Screening Rapid al Calitatii Unor Medicamente cu Fenobarbital Si Alte Barbiturice

=== 62678463eb1fd45985bbf83189ab0bfc99778ef1_444313_1 ===

CE SUNT BARBITURICELE

Barbituricele sunt derivați acilați ai ureei ,ciclice,derivate ale acidului barbituric (maloniluree) ꞉

•substituienți la C5 (barbiturice hipnotice);

•N-alchilați ( barbiturice narcotice);

•derivați ai acidului tiobarbituric (barbiturice narcotice)

Formă :cationică și enolică,cu character slab acid.

Cu hidroxizii alcalini formează săruri solubile.Acest acid ,rezultat din condensarea ac.malonic cu urea ,poate fi considerat și un derivate de pirimidină (2,4,6 tricetohexahidropirimidina).În terapeutică se utilizează derivați ai acidului barbituric ,prin substituiri la carbonul 5 ,derivați barbiturici N-alchilați ,derivați ai acidului tiobarbituric .

Substanțele din prima grupă se mai numesc și barbiturice-hipnotice ,cele din grupa a doua și a treia, barbiturice anestezice generale. Liposolubilitatea este foarte ridicată la barbituricele narcotice ,care difuzează rapid prin bariera hemato-encefalică ,au distribuire bifazică,cu latența și durata de acțiune narcotic ultrascurte.Barbituricele hipnotice au doi substituienți la C5:

•identici,la compușii simetrici

•diferiți ,la compușii asimetrici (majoritatea)

Acțiunea hipnotică este crescută în intensitate de :

•substituienții asimetrici ;

•grupări hipnofore (substituienți ramificați ;dublă și triplă legătură;halogeni)

Durata acțiunii hipnotice este scăzută prin biotransformarea înaltă ,la compușii cu substituienți ramificați ,duble și triple legături.

Relații structură-acțiune .Este interesant de subliniat că nucleul piramidic se întâlnește în structura unui mare număr de substanțe naturale (vitamine,derivați purinici ,acizi nucleici),care intervin în cele mai variate procese fiziologice.Acidul barbituric nu se găsește în natură.El însuși ,derivații săi monosubstituiți și acidul dimetilbarbituric nu au efecte asupra SNC1.

1.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.55,2008

Acțiunea barbituricelor active asupra SNC este influențată de factori multipli ,solubilitate în apă și lipide ,ionizare ,biotransformare ,eliminare etc.Acești factori sunt determinați ,la rândul lor,de structura chimică.

În substanțele active farmacodinamic cei doi substituienți de la carbonul 5 (R1 și R2) pot fi identici (compuși ,,simetrici,,) sau diferiți (compuși ,,asimetrici,,).Derivații asimetrici sunt mai active decât cei simetrici.Substituienții pot fi aciclici (etil,izopropil,izobutil,brompropenil ,alil ,izoamil,metilpropil,bromalil) sau ciclici (ciclohezenil ,fenil).

Acțiunea hipnorică este accentuată prin introducerea în substituienți a grupelor hipnofore (dubla sau tripla legătură,halogeni).Dubla legătura la substituienții alchilici constituie locurile de predilecție pentru oxidarea molecule în organism cu scurtarea duratei acțiunii.

Derivații la care substituienții sunt ramificați sunt mai active ,dar acțiunea este mai scurtă decât la cei neramificați ,cu același număr de atomi de carbon.

Prin introducerea unui radical alchilic (de obicei metal) la unul din atomii de azot (1 sau 3) ai acidului barbituric se obțin derivați cu acțiune mai intensă asupra SNC,cu perioadă de latent scurtă (effect rapid)și cu durată scurtă de acțiune (datorită oxidării rapide în țesuturi) .Derivații disubstituiți,la N 1 și 3 au acțiune convulsivantă.

Dacă nucleul de bază este acidul tiobarbituric (înlocuirea oxigenului din poziția 2 cu sulf) se obțin derivați (tiobarbiturici) cu un coefficient ridicat de repartiție lipide/apă ,ceea ce le confer o acțiune rapidă și intensă.În același timp substanțele sunt instabile și se repartizează în țesuturile bogate în lipide ,ceea ce determină o durată scurtă de acțiune.Există multe asemănări între acțiunile tiobarbituricelor și derivațiloe barbiturici N-alchilați.

Derivații barbiturici pot exista sub formă cetonică și enolică.Forma enolică are un character acid slab.Cu hidroxizii alcalini se pot forma săruri hidrosolubile ,care hidrolizează în proporții variabile ,funcție de structură2.

2.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.56,2008

CARE SUNT INDICAȚIILE LOR SPECIFICE3

Utilizări terapeutice – droguri hipnoinductoare

Barbituricele pot fi utile în tratarea pe termen scurt a insomniei. Utilizarea nu se recomandă pe o perioadă mai mare de două–patru săptămâni datorită riscului de dependență. De preferință, barbituricele sunt luate intermitent și la cea mai mică doză eficientă. Se ameliorează unele probleme ce țin de somn, scurtarea timpului petrecut în pat până la adormire, prelungirea timpului de somn, reducerea stării de veghe. Apar și unele impedimente – scade calitatea somnului, reducerea somnului profund, apare toleranța și perioade de agitație.

Printre barbituricele recomandate pentru tratarea insomniei sunt fenobarbital,ciclobarbital,amobarbital.În conformitate cu Agency for Healthcare Research and Quality o comparație indirectă indică faptul că reacțiile adverse la barbiturice sunt de două ori mai frecvente. Acest lucru poate face ca barbituricele de preferat ca prima linie de tratament pe termen lung al insomniei. Utilizarea pe termen lung a hipnoticelor reprezintă un risc nejustificat, mai ales pentru persoanele în vârstă.

Utilizări terapeutice – medicație anticonvulsivantă

Criza convulsivantă prelungită (mai ales în cadrul epilepsiei) este o urgență medicală care poate fi tratată eficient prin administrarea de barbiturice cu acțiune rapidă (puternic anticonvulsivante). În cadrul spitalului, fenobarbitalul și ciclobarbitalul administrate sunt primele alegeri, cu preferință pentru fenorbarbital din cauza debutului mai rapid și ciclobarbital pentru o durată mai lungă de acțiune.

Când barbituricele au fost introduse prima dată au fost adoptate pentru toate formele de epilepsie, dar datorită unor probleme (somnolență, toleranță) nu mai sunt considerate alegeri de prima linie pentru tratarea epilepsiei pe termen lung.

Fenobarbitalul este utilizat pe scară largă de către clinici de specialitatea din întreaga lume pentru tratarea epilepsiei. Întreruperea tratamentului după o utilizare îndelungată necesită precauții suplimentare din cauza revenirii riscurilor de convulsii, de aceea doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de șase luni sau mai mult.

3.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.79,2007

Utilizări terapeutice – acțiune miorelaxantă și anestezie4

Barbituricele pot fi utile în tratarea spasmelor musculare deși de multe ori se dezvoltă toleranță. Toate barbituricele cresc pragul de convulsii și pot preveni sau opri convulsiile prin deprimarea procesului de difuzare subcorticală a descărcărilor convulsivante.

