Șef lucrări D r. Fabian Ovidiu [615531]

Universitatea de Medicină și Farmacie “Iuliu
Hațieganu”
Cluj-Napoca
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Analiza factorilor de pro gnostic în
GIST

Îndrumător:
Șef lucrări D r. Fabian Ovidiu
Absolvent: [anonimizat]
2017

2
Cuprins
I.Partea generală ………………………….. ……………….. Error! Bookmark not defined.
1.1. Introducere ………………………….. ………………………….. …………………………. 3
II. Partea specială ………………………….. ………………. Error! Bookmark not defined.
1. Intro ducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. 33
2. Material și metode ………………………….. ………………………….. ………………… 36
3. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 38
4. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 53
5. Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 61
6. Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 61

3

I.Partea generală

4
1.1. Introducere
Tumorile gastrointestinale stromale sunt tumori de origine
mezenchimală, apărut e la nivelul tractului digestiv, în urma mutațiilor KIT
și PDGFRA. Histologic, au aspect epitelioid sau fusiform și aproximativ
80% prezintă receptorul tirozinkinazic KIT , sau antigenul CD 34, prin care
se diferențiază de leiomiom, schwanom, neurofibrom . GIST1 sunt cele mai
frecvente tumori mezenchimale ale tractului digestiv , termenul fiind
introdus în 1983 pentru a descrie tumorile mezenchimale ale tractului
digestiv care nu au origine nervoasa sau musculara . (1, 2, 3)
Tumorile gastrointestinale stromale au originea la nivelul celulei
interstițiale Cajal, care este dispusă între neuronii intramurali și celulele
musculare netede ale tubului digestiv, în jurul plexului mienteric, având rol
de pacemaker intestinal prin generarea de unde electrice lente și reglarea
peristalticii intestinale. (1)
90% dintre tumorile gastrointestinale stromale prezintă mu tații ale
protooncogenei C -KIT sau PDGFRA , în urma cărora se activează
receptorul tirozinkinazic C -KIT și creșterea tumorală . (4) Mutațiile
PDGFRA sunt specifice tumorilor gastrointestinale stromale gastrice, dar
mutațiile KIT pot fi prezente în GIST -urile cu orice localizare , mai puțin
duplicația Ala502 -Tyr503, specifică tumorilor intestinale. (1)
Tumorile gastrointestinale sun t mai frecvente la adulți i cu vârsta
cuprinsă între 55 și 65 ani, sunt rare sub vârsta de 40 ani și foarte rare la
copii. Incidența globală este de 11 -14 la un million, sexul masculin fiind
mai afectat decât sexul feminin (55:45). Ca și localizare, cele ma i
frecvente sunt GIST -urile gastrice (60%), urmate de cele de la nivelul
jejunului și ileonului (30%) , duodenului (5%), rectului (3-4%), apendicelui
și colonului (1 -2%) și esofagului (<1%). La nivelul omentului, mezenterului
și retroperitoneului a fost con semnat un număr redus de tumori
gastrointestinale stromale, majoritatea fiind metastaze cu punct de

5
plecare gastrointestinal, nu tumori primare. Malignitatea GIST -urilor diferă
în funcție de localizare și de dimensiune, astfel că 20% dintre tumorile
gastrice sunt maligne, spre deosebire de cele localizate la nivelul
intestinului subțire, care s unt maligne în proporție de 40% (1, 5) .
Tumorile de mici dimensiuni -micro GIST, cu diametru su b 1 cm nu
au potenț ial malign, da r tumorile mari sunt agresive și metastazează cu
predilecție în ficat, oment și peritoneu. Metastazele extraabdominale sunt
rare. 40 % dintre GIST localizate în momentul diagnosticului dau
metastaze în timp, și 10 -20 % dintre pacienții diagnosticați au dej a
metastaze. (5, 6)
Majoritatea tumorilor gastrointestinale stromale (95%) apar izolat,
restul (5 %) apar în cadrul neurofibromatoze i 1 sau triadei Carney.
Tumorile gastrointestinale stromale asociate neurofibromatozei 1 sunt
localizate cel mai frecvent la nivelul intestinului subțire, sunt multiple și au
prognostic favorabil, neavând mutație KIT sau PDGFRA. Triada Carney
include: GIST, paragangl iom și condrom pulmonar. (2)
Tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale a fost exclusiv
chirur gical, până la introducerea în terapie a inhibitorilor tirozin kinazici. În
urma tratamentului chirurgical, recidiva și metastazele erau însă frecvente
și supraviețuirea nu depășea 10 -20 luni în cazul pacienților cu metastaze
sau cu tumori inoperabile. Introducerea inhibitorilor tirozinkinazici în
tratamentul GIST a dus la prelungirea duratei de viață și la îmbunătățirea
calității vieții pacienților cu GIST. (1,7)
1.2. Epidemiologie
Incidența tumorilor gastrointestinale stromale este de 15 -20 la un
milion în Europa și de 3.2 -7 la un milion în Statele Unite. După 1998,
incidența GIST a crescut exponențial datorită descoperirii relației din tre
tumori și c -KIT sau PDGFRA. (7)
În fiecare an, în Statele Unite sunt diagnosticate între 4000 și 6000

6
de cazuri noi, prevalența fiind de 129 la un milion. (8) Surveillance
Epidemiology and End Results (SEER) arată creșterea numărului de
tumorilor mezenchimale diagnosticate drept tumori gastrointestinale
stromale, astfel: în 1999, 24% dintre tumorile mezenchim ale erau GIST,
în 2002, procentul a crescut la 82%, iar în 2011 s -a ajuns la 90%. În
Olanda s -a înregistrat o creștere a inciden ței de la 12.7 la un milion în
2003. Creșterea incidenței arată de fapt acuratețea diagnosticării
tumorilor gastrointestinale st romale cu ajutorul markerilor
imunohistochimici. (7)
40% dintre GIST sunt localizate în stomac, 20 -40 % la nivelul
intestinului subțire și sub 10% în rect. Esofagul este singura localizare
unde, dintre tumorile mezenchimale, predomină leiomioamele (75%
leiomioame, 25% GIST), iar în restul tractului digestiv sunt mai frecvente
GIST. Tumorile gastrointestinale stromale pot fi localizate foarte rar în
afara tractului digestiv: în uter, vagin, mezenter, retroperitoneu sau oment
și se numesc extra -GIST. Majoritatea GIST sunt benigne, doar 20 -30%
dintre ele fiind maligne. Supraviețuirea la 5 ani variază între 35% și 65%
și depinde de localizare, dimensiune și indicele mitotic. (9)
Tumorile gastrointestinale stromal e sunt diagnosticate la persoane
cu vâr sta cuprinsă între 60 și 70 ani, GIST la persoane sub 30 ani fiind
foarte rare și localizate cu predilecție la stoma c. Mai puți n de 1% dintre
GIST sunt diagnosticate sub 18 ani, indeosebi la femei. În sindroamele
familiale: triada Carney, tumorile gastroin testinale stromale familiale,
Neurofibromatoza tip 1, GIST sunt diagnosticate la pacienți sub 20 ani.
SEER arată o incidență crescută la rasa neagră, comparativ cu
alte rase, sau cu rasa albă (1.16/100000 -rasa neagră, 0.97/100000 – alte
rase, 0.60 -100000 – rasa albă). Majoritatea studiilor nu arată diferențe pe
sexe, deși unele susțin o predominanță a sexului masculin, iar altele a
sexului feminin (un studiu realizat în Norvegia între 1980 și 2009 arată o
predom inanță a sexului feminin de 62% . (9,2)

7
1.3. Particularități anatomo patologice
1.3.1. Macroscopic , tumorile gastrointestinale stromale au
dimensiuni variabile, de la cațiva milimetri, la peste 30 de centimetri, (în
medie 5 centimetri (8)); sunt solide, bine delimitate, uneori multinodulare,
netede, gri -albicioase, fiind
înconjurate de o pseudocapsulă și
pot s ă conțină zone hemoragice ,
chistice, calcificate și de necroză.
GIST sunt tumori vegetante,
exofitice, care pornesc de la tunica
musculară externă. Int raoperator,
sunt descrise ca și tumori atașate
stomacului sau intestinului,
împingând organele vecine.
Mucoasa segmentului afec tat este
destinsă, cu ulcerații în 50 % din
cazuri. (2,3,8)
Figura 1. GIST gastric: a. as pect intraluminal cu ulcerație; b.
aspect GIST pe secțiune (10)
1.3.2. Microscopic, tumorile gastrointestinale stromale sunt de tip
epitelioid, fusiform, sau mixt, cu următoarele subtpuri: tip fusiform
sclerozant, tip fusiform vacuolat, tip fusiform hipercelular, tip fusiform
sarcomatos, tip epitelioid sclerozant, tip epitelioid hipercelular și tip
epitelioid sarcomatos. Dintre acestea, cele mai active mitotic și cele mai
agresive sunt tipul epitelioid sarcomatos, respectiv tipul fusiform
sarcomatos. (11)
Din punct de vedere al gradului de diferențiere, tumorile
gastrointestinale stromale pot fi bine diferențiate sau nediferențiate.
Tumorile diferențiate pot fi de tip mioid (leiomiom, leiomiosarcom), neural

8
(schwannom ) sau de tip plex ganglionar (ganglioneurom). (3)
GIST cu localizare intestinală sunt de tip fu siform, cu sau fără fibre
skenoide. Tumorile gastrointestinale stromale de tip epitelioid de la nivelul
intestinului subțire sunt rare, dar au potențial crescut de malignizare.
Majoritatea tumorilor gastrointestinale stromale gastrice sunt de tip
epitelioi d. (11,12)
Tumorile gastrointestinale stromale de tip fusiform au aspect
basofilic datorită numărului crescut de celule cu nuclei denși, cu capăt
ascuțit și citoplasmă relativ redusă. Celule dispuse în fascicule, separate
prin stromă de tip mixoid și nuclei în palisade, cu vacuolizare perinucleară,
sunt alte caracteristici ale acestui tip de tumori. Vacuolele perinucleare
sunt caracteristice GIST -urilor gastrice și reprezintă artefacte de fixare .
GIST intestinal și uneori colonic prezintă fibre skei noide, care sunt
agregate circulare de colagen extracel ular. (3,12)
Tumorile gastrointestinale de tip epitelioid sunt mai frecvente la
nivel gastric și sunt caracterizate de celule poligonale, cu nuclei rotunzi ,
polimorfi , cu nucleoli mici și citoplasmă abundentă, clară sau eozinofilică .
Tumorile cu citoplasmă clară prezintă un inel perinuclear eozinofilic.
Celulele sunt așezate în cuiburi . Aspectul pleomorf este corelat cu
tumorile maligne, în timp ce tumorile indolente au celulele dispuse la
distanță unele de altele, de cele mai multe ori. (5,12)
Până la 20% dintre tumorile gastrointestinale stromale conțin fibre
de colagen alungite sau de formă circulară, eozinofile, numite fibre
skenoide, fără semnificație din punct de vedere histologic sau genetic.

9

a) b)
Figura 2: Aspect microscopic, colorație hematoxilină -eozină:
a) GIST fusiform; b) GIST epitelioid (2)
1.3.3. GIST esofagian
Tumorile gastrointestinale stromale esofagiene sunt rare, sub 1%
din totalul GIST, aici fiind mai des întâlnit leiomionul, în timp ce
leiomiosarcomul este foarte rar. GIST esofagian este localizat în treimea
inferioară a esofagului, aproape de joncțiunea gastro -esofagiană. GIST
esofagian are peste 5 centimetri și peste 5 mitoze/ 50 HPF.
Histologic , este similar cu GIST gastric și este de tip fusiform.
Simptomatic, produc disfagie, dar unele pot să proemine în mediastin ,
fiind confundate cu tumori mediastinale, cauzând simptome nespecifice.
Altele sunt descoperite incidental, fără simptomatologie precedentă.
Factorii de prognostic sunt mai puțin studiați, întrucât localizarea la acest
nivel este rară. (1,10)
1.3.4. GIST gastric
60% dintre GIST -uri sunt localizate gastric. Simptomatologia,
dimensiunea , aspectul histologic, mutația KIT/PDGFRA, prognosticul,
cunosc diverse forme. Tumorile gastrointestinale stromale au aproximativ
6 centimetri și sub 5 mitoze / 50 HPF. Ca dimensiune, pot varia însă de la
mai puțin de 1 mm la peste 40 de centimetri, cu ext ensie în pelvis.

