinz B, Jauch O, Noky T et al – CytoSorb, a novel therapeutic approach for patient s
with septic shock: a case report, Int J Artif Organs, 2015, 38(8):461 -464.

44
IV. Anexe
1. Anexa 1 – Abstract lucrare științifică

45
2. Anexa 2 – Diplomă participare congres

46
3. Anexa 3 – Acordul comisiei de etică