Alte utilizări ale barbituricelor5

Pot fi foarte utile în terapia intensivă la pacienții sedați conectați la ventilație mecanică sau cei aflați în stări grave. Atenția este îndreptată în această situație spre apariția ocazională de depresie respiratorie și se recomandă ca instalațiile de tratare a supradozajului de barbiturice sa fie disponibile.

Droguri hipnoinductoare6

Interferența drogurilor hipnoiductoare,efectele sumare sau de potențare a acțiunilor și cunoașterea complexă a indicațiilor,a contraindicațiilor și a efectelor secundare constituie o cale importantă împotriva reacțiilor adverse.Există însă droguri cu acțiune teratogenă și în ultimul trimestru de sarcină,astfel încât se recomandă ca în această perioadă a sarcinii să se administreze cât mai puține medicamente.

La drogurile hipoinductoare se poate descrie următoarele :

●Deprimarea SNC nu este gradată de doză-dependență;nu produc somn narcotic nici la doze mari; ● Dezvoltă slab sau nu dezvoltă obișnuință și farmacodependență;

●Acționează selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul receptor GABA-ergic);

●Efectul hinogen este mai evident în hiposomnii ;

●Intrarea și ieșirea din som sunt însoțite de somnolență incipientă și respectiv reziduală de intensitate redusă; ●Supradozarea nu poate fi utilizată în scop suicid.

●Trezirea din somn este ușoară ; ●Inducția enzimatică este redusă sau absentă;

●Nu reduc durata de somn REM,cu vise,și nu produc rebound cu vise neplăcute;

●Efectele asupra SNV ,circulației și respirației sunt reduse sau absente ;

4. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.56,2008

5.Idem.pg.57

6. Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.80 .,2007

PRINCIPALII REPREZENTANȚI7

FENOBARBITAL

Fdin,Fter și Fgraf:Fenobarbitalul are următoarele acțiuni și indicații :

-este barbituric hipnocoercitiv cu latență și durată lungă (circa 8-12 ore);

-este indicat rar ca hipnotic ,deoarece produce somnolență după trezire și sedare reziduală marcată;

Posologie:-Barbituric hipnotic 100 mg,cu 45 minute înainte de culcare

-Barbituric sedativ ,la doze subhipnotice de 15 mg x2-3 ori /zi ,per os ;este indicat în hiperexcitabilitate ,nevroze ,sindrom psihovegetativ;

-Barbituric anticonvulsivant,indicat în epilepsie ;

-ca inductor enzimatic stimulează activitatea glucoronil transferazei hepatice ,favorizând metabolizarea bilirubinei,prin glucuronoconjugare .Astfel poate fi util : în tratamentul pe termen lung al icterului congenital cronic cu bilirubină neconjugată (în doză de 160-180 mg/zi) precum și în tratamentul icterului neonatal (în doză de 10 mg/kg/zi ,până la decolorare).

Ftox și Fepid.Este puternic inductor enzimatic și poate genera interacțiuni ,la asocierea cu numeroase medicamente

C.I. în porfiria hepatică.

CICLOBARBITAL

Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată scurte (15 minute și respectiv 3-5 ore)prin urmare indicat în insomnii incipiente datorate hiperexcitabilității nervoase .

Posologie:100-200 mg,cu 15 minute înainte de culcare.

Precauții:administrare pe termen scurt (pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice).

AMOBARBITAL

Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată

Fdin,Fter și Fgraf: barbituric hipnocoercitiv,cu latență și durată medii (30 minute și respectiv 5-7 ore);este indicat în insomnii intermitente .

7. Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg.60,2008

Posologie :100-200 mg ,cu minute înainte de culcare.

Ftos și Fepid.: produce somnolență după trezire; prudență la vârstnici.

Precauții:administrare pe termen scurt,pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice.

HIPNOTICE MODERNE CU PROFIL SIMILAR BENZODIAZEPINELOR8

Mecanism de acțiune :similar benzodiazepinelor .Sunt agoniști specifici ai complexului receptor GABA-OMEGA (BZD1-BZD2) ,legându-se pe situsurile benzodiazepinelor (situsuri BZD) și facilitând transmisia sinaptică inhibitoare GABA-ergică.

Reprezentanți :

-ciclopirolone :ZOPICLON

-imidazopiridine :ZOLPIDEM

ZOPICLON

Farmacografie.:Absorbție rapidă per os;biotransformare hepatică,rezultând doi metaboliți :un metabolit active N-oxid și un metabolit inactive N-metilat.T ½ este relativ scurt (5 ore pentru ZOPICLON și 4,5 ore pentru metabolitul active N-oxid.

Farmacodinamie.

Mecanism de acțiune:se leagă pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor,BZD1 și BZD2.

Profil farmacodinamic asemănător benzodiazepinelor ,cuprinzând toate acțiunile farmacodinamice ale benzodiazepinelor:hipnotică,sedativă,anxiolitică,miorelaxantă și anticonvulsivantă.Ca și benzodiazepinele,este hipoinductor și nu afectează somnul paradoxal REM.Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor

Ftox și Fepid.RA minore rar ,cu precădere la vârstnici,au fost înregistrate efecte adverse psihice:iritabilitate,agresivitate,depresie,confuzie,amnezie,coșmaruri,halucinații.

Atenție ! Provoacă somnolență diurnă,mai ales la vârstnici.

Induce obișnuință și farmacodependență manifestată prin sindrom se sevraj sau fenomen de rebound cu stare de insomnia agravată,la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat .

8.Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale ,pg.80 .,2007

Intoxicația acută nu provoacă o depresie respiratorie gravă. Dacă este cazul ,se poate recurge la antidotul benzodiazepinelor FLUMAZENIL.

Fter și Fgraf. Indicații :în insomnia tranzitorii sau cornice

ZOLPIDEM

Fcin .:Bd de circa 70 %;biotransformare hepatică,la metaboliți inactivi;timpul de înjumătățire este scurt (cca 2,2 ore),fiind ușor crescut la vârstnici și insuficiența hepatică.

Fdin.:Mecanism de acțiune :ZOLPIDEM posedă o afinitate preferențială pentru subtipul receptor OMEGA-1 (BZD-1);în consecință prezintă selectiv acțiunea hipnotică-sedativă și nu mai manifestă practic celelalte acțiuni ale benzodiazepinelor și anume:anxiolitică, miorelaxantă,anticonvulsivantă.

Ca și benzodiazepinele ,este hipnoinductor și nu afectează somnul paradoxal.

Ftox și Fepid.Ra minore .Rar la doze mari,poate provoca cu precădere la vârstnici:confuzie,amețeli,tulburări de echilibru .Somnolența diurnă este prezentă.

Avantaj ! Nu dezvoltă obișnuință și farmacodependență,în tratament cronic,cu dozele terapeutice.

Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL1 la doze până la 400 mg).

Dozele toxice de ZOLPIDEM deprimă respirația moderat ,similar benzodiazepinelor.

