SCOPUL ȘI MOTIVAȚIA LUCRĂRII

CUPRINS

CUPRINS

SCOPUL ȘI MOTIVAȚIA LUCRĂRII

INTRODUCERE

CAPITOLUL 1

NOȚIUNI TEORETICE DESPRE ANEMIE

1.1. Anemia prin deficit de fier și alte anemii hipoproliferative

1.1.1. Anemia feriprivă

1.1.2. Alte anemii hipoproliferative

1.2. Tulburările hemoglobinei

1.2.1. Hemoglobinopatiile

1.2.3. Hemoglobinopatiile compuse

1.2.4. Alte anomalii dobândite sau moștenite ale hemoglobinei

1.3. Anemii megaloblastice

1.3.1. Deficitul de cobalamină

1.3.2. Deficitul de acid folic

1.3.3. Altele

1.4. Anemii hemolitice și hemoragii acute

1.4.1. Anemii hemolitice

1.4.2. Anemia posthemoragică acută

1.5. Anemia aplastică și sindroamele mielodisplazice

1.5.1. Anemia aplastică

1.5.2. Sindroamele mielodisplazice

1.5.3. Anemia mielo-ftizică

CAPITOLUL 2

PLANURI DE ÎNGRIJIRE A PACIENȚILOR CU ANEMIE

Demersul îngrijirilor pentru pacientul M.A.

Demersul îngrijirilor pentru pacientul L.C.

Demersul îngrijirilor pentru pacientul P.M.

CAPITOLUL 3

DATE STATISTICE PRIVIND CAZURILE DE ANEMIE INTERNATE ÎN ANUL 2008 LA SPITALUL JUDEȚEAN SATU MARE

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

SCOPUL ȘI MOTIVAȚIA LUCRĂRII

Anemiile sunt boli ale sângelui și sunt frecvent întâlnite la toate vârstele (sugari, copii mari, adulți și vârstnici). Lucrarea de față are drept scop informarea populației asupra factorilor de risc, în vederea prezentării cât mai precoce la medic și efectuarea examenului medical de specialitate, pentru a putea depista afecțiunea în stadiu incipient, curabil.

Această lucrare arată de asemenea atitudinea unui tratament corespunzător. Fiecare persoană sănătoasă este un câștig pentru societate, atât pe plan familial cât și pe plan economic.

Se estimează că o proporție destul de mare din totalul populației este predispusă și purtătoare de această afecțiune. Această afecțiune apare la toate vârstele, este ereditară, nu depinde de sex, nu este contagioasă, nu depinde de anotimp ca și alte afecțiuni.

Lucrarea de față încearcă prezentarea generală a anemiilor și a activităților ce alcătuiesc îngrijirea bolnavilor cu această afecțiune. Aceste îngrijiri au de asemenea și scop preventiv dar și un scop curativ.

INTRODUCERE

Anemia este o problema cu care se confrunta oamenii de toate vârstele. Ea este o afecțiune maladiva, care se manifesta prin scăderea sub valorile normale a numărului de globule roșii (hematii) produse de măduva hematogena si a cantității de hemoglobina la unitatea de volum a sângelui. Ca urmare, se reduce cantitatea de oxigen si substanțe nutritive transportate de sânge către diferite țesuturi din organism. In funcție de cauzele care determina aceste modificări cantitative si calitative ale componentelor sângelui, exista mai multe forme de manifestare.

De cele mai multe ori, anemia in formele ușoare nu este depistata prin analizele de sânge uzuale. Insa anumite simptome si scăderea hemoglobinei spre limita inferioara pot duce cu gândul la o stare ușoara de anemie. Persoana respectiva se simte astenica, apatica, rezista mai puțin stresului si oboselii decât in alte perioade, poate prezenta amețeli, cefalee, tulburări digestive etc. In formele mai avansate ale anemiei, aceste simptome se accentuează si se poate observa paloarea tegumentelor, sângerări nazale, gingivale (mai ales la spălarea dinților), scăderea capacitații de concentrare, somnolenta etc.

Paliditatea sau culoarea galben-verzuie poate constitui un semnal de alarma. Fenomenul apare la copiii subnutriți si cu un regim de viata necorespunzător si la tinerele fete când, in mod naiv si greșit, adopta un regim exagerat de slăbire, lăsându-ne influențate de „modelul” manechinelor anorexice de la TV, unele dintre ele adevărate schelete ambulante. In aceste cazuri se produce o reducere drastica a fierului din hematii, ducând la modificări profunde si grave in componenta sângelui. Starea de paliditate a pielii trebuie sa fie verificata printr-o analiza amănunțita a sângelui, care ar putea semnala existenta unor boli, mai ușoare sau mai grave. Se cunosc insa si familii la care predomina o paloare a pielii, moștenita ereditar.

In afara de paloare, bolnavii pot acuza amețeli, vertij, dureri de cap, insomnie, irascibilitate, astenie, oboseala, lipsa poftei de mâncare, tahicardie, suflu sistolic, insuficienta cardiaca, indigestie, slăbiciune generala cu scăderea tonusului muscular, lipsa de vitalitate, incapacitate de efort fizic si intelectual, ducând, uneori, la pierderea cunoștinței.

Ca semne obiective, pacientul poate prezenta tahicardie sau respirație mai rapida (datorita hipoxiei tisulare, creste frecventa respiratorie pentru a suplini lipsa de oxigen).

Atenție insa la falsele rezultate, frecvente mai ales vara, când, datorita deshidratării, scade volumul sanguin si numărul de hematii pe centimetru cub de sânge creste, mascând astfel o anemie. Invers, in cazul de hiperhidratare, hipertensiune arteriala (unele tipuri) sau graviditate, când volumul sanguin creste se produce o diluție a hematiilor, care apare in analizele de laborator ca o falsa anemie.

Amețeala, lipsa poftei de mâncare sau o stare de slăbiciune se asociază, de obicei, cu anemia. Ce boli pot fi însoțite de anemie?

Cat de frecvente sunt anemiile? – In primul rând, ar trebui sa definim anemiile. Acestea sunt caracterizate prin scăderea numărului de globule roșii din sânge, deci prin scăderea hemoglobinei pe care globulele roșii o conțin si care leagă si transporta gazele prin sânge, respectiv oxigenul de la plămâni la țesuturi si dioxidul de carbon, de la țesuturi la plămâni unde este eliminat. Aceasta precizare este necesara, deoarece, de obicei, in exprimarea curenta, termenul de anemie se refera in mod eronat la slăbiciune, amețeala, lipsa de putere, chiar lipsa de pofta de mâncare, manifestări care pot sa insoțeascâ anemiile. Anemiile sunt foarte frecvente, iar ele însoțesc sau complica multe afecțiuni care apar, astfel incat ele nu sunt socotite boli de sine stătătoare, ci de multe ori manifestări si complicații in cadrul altor boli. Anemiile sunt foarte variate ca severitate, ca mecanism de apariție, ca manifestări si ca tipuri de tratament, dar cele mai frecvente dintre anemii apar prin lipsa fierului care, prezent in structura hemoglobinei, leagă gazele sanguine. – Sunt si anumite tipuri de anemii care se transmit genetic? – Exista anemii care apar in cursul vieții, la orice vârsta, din cauze care nu țin de globulele roșii, ci de mediul prin care ele circula. Acestea sunt anemiile dobândite. Exista si anemii care se transmit de la părinți, deci sunt ereditare, care se pot transmite si la descendenți, care apar de la naștere si exista pana la moarte, si acestea sunt anemiile ereditare. Aceasta categorie de anemii ereditare se caracterizează prin distrugere de globule roșii mai repede decât timpul lor normal de supraviețuire in sânge, distrugere cauzata de o structura anormala a globulelor roșii. Din aceasta categorie de anemii fac parte talasemiile care apar prin structura anormala a hemoglobinei. In Romania exista o forma de talasemie denumita beta talasemia, dar este important de reținut ca forma de severitate de talasemie beta este de trei feluri, astfel ca forma severa-majora este rara, are anumite manifestări si anumite indicații de tratament, exista forma medie si sunt numeroase cazurile cu forma ușoara, care au importanta lor, in principal pentru ca ele se pot transmite la descendenți. – Ce afecțiuni se pot „ascunde” in spatele unei anemii? – Multe afecțiuni se pot însoți de anemie, iar lista lunga care cuprinde multele cauze de anemie începe cu cele prin lipsa de fier, boli digestive, ginecologice, renale, pulmonare, reumatismale, endocrine, neoplazice etc. Apoi, se adăuga așa-numita anemie cronica simpla care însoțește boli infecțioase cronice (tuberculoza), boli inflamatorii cronice (poliartrita reumatoida), boli neoplazice, boli care duc la lipsa unor vitamine implicate in sinteza de globule roșii, ca vitamina B12, B6 si acidul folic. Aici trebuie menționate boli ale stomacului, intestinului, ficatului, tiroidei, parazitare etc. Categoria anemiilor hemolitice este foarte complexa, din acestea făcând parte anemii hemolitice prin mecanism autoimun care pot sa apară in cadrul altor boli, denumite secundare, talasemiile, anemiile prin afectări ale vaselor de sânge etc. Exista si anemiile mai rare din aplaziile măduvei, care sunt de diferite cauze si severitați si care se pot însoți de scăderi si ale globulelor albe si ale plachetelor sanguine. Anemiile au manifestări multiple care țin de severitatea anemiei, de mecanismul de instalare, de cauza, de vârsta si afecțiunile pe care bolnavul le are. Pielea este palidĂ si, uneori, are si o culoare gălbuie prin icter, iar parul, unghiile pot sa aibă modificări. Manifestări legate de inima si plămâni sunt palpitațiile, respirația grea, durerile de inima, tusea seaca. Manifestările sistemului nervos central pot fi dureri de cap, amețeli. Semnele bolilor care se complica cu anemie cum sunt cele de ulcer duodenal sau de leucemie se pot adăuga celor de anemie. In cazul unor simptome, pacientul trebuie sa se adreseze medicului de familie, care, daca este cazul, îl îndruma la specialist. Tratamentul anemiilor este si el variat si indivizualizat tipului de anemie.

CAPITOLUL 1

NOȚIUNI TEORETICE DESPRE ANEMIE

Definiție:

Anemiile sunt boli caracterizate prin scăderea hemoglobinei sau a numărului de hematii sub valorile normale (4,5 milioane eritrocite cu 90% hemoglobina, la bărbați și 4 milioane eritrocite cu 80% hemoglobina la femei).

Consecințe:

Principala consecință a anemiei o constituie scăderea concentrației de oxigen în sânge.

Deoarece organismul nu-și reduce consumul de oxigen, scăderea oxigenului în sânge este compensată prin creștere debitului cardiac și vitezei de circulație și printr-o mai bună utilizare a sângelui de către țesuturi. Compensarea poate fi suficientă în repaus, dar nu și la efort.

De aceea apar palpitații, tahicardie și dispnee. Măduva hematopoietică este stimulată de anemie. Răspunsul măduvei constă în apariția semnelor de regenerare (reticulocite în număr mare), în cazul în care nu există o carență de factori necesară hematopoiezei (fier, vitamina B12).

Anemii rezultă din ruperea echilibrului dintre distrugerea și producerea eritrocitelor. Dezechilibru poate apărea în condiții foarte variate.

Etiologie:

Anemiile sunt frecvent întâlnite la adulți, în copilărie și în mod deosebit la sugari. Etiologia anemiilor este cunoscută în cazul pierderilor de sânge sau în boli digestive bine conturate, cu tulburării în absorbția unor factori necesari metabolismului medular.

Anemiile pot fi determinate de factori ereditari, infecțioși, toxici-parazitari, etc., care acționează cu precădere în perioada infantilă. In situații mai rare vin în discuție ca agenți etiologici și anumiți factori fizici și chimici, răspunzători de diminuarea eritropoezei sau de hiperhemoliză.

In multe anemii, cauzele directe rămân încă obscure.

Patogenie:

Patogeneza anemiilor este foarte variată, constituie obiectivul principal în procesul de stabilire al diagnosticului de care depinde eficiența tratamentului. Investigația paraclinică are și aici un rol hotărâtor. După stabilirea diagnosticului se va trece la administrarea tratamentului corespunzător.

Simptomatologie:

In cazul anemiei acute predomină amețelile, tulburările de vedere, dispneea, paloarea intensă, tahicardie, hipotensiunea arterială și uneori, lipotimia sau colapsul.

In anemia cronică, pe primul plan se situează paloarea pielii și a mucoaselor, vizibilă mai ales la palme, buze, unghii si mucoasa bucală, tulburările nervoase, astenie, tulburări de memorie, amețeli, cefalee, tendință la lipotimie, semnele cardiovasculare (palpitații, dureri precordiale, dispnee), tulburări digestive (anorexie, flatulentă sau constipație), amenoreea și tulburările menstruale la femeie. Examenul de laborator precizează gradul de scădere a eritrocitelor și a hemoglobinei, valoarea globulară, anomaliile eritrocitare etc.

Clasificare

Clasificarea anembscure.

Patogenie:

Patogeneza anemiilor este foarte variată, constituie obiectivul principal în procesul de stabilire al diagnosticului de care depinde eficiența tratamentului. Investigația paraclinică are și aici un rol hotărâtor. După stabilirea diagnosticului se va trece la administrarea tratamentului corespunzător.

Simptomatologie:

In cazul anemiei acute predomină amețelile, tulburările de vedere, dispneea, paloarea intensă, tahicardie, hipotensiunea arterială și uneori, lipotimia sau colapsul.

In anemia cronică, pe primul plan se situează paloarea pielii și a mucoaselor, vizibilă mai ales la palme, buze, unghii si mucoasa bucală, tulburările nervoase, astenie, tulburări de memorie, amețeli, cefalee, tendință la lipotimie, semnele cardiovasculare (palpitații, dureri precordiale, dispnee), tulburări digestive (anorexie, flatulentă sau constipație), amenoreea și tulburările menstruale la femeie. Examenul de laborator precizează gradul de scădere a eritrocitelor și a hemoglobinei, valoarea globulară, anomaliile eritrocitare etc.

Clasificare

Clasificarea anemiilor se poate face după diferite criterii. Unul dintre acestea este valoarea globulara. Anemia cu un indice de culoare in jurul lui 1 se numește normocroma; când indicele de culoare scade sub 0,8 se numește hipocroma, iar când depașește 1,1 hipercroma. Anemiile normocrome se întâlnesc in hemoragiile acute si sindroamele hemolitice, cele hipocrome in carente de fier, iar cele hipercrome, in carenta factorului antipernicios (vitamina B 12). După dimensiunea eritrocitului se deosebesc: anemii microcitare (de obicei hipocrome), normocitare si macrocitare (anemia pernicioasa). Cea mai raționala clasificare este cea patogenica. Aceasta grupează anemiile in anemii rezultate din distrugerea sau pierderea excesiva a eritrocitelor si anemii rezultate din hipofuncția măduvei osoase. in prima categorie sunt cuprinse anemiile prin pierderi excesive de eritrocite (posthemoragica) sau datorate funcției excesive a macrofagelor (splenomegalie) si anemiile hemolitice (cu defecte genetice sau dobândite) in a doua categorie intra: anemiile prin scăderea producției de eritrocite (anemiile megaloblastice, anemiile hipoplazice si anemiile mieloftizice) si anemiile prin scăderea producției de hemoglobina (anemii hipocrome feriprive).

1.1. Anemia prin deficit de fier și alte anemii hipoproliferative

Eritropoieza normală, inclusiv răspunsul proliferativ așteptat al măduvei eritroide la anemie, implică atât o stimulare corespunzătoare cu eritropoetină a măduvei eritroide normale, cât și un aport adecvat de fier. O deficiență a unuia din aceste două componente are drept rezultat apariția unei anemii hipoproliferative sau prin deficit de fier. Acesta este un mecanism comun și important al bolii în medicina clinică. Anemiile hipoproliferative se întâlnesc frecvent la bolnavii cu insuficiență renală, la cei cu leziuni ale măduvei osoase, cu deficit de fier și la cei cu stări inflamatorii acute și cronice. Mai mult, caracteristicile anemiei pot să aibă o importanță semnificativă pentru diagnostic și tratament. Modificările care apar în morfologia eritrocitelor și evaluarea nivelului fierului contribuie la diagnosticul diferențial al etiologiei unei stări hipoproliferative. Tratamentul eficient al anemiilor hipoproliferative cu fier și cu eritropoetină recombinată depinde de o analiză atentă a deficitelor implicate.

1.1.1. Anemia feriprivă

În timp ce anemia feriprivă a fost definită tradițional ca anemie microcitară, hipocromă, secundară unui deficit general de fier, o definiție mai completă a deficienței de fier trebuie să includă conceptele de balanță negativă a fierului și de eritropoieză în condițiile deficitului de fier. Prin definiție, epuizarea rezervelor de fier se referă la un dezechilibru între nevoile normale, fiziologice, cum sunt cele de creștere corporală, pierderea de sânge prin menstruație și sarcină, și nivelul aportului alimentar de fier. Eritropoieza cu deficit de fier merge un pas mai departe și indică o limitare a producției de globule roșii. Anemia feriprivă, cu o morfologie a globulelor roșii caracterizată de microcitoză și hipocromie, reflectă o perioadă îndelungată de balanță negativă a fierului și o anemie suficient de gravă pentru a stimula producția de globule roșii încărcate prost cu hemoglobină. Incidența fiecăreia din aceste situații clinice într-o populație dată depinde de o serie de factori variabili, ce includ cantitatea și felul aportului alimentar de fier, eficiența absorbției fierului și incidența stărilor patologice care au drept urmare pierderea de fier.

Prezentare clinică

Există situații în care se poate prevedea deficiența de fier. Echilibrul foarte fragil dintre aportul de fier și nevoile naturale înseamnă că orice reducere a aportului sau creștere a pierderilor de fier pot duce la deficit. Pierderea cronică a unor cantități semnificative de sânge, indiferent de cauză, poate epuiza rezervele de fier și depăși capacitatea de absorbție a fierului din alimente. Pacienții cu tulburări importante de absorbție intestinală pot și ei să prezinte anemie prin deficit de fier, chiar dacă aportul de fier alimentar este adecvat. Simptomele și semnele deficitului grav de fier reflectă în mare măsură gravitatea anemiei pacientului și includ oboseală, paloare și reducerea capacității de efort. În cazurile în care deficitul de fier este grav și prelungit, pacientul se poate plânge de usturimi la nivelul mucoasei bucale, disfagie și o înmuiere și deformare a unghiilor, care devin concave și care poartă numele de coilonichie. Aceste semne nu sunt foarte specifice sau sensibile, diagnosticul deficitului de fier fiind mai ales un diagnostic de laborator.

Stadiile deficitului de fier. Cele câteva stadii ale deficitului de fier, care includ epuizarea rezervelor de fier, eritropoieza deficitară și anemia feriprivă, pot fi diferențiate cu ajutorul metodelor de măsurare a fierului.

Epuizarea rezervelor de fier Aceasta poate fi identificată prin determinarea nivelului feritinei serice și cu metoda de colorare cu albastru de Prusia a frotiurilor de măduvă osoasă.

Un nivel al feritinei mai mic de 20 micrograme/L și prezența depozitelor vizibile de fier de grad 0-1+ indică existența unor rezerve utilizabile de fier mai mici de 100-300 mg. Atât timp cât este încă disponibilă o rezervă de fier, fierul seric (sideremia), capacitatea totală de legare a fierului de către transferina serică și nivelul protoporfirinei din globulele roșii se mențin în limite normale. Mai mult, pacientul nu este anemic, iar morfologia eritrocitară este normală.

Eritropoieza cu deficit de fier

Aceasta poate fi diferențiată pe baza modificărilor concentrației feritinei serice și a colorației frotiurilor medulare, precum și a anomaliilor fierului plasmatic, capacității totale de legare a fierului de către transferina serică și a protoporfirinei din globulele roșii. Prin definiție, nu se mai pot vedea depozite de fier în măduvă și nivelul feritinei serice scade sub 15 micrograme/L. Fierul seric scade și el la niveluri mai mici de 11 micromoli/L (60 micrograme/dL), în timp ce transferina serică crește, ceea ce se traduce printr-o saturare mai mică de 20%. Nivelul protoporfirinei crește peste 1.77 micromoli/L (100 micrograme/dL) de globule roșii. Aceste anomalii ale rezervelor de fier nu se însoțesc încă de modificări ale morforlogiei eritrocitare. Există totuși un deficit al capacității proliferative a măduvei osoase, ceea ce se reflectă sub forma unei anemii normocitare normocrome ușoare, cu un nivel al hemoglobinei cuprins între 100 și 120 g/L (10-12 g/dL).

Anemia prin deficit de fier (anemia feriprivă)

Această formă de anemie este recunoscută ca o combinație între aportul insuficient de fier și o morfologie eritrocitară caracterizată de microcitoză și hipocromie. Nivelul fierului seric atinge niveluri foarte scăzute [<4 micromoli/L (<30 micrograme/dL)], în timp ce capacitatea totală de legare a fierului de către transferină crește, ceea ce se reflectă într-o saturare procentuală mai mică de 10%. Nivelul feritinei este constant sub 15 micrograme/L. Din momentul în care nivelul hemoglobinei pacientului scade sub 100-110 g/L (10-11 g/dL) încep să intre în circulație eritrocite slab încărcate cu hemoglobină. Dacă anemia este de severitate moderată, globulele roșii tind să fie microcitare, dar nu sunt hipocrome. La un nivel și mai scăzut al hemoglobinei atât microcitoza, cât și hipocromia sunt mai pronunțate. Producția de globule roșii devine tot mai ineficientă și anizocitoza și polikilocitoza se manifestă în măsură tot mai mare. În cazul anemiilor feriprive deosebit de grave, se pot observa globule roșii în formă de trabuc sau de creion. În mod obișnuit, în cazul deficitului de fier nu se observă globule roșii în țintă. Dacă astfel de celule sunt prezente, aceasta sugerează un defect al sintezei lanțurilor de globină, respectiv diagnosticul de talasemie. Astfel de celule în țintă pot fi văzute și în prezența unor boli hepatice.

