ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE Domeniul de doctorat: MEDICINĂ Cosmin Mihai VESA TEZĂ DE DOCTORAT Conducător științific: Prof.univ.dr. Amorin… [310011]

MINISTERUL EDUCAȚIEI NAȚIONALE

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE

Domeniul de doctorat: MEDICINĂ

Cosmin Mihai VESA

TEZĂ DE DOCTORAT

Conducător științific:

Prof.univ.dr. Amorin Remus POPA

ORADEA

Anul 2019

MINISTERUL EDUCAȚIEI NAȚIONALE

UNIVERSITATEA DIN ORADEA

FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIOMEDICALE

Domeniul de doctorat: MEDICINĂ

DIABETUL ZAHARAT INAUGURAL ÎN JUDEȚUL BIHOR.

[anonimizat], [anonimizat]:

Prof.univ.dr. Amorin Remus POPA

Doctorand: [anonimizat] 2019

STADIUL CUNOAȘTERII

Lista de abrevieri……………………………………………………………………………………………………….7

Introducere………………………………………………………………………………………………………………..8

CAPITOLUL I. [anonimizat]

1.1. [anonimizat], clasificare, diagnostic………………………………………………….10

1.2. Epidemiologia Diabetului zaharat………………………………………………………………………….12

1.2.1. Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 1…………………………………………………13

1.2.2. Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 2…………………………………………………13

1.3. Fiziopatologia Diabetului zaharat de tip 2………………………………………………………………14

1.4. Factori de risc ai apariției Diabetului zaharat…………………………………………………………..16

CAPITOLUL II. Complicațiile cronice și afecțiuni frecvent asociate cu Diabetul zaharat

2.1. Complicații microvasculare…………………………………………………………………………………..21

2.2. Complicații macrovasculare………………………………………………………………………………….24

2.3. Diabetul zaharat și ateroscleroza……………………………………………………………………………25

2.4. Diabetul zaharat și dislipidemiile…………………………………………………………………………..27

2.5. Diabtul zaharat și sindromul metabolic…………………………………………………………………..28

2.6. [anonimizat]………………………………………………………29

2.7. Diabtul zaharat și cancerul……………………………………………………………………………………29

2.8. Diabtul zaharat și depresia……………………………………………………………………………………30

CAPITOLUL III. Riscul cardiovascular la pacientul diabetic

3.1. Factori de risc cardiovascular și managementul acestora la pacientul diabetic…………….32

3.2. Predicția riscului cardiovascular la pacientul diabetic………………………………………………36

CAPITOLUL IV. Managementul clinic al Diabtului zaharat

4.1. Obiectivul glicemic și managementul hiperglicemiei……………………………………………….39

4.2. Obiective privind ceilalți factori de risc cardiovascular și managementul acestora……..40

Partea a II-a

CONTRIBUȚII PROPRII

CAPITOLUL V. Ipoteza de lucru

5.1. Ipoteza……………………………………………………………………………………………………………….43

5.2. Obiective……………………………………………………………………………………………………………43

CAPITOLUL VI. Metodologia generală

6.1. Material și metode

6.1.1 Studiul I………………………………………………………………………………………46

6.1.2. Studiul II…………………………………………………………………………………….46

6.1.3. Studiul III…………………………………………………………………………………..48

CAPITOLUL VII. Rezultate

7.1. Studiul I – Diabetul zaharat nou-diagnosticat în județul Bihor în perioada 2016-2017

7.1.1. Incidența Diabetului zaharat în județul Bihor în anul 2016 și 2017. Incidența în anii anteriori…………………………………………………………………………………………………..51

7.1.2. Prevalența Diabetului zaharat în județul Bihor…………………………………………..52

7.1.3. Prevalența Diabetului zaharat în România și județul Bihor, comparație dintre datele din registrele de diabet și datele furnizate de studiul PREDATORR (studiu populațional)-neajustat în funcție de vârsta…………………………………………………………53

7.1.4. Prevalența Diabetului zaharat în România și județul Bihor, comparație după ajustarea în funcție de vârstă…………………………………………………………………………….54

7.1.5. Distribuția cazurilor în funcție de tipul de Diabet zaharat……………………………54

7.1.6. Clasificarea în funcție de sex……………………………………………………………………55

7.1.7. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență…………………………….55

7.1.8. Distribuția cazurilor în funcție de vârstă……………………………………………………56

7.1.9. Distribuția în funcție de IMC…………………………………………………………………..57

7.1.10. Factorii de risc cardio-vasculari tradiționali în populația studiată……………….57

7.1.11. Istoricul familial de Diabet zaharat…………………………………………………………58

7.1.12. Factori de risc pentru apariția Diabetului zaharat. Comparație între pacienții nou-diagnosticați cu Diabet zaharat în județul Bihor și populația cu toleranță normală la glucoză din studiul PREDATORR…………………………………………………………………59

7.1.13. Complicațiile microvasculare ale Diabetului zaharat și prezența unor complicații (comorbidități)cardio-vasculare în populația studiată………………………….61

7.1.14. Terapia Diabetului zaharat nou-diagnosticat……………………………………………61

7.2. Studiul II – Analiza epidemiologică, clinică, paraclinică și determinarea riscului cardiovascular la un eșantion reprezentativ din populația inclusă în studiu

7.2.1. Vârsta medie………………………………………………………………………………………….63

7.2.2. Mediul de proveniență…………………………………………………………………………….63

7.2.3. Nivelul educațional…………………………………………………………………………………65

7.2.4. Istoricul de Diabet zaharat……………………………………………………………………….66

7.2.5. Indicatori privind stilul de viață în mediul rural și urban……………………………..66

7.2.6. Indici epidemiologici în mediul urban și rural……………………………………………68

7.2.7. Profil clinic și biochimic în funcție de sex…………………………………………………68

7.2.8. Profil clinic și biochimic în funcție de mediul de proveniență………………………71

7.2.9. Nivelul hemoglobinei glicozilate……………………………………………………………..72

7.2.10. Distribuția în funcție de sex și IMC………………………………………………………..73

7.2.11. Modalitatea de debut a diabetului…………………………………………………………..74

7.2.12. Distribuția în funcție de nivelul hemoglobinei glicozilate și IMC……………….74

7.2.13. Dislipidemia și IMC-ul………………………………………………………………………….75

7.2.14. Prezența complicațiilor microvasculare…………………………………………………..76

7.2.15. Distribuția în funcție de IMC și rata de filtrare glomerulară……………………….77

7.2.16. Prezența arteriopatiei cronice obliterante………………………………………………..78

7.2.17. Prezența factorilor de risc cardio-vasculari ……………………………………………..79

7.2.18. Complicațiile (comorbiditățile) cardio-vasculare………………………………………80

7.2.19. Parametrii metabolici la pacienții cu stil de viață apropiat de cel sănătos și la pacienții cu stil de viață nesănătos…………………………………………………………………….81

7.2.20. Parametrii clinico-biochimici la pacienții cu steatoză heaptică…………………..81

7.2.21. Terapia Diabetului zaharat nou-diagnosticat……………………………………………82

7.2.22. Riscul de morbiditate coronariană și de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani la pacienții nou diagnosticați cu Diabet zaharat

7.2.22.1. În funcție de sex……………………………………………………………………..84

7.2.26.2. În funcție de mediul de proveniență…………………………………………..85

7.2.26.3. În funcție de IMC……………………………………………………………………85

7.2.26.4. La cei cu sindrom metabolic și la cei fără sindrom metabolic……….86

7.2.26.5. În funcție de vârstă………………………………………………………………….87

7.2.26.6. În funcție de nivelul hemoglobinei glicozilate…………………………….88

7.2.26.7. În funcție de tensiunea arterială…………………………………………………90

7.2.26.8. În funcție de parametrii lipidici…………………………………………………91

7.2.26.9. Riscul relativ de morbiditate coronariană raportat la populația generală la diferite categorii de pacienți……………………………………………………………..92