Atenție ! Alcoolul și alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea respiratorie .Este contraindicată asocierea .

CAPITOLUL 1

BARBITURICE

1.1.Reprezentanți ai clasei barbiturice

1.1.1.Proprietăți farmacologice9

Baze fizico-chimice Sunt ureide (derivați acilați ai ureei) ciclice,derivate ale acidului barbituric (maloniluree) .Acest acid,rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea ,poate fi considerat și un derivat de pirimidină (2,4,6- tricetohexahidropirimidină).În terapeutică se utilizează derivați ai acidului barbituric ,prin substituiri la carbonul 5 , derivați barbiturici N-alchilați ,derivați ai acidului tiobarbituric .Substanțele din prima grupă se mai numesc și barbiturice -hipnotice ,cele din grupa a doua și a treia ,barbiturice anestezice generale.

Figura 1.Reacție chimica barbiturice

1.1.2.Farmacocinetică

Din punct de vedere farmacodinamic ,barbituricele se absorb bine după administrare orală,rectal sau intramusculară .Absorbția din tubul digestiv se face mai bine pentru forma nedisociată a molecule .În sânge barbituricele sunt transportate legate de albuminele plasmatice și dizolvate. Procentul de substanță legată este diferit ,65 pentru thiopental ,40-65 pentru pentobarbital ,40-60 pentru fenobarbital ,fără importanță pentru barbital .

Substanțele difuzează în toate țesuturile și lichidele din organism ,distribuindu-se neuniform .Concentrații mai mari se găsesc în ficat și rinichi, mai mici în mușchi și plămâni .În creier nu se găsesc cantități mai mari decât în alte țesuturi .

8.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.334,2005

Distribuția barbituricelor în diferite arii corticale pare a fi uniforma .Barbituricele traversează placenta.Scăderea pH-ului sanguine determină trecerea unor proporții mai mari în țesuturi și scăderea concentrației lor sanguine .Timpul difuzării substanțelor din sânge în creier este relativ mare la barbital și fenobarbital ,scurt la pentobarbital și ciclobarbital și foarte scurt la tiobarbiturice .

Acest timp este influențat de coeficientul de repartiție lipide /apă.Viteza dispariției din plasmă a pentobarbitalului este respectiv 15,3,5 și 1/100 pe oră.

În general,viteza de metabolizare a barbituricelor hipnotice și viteza eliminării lor sunt factorii cei mai importanți care determină evoluția lor în organism și deci durata de acțiune.

Barbitalul este foarte puțin metabolizat ,fenobarbitalul circa, 75 % în 24 % ore,amobarbitalul 50 % în general ,cu cât un barbituric este metabolizat în proporție mai mare cu atât are acțiunea mai scurtă.

Metabolizarea barbituricelor hipnotice se face prin:hidroxilarea substituienților de la carbonul 5 , sub influența enzimelor microsomale hepatice ( fenilul este hidroxilat în poziția para);oxidarea alcoolilor primar și secundari rezultați în urma reacțiilor precedente,de către enzime hepatice nelocalizate pe formațiuni intracelulare,cu formarea de cetone și acizi;conjugarea în microsomi a metaboliților hidroxilați cu acidul glicuronic;hidroliza inelului acidului barbituric.

Enzimele care intervin în metabolismul barbituricelor sunt specifice.În insuficiența hepatică metabolizarea barbituricelor se face mai lent ceea ce duce la prelungirea acțiunii și la creșterea toxicității .

Dacă se administrează mai mult timp barbiturice,la om sau la animale de experiență,organismul respectiv poate deveni capabil să metabolizeze cantități crescute din substanța respectivă sau din alte barbiturice.Deci barbituricele produc inducție enzimatică (stimulează propria lor metabolizare precum și a altor substanțe),ceea ce duce instalarea toleranței.

Cea mai mare parte din barbiturice și metaboliții lor se elimină prin urină,cantități mici prin bilă,fecale și secreția lactată.

Barbituricele care nu sunt metabolizate în organism se elimină nemodificate pe cale renală.Pentru aceste substanțe viteza de eliminare este factorul predominant care determină durata menținerii în organism,deci durata acțiunii.

În general,aceste barbiturice au durată lungă de acțiune.Astfel,la omul normal barbitalul se elimină prin urină sub formă nemodificată,20 % în primele 24 de ore și 35 % în primele 48 de ore .Eliminarea urinară continuă însă 10-12 zile,putându-se recupera până la 90 % din substanța administrată.

Fenobarbitalul ,care este parțial metabolizat și parțial excretat renal ,se elimină prin urină 27-50 % sub formă nemodificată.Eliminarea completă durează câteva zile.În contrast cu aceste substanțe,barbituricele care se metabolizează în organism se elimină în cantități reduse prin urină,sub formă neschimbată și au acțiune de scurtă durată.

Astfel, penobarbitalul și aminobarbitalul administrate în doze sedative nu pot fi recuperate din urină.

Peste 90 % din pentobarbitalul administrat oral se elimină renal sub formă de metaboliți.Eliminarea renală a barbituricelor se face prin filtrare glomerurală și retroresorbție tubulară .În cazul fenobarbitalului 80-90 % din substanța filtrată glomerural este resorbită tubular .Este resorbită sub formă acidă,nedisociată ,liposolubilă .

Eliminarea finală este influențată de fluxul urinar și ph-ul urinii .Retrosorbția este influențată de cantitatea de apă resorbită.În timpul diurezei forțate se elimină de 5-6 ori mai mult barbituric decât în mod normal.

1.1.3.Baze farmacodinamice9

Mecanism de acțiune .Barbituricele afectează diferite zone cerebrale: scoarța emisferelor cerebrale,sistemul limbic,hipotalamusul,talamusul .Doze mici de barbiturice deprimă formația reticulată ascendentă activatoare .La nivel celular , barbituricele deprimă respirația prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanțul citocondrionilor , inhibă oxidarea glucozei și piruvatului,decuplează fosforilarea de procesul de oxidare , blochează sinteza ATP și interferă cu acțiunea acestuia în sinteza acetilcolinei.

9.Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică,pg.335,2005

Celulele hipotalamice și bulbare , răspund mai intens la acțiunea decuplantă a fenobarbitalului decât cele din alte arii nervoase.

Concentrația de substanță care produce decuplarea 50 % în hipotalamul are slabe efecte asupra scoarței cerebrale.Acțiunea decuplantă a fenobarbitalului nu este influențată de substanțe care conțin grupări sulfihidril și nici de amfetamină , cafeină , pantetrazalon.

Consumul de oxigen al creierului scade cu 10 % în timpul somnului prin barbiturice iar în perioada de narcoză cu barbiturice atinge 65 % din nivelul normal .Consumul glucozei scade în creier sub influența fenobarbitalului .

Barbituricele , în doze narcotice,cresc concentrația acetilcolinei cerebrale,probabil datorită -împiedicării eliberării ei , ca urmare a deprimării SNC.