Diagnosticul diferențial al unei anemii prin deficit de fier se face doar cu puține alte boli. Atât alfa-, cât și beta-talasemia sunt asociate cu microcitoză, hipocromie și anemie de severitate diferită. Rasa și antecedentele heredocolaterale ale pacientului pot să constituie indicii cu privire la diagnosticul talasemiei. Cu toate acestea, nu se poate exclude posibilitatea unui deficit de fier, fie izolat, fie în combinație cu un defect de sinteză a globinei. Din acest motiv, este important să se facă un studiu de laborator cât mai complet, un astfel de studiu permițând un diagnostic precis al cauzei microcitozei și hipocromiei, fie că este vorba de un defect izolat sau combinat. Aspectele morfologice care sugerează diagnosticul de talasemie includ prezența celulelor în țintă, o distribuție normală a diametrelor globulelor roșii, care indică o microcitoză uniformă, și o microcitoză/hipocromie disproporționată în raport cu gravitatea anemiei. În acest din urmă caz, la pacienții cu talasemie minoră, se constată microcitoză (volum mediu eritrocitar mai mic de 75-80 µ3), cu un nivel de hemoglobină peste 130-140 g/L (13-14 g/dL), un aspect complet diferit de cel al deficitului de fier, în care, înaintea apariției microcitozei, trebuie să se manifeste un grad moderat sau sever de anemie. Orice incertitudine în privința diagnosticului este, de obicei, rezolvată prin determinarea cantității de fier și analiza tipului de hemoglobină cu ajutorul electroforezei. În afară de cazul în care deficitul de fier este o complicație a bolii, pacienții cu beta-talasemie minoră au depozite de fier normale sau crescute. Ei au, de asemenea, o sideremie normală, o creștere a nivelului hemoglobinei A2 și a capacității totale de legare a fierului de către transferină. În cazul deficitului de fier asociat, nivelul hemoglobinei A2 poate fi normal.

Problema de diagnostic cea mai frecventă este confuzia posibilă între deficitul de fier și o blocare a eliberării fierului din sistemul reticuloendotelial către celulele precursoare eritroide, din cauza unei inflamații (anemia din bolile cronice). Citokinele inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală – (TNF), interleukina 1 (IL-1), interferonul-beta și interferonul-gama, pot să suprime secreția de eritropoetină, proliferarea precursorilor celulelor eritroide și aprovizionarea cu fier a măduvei osoase. La bolnavii cu anemii inflamatorii scad atât fierul seric, cât și nivelul transferinei serice. Saturația procentuală a transferinei scade, în general, la un nivel cuprins între 10 și 20 de procente. La pacienții cu anemii de severitate moderată și un nivel al hemoglobinei de 80-100 g/L (8-10 g/dL), această deficiență de fier poate să determine o anemie microcitară și hipocromă ușoară, ceea ce va contribui la confuzia în stabilirea diagnosticului. Un studiu complet al disponibilităților de fier ar trebui să poată face o diferențiere între cele două afecțiuni. Pacienții cu anemie inflamatorie prezintă în mod tipic o scădere a fierului seric, o scădere a transferinei, un nivel normal sau crescut de feritină serică, iar în cazul în care se efectuează un studiu medular se constată prezența unor rezerve normale sau crescute de fier, asociate cu morfologie medulară caracteristică hipoplazică. De asemenea, determinarea receptorului pentru transferină serică poate să facă diferențierea între cele două afecțiuni. Nivelul receptorilor pentru transferină nu crește în cazul inflamațiilor, spre deosebire de creșterea de 2-4 ori care se întâlnește în deficitul adevărat de fier.

Pacienții care au un defect al funcției mitocondriale ce determină anemie sideroblastică pot să prezinte, și ei, o anemie microcitară și hipocromă. Anemia sideroblastică ereditară este o boală rară, care debutează în copilărie, fiind transmisă prin cromozomul X sau moștenită autosomal. Morfologia globulelor roșii este în mod caracteristic de tip dimorf, iar determinarea rezervelor de fier permite să se facă fără dificultate deosebirea de anemia prin deficit de fier. Pacienții care au anemie sideroblastică dobândită cu sideroblaști inelari, prezintă în mod caracteristic o acumulare excesivă de fier, chiar până la supraîncărcare tisulară cu fier. Morfologia globulelor roșii la acești bolnavi poate fi variabilă, în timp ce morfologia medulară demonstrează prezența patognomonică a sideroblaștilor inelari. La copii, intoxicația saturnină (cu plumb) poate produce o anemie cu deficit de formare a hemoglobinei și cu sideroblaști inelari. Intoxicația cu plumb face ca diagnosticul deficitului de fier să fie mai dificil la copil, deoarece inhibiția sintetazei mitocondriale a hemului de către plumb are ca rezultat un nivel foarte înalt de protoporfirină eritrocitară. Acest lucru trebuie amintit ori de câte ori se folosește determinarea protoporfirinei eritrocitare ca screening pentru depistarea cazurilor de eritropoieză cu deficit de fier.

Tratament

Tratamentul pacientului cu anemie feriprivă va fi determinat de etiologia deficitului și de gravitatea anemiei. Capacitatea pacientului de a tolera preparatele de fier administrate pe cale orală este, de asemenea, un factor. Dozele mari de fier administrat oral au ca rezultat efecte secundare gastrointestinale semnificative, ceea ce poate să scadă complianța pacientului și să împiedice o recuperare completă și rapidă.

Situațiile în care un echilibru negativ al fierului este determinat de necesități fiziologice crescute sunt rareori corectate prin suplimentarea cu fier a dietei. Tratamentul deficitului de fier secundar pierderii de sânge sau malabsorbției necesită un diagnostic precis și un control eficace al stării patologice primare. Pierderea continuă de sânge poate să depășească cu ușurință capacitatea terapiei cu fier de a restabili rezervele de fier. La pacienții cu malabsorbție gastrointestinală, tratamentul cu fier administrat pe cale orală nu va avea efect. Răspunsul la terapia cu fier mai depinde și de nivelul răspunsului eritropoetinei și de starea de sănătate a măduvei eritroide. Pacienții cu afecțiuni renale în stadiul terminal, care au o boală inflamatorie sau la care măduva eritroidă este afectată vor avea un răspuns suboptimal la tratament. În fiecare din aceste situații, clinicianul va trebui să facă o alegere între administrarea judicioasă a transfuziilor de globule roșii și tratamentul oral sau parenteral cu fier. Dacă răspunsul la tratamentul cu fier este întârziat sau inadecvat este nevoie să se facă o reevaluare atentă a cazului, pentru a căuta o sângerare continuă, existența unei boli inflamatorii sau a unui deficit de absorbție a fierului.

1.1.2. Alte anemii hipoproliferative

Anemiile hipoproliferative se observă în mod obișnuit la pacienții cu stări inflamatorii acute și cronice, în stadiul terminal al bolilor renale, în hipotiroidia severă și în alte deficite hormonale. În fiecare caz, insuficiența răspunsului proliferativ al măduvei osoase are drept principală cauză o sinteză inadecvată de eritropoetină în raport cu gradul anemiei. În cazul bolilor inflamatorii acute și cronice, intervin și inhibarea eliberării fierului și a proliferării precusorilor celulelor eritroide. Cu toate acestea, anemiile din bolile renale și inflamații cronice (anemia din bolile cronice) pot fi, de obicei, corectate prin tratament cu eritropoetină recombinată, dacă sunt disponibile rezerve adecvate de fier. Aceste fapte sprijină conceptul că factorul cel mai important este deficiența de producție a eritropoetinei.

Anemiile din bolile inflamatorii

Anemia asociată cu infecțiile acute și cu bolile inflamatorii cronice are drept cauză eliberarea citokinelor inflamatorii. TNF, IL-1, IFNbeta, IFNgama și neopterina au efecte de supresie a eritropoiezei. TNF și IFNbeta sunt mediatori la bolnavii cu infecții bacteriene și neoplasme, în timp ce IL-1 și IFNgama sunt implicate la bolnavii cu boli inflamatorii cronice (anemia din bolile cronice). În ambele cazuri, aceste citokine sunt capabile să inhibe capacitatea de proliferare a precursorilor celulelor eritroide, eliberarea eritropoetinei din rinichi și eliberarea fierului din celulele reticuloendoteliale. Impactul lor este rapid și dramatic. În cazul infecțiilor bacteriene acute, se poate produce o anemie ușoară [cu hemo-globină de 100-120 g/L (10-12 g/L)] în numai 24-48 de ore. Scăderea inițială a hemoglobinei este rezultatul unei hemolize auto-limitate, în cadrul căreia cele mai vârstnice globule roșii sunt rapid îndepărtate din circulație de sistemul reticuloendotelial. Persistența anemiei în următoarele zile sau săptămâni reflectă suprimarea eritropoiezei de către citokine.

În cazul bolilor inflamatorii cronice, natura bolii primare este cea care tinde să determine severitatea și tipul anemiei. În timp ce majoritatea pacienților prezintă o anemie normocromă și normocitară, unii par să prezinte un deficit mai important de fier și vor prezenta microcitoză și hipocromie moderate. Pacienții cu lupus eritematos grav și cu artrită reumatoidă pot să prezinte o hemoliză mai severă, secundară prezenței auto-anticorpilor, și o inhibiție a granulocitopoiezei, determinată de citokine și de limfocitele T (sindrom Felty).

Anemia din bolile renale

Bolile renale cu insuficiență renală progresivă sunt aproape totdeauna însoțite de o anemie hipoproliferativă moderată sau severă. În general, severitatea anemiei se corelează cu gravitatea insuficienței renale. Pe măsură ce concentrația sangvină a ureei se apropie de 36 milimoli/L (100 mg/dL) și creatinina depășește 265-442 micromoli/L (3-5 mg/dL), hemoglobina scade sub 70 g/L (7 g/dL). Aceasta reflectă o combinație între scăderea semnificativă a duratei de viață a globulelor roșii circulante, secundară uremiei, și un răspuns insuficient al producției de eritropoetină, din cauza leziunilor renale. Există insuficiențe renale acute în care pierderea funcției renale nu se corelează cu răspunsul eritropoetinei. Astfel, pacienții cu sindrom hemolitic-uremic prezintă o creștere marcată a producției de globule roșii, ca reacție la hemoliză, în ciuda unei insuficiențe renale suficient de importante pentru a necesita dializă.

Boala polichistică a rinichiului este o altă situație în care producția de eritropoetină poate să continue, în ciuda unei insuficiențe renale progresive. Spre deosebire de aceste situații, pacienții cu diabet zaharat pot să prezinte o anemie mai gravă decât s-ar putea presupune pe baza valorilor ureei și a creatininei sanguine, ceea ce sugerează instalarea precoce a unui deficit de eritropoetină.

Stările hipometabolice

La pacienții care se găsesc în stare hipometabolică ca urmare a unui deficit proteic sau a hipotiroidismului, se poate observa o anemie hipoproliferativă ușoară sau moderată. Răspunsul redus al eritropoetinei care determină anemia reflectă nevoile scăzute de oxigen. Se pare că celulele sensibile din rinichi sunt capabile să evalueze eliberarea oxigenului conform propriilor nevoi metabolice.

Deficiențe endocrine. Diferențele dintre nivelul hemoglobinei la bărbați și cel al femeilor sunt atribuite efectelor hormonilor androgeni și estrogeni asupra eritropoiezei. Testosteronul și steroizii anabolizanți amplifică stimularea de către eritropoetină a precursorilor celulelor eritroide, ceea ce are drept rezultat valori medii ale hemoglobinei la bărbatul adult cu 10-30 g/L (1-3 g/dl) mai mari. Castrarea sau administrarea de hormoni estrogeni la bărbați determină reducerea nivelului hemoglobinei cu până la 20 g/L (2 g/dl). Funcțiile hipofizare și tiroidiene joacă un rol și mai important. Majoritatea pacienților care manifestă semne clinice de hipotiroidism prezintă un grad ușor de anemie, cu valori ale hemoglobinei cuprinse între 110 și 120 g/l (11-12 g/dl). Mixedemul marcat se însoțește de anemie mai gravă. În afară de deficitul stimulării de către eritropoetină, acești pacienți pot să prezinte anomalii ale absorbției fierului și acidului folic, ca și o reducere generală a aportului alimentar. Acestea pot determina o situație clinică ce poate duce la o oarecare confuzie, deoarece una sau alta dintre deficiențele nutriționale pot să domine tabloul. Este însă puțin probabil ca anemia să se corecteze, în afară de cazul în care starea hipometabolică este corectată cu un substituent tiroidian adecvat, reflectând deficitul de bază al răspunsului eritropoetinei.

Pacienții cu boală Addison pot să prezinte o anemie ușoară sau moderată, în funcție de nivelul tulburării funcției tiroidiene și producției de hormoni androgeni. Dacă pacientul se găsește în criză addisoniană, variațiile volumului plasmatic și ale volumului sangvin total pot să mascheze anemia. Într-o astfel de situație, se observă o scădere rapidă a nivelului hemoglobinei când pacientul primește cortizol și substituenți de volum sangvin. O ușoară anemie hipoproliferativă se poate observa și la pacienții cu hiperparatiroidism. Deși mecanismul nu este complet elucidat, s-a sugerat că această anemie este legată fie de o inhibiție a celulelor progenitoare eritroide, fie de un deficit al producției de eritropoetină, secundar calcificării renale.

Lipsa de proteine

Carența de proteine poate să determine o formă foarte ușoară de anemie hipoproliferativă, cu valori ale hemoglobinei de 10-30 g/L (1-3 g/dL). S-a sugerat că acest mecanism joacă un rol la persoanele vârstnice care urmează un regim alimentar restrictiv. O reducere mai importantă a masei de globule roșii poate fi observată în cazurile de inaniție gravă. În cazul persoanelor în marasm, lipsite atât de proteine, cât și de aport caloric, se observă o reducere a răspunsului eritropoetinei, care se corelează cu scăderea metabolismului bazal, deși severitatea reducerii masei de globule roșii poate să nu fie manifestă decât în momentul în care pacientul este din nou hrănit. Odată cu reluarea producției de albumină și reconstituirea volumului plasmatic, nivelul hemoglobinei va scădea. Modelul anemiei la acești pacienți este tipic pentru anemiile hipoproliferative, cu normocitoză, normocromie și un indice reticulocitar scăzut. În cazurile de inaniție prelungită, trebuie să se ia în considerație și deficitul de fier și vitamine, care nu apar diferite la cercetarea inițială a rezervelor de fier și nici în tipul de anemie. Din acest motiv, pacienții trebuie supravegheați atent, efectuându-se determinări repetate ale fierului, acidului folic și vitaminei B12.

Anemia din bolile hepatice

Pacienții cu boli hepatice cronice, aproape de orice natură, prezintă frecvent o anemie normocitară ușoară. Pacienții la care există o scădere a lecitin-colesterol-aciltransferazei acumulează cantități excesive de colesterol în membranele globulelor roșii, ceea ce duce la apariția de eritrocite „cu țepi“ (echinocite) și a stomatocitelor. Astfel de anomalii determină o scurtare a duratei medii de viață a globulelor roșii, pe care măduva nu o poate compensa adecvat. Această formă de anemie are rareori nevoie de tratament. În cazul bolii hepatice provocată de alcool, procesul fiziopato-logic poate fi complicat de efectele toxice ale alcoolului asupra celulelor din măduva osoasă, a deficitului de folați și a deficitului de fier, legat atât de reducerea aportului alimentar, cât și de creșterea pierderilor de sânge.

1.2. Tulburările hemoglobinei

În general, anemiile microcitare sunt consecința unor anomalii ale producției de hemoglobină. Producția de hemoglobină necesită fier, sinteza hemului și sinteza globinei. Plumbul împiedică sinteza hemului (printre alte procese enzimatice). În cazul unei sinteze deficitare a globinei, așa cum este cazul în talasemii, globulele roșii care rezultă din procesul de formare sunt microcitare. Cu toate acestea, unele anomalii ale hemoglobinei nu determină anemie microcitară, ci duc la hemoliză, în timp ce altele nici nu provoacă anemie.

Tulburările ereditare care au ca rezultat anomalii structurale ale hemoglobinei (hemoglobinopatiile) sau o cantitate insuficientă de hemoglobină (talasemiile) sunt cele mai frecvente boli genetice ale omului. Hemoglobina nu numai că este esențială pentru transportul normal al oxigenului de către globulele roșii, dar, în calitate de componentă majoră a acestor celule, le influențează forma, dimensiunile și deformabilitatea. Alterările genetice și cele dobândite ale structurii hemoglobinei pot stânjeni eliberarea oxigenului și transportul acestuia, pot scurta durata de viață a globulelor roșii și împiedica trecerea lor prin vasele sanguine de calibru mic. Rezultatul este instalarea anemiei hemolitice și ischemie tisulară localizată. Dat fiind că multe modificări ale moleculei de hemoglobină sunt compatibile cu viața, și chiar cu o stare de sănătate normală, medicul va întâlni multe tulburări care sunt anomalii ereditare sau dobândite ale hemoglobinei. Mai mult, din cauza disponibilității hemoglobinei, aceasta a fost un instrument preferat al cercetătorilor, în special în domeniile fiziologiei, biochimiei și geneticii. Siclemia a fost prima boală umană înțeleasă la nivelul amino-acizilor, iar gena pentru beta globină a fost prima genă umană clonată.

Clasificare, definiții și nomenclatură

O clasificare a tulburărilor ereditare sau dobândite provocate de hemoglobinele anormale este prezentată în tabelul 1. Schimbările secvenței aminoacizilor dintr-unul din lanțurile de globină dau naștere la ceea ce se numește în mod obișnuit hemoglobinopatie. Anomaliile în care nu se găsesc lanțuri anormale de globină, ci numai o scădere a cantității de lanțuri de globină produse, sunt denumite în mod obișnuit talasemii. Cu toate acestea, talasemia este adesea definită ca un sindrom clinic, care constă din anemie ereditară caracterizată de prezența unor globule roșii de talie mică și slab încărcate cu hemoglobină (microcite hipocrome). În realitate, deosebirea dintre hemoglobinopatii și talasemii nu este absolută. Manifestările clinice ale talasemiei pot, de asemenea, să rezulte din substituirea aminoacizilor, așa cum se întâmplă în cazul hemoglobinelor instabile; în cazul mutațiilor de tipul celei din hemoglobina Constant Spring (care are un lanț globinic mai lung decât normal, deoarece a pierdut un codon de oprire) și al hemoglobinelor Lepore, în care o genă de fuziune compusă dintr-o porțiune a genei pentru lanțul delta și o porțiune a genei pentru lanțul beta, formează foarte puțină globină. În hemoglobinopatia E, survine o „fuziune“ anormală a ARN, provocată de aceeași mutație care determină substituirea aminoacidului.

Tabelul 1

O clasificare a tulburărilor datorate anomaliilor hemoglobinei

I. Tulburări ereditare

A. Hemoglobine anormale (hemoglobinopatii)

Siclemia și tulburările înrudite

Hemoglobinele instabile

Hemoglobinele cu afinitate anormală pentru oxigen

Methemoglobinele (hemoglobinele M)

B. Talasemiile

Talasemiile alfa

Talasemiile beta, inclusiv persistența ereditară a hemoglobinei fetale

C. Methemoglobinemia datorată deficitului de NADH-diaforază (methemoglobin-reductază)

II. Tulburări dobândite

Sulfhemoglobinemia toxică

Methemoglobinemia toxică

Carboxihemoglobinemia toxică

Lanțurile globinice sunt reprezentate prin litere grecești, iar mutațiile sunt reprezentate ca indici. Pentru hemoglobina normală se folosește indicele A, iar pentru o hemoglobină anormală obișnuită, cum este hemoglobina din siclemie (sickle-cell disease) (hemoglobina S), se folosește în mod obișnuit simbolul betas. În general, însă, se folosește modificarea aminoacidului, astfel încât mutația hermoglobinei. S-ar mai putea fi desemnată ca beta 6 Glu-Val. Mutațiile din talasemia beta sunt, de obicei, caracterizate ca beta0 talasemie, pentru cazurile în care nu are loc sinteza de lanțuri beta, sau beta+, atunci când se produc cantități mici de lanțuri beta. Talasemiile delta-beta sunt cele în care sinteza de lanțuri delta, ca și cea a lanțurilor beta, este compromisă, astfel încât nivelul hemoglobinei A2 (adică, alfa2delta2) nu este crescut la heterozigoți. În talasemiile alfa, termenul alfa0 se folosește în cazul în care ambii loci alfa au dispărut, în timp ce o singură deleție este definită ca alfa+. În mod alternativ, dubla deleție este uneori reprezentată ca – -, iar deleția simplă ca – alfa.

1.2.1. Hemoglobinopatiile

Mutațiile genei pentru globină pot să producă molecule anormale de proteină printr-o varietate de mecanisme, dintre care cel mai obișnuit este schimbarea unei singure perechi de baze din codul ADN, având ca rezultat substituirea unui aminoacid. Sunt cunoscute în prezent câteva sute de astfel de mutații. Aproape jumătate dintre variante sunt mute clinic. Cele care nu sunt mute clinic, produc, în general, fie o modificare a afinității pentru oxigen, fie o moleculă de hemoglobină instabilă fizic. Manifestările clinice observate depind de lanțul globinic afectat și de consecințele pe care le are mutația asupra structurii și funcției proteinei. Mutațiile uneia din genele alfa tind să aibă consecințe clinice relativ ușoare, deoarece în genomul normal există patru copii ale lanțului alfa. Mutațiile în gena globinei beta au consecințe mai severe, deoarece, în cazul homozigotului, toate lanțurile beta vor fi anormale. Mutațiile lanțului globinic embrionic zeta și a lanțului hemoglobinei fetale gama nu au importanță clinică la adult.

Mutațiile care scad stabilitatea hemoglobinei produc anemiile cu corpi Heinz. Mutația pentru siclemie alterează solubilitatea formei deoxi a hemoglobinei și se produce deformarea eritrocitelor, atunci când acestea sunt deoxigenate. Mutațiile care cresc afinitatea hemoglobinei pentru oxigen duc la policitemie ereditară; cele care scad afinitatea pentru oxigen duc la anemie. Hemoglobinele mutante (hemoglobinele M) care nu pot fi reduse de enzimele globulelor roșii se manifestă ca methemoglobinemie.