10
Tumorile gatrointestinale stromale pediatrice și cele din triada
Carney sunt gastrice, în timp ce în Neurofibromatoza 1 GIST -urile cu
această localizare sunt rare. Orice parte a stomacului poate fi afectată,
însă tumorile epitelioide și ce le pediatrice sunt localizate mai frecvent în
antrum. GIST -urile gastrice localizate în porțiunea superiară a stomacului
sau la nivelul joncțiunii gastro -esofagiene sunt cu predilecție maligne.
(1,10)
Din punct de v edere macroscopic, tumorile sunt atașate peretelui
gastric sub forma unor noduli, cu sau fără pedicul, fie intraluminal, fie
extraluminal , sau pe ambele părți; pot să ocupe bursa omentală, sau pot
invada pancreasul, splina, colonul, sau lobul stâng al ficatului , în aceste
cazuri rezecția cuprinzând și părți ale organelor afectate. Tumorile foarte
mari pot simula tumori ale organelor vecine , adesea fiind chistice și
hemoragice . Ganglionii limfatici perigastrici sunt afectați foare rar, masele
nodulare peritoneale fiind de fapt metastaze peritoneale. Diseminarea în
oment și în peritoneu sugerează malignitatea tumorii. (10,11)
Microscopic, tumorile gastrointestinale stromale gastrice sunt de
tip fusiform (60 -70 %), epitelioid (20 -30%), sau mixt (<5%). Tipul fusiform
este mai frecvent la tumorile de mici dimensiuni, descoperite incidental,
caracterizate prin celularitate redusă și stromă bogată în colagen, uneori
calcificată. Aspectul în palisade, cu vacuolizare perinucleară, este cel mai
frecvent întâlnit la nivel ga stric. Tipul epitelioid este paucicelular –
sclerozant sau sarcomatos cu activitate mitotică crescută, cu peste 10
mitoze per 50 HPF. (10,12)
1.3.5 . GIST duodenal
5% dintre tumorile gastrointestinale stromale sunt loca lizate în
duoden, mai frecvent în al doilea segment. Tumorile ultimului segment
duodenal pot să împingă capul pancreasului, dând simptome similare unei
tumori pancreatice. Mortalitat ea GIST -urilor duodenale este aproximativ
35-50%. Microscopic, sunt de tip fusiform, similar ce lor intestinale, cu fibre

11
skenoide în 50% din cazur i și sunt similare unor hemangioame, datorită
proliferării vasculare. Tipul epitelioid , în acest caz, arată transformarea
malignă . Aproape toate sunt KIT pozitive. Tumorile sub 2 centimetri, cu
mai puțin d e 5 mitoze / 50 HPF au pro gnostic bun, spre deosebire de cele
cu peste 5 mitoze / 50 HPF sau peste 5 centimetri, care au mortalitate
ridicată. (1,5,13 )
1.3.6. GIST intestinal
30% dintre tumorile gastrointestinale stromale sunt localizate la
nivelul intestinului subțire, respectiv jejun și ileon, cu rata mortalității de
40-50% și malignitate mai frecventă decât a GIST -urilor gastrice. Pot avea
dimensiuni reduse, sau po t atinge peste 20 -30 centimetri, invadând
cavitatea abdominală. Macroscopic, sunt tumori care proemină de ambele
părți ale peretelui intestinal, noduli care bombează peretele extern
intestinal, sau tumori chistice care fistulizează intraluminal, cu aspect
diverticular.
Microscopic, sunt tumori mai omogene decât GIST -urile gastrice,
majoritatea de tip fusiform cu fibre skenoide, prezența acestora fiind
corelată cu un prognostic favorabil. Deși maligne în marea lor majoritate,
puține dintre tumori au indice mitotic mare și formele pleomorfe sunt rare.
Majoritatea conțin grupă ri celular e similare unor structuri din schwannom
(corpi Vercocay) sau din neuroblastom (neuropil), motiv pentru care,
anterior imunohistochimiei, au f ost confundate cu acestea. (3,10)
1.3.7. GIST colonic
Tumori gastrointestinale stromale cu locali zare la nivelul
intestinului gros sunt rare (1 -2% din totalul GIST ). Afectează mai frecvent
colonul descendent , cu predilecție sigmoidul și majoritatea au peste 5
centimetri diametru . Prognosticul este dat de indicele mitotic și
dimensiunea tumorii, mortalitatea fiind ridicată. Tumorile inactive mitotic
conțin fibre skenoide, similar tumorilor intestinale , iar cele cu indice mitotic
crescut sunt de tip fusiform, epitelioid, sau mixt.

12
Tumori gastrointestinale stromale de la nivelul apendicelui sunt
foarte rare (0,2% din totalul GIST); histologic sunt similare celor din
intestinul subțire și din colon, au activitate mitotică redusă și conțin fibre
skenoide . (1,3,12 )
1.3.8. GIST rectal
La nivelul rectului, se gasesc aproximativ 4% din tu morile
gastrointestinale stromale, de dimensiuni diferite, de la mici noduli
intramurali, la mase tumorale care obstruează lumenul rectal și produc
hemoragii. Tumorile din peretele rectal anterior pot invada prostata și pot
sugera clinic o tumoră de prosta tă.
Histologic, sunt similare GIST -urilor gastrice de tip fusiform, însă
nu predo mină vacuolizarea perinucleară. Tipul epitelioid este rar și nu
conțin e fibre skenoide. Tumorile sub 2 centimetri cu indice mitotic sub 5/50
HPF nu produc metastaze, rest ul categoriilor fiind cu risc metastatic.
Tumorile mitotic active, cu peste 5 mitoze/50 HPF și sub 2 centimetri au
risc metastatic de peste 50 %. (1,10)
1.3.9. GIST extragastrointestinal
Tumori gastrointestinale stromale apărute în afara tractului
gastrointestinal reprezintă 1% din totalul GIST, fiind denumite tumori
gastrointestinale stromale extragastrointesti nale. Acestea reprezintă de
cele mai multe ori metastaze ale tumorilor gastrointestinale primare (1),
GIST -uri abdominale a căror origine nu poate fi stabilită, sau GIST -uri
izolate omentale, mezenterice, sau retroperitoneale, care s -au detașat de
tumora primară. (10). S-a constatat că tumorile gastrointestinale stromale
izolate din oment sunt similare histologic și din punct de vedere al
prognosticului cu GIST -urile gastrice, iar cele din mezen ter cu GIST -urile
intestinului subțire. (1 ,13)
1.3.10 GIST din Neurofibromatoza tip 1
Riscul de apariție al unui GIST este de 200 de ori mai mare la
pacienții cu Neurofibromatoza 1. Vârsta de debut este însă mai mică decât

13
în populația generală, tumorile sunt localizate mai frecvent în duoden și
intestinul subțire și au dimensiuni mai reduse, fiind descoperite în urma
unor controale de rutină sau în urma intervențiilor chirurgicale. Majoritatea
au evoluție indolentă și activitate mitotică redusă, fiind si milare histologic
cu GIST -urile intestinului subțire, de tip fusiform, cu fibre skenoide. Cu
toate acestea, 10 -15% dintre tumorile gastrointestinale stromale asociate
Neurofibromatozei 1, îndeosebi cele din duoden, sunt active mitotic și au
prognostic nefa vorabil.(1 ,5,10)
1.3.11. GIST la copii
Sub 1% din tumorile gastrointestinale stromale apar la copii, c u
predilecție în decada a doua de viață, mai frecvent la sexul feminin. Cel
mai frecvent sunt localizate în antrumul gastric, sub formă de tumo ri
multifocale, cu predispoziție la recurențe. 75% dintre tumori sunt de tip
epitelioid și o mică parte se găsesc în triada Carney. GIST pediatric nu
prezin tă mutații KIT sau PDGFRA, deci mecanismul patogenetic este
diferit decât în cazul tumorilor apărute la adulți. (1,10,13)
1.3.12 . GIST familial
Sunt descrise puține cazuri de tumori gastrointestinale stromale
apărute în cadrul GIST familial (sub 0.1%), aproximativ 20 de familii la
nivel mondial. Mecanismul patogenetic are la bază mutații KIT, cu
transmitere autosomal dominantă. Histologic, este similar cu GIST
sporadic, iar clinic variază, astfel că poate să aibă evoluție indolentă, pe
o perioadă îndelungată, sau să dezvolte metastaze hepatice și
intraabdominale precoce. ( 1,10)
1.4. Markeri imunohistochimici
Peste 95% dintre tumorile gast rointestinale stromale sunt KIT
(CD117 ) pozitive. (13) Alți markeri imunohistochimici pentru GIST sunt
anoctamin 1 (ANO1, sau DOG1), CD34, PDGFRA, protein -kinaza C teta,
actina, desmina, proteina S100.

14
KIT (CD117) este exprimat de majoritatea tumorilor
gastrointestinale stromale, fiind detectat imunohistochimic. Aproximativ
5% dintre GIST -urile gastrice și 2% dintre cele intestinale sunt KIT
negative. În tumorile cu turnover celular crescut, KIT este mult mai
exprim at, pe când în GIST -urile gastrice de tip epitelioid este slab pozitiv,
sau exprimat mai puțin uniform. Multe dintre tumorile KI T negative sunt
PDGFRA pozitive. Pentru detectarea tumorilor KIT pozitive se folosesc
anticorpi policlonali, care se leagă de ma stocite și de celulele interstițiale
Cajal. (13,1)
Ca și majoritatea tumorilor gastrointestinale stromale, celulele
interstițiale Cajal sunt KIT pozitive. Acestea sunt “pacemakerul” care
coordonează peristaltica intestinului și se găsesc în plexul mienteric,
submucoasă și tunica musculară. (3,16)
KIT este o glicoproteină transmembranară, de 145 kDa, care
aparține familiei receptorului tirozin -kinazic, subclasa a III -a, este codificat
de protooncogena c -KIT de pe cromozomul 4 și este înrudit cu receptor ii
PDGF și M -CSF. KIT este receptorul factorului de creștere celulară, care
se găsește în mod normal la nivelul celulelor stem, celulelor germinale,
mastocitelor, melanoc itelor și la nivelul plexului mienteric al tractului
gastro -intestinal și are rol în creșterea, dezvoltarea și diferențierea
celulară. Prin legarea ligandului de receptorul tirozin -kinazic acesta se
activează și se declanșează o cascadă intracelulară care duce la
dezvoltarea tumorii. (3,14)
90% dintre tumorile gastrointestinale stromale prezintă mutații ale
protooncogenei KIT care duc la activarea receptorului în absența
ligandului. Exonul 11 este afectat cel mai frecvent, astfel că 71% dintre
mutații sunt la acest nivel, 13% la exonul 9, 4% la exonul 13 și 4% la
exonul 17, conform Singer . (14)
10% dintre tumori sunt negative atât pentru KIT, cât și pentru
PDGFRA. (3)

15
Mutații ale genei KIT nu se întâlnesc doar în cazul tumorilor
gastrointestinale stromale, acestea apar și în cazul altor tumori, cum ar fi:
rabdomiosarcom, angiosarcom, gliom, melanom, germinom, fibromatoză,
mastocitoză, astfel că diagnosticul GIST nu se b azează exclusiv pe
prezența KIT, trebuind luate în considerare și simptomatologia, aspectul
histologic și radiologic. (15, 18)

Fidura 3: Colorație imunohistochimică pentru KIT; A: distribuție
focală în GIST gastric epitelioid; B: distribuție perinucleară în GIST
intestinal; C: GIST gastric intens pozitiv pentru KIT; D: GIST intestinal
intens pozitiv pentru KIT (13)
60-70% dintre GIST sunt CD34 pozitive , 30-40% sunt SMA (actina
mușchiului neted) pozitive , 5% sunt S -100 pozitive, iar 5% sunt pozitive
pentru desmină. Spre deosebire de acestea, leiomiosarcomul și
leiomiomul sunt pozitive pentru desmină și SMA, dar negative pentru
CD117 și CD34. ( 17,3)
Cu privire la PDGFRA și la utilizarea acestui marker în diagnosticul

16
GIST, datele sunt controversate și i ncomplet elucidate. S -a constatat
prezența mutațiilor PDGFRA, îndeosebi la tumorile gastrointestinale
stromale gastrice, mai frecvent la nivelul exonului 18. Aceste tumori sunt
Imatinib rezistente. Alte mutații PDGFRA se găsesc la e xonul 12, sau 14
și sunt Imatinib sensibile. (1,13)
Protein -kinaza C teta este un alt marker imunohistochimic al
tumorilor gastrointestinale stromale, utilizat îndeosebi pentru tumorile KIT
negative. Dintr -un studiu în care au fost analizate 26 de tum ori
gastrointestinale stromale toate s -au dovedit a fi pozitive pentru protein –
kinaza C teta. (15,3)
Într-un alt studiu, din 48 de GIST -uri, 41 au fost PKC teta pozitive
și 6 au fost KIT negative; dintre cele pozitive pentru PKC teta, 71% au
avut l ocalizare gastrică. (15)
DOG1 este o nouă genă descoperită în tumorile gastrointestinale
stromale indi ferent de prezența mutațiilor și este absentă în alte tumori,
fiind deci un potențial marker ideal pentru GIST . (16,18)
85% dintre tumorile gastrointestinale stromale gastrice și 50%
dintre cele cu localizare intestinală sunt CD34 pozitive, în timp ce GIST –
urile de la nivelul esofagului și rectului sunt aproape întru totul CD34
pozitive (95-100%). Dintre GIST -urile gastrice , tipul fusiform este CD34
pozitiv în proporție de peste 90%, pe când cel epitelioid este 58% CD34
pozitiv . (12, 13, 15)
SMA s e găsește în 20% dintre GIST -urile gastrice și în 35% dintre
GIST -urile intestinului subțire, în timp ce desmina este mult mai rar (<5%)
prezentă în GIST -urile gastrice și sub 1% în cele intestinale. (12, 15 )
Proteina S100 este un marker rar întâlnit în G IST-urile gastrice
(sub 1%) și în cele intestinale (14%). ( 13)