Nu influențează colinesteraza,nu modifică 5- hidroxitriptamina cerebrală.Eliberarea n oradrenalinei din trunchiul cerebral în timpul stress-ului este prevenită de barbiturice.

Barbituricele accentuează acțiunea mediatorului sinaptic inhibitor GABA,crescând concentrația acestuia în SNC,activând eliberarea lui la nivelul sinapselor GABA-ergice și inhibând reabsorbția lui .

Acțiuni .Asupra SNC barbituricele au acțiune deprimantă,de intensitate și durată variabile ,funcție de structura chimică , doza,cale de administrare ,etc .Se pot obține diferite studii de deprimare,de la simpla sedare la narcoză .În general efectele diferitelor barbiturice asupra SNC se diferențiează în ce privește intensitatea,perioada de latență și durata .

Din punctul de vedere al intensității deprimării SNC și ținând seama de utilizarea terapeutică barbituricele se împart în barbiturice sedative și hipnotice și barbiturice narcotice .

Reprezintă compuși ai acidului malonil-uree .Derivații dotați cu acțiune hipnotică se clasifică în :

1.Barbiturice cu acțiune de lungă durată (8-12 ore):barbital ;fenobarbital;mefobarbital

2.Barbiturice cu acțiune de durată medie (4-6 ore):amorbital (dormital);butabarbital ;vinbarbital.

3.Barbiturice cu acțiune de durată scurtă (2-3 ore):ciclobarbital ;pentobarbital.

Sunt substanțe cu caracter slab acid;formează săruri cu reacție alcalină.Acționează asupra cortexului cerebral și inhibă selectiv sistemul activator reticulat din trunchiul cerebral .

Reduc consumul cerebral de oxigen;inhibă fosfatazele celulelor nervoase.Diminuă sensibilitatea centrului respirator bulbar față de sistemul său normal ( bioxidul de carbon).

Reduc tonusul musculaturii scheletice .Interferează cu modulatori ai transmisiei nervoase ,de tipul GABA .Sunt absorbite la nivelul mucoasei gatrice,duodenale și rectale .Fenobarbitalul poate fi administrat și intramuscular .

Barbituricele inhibă ganglionii vegetativi,simpatici și parasimpatici,diminuând sensibilitatea celulelor ganglionare la acetilcolină , nu și la potasiu .Această acțiune este mai intensă la amobarbital și slabă la tiobarbiturice .

Barbituricele administrate oral în doze sedative sau hipnotice nu influențează practic tensiunea arterială,ritmul și debitul cardiac,electrocardiograma .

Doze mari de pentobarbital pot determina vagul prin efect periferic ,accelerând ritmul cardiac .Toate barbituricele administrate în cantități importante produc vasodilatație periferică și hipotensiune arterială prin deprimarea centrului vasomotor .

1.1.3.Clasificarea barbituricelor

a.Funcție de utilitatea terapeutică ,corelată cu intensitatea efectului deprimant SNC:

•barbiturice narcotice ,cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivații și tiobarbituricele);

•barbiturice hipnotice și sedative ( derivații acidului barbituric substituiți numiți la C5).

b.Funcție de durata acțiunii terapeutice ,în corelație cu profilul farmacocinetic:

•cu durată ultrascurtă (10-20 min) și latență ultrascurtă (< 1 min),barbituricele narcotice (tiopental ,hexobarbital ,tiobutabarbital,metohextal);

•cu durată scurtă ,cca 3 h (2-4 h) și latența scurtă ,cca 15 min.(15-20 min) barbituricele hipnotice biotransformate în procent ridicat ( ciclobarbital ,pentobarbital,secobarbital);

• cu durată medie de acțiune ,cca 6 h (5-7 h) și latență medie ,până în 30 min.(20-30 min),barbiturice hipnotice biotransformate în procent mediu (amobarbital);

•cu durată lungă,cca 9 h (8-10 h) și latență lungă ,cca 1 h (1 h),barbiturice hipnotice biotransformate puțin și reabsorbite tubular în proporție ridicată (fenobarbital,barbital).

Barbituricele cu durată lungă nu se mai utilizează ca hipnotice ,datorită duratei lungi de somn provocat și somnolenței reziduale (posthipnotice).

Tabelul 1.Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice

1.2.Indicații ,mecanism de acțiune ,doze,reacții adverse,contraindicații

1.2.1.Farmacoterapie9

Indicații :

•în insomnia de hiperezcitabilitate nervoasă ,pe termen scurt ,barbiturice hipnotice de durată scurtă ( în insomnia incipientă) sau medie ( în insomnia intermitentă);

•ca sedative ,barbituricele hipnotice ,la dize mici ( aproximativ 1/5 din doza hipnotică),associate medicației fiziopatologice indicată în boala respectivă (HTA,tiretoxicoza,etc);

•în epilepsie ,forma de mare rău epileptic ,fenobarbitalul;

9.Aurelia Nicoleta Cârstea –Trat de Farmacologie ,pg .255,2008

•în preanestezie ,barbiturice cu durata medie;

• în anestezia general,barbituricele narcotice i.v (thiopental,metohexital).

1.2.2.Mecanism de acțiune10

Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare calitativ la cea mai mare parte din populație , sec observă și unele cazuri particulare.

Astfel,doze uzuale de hipnotice pot produce uneori stare de excitație, halucinații , delir.Barbituricele cu acțiune dde lungă durată produc frecvent somnolență și amețeli,după trecerea efectului hipnotic.

Alte efecte adverse sunt :produc somnolență după trezire și sedare reziduală marcată ;erupții cutanate alergice ;hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou născuți de la mame tratate cu barbiturce în perioada sarcinii , sau în perioada lactației .

Experimental și la om se poate dezvolta toleranța la barbiturice pentru acțiunea hipnotică ,efect care are reacții adverse după 10-20 de zile de adminisatrare regulată.

Nu se instalează toleranță pentru reacțiile adverse .Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă .

În această situație , întreruperea poate fi urmată, după 24-48 ore, de apariția sindromului de abstinență care , în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic .

1.2.3.Reacții adverse11

Reracțiile adverse , apărute în urma administrării barbituricelor se manifestă adesea prin neliniște , agitație,tremurături ale extremităților , tahicardie,mialgii,transpirații , astenie , amețeli , insomnie, grețuri și vărsături , febră, colaps cardio-vascular.

Uneori confuzii , delir , halucinații .Barbituricele pot produce dependență psihică,fiind utilizate fie singure fie în asociere cu alte substanțe .În acest ultim scop sunt folosite mai ales barbiturice cu acțiune scurtă.

10. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.229 , 2015

11.Idem ,pg.331,2015

Efecte în caz de supradozare sau retragere10 .În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de barbiturice, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care barbituricele sunt luate în combinație cu alte medicamente.

Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de barbiturice în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor.

Majoritatea deceselor legate de consumul de barbiturice implică abuzul de fenobarbital în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță combinată cu efectele de deprimare a barbituricelor să fie cauză de deces.

Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.

Barbituricele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid, acestea acționează prin legarea de un receptor al barbituricelor specifice care cauzează depresia SNC. În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată. Diagnosticul de supradozaj cu barbiturice poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj.