Tulburările din siclemie

Definiții:

Tulburările de tip siclemie includ toate situațiile în care s-a moștenit o genă pentru siclemie, dar termenul siclemie se referă la situațiile în care rezultatul moștenirii genei este o stare de boală, cum este cazul hemoglobinopatiei SC și al talasemiei cu hemoglobină beta-S. Termenul anemie falciformă (siclemie) este rezervat stării de homozigot pentru hemoglobina S.

Manifestări clinice. Bolnavii cu siclemie prezintă semnele și simptomele anemiei cronice, cu paloare a mucoaselor, fatigabilitate și reducerea capacității de efort. Deoarece majoritatea pacienților cu siclemie sunt de origine africană, paloarea poate fi evaluată mai ușor prin examinarea mucoaselor decât a pielii, pielea putând să aibă o nuanță cenușie. Din cauza hemolizei cronice, se observă în mod obișnuit și icterul, pacienții având tendința de a produce calculi biliari.

În afara acestor manifestări generale de anemie, pacienții prezintă și simptoame și semne legate de anomaliile reologice ale hematiilor. Acestea includ: ulcerații ale gambelor, priapism, episoade repetate de infarct pulmonar și „sindromul toracic acut“, caracterizat de febră, dureri toracice și infiltrate pulmonare. Leziunile vaselor pulmonare pot să determine hipertensiune pulmonară, insuficiență cardiacă și deces. Obstrucția vaselor retiniene poate avea ca rezultat hemoragii, cicatrice, dezlipire de retină și pierderea vederii. Necroza papilelor renale și hematuria apar în siclemie, și sunt printre puținele manifestări clinice ale siclemiei minore. Mediul hipertonic din medulara renală atrage apa din globulele roșii și favorizează siclizarea. Deși splina poate fi mărită la copiii mici cu siclemie, episoadele repetate de infarctizare splenică fac ca aceasta să se reducă la un rest calcificat, fenomen care a fost denumit „autosplenectomie“. Ca urmare a stării de asplenie funcțională, ca și din alte motive prea puțin înțelese, pacienții cu siclemie au o susceptibilitate crescută la infecții. Osteomielita cu Salmonella este una dintre aceste infecții, care se observă rareori la pacienții care nu suferă de siclemie. Ictusul este o altă complicație gravă a siclemiei, și poate să survină și la copii foarte mici, producându-le un handicap permanent. Insuficiența renală și cea pulmonară progresive sunt foarte importante în cursul decadelor 4-5 de viață ale pacienților cu siclemie, și constituie una din cauzele obișnuite de deces la aceștia. Poate surveni necroza aseptică de cap femural, uneori chiar la pacienți cu siclemie minoră.

În afară de aceste manifestări cronice ale siclemiei mai pot să apară alte trei tipuri de episoade acute, denumite crize. Cea mai frecventă dintre acestea este criza dureroasă sau de infarctizare, caracterizată de dureri osoase intense, dureri care pot dura câteva zile și chiar săptămâni. În mod obișnuit este prezentă și febra, dar, de obicei, nu există modificări ale concentrației hemoglobinei din sânge. Crizele de sechestrare se observă mai ales la sugari și la copiii mici, deși ele pot surveni ocazional și la acei adulți, puțin numeroși, care au splenomegalie. În acest tip de criză se produce o acumulare masivă și bruscă a eritrocitelor în splină, însoțită de o scădere rapidă a concentrației hemoglobinei din sânge. Aceste crize pot avea un sfârșit fatal. Crizele hemolitice sunt neobișnuite și sunt caracterizate de scăderea concentrației hemoglobinei din sânge, însoțită de o intensificare marcată a icterului. Aceste crize pot avea o durată de câteva ore până la câteva zile.

Siclemia minoră, care se manifestă la aproape 8% dintre americanii de origine africană, nu se însoțește de anemie și este aproape totdeauna mută din punct de vedere clinic. Persoanele cu siclemie minoră au o capacitate redusă de concentrare a urinei, și, rareori, în condiții de anoxie severă, pot prezenta semne clinice. Astfel, infarcte splenice pot uneori să se producă în cursul unor ascensiuni la altitudine mare, fără menținerea unei oxigenări adecvate.

Factori care influențează gravitatea siclemiei. Diferite genotipuri pot determina apariția siclemiei. Forma clasică a bolii poate fi considerată ca homozigotismul pentru hemoglobina S, adică boala SS sau anemia falcipară (cu hematii în formă de seceră). Cu toate acestea, manifestările hemoglobinopatiei SC, ale siclemiei-talasemie beta și ale hemoglobinopatiei SD sunt foarte asemănătoare. Deși, în general, evoluția clinică cea mai severă este cea a siclemiei, în timp ce splenomegalia se observă mai mult în hemoglobinopatia SC și talasemia-siclemie decât în siclemie, există o suprapunere importantă a manifestărilor clinice și a severității lor în aceste tulburări. Importanța majoră a deosebirilor dintre diferitele genotipuri ale siclemiei constă în diagnostic și în sfatul genetic.

Evoluția siclemiei este influențată de un număr de factori, care pot avea importanță în declanșarea crizelor. Printre aceștia se numără infecția și febra, expunerea la presiuni scăzute de oxigen și deshidratarea. Chiar independent de acești factori, gravitatea manifestărilor clinice ale siclemiei variază mult de la un pacient la altul, nu numai în ceea ce privește gradul afectării, dar și al manifestărilor patologice predominante. Astfel, unii pacienți suferă mai ales din cauza anemiei, și prezintă rareori, sau deloc, episoade dureroase, în timp ce alții au numeroase crize dureroase, nivelul hemoglobinei fiind aproape normal. La alți pacienți, principalele manifestări clinice pot fi ictusurile, iar uneori pacienții cu siclemie practic nu prezintă simptome ale bolii. Cauzele acestei variabilități nu sunt cunoscute, dar au o mare importanță practică, din cauza riscului crescut al unor măsuri terapeutice care pot fi luate în considerare, în special riscul transplantului de măduvă osoasă allogenă. Există o legătură semnificativă statistic între haplotipul genei pentru siclemie (Republica Centrală Africană fiind cel mai prost și Senegal cel mai bun) și severitatea bolii. În general, coexistența talasemiei alfa pare să ofere protecție împotriva manifestărilor clinice ale siclemiei, ca și prezența unor concentrații mari de hemoglobină fetală. Cu toate acestea, aceste elemente, fie luate separat, fie la un loc, au o capacitate de anticipare redusă și este o mare nevoie de factori „predictivi“, utili pentru prognoză, la copiii mici.

Deși este dificil să se facă previziuni individuale, supraviețuirea este corelată cu frecvența crizelor; la momentul decesului, vârsta medie a pacienților care au mai mult de trei crize pe an este de 35 de ani, în timp ce pacienții care au mai puține crize pot atinge vârste în jurul a 50 de ani.

Anomaliile hemoglobinei C

Principala consecință clinică a mutației hemoglobinei C este interacțiunea acesteia cu mutația siclemică, dând naștere hemoglobinopatiei SC, o formă de siclemie, așa cum s-a arătat mai sus. Hemoglobinopatia C minoră este asimptomatică, iar forma majoră (hemoglobinopatia CC, homozigotă) determină o anemie ușoară, caracterizată prin prezența eritrocitelor „în țintă“, turtite și uneori pliate. Uneori, se pot observa cristale intraeritrocitare caracteristice, dar diagnosticul acestei tulburări se bazează pe electroforeza hemoglobinei. Un pacient cu manifestări de siclemie, care are splenomegalie și ale cărui eritrocite sunt „în țintă“, are probabil boala SC (hemoglobinopatia SC).

Anomaliile hemoglobinei E

Mutația hemoglobinei E produce o substituire de aminoacid, 26Glu → Lys, ca urmare a unei mutații G → A la nucleotidul 79 al secvenței de codare din ADN. Este o mutație neobișnuită, prin aceea că o parte a ARNm purtătoare a mutației este legată anormal, din cauza substituirii, iar din cauza imposibilității traducerii mesajului anormal în hemoglobină, apare un deficit marcat de globină beta. Rezultatul este că mutațiile hemoglobinei E determină o boală de tip talasemie. Hemoglobinopatia E minoră este caracterizată de prezența celulelor „în țintă“, hipocromie, microcitoză și anemie ușoară. Hemoglobinopatia E homozigotă este, și ea, însoțită de o anemie ușoară, cu microcitoză care, de obicei, nu este asociată cu splenomegalie. Heterozigotul compus, talasemie-beta/hemoglobină E, are o simptomatologie mai severă decât hemoglobinopatia E, splenomegalia fiind, în mod obișnuit, prezentă.

Hemoglobinele instabile

Unele mutații dau naștere moleculelor de hemoglobină instabilă, care pot să precipite in vivo, provocând anemie hemolitică. Majoritatea acestor mutații afectează legarea hemului de globină, sau contactele intermoleculare dintre lanțurile globinice în tetramer. O singură copie a unei gene pentru hemoglobină instabilă este suficientă pentru a cauza boala hemolitică, aceste hemoglobine fiind deci moștenite ca tulburări autosomale dominante. Astfel de exemple sunt hemoglobinele Geneva și Köln. Hemoliza variază foarte mult ca severitate și poate fi accentuată de ingestia unor medicamente „oxidative“, de tipul celor care provoacă hemoliză la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G6PD). Principalii agenți agresori sunt sulfamidele. La pacienții splenectomizați, se constată prezența corpilor Heinz, particule de proteină denaturată care aderă la membrana celulară.

Deși hemoglobinele instabile pot fi anormale din punct de vedere electroforetic, ele sunt detectate cel mai bine prin testul de instabilitate cu isopropanol. În ultimii ani, a fost identificat un sindrom de tip talasemic, moștenit ca o tulburare dominantă, care a fost numit sindrom de hemoglobină hiperin-stabilă. În acest caz, hemoglobina este atât de instabilă încât nici nu poate fi detectată în globulele roșii, diagnosticul fiind stabilit prin punerea în evidență a defectului la nivelul genei pentru globină, cu ajutorul analizei ADN. Deși una singură din cele două copii ale lanțului beta este anormală, hemoglobina foarte instabilă afectează eritrocitele suficient de intens pentru a provoca o anemie hemolitică severă.

Hemoglobine cu afinitate anormală pentru oxigen

Se presupune că echilibrul nivelului de hemoglobină este menținut cu ajutorul unui senzor pentru oxigen, care nu a fost încă identificat. În cazul în care o hemoglobină anormală leagă prea puternic oxigenul (are o afinitate prea mare pentru oxigen), acest senzor determină eliberarea unei cantități mai mari de eritropoetină, ceea ce are drept rezultat o creștere a masei globulelor roșii. Pacienții purtători ai unor astfel de mutații pot ajunge suficient de policitemici încât să necesite flebotomii periodice. Hemoglobinele cu afinitate crescută pentru oxigen sunt, în mod obișnuit, instabile, rezultând o stare de hemoliză compensată, cu un nivel normal de hemoglobină. Exemple de acest fel sunt hemoglobinele Zürich si Yakima. În schimb, mutațiile care au drept rezultat apariția de hemoglobine cu afinitate redusă pentru oxigen provoacă o anemie ușoară, care nu este, de obicei, simptomatică. Un exemplu este hemoglobina Kansas.

Aceste hemoglobinopatii sunt diagnosticate prin determinarea disocierii oxigenului din hemoglobina eliberată de 2,3-BPG (bi-fosfo-glicerat). Acest compus trebuie îndepărtat, pentru a face deosebirea, pe de-o parte, între hemoglobinele cu afinitate crescută și cele cu afinitate scăzută pentru oxigen, și tulburările metabolice ereditare ale eritrocitelor pe de altă parte, cum este deficitul de fosfo-fructokinază, care provoacă policitemie prin reducerea nivelului de 2,3-BPG, sau deficitul de piruvat-kinază, care crește nivelul 2,3-BPG din eritrocite. Ca și hemoglobinopatiile determinate de hemoglobinele instabile, sindroamele clinice provocate de aceste hemoglobine mutante sunt moștenite ca un caracter dominant autosomal.

1.2.2. Talasemiile

Talasemiile se împart în talasemii alfa, în care există o deficiență de sinteză a globinei alfa, și talasemii beta, în care producția de globină beta este deficientă.

Talasemiile alfa

Manifestări clinice

Deleția sau mutația tuturor celor patru loci alfa. Deleția tuturor genelor pentru globina alfa este cea mai catastrofală formă de talasemie, fiind incompatibilă cu viața extrauterină, feții decedând la naștere, prin hidrops fetalis, sau la scurt timp după naștere. Feții sunt foarte edemațiați și au foarte puțină hemoglobină în circulație, aceasta fiind aproape în totalitate hemoglobină Barts.

Deleția sau mutația a trei din cei patru loci alfa. Ca urmare a deleției a trei din genele pentru globina alfa apare hemoglobinopatia H, asemănătoare unei hemoglobinopatii instabile, deoarece atât hemoglobina Barts, cât și hemoglobina H sunt, de fapt, hemoglobine instabile. Pacienții prezintă anemie microcitară și hipocromă, cu celule „în țintă“ și corpi Heinz pe frotiurile de sânge. Debutul poate să se manifeste în copilărie, dar în cazurile mai ușoare primele manifestări apar adesea abia în viața adultă. Anemia hemolitică cu splenomegalie marcată este forma caracteristică de prezentare. Numărul reticulocitelor este crescut.

Deleția sau mutația a doi din cei patru loci alfa. Doi loci alfa sunt suficienți pentru o eritropoieză aproape normală. Această formă se numește talasemie alfa minoră (trăsătură talasemică), fiind caracterizată de anemie ușoară, cu microcitoză și hipocromie moderate. Concentrația hemoglobinei este, de obicei, cu 10-20 g/L (1-2 g/dL) mai mică decât valoarea normală și volumul mediu globular (mean corpuscular volume – MCV) se situează între 70 și 80 fl. Din cauza prevalenței foarte mari (aproximativ 30%) a deleției a 1 sau 2 loci pentru globina alfa de pe cromozomii persoanelor de origine africană, moștenirea a doi astfel de cromozomi este foarte frecventă. Această afecțiune este foarte adesea confundată cu deficitul de fier și tratată impropriu cu fier.

Deleția sau mutația unui singur locus din cei patru loci alfa Prezența a trei loci pentru globină alfa este suficientă pentru o funcție practic normală. La aceste persoane nu se descrie nici anemie și nici hipocromie. Astfel de pacienți sunt numiți purtători sănătoși.

Diagnostic

Diagnosticul formelor severe ale talasemiei alfa (cu trei sau patru deleții genice) se face cu ușurință prin punerea în evidență, la copii, a hemoglobinei Barts cu migrare rapidă și la adulți a hemoglobinei H. Eritrocitele prezintă incluziuni tipice după incubarea cu substanțe colorante oxidante, cum este albastrul de crezil. Diagnosticul formelor mai ușoare este mult mai dificil, deoarece cantitățile de hemoglobină Barts și H sunt prea mici pentru a fi detectate cu precizie. Diagnosticul se stabilește cel mai bine prin măsurarea raportului dintre sinteza globinei alfa și cea a globinei beta din lanțurile izolate ale reticulocitelor periferice, o metodă care, din păcate, nu este accesibilă multor laboratoare. Deoarece majoritatea talasemiilor alfa se datorează delețiilor, metoda Southern Blot a ADN genomic digerat cu endonuclează poate fi foarte utilă, dar este dificil de interpretat la pacienții cu genotip alfa-alfa/- -, la care se observă un pattern normal.

Tratament

În prezent, nu există tratament pentru hidrops fetalis. Cu toate acestea, boala poate fi prevenită dacă se stabilesc corect genotipurile părinților. Doar în cazul în care ambii părinți au un cromozom cu două deleții, de ex., alfa-alfa/ – -, sau alfa – / – -, este posibilă conceperea unui făt care să nu aibă deloc gene pentru globină alfa. Diagnosticul se poate stabili prenatal prin examenul ADN din vilozitățile corionice sau din celulele izolate din lichidul amniotic.

Uneori, splenectomia este folositoare în tratamentul pacienților cu boala hemoglobinei H (hemoglobinopatia H), fie în cazurile în care anemia este foarte severă, sau când splenomegalia masivă jenează pacientul.

În cazul unor deleții care afectează doar unul sau doi loci pentru globină alfa, nu este necesar nici un fel de tratament.

Talasemiile beta

Fiziopatologie

Excedentul de lanțuri alfa care apare în talasemiile beta nu se asociază între ele pentru a forma tetrameri, ci se fixează pe membrana eritrocitară pe care o deteriorează. Severitatea deficienței din talasemia beta variază în funcție de diferitele mutații. Unele dintre mutații (beta0) împiedică formarea oricărui lanț beta; altele (beta+) permit sinteza unor lanțuri beta. Astfel, se poate observa o varietate de „situații-compromis“ (intermediare) de sinteză a lanțului beta în funcție de tipul de mutație moștenit.

Persistența ereditară a hemoglobinei fetale constituie o boală heterogenă, benignă din punct de vedere clinic, caracterizată prin prezența unui nivel crescut de hemoglobină fetală. Boala poate fi provocată atât de deleții, cât și de mutații punctuale, dar nu se știe cu precizie de ce unele mutații determină această boală relativ lipsită de riscuri și nu talasemie.

Manifestări clinice

Atunci când genele pentru globină beta sunt purtătoare ale unei mutații de tip talasemic, se produce, în general, o anemie gravă, asociată cu modificări osoase determinate de expansiunea spațiului medular și adesea de întârzierea creșterii la pacientul netratat. Această amplificare a eritropoiezei duce la așa numita „față de veveriță“ caracteristică acestei afecțiuni. Tegumentele pot avea o culoare arămie deosebită, provocată de paloare, icter și depunerile de melanină. Hepatosplenomegalia poate fi masivă. Mulți dintre acești pacienți cu talasemie beta formă majoră (anemie Cooley) sunt dependenți de transfuzii, și mai ales la aceștia se produce supraîncărcarea cu fier. În absența tratamentului, moartea survine în jurul vârstei de 20 de ani.

Talasemia beta minoră (tara talasemică) se manifestă sub forma unei anemii ușoare, cu microcitoză marcată. Hemoglobina poate să scadă cu până la 30 g/L (3 g/dL) față de valorile normale, iar volumul mediu eritrocitar (MCV) este adesea mai mic de 70 fl. Pacienții cu această afecțiune se plâng uneori de slăbiciune și oboseală, pe care o atribuie anemiei, dar nu este deloc sigur că aceste simptome sunt mai frecvente la pacienții cu talasemie beta minoră decât în cadrul populației generale.

Diagnostic

Majoritatea pacienților cu talasemie beta forma minoră au un nivel de două ori mai mare de hemoglobină A2 (alfa2-delta2) (circa 5% din hemoglobina totală). Excepție fac pacienții care au în același timp și un deficit de fier, precum și cei cu o formă mai puțin frecventă de talasemie, talasemia delta-beta, în care este compromisă sinteza atât a lanțului delta, cât și a lanțului beta. În circa o treime din cazurile de talasemie beta minoră se observă o creștere a hemoglobinei F (1-3%), iar în cazurile de talasemie delta-beta, hemoglobina F poate ajunge la 5-15% din totalul hemoglobinei. Cea mai precisă metodă de diagnostic este stabilirea raporturilor între sinteza diferitelor lanțuri globinice, dar această metodă este dificilă și deci nu este ușor accesibilă. În talasemia beta forma majoră sunt prezente concentrații foarte mari de hemoglobină fetală, care poate reprezenta aproape totalitatea pigmentului.

Tratament

Talasemia beta gravă este invariabil letală în absența tratamentului. Viața pacientului poate fi prelungită prin administrarea periodică a transfuziilor, iar dacă hemoglobina poate fi menținută la un nivel adecvat, modificările osoase și tulburările de creștere pot fi, în mare măsură, prevenite. În cazurile cu splenomegalie considerabilă, splenectomia poate duce la o scădere semnificativă clinic a nevoilor de transfuzie. În astfel de situații, supraîncărcarea cu fier devine o problemă gravă, care poate fi ameliorată prin injectarea intramusculară la intervale regulate sau prin perfuzie subcutanată continuă, a desferoxaminei, în cantitate de 50 mg/kg de greutate corporală. Preparatul poate provoca reacții cutanate la locul injectării sau efecte secundare neurologice, în special în sfera vizuală sau auditivă, dar aceste efecte sunt în relație cu doza. Boala poate fi vindecată prin transplant de măduvă osoasă. Deși implică un anumit risc de deces, determinat de procedura în sine, iar, la unii pacienți, celulele talasemice pot să apară din nou, îndepărtând grefa, transplantul de măduvă osoasă deține un loc important în tratamentul pacienților care suferă de această boală gravă.

Heterozigoții pentru mutațiile de tip talasemie beta nu au nevoie de tratament, dar în regiunile în care incidența acestor mutații este foarte mare, cum este cazul Sardiniei, screeningul pentru talasemie beta și o consiliere competentă au jucat un rol important în reducerea marcată a incidenței bolii. Cu numai o generație în urmă, incidența talasemiei era de 1:250, în prezent boala apărând rar.

1.2.3. Hemoglobinopatiile compuse

Hemoglobina E/talasemie

Hemoglobina E, la care mutația constă în înlocuirea acidului glutamic de la poziția 26 a lanțului beta cu lizină, ceea ce duce la o deficiență în procesarea ARNm și sinteza unei hemoglobine instabile. Atât homo-, cât și heterozigoții prezintă microcitoză și hipocromie, dar heterozigoții nu au anemie. Această formă de hemoglobină este frecventă în Cambogia și Thailanda (30-40%). Pacienții heterozigoți compuși pentru hemoglobină E și talasemie beta prezintă caracteristicile clinice ale talasemiei beta forma majoră, inclusiv anemie hemolitică severă și splenomegalie. Ei au nevoie de administrarea cronică de transfuzii și au supraîncărcare cu fier.