17
1.5.Simptomatologia tumorilor gastrointestinale
stromale
Tumorile gastrointestinale stromale se află în submucoasă, dar pot
invada mucoasa, provocâ nd ulcer și hemoragie. De asemenea, pot
invad a seroasa și astfel să afecteze structurile vecine. Simptomatologia
tumorilor gastrointestinale stromale variază în funcție de localizare,
dimensiune și ritmul de creștere. Conform Gupta, Tewari și Shukla, 70%
dintre pa cienții incluși într -un studiu au fost simptomatici, 20% au fost
asimptomatici și 10% dintre GIST -uri au fost detectate la autopsie. (3)
Tumorile gastrointest inale mici, sub 2 centimetri, sunt
asimptomatice și sunt descoperite întâmplător, la endoscopie sau la
examen radiologic . (19)
Hemoragia digestivă este simptomul cel mai frecvent, apărând în
urma ulcerației mucoasei. A ceasta poate fi exprimată fie prin melenă,
hematochezie, sau anemie asimptomatică. Alte simptome sunt: sație tate
precoce, disco nfort abdominal, durere abdominală, creșterea în
dimensiune a abdomenului, greață, vomă, pierdere din greutate,
flatulență . Rar, tumorile gastrointestinale stromale pot să se rupă în
cavitatea peritoneală și să producă hemoperitoneu. (1, 19, 20)
Tumo rile cu localizare esofagiană produc disfagie, odinofagie,
durere retrosternală sau hematemeză. Pe radiografie, p ot fi confundate
cu tumori mediasti nale. (21)
Simptomele date de tumorile gastrice sunt nespecifice, respectiv :
durere, disconfort abdominal, sau anemie. Cele situate în apropierea
orificiului cardia dau disfagie, pe când cele din regiunea pilorică
îngreunează evacuarea gastrică. (19,22)
Tumorile gastrointestinale stromale, ca și alte sarcoame, dislocă
structur ile adiacente, fără să le invadeze și pot ajunge la dimensiuni mari
înainte de a apărea simptomatologia. GIST pot determina obstrucție sau

18
perforație intestinală, sau simptome caracteristice colangitei, dacă
afectează ampula lui Vater. (13, 19)
GIST rectale au ca s imptom predominant hematochezia și pot fi
diagnosticat e la tușeul rectal. Într-un studiu pe 271 de pacienți cu tu mori
gastrointestinale stromale, 66% dintre aceștia au prezentat simptome
corelate cu dimensi unea tumorii. (23) De asemenea, s-a constatat că
tumorile gastrointestinale stromale produc rar obstrucție intestinală, chiar
dacă sunt foarte mari, datorită originii în submucoasă și dezvoltării
extraluminale. (19)
Pentru diagnostic și stadializare, CT, PET/CT și ecografia
endosco pică sunt cele mai utilizate. După Iorio, Sawaya și Friedenberg,
Computer tomografia a fost cea mai utilizată metodă imagistică (76% din
pacienți) pentru diagnosticarea GIST, î n perioada 2004 -2009, conform
datelor culese de la 122 de centre academice din Statele Unite . (19, 21)

Figura 4: Aspect GIST gastric, la examinare CT. Tumora nu
invadează structurile adiacente și conține zone de necroză.(19)
La examinarea CT , se observă o masă solidă, cu creștere exofitică
sau endofitică, care captează substanța de contrast. Uneori, prin
creșterea atât exofitică, cât și endofitică, au aspect de halteră. Tumorile

19
mari conțin zone hemoragice și de necroză. La examinarea PET/CT GIST
captează intens FDG (florodeoxiglucoză) . (1, 21, 24)

Figura 5: Ecografie endoscopică – aspect GIST gastric cu origine
în musculara proprie. (19)
Ecografia endoscopică se recomandă pentru tumorile gastrice și
cele localizate în intestinul subțire și permite aprecierea dimensiunii,
marginilor, omogenității, prezența chistu rilor și detectarea tunicii de la care
a început dezvoltarea tumorii. Tumora are aspectul unei mase
hipoecogene, care pornește din musculara propri e, cel mai frecvent, sau
din musculara mucoasei. Ecoendoscopia permite și efectuarea puncției
aspirative cu ac fin pentru a facilita diagnosticul. (1, 21, 23)
Pentru cazurile în care diagnosticul este incert, sau pentru
pacienții care necesită tratament n eoadjuvant și nu este posibilă puncția
aspirativă cu ac fin, se recomandă biopsie percutană ghidată radiologic,
înainte de intervenția chirurgicală, deși există riscul însămânțării tumorii.
Dacă tumora este ușor rezecabilă și are aspect caracteristic imagistic, nu
se recomandă biopsie percutană. (1, 21, 24)
Tumorile gastrointestinale stromale asimptomatice sunt

20
diagnosticate incidental, în urma endoscopiilor digestive superioare și
inferioare efectuate pentru diverse indicații.
1.6.Tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale
1.5.1. Tratament chirurgical
Principalul tratament pentru GIST este cel chirurgical. Localizarea,
dimensiunea, numărul, prezența sau absența metastazelor, afectarea
organelor adiacente și simptomatologia sunt factori care se iau în calcul
în vede rea tratamentului chirurgical. Scopul t ratamentul ui chirurgical este
îndepărtarea macroscopică completă a tumorii, cu margini de rezecție
microscopice negative, fără lezarea capsulei, cu păstrarea organelor
adiacente neafectate și îndepărtarea nodulilor limfatici pozitivi. (25,26)
Tumori gastrointestinale stromale sub 2 centimetri (micro GIST)
se găsesc la aproximativ 20-30% din populația în vârstă. A ceste tumori
sunt diferite de cele peste 2 centimetri în ceea ce privește
simptomatologia, au o rată de proliferare mai mică, sunt tumori de tip
fusiform și sunt hipocelulare. Pentru localizarea tumorii și detectarea unor
eventuale metastaze, se recomandă efectuarea CT sau RMN abdominal
sau pelvian. Identificarea leziunilor cu risc înalt, cum ar fi: margini
neregulate, chisturi, ulcerații, indice mitotic peste 50 HPF, impune
prelevarea biopsiei prin ecoendoscopie cu puncție aspirativă cu ac fin .
Pacienților fără risc crescut li se recomandă supra vegherea endoscopică
periodică, cu precizarea că GIST -urile rectovaginale trebuie rezecate,
indiferent de dimensiune, datorită morbidității crescute. (1, 25 )
Tumorile gastrointestinale stromale cu dimensiuni peste 2
centimetri se tratează chirurgical. În 85% din cazuri este posibilă rezecția
completă a tumorii primare, atunci când nu există invazie vasculară și
organele adiacente nu sunt afectate. În aceste condiții nu se recomandă
terapie neoadjuvantă cu imatinib. P e de altă parte, dacă reducerea
dimensiunii tumorii facilitează rezecția și limitează gradul acesteia, se

21
recomandă terapia neoadjuvantă cu imatinib. (25, 26 )
Rezecția chirurgicală își propune îndepărtarea completă a tumorii,
cu margini de rezecție micr oscopice negative (R0) și păstrarea integră a
pseudocapsulei. În urma unui studiu pe 819 pacienți, McCarter
concluzionează că riscul unei recurențe depinde de hemoragia
intraperitoneală și de ruperea tumorii în momentul exciziei, nu de margini
pozitive mic roscopic. (27) Astfel că nu este necesară o reintervenție
chirurgicală dupa rezecție R1. S -a concluzionat și faptul că rezecția R2
(margini pozitive macroscopic) se asociază cu un prognostic negativ ,
astfel că îndepărtarea tumorii trebuie să fie făcută cu mare atenție pentru
a nu se rupe. (27,28)
Analiza a 1873 GIST -uri din baza de data SEER arată că
îndepărtarea organelor adicente pentru a obține o rezecție R0 se asociază
cu morbiditate crescută, așa că se recomandă separarea tumorii de către
organ ele adiacente dacă este posibil și dacă se poate menține integră
pseudocapsula. De asemenea, se ia în considerare terapia neoadjuvantă
cu imatinib pentru a micșora dimensiunea tumor ii în vederea unei rezecții
R0. ( 25, 29)
Diseminarea pe cale l imfatică este rară în cazul tumorilor
gastrointestinale stromale, (din 699 pacienți cu GIST din cadrul unui
review, 1% au avut noduli limfatici pozitivi) ( 30), ca atare limfadenectomia
nu se indică în tratamentul GIST. Singura excepție o reprezintă pacienții
pediatrici cu GIST, la care nodulii limfatici sunt afectați și limfadenectomia
este efectuată de rutină. (1, 25)
Tumorile gastrointestinale stromale pot fi localizate oriunde de -a
lungul tractului digestiv, astfel că abordarea chirurgicală e ste diferită.
Pentru GIST -urile gastrice cu dimensiuni sub 2 centimetri se
recomandă laparoscopia cu rezecție gastrică limitată , întrucât tumorile
gastrointestinale stromale cresc exofitic. (31)
Abord laparoscopic se recomandă și pentru tumorile din jejun,

22
ileon și colon. Tumorile de la nivelul joncțiunii gastroesofagiene, de pe
curbura mică a stomacului și de pe peretele posterior pot fi abordate prin
laparoscopie și endoscopie simultan. GIST -urile din treimea inferioară a
rectului, de mici dimensiuni, pot fi r ezecate transsfincterian. (1, 25, 26)
Abordarea laparoscopică nu este recomandată dacă imagistic
tumora are aspect chist ic sau conține zone de necroză pentru că riscul de
a se rupe este pre a mare. În astfel de cazuri se preferă abordul prin
laparotomie. (32)
Spre deosebire de adenocarcinoame, majoritatea GIST nu
invadează structurile adiacente. Totuși, t umorile avansate local în
momentul diagnosticului, care invadează organele adiac ente sunt
extirpate printr -o rezecție en bloc, pentru a preveni recurențele. De
asemenea, se preferă terapie neoadjuvantă cu imatinib pentru a micșora
dimensiunea tumorii. Conform unui studiu a 57 de pacienți cu tumoră
gastrointestinală stromală avansată l ocal, care au primit imatinib
preoperator timp de 8 luni, rezecția R0 a fost posibilă în 84% din c azuri în
urma tratamentului. (33, 25)
La aproximativ 50% din tre pacienții cu GIST operat apar
recurențe. Dintre acestea, două treimi constă în metastaze hepatice și
50% diseminare peritoneală. (34) Metastazele hepatice sunt de obicei
multiple și inoperabile.
Ablația prin radiofrecvență și embolizarea arterei hep atice sunt
utilizate ca tratament pentru metastazele hepatice ale tumorilor
gastrointestinale stromale. (1)
Ablația prin radiofrecvență utilizează unde radio pentru a genera
căldură care distruge celulele tumorale. Poate fi folosită pentru metastaze
sub 3 centimetri, care sunt stabile sub tratament cu Imatinib, fie percutan,
fie laparoscopic, sau în timpul laparotomiei. Nu se utilizează dacă
metastazele sunt situate lângă vase mari sau ducte biliare principale. (1,
26)

23
Embol izarea arterei hepa tice se utilizează în scop paliativ pentru
pacienții cu metastaze hepatice, întrucât acestea sun t foarte bine
vascularizate și î și asigură aportul sanguin din ramuri ale arterei
hepatice. Se obstruează selectiv ramuri ale arterei hepatice prin injectarea
de Polivinil Cloride , îndeosebi pentru pacienții care acuză durere,
disconfort abdominal și hemoragie de la nivelul metastazelor hepatice.
Deși această metodă scade dimensiunea metastazelor, nu s -a dovedit că
prelungește supraviețuirea pacienților. (1, 25, 26 )
1.5.2. Terapia sistemică cu inhibitori tirozin -kinazici
Imatinib mesilat (Glivec) este un inhibitor tirozin -kinazic utilizat ca
primă linie de tratament pentru tumorile gastrointestinale stromale
metastatice. GIST sunt rezistente la chimio terapie și la radioterape, astfel
că înainte de „era imatinib” nu exista tratament pentru tumorile
gastrointestinale stromale metastatice sau nerezecabile. (1, 25)
Înainte de introducerea terapiei cu imatinib, prognosticul
pacienților cu GIST metastatic e ra rezervat. Doar pacienții cu metastaze
a căror creștere era foarte lentă ajungeau să supraviețuiască la 20 ani
după diagnostic. Un studiu a 55 de pacienți cu GIST metastatic, care au
primit imatinib preoperator timp de 16 luni arată că rata recurențelor este
mai mică la pacienții cu răspuns la terapia cu inhibitor tirozin -kinazic
(48%), spre deosebire de cei care nu răspund la imatinib. (1, 25)
Imatinib inhibă legarea ATP la nivelul tirozin -kinazelor: c -KIT, c –
ABL, bcr -ABL, PDGFRA. Mutații le la nivel ul tirozin -kinazelor modifică
acțiunea imatinib și astfel inhibă eficacitatea acestuia în tratamentul GIST.
(13,3)
Tumorile gastrointestinale stromale cu m utații la nivelul exonului
11 a genei KIT răspund mai bine la terapia cu Imatinib (rata de răs puns:
67-83%) (17,18, 35), comparativ cu tumorile care au mutații ale genei KIT
la nivelul exonului 9 (40%), sau mutații PDGFRA. 3% dintre tumorile
gastrointestinale stromale care nu prezintă mutație a genei KIT au mutație