Efecte în sarcină și alăptare11 Substanțele medicamentoase pe care le conțin barbituricele ,pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacții adverse, care afectează fătul direct sau indirect (exemplu: tahicardie, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naștere, deprimarea respirației) sau în mod subtil se produc efecte care apar mai târziu în timpul vieții.

10. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, pg.235 , 2015

11.Idem , pg.236 , 2015

De aceea administrarea barbituricele în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepție. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei spre beneficiul acesteia și uneori pentru a evita suferința embriono-fetală.

Chiar în aceste cazuri se impune, prudență deoarece o parte dintre barbiturice recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină și la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.

Modificările farmacocinetice în sarcină sunt modificări fiziologice care influențează absorbția, distribuția și eliminarea.

La nou – născut barierele epiteliale sunt incomplet formate, ceea ce explică absorbția crescută prin mucoase și piele a barbituricelor.

Diferența răspunsului la barbiturice, atât a tipului de efect, cât și a intensității și duratei acesteia, este determinată la copii de unii factori:

●la nou-născuți barierele cutanate și mucoase sunt incomplet formate, de unde absorbția crescută prin mucoase și piele a unor substanțe medicamentoase ca preparate cortizonice;

●la nou-născuți și sugari sucurile digestive sunt reduse cantitativ și lipsite de majoritatea fermenților, justificând lipsa de eficiență sau resorbția intestinală a barbituricelor;

La nou – născuți și sugari pot să apară răspunsuri negative la barbiturice, datorită unei reactivități tisulare specifice. Organismul nou-născutului și sugarului poate fi influențat, uneori puternic nefavorabil, de barbiturice folosite de mame, car ajung la aceștia prin intermediul lactației.Astfel, trec cu ușurință în laptele matern unele deprimate ale sistemului nervos central (fenobarbital).De aceea utilizarea barbituricelor, atât la mamele care alăptează, cât și la nou-născut și sugar trebuie restrânsă la maxim iar atunci când totuși trebuie folosite aceste medicamente, se recomandă precauțiemaximă.

1.2.4.Farmacoepidemiologie

C.I. la conducătorii auto și insuficiențe gravebhepatică și renală.

Prudență:la bătrâni ( accidente în fază de somnolență incipientă sau terminală )

1.2.5.Interactiuni farmacodinamice

Accentuează acțiunea deprimnantă central a barbituricelor,fenotiazine, benzodiazepine,IMAO,antihistaminice,cloramfenicol,meperidina,sulfamide ( pentru tiopental),ac .valproic.

Prelungesc acțiunea barbituricelor,sulfoniluree,aneurina,ac nicotinic,biotina.

Diminuă efectele barbituricelor,insecticide clorurate , alcalinizantele urinii,pirodixina,rifampicina .Barbituricele potențează efectele hipnoticelor,anastezicelor generale.

Barbituricele diminuă efectele antidepresivelor triciclice,chinidinei,fenotiazinelor,

beta-adrenoliticelor,digitoxinei ( se folosește digogxină),doxicilinei,haloperidolului,

progestativelor de sinteză,hormonilor steroizi,griseofulvinei metronidazolului,teofilinei, anticoagulantelor de sinteză ( diminuarea efectului anticoagulant atinge inztensitatea maximă în circa o săptămână după asociere; se vor mări dozele de anticoagulante sub control de laborator ; după oprirea barbituricelor dozele de anticoagulante trebuie diminuate,în caz contrar putând surveni accidente hemoragice).Asocierea barbiturice- amidorprină poate produce accidente neurologice la persoane suferind de porfirie acută.Alcoolul folosit ocazional accentuează efectele barbituricelor .În alcoolism barbituricele au efecte diminuate .Alte interacțiuni cu litiul,metilfenidat,ac folic,fenitoina

Tabelul .2.Interacțiunile medicamentelor hipnotice

1.3.Produse existente pe piață

CICLOBARBITAL12

Fdin ,Fter. și F.graf: barbituric hipnocoercitiv ,cu latență și durată scurte (15 minute și respectiv 3-5 ore),prin urmare indicat în insomnii incipiente datorate hiperexcitabilității nervoase.

Posologie p.o.:100-200 mg ,cu 15 min înainte de culcare

Precauții:administrare pe termen scurt ( pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice).

12.Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, pg187,2012

AMOBARBITAL13

Fdin ,Fter. și F.graf: barbiturice hipnocoercitiv ,cu latenta si durata medii (30 minute si respectiv 5-7 ore);este indicat în insomnii intermitente.

Posologie p.o : prptoduce somnolență după trezire;prudență la vârstnici.

Precauții :administrare pe termen scurt ,pentru prevenirea apariției obișnuinței și dependenței fizice.

NITRAZEPAM14

Farmacocinetică..Absorbție digestivă bună,peste 50 %,dar cu variabilitate interindividuală mare (53-94 %)

-biotransformare incompletă în ficat;efectul primului pasaj ridicat ;clearance-ul hepatic este dependent de fluxul sanguine hepatic;

-eliminare renală (netransformat 5%) și biliară,cu circuit entero-hepatic;

-T1/2 relativ lung,peste 20 h (21-28 h).

Farmacodinamie , Farmacoterapie și Farmacografie.:hypnotic modern;induce somn de 6-8 ore,cu latență de 30-60 minute,foarte apropiat de somnul fiziologic;anticonvulsivant.

Indicații :insomnia,preanestezie,epilepsie.

Doze hipnotice :p.o. seara la culcare:adult,5-10 mg;vârstnic,2,5-5 mg;copil între 0-15ani,0,5-5 mg.

Farmacotoxicologie.și Farmacoepidemiologie.În administrări repetate induce o sedare posthipnotică.

Atenție !Se recomandă prudență în administrarea ambulatorie,la indivizi cu profesii care necesită vigilență crescută.

FLUNITRAZEPAM

Propietăți farmacologice:benzodiazepină cu profil asemănător nitrazepamului ,dar cu potență mai mare.

13.Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,pg .257,2008

14.Idem , pg .258,2008

Farmacoterapie și Farmacografie.:

-Ca hipnotic ,p.o. doze de 1-2 mg,seara la culcare,la vârstnici 0,5 mg;la copii ,rar

-În preanestezie (i.m);

-Inducerea anesteziei ,se poate folosi antidotul pentru benzodiazepine ;flumazenil.

MIDAZOLAM

Str.chim :derivate 1,2-imidazol-1,4-benzodiazepină

Farmacodinamie

-Mecanism de acțiune :agonist GABA-A

-Efectele benzodiazepinelor :anxiolitic,miorelaxant,anticonvulsivant,hipnoiductor,

inductor al narcozei

-Anestezic general cu inducție scurtă (aprox.2 min) și durată relative scurtă (cca 45 min).

Farmacoterapie și Farmacografie.:

Indicații în inducția anesteziei generale ;preanestezie ;procedee endoscopice ;hypnotic

Posologie :

-Inducția anesteziei după 2 min ,la doza de 0,3 mg/kg,i.v.lent.