Hemoglobina S/talasemie

Heterozigoții compuși pentru hemoglobină S și talasemie se întâlnesc cel mai frecvent în rândul populațiilor africane și mediteraneene. Simptomele clinice pe care le prezintă acești pacienți sunt cele ale siclemiei, cu excepția prezenței splenomegaliei. Tratamentul constă în creșterea nivelului hemoglobinei F cu ajutorul hidroxiureei.

Hemoglobina C/talasemia

Această tulburare se observă și ea la populațiile africane și mediteraneene. Asocierea hemoglobinei C cu talasemia beta0 duce la anemie hemolitică de gravitate moderată, splenomegalie, prezența de celule „în țintă“ și prezența microcitelor și hipocromiei pe frotiruile de sânge periferic. La negri, hemoglobina C poate apărea în asociere cu talasemia beta+, care produce o boală mai ușoară.

1.2.4. Alte anomalii dobândite sau moștenite ale hemoglobinei

Cea mai frecventă cauză a cianozei este reducerea presiunii arteriale a oxigenului determinată de boli pulmonare sau cu șunturi cardiace de tip dreapta-stânga. În unele cazuri rare, hemoglobina poate fi implicată în apariția cianozei, fie ca urmare a mutațiilor care produc molecule cu o afinitate scăzută pentru oxigen (de ex., hemoglobina Kansas-beta 102Asn – Thr), fie prin acumularea methemoglobinei sau a sulfhemoglobinei.

Methemoglobinemia și sulfhemoglobinemia

Acumularea în eritrocite a unor cantități mari de methemoglobină oxidată reversibil, de culoare brună, se poate produce din trei motive:

(1) o anomalie a hemoglobinei moștenită dominant, una dintre hemoglobinele M, în care leziunea structurală împiedică reducerea methemoglobinei la hemoglobină;

(2) o deficiență a enzimei methemoglobinreductază, moștenită recesiv; și

(3) expunerea la substanțe chimice sau la medicamente oxidante, cum sunt nitriții, xilocaina, sau derivații benzenici.

Diferențierea între aceste forme de methemoglobinemie depinde de contextul clinic, de tipul transmiterii în cadrul familiei, de examenul spectroscopic al hemoglobinei – care este anormal în cazul hemoglobinelor M, și de evaluarea methemoglobin-reductazei eritrocitare.

Formarea ireversibilă a unui alt pigment hemoglobinic cu proprietăți spectrale anormale distincte, sulfhemoglobina, este rezultatul administrării de medicamente, în special de sulfamide. Prezența sulfhemoglobinei determină o cianoză marcată, dar aceasta dispare spontan când celulele care conțin pigmentul sunt eliminate progresiv din circulație.

Methemoglobinemia indusă fie de substanțe chimice, fie de medicamente este reversibilă spontan atunci când se îndepărtează agentul cauzal. Cu toate acestea, prezența pigmentului în cantitate mare, de 30-40% din total, poate pune în primejdie viața pacientului, cel mai bun tratament fiind administrarea de albastru de metilen, 1-2 mg/kg de greutate corporală. Colorantul fixează sistemul foarte eficient de reducere a methemoglobinei – cuplat cu NADP de methemoglobină, ceea ce are ca rezultat o reducere rapidă a methemoglobinei la hemoglobină, cu excepția pacienților care au deficit de G6PD. Deși methemoglobinemia determinată de lipsa methemoglobinreductazei răspunde și ea la tratamentul cu albastru de metilen, această tulburare cronică este cel mai bine tratată prin administrarea zilnică a 1-2 g de acid ascorbic. Cianoza provocată de hemoglobina M nu răspunde la tratament, dar aceasta este, în mod obișnuit, o afecțiune benignă.

Carboxihemoglobinemia

Afinitatea hemoglobinei pentru monoxidul de carbon (CO) este de aproximativ 200 de ori mai mare decât afinitatea pentru oxigen. Deplasarea fie chiar a unei singure molecule de oxigen de către CO crește foarte mult intensitatea cu care sunt legate restul moleculelor de oxigen. Devierea la stânga a curbei de disociere a oxigenului reduce eliberarea oxigenului către țesuturi într-o măsură mult mai mare decât scăderea cantității de oxigen transportat în sânge. Spre deosebire de methemoglobină, carboxihemoglobina are o culoare roșie-cireșie, iar prezența ei nu poate fi bănuită la simpla examinare a sângelui. Intoxicația cu oxid de carbon poate fi provocată de arderea hidrocarburilor în spații prost ventilate, de accidente industriale și de incendii. Fumătorii de țigări sau trabuc care inhalează fumul, pot să aibă un nivel al carboxihemoglobinei de până la 20%. Deplasarea a mai mult de 50% din oxigen de către CO poate fi fatală. Oxigenul va deplasa progresiv oxidul de carbon din legătura acestuia cu hemoglobina, astfel încât administrarea oxigenului sau chiar nici un fel de intervenție este suficientă în cazul pacienților cu intoxicații ușoare. La pacienții grav afectați pot fi necesare transfuzii de sânge.

1.3. Anemii megaloblastice

Anemiile megaloblastice sunt afecțiuni produse prin sinteza deficitară a ADN. Sunt afectate în primul rând celulele cu un turnover rapid, în special precursorii hematopoietici și celulele epiteliale gastrointestinale. Diviziunea celulară este lentă, dar citoplasma se dezvoltă într-un ritm normal, astfel încât mega-loblaștii sunt mari, cu un raport crescut între ARN și ADN. Celulele eritroide megaloblastice sunt distruse în mod excesiv în măduvă. Astfel, celularitatea medulară este adesea crescută, dar producerea de eritrocite este scăzută, anomalie denumită eritropoieză ineficientă.

Majoritatea anemiilor megaloblastice se datorează unui deficit de cobalamină (vitamina B12) și/sau acid folic. Această clasificare este mai ușor de înțeles ținând seama de principiile fiziologice și biochimice discutate mai jos.

Clasificarea anemiilor megaloblastice:

Deficit de cobalamină

I. Aport inadecvat: vegetarieni (rar)

II. Malabsorbție

A. Producție inadecvată de factor intrinsec (IF)

1. Anemie pernicioasă

2. Gastrectomie

3. Absența congenitală sau anomalia funcțională a IF (rară)

B. Afecțiuni ale ileonului terminal

1. Sprue tropical

2. Sprue nontropical

3. Enterită regională

4. Rezecții intestinale

5. Neoplasm și boli granulomatoase (rar)

6. Malabsorbție selectivă a cobalaminei (sindromul Imerslund) (rar)

C. Competiție pentru cobalamină

1. Infestație cu Diphilobotrium latum

2. Bacterii: sindrom de ansă oarbă

D. Medicamente: acid p-aminosalicilic, colchicină, neomicină

III. Altele

A. Protoxid de azot

B. Deficit de transcobalamină II (rar)

Deficit de acid folic

I. Aport inadecvat: dietă necorespunzătoare (frecvent la alcoolici, adolescenți, unii sugari)

II. Necesități crescute

A. Sarcină

B. Copilărie

C. Neoplazie

D. Hematopoieză crescută (anemii hemolitice cronice)

E. Afecțiuni exfoliative cronice ale tegumentului

F. Hemodializă

III. Malabsorbție

A. Sprue tropical

B. Sprue nontropical

C. Medicamente: fenitoină, barbiturice, (?) alcool

IV. Afectarea metabolismului

A. Inhibitori ai dihidrofolatreductazei: metotrexat, pirimetamină, triamteren, pentamidină, trimetoprim

B. Alcool

C. Deficite enzimatice rare: dihidrofolatreductază, altele

Alte cauze

I. Medicamente care interferează cu metabolismul ADN

A. Antagoniști purinici: 6-mercaptopurina, azatioprină etc.

B. Antagoniști pirimidinici: 5-fluorouracil, citozinarabinozidă etc.

C. Altele: procarbazină, hidroxiuree, aciclovir, zidovudină

II. Afecțiuni metabolice (rar)

A. Aciduria orotică ereditară

B. Altele

III. Anemii megaloblastice de etiologie necunoscută

A. Anemia megaloblastică refractară

B. Sindromul Di Guglielmo *(O formă de leucemie acută nonlimfocitară cu modificări atipice, displazice în seria eritroidă)

C. Anemia congenitală diseritropoetică

Afecțiuni clinice

Clasificarea anemiilor megaloblastice

Cauzele de anemie megaloblastică variază în diferite părți ale lumii. În zonele temperate, deficitul de folat la alcoolici și anemia pernicioasă sunt tipurile comune de anemie megaloblastică. În unele zone din apropierea ecuatorului, este endemic sprue tropical, ce reprezintă o cauză importantă de anemie megaloblastică, în timp ce în Scandinavia, apare ocazional, secundar infestării cu Diphyllobotrium latum.

Aportul alimentar de cobalamină este mai mult decât adecvat pentru necesitățile organismului, cu excepția adevăraților vegetarieni (indivizi care au o alimentație pur vegetală) și a copiilor acestora hrăniți la sân. Altfel, deficiența cobalaminei se datorează aproape întotdeauna malabsorbției. După cum s-a arătat mai sus, absorbția cobalaminei depinde de o proteină specifică de legare produsă în stomac și de preluarea de către un receptor specific al mucoasei ileonului distal. Prin urmare, mai multe etape ale acestui proces pot să fie afectate și să conducă la malabsorbție. Aportul alimentar de acid folic, însă, este sărac în multe părți ale lumii. Mai mult, întrucât depozitele de folat ale organismului sunt relativ mici, deficitul de acid folic poate să apară relativ rapid în timpul perioadelor de aport alimentar scăzut sau necesități metabolice crescute. În final, deficitul de acid folic se poate datora malabsorbției. Frecvent, la același pacient se pot întâlni două sau mai multe din aceste cauze.

Deficitul combinat de cobalamină și acid folic este frecvent. Pacienții cu sprue tropical prezintă deseori ambele deficite. Disfuncțiile biochimice care au drept rezultat apariția megalo-blaștilor în cursul maturației celulelor măduvei osoase produc, de asemenea, anomalii structurale și funcționale ale celulelor epiteliale rapid proliferative ale mucoasei intestinale. Astfel, deficitul sever al unei vitamine poate conduce la malabsorbția celeilalte. În plus, după cum s-a arătat mai sus, un deficit de cobalamină determină o reducere secundară a acidului folic intracelular.

În sfârșit, anemiile megaloblastice pot fi uneori produse de factori nelegați de un deficit vitaminic. Majoritatea acestor cazuri se datorează unuia sau mai multor droguri ce interferă cu sinteza ADN. Mai puțin frecvent, maturația megaloblastică se întâlnește în unele defecte dobândite ale celulelor stem hematopoietice. Cele mai rare sunt deficitele enzimatice congenitale specifice.

1.3.1. Deficitul de cobalamină

Există multe condiții în care se poate dezvolta un deficit de cobalamină. Deși fiecare își are propriile manifestări caracteristice, unele aspecte clinice sunt comune. Acestea se referă la sânge, tractul gastrointestinal și sistemul nervos.

Manifestările hematologice sunt aproape în totalitate rezultatul anemiei, deși foarte rar poate să apară purpură, datorată trombocitopeniei. Simptomele anemiei pot include astenie, amețeli, vertij și tinitus, ca și palpitații, angină și simptome de insuficiență cardiacă congestivă. La examenul fizic, pacientul cu deficit de cobalamină este palid, cu subicter al tegumentului și episclerelor. Nivelul crescut al bilirubinemiei este legat de turnoverul crescut al seriei eritrocitare din măduva osoasă. Pulsul este rapid și cordul poate fi mărit; auscultația va evidenția, de obicei, un suflu sistolic.

Manifestările gastrointestinale reflectă efectul deficitului de cobalamină asupra epiteliului gastrointestinal rapid proliferativ. Pacientul se plânge uneori și de arsuri ale limbii, care la inspecție apare netedă și roșie. Poate să apară anorexie, cu o pierdere ponderală moderată, posibil însoțită de diaree și de alte simptome gastrointestinale. Aceste ultime manifestări se pot datora în parte hipotrofiei epiteliului intestinului subțire, având drept rezultat malabsorbția.

Manifestările neurologice sunt cele mai îngrijorătoare, deoarece, de obicei, nu se remit complet după tratament. Ele încep cu demielinizare, urmată de degenerarea axonală și eventual moartea neuronului, ultimul stadiu fiind ireversibil. Sediile afectate includ nervii periferici, măduva spinării, unde are loc demielinizarea la nivelul cordoanelor posterioare și laterale, și chiar encefalul. Semnele și simptomele cuprind inabilitate la mișcări și parestezii ale extremităților (manifestări neurologice precoce), astenie și ataxie. Pot exista tulburări ale sfincterelor. Reflexele pot fi diminuate sau exagerate. Semnele Romberg și Babinski pot fi pozitive, iar sensibilitatea pentru postură și vibrații este, de obicei, diminuată. Afectarea mintală poate varia de la iritabilitate și hipomnezie până la demență severă sau psihoză manifestă. Trebuie subliniat că afectarea neurologică poate apărea la un pacient cu hematocrit normal și indici eritrocitari normali.

La un pacient obișnuit, la care predomină problemele hematologice, sângele și măduva osoasă prezintă modificările megaloblastice caracteristice. Anemia poate fi foarte severă – valori ale hematocritului de 15-20% nu sunt rare – dar este surprinzător de bine tolerată de pacient, deoarece instalarea are loc foarte încet.

Anemia pernicioasă. Cea mai frecventă cauză a deficitului de cobalamină în climatele temperate este anemia pernicioasă, în care secreția factorului intrinsec încetează datorită atrofiei mucoasei gastrice. Este mai frecvent observată la indivizii cu descendență nord-europeană și africano-americană și este mult mai puțin comună la sud-europeni și asiatici. Ambele sexe sunt afectate în mod egal. Este o boală a vârstei înaintate, majoritatea pacienților prezentându-se în jurul vârstei de 60 de ani; este rară sub 30 de ani, deși anemia pernicioasă tipică poate fi observată și la copii sub 10 ani (anemia pernicioasă juvenilă). Afecțiunile ereditare în care stomacul normal histologic fie secretă un factor intrinsec anormal, fie nu îl secretă deloc induc un deficit de cobalamină la sugari sau în prima copilărie.

Există numeroase dovezi în ceea ce privește anomaliile imunologice din anemia pernicioasă. Incidența anemiei pernicioase este substanțial crescută la pacienții cu alte afecțiuni considerate a fi de origine imunologică, incluzând boala Graves, mixedem, tiroidită, insuficiența suprarenaliană idiopatică, vitiligo și hipoparatiroidismul. Pacienții cu anemie pernicioasă au, de asemenea, anticorpi circulanți anormali, care au legătură cu boala: 90% au anticorpi anticelule parietale, în timp ce 60% au anticorpi anti-factor intrinsec. Anticorpii anti-celule parietale sunt întâlniți, de asemenea, la 50% din pacienții cu atrofie gastrică fără anemie pernicioasă, ca și la 10-15% dintr-o populație neselectată de pacienți, dar anticorpii anti-factor intrinsec nu sunt întâlniți, de obicei, la acești pacienți. Rudele pacienților cu anemie pernicioasă au o incidență crescută a bolii și chiar cei fără o afecțiune clinică pot avea anticorpi anti-factor intrinsec în ser. În sfârșit, tratamentul cu corticosteroizi s-a dovedit a fi capabil să amelioreze boala atât patologic, cât și clinic.

Distrugerea celulelor parietale în anemia pernicioasă se crede că este mediată de anticorpi fixatori de complement împotriva membranei celulelor parietale. Observația că anemia pernicioasă este neobișnuit de frecventă la pacienții cu agamaglo-bulinemie sugerează totuși că sistemul imun celular poate, de asemenea, juca un rol în patogeneza ei. Dimpotrivă, Helicobacter pylori nu prea are legătură cu distrugerea celulelor parietale în anemia pernicioasă.

Din punct de vedre anatomopatologic, cea mai caracteristică modificare în anemia pernicioasă este atrofia gastrică ce afectează porțiunile din stomac secretante de acid și pepsină; antrul este cruțat. Alte modificări patologice sunt secundare deficitului de cobalamină; acestea includ alterări megaloblastoide ale epiteliului gastric și intestinal și modificările neurologice descrise mai sus. Modificările epiteliului gastric apar ca atipii celulare pe specimenele de citologie gastrică, care trebuie cu mare grijă diferențiate de anomaliile citologice observate în neoplaziile gastrice.

Manifestările clinice sunt în principal cele legate de deficitul de cobalamină, descrise mai sus. Boala are un debut insidios și progresează lent. Examenele de laborator vor arăta hipergastrinemie și aclorhidrie pentagastrin-refractară, ca și alte modificări hematologice și de laborator.

Printr-o terapie de substituție corespunzătoare, pacienții cu anemie pernicioasă ar trebui să prezinte o corecție completă și durabilă a tuturor anomaliilor datorate deficitului de cobalamină, cu excepția situației în care au apărut modificări ireversibile ale sistemului nervos înainte de tratament. Totuși, acești pacienți sunt predispuși la polipi gastrici și au o incidență de aproape două ori mai mare față de cea normală a cancerului gastric. De aceea, pacienții ar trebui urmăriți prin examinări frecvente ale scaunului prin hemocult, completat cu studii diagnostice suplimentare atunci când este cazul.

Postgastrectomie

Anemia megaloblastică se poate dezvolta după gastrectomie totală sau o distrugere extinsă a mucoasei gastrice, ca de exemplu, prin ingestia de agenți corozivi, deoarece sursa de factor intrinsec a fost îndepărtată. La acești pacienți, există o scădere a absorbției orale a cobalaminei. Anemia megaloblastică poate să apară și după o gastrectomie parțială, dar incidența este mai mică decât după gastrectomia totală, în care malabsorbția cobalaminei apare la 100 la sută din pacienți. Cauza deficitului de cobalamină după gastrectomia parțială poate fi proliferarea intestinală a bacteriilor, dar ea nu răspunde întotdeauna la antibiotice.

Microorganismele intestinale

Anemia megaloblastică poate să apară în cursul stazei intestinale datorată leziunilor anatomice (stricturi, diverticuli, anastomoze, anse oarbe) sau pseudoobstrucției (diabet zaharat, sclerodermie, amiloidoză). Această anemie se datorează colonizării intestinului subțire de către un mare număr de bacterii care consumă cobalamina. În aceste situații poate apărea steatoreea, deoarece metabolismul sărurilor biliare este perturbat prin multiplicarea bacteriilor intestinale. Răspunsul hematologic a fost observat după administrarea unor antibiotice pe cale orală, cum ar fi tetraciclina și ampicilina.

Anemia megaloblastică este observată, mai ales în Scandinavia, la persoane cu botriocefaloză produsă de D. latum. Anemia a fost atribuită competiției cu tenia pentru cobalamină. Distrugerea acesteia elimină problema.

Afecțiuni ileale

Deficitul de cobalamină este întâlnit frecvent în sprue tropical, dar este o complicație rară în sprue nontropical (enteropatia sensibilă la gluten;). În principiu, orice afecțiune care compromite capacitatea de absorbție a ileonului distal poate produce un deficit de cobalamină. Aceste afecțiuni includ enterita regională, boala Whipple și tuberculoza. Afectarea segmentară a ileonului distal poate produce anemie megaloblastică fără alte manifestări de malabsorbție intestinală, cum ar fi steatoreea. Malabsorbția cobalaminei este întâlnită, de asemenea, după rezecții ileale. Sindromul Zollinger-Ellison (hiperaciditate gastrică intensă datorată unei tumori secretante de gastrină) poate determina malabsorbția cobalaminei prin acidifierea conținutului intestinului subțire. Aceasta va întârzia transferul vitaminei de pe factorul R pe factorul intrinsec și va afecta legarea complexului cobalamină-FI pe receptorul ileal. Pancreatita cronică poate, de asemenea, să determine malabsorbția cobalaminei, împiedicând transferul vitaminei de pe factorul R pe factorul intrinsec. Această anomalie poate fi detectată prin teste de absorbție a cobalaminei, dar este întotdeauna moderată și nu produce niciodată manifestări clinice. În sfârșit, există o afecțiune congenitală rară, boala Imerslund-Gräsbeck, în care un deficit selectiv în absorbția cobalaminei este însoțit de proteinurie.

1.3.2. Deficitul de acid folic

Pacienții cu deficit de acid folic sunt, de obicei, mai malnutriți decât cei cu deficit de cobalamină. În consecință, este mai probabil ca ei să fie cașectici. Manifestările gastrointestinale sunt asemănătoare, dar mai frecvente și mai severe decât cele din anemia pernicioasă. Diareea este frecventă, iar cheilita și glosita sunt, de asemenea, întâlnite. Totuși, spre deosebire de deficitul de cobalamină, nu apar anomalii neurologice.

Manifestările hematologice ale deficitului de acid folic sunt aceleași ca în deficitul de cobalamină. Deficitul de acid folic poate fi în general atribuit unuia sau mai multora din următorii factori: aport inadecvat, necesități crescute și malabsorbție.

Aport inadecvat

Deficitul de acid folic se întâlnește frecvent la anumite grupe de persoane. Alcoolicii prezintă deseori un deficit de folat, deoarece principala lor sursă de calorii sunt băuturile alcoolice. Băuturile spirtoase sunt practic lipsite de acid folic, iar berea și vinul nu conțin destulă vitamină pentru a satisface necesitățile zilnice. În plus, alcoolul poate interfera cu metabolismul folatului. Dependenții de droguri sunt, de asemenea, înclinați să prezinte un deficit de folat, datorită malnutriției. Multe persoane sărace sau vârstnice care subzistă mai ales cu hrană conservată sau „ceai și pâine“ și ocazional adolescenții a căror dietă e alcătuită din hrană rece („junk-food“) dezvoltă un deficit de folat.