7.3. Studiul III. Obezitatea și Rezistența la insulină la diabeticii nou-diagnosticați – corelații cu diferiți parametrii clinico-biochimici, predictori ai rezistenței la insulină, riscul de morbiditate coronariană și cerebrovasculară în funcție de indicele de masă corporală (IMC) și indicele de rezistențăa la insulină (HOMA-IR)

7.3.1. Valorile hemoglobinei glicoziate în funcție de IMC……………………………………94

7.3.2. Indicele HOMA-IR în funcție de indicele de masă corporală………………………95

7.3.3. Valoara medie a tensiunii arteriale sistolice în funcție de IMC…………………….95

7.3.4. Valoara medie a tensiunii arteriale diastolice în funcție de IMC………………….96

7.3.5. Trigliceridele în funcție de IMC……………………………………………………………….97

7.3.6. Colesterolul în funcție de IMC………………………………………………………………..98

7.3.7. LDL-colesterolul în funcție de IMC………………………………………………………….98

7.3.8. HDL-colesterolul în funcție de IMC…………………………………………………………99

7.3.9. Scorul UKPDS CHD în funcție de IMC………………………………………………….100

7.3.10. Scorul UKPDS Stroke în funcție de IMC………………………………………………101

7.3.11. Corelația între IMC și HOMA-IR…………………………………………………………102

7.3.12. Corelația între circumferința abdominală și HOMA-IR……………………………103

7.3.13. Corelația între IMC și HbA1c……………………………………………………………..104

7.3.14. Corelația între circumferința abdominală și HbA1c……………………………….105

7.3.15. Corelația între scorul de morbiditate coronariană la 10 ani și IMC……………106

7.3.16. Corelația între riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani și IMC……..107

7.3.17. TAS în funcție de HOMA-IR……………………………………………………………….108

7.3.18. TAD în funcție de HOMA-IR………………………………………………………………108

7.3.19. IMC în funcție de HOMA-IR……………………………………………………………….109

7.3.20. HbA1c în funcție de HOMA-IR…………………………………………………………..110

7.3.21. Profil lipidic în funcție de HOMA-IR……………………………………………………110

7.3.22. Raportul TG/HDL-colesterol în funcție de HOMA-IR…………………………….112

7.3.23. Non-HDL-colesterol în funcție de HOMA-IR………………………………………..112

7.3.24. Corelația între raportul TRIG/HDL-colesterol și HOMA-IR…………………….113

7.3.25. Corelația între HDL și HOMA-IR…………………………………………………………114

7.3.26. Corelația între trigliceride și HOMA-IR………………………………………………..115

7.3.27. Corelația între non HDL-colesterol și HOMA-IR……………………………………115

7.3.28. Corelația între HOMA-IR și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani…….116

7.3.29. Corelația dintre produsul HOMA-IR și vârstă și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani……………………………………………………………………………………..117

7.3.30. Corelația dintre produsul HOMA-IR și al vârstei și riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani………………………………………………………………………………118

7.3.31. Comparație privind corelația dintre parametrii clinic și paraclinici și riscul de morbiditate coronariană………………………………………………………………………………….119

7.3.32. Comparație privind corelația dintre parametrii clinic și paraclinici și insulino-rezistență………………………………………………………………………………………………………120

Capitolul VIII. Discuții

8.1. Discuții – Studiul I…………………………………………………………………………………………….121

8.2. Discuții – Studiul II……………………………………………………………………………………………125

8.3. Discuții – Studiul III…………………………………………………………………………………………..134

CAPITOLUL IX.

Concluzii………………………………………………………………………………………………………………..139

Bibliografie…………………………………………………………………………………………………………….147

Anexe.Lucrări publicate………………………………………………………………………………………..168

Abrevieri

AGL – acizi grași liberi

AGMNS – acizi grași mononesaturați

AGPNS – acizi grași polinesaturați

AGS –acizi grași saturați

AGT – acizi grași trans

AVC – accident vascular cerebral

BCV – boală cardio-vasculară

CA –circumferința abdominală

DAG-diacilglicerol

Dz –Diabet zaharat

GAJ – glicemie a-jeun

GBM – glicemie bazală modificată

GPP – glicemia postprandială

HbA1c – hemoglobina glioczilată

HTA – hipertensiunea arterială

IMA – infarct miocardic acut

IMC – indice de masă corproală

IR -inuslinorezeistență

MCP-1 – Proteina-1 chemoatractantă monocitară

NO – oxid nitric

PKC – protein-kinaza C

ROS –specii reactive de oxigen

SMet – sindrom metabolic

STG – scăderea toleranței la glucoză

TA – tensiune arterială

TNF-α – factor de necroză tumorală alfa

Introducere

Diabetul zaharat, prin creșterea în ultimele decenii a numărului de cazuri diagnosticate și prin complicațiile cronice pe care acesta le generează, care își pun amprenta asupra calității vieții individului, reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial Costurile la nivel mondial pentru îngirijirea pacienților cu diabet zaharat sunt extrem de ridicate, International Diabetes Federation estimând că doar în anul 2017 s-au cheltuit 727 de miliarde de dolari pentru tratamentul diabetului zaharat și a complicațiilor acestuia. Riscul cardiovascular la pacientul diabetic este semnificativ crescut față de populația generală, toate studiile demonstrând acest lucru fără echivoc, unele considerând diabetul un echivalent de boală coronariană.

Consider că momentul diagnosticului diabetului zaharat este exterm de important întrucât o evaluare completă a dezechilibrului glicemic și a prezenței și intensității celorlalți factori de risc și un tratament adecvat particularităților pacientului au un impact semnificativ asupra sănătății acestuia. Riscul cardiovascular este un element la fel de important, iar determinarea acestuia prin scorurile de risc, într-adevăr perfectibile, orientează medicului spre o anumită atitudine ofensivă de minimizare maximă a riscului și pacientul spre o conștientizare asupra importanței aderării la tratament și a modificării stilului de viață.

Lucrarea de față își propune să identifice situația actuală privind epidemiologia diabetului zaharat în județul Bihor, să determine un profil al pacientului nou-diagnosticat și să identifice acele elemente la pacienții nou-diagnosticați care indică un puternic dezechilibru metabolic respectiv o IR marcată. Prin concluziile sale lucrarea poate orienta factorii de decizie în domeniul sănătății publice de la nivel local spre conceperea de programe de sănătate publică pentru prevenirea bolii și pentru screening-ul acesteia. Deasemena lucrarea constituie un punct de reper pe plan local în ceea ce privește epidemiologia și particularitățile pacienților nou-diagnosticați pentru a observa evoluția acestor date în anii ce vor urma.

Doresc să îmi exprim profunda recunoștiință față de domnul prof.dr.Popa Amorin pentru îndrumarea acordată în alcătuirea acestei lucrări și pentru că zi de zi, în calitate de conducător de rezidențiat, mă ajută să descopăr tainele bolilor metabolice.

STADIUL CUNOAȘTERII

CAPITOLUL I. Diabetul zaharat – date generale

1.1. Diabetul zaharat –definiție, clasificare, diagnostic

Diabetul zaharat (Dz) este reprezentat de anumite boli în care principala caracteristică o reprezintă alterarea metabolismului glucidic caracterizată prin hiperglicemie cronică, dar în care și celelalte metabolisme, lipidic și proteic, sunt alterate (1). Mecanismele patologice cele mai importante care stau la baza apariției Dz sunt scăderea secreției de insulină și/sau creșterea rezistenței la acțiunea insulinei la nivelul țesuturilor țintă, țesutul adipos, muscular și hepatic (2), aceste mecanisme au impact profund asupra homeostaziei mediului intern dacă ținem seama de complexitatea și heterogenicitatea acțiunilor fiziologice ale insulinei.