-Pentru procedee endoscopice,doze de 1-2 mg,i.v.lent

-În preanestezie,doze de 5-15 mg ,i.m,cu cca min,înainte.

-Ca hypnotic ,5-15 mg,oral.

TRIZALOMUL15

Este o benzodiazepină activă în doze mici , cu efect hypnotic rapid și de scurtă durată.

Este util în insomniile prin deficit de adormire.

Somnul rapid scade în prima jumătate a nopții,cât durează efectul,apoi crește.

Se absoarbe repede din intenstin,dar incomplete (biodisponibilitatea se precizează la 55 %).

Timpul de înjumătățire este scurt-în medie 2,3 ore.

Principalul metabolit,derivatul I-hidroximetil,este active biologic,dar are,de asemenea,un timp de înjumătățire scurt.

15.Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,pg .258,2008

TRIAZOLANUL provoacă retaltiv frecvent cefalee.Nu produce practice sedare reziduală.La întreruperea tratamentului prelungit,insomnia și tulburările de somn pot fi marcate.

Dozele recomandate ,la adult,sunt de 0,25-0,50,la început,putând crește ,după nevoie ,la 1 mg.Pentru bătrâni,dozele nu trebuie să depășească 0,25-0,50 mg.

HIPNOTICE MODERNE CU PROFIL SIMILAR BENZODIAZEPINELOR16

Mecanism de acțiune :similar benzodiazepinelor .Sunt agoniști specifici ai complexului receptor GABA-OMEGA (BZD1-BZD2) ,legându-se pe situsurile benzodiazepinelor (situsuri BZD) și facilitând transmisia sinaptică inhibitoare GABA-ergică.

Reprezentanți :

-ciclopirolone :ZOPICLON

-imidazopiridine :ZOLPIDEM

ZOPICLON

Farmacografie.:Absorbție rapidă per os;biotransformare hepatică,rezultând doi metaboliți :un metabolit active N-oxid și un metabolit inactive N-metilat.

T ½ este relativ scurt (5 ore pentru ZOPICLON și 4,5 ore pentru metabolitul active N-oxid.

Farmacodinamie.

Mecanism de acțiune:se leagă pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor,BZD1 și BZD2.

Profil farmacodinamic asemănător benzodiazepinelor ,cuprinzând toate acțiunile farmacodinamice ale benzodiazepinelor:hipnotică,sedativă,anxiolitică,miorelaxantă și anticonvulsivantă.Ca și benzodiazepinele,este hipoinductor și nu afectează somnul paradoxal REM.Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor

Ftox și Fepid.RA minore rar ,cu precădere la vârstnici,au fost înregistrate efecte adverse psihice:iritabilitate,agresivitate,depresie,confuzie,amnezie,coșmaruri,halucinații.

16.Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,pg .259,2008

Atenție ! Provoacă somnolență diurnă,mai ales la vârstnici.

Induce obișnuință și farmacodependență manifestată prin sindrom se sevraj sau fenomen de rebound cu stare de insomnia agravată,la întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat . Intoxicația acută nu provoacă o depresie respiratorie gravă. Dacă este cazul ,se poate recurge la antidotul benzodiazepinelor FLUMAZENIL.

Fter și Fgraf. Indicații :în insomnia tranzitorii sau cornice

ZOLPIDEM17

Fcin .:Bd de circa 70 %;biotransformare hepatică,la metaboliți inactivi;timpul de înjumătățire este scurt (cca 2,2 ore),fiind ușor crescut la vârstnici și insuficiența hepatică.

Fdin.:Mecanism de acțiune :ZOLPIDEM posedă o afinitate preferențială pentru subtipul receptor OMEGA-1 (BZD-1);în consecință prezintă selectiv acțiunea hipnotică-sedativă și nu mai manifestă practic celelalte acțiuni ale benzodiazepinelor și anume:anxiolitică, miorelaxantă,anticonvulsivantă.Ca și benzodiazepinele ,este hipnoinductor și nu afectează somnul paradoxal.

Ftox și Fepid.Ra minore .Rar la doze mari,poate provoca cu precădere la vârstnici:confuzie,amețeli,tulburări de echilibru .Somnolența diurnă este prezentă.

Avantaj ! Nu dezvoltă obișnuință și farmacodependență,în tratament cronic,cu dozele terapeutice.Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL1 la doze până la 400 mg).Dozele toxice de ZOLPIDEM deprimă respirația moderat ,similar benzodiazepinelor.

Atenție ! Alcoolul și alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea respiratorie .Este contraindicată asocierea .

17.Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,pg .260,2008

CAPITOLUL 2

POSIBILITĂȚI DE ANALIZA BARBITURICELOR

2.1.Proprietăți fizico-chimice ale reprezentanților clasei

Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare calitativ la cea mai mare parte din populație ,se observă și unele cazuri particulare.Astfel doze uzuale hipnotice nu produc somn la unele persoane .Aceleași doze pot produce uneori stare de excitare ,halucinații ,delir.

Experimental la om se pot dezvolta toleranța la barbiturice pentru acțiunea hipnotică ,effect care apare după 10-20 de zile de administrare regulată.Nu se instalează toleranța pentru efectele adverse.Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă.Se cunosc cazuri de toleranță încrucișată pentru mai multe barbiturice .De obicei nu se produce dependență fizică decât în cazul administrării dozelor mari ,timp îndelungat.

În această situație ,întreruperea poate fi urmată această situație ,întreruperea poate fi urmată,după 24-48 ore, de apariția sindromului de abstinență ,care ,în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic .În formă ușoară și medie sindromul de abstinență se manifestă prin neliniște,agitație ,tremurături ale extremităților ,tahicardie ,mialgii ,transpirații,astenie,delir , halucinații.

2.2.Identificarea barbituricelor

2.2.1.Profilul reacțiilor adverse la nivel de clasă

Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare calitativ la cea mai mare parte din populație , sec observă și unele cazuri particulare.

Astfel,doze uzuale de hipnotice pot produce uneori stare de excitație, halucinații , delir.Barbituricele cu acțiune dde lungă durată produc frecvent somnolență și amețeli,după trecerea efectului hipnotic.

Alte efecte adverse sunt :produc somnolență după trezire și sedare reziduală marcată ;erupții cutanate alergice ;hemoragii prin hipoprotrombinemie la nou născuți de la mame tratate cu barbiturce în perioada sarcinii , sau în perioada lactației .

Experimental și la om se poate dezvolta toleranța la barbiturice pentru acțiunea hipnotică ,efect care are reacții adverse după 10-20 de zile de adminisatrare regulată.

Nu se instalează toleranță pentru reacțiile adverse .Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă .

În această situație , întreruperea poate fi urmată, după 24-48 ore, de apariția sindromului de abstinență care , în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic .

2.2.2.Efecte în caz de supradozare sau retragere

În cazurile severe de supradozaj au fost raportate și simptome ce pot include comă profundă, apnee, depresie respiratorie, hipoxemie, hipotermie, hipertensiune arterială, bradicardie, stop cardiac și aspirație pulmonară, cu posibilitatea de deces. Aceste consecințe grave sunt rare în supradozajul de barbiturice, dar gravitatea supradozajului este crescută în mod semnificativ în cazul în care barbituricele sunt luate în combinație cu alte medicamente.

Efecte semnificative de toxicitate pot avea ca rezultat următoarele: abuzul de barbiturice în combinație cu alte deprimante SNC, cum ar fi opioide sau etanol. Durata acestor simptome de supradozaj este, de obicei între 12 și 36 de ore în majoritatea cazurilor.

Majoritatea deceselor legate de consumul de barbiturice implică abuzul de fenobarbital în asociere cu benzodiazepine sau alte medicamente SNC depresive. În cele mai multe cazuri de supradozaj fatal este probabil că lipsa de toleranță combinată cu efectele de deprimare a barbituricelor să fie cauză de deces.

Simptome ale unei supradoze, cum ar fi somnolența, agitație și ataxie apar mult mai frecvent și sever la copii, hipotonia poate să apară, de asemenea, în cazuri severe.

Barbituricele acționează prin creșterea efectului nurotransmițătorului acid, acestea acționează prin legarea de un receptor al barbituricelor specifice care cauzează depresia SNC. În situații de supradozaj acest sens farmacologic este extins, duce la o depresie mai severă SNC și potențial de comă. Supradozajul legat de comă poate fi caracterizat printr-un model cu alfa somatosenzorial timp de conducere central (TVC) după ce stimularea nervului median este prelungită și N20 trebuie să fie dispersată. Diagnosticul de supradozaj cu barbiturice poate fi dificil, dar de obicei se face pe baza prezentării clinice a pacientului, împreună cu o istorie de supradozaj.

2.2.3.Efecte în sarcină și alăptare18

Substanțele medicamentoase pe care le conțin barbituricele ,pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacții adverse, care afectează fătul direct sau indirect (exemplu: tahicardie, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naștere, deprimarea respirației) sau în mod subtil se produc efecte care apar mai târziu în timpul vieții.

De aceea administrarea barbituricele în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepție. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei spre beneficiul acesteia și uneori pentru a evita suferința embriono-fetală.

17. Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011,pg.225

18.Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010,pg.337

Chiar în aceste cazuri se impune, prudență deoarece o parte dintre barbiturice recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină și la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.

Modificările farmacocinetice în sarcină sunt modificări fiziologice care influențează absorbția, distribuția și eliminarea.

La nou – născut barierele epiteliale sunt incomplet formate, ceea ce explică absorbția crescută prin mucoase și piele a barbituricelor.

Diferența răspunsului la barbiturice, atât a tipului de efect, cât și a intensității și duratei acesteia, este determinată la copii de unii factori:

●la nou-născuți barierele cutanate și mucoase sunt incomplet formate, de unde absorbția crescută prin mucoase și piele a unor substanțe medicamentoase ca preparate cortizonice;

●la nou-născuți și sugari sucurile digestive sunt reduse cantitativ și lipsite de majoritatea fermenților, justificând lipsa de eficiență sau resorbția intestinală a barbituricelor;

La nou – născuți și sugari pot să apară răspunsuri negative la barbiturice, datorită unei reactivități tisulare specifice. Organismul nou-născutului și sugarului poate fi influențat, uneori puternic nefavorabil, de barbiturice folosite de mame, car ajung la aceștia prin intermediul lactației.

Astfel, trec cu ușurință în laptele matern unele deprimate ale sistemului nervos central (fenobarbital).

De aceea utilizarea barbituricelor, atât la mamele care alăptează, cât și la nou-născut și sugar trebuie restrânsă la maxim iar atunci când totuși trebuie folosite aceste medicamente, se recomandă precauțiemaximă.

Reracțiile adverse , apărute în urma administrării barbituricelor se manifestă adesea prin neliniște , agitație,tremurături ale extremităților , tahicardie,mialgii,transpirații , astenie , amețeli , insomnie, grețuri și vărsături , febră, colaps cardio-vascular.

Uneori confuzii , delir , halucinații .Barbituricele pot produce dependență psihică,fiind utilizate fie singure fie în asociere cu alte substanțe .În acest ultim scop sunt folosite mai ales barbiturice cu acțiune scurtă19.

19. V.Nicolaescu –Actualități de farmacologie,Editura Medicală,București,2009

2.2.4.Interactiuni farmacodinamice20

Accentuează acțiunea deprimnantă central a barbituricelor,fenotiazine,benzodiazepine,IMAO,antihistaminice,cloramfenicol,meperidina,sulfamide ( pentru tiopental),ac .valproic.

Prelungesc acțiunea barbituricelor,sulfoniluree,aneurina,ac nicotinic,biotina.

Diminuă efectele barbituricelor,insecticide clorurate , alcalinizantele urinii,pirodixina,rifampicina .

Barbituricele potențează efectele hipnoticelor,anastezicelor generale.

Barbituricele diminuă efectele antidepresivelor triciclice,chinidinei,fenotiazinelor,beta-adrenoliticelor,digitoxinei ( se folosește digogxină),doxicilinei,haloperidolului,progestativelor de sinteză,hormonilor steroizi,griseofulvinei metronidazolului,teofilinei, anticoagulantelor de sinteză ( diminuarea efectului anticoagulant atinge inztensitatea maximă în circa o săptămână după asociere; se vor mări dozele de anticoagulante sub control de laborator ; după oprirea barbituricelor dozele de anticoagulante trebuie diminuate,în caz contrar putând surveni accidente hemoragice).Asocierea barbiturice- amidorprină poate produce accidente neurologice la persoane suferind de porfirie acută.

Alcoolul folosit ocazional accentuează efectele barbituricelor .În alcoholism barbituricele au efecte diminuate .Alte interacțiuni cu litiul,metilfenidat,ac folic,fenitoina

20.Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010,pg.336-337

CONCLUZII

Ceea ce se poate deduce din cuprinsul acestei lucrări este legat de faptul că indicațiile terapeutice ale barbituricelor sunt legate de principalele acțiuni farmacodinamice, sedative-hipnotică,miorelaxantă,anticonvulsivantă.

Pentru fiecare indicație trebuie alese acele substanțe care manifestă mai intens acțiunea corespunzătoare .

De aici rezultă pe de-o parte,necesitatea de a cunoaște ,,spectrul farmacodinamic,, al barbituricelor,pe de altă parte,posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu câteva substanțe active.Un al doilea criteriu de selectare și de selecție îl constituie,,profilul farmacocinetic ,,

Sindromul convulsivant beneficiează de barbiturice cu acțiune hipnotică intensă și cu eliminare lentă.

În cazul hiposomniilor barbituricele sunt medicamente de primă alegere cu hipnotice,dar fiind efectul lor hipoinductor și influența redusă asupra profilului somnului.Sunt preferate substanțele cu efect hipnotic intens,latență și durată de acțiune scurte sau intermediare.

Cunoscând că acționează prin fixarea pe receptori specifici,comuni tuturor substanțelor de acest tip,asocierea lor determină o adevărată competiție pentru om.