24
PDGFRA și răspund favorabil la tr atamentul cu Imatinib. 10% dintre GIST
nu prezintă mutație PDGFRA sau KIT, având rata de răspuns de 32% la
terapia cu Imatinib. (17,18,35)
Imatinib se administrează o dată pe zi, 400 mg peros, pe perioadă
nedeterminată, fără întreruperi. Două trialuri randomizate care au
comparat doza unică de 400 mg Imatinib pe zi cu 4 00 mg Imatinib
administrata de două ori pe zi au concluzi onat că rata de răspuns și
supraviețuirea este similară pentru ambele doze, iar doza de 800 mg
Imatinib pe zi este mai toxică comp arativ cu 400 mg pe zi în doză unică.
(36,37)
Cele mai frecvente efecte adverse ale Imatinib sunt edemul
periorbital sau al membrelor inferioare, crampe musculare, diaree, greață,
fatigabilitate, vărsături, prurit. Anemia, neutropenia, creșterea
transaminazelor sunt alte efecte adverse care pot să apară. Pentru edeme
și crampe musculare se administrează diuretice, respectiv Calciu și
Magneziu, iar greața poate fi diminuată dacă doza de 400 mg Imatinib se
administrează nu o dată, ci de două ori pe z i, câte 200 mg. Tratamentul
se întrerupe în caz de prurit generalizat, dispnee, citop enie grad 3 sau 4
sau anasarcă. (1,35)
Răspunsul la terapia cu Imatinib se evaluează prin CT cu contrast
sau PET -CT. Răspuns pozitiv înseamnă micșorarea tumorii cu 10% sau
scăderea densității cu 15% la examinarea CT cu contrast. PET -CT arată
o scădere a avidității tumorii pentru FDG în primele 24 de ore după prima
doză de Imatinib în cazul unu i răspuns favorabil. (35, 26)
Supraviețuirea sub tratament cu Imatinib ajunge la 36 de luni. (35)
Terapia cu Imatinib a îmbunătățit calitatea vieții pacienților cu
GIST, însă nu toți răspund favorabil la tratament. Aceștia fac parte din
categoria pacienților cu GIST rezistent la Imatinib. Rezistența la Imatinib
poate fi primară, dacă în decursul a 6 lu ni de tratament tumora
progresează, sau secundară, când la peste 6 luni de tratament tumora

25
crește în dimensiune, sau apar noi metastaze. (1, 38)
Rezistența primară se asociază frecvent cu mutațiile exonului 9 a
genei KIT sau cu „wild -type GIST”, când n u se detectează nicio mutație
tirozin -kinazică . (38, 35)
Rezistența secundară apare prin noi mutații KIT sau PDGFRA,
care împiedică activitatea inhibitorului tirozin -kinazic. Aceste mutații duc
la apariția unor celule pentru care Imatinib este citosta tic, nu citocid.
(11,13,38) Aceste celule formează o masă tumorală hiperdensă în
interiorul tumori i preexistente, vizibilă la CT. (39) În acest caz, se
recomandă creșterea dozei de Imatinib, urmată de rezecție chirurgicală
sau ablație prin radiofrecvență d acă nu es te eficientă escaladarea dozei.
(1, 35)
O altă alternativă pentru tumorile gastrointestinale stromale
rezistente la Imatinib este Sunitinib Malate (Sutent). Acesta este un
inhibitor tirozin -kinazic cu activitate antiangiogenică și antitumorală, care
acționează asupra factorului de creștere endo telială VEGFR 1, 2 și 3, KIT,
PDGFRA, PDGFRB și asupra receptorului codificat de protooncogena
RET. Timpul mediu de progresie tumorală sub tratament cu Sunitinib este
27,3 săptămâni, comparativ cu 6,4 săptămâni la pacienții care au primit
placebo, conform unui studiu cli nic randomizat pe 312 pacienți. (1,35,40)
Principalele efecte adverse ale Sunitinib sunt diaree, fatigabilitate,
depigmentare tegumentară, hipertensiune arterială, leucopenie,
trombocitopenie . (40)
Alți inhibitori tirozin -kinazici afl ați în studiu ca alternativă pentru
tumorile gastrointestinale stromale Imatinib rezistente sunt Dasatinib,
Nilotinib, AMG -706. (35)
Terapia adjuvantă cu Imatinib este în studiu. Administrarea
Imatinib după rezecția cu margini microscopice pozitive poate să ducă la
vindecare, dar poate de asemenea să scadă efectul tratamentului în cazul
unei recurențe prin apariția rezistenței la Imatinib. (1, 26, 35)

26
Terapia neoadjuvantă cu Imatinib nu se recomandă de rutină și
trebuie administrată doar de către medici cu experiență în managementul
GIST. Totuși, pacienții care au tumoră gastrointestinală stromală
nerezecabilă sau rezecția chirurgicală este masivă (spre exemplu, GIST
rectal, când sfincterul anal nu poate fi păstrat) pot fi tratați preoperator cu
Imatinib cu scopul citoreducției și preservarea organelor. În aceste cazuri,
răspunsul la tratament trebuie evaluat prompt prin CT sau PET -CT și
intervenția chir urgicală trebuie efectuată între 4 și 6 luni de la începerea
terapiei cu Imatinib. (25, 26, 35)
1.6. Factori i de prognostic în tumorile gastrointestinale
stromale
Tumorile gastrointestinale stromale au o evoluție greu previzibilă,
fie benignă, fie malignă și este dificil de stabilit potențialul de malignizare
doar pe baza elementelor clinice și anatomopatologice. În prezent, se iau
în considerare mai mulți parametri în vederea stabilirii prognosticului, dar
nu există un sistem de stadializare cl ar pentru GIST. Dimensiunea tumorii
și activitatea mitotică sunt cei mai utilizați factori de prognostic pentru
tumorile gastrointestinale stromale.
În urma unor studii ale factorilor de prognostic în GIST, s -a realizat
o clasificare (Fletcher et al sau NIH) a tumorilor gastrointestinale stromale
pentru a estima riscul de recurență. S -au luat în considerare numărul de
mitoze per 50 HPF și dimensiunea tumorii . S-a constatat că orice tumoră
gastrointestinală stromală are potențial de ma lignizare. (47)
Tabel 1. Grupele de risc pentru GIST conform clasificării Fletcher
(47)
Risc Mărimea tumorii Indicele mitotic
(50 HPF)
Foarte scăzut <2 cm <=5 mitoze

27
Scăzut 2-5 cm <=5 mitoze
Intermediar <=5 cm 6-10 mitoze
5-10 cm 5 mitoze

Crescut >5 cm > 5 mitoze
>10 cm Orice număr de mitoze
Orice dimensiune > 10 mitoze

Ulterior, Miettinen et al a concluzionat în urma unui studiu pe 1765
pacienți că doar 2 -3% dintre pacienții cu GIST gastric sub 10 centimetri și
sub 5 mitoze per 50 HPF au dezvoltat metastaze, comparativ cu 68%
dintre cei cu tumoră peste 10 centimetri și peste 5 mit oze per 50 HPF. Un
alt studiu a 906 pacienți cu tumoră gastrointestinală stromală în jejun sau
în ileon arată că dintre pacienții cu tumoră sub 10 centimetri și sub 5
mitoze per 50 HPF au avut recurențe 24%, spre deosebire de cei cu
tumoră peste 10 centime tri, cu peste 5 mitoze per 50 HPF, care au avut
recurențe în proporție de 90%.
În urma acestor studii, s -a realizat o altă clasificare ce include
localizarea tumorii. Această clasificare este mai acurată în stabilir ea
persoanelor cu risc crescut și este semnificativă statistic în diferențierea
pacienților cu risc scăzut, intermediar, respectiv crescut. Riscul recurenței
în GIST gastric variază între 2%, pentru pacienții cu tumoră sub 10
centimetri și mai puțin de 5 m itoze per 50 HPF, respectiv 90%, pentru
pacienții cu tumoră peste 10 centimetri și peste 5 mitoze per 50 HPF. (47)

28
Tabel 2. Grupele de risc pentru GIST după Miettinen et al (47)
Risc Dimensiune Indice mitotic (50
HPF) Localizare
Foarte
scăzut 2-5 cm <= 5 mitoze Gastrică
Scăzut > 5 ani <=10 cm <= 5 mitoze Gastrică
2-5 cm <= 5 mitoze Intestinală

Intermediar > 10 cm <= 5 mitoze Gastrică
> 5 ani <=10 cm <= 5 mitoze Intestinală
2-5 Cm > 5 mitoze Gastrică

Crescut 2-5 cm >5 mitoze Intestinală
> 10 cm <= 5 mitoze Intestinală
> 5 ani <= 10 cm > 5 mitoze Gastrică
> 10 cm > 5 mitoze Gastrică
> 5 ani <= 10 cm > 5 mitoze Intestinală
> 10 cm > 5 mitoze Intestinală

Principala diferență între cele două clasfificări se remarcă la
pacienții cu GIST gastric peste 10 centimetri, dar cu mitoze sub 5 per 50
HPF. Conform clasificării Fletcher, aceștia sunt în grupul cu risc crescut,
având un interval de supraviețuire fără recurențe de 50% la 5 ani.
Clasificarea Miettinen îi poziționează în grupul cu risc intermediar, cu un
interval de supraviețuire fără recurențe de 80%.
De asemenea, tumorile gastrointestinale stromale extragastrice

29
sub 5 centimetri și cu peste 5 mitoze per 50 HPF au risc intermediar cu
interval liber de supravieuire de 85%, conform clasificării Fletcher,
respectiv risc crescut cu interval liber de supraviețuire de 45% , după
clasificarea Miettinen. (47)
Pe lângă cei doi parametri numiți mai sus, se iau în considerare și
alți factori de prognostic : localizarea tumorii, Ki67, p53, p16, CD 44, Bcl –
2.
Tumorile gastrointestinale stromale gastrice sunt mai puțin
agresive decât GIST -urile cu altă localizare, dar cu activitate mitotică și
dimensiune similară. 20% dintre tumorile gastrointestinale stromale
gastrice sunt maligne, pe când cele intestinale sunt maligne în proporție
de 40%. (13)
Conform unui studiu tip metaanaliză a 1055 tumori
gastrointestinale stromale gastrice, 629 de la nivelul intestinului subțire,
144 duodenale și 111 rectale (1), s-au concluzionat următoarele relații
între activitatea mitotică, dimensiunea tumorii și prognosticul tumorilor
gastrointestina le stromale:
GIST -urile gastrice cu dimensiunea peste 10 centimetri, dar cu
rată mitotică mică dau metastaze în procent de 12%, comparativ cu GIST –
urile intestinale cu aceleași caracteristici, care m etastazează în proporție
de 52%. (1)
GIST -urile gastrice de 2 -5 cen timetri și activitate mitotică d e 5 per
50 HPF dau metastaze în proporție de 16%, în timp c e tumorile
gastrointestinale stromale intestinale cu caracteristici similare dau
metastaze în procent de 73%. (41)
Rata de metastazare pentru tumorile gastrointestinale stromale
mici, sub 2 centimetri, cu mai pu țin de 5 mitoze per 50 HPF, este foarte
mică, sub 2%, pentru tumorile cu localizare gastrică, respectiv de 4,3 –
8,5% pentru cele intestinale. Pe de altă parte, pentru tumorile sub 2
centimetri cu activitate mitotică peste 5%, există risc d e metastazare, cu

30
excepția tumorilor cu localizare gastric ă. S-au consemnat cazuri în care
tumori mici, de aproximativ 2 centimetri, au metastazat la 10 -20 de ani
după rezecția chirurgicală. (1)
Tumorile gastrointestinale stromale peste 5 centimetri, cu
activitate mitotică >5 per 50 HPF, sunt de obicei maligne și au un timp de
supraviețuire de 1 -2 ani. , în timp ce tumorile sub 5 centimetri sunt de
obicei benigne. (3)
Activitatea mitotică peste 5/10 HPF se asociază cu un risc
metastatic ridicat. Tumorile gastrointestinale stromale pot fi clasificate în
tumori cu risc metastatic crescut ( >10 mitoze/ 10 HPF), respectiv tumori
cu risc metastatic scăzut (<10 mitoze/10 HPF). GIST -urile benigne au de
obicei 0 -1 mitoze/10 HPF. Num ărul crescut de mitoze se găsește la
tumorile maligne, îns ă un număr redus de m itoze nu indică sigur un
caracter benign. (3, 23)
Activitatea mitotică și dimensiunea tumorii sunt factori de
prognostic care ajută la estimarea timpului de sup raviețuire în cazul
pacienților cu metastaze. S-a constatat că pa cienții cu tumoră
gastrointestinală stromală gastrică cu activitate mitotică sub 5 mitoze per
50 HPF, au supraviețuit între 2 și 9 ani de la diagnostic, în timp ce pentru
tumorile cu aceeași localizare și activitate mitotică peste 5 per 50 HPF
timpul de su praviețuire a fost între 1 și 2,5 ani. Există o corelație similară ,
dar mai puțin documentată, între timpul de supraviețuire ma i lung și rata
mitotică scăzută și pentru tumorile gastroint estinale stromale intestinale.
(1)
Majoritatea tumorilor gast rointestinale stromale de la nivelul
esofagului, colonului și rectului sunt maligne, în timp ce la nivelul
stomacului, GIST -urile benigne sunt de trei ori mai frecvente decât cele
maligne. (41)
Antigenul Ki-67 este un alt factor de prognostic utilizat în GIST.
Acesta e ste un marker imunohistochimic a l proliferării celulare, fiind