Particularitatea acestei afecțiuni este apariția în cursul evoluției sale a numeroase complicații acute și cronice caracterizate de o morbiditate și o mortalitate semnificativă, ce influențează semnificativ calitatea vieții individului.

Complicațiile pe termen lung ale Dz se împart în două mari grupe: complicații microvasculare și complicații macrovasculare. Complicațiile microvasculare sunt reprezentate de: retinopatia diabetică, neuropatia diabetică și nefropatia diabetică, termenul de actualitate fiind boala renală diabetică, iar complicațiile macrovasculare sunt reprezentate de: boala coronariană, boala cerebrovasculară și arteriopatia periferică. Studiile arată că complicațiile microvasculare apar ca o consecință a hiperglicemiei care generează un stres oxidativ crescut la nivelul endoteliului capilarelor de la nivelul retinei, glomerulilor renali și nervilor periferici (3), iar complicațiile macrovasculare apar ca o consecință a aterosclerozei accelerate din Dz determinată de hiperglicemie și factorii de risc cardiovascular (RCV) prezenți la pacientul diabetic cum ar fi obezitatea, valorile crescute ale tensiunii arteriale (TA), modificarea parametrilor lipidici, fumatul, istoricul familial de boli cardiovasculare (BCV), sedentarismul (4).

Dz are complicații acute care astăzi nu mai reprezintă o importantă cauză de mobriditate și mortalitate, cele mai frecvente dintre acestea fiind: cetoacidoza diabetică și hipoglicemiile. Cetoacidoza diabetică, o complicație severă, apare ca urmare a unui deficit de insulină însoțit de creșterea hormonilor de contrareglare, catecolamine, glucagon, cortizol, hormon de creștere, cu glicogenonoliză, lipoliză și apariția de corpi cetonici care duc la acidoză metabolică (5).

Conform ADA, Dz se clasifică în 4 mari categorii: Dz de tip 1, Dz de tip 2, formele specifice de Dz (defecte genetice ale celulelor β pancreatice, defecte genetice ale acțiunii insulinei, boli ale pancreasului exocrin, endocrinopatii, diabetul indus medicamentos) și Dz gestațional (1). Cele mai frecvente tipuri sunt Dz de tip 1 și Dz de tip 2.

Dz de tip 1 reprezintă un procent mic din totalitatea cazurilor de Dz, aproximativ 5-10%, iar la copii și adolescenți acest tip de Dz reprezintă 80-90% din totalul numărului de cazuri (2). Acesta apare ca o consecință a distrugerii autoimune a celulelor insulare β-pancreatice producătoare de insulină, ceea ce duce la un deficit absolut de insulină (6). Până nu demult acesta era considerat o afecțiune cu debutul la vârsta copilăriei și adolescenței, astăzi însă vârsta nu mai constituie un impediment în punerea diagnosticului, cunoscându-se faptul că boala poate debuta la adult. Boala debutează de obicei brusc prin simptome asociate hiperglicemiei, poliurie, polidipsie, polifagie, însoțite de astenie marcată și scădere ponderală. Singurul tratament eficient în Dz de tip 1 este tratamentul cu insulină, fără de care supraviețuirea este imposibilă.

Dz de tip 2 reprezintă 80-90% din totalul cazurilor de diabet. Acesta se caracterizează prin heterogenitate în sensul că la unii pacienți predomină rezistență la insulină iar la alții predomină incapacitatea celulelor β-pancreatice de a produce insulină. Boala apare mai frecvent la persoanele obeze, la care predomină rezistența la acțiunea insulinei, ceea ce duce la un necesar crescut de insulină pentru transportul glucozei în țesuturile periferice, cu epuizarea celulelor β-pancreatice (9).

Diagnosticul precoce al Dz este deosebit de important. Este cunoscut faptul că aproape jumătate din cazurile existente în populație sunt nediagnosticate și că depistarea precoce a Dz se ascociază cu un risc redus de morbiditate cardiovasculară (10). Mai mult se pare că, detecția precoce a Dz este mai importantă decât terapia intensivă a hiperglicemiei și factorilor de risc (11).

Cunoașterea factorilor de risc pentru apariția Dz este importantă deoarece indică populația țintă la care este necesară efectuarea screening-ului pentru diagnosticul precoce. Factorii de risc pentru apariția aceste afecțiuni identificați de-a lungul timpului sunt următorii: obezitatea, istoricul familial de Dz, sedentarismul, hipertensiunea arterială (HTA), dislipidemia, vârsta, sexul, fumatul, consumul de alcool (12). Screening-ul Dz este recomandat la următoarele categorii (1) la care riscul de apariție al bolii este crescut: persone cu istoric de Dz în familie, indivizii cu activitate fizică redusă, persoane cu exces ponderal, persoane cu intoleranță la glucoză sau alterarea glicemiei a-jeun deja diagnosticate, pacienți cu HTA (TA≥140/90 mmHg), pacienți cu HDL scăzut (≤35ml/dl) sau trigliceride crescute (≥250mg/dl), anumite rase (ex. Africani-Americani, Hispanici-Americani, Nativi Americani, Asiatici-Americani), femeile cu istoric de Dz gestațional sau care au născut unui copil cu greutate peste 4.5 kg, femei cu ovar polichistic. International Diabetes Federation(IDF) recomandă efectuarea screening-ului pentru Dz la următoarele categorii: persoanele cu vârste peste 45 de ani, obezii, cu circumferința abdominală(CA) crescută, HTA și istoric familial de Dz. IDF recomandă ca și test screening glicemia a-jeun(GAJ). În cazul în care testul screening este pozitiv, este recomandată efectuarea unui test diagnsotic, iar daca testul screening este negativ acesta să fie repetat anual.

Diagnosticul Dz se realizează pe baza valorilor hemoglobinei glicozilate(HbA1c) sau a valorilor glicemiei plasmatice. Astfel criteriile de diagnostic ale Dz sunt oricare dintre următoarele: HbA1c ≥ 6.5%, glicemie a-jeun(GAJ) ≥ 126mg/dl, glicemie la 2 ore după testul de toleranță la glucoză orală(TTGO) ≥ 200mg/dl sau prezența simptomelor specifice și glicemie în orice moment al zilei ≥ 200mg/dl. Dacă simptomele specifice hiperglicemiei lipsesc, primele 3 criterii trebuie confirmate prin repetarea testului. Prediabetul reprezintă o stare metabolică caracterizată de modificări ale glicemiei apărute din cauza unei desensibilizări ale celulelor țintă la acțiunea insulinei, care progresează cu mare probabilitate spre instalarea Dz. Importanța diagnosticării prediabetului constă în posibilitatea modificării stilului de viață prin creșterea activității fizice și o alimentație sănătoasă și în unele cazuri chiar a inițierii tratamentului cu metformin. Prediabetul include persoanele cu glicemie bazală modificată (GBM) și scăderea toleranței la glucoză (SGT). GBM este diagnosticată pe baza GAJ cu valori între 100 si 125 mg/dl. STG este diagnosticată pe baza unei glicemii la 2 ore după TTGO cu valori între 144 și 199 mg/dl. ADA include în categoria de prediabet persoanele cu valori ale HbA1c în intervalul 5.7-6.4%.

1.2. Epidemiologia Diabetului zaharat

Prevalența Dz în anul 2017 este de 424 de milioane, cu estimarea că în anul 2045 vor fi 628 de milioane de cazuri. Datele cele mai actuale sunt oferite de International Diabetes Federation. Costurile pentru îngrijirea persoanelor cu Dz se ridică la aproximativ 727 de miliarde de dolari anual. Prevalența bolii în populația cu vârste între 20-79 de ani este de 8.8% (14).