O concluzie elocventă ,la care am ajuns în urma acestei lucrări,este aceea că barbituricele produc somnolență,amețeli,ataxie și astenie.

BIBLIOGRAFIE

Dumitru Dobrescu –Farmaco Terapie Practică vol.I,Editura Medicală ,București,2005

Aurelia Nicoleta Cârstea –Tratat de Farmacologie ,Editura Medicală, București,2008

Valentin Stroescu –Bazele Farmacologice ale practicii medicale , ,Editura Medicală, București,2007

D.Dobrescu-Farmacodinamie,Editura Didactică și Pedagogică,București,2004

V.Stănescu,E.Savopol-Incompatibilități medicamentoase, Editura Medicală, București,2007

V.Nicolaescu –Actualități de farmacologie,Editura Medicală,București,2009

Tratat de pediatrie,Editura Medicală,2004

Prof. dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin – Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București 2010

Dr. Florin Dan Popescu- Compendium farmaceutic, Editura Medicală, București ,2011

Prof. Dr. Traian Florescu, dr. Popescu Lorin- Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, București ,2010

Lullmann Heinz, Mohr Klaus, Hein Lutz- Atlas de farmacologie,Editura Nemira , București ,2011

M.Bornuz ,M.I.Elias,B,Fazakas,P.Dăncescu,Olga Simionescu – Ghid practic de folosirea rațională a medicamentelor Editura Medicală, Editura Polirom , Iași ,2006

=== 62678463eb1fd45985bbf83189ab0bfc99778ef1_444313_2 ===

FACULTATEA

SCRIINING RAPID AL CALITĂȚII UNOR MEDICAMENTE CU FENOBARBITAL ȘI ALTE BARBITURICE

PROFESOR COORDONATOR ABSOLVENT

2017

CUPRINS

Introducere

CE SUNT BARBITURICELE …………..,………………………………………………………1

CARE SUNT INDICAȚIILE LOR SPECIFICE…………………………………………………3

PRINCIPALII REPREZENTANȚI……………………………………………………………….5

CAP.1.BARBITURICE …………………………………………………………………………..8

1.1.Reprezentanți ai clasei barbiturice ……………………………………………………………8

1.1.1.Proprietăți farmacologice ……………………………………………………………………8

1.1.3.Baze farmacodinamice ……………………………………………………………………………………………10

1.1.3.Clasificarea barbituricelor ……………………………………………………………………………………….12

1.2.Indicații ,mecanism de acțiune ,doze,reacții adverse,contraindicații…………………………13

1.2.1.Farmacoterapie ……………………………………………………………………………………………………..13

1.2.2.Mecanism de acțiune …………………………………………………………………………………………….14

1.2.3.Reacții adverse ……………………………………………………………………………………………………..14

1.2.4.Farmacoepidemiologie …………………………………………………………………………………………..16

1.2.5.Interactiuni farmacodinamice ………………………………………………………………………………….17

1.3.Produse existente pe piață …………………………………………………………………………………………18

CAP.2.POSIBILITĂȚI DE ANALIZA BARBITURICELOR…………………………………23

2.1.Proprietăți fizico-chimice ale reprezentanților clasei ……………………………………….23

2.2.Identificarea barbituricelor …………………………………………………………………………………………24

2.2.1.Profilul reacțiilor adverse la nivel de clasă ……………………………………………………………….24

2.2.2.Efecte în caz de supradozare sau retragere …………………………………………………24

2.2.3.Efecte în sarcină și alăptare……………………………………………………………..… 25

2.2.4.Interactiuni farmacodinamice ……………………………………………………………..27

CONCLUZII……………………………………………………………………………………. 28

BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………………………………………………………..29

INTRODUCERE

Barbituricele au devenit la noi în țară drogul numărul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează depășirea situațiilor neplăcute și a stresului de la locul de muncă sau din mediul familial, ameliorează senzațiile de frică, de neliniște și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică.

Barbituricele constituie o clasă de medicamente cu acțiune deprimantă a SNC larg utilizate în practica medicală datorită efectului anxiolitic, sedativ, miorelaxant și anticonvulsivant.

Folosirea lor extinsă se bazează pe potențialul scăzut de inducere a dependenței fizice și pe frecvența redusă a reacțiilor adverse grave.

Atunci când sunt administrate izolat, chiar în doze mari, nu induc un efect inhibitor prelungit asupra SNC. Dintre barbiturice, fenibarbitalul este cele mai predispus la abuz.

Consumul cronic de barbituricel determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atât fizice cât și psihice.

Barbituricele din categoria hipnotcelor nu se deosebesc între ele în mod esențial în ce privește acțiunea lor, industria farmaceutică oferă mereu produse noi. Barbituricele au în primul rând o acțiune calmantă.

Fenobarbiralul poate fi utilizat și la tratamentul imediat a crizelor epileptice. Apoi, barbituricele au un efect de distanțare față de durere și de inducere a somnului, suprimă însă fazele de vis.

Consumul cronic de barbiturice în doze mari poate duce, în cazuri individuale, la euforie, instalarea toleranței și în final la dependență.

Tipul de dependență corespunde celui față de alcool și tranchilizante . Problema dependenței de barbiturice ar trebui înțeleasă cel mai bine nu în termeni farmacologici ai substanței, ci în contextul credințelor și valorilor pacientului, societății în general.

Termenul de abuz se referă la utilizarea medicamentului într-un mod care nu este acceptat de practica medicală, de regulile sociale sau legale.

Lucrarea SCREENING RAPID AL CALITĂȚII UNOR MEDICAMENTE CU FENOBARBITAL ȘI ALTE BARBITURICE ,prezintă o temă de actualitate ,deoarece acestea joacă un rol deosebit de important pentru industria farmaceutică.

Ca o precizare introductivă țin să menționez faptul că în lucrarea de față voi încerca să prezint screening-ul rapid al calității unor medicamente cu fenobarbital și alte barbiturice cu indicațiile și modul de preparare și administrare care le reprezintă .

Pentru început voi încerca să pun în lumină discuțiile referitoare la particularitățile și aspectele tehnologice care le evidențiează literatura de specialitate .

Ca o notă introductivă trebuie să amintesc faptul că asistentul de farmacie trebuie să cunoască materiile prime din care sunt preparate medicamentele pentru a știi să ofere informațiile corespunzătoare pacienților.

Pe baza cunoștințelor acumulate ,el trebuie să știe să interpreteze proprietățile fizico-chimice ale substanțelor și pulberilor ,deoarece medicamentele reprezintă forma sub care substanțele medicamentoase și ajutătoare sunt preluate pentru a fi administrate.

Concluziilе ofеră o analiză succеptibilă și pеrtinеntă asupra lucrării deoarece reiese că administrarea acestor medicamente are elemente definitorii în procesul de vindecare și îngrijire pentru sănătate .

Bibliografia еstе sеlеctivă și dе actualitatе , dând acestei lucrări calitatea de a fi prezentată la sesiunea din anul 2017.