Necesități crescute țesuturile cu o rată relativ înaltă a diviziunii celulare, cum ar fi măduva osoasă sau mucoasa intestinală, au nevoi crescute de folat. Prin urmare, pacienții cu anemii hemolitice cronice sau alte cauze de eritropoieză crescută pot prezenta un deficit de folați dacă necesitățile crescute nu sunt asigurate de aportul alimentar. În același mod, o femeie gravidă poate prezenta un deficit de acid folic, datorită necesităților crescute ale fătului în dezvoltare. Deficitul în cursul sarcinii poate produce anomalii ale tubului neural la nou născuți. De aceea, femeia însărcinată trebuie să primească supliment oral de folat. Deficitul de folat poate apărea, de asemenea, în cursul puseelor de creștere din copilărie și adolescență. Pacienții cu hemodializă cronică pot necesita un supliment de folat pentru înlocuirea celui pierdut prin dializă.

Malabsorbție

Deficitul de acid folic se asociază frecvent cu sprue tropical. Atât simptomele gastrointestinale, cât și malabsorbția sunt ameliorate prin administrare de acid folic sau antibiotice pe cale orală. Pacienții cu sprue nontropical (enteropatie gluten-sensibilă) pot, de asemenea, să dezvolte un deficit semnificativ de acid folic, corelat cu ceilalți parametri ai malabsorbției. Similar, deficitul de folat la alcoolici se poate datora în parte malabsorbției. În plus, alte afecțiuni primare ale intestinului subțire sunt uneori asociate cu un deficit vitaminic.

Medicamente

Alături de deficitul de folat și cobalamina, cea mai frecventă cauză de anemie megaloblastică este ingestia de medicamente. Drogurile care produc anemie megaloblastică interferează cu sinteza ADN, fie direct, fie prin antagonizarea acțiunii folatului. Acestea pot fi clasificate după cum urmează:

Inhibitori direcți ai sintezei ADN includ analogi purinici (6-tioguanină, azatioprină, 6-mercaptopurină), analogi pirimidinici (5-fluorouracil, citozin arabinozidă) și alte droguri care interferează cu sinteza ADN prin diverse mecanisme (hidroxiuree, procarbazină). Agentul antiviral zidovudină (AZT), utilizat pentru tratamentul infecției cu virusul imonodeficienței umane (HIV), produce frecvent o anemie megaloblastică severă.

Antagoniști ai folatului

Cel mai toxic este metotrexatul, un inhibitor puternic al dihidrofolat reductazei, care este folosit în tratamentul unor neoplazii. Mai puțin toxici, dar totuși capabili de a induce o anemie megaloblastică, sunt câțiva inhibitori slabi ai dihidrofolat reductazei utilizați pentru tratamentul unor afecțiuni benigne. Aceștia includ pentamidin, trimetoprim, triamteren și pirimetamina. Modificările megaloblastice din intoxicația cu metotrexat par să rezulte prin creșterea dUMP, datorită unei metilări deficitare către dTMP. Excesul de dUMP este parțial fosforilat până la deoxiuridin trifosfat (dUTP), care se acumulează în celulă și este încorporat în ADN-ul nou sintetizat. Ca rezultat apar lanțuri anormale de ADN, în care T este parțial înlocuită de U. ADN-ul bogat în U este, de asemenea, prezent în deficitul de folat și cobalamină sugerând o anomalie similară în sinteza ADN în anemiile megaloblastice nutriționale.

Protoxidul de azot

Inhalarea acestuia determină distrugerea cobalaminei endogene. În mod obișnuit, utilizarea acestui anestezic nu distruge destulă cobalamină pentru a produce manifestări clinice. Expunerea repetată sau prelungită, totuși, poate duce la o anemie megaloblastică. Anemia megaloblastică letală a fost raportată la pacienții cu tetanos care au primit protoxid de azot continuu, timp de mai multe săptămâni.

Altele

Anumite medicamente antagonizează folatul prin mecanisme care sunt puțin cunoscute, dar se crede că implică un efect asupra absorbției vitaminei la nivelul intestinului. În această categorie intră anticonvulsivantele fenitoina (Dilantin), primidona (Mysoline) și fenobarbitalul (Luminal). Anemia megaloblastică indusă de aceste medicamente este ușoară.

1.3.3. Altele

Ereditare

Anemia megaloblastică poate fi întâlnită în câteva afecțiuni ereditare. Este o caracteristică obișnuită a aciduriei orotice, un deficit al decarboxilazei și fosforilazei acidului orotic, care duce la un defect al metabolismului pirimidinelor și se caracterizează prin întârzierea creșterii și dezvoltării, ca și prin excreția unor mari cantități de acid orotic. Anemia megaloblastică a fost semnalată într-un singur caz de sindrom Lesch-Nyhan, o afecțiune ce rezultă dintr-un deficit al hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei, ale cărei manifestări clinice includ guta, retardarea mentală și automutilarea. A fost, de asemenea, descrisă în aciduria metilmalonică, datorată unui defect combinat al biosintezei metil- și adenozilcobalaminei, deși nu se observă în aciduria metilmalonică datorată unui deficit de metilmalonil CoA mutaza. Malabsorbția congenitală a folatului determină o anemie megaloblastică, însoțită de ataxie și retard mental. S-a semnalat că anemia megaloblastică însoțește deficitul congenital al altor două enzime ce metabolizează folatul: dihidrofolat reductaza și N5-metiltetrahidrofolat: homocistein-metiltrans-feraza. Aceste anomalii sunt mai puțin documentate decât este malabsorbția congenitală de folat. Anemia megaloblastică tiamin-responsivă, însoțită de surditate neurosenzorială și diabet zaharat a fost, de asemenea, raportată la mai mulți copii. Modificările megaloblastice, precum multinuclearitatea precursorilor eritrocitari, se întâlnesc în măduva unor pacienți cu anemii congenitale diseritropoetice, un grup de afecțiuni ereditare caracterizate printr-o anemie ușoară sau moderată, ce apare la orice vârstă și are o evoluție benignă.

Deficitul de transcobalamină II, ca și anomaliile congenitale ale absorbției cobalaminei descrise anterior, produc un deficit pronunțat de cobalamină în prima copilărie, cu toate manifestările de însoțire. Anemia megaloblastică nu se întâlnește în deficitul ereditar de transcobalamină I.

Anemia megaloblastică refractară este o formă de mielodisplazie în care uneori poate fi observată o eritropoieză megaloblastică. Modificările megaloblastice sunt limitate la seria eritrocitară; nu se întâlnesc precursori granulocitari de mari dimensiuni și metamielocite gigante. Ca și alte forme de mielodisplazie, anemia megaloblastică refractară se asociază cu o incidență crescută a leucemiei acute.

Modificările megaloblastice sunt întâlnite în mieloza eritremică și în eritroleucemia acută (di Guglielmo), în care precursorii eritrocitari sunt în primul rând implicați. În acestea, măduva este caracterizată printr-o maturație eritrocitară bizară, cu multinuclearitate și un tablou de mitoze multipolare la nivelul precursorilor eritrocitari.

Boala megaloblastică fără anemie

Boala megaloblastică este ușor trecută cu vederea la pacienții neanemici. Se poate prezenta sub două forme.

Anemia megaloblastică acută

Uneori, o anemie megaloblastică importantă se poate dezvolta în cursul a doar câteva zile. Aceasta survine, de obicei, după anestezia cu protoxid de azot, dar poate apărea la orice pacient cu o afecțiune gravă ce necesită terapie intensivă, în special la cei care primesc transfuzii multiple, sunt dializați sau primesc nutriție parenterală totală. Anemia megaloblastică acută poate fi, de asemenea, precipitată de administrarea unui antifolat slab (cum ar fi trimetoprim) la un pacient cu depozite tisulare de folat aflate la limită.

Această stare se aseamănă cu o citopenie imună, cu dezvoltarea rapidă a trombocitopeniei și/sau leucopeniei, în absența anemiei. Frotiul sanguin poate fi complet normal, dar măduva are întotdeauna un aspect megaloblastic. Anemia megaloblastică acută răspunde rapid la tratamentul cu folat și cobalamină în dozele terapeutice uzuale.

Deficitul de cobalamină fără anemie

Deficitul de cobalamină fără anomalii hematologice este surprinzător de frecvent, în special la persoanele în vârstă. Acești pacienți pot avea anomalii neuropsihiatrice incluzând neuropatii periferice, afectarea mersului, pierderea memoriei și simptome psihiatrice, uneori cu potențiale evocate anormale. Nivelul seric al cobalaminei poate fi normal sau scăzut, iar nivelul seric al acidului metilmalonic este aproape invariabil crescut, datorită unui deficit de cobalamină la nivel tisular. Anomaliile neuropsihiatrice au tendința de ameliorare, iar nivelul seric al acidului metil-malonic, în general, revine la normal după tratament cu cobalamină.

1.4. Anemii hemolitice și hemoragii acute

Anemia poate fi produsă de o pierdere a eritrocitelor fie prin hemoragie, fie, mai puțin frecvent, prin distrucția prematură a hematiilor (hemoliza) prin anumite mecanisme. Hemoliza sau pierderea eritrocitelor vor duce la o producție crescută a hematiilor, manifestă clinic printr-un indice de producție al reticulocitelor crescut de peste trei ori față de normal.

1.4.1. Anemii hemolitice

Eritrocitele supraviețuiesc în mod normal în circulație între 90 și 120 de zile. Durata de viață a eritrocitelor poate fi micșorată într-un număr de afecțiuni, având deseori drept rezultat anemia, deoarece măduva osoasă nu este capabilă să înlocuiască în mod adecvat eritrocitele distruse prematur. Aceste afecțiuni asociate cu anemiile hemolitice sunt, în general, identificate prin anomalia care produce distrugerea prematură a eritrocitelor. În acest capitol, vom descrie caracteristicile generale ale acestui grup important de anemii, metodele de diagnostic utile pentru identificarea cauzelor distrugerii accelerate a eritrocitelor și patogeneza și tratamentul fiecărui tip de anemie hemolitică.

La toți pacienții cu anemie hemolitică, diagnosticul poate fi dedus după un istoric și un examen clinic atent. Pacientul se plânge frecvent de astenie și alte simptome de anemie. Mai puțin frecvent, se înregistrează icter și chiar urini roșii-brune (hemoglobinurie). Un istoric complet al ingestiei de medicamente, expunerii la toxine și al antecedentelor heredocolaterale este deseori esențial. Examenul fizic poate evidenția icter la nivelul pielii și mucoaselor. Pot fi prezente semne cardiace (sufluri etc.). Splenomegalia este întâlnită într-o varietate de anemii hemolitice. Așa cum se prezintă pe larg în acest capitol, anemiile hemolitice specifice se însoțesc de o gamă largă de trăsături clinice și anamnestice.

Testele de laborator pot fi utilizate inițial pentru a demonstra prezența hemolizei și apoi pentru a demonstra cauza acesteia. Creșterea numărului de reticulocite este un indicator extrem de util al hemolizei, reflectând hiperplazia eritroidă a măduvei osoase; biopsia măduvei osoase nu este frecvent necesară. Reticulocitele sunt, de asemenea, crescute la pacienții cu pierderi active de sânge, mieloftizie și cei care sunt în recuperare după supresia eritropoiezei. Morfologia eritrocitelor observată pe frotiul din sângele periferic, este deseori anormală și poate furniza dovezi atât despre prezența hemolizei, cât și despre cauza ei. Deși în nici un caz frotiul din sângele periferic nu este patognomonic, în multe cazuri reprezintă un indiciu important și ieftin al prezenței hemolizei și al diagnosticului.

Eritrocitele pot fi lizate prin îndepărtarea prematură din circulație de către macrofage, în special cele din splină și ficat (liză extravasculară), sau, mai puțin frecvent, prin ruperea membranei în timpul circulației (hemoliză intravasculară). Ambele mecanisme au drept rezultat un catabolism crescut al hemului și amplificarea formării tetrapirol bilirubinei neconjugate, care, în mod normal, este metabolizată în ficat prin conjugare și excreție consecutivă. După cum s-a menționat mai sus, nivelul plasmatic al bilirubinei neconjugate poate fi destul de înalt pentru a produce un icter ușor observabil. Nivelul bilirubinei neconjugate (indirecte) poate fi crescut și mai mult într-un defect frecvent întâlnit al transportului bilirubinei (sindromul Gilbert). La pacienții cu hemoliză, nivelul bilirubinei neconjugate nu depășește niciodată 70-85 mmoli/l (4-5 mg/dl), cu excepția cazului în care funcția hepatică este afectată.

Alte teste serice sunt, de asemenea, utile pentru evaluarea hemolizei. Haptoglobina este o alfa globulină prezentă în concentrații înalte (~1 g/l) în plasmă (și în ser). Ea se leagă specific și strâns de proteina (globina) din hemoglobină. Complexul hemoglobină-haptoglobină este eliminat în câteva minute de sistemul fagocitar mononuclear. Astfel, pacienții cu hemoliză semnificativă, atât intravasculară, cât și extra-vasculară, au niveluri scăzute sau absente ale haptoglobinei serice. Sinteza haptoglobinei este scăzută la pacienții cu afecțiuni hepatocelulare. Dimpotrivă, sinteza este crescută în stările inflamatorii. Aceste fapte trebuie avute în vedere pentru interpretarea valorilor serice ale haptoglobinei. Hemoliza intravasculară (care este rară) determină eliberarea hemoglobinei în plasmă. Hemoglobina plasmatică este crescută proporțional cu gradul hemolizei dar poate fi fals crescută datorită lizei eritrocitelor in vitro. Odată ce capacitatea de legare a haptoglobinei din plasmă este depășită, hemoglobina liberă traversează glomerulii renali. Această hemoglobină filtrată se reabsoarbe în tubul proximal, unde este catabolizată in situ, iar fierul din hem este încorporat în proteinele de depozit (feritina și hemosiderina). Prezența hemosiderinei în urină, detectată prin colorația sedimentului cu albastru de Prusia, indică faptul că o cantitate semnificativă din hemoglobina liberă circulantă a fost filtrată de rinichi. Hemosiderina apare la 3-4 zile de la debutul hemoglobinuriei și poate persista săptămâni după oprirea ei. Atunci când capacitatea de absorbție a celulelor tubulare este scăzută, apare hemoglobinuria. Prezența hemoglobinuriei indică o hemoliză intravasculară severă. Hemoglobinuria trebuie deosebită de hematurie (caz în care eritrocitele sunt văzute la examinarea urinei proaspete) și de mioglobinuria datorată rabdomiolizei; în toate aceste trei cazuri, urina va fi pozitivă la reacția cu benzidină, reactiv folosit frecvent la analiza urinei. Cel mai ușor mod de a distinge între aceste alternative este examinarea unei probe de sânge pe anticoagulant după centrifugare. Plasma pacienților cu hemoglobinurie are o culoare brun-roșcat. Dimpotrivă, pacienții cu mioglobinurie au o plasmă de culoare normală. Datorită greutății moleculare mai mari, hemoglobina are o permeabilitate glomerulară mai slabă decât mioglobina și este eliminată mai greu prin rinichi.

Tabelul 2

Clasificarea anemiilor hemolitice

1. Anomalii eritrocitare interne

a. Defecte enzimatice

b. Hemoglobinopatii Ereditare

Intracorpusculare 2. Anomalii ale membranei eritrocitare

a. Sferocitoza ereditară etc.

b. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

c. Acantocitoza

3. Factori extrinseci

Extracorpusculare a. Splenomegalia Dobândite

b. Anticorpi: hemoliză imună

c. Hemoliză microangiopatică

d. Infecții, toxine etc.

Clasificare

Anemiile hemolitice pot fi grupate convenabil în trei moduri diferite, prezentate în tabelul 2. Dintr-un punct de vedere anatomic, cauza distrugerii accelerate a eritrocitelor poate fi privită fie ca (1) un defect molecular (hemoglobinopatie sau enzimopatie) în interiorul eritrocitului, (2) o anomalie a structurii și funcției membranei, sau (3) prezența unui factor extrinsec, cum ar fi o traumă mecanică sau un autoanticorp. În tipul de hemoliză intracorpusculară, eritrocitele pacientului au o durată de viață scăzută dacă sunt transfuzate la un individ normal (compatibil din punct de vedere al grupului sanguin), în timp ce eritrocitele normale compatibile au o durată normală de viață la pacient. În timpurile de hemoliză extracorpusculară, situația se inversează. În final, după cum se arată în acest capitol, afecțiunile hemolitice pot fi clasificate convenabil în ereditare și dobândite.

Anemii hemolitice ereditare

Anemiile hemolitice ereditare sunt datorate unor defecte înnăscute la nivelul uneia din cele trei componente principale ale hematiei: membrana, echipamentul enzimatic sau hemoglobina. Cu ajutorul geneticii biochimice, adesea aceste defecte sunt cunoscute la nivel genomic, dar, pentru cea mai mare parte, încă ne bazăm pe manifestările clinice și de laborator pentru identificarea lor.

Afecțiuni ale membranei eritrocitare

De obicei, sunt ușor depistate, datorită anomaliilor hematiilor pe frotiul de sânge periferic. Există trei tipuri de anomalii moștenite ale membranei eritrocitare: sferocitoza ereditară, eliptocitoza ereditară (incluzând piropoikilocitoza ereditară) și stomatocitoza ereditară.

Sferocitoza ereditară Indivizii afectați prezintă o hemoliză congenitală datorată unui defect al uneia din proteinele membranei eritrocitare, ducând la o scădere a raportului dintre suprafață și volum și sferocitoză consecutivă. Această afecțiune se transmite autozomal dominant și are o incidență de aproximativ 1:4500. La 20% din pacienți, absența anomaliilor hematologice la membrii familiei sugerează fie o transmitere autozomal recesivă, fie o mutație spontană. Afecțiunea devine uneori aparentă clinic în prima copilărie, dar deseori scapă detecției până la vârsta adultă.

Eliptocitoza și pyropoikilocitoza ereditară

Eritrocitele de formă ovală sau eliptică sunt întâlnite, de obicei, la păsări, reptile, cămile și lame; totuși, ele sunt prezente în număr apreciabil la oameni doar în eliptocitoza ereditară, o afecțiune care se transmite autozomal dominant și afectează 1:4000-5000 din populație, o frecvență similară cu cea a sferocitozei ereditare (rareori, pacienții cu afecțiuni mielodisplazice ale măduvei osoase pot avea eliptocitoză dobândită). Forma eliptică este dobândită prin deformarea celulelor la traversarea microcirculației, fără revenirea la forma biconcavă inițială. La indivizii cei mai afectați, există o anomalie structurală a spectrinei eritrocitare, care conduce la afectarea asamblării citoscheletului. În unele familii, indivizii afectați au un deficit al proteinei membranare eritrocitare 4.1, care are un rol important în stabilizarea interacției dintre spectrină și actină în citoschelet. Homozigoții cu absența totală a acestei proteine au o hemoliză mult mai marcată. În Asia de Sud-Est există o incidență crescută a ovalocitozei ereditare, în care o mică deleție internă a proteinei 3 face ca membrana să devină rigidă și conferă rezistență împotriva malariei.

Marea majoritate a pacienților manifestă doar o hemoliză blândă, cu niveluri de hemoglobină peste 120 g/l, reticulocite sub 4%, niveluri scăzute de haptoglobină și o durată de supraviețuire a eritrocitelor puțin sub limita normală. La 10-15% din pacienți, cu rata hemolizei este semnificativ crescută, cu un timp de înjumătățire a eritrocitelor scăzut până la 5 zile și reticulocite până la 20%. Nivelul hemoglobinei scade rareori sub 90-100 g/l. Distrucția eritrocitelor se produce predominant în splină, care este mărită la pacienții cu hemoliză manifestă. Hemoliza este corectată prin splenectomie.

Piropoikilocitoza ereditară

Este înrudită cu eliptocitoza ereditară, întrucât ambele au fost întâlnite în aceeași familie. Piropoikilocitoza ereditară este o afecțiune rară, caracterizată prin eritrocite cu forme bizare, microcitare, care hemolizează la temperaturi de 44-45oC (în contrast cu valoarea normală de 49oC a instabilității termice). Aceasta rezultă în urma unui deficit a spectrinei și a unei anomalii în autoasamblarea spectrinei. Hemoliza, care este de obicei severă, este diagnosticată în copilărie și răspunde parțial la splenectomie.

Stomatocitoza ereditară

Stomatocitele sunt eritrocite care au o față concavă și cealaltă convexă. Aceasta are ca efect o zonă centrală palidă, ca o fantă pe frotiu. Sindromul de anemie hemolitică ereditară cu stomatocite este moștenit autozomal dominant. Eritrocitele au o permeabilitate crescută pentru sodiu și potasiu, care este compensată prin creșterea transportului activ al acestor cationi. La unii pacienți, eritrocitul este mărit ca volum, cu un exces de ioni și apă și o scădere a concentrației hemoglobinei eritrocitare medii (stomatocite hiperhidratate „hidrocitoză“); la mulți dintre acești pacienți, lipsește proteina 7.2 (stomatina) din membrana eritrocitară. La alți pacienți, celula roșie este încrețită, cu un conținut scăzut de ioni și apă și o concentrație a hemoglobinei eritrocitare medii crescută (stomatocite deshidratate, „desiccitoză“ sau „xerocitoză“). Acei pacienți la care eritrocitele sunt hiperhidratate prezintă pe frontiul uscat stomatocite adevărate. Stomatocitele deshidratate, pe frotiul fixat, au morfologia celulelor în țintă. În ambele cazuri, eritrocitele au o formă de cupă sau bol când sunt examinate pe frotiul proaspăt. Fragilitatea osmotică este crescută la stomatocitele hiperhidratate și scăzută la cele deshidratate. Autohemoliza este crescută și se corectează prin glucoză. Eritrocitele cărora le lipsesc proteinele Rh (celule Rh nul) sunt stomatocite și au durată de viață scăzută.

Majoritatea pacienților au splenomegalie și o anemie blândă. Splenectomia reduce, dar nu corectează în totalitate procesul de hemoliză; indicațiile sale sunt aceleași ca în sferocitoza ereditară.