1.2.1 Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 1

La nivel mondial există aproximativ 20 de milioane de cazuri de DZ de tip 1. Incidența tipului 1 este într-o continuă creștere, la nivel mondial creșterea fiind de aproximativ 3% pe an (153). În Europa incidența acestui tip a avut o creștere de aproximativ 3.9% pe an, cea mai mare creștere de 5.4% înregistrându-se la categoria de vârstă 0-5 ani, urmată de o creștere de 4.3% la categoria de vârstă 5-9 ani, cea mai mică creștere de 2.9% înregistrându-se la categoria de vârstă 10-14 ani (154). În fiecare în la nivel mondial sunt diagnosticați cu Dz de tip 1 aproximativ 132.000 de copii și tineri cu vârsta sub 20 de ani și există aproximativ 1.100.000 de persoane cu Dz de tip 1 în categoria de vârstă sub 20 de ani (14). Dz de tip 1 se caracterizează printr-o incidență care variază semnificativ în funcție de regiunea geografică, astfel în Finalnda Dz de tip 1 are o incidență de aproximativ 60/100.000 de persoane pe an iar în China incidența acestuia este de 0.1/100.000 de persoane pe an (155). În România incidența Dz de tip 1 în anul 2015 a fost de 11/100.000 de persoane, în creștere față de anul 1996 când incidența a fost de 4.7/100.000 de persoane, creșterea fiind de 5.1% pe an (156).

1.2.2 Epidemiologia Diabetului zaharat de tip 2

În țările cu dezvoltare economică ridicată se estimează că aproximativ 87% până 91% din totalul de cazuri de Dz sunt de tip 2, 7 până la 12% sunt de tip 1 și 1 pînă la 3% sunt alte tipuri de Dz (14). În populația activă cu vârste cuprinse între 20 și 64 de ani există 325 de milioane de cazuri de Dz. Prevalența Dz este ușor mai scăzută în rândul femeilor decât în rândul bărbaților, cu aproximativ 8.4%. Există mai multe cazuri în mediul urban decât în cel rural, în mediul urban sunt aproximativ 279 de milioane de pacienți cu Dz iar în mediul rural sunt aproximativ 145 de milioane de cazuri. Prevalența Dz diferă cel mai mult în funcție de regiunea geografică. Astfel în America de Nord prevalența Dz este de aproximativ 11.0%, în Orientul Mijlociu de 10.8%, în Europa de 6.8%, în Africa de 4.4%. Se estimează că există aproximativ 240 de milioane de cazuri de Dz nediagnosticate. În anul 2017 se estimează că aproximativ 4 milioane de oameni din grupa de vârstă 20-79 de ani au decedat din cauza complicațiilor Dz, reprezentând aproximativ 10% din cauzele de mortalitate a acestei populații (14).

Prevalența Dz a înregistrat cea mai mare creștere în țările în curs de dezvoltare. Prevalența Dz de tip 2 în India a crescut de 10 ori în perioada 1971-2000 de la 1.2% în anul 1971 la 12.1% în anul 2000 (158). Prevalența Dz continuă să crească însă și în țările dezvoltate, în Statele Unite ale Americii prevalența Dz în perioada 1988-1994 a fost de 9.8% crescând la 12.4% în perioada 2011-2012.

Obezitatea reprezintă principala cauză a epidemiei de Dz de tip 2. Aproximativ 90% din pacienții cu Dz sunt supraponderali sau obezi. La femeile cu un IMC ≥35kg/m2 riscul de Dz a fost de 93 de ori mai mare decât la cele cu un IMC<22 kg/m2. Majoritatea studiilor evidențiază că la momentul diagnosticului Dz peste 60% din pacienți sunt hipertensivi și peste 50% sunt obezi (15).

În România în anul 2011 prevalența Dz a fost de 4.21%, pe baza datelor din registrele de Dz (16). Dz a fost mai frecvent prezent la femei, 52.43%, decât la bărbați, 47.57% (16). Incidența Dz în România în anul 2011 a fost de 358.63/100.000 de persoane (16). Cu toate acestea studiul PREDATORR efectuat în anii 2013 și 2014, a demonstrat că prevalența Dz în România este de 11.6% (17). Diferențele sunt date cel mai probabil de design-ul studiului PREDATORR, un studiu epidemiologic, de tip screening pe un eșantion reprezentativ pentru populația României, și demonstrează că datele din registre subestimează prevalența Dz. Deasemenea în studiul PREDATORR este evaluată prevalența Dz în categoria de vârstă 20-79 de ani. În Studiul PREDATORR prevalența Dz a fost mai crescută la bărbați, 13%, decât la femei, 9.3% (17). Prevalența Dz în România este cea mai mare la categoria de vârstă 60-79 de ani unde prevalența este de 21.9%. La categoria de vârstă 20-39 de ani prevalența Dz a fost de 3% iar la categoria de vârstă 40-59 de ani prevalența Dz a fost de 13.4% (17). Prevalența obezității în populația generală fost de 31.4%, iar prevalența sindromului metabolic(SMet) a fost de 38.44%. La diabetici prevalența HTA a fost de 87.8% (17).

1.3. Fiziopatologia Diabetului zaharat de tip 2

Principalele mecanisme fiziopatologice despre care se cunoaște că sunt implicate în apariția și progresia Dz de tip 2 sunt rezistența la acțiunea insulinei respectiv disfuncția β-celulară cu alterarea secreției de insulină. Insulinorezistența specifică pacienților cu Dz de tip 2 este generată de supraponderabilitate și obezitate (20). Obezitatea, în special cea de tip abdominal, se asociază cu toleranță alterată la glucoză, HTA, dislipidemie, toți acest factori fiind componente ale SMet(20). Așadar putem afirma că în cazul Dz asocierea fiziopatologică o reprezintă obezitatea care generează IR (IR) , care la rândul ei generează alterarea toleranței la glucoză la nivel celular, cu creșterea valorilor glicemice.

Insulinorezistența se manifestă în special la nivelul organelor și țesuturilor active metabolic, mușchii scheletici, ficatul și țestutul adipos (21). La nivelul mușchiului scheletic insulinorezistența are ca și efect reducerea capacității celulelor musculare de a prelua glucoza și scăderea sintezei de glicogen la nivelul acestor celule. La nivel hepatic insulinorezistența duce la gluconeogeneză excesivă, și stimularea sintezei în exces a acizilor grași liberi (AGL) (22). La nivelul țesutului adipos insulinorezistența se manifestă prin alterarea transportului glucozei în adipocite și prin altererarea inhibării lipolizei, mai sepcific a lipazei hormon cu creșterea concentrației de acizi grași liberi (23).

Există mai multe teorii privind modul în care obezitatea generează IR/ scăderea secreției la insulină și Dz. Una dintre cele mai cunoscute este teoria lipotoxicității. Țesutul adipos în exces determină sinteza crescută de AGL care este asociată cu insulinorezistența. AGL prezenți în exces sunt captați de țesutul muscular și țesutul hepatic, unde sunt transformați în trigliceride sau generează prin metabolizare produși toxici cum ar fi diacilglicerolul (DAG). DAG prezent într-o cantitate crescută activează protein-kinaza C (PKC) și alte kinaze, acestea interferând cu calea de semnalizare a insulinei scâzând fosforiliarea tirozinei la nivelul substratului receptorului pentru insulină 1 sau 2 (IRS-1, IRS-2) (24).

O altă ipoteză este aceea a inflamației. Adipocitele secretă citokine pro-inflamatoare cum ar fi TNF-α sau MCP-1 (25). Cantitățile crescute ale proteinei MCP-1 determină infiltrarea cu macrofage a țesutului adipos, care astfel secretă cantități importante de mediatori cu efect pro-inflmator, atât MCP-1 cât și TNF-α, IL-1β (26). Aceste citokine accentuează lipozia și determină creșterea rezistenței la insulină. TNF-α determină fosorilarea serină/threonină a IRS-1, valorile TNF-α fiind crescute la persoanele obeze față de cele normoponderale (27). IL-1β interferă cu calea de semnalizare a insulinei, s-a demonstrat că nivelele înalte ale IL-1β scad expresia proteică a trasportorului glucozei tipul 4 (GLUT4) și a IRS-1 (28).