31
exprimat în fazele G1, G2, M, S ale ci clului celular, mai puțin în G0 și este
utilizat pentru estimarea coeficientului de proliferare într -o populație
celulară. (42)
Conform unei metaanalize a 24 de studii eligibile, o valoare mare
a indicelui de proliferare Ki -67 denotă un prognostic nefavorabil și se
asociază cu un risc crescut de recurență. (43)
Un alt studiu care analizează indicele de proliferare Ki67 ca factor
de prognostic în GIST arată că o valoare Ki67 peste 3% se asociază cu
tumori cu risc foarte crescut conform criteriilor NIH și clasificării Miettinen.
Prin urmare, pacienții cu valori Ki67 peste 3% au timpul mediu de
supraviețuire mai mic decât cei cu valori sub 3%. (44)
Inhibitorul ciclului celular, p16, este scăzut în cazul tumorilor
gastrointestinale stromale agresive și este un factor de prognostic
independent în GIST. (44)
Invazia mucoasei este un alt factor de prognostic, deși se
întâlnește rar și doar în GIST -urile maligne. ( 45)
Mutațiile genei KIT sunt un alt factor de prognostic. Mutațiile se
găsesc fie la nivelul exonului 9, 11, 13, sau 17. Mutațiile exonului 11 apar
mai des în tumorile maligne, cu activitate mitotică ridic ată, de dimensiuni
mari. Duplicațiile Ala -Tyr exonului 9 a genei KIT se asociază cu un
prognostic nefavorabil. (41)
Prognosticul pacienților cu tumor ă gastrointestinală stromală este
diferit în era terapiei țintite cu inhibitori tirozin -kinazici. Înainte de
introducerea terapiei cu imatinib, principalul tratament era cel chirurgical.
Deși pacienții cu rezecție completă supraviețuiesc în medie 96 de luni, cei
cu rezecție completă și recuren țe locale sau cu metastaze au timp de
supraviețuire de 49, resp ectiv 39 de luni. Pentru pacienții care nu se
pretează unei rezecții complete, timpul de supraviețuire este între 8 și 26
de luni.
Imatinib a prelungit timpul de supraviețuire al pacienților cu GIST

32
metastatic, sau nerezecabil. Timpul mediu de sup raviețuire înainte de
introducerea imatinib era 12 luni, iar acum a ajuns la 18 -24 de luni. (46)
De cele mai multe ori, prognosticul pacienților cu tumoră
gastrointestinală stromală depinde de mărimea și localizarea tumorii,
activitatea mitotică, mutațiil e genei KIT, respectiv valoarea indicelui de
proliferare Ki67.

33

II. Partea specială

34
1. Introducere
Tumorile gastrointestinale stromale sunt cele mai frecvente tumori
de origine mezenchimală apărute la nivelul tractului digestiv, în urma
mutațiilor KIT și PDGFRA. Tumorile gastrointestinale stromale (GIST) au
originea la nivelul celulei interstițiale Caja l, care are rol de pacemaker
intestinal, controlând astfel peristaltica intestinală. Markerul mutației c –
KIT, CD117, este utilizat pentru diagnosticul anatomo -patologic al
tumorilor gastrointestinale stromale.
Histologic, tumorile gastrointestinale s tromale au aspect epitelioid,
fusiform sau mixt și aproximativ 80% prezintă receptorul tirozin -kinazic
KIT, sau antigenul CD34, prin care se diferențiază de leiomiom,
schwanom, neurofibrom, angio sarcom, lipom, paragangliom.
Pentru diagnosticul tumorilor g astrointestinale stromale CD117
negative și pentru inițierea tratamentului cu Imatinib trebuie confirmat
caracterul stromal, dar și originea mezenchimală a tumorii.
95% dintre tumorile gastrointestinale stromale apar izolat, restul
de 5% se găsesc în ca drul neurofibromatozei 1 sau triadei Carney.
Tumorile gastrointestinale stromale asociate neurofibromatozei 1 sunt
localizate cel mai frecvent la nivelul intestinului subțire, sunt multiple și au
prognostic favorabil, neavând mutație KIT sau PDGFRA.
Simptomatologia tumorilor gastrointestinale stromale variază în
funcție de localizare, dimensiune și ritmul de creștere, hemoragia
digestivă fiind simptomul cel mai frecvent. Tumorile mici, sub 2 centimetri,
sunt asimptomatice și sunt descoperite întâmplător, în urma unei
endoscopii sau colonoscopii, pe când tumorile voluminoase (aproximativ
o treime) cauzează hemoragie digestivă, durere abdominală, vomă,
flatulență, creșterea în dimensiune a abdomenului.
Tratamentul tumorilor gastrointestinale stroma le a fost exclusiv
chirurgical, până la introducerea în terapie a inhibitorilor tirozinkinazici. În

35
urma tratamentului chirurgical, recidiva și metastazele erau însă frecvente
și supraviețuirea nu depășea 10 -20 de luni în cazul pacienților cu
metastaze sau cu tumori inoperabile. Introducerea inhibitorilor
tirozinkinazici în tratamentul GIST a dus la prelungirea duratei de viață și
la îmbunătățirea calității vieții pacienților cu GIST.
Pentru diagnostic și stadializare cele mai utilizate sunt ecografia
endoscopică, CT și PET/CT. Biopsia endoscopică preoperatorie nu se
recomandă datorită riscului de diseminare tumorală. De asemenea,
țesutul obținut prin aspirarea cu ac fin poate fi neconcludent pentru
diagnostic, așa că de cele mai multe ori, diagnosticul s e pune
postoperator.
Pentru tumorile gastrointestinale stromale primare fără metastaze
tratamentul este chirurgical. Pentru pacienții cu tumoră rezecabilă, dar cu
metastaze, tratamentul este chirurgical, fiind apoi urmat de terapia cu
Imatinib.
Tumorile gastrointestinale stromale metastatice sau GIST -urile la
care rezecția R0 nu este posibilă, beneficiază ca primă linie de tratament
de Imatinib mesilat. Acesta este un inhibitor tirozin -kinazic, cu acțiune
asupra kinazelor c -KIT, bcr -ABL, PD GFRA, c -ABL. Imatinib se
administrază o dată pe zi, 400 mg peros, pe perioadă nedeterminată, fără
întreruperi. De cele mai multe ori, tumorile gastrointestinale stromale
răspund la tratamentul cu imatinib. Există însă tumori rezistente la
tratament, fie pr imar, fie secundar. Rezistența primară constă în progresia
tumorii sub tratament timp de 6 luni. Rezistența secundară se
caracterizează prin răspuns inițial la tratament, după care, la peste 6 luni
de tratament, tumora crește în dimensiune, sau apar noi me tastaze.
Răspunsul terapeutic poate fi apreciat ca răspuns complet, parțial,
boală stabilă sau boală progresivă. Răspunsul complet constă în dispariția
leziunilor, iar răspunsul parțial constă în diminuarea cu minim 30% a
diametrului maxim al leziunii. B oala stabilă se caracterizează prin

36
insuficienta scădere a tumorii pentru a fi considerată răspuns parțial și
creșterea tumorii este prea mică pentru a fi apreciată ca boală progresivă.
Boala progresivă se caracterizează prin creșterea diametrului maxim al
tumorii cu minim 20%, sau apariția unor noi leziuni.
Tumorile gastrointestinale stromale diferă între ele din punct de
vedere clinic, anatomopatologic, ca răspuns la tratament și ca prognostic.
Luând în considerare aceste caracteristici, am încercat i dentificarea
factorilor clinici și anatomopatologici asociați cu un prognostic favorabil
sau nefavorabil, dar și cu răspunsul sau rezistența la tratamentul cu
Imatinib. Cunoscând factorii care influențează prognosticul și răspunsul la
tratament, pacienții cu prognostic negativ vor putea beneficia de un
tratament individualizat, agresiv, încă de la început, astfel crescând
supraviețuirea și calitatea vieții pacienților cu GIST.

37
2. Material și metode
Studiul clinic a fost retrospectiv, realizat pe un lot de 65 de pacienți
cu tumoră gastrointestinală stromală de la Spitalului Universitar CFR și de
la Institutul Oncologic Cluj Napoca, în perioada ia nuarie 2007 -decembrie
2016.
Criteriile de includere în studiu au fost:
– pacienți care au fost operați pentru o tumoră gastrointestinală
stromală diagnosticată preoperator și la care s -a confirmat histopatologic
diagnosticul
– pacienți care au fost operați pentru o altă patologie, dar la care
s-a descoperit intraoperator o tumoră care, fiind rezecată, s -a dovedit a fi
GIST la examenul histopatologic
– pacienți care au fost monitorizați postoperator peste 6 luni;
Criteriile de excludere au fost:
– informații insuficiente cu privire la supraviețuire și evoluție: trei
pacienți
– pacienți cu tumori maligne ale tractului digestiv: un
leiomiosarcom
– pacienți cu tumori benigne ale tractului digestiv: un lipom și un
leiomiom
– pacienți care au refuzat intervenția chirurgicală: doi pacienți
– pacienți care nu au putut fi operați datorită riscului crescut
anestezico -chirurgical: doi pacienți;
Conform acestor criterii, în studiu au fost incluși 65 de pacienți
pentru care am urmărit:
– vârsta, sexul și mediul de proveniență (rural/urban) al paciențil or
– localizarea și dimensiunea tumorii primare,
– tipul histopatologic, numărul de mitoze, stadiul tumoral, colorațiile
imunohistochimice

38
– data în care s -a pus diagnosticul de GIST, data intervenției
chirurgicale, data recidivei (unde a existat )
– tipul rezecției: R0, R1, sau R2
– terapia cu Imatinib: dacă a fost realizată, când a început, doza
utilizată, reacții adverse
– evaluarea postoperatorie: durata, intervalul de timp la care s -a
repetat și explorările realizate în cadrul ev aluării
– intervalul liber de boală și supraviețuirea
Datele au fost colectate din foile de observație ale pacienților.
Am urmărit distribuția colorațiilor imunohistochimice pozitive și
negative pentru CD117, dar și pentru CD34, Ki67, desmină, v imentină,
proteina S100, actină.
Am analizat supraviețuirea cu ajutorul curbelor de supraviețuire
Kaplan -Meier, raportat la diferiți factori: localizarea și mărimea tumorii,
numărul de mitoze, tipul histologic, stadiul tumorii, tipul rezecției,
tratamentul cu Imatinib. Am utilizat metoda regresiilor bazată pe calcule
tip Kaplan -Meier pentru a vedea influența acestor factori asupra
supraviețuirii.
Pentru variabilele de tip calitativ am folosit tabele simple de
frecvență, tabele de contingență, testul hi pătrat și testul Fischer, acesta
din urmă ca alternativă la testul hi pătrat, atunci când peste 20% din
frecvențele probabile au fost sub 5.
Pentru variabilele de tip cantitativ am utilizat testul Student (testul
t), considerând ca valoare semnificativă statistic valoarea p sub 0,05.
Media, mediana, deviația standard și eroarea standard au fost
utilizate pentru variabilele numerice.

39
3. Rezultate
Distribuția pe ani a pacienților cu GIST tratați în perioada 2007 –
2016 în spitalele menționate mai sus este reprezentată în figura 6.
Figura 6. Repartiția pe ani a pacienților cu GIST în perioada 2007 –
2016
Dintre cele 65 de tumori, două GIST -uri gastrice au asociat
carcinom colic, două GIST -uri intestinale au asociat carcinom
endometrial, respectiv carcinom de col uterin și un GIST colic a asociat
carcinom gastric.
Nu am găsit diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta
pacienților de sex masculin și feminin. (p=0,61) Repartiția pacienților în
funcție de vârstă este redată în tabelul de mai jos:
Tabel 3. Repartiția pe grupe de vârstă a pacienților
Dintre cei 65 de pacienți, 30 au fost bărbați și 35 au fost femei.
Media vârstei este 56,6 ani. Media vârstei la femei este 58,8 ani, iar la decada
a 4-a decada
a 5-a decada
a 6- a decada
a 7- a decada
a 8- a
Numărul
pacienți lor 7 13 20 18 8
Proporția 10.8% 20% 30.8% 27.7% 10.8% 02468101214
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

40
bărbați este 57,5 ani, cu un prag de semnificație p=0,60. Limitele de vârstă
au fost 31 și 77 ani.
44 de pacienți au fost din mediul urban (32,3%), iar 21 din mediul
rural (32,3%). Media vârstei pentru pacienții din mediul urban a fost 56,4
ani, iar pentru pacienții din mediul rural a fost 59,5 ani, cu pragul de
semnificație p =0,29.
Locali zarea t umorii primare este prezentată în figura 7.

Figura 7. Proporția localizărilor GIST (tumori gastrointestinale
stromale) la cei 65 de pacienți
Proporția celor 65 de tumori gastrointestinale stromale în funcție
de dimensiune este prezentată în figu ra 8.

Figura 8. Proporția tumorilor gastrointestinale stromale în funcție
de dimensiune
Esofag
2%
Stomac
49%
Duoden
3%Jejun și
ileon
26%Colon(inclusiv
rect)
20%
Esofag
Stomac
Duoden
GIST sub
2 cm
12%
GIST 2 -5
cm
39%GIST 5 -10
cm
40%GIST mai
mare de
10 cm
9%

41
90.8% dintre tumori au fost exofitice și 9.2% au fost endofitice.
Proporția tipurilor histologice pentru cele 65 de tumori este redată
în figura 9.