Defecte enzimatice eritrocitare

În timpul maturației, eritrocitul își pierde nucleul, ribozomii și mitocondriile și prin aceasta capacitatea de sinteză proteică și fosforilare oxidativă. Eritrocitul matur circulant are un metabolism intermediar relativ simplu, în concordanță cu necesitățile metabolice modeste. ATP trebuie să fie generată prin calea Embden-Meyerhof pentru a activa pompa ionică ce menține mediul ionic în interiorul eritrocitului. Cantități mai mici de energie sunt necesare pentru păstrarea fierului din hemoglobină în starea feroasă (Fe2+) și probabil pentru reînnoirea lipidelor membranei eritrocitare. Aproximativ 10% din glucoza consumată de eritrocite este metabolizată prin șuntul hexozomonofosfaților. Această cale protejează atât hemoglobina, cât și membrana de oxidanții exogeni, incluzând și unele medicamente.

Defecte ale șuntului hexozo-monofosfaților

Eritrocitul normal este bine dotat pentru a se proteja împotriva unui agent oxidant. În cursul expunerii la un drog sau toxină care induc generarea de radicali liberi de oxigen, cantitatea de glucoză metabolizată prin șuntul hexozo-monofosfaților crește de mai multe ori. În acest mod, glutationul redus este regenerat, protejând de oxidare grupările sulfhidril ale hemoglobinei și membrana eritrocitară. Indivizii cu un defect ereditar al șuntului hexozo-monofosfaților sunt incapabili să mențină un nivel adecvat al glutationului redus în eritrocite. Ca rezultat, grupările sulfhidril ale hemoglobinei se oxidează și hemoglobina tinde să precipite în interiorul eritrocitelor, formând corpi Heinz.

Alte defecte ale șuntului hexozo-monofosfaților

În unele familii a fost întâlnit un deficit congenital al glutationului din eritrocite, datorat unui defect al uneia din cele două enzime responsabile pentru sinteza acestui tripeptid. Indivizii afectați au o anemie hemolitică cu corpi Heinz ce este agravată de drogurile oxidante. Deficitul de glutation reductază a fost raportat, dar relația sa cu hemoliza semnificativă clinic nu este bine stabilită. Uneori deficitul poate fi corectat prin administrarea de riboflovină (5 mg/zi). Au fost semnalate, de asemenea, deficite de glutation peroxidază și 6-fosfogluconat dehidrogenază, dar, din nou, asocierea lor cu hemoliza este incertă.

Alte defecte enzimatice Anemia hemolitică poate fi produsă uneori de anomalii ale enzimelor metabolismului nucleotidelor. Se întâlnesc din ce în ce mai multe cazuri de indivizi cu un deficit de pirimidin 5'-nucleotidază. Eritrocitele acestora au numeroase punctații bazofile, deoarece ARNm celular nu este adecvat metabolizat. Anemia hemolitică a fost, de asemenea, semnalată la indivizii ale căror eritrocite au niveluri supranormale de adenozin de aminază și niveluri relativ scăzute de ATP.

Hemoglobinopatiile

Siclemia reprezintă o formă importantă de anemie hemolitică congenitală. Mai puțin frecvent, hemoliza se poate datora transmiterii ereditare a unei variante de hemoglobină instabilă. În β-talasemia majoră sau medie, anemia este datorată unei combinații de eritropoieză ineficientă și hemoliză a celulelor circulante.

Anemiile hemolitice dobândite

La pacienții cu anemii hemolitice dobândite, eritrocitele sunt normale, dar sunt distruse prematur, datorită unei leziuni dobândite în circulație; singura excepție sunt afecțiunile rare caracterizate prin displazia dobândită a celulelor măduvei osoase și producerea unor eritrocite anormale structural și funcțional. Leziunea care apare poate fi mediată de anticorpi sau toxine care determină o moarte prematură a eritrocitelor sau se poate datora vicisitudinilor întâlnite în circulație, incluzând hiperactivitatea sistemului fagocitelor mononucleare sau liza traumatică prin stânjenirea naturală sau artificială a fluxului sanguin laminar. Anemiile hemolitice dobândite pot fi clasificate în cinci categorii.

Hipersplenismul

Splina are o eficiență particulară în sechestrarea și distrugerea eritrocitelor cu defecte minime, deseori atât de mici încât nu pot fi detectate prin tehnici in vitro. Această capacitate unică a splinei de a filtra eritrocitele moderat afectate este rezultatul anatomiei neobișnuite a vascularizației. Aproape tot sângele care circulă prin splină curge rapid din arteriolele pulpei albe în sinusurile pulpei roșii și apoi în sistemul venos. În contrast, o mică parte din fluxul sanguin splenic (normal 1-2%) trece în „zona marginală“ a pulpei albe limfatice. Deși celulele care ocupă această zonă nu au funcție fagocitară, ele servesc drept un filtru mecanic care oprește trecerea celulelor sanguine cu leziuni severe. Când eritrocitele părăsesc această zonă și intră în pulpa roșie, ele pătrund în cordoanele înguste bogate în macrofage, acestea fiind terminale, dar comunicând cu sinusurile prin mici orificii situate între celulele ce delimitează sinusurile. Aceste orificii, cu un diametru mediu de 3 mm, testează capacitatea de deformare a eritrocitelor(4,5 mm în diametru). Eritrocitele care nu pot trece prin acest filtru splenic sunt înglobate de celulele fagocitare și distruse.

Cauze ale anemiilor hemolitice dobândite

Sechestrare

Imune

Anticorpi reactivi la cald (IgG)

Anticorpi IgM reactivi la rece (boala aglutininelor la rece)

Anticorpi IgG reactivi la rece (hemoglobinuria paroxistică la rece)

Anticorpi dependenți de droguri

Autoimune

Haptene

Anemia hemolitică traumatică

Hemoliza de impact

Defecte macrovasculare – proteze

Cauze microvasculare

Purpura trombocitopenică trombotică / sindromul hemolitic – uremic

Alte cauze de anomalii microvasculare

Hemoliza intravasculară diseminată

Anemia hemolitică datorită efectelor toxice pe membrană

Anemia hemolitică având celule cu pinten

Toxine externe

Mușcături de animale sau păianjeni

Metale (ex., cupru)

Compuși organici

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă

Anemia imunohemolitică secundară medicamentelor

Drogurile care sunt direct implicate în anemia imunohemolitică sunt de două tipuri, diferențiate prin mecanismul de acțiune: (1) medicamente cum ar fi α-metildopa, un antihipertensiv, care induce o afecțiune identică în aproape toate aspectele cu anemia imunohemolitică cu anticorpi la cald, descrisă mai sus și (2) medicamente care se pot atașa de membrana eritrocitară, ca haptene, și induc formarea anticorpilor împotriva complexului eritrocit-medicament. Legătura dintre drog și proteina membranară poate fi relativ strânsă, ca în cazul penicilinei, sau relativ slabă, ca în cazul chinidinei și a majorității celorlalte droguri.

Hemoliza imună datorată anticorpilor reactivi la rece

Anticorpii care reacționează cu antigenele polizaharidice sunt de obicei IgM și reacționează mai bine la temperaturi mai mici de 37 C, de unde denumirea de anticorpi reactivi la rece. Relativ rar, anticorpul este IgG (anticorpul Donath-Landsteiner ce determină hemoglobinuria paroxistică la rece).

Aglutininele la rece apar în două situații clinice: (1) anticorpi monoclonali ca un produs al unor neoplazii limfocitare sau paraneoplazii și (2) anticorpi policlonali ca răspuns la infecție. La mulți pacienți în vârstă, „neoplasmul“ este de fapt o gamapatie monoclonală benignă și, deși cronică, producția de proteine rămâne singura manifestare și afecțiunea nu progresează. La unii pacienți, limfomul poate avea o evoluție agresivă. Ocazional, aglutininele la rece se întâlnesc la pacienți cu neoplasme nonlimfocitare.

Apariția tranzitorie a aglutininelor la rece este frecventă în două infecții: infecția cu Mycoplasma pneumoniae și mononucleoza infecțioasă. În ambele, titrul anticorpilor este de obicei prea scăzut pentru a produce simptome clinice, dar prezența sa are valoare diagnostică; hemoliza este prezentă doar ocazional. Aglutininele la rece se întâlnesc mai puțin frecvent și în alte infecții virale. Manifestările lor sunt de obicei benigne.

Hemoliza datorată traumatismelor intracirculatorii

Eritrocitele pot fi fragmentate prin traumatisme mecanice în timpul circulației; acestea conduc invariabil la hemoliză intravasculară și în majoritatea cazurilor la apariția fragmentelor eritrocitare numite schistocite. Schistocitele sunt identificate prin protuberanțele ascuțite ce rezultă din refacerea greșită a membranei fracturate. Astfel de traumatisme mecanice ce pot produce hemoliză survin în trei circumstanțe clinice: (1) atunci când eritrocitele curg prin vasele mici din apropierea proeminențelor osoase și sunt supuse la un traumatism extern în cursul diverselor activități fizice, (2) când se mișcă împotriva unui gradient de presiune creat de o valvă cardiacă anormală sau o proteză valvulară și sunt fragmentate prin stres de forfecare și (3) când depozitarea fibrinei în microvascularizație le supune unei traume fizice care le fragmentează (microvascular).

Anomalii ale peretelui vascular

Gradul hemolizei indus de acest grup de afecțiuni este de obicei minim, deși numărul de fragmente în sângele periferic poate fi ridicat. La unii pacienți, se poate întâlni o trombocitopenie severă. În toate cazurile, tratamentul trebuie orientat înspre afecțiunea primară. Astfel, corectarea respingerii grefei renale, tratamentul hipertensiunii maligne și al eclampsiei, contrul cancerului, etc., duc la încetarea procesului de hemoliză. Importanța relativă a anomaliei vasculare primare și a depunerii de fibrină în producerea hemolizei nu este clară.

Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)

Această afecțiune se caracterizează prin leziuni arteriolare în diferite organe care rețin trombocitele și fibrina. Aceasta conduce la trombocitopenie și anemie hemolitică produsă de fragmentarea eritrocitelor. Hipoxia tisulară, ca urmare a ocluziei arteriolare, poate induce disfuncție de organ – mai adesea manifeste la nivelul sistemului nervos și al rinichilor. Ea afectează indivizii de toate vârstele, dar mai ales adulții tineri, mai frecvent sexul feminin.

Sindromul hemolitic uremic

Această afecțiune este similară PTT și se caracterizează prin aceleași leziuni arteriolare care pot fi limitate la rinichi și prin caracteristici de laborator asemănătoare. Se întâlnește de obicei la copiii mici. Deseori, pacientul prezintă un prodrom cu gastroenterită, cu diaree sanguinolentă, produsă de Escherichia coli 0157:H7, iar leziunile par a fi produse de verotoxine Shiga-like, care se fixează pe celulele endoteliale vasculare renale și inhibă activitatea ribozomală. Au fost menționate câteva izbucniri ale bolii în legătură cu consumul de carne insuficient preparată termic. Foarte rar, afecțiunea pare să fie familială. Pacienții prezintă o anemie hemolitică acută, purpură trombocitopenică și insuficiență renală acută. Majoritatea pacienților au fie hemoglobinurie, fie anurie. Spre deosebire de PTT, manifestările neurologice sunt rar întâlnite. Examenul sângelui periferic și testele de coagulare nu pot fi de obicei diferențiate de cele din PTT. Modificările anatomopatologice sunt similare, dar localizate doar în rinichi.

Coagularea intravasculară diseminată (CID)

Când sistemul coagulării este inadecvat activat în plasmă, rezultă acumulări de fibrină în micile vase, putând conduce la fragmentarea eritrocitelor în microvascularizație (anemia hemolitică microangiopatică). Aceasta este întâlnită la aproximativ un sfert din pacienții cu CID. Gradul hemolizei este mult mai scăzut în CID decât în PTT sau sindromul hemolitic uremic, iar anemia cu reticulocitoză și eritrocite nucleate este extrem de rară.

Alterări ale membranei eritrocitare prin efecte „toxice“ ale mediului.

Modificări ale membranei eritrocitare prin factori externi (chimici, bacterieni etc.) pot produce hemoliză. O varietate de infecții se pot asocia cu hemoliză severă. Microorganismele implicate în bartoneloză, malari și babesioză parazitează direct eritrocitele. Alte organisme infecțioase au un efect nociv indirect asupra eritrocitelor. Cel mai frapant este efectul rezultat în urma septicemiei cu Clostridium welchii. Fosfolipaza produsă de acest organism este capabilă să rupă legătura fosforică a lecitinei, producând prin aceasta liza eritrocitelor umane. O hemoliză blândă, tranzitorie însoțește frecvent bacteriemia cu diverse microorganisme, cum ar fi pneumococii, stafilococii și E. coli.

Hemoliza poate să apară în urma acțiunii directe asupra eritrocitelor a unor veninuri de șerpi sau păianjeni. Deși veninul de cobră are o acțiune litică directă in vitro, manifestările clinice induse de mușcătura unei cobre sunt o hemoliză moderată însoțită de sferocitoză. Mușcăturile de păianjen, în special cele ale păianjenului pustnic cafeniu, induc o hemoliză acută intravasculară asociată cu sferocitoză. Hemoliza continuă câteva zile până la o săptămână.

Cuprul are un efect hemolitic direct asupra eritrocitelor. Hemoliza a fost observată după expunerea la săruri de cupru (de exemplu, în timpul hemodializei). În plus, episoadele tranzitorii de hemoliză observate la pacienții cu boala Wilson se datorează probabil toxicității cuprului.

Membrana eritrocitelor este instabilă la temperaturi peste 49oC, datorită denaturării citoscheletului spectrinei. In vitro, eritrocitele suferă un proces de înmugurire, clivaj și refacere peste această temperatură. Același proces se observă la persoanele care au suferit arsuri extinse. Acești pacienți au sferocitoză marcată, ca și hemoglobinemie și uneori hemoglobinurie.

Acantocitoza

O anemie hemolitică cu eritrocite cu forme bizare apare la unii pacienți cu afecțiuni hepatocelulare severe, de obicei ciroză Laennec în stadiu avansat. Este observată la aproximativ 5% din pacienții cu manifestări de ciroză severă, și este un indiciu de prognostic foarte prost. Acantocitoza a fost, de asemenea, semnalată în hepatita neonatală.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)

Această condiție are un loc aparte printre afecțiunile hemolitice, deoarece este un defect intracorpuscular dobândit la nivelul celulelor stem.

1.4.2. Anemia posthemoragică acută

Capacitatea normală de a compensa pierderea acută de sânge implică mecanisme cardiovasculare, o ajustare a afinității oxigenului pentru hemoglobină și creșterea eritropoiezei medulare. Semnele și simptomele hemoragiei sunt în relație cu volumul sanguin pierdut și cu timpul de producere a hemoragiei. Pierderea a până la 20% din volumul sanguin este în mod normal tolerată prin redistribuirea fluxului sangvin mediată prin venospasm reflex, dar prezența febrei și durerii poate interfera cu această compensare. odată cu pierderile masive, redistribuția volumului sanguin nu este adecvată pentru a menține tensiunea arterială normală: inițial, modificările sunt observabile doar în ortostatism, dar odată cu pierderile importante apar mari probleme în menținerea tensiunii arteriale în clino- și ortostatism. Dacă pierderea este gradată, volumul plasmatic poate crește, dar producția de albumină este redusă față de schimbările volemice. Pot fi necesare 2-3 zile pentru ca ficatul să genereze albumina pierdută în 1500 ml de sânge.

Cea mai rapidă ajustare hematologică în hemoragia acută este creșterea aportului de oxigen la țesuturi. Aceasta este inițial mediată prin efectul Bohr, când mediul acid al țesuturilor hipoperfuzate deviază curba de disociere a hemoglobinei la dreapta. După câteva ore, hematiile își cresc producția în 2,3-bifosfoglicerat, care, de asemenea, intensifică aportul de oxigen la țesuturi. Aceste două mecanisme reușesc aproape să dubleze capacitatea fiecărei hematii de a elibera oxigen țesuturilor.

Răspunsul măduvei osoase la hemoragie este în relație cu generarea de eritropoetină în rinichi, ca răspuns la scăderea presiunii oxigenului. Un răspuns normal depinde de producția de eritropoetină, de prezența unor progenitori eritroizi normal în măduvă și de o rezervă adecvată de fier. Dacă aceste trei elemente sunt normale, reticulocitele încep să crească numeric în primele 2 zile, pe baza eliberării precoce a reticulocitelor din măduvă. Totuși, durează 3-6 zile pentru ca să apară hiperplazia eritroidă și 7-10 zile pentru ca răspunsul să fie de 20-30%, indexul eritrocitar să fie de 3 sau mai mare și să existe o creștere marcată a raportului medular eritroid/granulocit.

Diagnostic

De obicei, este clar faptul că un pacient are hemoragie, în unele cazuri, hemoragii masive se pot produce intern, din tractul gastrointestinal (varice esofagiene, cancer gastric sau colonic), ruptură splenică, fracturi sau alte traumatisme, sau alte leziuni care pot cauza hemoragii masive în cavitatea peritoneală, pleurală sau spațiul retroperitoneal. Pacienții care au sângerat suficient pentru a dezvolta hipotensiune prezintă, în general, anemie, dar aceasta este aparentă doar după substituție volemică. Numărul de granulocite poate crește la 20.000/(il sau mai mult și include tipuri celulare imature, cum ar fi metamielocite și mielocite. Demarginația granulocitelor periferice indusă de epinefrină și eliberarea celulelor din măduvă pot fi responsabile pentru această modificare. Hematii nucleate pot apare în circulație, iar numărul trombocitelor poate fi peste 1×106/|il. Baza acestei creșteri a numărului de trombocite este neclară. Hemoragia în interiorul unei cavități interne se asociază cu creșterea bilirubinei neconjugate și scăderea haptoglobinei serice.

Tratament

Tratamentul cauzei subiacente hemoragiei este de importanță vitală. Dacă pacientul este cu anemie severă sau hipovolemic, trebuie să se transfuzeze masă eritrocitară. În cazuri mai puțin severe, dacă funcția renală este normală (și probabil există răspuns normal la eritropoetină în anemie), funcția măduvei osoase este normală și există o rezervă adecvată de fier, nu este necesară o terapie specifică pentru anemie.

1.5. Anemia aplastică și sindroamele mielodisplazice

Anemiile prezentate în acest capitol sunt, în mod obișnuit, normocrome și normocitare, cu un număr redus de reticulocite. Anemiile hipoproliferative care însoțesc leziunile măduvei osoase includ anemia aplastică, aplazia eritroidă pură, sindroamele mielodisplazice și mieloftizia.

1.5.1. Anemia aplastică

Anemia aplastică este o tulburare a hematopoiezei caracterizată de o reducere marcată sau absența celulelor eritroide, granulo-citare și megacariocitare din măduva osoasă, cu pancitopenie consecutivă. Hematopoieza este mult redusă, așa cum indică examenul histologic al măduvei, și absența sau prezența unui număr scăzut de celule CD34+ și a celulelor formatoare de colonii. În anemia aplastică, celulele sușe hematopoietice nu pot să prolifereze și să se diferențieze pentru a da naștere celulelor sanguine mature și precursorilor acestora. Incapacitatea celulelor sușe este cel mai adesea rezultatul unui defect intrinsec dobândit și / sau al unui mecanism imun. Alte mecanisme potențiale, cum ar fi deficitul de factor de creștere și deficitele din micromediu, sunt rare și nu sunt bine explicate.

Incidența generală a anemiei aplastice în țările din vest este estimată la 5-10 cazuri la un milion de persoane pe an. În Statele Unite, sunt diagnosticate aproximativ 1000 de cazuri noi pe an. Boala poate să se manifeste la orice vârstă, dar este mai frecventă la adulții tineri (15-30 de ani) și la vârstnici (peste 60 de ani), cu o incidență aproape egală la ambele sexe. Boala este mai des întâlnită în Asia decât în America de Nord și în Europa, mai ales în rândul adulților tineri.

Etiologie

În majoritatea cazurilor, anemia aplastică este dobândită, dar boala poate să fie și rezultatul unor anomalii moștenite, cum este cazul anemiei Fanconi. În cazul formelor dobândite de anemie aplastică, au fost implicați o varietate de factori cauzali, inclusiv anumite medicamente, virusuri, compuși organici și radiațiile. Cu toate acestea, la jumătate dintre pacienți nu s-a putut identifica o cauză precisă (cazurile de anemie aplastică numită idiopatică). Chiar și în cazul pacienților la care s-a stabilit o legătură bine definită între expunerea la un agent (de ex., cloramfenicol) și apariția ulterioară a anemiei aplastice, nu este clar motivul pentru care doar o mică proporție dintre cei expuși la un anumit agent fac boala. Mai mult, mecanismele prin care anumite categorii de agenți cauzali (de ex., virusuri sau medicamente) provoacă apariția anemiei aplastice nu sunt încă bine înțelese.

Medicamentele. Studii populaționale caz-control au arătat că există o asociere între anumite medicamente și anemia aplastică. Anemia aplastică provocată de medicamente poate fi în legătură cu doza sau idiosincrazică. Categoriile cele mai importante de medicamente mielotoxice sunt anticonvulsivantele, antibacterienele, sulfamidele hipoglicemiante și diuretice, agenții antimitotici și medicamentele antitiroidiene sintetice. Anumite categorii de substanțe, cum sunt medicamentele antineoplazice, antimetaboliții și sulfamidele, au o activitate mielotoxică direct dependentă de doză. Dar, pentru alte categorii de medicamente asociate cu apariția anemiei aplastice, în special cloramfenicol, fenilbutazonă și oxifenbutazonă, indometacin și sărurile de aur, aplazia este idiosincrazică și nu are legătură cu doza. Mecanismele care contribuie la instalarea aplaziei medulare nu sunt clare. Astfel, cloramfenicolul produce în cursul tratamentului o supresie reversibilă a eritropoiezei, dependentă de doză, și o supresie medulară globală, independentă de doză, idiosincrazică, care apare la săptămâni sau luni de zile după încetarea tratamentului. Multe alte medicamente au fost asociate cu apariția anemiei aplastice. Pentru unele dintre acestea, incidența anemiei aplastice la pacienții care au fost expuși pare să fie suficient de ridicată pentru a sugera un rol etiologic, în timp ce în cazul altor medicamente apariția anemiei are un caracter sporadic, relația cauzală fiind dificil de stabilit.