Obezitatea generează scăderea secreției de insulină de către celulele β-pancreatice prin creșterea stresului oxidativ. Nivelul crescut de AGL generează prin metabolizarea acestora un nivel crescut de specii reactive de oxigen (ROS), deasemenea hiperglicemia determinată de rezistența la insulină accentuează stresul oxidativ, cu apoptoza accelerată a celulelor β-pancreatice, astfel celulele β-pancreatice nu mai pot secreta suficientă insulină pentru a face față excesului de glucoză (29).

Un alt mecanism de apariție a disfuncției celulelor β-pancreactice îl reprezintă stresul reticulului endoplasmatic. Glucotoxicitatea și lipotoxicitatea perturbă funcția reticulului endoplasmatic la nivelul celulelor β-pancreatice, generând un răspuns din partea acestuia caracterizat de plicaturarea crescută a reticulului endoplasmatic, scăderea sintezei proteice și un transport crescut al produșilor toxici spre exterior. Dacă aceste mecanisme nu reușesc să refacă homeostazia reticulului endoplsamatic se produce apoptoaza celulelor β-pancreatice (30).

1.4. Factori de risc ai apariției Diabetului zaharat

Cei mai cunoscuți factori de risc pentru apariția Dz de tip 2 sunt stilul de viață occidental și sedentarismul (31), responsabili de apariția obezității. Consecința obezității este intoleranța la glucoză, disfuncția β-celulară și în final Dz de tip 2.

Factorii de risc ai apariției Dz se împart în factori de risc modificabili și factori de risc nemodificabili. Factorii de risc nemodificabili sunt reprezentație de: rasă, moștenirea genetică, vârstă și sex. Factorii de risc modificabili sunt reprezentați de: obezitate, sedentarism, aportul cantitativ și calitativ de lipide, aportul cantitativ și calitativ de carbohidrați, tipul de dietă, micronutrienții, consumul de alcool, cafea, ceai, băuturi carbogazoase, fumatul, perioada dezvoltării intrauterine, statusul socioeconomic (32).

Prevalența Dz diferă semnificativ în funcție de rasă, astfel în populația africană prevalența Dz este de 4.4%, în populația europeană este de 6.8%, în cea din orientul mijlociu este de 10.8%, în populația din Pacificul de Vest este de 8.6%. Deși cu siguranță factorii de mediu intervin în aceste date există cu siguranță caracteristici etnice care duc la aceste diferențe.

Factorii genetici intervin în dezvoltarea Dz de tip 2, este cunoscut faptul că există familii în care aproape fiecare membru are Dz de tip 2. O perosană care are unul dintre părinți cu Dz de tip 2 are riscul de a dezvolta Dz de tip 2 pe parcursul vieții de 40%, respectiv de 70% dacă ambii părinți au Dz de tip 2. Riscul de a dezvolta Dz de tip 2 este de 70% dacă unul dintre frați este afectat în cazul gemenilor monozigoți, iar la cei dizigoți riscul este de 20-30% (33).

Riscul de a dezvolta Dz de tip 2 crește cu vârsta, în țările dezvoltate prevalența cea mai mare a Dz este la populația cu vârste între 70 și 79 de ani (34).

Sexul reprezintă un factor de risc pentru apariția Dz, prevalența Dz de tip 2 fiind ușor mai crescută în cazul bărbaților decât al femeilor (35).

Obezitatea reprezintă cel mai important factor de risc modificabil pentru Dz de tip 2. Se estimează că 64-74% din numărul total de cazuri de Dz din Statele Unite ale Americii ar fi prevenite dacă IMC ar fi menținut în limite normale. Impactul obezității este cel mai bine evidențiat de Nurses' Health Study care demonstrează că în cazul femeilor riscul de Dz de tip 2 crește de 8 ori în cazul unui IMC între 25.0-29.9kg/m2, de 20 de ori în cazul unui IMC între 30-34.9kg/m2 respectiv de 39 de ori în cazul unui un IMC între 35-39.9kg/m2 (36). De asemenea dispoziția abdominală a țesutului abdominal crește riscul de Dz. În cazul femeilor și bărbaților cu CA crescută (≥102cm la bărbați, ≥88 cm la femei), riscul de Dz de tip 2 crește de 4.5, respectiv de 3.8 ori. Prevalența factorilor de RCV prezenți la orice grup de IMC a scăzut în ultimii 40 de ani în Statele Unite ale Americii, cu excepția Dz (37). Deoarece obezitatea are un impact atât de mare asupra dezvoltării Dz de tip 2, mai mare decât orice alt factor de risc, scăderea în greutate apare ca o măsură logică în prevenirea apariției Dz la pacienții cu execes ponderal. Datele din literatură demonstrează că persoanele obeze și cele supraponderale care scad în greutate au un risc mai scăzut de a apariție a Dz de tip 2 cu cu 16% pentru fiecare kilogram pierdut (38).

Obezitatea este asociată nu doar cu riscul de a dezvolta Dz, aceasta crește riscul de dezvoltare a HTA și dislipidemiei aterogene (35). Deasemenea obezitatea este asociată cu SMet (40). SMet reprezintă o asociere între mai mulți factori, obezitate abdominală, HTA, toleranță scăzută la glucoză, dislipidemie, care cresc riscul de BCV și Dz de tip 2. Aproximativ 60% din pacienții obezi au SMet (40). Acești factori, Dz, SMet, HTA, dislipidemia, generați de prezența obezității cresc RCV și sunt responsabili de complicațiile macrovasculare prezente la pacientul diabeic (40).

Sedentarismul este un factor de risc asociat cu un risc crescut pentru dezvoltarea DZ de tip 2 și BCV, astfel s-a demonstrat că persoanele sedentare au un IMC crescut, TA crescută, rezistență la insulină și dislipidemie comparativ cu persoanele active (41). La pacienții diabetici, atât pentru îmbunătățirea controlului glicemic cât și pentru reducerea riscului de a dezvolta boala ADA recomandă cel puțin 150 de minute de exercițiu fizic de intensitate moderată (42).

Alimentația influențează riscul de Dz.

Consumul de lipide atât cantitativ cât și calitativ influențează metabolismul glucozei. Consumul crescut de lipide generează mai multe mecanisme patologice care cresc riscul de Dz: sensibilitatea receptorilor la acțiunea insulinei este redusă, apare o acumulare crescută de trigliceride la nivel muscular, transportul intracelular al glucozei este diminuat, reducerea sinteziei de glicogen din glucoză (43). Tipul lipidelor consumate este important nu doar cantitatea acestora. S-a demonstrat că consmul crescut de acizi grași saturați (AGS) este asociat cu un risc crescut de Dz, pe când consmul crescut de acizi grași polinesaturați (AGPNS) reduce riscul de Dz (44). Înlocuirea AGS cu acizi grași mononestaurați (AGMNS) crește sensibiliatea la insulină. Deasemenea, substituirea consumului de AGS cu AGPNS se asociază cu un risc scăzut de Dz. Acizii grași de tip trans (AGT) cresc riscul de Dz. Majoritatea studiilor arată că pentru reducerea riscului de dezvoltare a Dz se recomandă un consum crescut de AGPNS și AGMNS (44).

Carbohidrații consumați în exces se asociază cu un risc crescut de Dz, mai ales cei rafinați (45). Consumul de carbohidrați cu indice glicemic crescut crește riscul de Dz, iar consumul crescut de carbohidrați din cereale, acei carbohidrați cu absorbție lentă, scade riscul de Dz (46). Persoanele cu o alimentație în care predomină alimentele cu indice glicemie ridicat au avut un risc de Dz de 1.37 de ori mai mare decât persoanele care aveau o alimentație cu conținut bogat în alimente cu indice glicemic scăzut (47).