Figura 9. Proporția tipurilor histologice la cele 65 de tumori
Distribuția tumorilor gastrointestinale stromale la nivelul
stomacului este redată în tabelul 4.
Tabel 4. Distribuția GIST la nivelul stomacului

Proporția tipurilor histologice pentru tumorile gastrointestinale
stromale gastrice este redată în figura 10.

Figura 10. Proporția tipurilor histologice pentru GIST gastrice
Proporția tipurilor histologice pentru tumorile gastrointestinale
stromale de la nivelul intestinului subțire este prezentată în figura 11.
Localizare
gastric ă
La nivelul corpului gastric La nivelul
porțiunii
orizontale a
stomacului Subcardial
și la
nivelul
fornixului
Procente 68.8% 6.2% 6.2%
Tipul
fusiform
58%Tipul
epitelioid
28%Tipul mixt
14%Total (65 cazuri)
Tipul
fusiform
72%Tipul
epitelioi
d
19%Tipul mixt
9%Stomac (32 ca zuri)

42

Figura 11. Proporția tipurilo r histologice pentru GIST intestinale
Proporția tipurilor histologice pentru tumorile gastrointestinale
stromale de la nivelul colonului este redată în figura 12.

Figura 12. Proporția tipurilor histologice pentru tumorile
gastrointestinale stromale de la nivelul colonului
Nu am găsit diferențe semnificative statistic între proporția tipurilor
histologice la nivelul stomacului, intestinului subțire și colonului, cu o
excepție: tipul epitelioid predomină la nivelul colonu lui, pragul de
semnificație fiind p =0,01.
Distribuția tipurilor histologice în funcție de vârsta paciențil or este
prezen tată în tabelul 5. Nu am găsit diferențe semnificative statistic între
tipurile histologice raportat la vârsta pacienților la comp ararea cu testul t,
întrucât p=0,91 (fusiform vs epitelioid), p=0,44 (fusiform vs mixt), p=0,74
(epiteioid vs mixt).

Tipul
fusiform
63%Tipul
epitelioi
d
26%Tipul
mixt
11%Intestin subțire (19 cazuri)
Tipul
fusiform
23%
Tipul
epitelioid
54%Tipul
mixt
23%Colon (13 cazuri)

43
Tabel 5. Distribuția tipurilor histologice raportat la vârsta
pacienților
Distribuția tipurilor histologice raportat la sexul pacienților este
redată în tabelul 6.
Tabel 6. Proporția tipurilor histologice în funcție de sex

Rezultatele colorațiilor imunohistochimice au arătat că 95,38%
(62) de cazuri au fost CD117 pozitive, 66,15% (43) au fost CD34 pozitive,
80% (52) au fost pozitive pentru vimentină, 35,34% (23) au fost pozitive
pentru actină, 33,84% (22) au f ost Ki67 pozitive, 7,69% (5) au fost
pozitive pentru proteina S100, 6,15% (4) au fost desmină poziti ve.
Dintre tumorile CD117 pozitive, 48% au fost tumori gastrice, 29%
intestinale, 21% colice și 2% esofagiene.
Tumorile CD34 pozitive au fost distribuite astfel: 49% gastrice,
23% intestinale, 2 6% colice și 2% esofagiene.
Tumorile pozitive pentru V imentină au fost: 46% gastrice, 29%
intestinale, 23% colice și 2% esofagiene.
Tumorile pozitive pentru Actină au fost: 48% gastrice, 29% Nr. cazuri Media
vârstei Abaterea
standard Limite de
vârstă
Tipul
fusiform 38 57.9 ani 9 44- 77
Tipul
epitelioid 18 56.7 ani 11.1 36- 76
Tipul mixt 9 55.2 ani 11.1 36- 77
Tipul
fusiform Tipul
epitelioid Tipul
mixt Total p=0.11
Bărbați(30) 50% 40% 10% 100%
Femei(35) 66% 17% 17% 100%

44
intestinale, 22% colice, 4% esofagiene.
Dintre tumorile Ki67 pozitive, 47% au fost tumori gastrice, 32%
intes tinale, 9% colice și 5% esofagiene.
Dintre tumorile S100 pozitive 40% au fost gastrice, 40%
intestinale, 20% colice și 0% esofagiene.
Tumorile desmină pozitive au fost distribuite astfel: 50% gastrice,
25% intestinale, 25% colice, 0% esofagiene.
Dintre cele 65 de tumori, 1,5% au avut invazie limfatică, 29,2% au
avut invazie vasculară și 13,8% au avut invazie perineurală.
Simptomele pacienților cu GIST sunt redate în figura 13.
Figura 13. Simptomele pacienților cu tumo ră gastrointestinală stromală
Simptomatologia tumorilor gastrointestinale stromale în funcție de
dimensiune este redată în tabelul 7.
Tabel 7. Simptomatologia tumorilor gastrointestinale stromale în
funcție de dimensiune
Simptome Dimensiunea
tumorii Sub 2 De la 2
la 5 De la 5
la 10 Peste10
Durere epigastrică 10% 20% 50% 20%
HDS 8% 32% 48% 12%
Tumora palpabilă 0% 0% 71.4% 28.6%
Scadere ponderală 0% 37.5% 43.8% 18.9%
Manifestări obstructive 7.7% 30.8% 38.5% 23% 1025
141613
3 3 2 2 15
051015202530
Simptome

45
Pentru a localiza tumora, pentru a aprecia extensia acesteia și
pentru stadializ are au fost utilizate mijloace imagistice precum ecografia
(65 de pacienți) , endoscopia digestivă superioară (30 de pacienți) ,
endoscopia digestivă inferioară (5 pacienți) , computer -tomografia (35 de
pacienți) , rezonanța magnetică (3 pacienți) .
În 30,8% din cazuri diagnosticul de GIST a fost pus preoperator și
în 69,2% din cazuri diagnosticul a fost pus postoperator.
76,9% dintre pacienți au avut boală loco -regională (figura 14) și
restul de 23,1% dintre pacienți au avut metastaze la momentul
diagnosticului (figura 15) .

Figura 14. GIST loco -regional

Figura 15. Metastazele tumorilor gastrointestinale stromale
studiate
Conform stadializării TNM, tumorile gastrointestinale stromale
studiate au fost: stadiul IA – 13 cazuri, stadiul IB – 16 cazuri, stadiul II – 3
cazuri, stadiul IIIA – 14 cazuri, stadiul IIIB – 4 cazuri, stadiul IV – 15 cazuri.
Rezecțiile efectuate la cei 65 de pacienți au fost: R0 – 45 (69,2%);
Invazie în organele
vecine
12%
Limitată la organul de origine
88%
Metastaze
ganglionare
27%
Metastaze
peritoneale
33%Metastaze
hepatice
40%

46
R1 – 5 (7,7%); R2 – 15 (23,1%)
Pentru tumorile sub 2 cm toate rezecțiile au fost R0. Pentru
tumorile de 2-5 cm rezecțiile au fost: R0 în proporție de 80%, R1 3% și R2
12%. Pentru tumorile de 5 -10 cm rezecțiile au fost: R0 57, 7%, R1 3,8%,
R2 38,5%. Pentru tumorile de peste 10 cm rezecțiile au fost: R0: 33, 3%,
R1 33,3%, R2 33,3%.
Am constat astfel că rezecțiile R2 sunt mai numeroase la tumorile
mai mari.
Proporția cazurilor în funcție de numărul d e mitoze este prezentată
în figura 16.
Figura 16. Proporția cazurilor raportat la numărul de mitoze /HPF
(HPF=high power field)
Relația dintre mărimea tumorii și prezența metastazelor este
redată în tabelul 8.
Tabel 8. Proporția metast azelor în funcție de dimensiunea tumorii

Am aplicat testul 𝒳2 pentru a vedea dacă există o legătură Nr cazuri Fără
metastaze Metastaze 𝒳2 p
Sub 2 cm 8 100% 0%

7.95

0.04 De la 2 la 5
cm 25 88% 12%
De la 5 la
10 cm 26 61.5% 38.5%
Peste10 cm 6 66.7% 33.3%
mai puțin de 5
mitoze/HPF
74%6 -10
mitoze/HPF
15%mai mult de 11
mitoze/HPF
11%

47
semnificativă statistic între stadiul tumorii și tipul histologic, însă
rezultatele au fost nesemnificative: p=0,61 (fusiform vs epitelioid), p=0,94
(fusiform vs mixt), p=0,89 (epiteioid vs mixt).
Relația dintre t ipul histologic și numărul de mitoze este redată în
tabelul 9. Am comparat numărul de mitoze în funcție de tipul histologic.
Rezultatele nu sunt semnificative statistic (p >0,05 ).
Relația dintre n umărul de mitoze și dimensiunea tumorii este
redat ă în tabelul 10. Coeficientul de corelație dintre mărimea tumorii și
numărul de mitoze este r =0,37 cu p>0,05 – fără semnificație statistică .
Relația dintre n umărul de mitoze și localizarea tumorii este redat ă
în tabelul 11. Am comparat numărul de mitoze ale diferitelor localizări
tumorale. Rezultatele nu sunt semnificative statistic (p>0,05).
Tabel 9. Proporția tipurilor histologice raportat la numărul de
mitoze

Tabel 10. Relația dintre numărul de mitoze și dimensiunea tumorii
Număr
mitoze Sub 2 cm De la 2 la
5 cm De la 5 la
10 cm Peste10
cm Total
mai puțin
de 5
mitoze/HPF
7 22 15 4 28
6 – 10
mitoze/HPF
0 20 7 1 10 Număr mitoze Tipul
fusiform Tipul
epitelioid Tipul mixt Total
cazuri
mai puțin de 5
mitoze/HPF
76.3% 13.2% 10.5% 38
6 – 10
mitoze/HPF
66.7% 22.2% 11.1% 18
mai mult de 11
mitoze/HPF 77.8% 11.1% 11.1% 9

48
mai mult de
11
mitoze/HPF 1 1 4 1 7
Total 8 25 26 6 65

Tabel 11. Relația dintre numărul de mitoze și localizarea tumorii
Număr
mitoze Esofag,
stomac,
duoden Intestin
subtire Colon,
rect Total
mai puțin de 5
mitoze/HPF 25 15 8 48
6 – 10 mitoze/HPF 6 2 2 1
mai mult de 11
mitoze/HPF 2 2 3 7
Total 33 19 13 65
Supraviețuirea pacienților în funcție de localizarea tumorii este
redată în figura 17 . Pacienții cu tumoră gastrointestinală gastrică au avut
o supraviețuire mai bună comparativ cu pacienții care au avut tumori cu
alte localizări (p=0,05).
Figura 17. Curbele de supraviețuire în funcție de localizarea
tumorii primare
Survival Functions
SPV40 30 20 10 0Cum Survival1.1
1.0
.9
.8
.7Localizarea tumorii
stomac
stomac-censored
intestin
intestin-censored
colon
colon-censored

49
Dintre 29 de pacienți cu tumoră gastrică (inclusiv un caz de tumoră
esofagiană) au supraviețuit la 3 ani 22 de pacienți. Dintre 18 pacienți cu
tumoră intestinală (inclusiv tumorile duodenale sunt incluse aici), respectiv
18 pacienți cu tum oră colică (incusiv tumorile rectale) au supraviețuit la 3
ani câte 13 pacienți din fiecare categorie.
Am comparat supraviețuirea pacienților în funcție de dimensiunea
tumorii primare (tabel 12, figura 18). Am constatat că pacienții cu tumori
de dimen siuni mai mici au avut o supraviețuire la 3 ani mai bună
comparativ cu pacienții a căror tumoră a fost de dimensiuni mai mari
(p=0,03 ).
Tabel 12. Supraviețuirea în funcție de dimensiunea tumorii primare

p=0.03 Nr. Nr.
SPV la
3 ani Media
SPV Mediana
SPV Abaterea
standard
Sub 2 cm 8 8 36 36 0
De la 2 la 5
cm 25 24 34.5 36 6.6
De la 5 la
10 cm 26 19 28.5 36 11.2
Peste10 cm 6 2 25.6 29 12.4

Figura 18 . Curbele de supraviețuire în funcție de dimensiunea
tumorii

50
Supraviețuirea la 3 ani în funcție d e numărul de mitoze este redată
în tabelul 13 în figura 19 . Diferența de supraviețuire este semnificativă
statistic (p=0,04), pacienții a căror tumoră a avut un număr mitotic redus
au avut o supraviețuire mai bună, spre deosebire de cei cu tumoră cu
activitate mitotică ridicată.
Tabel 13. Supraviețuirea în funcție de numărul de mitoze
Figura 19 . Supraviețuirea pacienților în funcție de indicele mitotic

p=0.04 Nr. Nr. SPV
la 3 ani Media
SPV Mediana
SPV Abaterea
standard
De la 2 la 5
cm 48 44 34.8 36 5.2
De la 5 la
10 cm 10 7 29.1 36 9.3
Peste10 cm 7 2 17.7 14 14.1

51
Supraviețuirea la 3 ani a celor 65 de pacienți în funcție de tipul
histologic al tum orii este redată în figura 20 . Diferența de supraviețuire
este nesemnificativă (p=0,45).
Figura 20 . Curbele de supraviețuire în funcție de tipul histologic
Diferența de supraviețuire în funcție de tipul rezecției este
semnificativă statistic (p=0,02 ); din cei 45 de pacienți cu rezecție R0 au
supraviețuit la 3 ani 42 de pacienți și din 20 de pacienți cu rezecție R1 și
R2 au supraviețuit la 3 ani 11 pacienți. În figura 21 sunt prezentate curbele
de supraviețuire la 3 ani în funcție de tipul rezecției.
Complicațiile apărute în urma rezecțiilor R0 au fost: infecție
respiratorie ( 1 pacient), tromboză venoasă (1 pacient), infecție urinară (6
pacienți). Complicațiile apărute după rezecțiile R1 și R2 au fost: fistulă
anastomotică ( un pacient ), eviscerație (1 pacient), tromboză venoas ă (un
pacient), infecție urinară (3 cazuri) .
Am analizat supraviețuirea pacienților în funcție de stadiul tumorii.
Supraviețuirea crește invers proporțional cu stadiul tumorii (p=0,04).
Rezultatele sunt prezentate în figura 22.