Iradierea

Expunerea acută provoacă o supresie medulară tranzitorie, dependentă de doză, reversibilă în cazul dozelor mici, dar permanentă, punând în pericol viața, în cazul dozelor mari. Expunerea cronică la iradiere, localizată, în doze mici, poate produce insuficiență medulară tardivă permanentă. Astfel, pacienții iradiați pentru spondilită anchilopoetică au o incidență mai mare de anemie aplastică. Cu toate acestea, incidența anemiei aplastice nu pare să fie crescută la supraviețuitorii pe termen lung ai bombardamentelor atomice.

Benzenul și insecticidele. Benzenul a fost primul solvent organic asociat cu anemia aplastică. Între expunerea la benzen și incidența citopeniilor există o relație de tip doză-efect. Expunerea cronică este asociată cu apariția anemiei aplastice și a leucemiei. Benzenul și aril-hidrocarburile înrudite pot da naștere unor cataboliți care au efecte toxice directe asupra celulelor sușe. Cu toate acestea, acești compuși pot să inducă și formarea de haptene care stimulează răspunsurile imune. Aplazia indusă de benzen la iepuri este reversibilă prin imunosuprimare cu globulină antitimocite. DDT-ul și lindanul, agenți etiologici bine cunoscuți, sunt în prezent interzise ca insecticide în Statele Unite.

Virusurile. Bolile virale reprezintă evenimente care pot precipita evoluția anemiei aplastice la unii pacienți. Infecția virală care se asociază cel mai frecvent cu anemia aplastică este hepatita virală. Alte virusuri implicate în anemia aplastică sunt virusul Epstein-Barr, parvovirusul B19, virusul imunodeficienței umane (HIV) și altele. Aproximativ 1-5% din cazurile de anemie aplastică urmează unei hepatite cu manifestări clinice. Deși hepatitele A, B și C au fost implicate într-un număr mic de cazuri de anemie aplastică, majoritatea nu sunt legate de aceste virusuri. Virusul hepatitei G ar putea fi principalul agent infecțios asociat cu insuficiența medulară. Hepatita care precede anemia aplastică nu este, de obicei, severă, dar anemia aplastică post-hepatită este, în mod obișnuit, severă. În timp ce virusurile hepatitice pot induce infecții cu efect litic asupra celulelor hematopoietice sușă primitive, remisiunile obținute cu ajutorul tratamentelor imunosupresoare în unele cazuri de aplazie post-hepatită sugerează că răspunsul imun provocat de infecție poate, de asemenea, să joace un rol important.

Parvovirusul B 19, agentul etiologic al eryhtemei infectiousum, poate să provoace aplazie eritroidă tranzitorie la pacienții cu anemii sferocitare și hemoglobinopatii și insuficiență medulară cronică la pacienții imunodeficienți. Acest virus infectează și lizează celulele hematopoietice sușe. Infecția persistentă este determinată de incapacitatea de a opune un răspuns imun umoral adecvat și se asociază cu aplazia eritroidă pură. Mononucleoza infecțioasă indusă de virusul Epstein-Barr este rareori asociată cu anemia aplastică; valorile constantelor sanguine revin la normal cel mai adesea în mod spontan. Infecția cu virusul citomegalic (cytomegalovirus – CMV) a fost asociată cu insuficiența medulară, în special la pacienții la care s-a efectuat transplant medular. Anumite tulpini de CMV pot infecta celulele stromale medulare, cele care susțin creșterea celulelor hematopoietice, și induc, astfel, aplazie medulară.

Sarcina. Femeile pot să prezinte anemie aplastică în cursul sarcinii. Într-un număr de cazuri, aplazia s-a remis prin întreruperea prematură a sarcinii, dar uneori a revenit la o sarcină ulterioară. Patogenia și relația cauzală dintre sarcină și anemie aplastică nu sunt cunoscute.

Hemoglobinuria paroxistică nocturnă. Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (Paroxystic Nocturnal Hemoglobinuria – PNH) este o hemopatie clonală determinată de un defect al genei PIG-A și se caracterizează printr-o incapacitate parțială sau completă de a sintetiza glicozil-fosfatidil-inozitol, care servește la fixarea proteinelor membranare, cum sunt CD55, CD59 și altele. Anemia aplastică poate fi manifestarea hematologică inițială a bolii, dar HPN poate să apară la luni sau ani de zile după diagnosticarea anemiei aplastice. Mecanismul prin care HPN induce anemie aplastică este necunoscut. Clona pentru HPN poate să inhibe creșterea celulelor medulare progenitoare normale. În schimb, clonele HPN pot să fie mai puțin sensibile decât cele normale la leziunile produse de toxine sau de virusuri, sau la răspunsul imun determinat de acestea. Antecedente de tromboză și semne de hemoliză la un pacient cu anemie aplastică sugerează diagnosticul de HPN. Stabilirea diagnosticului poate fi dificilă, deoarece proporția de celule HPN din sânge poate fi prea mică pentru a permite detectarea cu ajutorul testului Ham (acidifierea serului la pH 6,2 cu activarea complementului și liza celulelor HPN). Citometria de flux, care folosește anticorpi împotriva proteinelor de pe suprafața celulei, cum sunt CD55 și CD59, care lipsesc în această boală, poate fi utilă pentru stabilirea diagnosticului. Pacienții cu anemie aplastică cu test Ham pozitiv pot să răspundă la tratament antilimfocitar T, cum ar fi cel cu ciclosporină și globulină antitimocitară.

Alte cauze dobândite. Fasceita eozinofilică, o boală rară a țesutului conjunctiv, caracterizată prin tumefierea dureroasă și indurarea pielii și a țesutului subcutanat, a fost asociată cu anemia aplastică. Se crede că, în acest caz, mielosupresia este mediată de anticorpi, un mecanism similar fiind implicat în lupusul eritematos sistemic (LES). Cu toate acestea, pacienții cu LES și cu alte boli autoimune sunt adesea tratați cu medicamente antiinflamatorii și cu săruri de aur, care au fost asociate cu anemia aplastică. Boala grefă-contra-gazdă poate să cauzeze o inhibiție medulară severă. Unele alterări ale sistemului imun, inclusiv timomul, boala limfoproliferativă legată de cromozomul X și limfoproliferarea T-gama, au fost și ele asociate cu insuficiența medulară. Rareori, anemia aplastică precede leucemia acută. Varianta hipoproliferativă a sindromului mielodisplazic (SMD) poate să prezinte trăsături clinice și patologice dificil de diferențiat de cele ale anemiei aplastice.

Tulburări congenitale

Anemia Fanconi este o tulburare autozomal recesivă, caracterizată de pancitopenie progresivă, diverse anomalii congenitale, o predispoziție crescută pentru boli maligne, o fragilitate cromozomială crescută, sau hipersensibilitate la substanțe chimice cu efecte mutagene. Caracteristicile anemiei Fanconi includ talie mică, pete tegumentare de culoarea cafelei cu lapte, anomalii renale și ale căilor urinare, microftalmie, retardare mintală și anomalii ale scheletului, cel mai adesea afectând policele și radiusul. Celulele pacienților cu anemie Fanconi sunt în mod caracteristic hipersensibile la efectul de deteriorare al agenților ce modifică AND-ul, cum sunt diepoxibutanul și ciclofosfamida. Analize complementare sugerează că există cel puțin cinci defecte genetice diferite care pot induce anemie Fanconi. Una din variantele genetice ale acestei boli, tipul C, se datorează unei mutații a genei FACC, care este implicată în răspunsul celular la deteriorarea ADN.

Aplazia eritroidă pură

Absența selectivă a celulelor progenitoare eritroide într-o măduvă care este în rest normală se numește aplazie eritroidă pură (pure red cell aplasia – PRCA).

PRCA ereditară poartă numele de sindrom Diamond-Blackfan.

Anemia este descoperită în primul an de viață, alte anomalii fizice fiind, de asemenea, prezente în aproximativ 30% din cazuri. Diagnosticul diferențial include infecțiile intrauterine cu parvovirus și eritroblastopenia infantilă tranzitorie. PRCA apare la adulți ca o boală dobândită. Aceasta poate fi idiopatică sau asociată cu alte afecțiuni, cum sunt timomul, boli limfoide maligne, tumori solide, boli imunologice, ca lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă, sau infecții [mai ales virale: HIV, parvovirus, virus Epstein-Barr, virusuri hepatitice, virusul T-limfotrop uman tip I (HTLV-1)]. Multe din medicamentele care provoacă anemie aplastică pot, de asemenea, să determine și aplazie eritroidă pură, în special fenitoina, azatioprina, cloramfenicolul, procainamida și izoniazida. PRCA poate fi o complicație a sarcinii. În unele cazuri, moleculele de imunoglobulină antieritropoetină, anti-celule sușe eritroide care răspund la eritropoetină sau chiar anti-eritroblaști pot să blocheze efectele eritropoetinei sau să distrugă celulele eritroide. În cazul leucemiei limfocitare cronice cu limfocitele T și al bolii limfoproliferative T-gama, citokinele din celulele T produse de celulele tumorale pot să blocheze răspunsul precursorilor celulelor eritroide la eritropoetină. Parvovirusul B19 poate să producă anemie aplastică acută și tranzitorie la persoane cu anemie hemolitică. Virusul are un tropism pentru precursorii celulelor eritroide, pe care îi lizează. La persoanele care nu pot să producă anticorpi împotriva acestui virus, infectarea și distrugerea precursorilor celulelor eritroide vor persista, ducând la aplazie eritroidă pură. Aplazia eritroidă pură determinată de parvovirusuri poate fi detectată, de obicei, prin prezența pronormoblaștilor giganți în măduva osoasă. Aceștia sunt celule infectate cu virusuri și vor fi distruse.

1.5.2. Sindroamele mielodisplazice

Sindroamele mielodisplazice, denumite și tulburări preleucemice, leucemie oligoblastică sau leucemie „mocnită“, sunt un grup de tulburări sanguine dobândite, care evoluează adesea spre leucemie acută, și sunt caracterizate prin pancitopenie și număr scăzut de reticulocite, asociate cu o măduvă osoasă normo- sau hipercelulară, cu celule care prezintă anomalii morfologice evidente sau modificări displazice (de dimensiune, formă și organizare a celulelor). În aceste sindroame, hematopoeza este ineficientă și, în consecință, pacienții prezintă pancitopenie, deși au o măduvă osoasă celulară.

Etiologie

Deși cauzele sindromului mielodisplazic nu sunt bine înțelese, sunt cunoscuți unii factori care contribuie la producerea lui, inclusiv anumite anomalii congenitale și genetice, ca și expunerea la radiații și la substanțe chimice cu efect mutagen.

Factori genetici și congenitali

Copiii cu sindrom Down au un risc crescut de a face sindrom mielodisplazic și alte forme de leucemie. Alte tulburări genetice asociate în mod frecvent cu sindromul mielodisplazic sunt anemia Fanconi și boala von Recklinghausen (neurofibromatoza).

Iradierea. Studii epidemiologice au stabilit o legătură între sindromul mielodisplazic și expunerea la doze mari sau repetate de radiații ionizante (raze X ș i gama). Supraviețutorii exploziilor atomice prezintă o creștere de 20-25 de ori a incidenței leucemiei și a sindromului mielodisplazic. În mod similar, pacienții tratați cu doze mari de radiații, cum este cazul celor cu boală Hodgkin și cancer mamar, au o incidență crescută de sindrom mielodisplazic legat de tratament.

Substanțe chimice și medicamente. Persoanele expuse timp îndelungat la benzen au o incidență crescută a sindromului mielodisplazic și a altor leucemii. Se știe că agenții alchilanți folosiți în chimioterapie produc sindrom mielodisplazic legat de tratament.

Anemia aplastică Între 30% și 60% dintre pacienții cu anemie aplastică tratați cu agenți imunosupresori prezintă modificări morfologice ale celulelor medulare și/sau anomalii cromozomiale, care corespund diagnosticului de sindrom mielodisplazic, la mulți ani după stabilirea diagnosticului de anemie aplastică. În mod similar, o parte din copiii cu neutropenie congenitală tratați cronic cu factor de creștere a coloniilor granulocitare fac această tulburare.

Patogeneză

Sindroamele mielodisplazice sunt tulburări clonale dobândite, care afectează celulele hematopoietice sușe. Clonalitatea a fost dovedită nu numai prin prezența anomaliilor cromozomiale clonale, dar și prin studiul tipurilor isoenzimatice de glucozo-6-fosfat dehidrogenază și prin analiza polimorfismului ADN în locii legați de cromozomul X. Aceste studii au arătat că sindromul mielodisplazic rezultă ca urmare a transformării neoplazice a celulelor sușe pluripotente, cu implicarea liniilor mieloide și, mult mai rar, a liniilor celulare limfoide.

Celulele mieloide din sindromul mielodisplazic nu pierd capacitatea de a prolifera și de a se diferenția, dar suferă o maturare incompletă, care are drept rezultat o producție inadecvată de celule sanguine mature. Rezultă de aici că majoritatea pacienților cu sindrom mielodisplazic au o măduvă osoasă celulară, dar au un număr scăzut de celule sanguine în periferie. Hematopoieza ineficientă este caracteristică pentru sindromul mielodisplazic. Producția ineficientă a măduvei osoase este rezultatul unei morți celulare intramedulare extensive, prin apoptoză a precursorilor mieloizi. Baza moleculară a acestui fenomen nu este cunoscută.

Manifestări clinice

Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice este dificil în fazele precoce ale bolii. Principala dificultate constă în faptul că pacienții sunt adesea asimptomatici. Descoperirea bolii în mod accidental, în cursul unui examen de rutină sau a unui examen sanguin, nu este un lucru neobișnuit. Când apar simptomele, ele se manifestă în forme subtile și variate de stare generală alterată. Cele mai comune acuze sunt cele ce pot fi atribuite anemiei, adică astenie, fatigabilitate, palpitații, amețeală, dureri de cap și iritabilitate. Trombocitopenia se poate manifesta sub forma unor sângerări excesive la plăgi minore sau la intervenții chirurgicale, sau prin apariția unor echimoze cutanate anormale sau inexplicabile. Femeile pot să prezinte menstruație prelungită. Infecțiile, ca prim simptom, sunt mai puțin obișnuite, fiind, de obicei, asociate cu neutropenie foarte gravă (sub 200 de neutrofile/µL). O mică parte dintre pacienți prezintă erupții cutanate cronice sau recurente, de tip vasculită.

Examenul clinic al pacienților cu sindrom mielodisplazic este mai ales relevant din punct de vedere al simptomelor legate de anemie, cum sunt paloarea și tahicardia. Hepatosplenomegalia este rară, iar atunci când apare este, de obicei, moderată, cu excepția pacienților cu leucemie mielomonocitară cronică. Limfadenopatia și purpura nu sunt obișnuite.

Diagnostic

Deoarece simptomele menționate mai sus sunt similare cu cele observate în alte afecțiuni însoțite de insuficiență medulară, în leucemia acută și cronică, ca și în alte boli grave, diagnosticul de sindrom mielodisplazic la pacienții cu citopenie inexplicabilă necesită o evaluare morfologică atentă a celulelor din sângele periferic și din măduva osoasă.

Evoluția și prognosticul bolii

Evoluția sindromului mielodisplazic este strâns legată de doi factori principali: severitatea citopeniei și numărul de blaști. Pacienții cu risc scăzut (mai puțin de 5% blaști), care includ pacienții cu anemie refractară și anemie refractară cu sideroblaști inelari, au, de obicei, o fază cronică îndelungată, cu agravarea progresivă a pancitopeniei. Mulți dintre pacienți decedează din cauza complicațiilor asociate pancitopeniei sau a măsurilor pentru tratarea acesteia. De exemplu, pacienții care au primit transfuzii multiple fac hemocromatoză progresivă. Unii dintre pacienții cu sindrom mielodisplazic cu risc redus evoluează spre leucemie și mor din cauza complicațiilor acesteia.

Pacienții cu sindrom mielodisplazic cu risc crescut au, de obicei, citopenii mai severe și o frecvență crescută a transformării sindromului în leucemie acută, în corelație cu numărul de blaști. Cu toate acestea, mulți pacienți pot să moară din cauza complicațiilor asociate cu neutropenia, cu trombocitopenia, sau, mai rar, cu hemocromatoza secundară.

Pacienții cu anemie refractară cu exces de blaști și cei cu anemie refractară cu exces de blaști în transformare au, în general, o rată mai ridicată de evoluție spre leucemie acută și o supraviețuire mai scurtă. Dimpotrivă, pacienții cu anemie refractară și cei cu anemie refractară cu sideroblaști inelari au un prognostic mai bun. Pacienții cu leucemie mielomonocitară cronică au un prognostic intermediar. În afară de clasificarea grupului de experți, s-a observat că prezența anomaliilor cromozomiale are o valoare prognostică semnificativă. Pacienții care nu au anomalii cromozomiale au mai puține șanse de a evolua spre leucemie și o șansă mai bună de a supraviețui un timp mai îndelungat. Sistemele mai precise de stabilire a prognosticului se bazează pe vârstă, număr de blaști, severitatea pancitopeniei și prezența anomaliilor cromozomiale.

Tratament

Transplantul de măduvă allogenă este singurul tratament curativ al sindromului mielodisplazic. Din nefericire, acest tratament poate fi aplicat doar unei minorități de pacienți, cei care au mai puțin de 55 de ani și care au un donator compatibil. Pentru toți ceilalți pacienți, principalul element al tratamentului este terapia suportivă. Rezultatele obținute cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia, nu au modificat evoluția naturală a bolii.

Tratamentul suportiv

Transfuziile cu globule roșii și plachete și administrarea de antibiotice pentru tratamentul infecțiilor reprezintă cele mai uzuale metode terapeutice folosite la pacienții cu sindrom mielodisplazic. Deși pacienții pot să primească un mare număr de transfuzii de globule roșii și trombocite, hemocromatoza secundară și alloimunizarea limitează folosirea prelungită și repetată a acestor tratamente. La pacienții cu un număr foarte mare de transfuzii, folosirea chelatorilor de fier de tipul deferoxaminei poate preveni sau întârzia complicațiile asociate cu hemocromatoza. Factorii de creștere hematopoietici Factorii de creștere hematopoietici pot să determine o îmbunătățire a valorilor celulare sanguine la o mică proporție dintre pacienți. Acei pacienți care răspund la tratament necesită administrare continuă de factori de creștere pentru menținerea răspunsului. La unii pacienți, evoluția spre leucemie poate să fie facilitată de administrarea cronică de citokine. Factorii de creștere cu cele mai bune efecte în tratamentul sindromului mielodisplazic sunt eritropoetina și factorul de stimulare a coloniilor granulocitare. Eritropoetina este eficace în îmbunătățirea producției de globule roșii doar la acei pacienți care au un nivel scăzut de eritropoetină serică. Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare este benefic în cazul pacienților cu sindrom mielodisplazic care au neutropenie și infecție. Creșterea numărului de neutrofile în astfel de cazuri poate salva viața pacientului. Folosirea în scop profilactic a factorului de stimulare a coloniilor granulocitare nu este recomandabilă decât în cazul în care numărul de neutrofile este mai mic de 200/µL.

Tratamentul cu vitamine, hormoni steroizi și agenți imunosupresori Anumite vitamine, cum sunt B6, B12 și acidul folic, pot fi de ajutor la unii pacienți cu sindrom mielodisplazic, deoarece producția sporită, dar ineficientă, de celule sanguine epuizează rezervele organismului în aceste vitamine. Deficitul de vitamine poate să înrăutățească pancitopenia. La majoritatea pacienților cu sindrom mielodisplazic, administrarea de hormoni steroizi are efecte limitate, iar utilizarea lor prelungită poate avea efecte secundare grave. Hormonii androgeni cresc numărul de celule sanguine doar la o mică parte din pacienții cu sindrom mielodisplazic. Administrarea de agenți imunosupresori, în mod specific de globulină antitimocite și/sau ciclosporină, crește numărul de celule sanguine la unii pacienți cu sindrom mielodisplazic hipocelular. Efectele acestor agenți nu au fost evaluate în mod sistematic la pacienții cu alte variante ale sindromului mielodisplazic.

Tratamentul cu doze mici de agenți chimioterapeutici

Citozin-arabinozida, azacytidina și topotecanul, administrate în doze mici, pot să determine un răspuns la unii pacienți cu sindrom mielodisplazic. Acești agenți nu induc diferențiere, dar suprimă creșterea clonelor leucemice și permit puținelor clone normale restante să repopuleze măduva osoasă și să dea naștere unor celule sanguine normale. Din nefericire, aceste răspunsuri sunt temporare și se obțin doar la o minoritate din pacienți.

Chimioterapia intensivă (cu doze mari). Agenții chimio-terapeutici administrați în doze mari, așa cum se procedează în tratamentul leucemiei acute, pot să determine remisiune la 40-60% dintre pacienții cu sindrom mielodisplazic. Aceste remisiuni sunt de scurtă durată. Chimioterapia intensivă produce adesea efecte secundare severe, dar poate avea unele rezultate la pacienții cu risc crescut, care așteaptă să primească un transplant medular. Chimioterapia intensivă se folosește la pacienți cu forme avansate de sindrom mielodisplazic, și nu trebuie utilizată la pacienții vârstnici, deoarece efectele secundare toxice pot fi fatale în acest grup de vârstă.

Transplantul de măduvă osoasă. Transplantul de măduvă osoasă de la o rudă histocompatibilă poate vindeca boala la 60% dintre pacienți. Problemele care au limitat succesul transplantului medular în tratamentul sindromului mielodisplazic sunt în special complicațiile legate de transplant și recăderea bolii în perioada de după transplant. Boala grefă-contra-gazdă este o complicație obișnuită a transplantului medular la pacienții cu sindrom mielodisplazic, deoarece majoritatea acestora sunt adulți mai vârstnici, la care boala grefă-contra-gazdă este mai frecventă. Recăderea după transplant este o complicație majoră la acei pacienți care au avut un număr mare de blaști în momentul transplantării. Dintre pacienții cu anemie refractară cu exces de blaști și cei cu anemie refractară cu exces de blaști în transformare, 25-50% prezintă recăderi în primii doi ani după transplant, în comparație cu mai puțin de 1% în cazul pacienților cu anemie refractară și cu anemie refractară cu sideroblaști inelari. Pentru a se depăși aceste limitări, s-au folosit două modalități de abordare. Prima presupune tratament mieloablativ intens în perioada imediat precedentă transplantului, încercându-se eradicarea sindromului mielodisplazic. Intensitatea mare a acestor regimuri terapeutice se însoțește de morbiditate și mortalitate crescute. Cea de-a doua modalitate face apel la chimioterapia de inducție convențională, pentru a obține remisiunea sau trecerea într-o fază cu număr mai mic de blaști, urmată de efectuarea transplantului medular. Din păcate, o rudă compatibilă în sistemul HLA nu poate fi identificată la mai mult de 25-30% dintre pacienții cu sindrom mielodisplazic. Transplantul cu măduvă de la donatori compatibili neînrudiți sau de la rude parțial incompatibile se asociază cu complicații; boala grefă-contra-gazdă, acută sau cronică, deosebit de severă și infecțiile limitează succesul acestor transplanturi.