Consumul crescut de fructe și legume scade riscul de apariție a Dz, acestea având un conținut bogat de fibre, un conținut bogat de antioxidanți care cresc sensibilitatea la insulină, au calorii reduse comparativ cu alimentele procesate, un indice glicemic mai scăzut (57).

Tabel nr.1. Factori de risc ai apariției Dz

Băuturile carbogazoase consumate în exces cresc riscul de Dz, prin conținututul lor crescut în zahăr dar și prin aditivii care intră în componența acestora, persoanele care consumă băuturi carbogazoase cel puțin 1 dată pe zi au un risc de Dz cu 83% mai mare decât cele care consumă mai puțin de 1 băutura carbogazoasă pe lună (48).

Consumul de alcool în cantități moderate scade riscul de Dz de tip 2 (49).

Comportamentul alimentar, adică totalitatea acelor alegeri ale indidiului privind componentele dietei influențează riscul de a dezvolta Dz. Dacă mai sus am văzut că o alimentație bogată în lipide saturate de origine animală și bogată în carbohidrați rafinați crește riscul de Dz, e important de menționat că există combinații între difertite categorii alimentare care sunt asociate cu un risc scăzut de boală. Dieta Mediteraneană, caracterizată printr-un aport crescut de fructe, nuci, pește și fructe de mare, cereale integrale, scade riscul de Dz de tip 2 (RR= 0.87) și dieta DASH, caracterizată printr-un aport crescut de fructe, cereale bogate în fibre, lactate cu conținut redus de grăsimi, legume, carne cu conținut redus de grăsimi saturate, scade riscul de Dz de tip 2 (RR=0.81) (50). Dieta considerată sănătoasă conținând o cantitate mare de vegetale, fructe și cereale integrale poate reduce riscul de Dz cu 14%, dieta considerată nesănătoasă conținând carne roșie procesată, lactate cu conținut ridicat de grăsimi și zaharuri rafinate crește riscul de Dz cu 30% (51).

Statusulul socio-economic scăzut crește riscul de Dz (31). Indivizii cu status socio-economic ridicat, atât din punct de vedere financiar cât și educațional, se pare că fac alegeri mai sănătoase decât cei cu venituri mici sau cu un grad de școlarizare redus, au o dietă mai bogată în fructe și legume, fac exerciții fizice mai des, consumă mai rar alimente procesate, și aplează mai des la serviciile de sănătate (52).

Nivelul stresului se corelează deasemenea cu Dz (53). În timpul perioadelor stresante eliberarea de cortizol este crescută, acesta fiind un hormon hipergliceminat, și deasemenea probabilitatea de a efectua exercițiu fizic în timpul acestor perioade este redusă (53).

Fumatul crește riscul riscul de a dezvolta Dz, deasemenea fumatul agrevează complicațiile microvasculare și macrovasculare ale Dz agravând insulinorezeistența, generând specii reactive de oxigen, aceentuând inflamația și dislipidemia. (54). Consumul de cafea este asociat cu un risc redus de Dz probabil prin conținutul crescut de antioxidanți, scăderea riscului de a dezvolta Dz fiind direct propoțională cu creștere cantității de cafea cosnumată (55).

Timpul petrecut în fața televizorului are un impact semnificativ asupra riscului de a dezvolta Dz, s-a demonstrat că pe termen lung fiecare oră petrecută în față televizorului crește riscul de a dezvolta Dz cu 3.4% (56).

Poluarea atmosferică având un nivel foarte ridicat în țările dezvoltate crește riscul de a dezvolta Dz (59).

Studiile privind influența modificării stilului de viață asupra riscului de a dezvolta Dz au demonstrat că programele intensive de modificare a stilului de viață reduc extrem de mult riscul de Dz. Astfel în Finalnda s-a efectuat un studiu pe 522 de persoane cu toleranță alterată la glucoză. Persoanele au fost împărțite în 2 grupuri, un grup intensiv care a primit recomandări privind dieta și efortul fizic și un grup de control. La grupul intensiv scăderea în greutate după 1 an a fost de 4.2kg comparativ cu grupul de control unde a fost doar de 0.8kg. În grupul intensiv 11% din persoane au dezvoltat Dz iar în grupul de control 23% de perosoane au dezvoltat Dz. Prin modificarea stilului de viață riscul de Dz s-a redus cu 58% (57).

CAPITOLUL II. Complicațiile cronice și afecțiuni frecvent asociate cu

diabetul zaharat

2.1. Complicații microvasculare

Retinopatia diabetică este una dintre complicații majore ale Dz fiind prima cauză de orbire în populația activă din țările dezvoltate (60). La pacienții diabetici prevalența retinopatiei diabetice este de 34.6%, iar prevalența retinopatiei diabetice proliferative este de 7% (60). Factorii cei mai importanți care determină apariția retinopatiei diabetice sunt severitatea hiperglicemiei și HTA (61). Dintre mecanismele responsabile pentru apariția retinopatiei diabetice cele mai cunoscut sunt metabolizarea prin intermediul aldoreductazei a glucozei în sorbitol, substanță cu efect osmotic crescut, care se pare că e responsabilă de complicațiile microangiopatice din Dz, un alt mecanism este glicarea proteinelor din capilarele retiniene prin expunerea la valori glicemice crescute, aceasta fiind asociată cu scăderea rezistenței capilare și formarea de microanevrisme. Alte mecanisme identificate în literatura de specialite sunt acela al stresului oxidativ generat de hiperglicemie, iar un altul este acela al producției crescute de factor de creștere vascular endotelial cauzată de hipoxie (61).

Anual pacienții cu Dz trebuie să fie supuși unui screening pentru detectarea prezenței retinopatiei diabetice (62). Există cinci stadii de evoluție ale retinopatiei diabetice: stadiul 1, fără prezența detectabilă a retinopatiei diabetice, stadiul 2, forma neproliferativă, stadiul 3, examenul fundului de ochi evidențiază prezența de microanervisme, hemoragii intraretiniene, vene dilatate, stadiul 4, examenul fundului de ochi arată prezența de microanevrisme în toate cele 4 cadrane, stadiul 5, prezența neovascularizației retinei (63).

Prevalența acestei complicații este mai crescută la pacienții cu Dz de tip 1 decât la cei cu Dz de tip 2 (64). După o perioadă de 20 de ani de la diagnostic, pacienții cu Dz de tip 1 au aproape toți retinopatie diabetică, iar pacienții cu Dz de tip 2 au retinopatie într-un procent de aproximativ 60% (64). Factorul determinat al apariției retinopatiei diabetice este hiperglicemia dar există numeroși alți factori de risc pentru dezvoltarea acesteia: vârsta, sexul masculin, fumatul, HTA, nefropatia diabetică, hipercolesterolemia (64). În cazul complicațiilor microvasculare controlul glicemic este deosebit de important, s-a demonstrat că controlul intensiv al glicemiei reduce incidența retinopatiei cu 76% și progresia retinopatiei de la stadiile inițiale la cele avansate cu 54% (65).

Prezența retinopatiei diabetice se asociază cu un risc crescut de nefropatie diabetică(66).

Tratamentul retinopatiei diabetice este reprezentat de fotocoagularea laser, care reduce riscul de pierdere a vederii cu 50%. La pacienții cu edem macular diabetic, pe langă fotocagulare laser, tratamentul mai cuprinde și injectarea intravitreană de triamcinolon sau mai nou, de agenți cu acțiune anti-factor de creștere vascular endotelial, cum ar fi ranibizumab, pentru îmbunătățirea vederii există și tratament chirurgical, vitrectomia (67).