52

Figura 21. Curbele de supraviețuire în funcție de tipul
rezecției
Figura 22. Curbele de supraviețuire în funcție de stadiul tumorii

Survival Functions
SPV40 30 20 10 0Cum Survival1.1
1.0
.9
.8
.7
.6
.5Tipul rezectiei
Rezectie R1 + R2
Rezectie R1 + R2
-censored
rezectie R0
rezectie R0-censored

53
Am analizat apariția recidivei și intervalul liber de boală la pacienții
cu rezecție R0 în funcție de tipul histologic și am observat că tipul
histologic nu influențează apariția recidivelor la pacienții cu rezecție R0
(p=0,44); (p=0,09 la compararea curbelor de supraviețuire). Rezultatele
sunt r edate în tabelul 14 și figura 23 .
Tabel 14. Recidiva în funcție de tipul histologic la pacienții cu
rezecție R0
Figura 23 . Intervalul liber de boală și apariția recidivelor la pacienții
cu rezecție R0 în funcție de tipul histologic
Intervalul liber de boală și apariția recidivelor în funcție de
dimensiunea tumorii la pacienții cu rezecție R0 sunt preze ntate în tabelul
15 și figura 24 . Recidivele sunt mai frecvente la pacienții cu tumori de Tipul
fusiform Tipul
epitelioid Tipul
mixt Total
cazuri
Fără
recidivă 𝒳2=1.63
p=0.44 69% 17.2% 13.8% 29
Recidivă 50% 25% 25% 16
Survival Functions
Intervalul liber40 30 20 10 0Cum Survival1.1
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4Tipul histologic
tipul mixt
tipul mixt-censored
tipul epitelioid
tipul epitelioid
-censored
tipul fusiform
tipul fusiform
-censored

54
dimensiuni mai mari (p =0,02 ); (p =0,05 la compararea curbelor de
supravie țuire).
Tabel 15. Recidiva în funcție de dimensiunea tumorii la pacienții
cu rezecție R0

Figura 24. Intervalul liber de boală și apariția recidivelor la pacienții
cu rezecție R0 în funcție de dimensiunea tumorii

Intervalul liber de boală și apariția recidivelor în funcție de indicele
mitotic la pacienții cu rezecție R0 sunt redate în tabelul 16 și figura 25 .
Rezultatele obținute sunt nesemnificative statistic(p =0,36 ). Sub 2
cm De la 2
la 5 cm De la 5
la 10
cm Peste10
cm Total
𝒳2=9.75
p=0.02
Fără
recidivă 20.7% 37.9% 41.4% 0% 29
Recidivă 0% 25% 56.3% 18.8% 16
Survival Functions
Intervalul liber40 30 20 10 0 -10Cum Survival1.2
1.0
.8
.6
.4
.2
0.0
-.2Marimea tumorii
> 10 cm
> 10 cm-censored
5-10 cm
5-10 cm-censored
2-5 cm
2-5 cm-censored
< 2 cm
< 2 cm-censored

55
Tabel 16. Recidi va în funcție de indicele mitotic la pacienții cu
rezecție R0
Figura 25. Intervalul liber de boală și apariția recidivelor la pacienții
cu rezecție R0 în funcție de indicele mitotic
36 de pacienț i au urmat tratament cu Imatinib postoperator. Dintre
aceștia, 22 au avut rezecție R0 și 14 au avut rezecție R1 -R2.
Supraviețuirea pacienților în fu ncție de tratmentul cu imatinib în raport cu
tipul de rezecție este redată în figurile 26 și 27.
Reacțiile adverse la imatinib au fost: hepatocitoliză (un caz) și
neutropenie (un caz), însă nu a fost necesară oprirea tratamentului.
Toți pacienții cu metastaze care au primit Imatinib au răspuns
favorabil după primele 6 luni de tratament. E cografic și computer –

𝒳2=2.00
p=0.36 mai puțin de
5
mitoze/HPF 6 – 10
mitoze/HPF mai mult de 10
mitoze/HPF
Fără
recidivă 68.7% 25% 6.3%
Recidivă 86.2% 10.3% 3.4%
Survival Functions
Intervalul liber40 30 20 10 0Cum Survival1.2
1.0
.8
.6
.4
.2Numarul de mitoze
> 10 m/HPF
> 10 m/HPF-censored
6-10 m/HPF
6-10 m/HPF-censored
< 5 m/HPF
< 5 m/HPF-censored

56
tomografic s-a constatat diminuarea sau stagnarea leziunilor. Rezistența
la imatinib a apărut la 6 pacienți la un interval de 12 -24 de luni de la
instalarea tratamentului, când metastazele au crescut în dimen siune , fapt
constatat
imagistic.

Figura 26 . Supraviețuirea pacienților cu rezecție R0 în funcție de
tratamentul cu Imatinib

Figura 27 . Supravieț uirea pacienților cu rezecție R1 -R2 în funcție
de tratamentul cu Imatinib
Survival Functions
SPV40 30 20 10Cum Survival1.02
1.00
.98
.96
.94
.92
.90
.88
.86GLIVEC
da
da-censored
nu
nu-censored
Survival Functions
SPV40 30 20 10 0Cum Survival1.1
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4GLIVEC
da
da-censored
nu
nu-censored

57
4. Discuții
Tumorile gastrointestinale stromale sunt cele mai frecvente tumori
de origine nonepitelială de la nivelul tubului digestiv. Am constatat o
creștere a numărului de cazuri diagnosticate în perio ada ianuarie 2007 –
decembrie 2016 . Aceasta se datorează creșterii calității metodelor de
diagnostic, nu unei creșteri reale a numărului de cazuri.
Tumorile gastrointestinale stromale apar cel mai frecvent sporadic,
însă au fost descrise cazuri în care, pe lângă această tumoră, s -a
diagnosticat și o alta. În studiul de față, 7,7% dintre tumori au fost asociate
cu alte neoplazii. (3, 7)
Am constatat că numărul pacienților din mediul urban este dublu
față de numărul pacienților din mediul rural. Această diferență se
datorează, cel mai probabil, accesului mai bun la serviciile medicale și
adresabilității mai ridicate a pacienților din mediul urban. Am observat de
asemenea că media de vârstă a pacienților din mediul urban este mai
mică (56,4 ani) față de cea din mediul rural (59,5 ani), însă această
diferență nu este semnificativă statistic ( p=0,29).
Nu sunt diferențe semnificative statistic între sexul feminin și sexul
masculin cu privire la numărul de cazuri și vârsta la care a fost pus
diagnosticul.
Cea mai frecventă localizare a tumorilor gastrointestinale stromale
din acest s tudiu este stomacul (53,8%) și intestinul subțire (26,2%), similar
altor studii. (8) Această localizare preferențială a GIST s -ar putea datora
activității musculaturii netede a acestor organe și ca atare densității
crescute a celulelor Cajal la acest nivel .
Dimensiunea tumorilor gastrointestinale stromale influențează
prognosticul, astfel că tumorile de dimensiuni mari au un prognostic mai
prost.
Cu privire la dezvoltarea exofitică pe care o adoptă majoritatea

58
tumorilor gastrointestinale stroma le, am obținut date similare altor studii
(48), date care confirmă acest mod de creștere. Spre deosebire de
carcinoame, care se dezvoltă endofitic, tumorile gastrointestinale
stromale tind să crescă spre exteriorul organului întrucât pornesc din
musculară și întâmpină submucoasa care le stă în cale.
Cu privire la tipul histologic, cele trei tipuri: epitelioid, fusiform, mixt,
apar în proporții similare în majoritatea studiilor clinice. (1) În studiul de
față am găsit o preponderență mai mare a tipului ep itelioid la nivelul
colonului spre deosebire de stomac . Nu am găsit o diferență semnificativă
statistic între tipurile histologice la cele două sexe, nici în tre tipurile
histologice raportat la vârstă.
CD117 a fost pozitiv în cele mai multe tumori, în conformitate cu
rezultatele altor studii (14). Tumorile CD117 negative pot să nu aibă
mutația KIT, sau pot fi KIT negative focal, astfel încât la biopsia cu ac fin
să se recolteze o parte a tumorii care nu conține mutația. De asemenea,
tumorile CD117 negative se pot datora unor erori de tehnică. Tumorile KIT
negativ e din acest studiu sunt de tip mixt. Pentru diagnosticul acestor
tumori, se testează alți markeri imunohistochimici, cum sunt PDGFRA,
CD34, vimen tina. În acest studiu nu am testat PDGFRA.
Vimentina, deși pozitivă în 80% din cazuri în acest studiu, nu este
un marker specific pentru GIST, întrucât este exprimată și de alte țesuturi
mezenchimale. Ki67, deși exprimat în doar 33,8% dintre tumori, est e un
factor de prognostic important.
CD34 este mai frecvent exprimat în tumorile de la nivelul
esofagului și rectului (12), însă în acest studiu nu am găsit diferențe în
distribuția acestui marker raportat la localizarea tumorii.
Simptomatologia t umorilor gastrointestinale stromale este
nespecifică, dar este corelată cu localizarea și dimensiunea tumorii,
simptomele predominante fiind hemoragia digestivă, durerea abdominală,
obstrucția intestinală, scăderea ponderală, creșterea în dimensiune a

59
abdo menului.
Nu am observat diferențe semnificative statistic între tipul
histologic și numărul de mitoze, nici între tipul histologic și dimensiunea
tumorii, astfel că tipul histologic nu poate fi con siderat factor de prognostic
în GIST.
Similar datelor din literatură (1), am obținut ca factori de prognostic
individuali dimensiunea și localizarea tumorii, numărul de mitoze, stadiul
tumorii, tipul rezecției și tratamentul cu Imatinib. Nu am găsit o asociere
semnificativă statistic între localizarea tumorii și numărul de mitoze (p =
0,26), nici între dimensiunea tumorii și numărul de mitoze (p=0,12).
Dimensiunea tumorii este un factor de pro gnostic în GIST,
confirmat atât în studiul de față, cât și în alte studii. (23) Cu cât
dimensiunea t umorii este mai mare, cu atât prognosticul este mai
nefavorabil. Deși în alte studii tumorile de dimensiuni mari asociază un
număr crescut de mitoze (1), nu am constatat o diferență a numărului de
mitoze în funcție de dimensiu ne la cazurile studiate.
Numărul de mitoze este un alt factor care, conform rezultatelor
statistice obținute, influențează prognsticul pacienților cu GIST, astfel
încât creșterea numărului de mitoze se asociază cu un prognostic prost.
Numărul de mitoze ridicat înseamnă rată de proli ferare crescut ă și în final
invazie tumorală și apariția metastazelor.
Stadiul tumoral este un alt factor de prognostic pentru GIST, așa
cum este pentru alte tumori. Tumorile aflate în stadiu avansat, care nu pot
fi rezecate, au un prognostic mai pros t decât cele care se pretează
rezecției complete.
Tipul rezecției este alt factor prognostic. O rezecție R0 se asociază
cu un prognostic mai bun și supraviețuire mai îndelungată decât rezecția
R1-R2.
Pacienții cu GIST gastric au un prognos tic mai bun decât pacienții
cu GIST intestinal și colonic. De asemenea, prognosticul pacienților cu

60
GIST intestinal e mai bun față de cel al pacienților cu GIST colonic
conform rezultatelor obținute. Aceste rezultate sunt similare celor din
literatură (13) , însă nu se cunoaște motivul pentru care diferă agresivitatea
tumorii în funcție de localizare.
Tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale a fost revoluționat
de introducerea terapiei cu Imatinib. Am observat o supraviețuire mai
bună a pacienț ilor tratați cu Imatinb, fie după rez ecția R0, fie după rezecția
R1-R2. Răspunsul la tratament a fost obiectivat imagistic, eficiența
tratamentului conducând la scăderea dimensiunii tumorale, sau cel puțin
la stagnarea acesteia.

61
5. Concluzii
Prognosticul tumorilor gastrointestinale stromale depinde de
următorii factori: localizarea și dimensiunea tumorii primare, indicele
mitotic, stadiul tumorii, tipul rezecției, răspunsul la tratamentul cu Ima tinib.
Diagnosticul preoperator este dificil datorită simptomatologiei
nespecifice, însă luând în considerare localizarea preferențială la nivel
gastric, dimensiunea mare și dezvoltarea predominant exofitică a acestor
tumori, endoscopia digestivă superioară ar putea facilita diagnostic ul.
În acest studiu, doar 30,8 % dintre tumori au fost diagnosticate
preoperator datorită utilizării insuficiente a explorărilor imagistice. Se
impune așadar utilizarea metodelor imagistice: ecografia, computer –
tomografia, ecoendoscopia, laparoscopia diagnostică cu biop sie în
vederea unui diagnostic pozitiv preoperator pentru a introduce terapia cu
Imatinib în scop reducțional și pentru a crește numărul rezecțiilor R0,
astfel îmbunătățind prognosticul pacienților cu GIST.
Explorările imagistice sunt necesare și pentru obiectivarea
răspunsului la tratamentul cu Imatinib.
Tratamentul combinat: chirurgical și cu inhibitori tirozin -kinazici
(Imatinib) asigură un prognostic mai bun pacienților cu GIST decât
tratamentul chirurgical izolat.