1.5.3. Anemia mielo-ftizică

Înlocuirea măduvei osoase cu țesut fibros, însoțită adesea de o reacție leucoeritroblastică (neutrofilie, granulocite imature, globule roșii nucleate, globule roșii în formă de picătură) în sângele periferic, poate să apară ca o boală hematologică primară, denumită metaplazie mieloidă sau mielo-fibroză, sau ca un proces secundar, denumit mielo-ftizie. Ocuparea spațiului medular de țesut fibros poate fi o reacție la invazia celulelor tumorale, la agenți infecțioși, în special Mycobacterium tuberculosis, sau la ciuperci, la boala Gaucher sau la granuloame (de ex., sarcoidoză). În afară de acestea, în cazul unei boli congenitale a oaselor, osteopetroza, incapacitatea osteoclastelor de a remodela osul poate duce la obliterarea spațiului medular cu țesut osos și fibros. Tumorile asociate cu fibroza medulară sunt atât de origine hematopoietică (leucemia cu celule păroase, leucemia acută și cronică, limfoamele, boala Hodgkin, mielom), cât și epitelială (cancer de sân, pulmonar, de prostată, gastric). Multe din citokinele produse de celulele tumorale, în timpul unui proces inflamator cronic sau de către celule rezidente în măduva osoasă pot stimula expansiunea fibroblastelor, inclusiv factorul de creștere transformator beta și factorul de creștere derivat din plachete. Cu toate acestea, cauza mielo-ftiziei nu este, de obicei, definită. Pacienții au o anemie normocitară și normocromă, cu globule roșii caracteristice, în formă de picătură, care sugerează leziuni ale membranei, provocate de fibrele de colagen, număr scăzut de reticulocite, și normoblaști în circulația periferică. Numărul de plachete este redus, dar cel al granulocitelor este normal sau chiar crescut inițial. Fibroza medulară este adesea asociată cu hematopoieză extramedulară (și uneori cu hepatosplenomegalie), care menține producția de neutrofile, dar nu poate produce un număr suficient de globule roșii și de plachete. Aspirația medulară poate fi dificilă („puncție albă“), dar biopsia medulară pune în evidență fibroza și, de obicei, procesul primar – tumoră sau granulom – este aparent. Terapia se adresează procesului primar. Unele dintre cancerele care produc mieloftizie sunt mai curabile decât altele. Este esențial să se elimine infecția tuberculoasă și cea fungică, care pot fi tratate.

CAPITOLUL 2

PLANURI DE ÎNGRIJIRE A PACIENȚILOR CU ANEMIE

Demersul îngrijirilor pentru pacientul M.A.

Culegerea datelor

Date fixe

– M.A., sex masculin, în vârstă de 4 ani; data nașterii 25.01.2005

– de religie ortodoxă

Din discuția purtată cu mama reiese că este primul copil născut la termen prin naștere spontană, cu greutatea de 3450 g, la maternitatea Municipiului Carei. A fost alimentat timp de 5 luni natural, apoi s-a trecut la alimentația diversificată cu lapte de vacă. A fost vaccinat și vitaminizat.

Diagnosticul medical:

Anemie hipocromă

Date variabile

– domiciliul în Carei, jud. Satu Mare

– frecventează grădinița

– mama 23 de ani, casnică

– tata 27 de ani, muncitor necalificat

– copilul prezintă o vestimentație adecvată

De asemenea de la mamă am aflat faptul că în familie nu au existat boli cronice și locuiesc într-o casă cu două camere. Pacientul orientat temporospațial.

La internare prezintă:

– temperatura 36,6°C

– puls 100 p/min

– greutatea 12,5 kg

– înălțimea 110 cm

Problemele pacientului

– paloarea tegumentelor și a mucoaselor

– dispnee de efort

– palpitații

– agitație psihomotorie

– insomnie

– inapetență

– fatigabilitate

– astenie, amețeli, anxietate

Istoricul bolii:

Boala actuală a debutat în urmă cu o săptămână cu următoarele semne și simptome: paloarea tegumentelor și a mucoaselor, dispnee de efort, palpitații, agitație psihomotorie, inapetență, fatigabilitate.

Starea bolnavului se agravează, motiv pentru care se prezintă la medicul de urgență al Secției Pediatrie, (Spitalul Județean Satu Mare) în data de 03.03.2009. Nu i s-a administrat tratament la domiciliu.

Este internat pentru investigații și tratament de specialitate.

Date de laborator

– VSH 25/55 mm

– Hemoglobina 10,6 g/dl

– Hematocrit 36%

– Nr. eritrocite 3,4 mil/mm3

– Leucocite 4.800/mm3

– Trombocite 180.000/mm3

– Glicemie 57 µg %

Tratament

– Regim igieno-dietetic (alimente bogate în fier)

– Feronat 1 linguriță (5 ml) x l/zi

– Vitamina C (Ascovit) 1 tab./zi

– Vitamina B12 (0,5 ml) x lf./zi

Nevoi nesatisfăcute:

Nevoia de a respira și a avea o bună circulație

Nevoia de a bea și a mânca

Nevoia de a dormi și a se odihni

Nevoia de a se mișca și a avea o bună postură

Nevoia de a evita pericolele

Nevoia de a învăța

Planul de îngrijire

Evaluarea finală

Pacientul se externează cu starea generală ameliorată cu următoarele recomandări:

Evitarea suprasolocitărilor fizice

Regim igieno-dietetic corespunzător

Respectarea tratamentului medicamentos

Control periodic și monitorizarea pacientului

Demersul îngrijirilor pentru pacientul L.C.

Culegerea datelor

Date fixe

– L.C., sex masculin, în vârstă de 6 ani; data nașterii 03. 02. 2003

– religia reformată

Din discuția purtată cu mama am aflat că este al 5-lea copil, născut prematur la 28 de săptămâni, greutatea la naștere 1650g, naștere spontană la maternitatea municipiului Carei.

A fost alimentat artificial până la vârsta de 5 luni și apoi s-a trecut la alimentația diversificată cu lapte de vacă. A fost vaccinat și vitaminizat.

Diagnostic medical:

Anemie hipocromă cu manifestări digestive.

Date variabile

– cu domiciliul în Carei, jud. Satu Mare

– frecventează grădinița

– mama: 40 de ani, croitoreasă

– tata: 44 de ani, zugrav

– copilul prezintă o vestimentație adecvată

De asemenea de la mamă am aflat faptul că în familie nu au existat boli cronice și locuiesc într-o casă cu două camere. Pacientul orientat temporospațial.

La internare prezintă:

– temperatura 37,7°C

-puls 100 p/min

– greutatea 21 kg

– înălțimea 125 cm

Problemele pacientului

– paloarea tegumentelor și a mucoaselor

– subfebrilitate

– grețuri

– vărsături cu conținut alimentar, semne ușoare de deshidratare

– dureri abdominale

– cefalee frontală

– inapetență

– constipație

Istoricul bolii:

Boala actuală a debutat în urmă cu două zile cu următoarele semne și simptome: paloarea tegumentelor și a mucoaselor, grețuri, vărsături cu conținut alimentar semne de deshidratare, dureri abdominale, cefalee frontală, inapetentă și constipația. Starea pacientului se agravează, motiv pentru care se prezintă la medicul de urgență al Secției Pediatrie a Spitalului Județean Satu Mare, în data de 07.03. 2009.

La domiciliu i s-a administrat Metoclopramid soluție și Algocalmin tab. Este internat pentru investigații și tratament de specialitate.

Date de laborator

-VSH 31/61mm

– Hemoglobina 10,53 g/dl

-Hematocrit 31 %

– Nr. eritrocite 3,1 mil/mm3

– Leucocite .600/mm3

– Trombocite 140.000/mm3

– Glicemie 60g %

– Sideremie 25 µg%

Tratament

– Regim igieno-dietetic (alimente bogate în fier)

– Rehidratarea hidro- electrolitică (ceai amar cu gesol)

– Feronat 1 linguriță (5 ml) xl/zi

– Vitamina C (Ascovit) 1 tab./zi

– Vitamina Bi2 (0,5 ml) x lf./zi

– Algocalmin fiolă- 1 ml

– Supozitor cu glicerina la nevoie

Nevoi nesatisfăcute:

Nevoia de a respira și a avea o bună circulație

Nevoia de a bea și a mânca

Nevoia de a elimina

Nevoia de a evita pericolele

Nevoia de a învăța

Nevoia de a menține temperatura corpului în limite normale

Nevoia de a fi curat și a-și proteja tegumentele

Nevoia de a dormi și a se odihni

Planul de îngrijire

Evaluare finală

Pacientul se externează cu starea generală ameliorată cu următoarele recomandări:

Regim igieno dietetic corespunzător

Respectarea tratamentului medicamentos

Control periodic și monitorizarea pacientului

Demersul îngrijirilor pentru pacientul P.M.

Culegerea datelor

Date fixe

– P. M., sex masculin, în vârstă de 10 ani; data nașterii 01.04.1999

– religia ortodoxă

Din discuția purtată cu mama am aflat că este primul copil, născut la termen prin operație cezariană, greutatea la naștere 3800g, la maternitatea municipiului Carei.

A fost alimentat natural până la vârsta de 4 luni și apoi s-a trecut la alimentația diversificată cu lapte de vacă. A fost vaccinat și vitaminizat.

Diagnostic medical:

Anemie hipocromă

Date variabile

– cu domiciliul în Carei, jud. Satu Mare

– școlar (clasa a IV- a )

– mama 28 de ani, contabilă

– tata 32 de ani, ofițer

– copilul prezintă o vestimentație adecvată

De asemenea de la mamă am aflat faptul că în familie nu au existat boli cronice și locuiesc într-o casă cu 6 camere(casă cu etaj, locuiesc împreună cu bunicii). Pacientul orientat temporospațial.

La internare prezintă:

– temperatura 36,5°C

– puls 70 p/min

– greutatea 45 kg

– înălțimea 145 cm

Problemele pacientului

– paloarea tegumentelor și a mucoaselor

– cefalee frontală

– tulburări de memorie

– lipotimie

– inapetență

– fatigabilitate.

Istoricul bolii:

Boala actuală a debutat în urmă cu o zi cu următoarele semne și simptome: paloarea tegumentelor și a mucoaselor, tulburări de memorie, lipotimie, cefalee frontală, inapetența și fatigabilitate.

La domiciliu i s-a administrat Algocalmin tab. și Vit. C la recomandarea medicului de familie.Starea pacientului se agravează, motiv pentru care se prezintă la medicul de urgență al Secției Pediatrie a Spitalului Județean Satu Mare, în data de 20.04.2009.

Este internat pentru investigații și tratament de specialitate.

Date de laborator

-VSH 31/61mm

– Hemoglobina 9,8g/dl

– Hematocrit 32 %

– Nr. entrocite 3,4 mil/mm3

– Leucocite 4.200/mm3

-Trombocite 160.000/mm3

– Glicemie 50 g %

– Sideremie 30 µg %

Tratament

– Regim igieno-dietetic (alimente bogate în fier)

– Feronat 1 linguriță (10 ml) x l/zi

– Vitamina C (Ascovit) 1 tab./zi

– Vitamina B12 (1 ml) x lf./zi

– Algocalmin fiolă- 1 ml

Nevoi nesatisfăcute:

Nevoia de a respira și a avea o bună circulație

Nevoia de a bea și a mânca

Nevoia de a evita pericolele

Nevoia de a comunica

Nevoia de a învăța cum să-și păstreze sănătatea

Nevoia de a dormi și a se odihni

Planul de îngrijire

Evaluare finală

Pacientul se externează cu starea generală ameliorată cu următoarele recomandări:

Regim igieno-dietetic corespunzător

Respectarea tratamentului medicamentos

Control periodic și monitorizarea pacientului

CAPITOLUL 3

DATE STATISTICE PRIVIND CAZURILE DE ANEMIE INTERNATE ÎN ANUL 2008 LA SPITALUL JUDEȚEAN SATU MARE

Fiind angajată la Spitalul Județean Satu Mare, am constatat că frecvența anemiei este greu de apreciat deoarece foarte mulți dintre pacienți nu ajung la spital, diagnosticul fiind pus în cabinetele de medicină de familie sau în cabinetele de specialitate, iar tratamentul este făcut acasă.

Statisticile surprind numai formele severe de anemie.

Numărul pacienților cu anemie internați în anul 2008 la Spitalul Județean Satu Mare s-a ridicat la 26. Dintre aceștia, 8 au fost de sex masculin și 18 de sex feminin.

Se constată o prevalență mai ridicată a anemiei la sexul feminin, față de cel masculin.

Analizând din punctul de vedere al mediului de viață de proveniență al pacientului, se observă că există un echilibru între cele două medii, 12 pacienți provenind din mediul urban și 14 din mediul rural.

Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților cu anemie internați în cadrul Spitalului Județean Satu Mare în anul 2008 este prezentată în tabelul 3.

Dintre cazurile internate, se observă o incidență mai mare la vârstele mici, de la sugar până la 4 ani și la vârstele înanintate, peste 55 ani, aceste categorii de vârstă fiind considerate mai vulnerabile.

Incidența ridicată la vârstele înaintate se explică prin faptul că, în această perioadă, frecvența bolilor cronice este mult mai mare ca la alte categorii de vârstă, și anemia însoțește aceste boli cronice.

Pentru tratamentul cazurilor de anemie internate în anul 2008 în Spitalul Județean Satu Mare au fost necesare 252 zile de îngrijiri medicale.

Rezultate și concluzii

În urma studiului statistic efectuat la Spitalul Judetean de Urgenta Satu Mare în anul 2008 am constatat următoarele:

– numărul pacienților cu anemie internați în anul 2008 la Spitalul Județean Satu Mare s-a ridicat la 26. Dintre aceștia, 8 au fost de sex masculin și 18 de sex feminin

– analizând din punctul de vedere al mediului de viață de proveniență al pacientului, se observă că există un echilibru între cele două medii – urban și rural

– se observă o incidență mai mare la vârstele mici, de la sugar până la 4 ani și la vârstele înaintate, peste 55 ani, aceste categorii de vârstă fiind considerate mai vulnerabile

– incidența ridicată la vârstele înaintate se explică prin faptul că, în această perioadă, frecvența bolilor cronice este mult mai mare ca la alte categorii de vârstă, și anemia însoțește aceste boli cronice

CONCLUZII

– Anemia nu este o boală în sine, ci, mai degrabă, semnul unei afecțiuni mai severe.

– Anemia însoțește frecvent afecțiunile cronice inflamatorii, infecțioase sau maligne, fiind considerată un proces defectuos al metabolismului, în care rata de distrugere a hematiilor depășește rata de producție a acestora.

– Anemia este o afecțiune mult mai ușor de prevenit decât de tratat.

– Anemia nu trebuie ignorată sau luată ca un termen subînțeles și invariabil în complexitatea bolii. Ea trebuie tratată corespunzator și privită ca o afecțiune asociată bolii cronice, o afecțiune de maximă importanță.

– Planificarea îngrijirilor acordate pacientilor are ca scop aducerea acestora într-o stare optimă de independență, de satisfacere a nevoilor.

– Pentru reducerea inapetenței cauzate de anemie s-a făcut stimularea poftei de mâncare prin oferirea de alimente preferate.

– Stimuland pacientii să consume lichide s-a refăcut echilibrul hidric al organismului.

– Pacientii a inceput sa fie mai cooperanți si mai optimiști in urma explicatiilor privind evolutia favorabila a afectiunii in cazul respectarii tratamentului si a regimului igieno-dietetic corespunzător.

– S-a observat recastigarea increderii in fortele proprii prin actiunile de stimulare a bolnavului la comunicare.

– In urma efectuarii tratamentului semnele obiective au început să dispară.

– Manifestarile de dependenta ale nevoilor afectate s-au remis pana la externarea din spital.

– Anemia a părut, conform datelor statistice din 2008 de la Spitalul Județean de Urgență Satu Mare, mai frecvent la sexul feminin decât la cel masculin.

– S-a observat că există un echilibru în ceea ce privește raportul dintre cele două medii de proveniență a pacienților – urban și rural.

– În anul 2008, cazurile de anemie au fost constatate mai frecvent la vârstele mici, de la sugar până la 4 ani, și la vârstele înaintate, peste 55 de ani.

BIBLIOGRAFIE

Baghiu, M. D. – „Note de curs medici rezidenti”, U.M.F Târgu Mures, 2007

Baghiu, M. D. – „Vademecum de pediatrie (sub redactia Muntean I.)”, Editura Medicala, Bucuresti, 2007

Borundel, C. – „Manual de medicina interna pentru cadre medii”, Editura ALL, București, 1966

Chiru, F. Chiru G. si Moraru L. – „Ingrijirea omului bolnav si a omului sanatos”, Editura Cison, 2001

Eskenasy, A. – „Anemiile: cu 160 figuri în text”, Editura de Stat pentru Literatură Științifică, 1952

Gherasim L. – „Medicină Internă”, ed. a II-a, Editura Medicală, Bucuresti, 2000

– „Principii de medicină internă”, Editura Teora, ediția a 14-a, Bucuresti, 2001

Ionescu, M.; Niculescu, A.D. – „Boli interne”, Editura Didactică și Pedagogică”, București, 1978

Macin, F. – „Îndreptar de medicina interna” , Editura Medicala, București, 1986

Marin, F.; Popescu, C. – „Boli interne”, Editura Medicală, București, 1980

Mocos, V. – „Nutriția și dietetica”, EDP, București, 1994

Mozes C. – „Tehnica îngrijirii bolnavului” (ediția a VI-a), Editura Medicala, Bucuresti 1999;

Negoiță, C. I. – „Anemiile”, Editura Medicala, București, 1963

Nicolau, I. – „Anemiile hemolitice la copil”, Editura Academiei RPR, 1961

Popescu, V. – „Algoritm de diagnostic in anemiile copilului”, www.emcb.ro/article, 2007

Popescu, V. – „Tratat de Pediatrie”, vol. III, Editura Medicală, 1985

Serban V. – „Medicină Internă” – vol. I, II, Editura Excelsior, 2002

Suteanu, St.; Proca, E.; Dimitrescu A. – „Diagnosticul și tratamentul bolilor interne”, vol. I, Editura Medicală, București, 1982

Titirca L. – „Breviar de explorări funcționale”, Editura Medicală, București, 1994.

Titirca L. – „Ghid de nursing cu tehnici de evaluare și îngrijiri corespunzătoare nevoilor fundamentale, Editura Viața medicală românească, București

Titirca L. – „Tehnici de evaluare și îngrijiri acordate de asistenții medicali. Ghid de nursing, Editura Viața Medicală Românească, București, 2005

Titirca L. – „Urgențe medico-chirugicale” – Sinteze, Editura Medicala, Bucuresti 2001

BIBLIOGRAFIE

Baghiu, M. D. – „Note de curs medici rezidenti”, U.M.F Târgu Mures, 2007

Baghiu, M. D. – „Vademecum de pediatrie (sub redactia Muntean I.)”, Editura Medicala, Bucuresti, 2007

Borundel, C. – „Manual de medicina interna pentru cadre medii”, Editura ALL, București, 1966

Chiru, F. Chiru G. si Moraru L. – „Ingrijirea omului bolnav si a omului sanatos”, Editura Cison, 2001

Eskenasy, A. – „Anemiile: cu 160 figuri în text”, Editura de Stat pentru Literatură Științifică, 1952

Gherasim L. – „Medicină Internă”, ed. a II-a, Editura Medicală, Bucuresti, 2000

– „Principii de medicină internă”, Editura Teora, ediția a 14-a, Bucuresti, 2001

Ionescu, M.; Niculescu, A.D. – „Boli interne”, Editura Didactică și Pedagogică”, București, 1978

Macin, F. – „Îndreptar de medicina interna” , Editura Medicala, București, 1986

Marin, F.; Popescu, C. – „Boli interne”, Editura Medicală, București, 1980

Mocos, V. – „Nutriția și dietetica”, EDP, București, 1994

Mozes C. – „Tehnica îngrijirii bolnavului” (ediția a VI-a), Editura Medicala, Bucuresti 1999;

Negoiță, C. I. – „Anemiile”, Editura Medicala, București, 1963

Nicolau, I. – „Anemiile hemolitice la copil”, Editura Academiei RPR, 1961

Popescu, V. – „Algoritm de diagnostic in anemiile copilului”, www.emcb.ro/article, 2007

Popescu, V. – „Tratat de Pediatrie”, vol. III, Editura Medicală, 1985

Serban V. – „Medicină Internă” – vol. I, II, Editura Excelsior, 2002

Suteanu, St.; Proca, E.; Dimitrescu A. – „Diagnosticul și tratamentul bolilor interne”, vol. I, Editura Medicală, București, 1982

Titirca L. – „Breviar de explorări funcționale”, Editura Medicală, București, 1994.

Titirca L. – „Ghid de nursing cu tehnici de evaluare și îngrijiri corespunzătoare nevoilor fundamentale, Editura Viața medicală românească, București

Titirca L. – „Tehnici de evaluare și îngrijiri acordate de asistenții medicali. Ghid de nursing, Editura Viața Medicală Românească, București, 2005

Titirca L. – „Urgențe medico-chirugicale” – Sinteze, Editura Medicala, Bucuresti 2001