Boala renală diabetică (BRD) se caracterizează printr-o reducere progresivă a funcției renale asociată cu excreția crescută de proteine pe cale renală (68). În țările occidentale BRD este prima cauză de boală cronică renală terminală (68). Screening-ul BRD se realizează prin determinarea raportului albumină/creatinină urinară. Acest raport are valori <30mg albumină/g creatinină, excreția urinară crescută de albumină este definită ca un raport albumină/creatiniană urinară >30mg albumină/g creatinină. Pentru confirmarea diagnosticului această determinare trebuie repetată de 2 sau 3 ori într-un interval de 6 luni. O altă metodă de screening al BRD este calcularea ratei de filtrare glomerulare (RFG), prin determinrarea clearence-ului creatiniei, o valoare <60ml/min/1,73m2 fiind considerată anormală (69). Deasemenea și această valoare trebuie confirmată prin repetarea calculării ratei de filtrare glomerulare pe baza clearance-ului cretininei.

În Dz de tip 1 screening-ul BRD trebuie făcut la 5 ani de la diagnostic, iar în Dz de tip 2 screening-ul trebuie făcut din momentul diagnosticului (70). Trebuie subliniat că primele 2 stadii ale bolii renale diabetice sunt greu de detectat, microalbuminuria și rata de filtrare scăzute fiind detectabile din stadiul III al BRD (71). Prevalența microalbuminuriei după 7.3 ani de evoluția a Dz a fost de 12.6% la pacienții cu Dz de tip 1 și 33% la pacienții cu Dz de tip 2 (71). Pacienții cu Dz de tip 1 cu macroalbuminurie pierd aproximativ 5.7% din RFG anual, iar cei cu microalbuminurie pierd aproximativ 1.2% din RFG (71). În Dz de tip 2 după un interval de 15 ani de progresie a bolii 38% din pacienți aveau microalbuminurie (71). ADA recomandă ca intervenții pentru încetinirea progresiei BRD: reducerea aportului de proteine la 0.8g/kg/zi și controlul intensiv al glicemiei, cu observația că la pacienții cu comorbidități importante HbA1c ar trebui să fie peste 7%. La diabeticii cu HTA, tratamentul trebuie să includă un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor de angiotensină (69).

Riscul de BCV la pacienții cu BRD este foarte mare, s-a constatat că majoritatea pacienții nu ajung în stadiul de boală renală terminală din cauza că decedează din cauză cardiovasculară. Riscul de mortalitate cardiovasculară, crește o dată cu progresia BRD, în special la valori ale RFG<60ml/min/1,73m2, astfel riscul crește de 13.51 de ori de la valori ale RFG cuprinse între 45-59ml/min/1,73m2, la valori ale RFG cuprinse între 15-29ml/min/1,73m2 (72).

Microalbuminuria și prezența BCV par a fi legate printr-un mecanism fiziopatologic comun. Asocierea dintre cele două este pusă pe baza prezenței disfuncției endoteliale, aceasta putând lua mai multe forme (alterarea reglării hemostazei și fibrinolizei, activitate vasomotorie alterată, permeabilitate crescută la macromolecule, creșterea capcitatății de aderare a leucocitelor, proliferarea celulelor musculare netede) (73). Factorii de RCV tradiționali prezenția la pacienții cu BRD cum ar fi HTA sau dislipidemia se pare că nu pot explica pe deplin riscul cardiovascular. Au fost propuși o serie de factori de risc netradiționali cum ar fi: inflamația cronică, hiperaldosteronismul, metabolismul anormal al oxidului nitric și disfuncția endotelială (72).

Microalbuminemia se asociază cu ateroscleroza subclinică, evidențiată prin velocitatea undei de puls gleznă-braț sau prin raportul intimă/medie. Microalbuminuria este asociată deasemnea cu alterarea vasodilatației endotelial-dependentă, mediată de flux și cu creșterea stiffness-ului arterial (74).

Neuropatiile diabetice reprezintă complicații frecvente ale Dz, dintre care cele mai intens studiate sunt polineuropatia diabetică simetrică distală și neuropatiile autonome, în special neuropatia autonomă cardiovasculară (75).

Polineuropatia diabetică reprezintă peste 75% din totalul neuropatiilor diabetice care cuprind și neuropatia diabetică autonomă, mononeuropatia, neuropatiile plexului radicular. Prevalența polineuropatiei diabetice este mai crescută în Dz tip 1 decât în cel de tip 2. Tratamentul intensiv al hiperglicemiei în Dz de tip 1 reduce incidența polineuropatiei diabetice cu aproximativ 60-70%, pe când în DZ de tip 2 aceleași obiective glicemie reduc incidența neuropatiei cu doar 5-7%. Afecțiunea are o patogenie complexă în care sunt implicate mecanisme patogenetice prezente și în celelelate complicații microvasculare dar și macrovasculare cum ar fi: stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, metabolizarea anormală a glucozei, inflamația(76). Unul dintre cele mai utilizate tratamente în polineuropatia diabetică care combate efectele negative ale stresului oxidativ este acidul alfa-lipoic iar pentru tratamentul durerii specifice polineuropatiei diabetice se utilizeaeză antidepresivele tricilice (amitriptilinia) sau anticonvulsviantele (gabapentin) (76).

Neuropatia autonomă cardiacă se definește ca deteriorarea fibrelor nervoase care inervează inima și vasele de sânge (77).

Manifestările clinice ale neuropatiei autonome cardiace includ: tahicardia de repaus, intoleranța la efort, hipotensiune orotostatică, ischemie silențioasă, cardiomiopatie diabetică, nefropatie diabetică, moarte subită, boala cerebovasculară (78).

2.2. Complicațiile macrovasculare

În Statele Unite ale Americii peste 70% din spitalizările la pacienții diabetici sunt pentru complicații cardiovasculare (79). Complicațiile macrovasculare ale DZ sunt reprezentate de boala coronariană, boala cerebrovasculară și boala arterială periferică. La pacienții cu Dz riscul de infarct miocardic acut (IMA) este de 2.13 ori mai mare la bărbați și de 2.95 de ori mai mare la femei decât la populația de sex masculin, respectiv feminin fără Dz(80). Numeroase studii oferă rezultate discordante cu privire la influența sexului asupra prevalenței BCV unele demonstrând un risc mai mare la femei altele la bărbați. Cu toate acestea în populația generală riscul de boală coronariană este de două până la patru ori mare la pacienții cu Dz decât la cei fără Dz (81). Factorii de RCV la pacienții diabet contribuie substanțial la creșterea riscului cardiovascular, 75% până la 80% din pacienții diabetici sunt hipertensivi, 70% până la 80% au valori crescute ale LDL-colesterolului, iar 60 până la 70% sunt obezi (81). Multă vreme s-a considerat că Dz constituie un echivalent de BCV totuși se pare că această afirmație nu este complet adevărată, riscul de boală coronariană fiind mult mai mare la pacienții cu un istoric de boală coronariană decât la cei cu Dz fără istoric de boală coronariană. La pacienții cu o durată a Dz de peste 10 ani riscul de boală coronariană a fost într-adevăr egal cu acelora al pacienților cu boală cardiovasculară (82). Nu doar riscul de BCV este mai crescut la diabetici, ci și moralitatea după evenimentul acut, mortalitatea după IMA acut este cu 40% mai mare la diabetici comparativ cu pacienții nediabetici (84).

Dz constituie un factor de risc independent pentru accidentul vascular cerebral (AVC). Mai mult pacienții diabetici au un anumit pattern al AVC comparativ cu cei nediabetici, diabeticii fac mai frecvent AVC de tip ischemic decât hemoragic, iar dintre cele ischemice cele lacunare sunt cel mai frecvent tip (83).