62
Bibliografie
1. Jankowski J, Sampliner R, Kerr D, Fong Y. Gastrointestinal Oncology:
A Critical Multidisciplinary Team Approach. Massachusetts: Blackwell
Publishing; 2008. p. 242 -73.
2. Ranghavan D, Blanke C, Johnson D, Moots P, Reaman G, Rose P,
Sekeres M. Uncommon C ancer. 4th ed. New York: John Wiley & Sons;
2012. p. 465 -83.
3. Gupta P, Tewari M, Shukla H. Gastrointestinal stromal tumor. Surg
Oncol [serial online] 2007 [cited 2016 nov 10]; 1 7:129 -138. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960740407001892
4. Barnes G, Bulusu VR, Hardwick RH, Carroll N, Hatcher H, Earl HM. A
review of the surgical management of metastatic gastrointestinal stromal
tumours (GI STs) on imatinib mesylate (Glivec). Int J Surg [serial online]
2005 [cited 2016 nov 10]; 3:206 -212. Available from: http://www.journal –
surgery.net/article/S1743 -9191(05)0 0022 -1/fulltext
5. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL. Gastrointestinal stromal
tumour. Lancet [serial online] 2013 [cited 2016 nov 12]; 38 2: 973 -83.
Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673613601063
6. Joensuu H, Vehtari A, Riihimaki J, Nishida T, SteigenSE, Brabec P, et
al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an
analysis of pooled population -based coh orts. Lancet [serial online] 2012
[cited 2016 nov 14]; 13:265 -74. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204511702996

63
7. Valsangkar N, Sehdev A, Misra S, Zimmers TA, O’Neil NH, Koniaris L.
Current management of gastrointestinal stromal tumors: surgery, current
biomarkers, mutations, and therapy. Surgery [serial online] 2015 [cited 10
dec 2016]; 158:1149 -64. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2015.06.027
8. Rubin B, Heinrich MC, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour.
Lancet [serial online] 2007 [cited 17 ian 2017]; 369 : 1731 -41. Available
from: http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140 –
6736(07)60780 -6.pdf
9. Iorio N, Sawaya RA, Friedenberg FK. Review article: the biology,
diagnosis and managemen t of gastrointestinal stromal tumours. Aliment
Pharmacol Ther [serial online] 2014 [cited 17 ian 2017]; 39:1376 -86.
Available from: URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24749828
10. Miettinen M, Lasota J. Histopathology of Gastrointestinal Stromal
Tumor. Surg Oncol [serial online] 2011 [cited 2017 mar 02]; 104:865 -873.
Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/1 0.1002/jso.21945/full
11. Yamamoto H, Oda Y. Gastrointestinal stromal tumor: Recent
advances in pathology and genetics. Pathol Int [serial o nline] 2014 [cited
2017 mar 02]; Available from:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pin.12230/full
12. Miettinen M, Majidi M, Lasota J. Pathology and diagnostic criteria of
gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. Eur J Cancer [serial
online] 2002 [cited 2017 mar 02]; 38: 39 -51; Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12528772
13. Miettinen M, Lasota J. Pathology and prognosis at different sites.
Semin Diagn Pathol [serial online] 2006 [cited 2017 mar 02]; 23: 70 -83;
Available from: http://www.semdiagpath.com/article/S0740 –
2570(06)00143 -2/fulltext?cc=y

64
14. Singer S, Rubin BP, Lux ML, Chen CJ, Demetri GD, Fletcher CD, et
al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and his tologic
subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol [serial online]
2002 [cited 2017 mar 04]; 20:3898 –905; Available from:
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2002.03.09 5
15. Motegi A, Sakurai S, Nakayama H, Sano T, Oyama T, Nakajima T.
PKC theta, a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal
stromal tumors (GIST), especially useful for identifying KIT -negative
tumors. Pathol Int [serial online] 2005 [cited 201 7 mar 04] 55: 106 -112;
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15743318
16. West RB, Corless CL, Chen X, Rubin BP, Subramanian S,
Montgomery K, et al. The novel marker, DOG1, is expre ssed ubiquitously
in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation
status. Am J Pathol [serial online] 2004 [cited 2017 mar 10] 165:107 -113;
Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002944010632798
17. Miettinen M, Makhlouf HR, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal
stromal tumors (GISTs) of the jejunum and ileum: a clinicopathologic,
immunohistochemical and molecular genetic s tudy of 906 cases prior to
imatinib with long -term follow -up. Am J Surg Pathol [serial online] 2006
[cited 2017 mar 10] 30:477 -489; Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16625094
18. Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of
the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular
genetic studies of 1765 cases with long -term follow -up. Am J Surg Pathol
[serial online] 2005 [cited 2017 mar 10] 29: 52-68; Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1561385

65
19. Iorio N, Sawaya RA, Friedenberg FK. Review article: the biology,
diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumours . Aliment
pharm therap [serial online] 2014 [cited 2017 mar 15] 39: 1376 -1386;
Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12761/full
20. Kim S.W, Kim H.C, Yang D.M, Won K. Y. Gastrointestinal stromal
tumors (GISTs) with a thousand faces: atypical manifestations and causes
of misdiagnosis on imaging. Clin radiol [serial online] 2015 [cited 2017 mar
15]; 71: 130 -142. Available from: URL:
http://www.clinicalradiologyonline.net/article/S0009 -9260(15)00426 –
2/fulltext
21. Ahmed AA, editor. Gastrointestinal stromal tumors in Adults and
Children. New Y ork: Nova Science Publishers, Inc; 2015. p 1 -11.
22. O’Regan, Shingare AB, Saboo SS, Ramaiya NH, Jagannathan JP,
Tirumani SH. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) lesser known facts.
Clin Imag [serial online] 2013 [cited 2017 mar 18]; 821 -829. Available
from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0899707113001320
23. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leund D, Mudan SS, Woodruf JM, Brennan
MF, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence
patterns and pronostic factors for survival. Ann Surg [serial online] 2000
[cited 2017 mar 18]; 231: 51 -8. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1420965/
24. Eisenberg BL, Pipas MJ. Gastrointestinal Stromal Tumor -Backround,
Pathology, Treatment. Hematol Oncol [serial online] 2012 [cite d 2017 mar
19]; 1239 -1259. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889858812001360
25. Ahmed AA, editor. Gastrointestinal stromal tumors in adul ts and
children. New York: Nova Biomedical; 2015. P 75 -83

66
26. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, Choi H, Debiec -Richter M, Dei Tos AP,
et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal tumors.
Report of the GIST Consensus Conference of 20 -21 M arch 2004, under
the auspices of ESMO. Ann Oncol [serial online] 2005 [cited 2017 mar
22]; 16 (4): 566 -578. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15781488
27. McCarter MD, Antonescu CR, Ballman KV, Maki RG, Pisters PW,
Demetri GD, et al. Microscopically positive margins for primary
gastrointestinal stromal tumors: analysis of risk factors and tumor
recurrence. J Am Coll Surg [serial online] 2012 [cited 2017 mar 22]; 215:
53-60. Avail able from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22726733
28. Gouveia AM, Pimenta AP, Capelinha AF, de la Cruz D, Silva P, Lopes
JM. Surgical margin status and prognosis of gastrointestinal stromal
tumor. World J Surg [serial online] 2008 [cited 2017 mar 22]; 32: 2375 –
2382. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18685890
29. Perez EA, Gutierrez JC, Jin X, Lee DJ, Rocha -Lima C , Livingstone
AS, et al. Surgical outcomes of gastrointestinal sarcoma including stromal
tumors: a popoulation -based examination. J Gastrointest Surg [serial
online] 2007 [cited 2017 mar 23]; 11: 114 -125. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17390197
30. Agaimy A, Wunsch PH. Lymph node metastasis in gastrointestinal
stromal tumors (GIST) occurs preferentially in young patients < or = 40
years: an overview based on our case material and the literature.
Langenbecks Arch Surg [serial online] 2009 [cited 2017 mar 23]; 394(2):
375-381. Avaialable from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19104826
31. Fujimoto Y, Nakanishi Y, Yoshimura K, Shimoda T. Clinicopathologic
study of primary malignant gastrointestinal stromal tumor of the stomach,

67
with special reference to prognostic factors: analysis of results in 140
surgically resected patients. Gastric Cancer [serial online] 2003 [ cited
2017 mar 24]; 6(1):39 -48. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12673425
32. Novitsky YM, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long -term outcomes
of laaroscopic resection of gast ric gastrointestinal stromal tumors. Ann
Surg [serial online] 2006 [cited 2017 mar 24]; 243(6): 738 -745. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16772777
33. Tielen R, Verhoef C, van Coevorden F, Gelderblom H, Sleijfer S,
Hartgrink HH, et al. Surgical treatment of locally advanced, non –
metastatic, gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib.
Eur J Surg Oncol [serial online] 2013 [cited 2017 mar 24]; 39: 150 -155.
Avail able from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S074879831201267X
34. Chaudhry UI, DeMatteo RP. Advances in the surgical management of
gastrointestinal stromal tumor. Adv Surg [serial online] 2011 [cited 2017
mar 25]; 45: 197 -209. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21954688
35. Joensuu H, Hohenberger P, Corless CL. Gastrointestinal stromal
tumour. Lancet [serial online] 2013 [cited 2017 mar 25]; 382: 973 -983.
Available from:
http://www.science direct.com/science/article/pii/S0140673613601063
36. Verweji J, Casali PG, Zalcberg J, LeCesne A, Reichardt P, Blay JY, et
al. Progression -free survival in gastrointestinal stromal tumours with high –
dose imatinib: randomized trial. Lancet [serial online] 2 004 [cited 2017
mar 25]; 364: 1127 -1134. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673604170980

68
37. Rankin C, von Mehren M, Blanke C, Benjamin R, Fletcher CD,
Bramwell V, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with
metastatic GIST – Phase III Sarcoma Group Study S0033. J Clin Oncol
[serial online] 2004 [cited 2017 mar 27]; Available from:
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2004.22.14_suppl.9005
38. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, Demetri CD, Joensuu H,
Roberts PJ, et al. Molecular correlates of imatinib resistance in
gastrointestinal stromal tumors . J Clin Oncol [serial online] 2006 [cited
2017 mar 27]; 24(29): 4764 -4774. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16954519
39. Bumming P, Ahlman H, Andersson J, Meis -Kindblom JM, Kindblom
LG, Nilsson B. Population -based study of the diagnosis and treatment of
gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg [serial online] 2006 [cited 2017
mar 27]; 93(7):836 -43. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16705644
40. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Blackstein ME, Shah MH,
Verweij J, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised
controlled trial. Lancet [serial online] 2006 [cited 2017 mar 27]; 368 (9544):
1329 -38. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17046465
41. Miettinen M, Lasota J. Gastroi ntestinal stromal tumors: definition,
clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic
features and differential diagnosis. Virchows Arch [serial online] 2001
[cited 2017 mar 29]; 438:1 –12. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11213830

69
42. Role of Ki -67 as a prognostic factor in gastrointestinal stromal tumors.
World J Gastroentero [serial online] 2013 [cited 2017 mar 29]; 19(4):523 –
7. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23382631
43. Pyo JS, Kang G, Sohn JH. Ki -67 labeling index can be used as a
prognostic marker in gastrointestinal stromal tumor: a systematic review
and meta -analysis. In t j Biol Markers [serial online] 2015 [cited 2017 mar
30]; 31(2):e204 -10. Available from:
http://europepmc.org/abstract/med/26616229
44. Cerski MR, Pereira F, Matte U, Oliveira F, Crusius FL, Waengertner
LE, et al. Exon 11 mutations, Ki67, and p16INK4A as predictors of
prognosis in patients with GIST. Pathol Res Pract [serial online] 2011
[cited 2017 02 apr]; 207:701 -6. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0344033811002123
45.Miettinen M, El -Rifai W, HL Sobin L, Lasota J. Evaluation of
malignancy and prognosis of gastrointesti nal stromal tumors: a review.
Hum Pathol [serial online] 2002 [cited 2017 apr 02]; 33(5):478 -83.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12094372
46. Corless CL, fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal
stromal tumors. J Clin Oncol [serial online] 2004 [cited 2017 apr 04];
22:3813 -25. Available from:
https://ohsu.pur e.elsevier.com/en/publications/biology -of-
gastrointestinal -stromal -tumors -2
47. Poveda A, del Muro XG, Lopez -Guerrero JA, Martinez V, Romero I,
Valverde C, et al. GEIS 2013 guidelines for gastrointestinal sarcomas
(GIST). Cancer Chemoth Pharm [serial onlin e] 2014 [cited 2017 apr 04];
74(5):883 -98. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209233/

70
48. Sandrasegaran K, Rajesh A, Rydberg J, Rushing DA, Akisik FM,
Henley JD. Gastrointestinal stromal tumors: clinical, radiologic, and
pathologic features. Am J Roentgenol [serial online] 2005 [cited 2017 apr
29]; 184(3):803 -811. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15728601