Prevalența bolii arteriale periferice la pacientul diabetic este de aproximativ 20%. Aceasta se manifestă clinic prin claudicație intermintenă la aproximativ o treime din pacienți, restul fiind asimptomatici. Screening-ul bolii se face prin efectuarea indicelui gleznă-braț, o valoare a acestuia <0.90 semnificând prezența bolii arteriale periferice. Pacienții cu boală arterială periferică au un risc crescut de ulcerație ischemică a membrelor inferioare și un risc mai mare de 15 ori de amputație a membrelor inferioare decât pacienții nediabetici (85).

2.3. Diabetul zaharat și ateroscleroza

Dezvoltarea aterosclerozei la pacienții diabetici urmează aceeași pași ca și la pacienții nediabetici: injurie endotelială, proliferarea celulelor musculare netede, dezvoltarea celulelor spumoase și infiltrarea acestora în spațiul subendotelial, activarea trombocitară și inflamație crescută (79). Anumiți factori afectează endotelilul vascular, crescând permeabilitaeta acestuia pentru particulele de LDL-colesterol, particulele de LDL-colesterol sunt oxidate de speciile reactive de oxigen. Aceste particule oxidate stimulează celulele endoteliale să secrete o serie de molecule de adeziune, factori de creștere și factori de chemotactism și un alt efect este scăderea producției de oxid nitiric cu rol vasodiltator. Factorii de chemotactism atrag macrofagele la nivel subendotelial, care fagocitează particulele de LDL transformându-se în celule spumoase. Citokinele secretate de celulele spumoase duc la proliferarea musculară și a celulelor matricei extracelulare care dau naștere unei capsule fibroase ce se poate rupe ducând la ocluzia vasculară (79).

La pacientul diabetic disfuncția endotelială se manifestă pritr-un dezechilibru dintre producerea de oxid nitric (NO) și speciile reactive de oxigen(ROS) (86). Scăderea producției de NO este cauzată de hiperglicemie. Hiperglicemia activează proteinkinaza C(PKC), care crește activitatea NADPH oxidazei și sinteza de ROS. ROS reduc cantitatea de NO. Deasemena hiperglicemia stimulează sinteza de endotelină-1. Sinteza scăzută de NO și sinteza crescută de endotelină-1 promovează vasoconstricția și agregarea plachetară (86). Producția crescută de ROS de către PKC determină și activarea transcripției genelor pro-inflamatorii care sunt responsabile de sinteza MCP-1 și a moleculei de adeziune vasculară-1(VCAM-1). Aceste molecule determină migrarea macrofagelor, adeziunea de endoteliu și procesul de diapedeză a acestora în spațiul subendotelial cu formarea de celule spumoase(87). Creșterea glicemiei determină sinteza crescută de tromboxan A2 pe calea ciclooxigenazei-2 cu un nivel crescut al vasoconstricției (88). Hiperglicemia determină formarea de proteine glicozilate la nivelul celulelor endoteliale și în spațiul subendotelial denumite AGE sau produși de glicozilare avansată, care au o afinitate crescută pentru RAGE, aceștia fiind receptori ai produșilor de glicozilare avansată prezenți într-un număr mare la nivelul macrofagelor și limfocitelor (79). Așadar hiperglicemia la nivelul vaselor de sânge determină vasoconstricție, aderearea macrofagelor, creștererea stressului oxidativ și o stare proinflamatorie.

Insulinorezistența este un alt element important în dezvoltarea aterosclerozei la pacientul diabetic. Unul dintre cele mai importante roluri ale insulinei la nivel endotelial este acela de a produce NO. Insulina se leagă de receptorul său, determină fosforilarea IRS-1 și activarea PI3K, care crește sinteza de NO. Astfel la pacienții obezi prin creșterea rezistenței de insulină scade producerea de NO. La pacienții cu IR, nivelele de insulină sangvină sunt foarte crescute. Se pare că în IR calea de semnalizareaa insulinei este inhibată pe ramura IRS-1 pe când pe ramura SHC este activată. Astfel pe calea SHC este activată MAPK care determină creșterea sintezei endotelinei-1 și vasoconstricție (89).

Fig.nr.1. Elemente fiziopatologice implicate în producerea aterosclerozei la pacientul diabetic

Insulinorezistența este deasemenea cauza unui metabolism lipidic alterat caracterizat de creșterea particulelelor mici, dense de LDL-colesterol și scădera particulelor de HDL-colesterol (90). Lipoproteinele mici și dense pătrund în spațiul subedotelial unde sub influența ROS se transformă în LDL-colesterol oxidat care atrage macrofagele (91). Insulinorezoistenața determină deasemenea și o secreție crescută a inhibitorului activatorului plasminogenului-1 (PAI-1) ceea ce genereză un risc crescut de tromboză, prin împiedicarea fibrinolizei (92). Deasemenea insulinorezistența determină o agregare crescută a trombocitelor (93).

2.4. Diabetul zaharat și dislipidemiile

Dislipidemia este frecvent întalnită în Dz la 70 până la 80% din pacienți (81). Dislipidemia este caracterizată de modificări atât cantitative cât și calitative ale lipidelor serice. Anomaliile lipidelor frecvent întâlnite în Dz sunt creșterea concentrației trigliceridelor și scăderea concentrației de HDL-colesterol. Există însă numeroase modificări și la nivelul particulelor de LDL-colesterol sau VLDL-colesterol (94).

Inhibarea lipoproteinlipazei caracteristică insulinorezistenței, la fel ca și inhibarea lipazei hepatice generează creșterea nivelului sangvin al trigliceridelor. Activitatea crescută a lipazei hormon-sensiblie generează creșterea nivelului de AGL care ajung la nivelulul ficatului. Insulinorezistența la nivelul ficatului generează creșterea secreției de ApoB și creșterea secreției de particule VLDL bogate în trigliceride (95). Catabolismului chilomicronilor bogați în trigliceride este alterat de insulinorezistenață prin scăderea activității lipoproteinlipazei responsabilă de hidroliza chilomicronilor dar și prin creșterea apoB48, ceea ce duce la creșterea trigliceridelor (94). În Dz de tip 2 particulele de VLDL circulante sunt particule de dimensiuni mari de tip VLDL1 bogate în colesterol și trigliceride, fiind particule aterogenetice cu o afinitate crescută pentru macrofage care le fagocitează și se transformă în celule spumoase (94).

Particulele de VLDL-colesterol bogate în trigliceride transferă trigliceridele particulelor de LDL-colesterol și HDL-colesterol (96). În mod normal HDL-colesterolul acceptă colesterolul de la diverse țesuturi acesta fiind esterificat de către lecitincolesterolaciltransferaza, ducând la formarea de HDL bogat în colesterol. Atunci când în sânge există nivele crescute de particule de VLDL bogat în trigliceride, HDL-ul bogat în colesterol cedează colesterolul acestor particule de VLDL prin intermediul enzimei colesterolestertransferproteina, și primește în schimb trigliceride. Îndepărtarea trigliceridelor din aceste particule de către lipaza hepatică duce la metabolizarea rapidă a acestor particule de HDL-colesterol, ceea ce duce la nivelele scăzute ale HDL-colesterolului din Dz (96). Aceeași enzimă, colesterolestertransferproteina, transferă colesterolul din particulele de LDL-colesterol pe particulele de VLDL bogate în trigliceirde, care donează trigliceridele particulelor de LDL-colesterol. Prin metabolizarea crescută a trigliceridelor de pe aceste particule de către lipaza hepatică, particulele de LDL bogate în trigliceride se transformă în particule mici și dense de LDL-colesterol, care sunt responsabile de aterogeneza din Dz (97).

Ultimele studii arată că raportul trigliceirde/HDL-colesterol crescut se corelează cu insulinorezistența în Dz tip 2 și este un predictor al RCV (98).

2.5. Diabetul zaharat și sindromul metabolic

Prezența SMet crește semnificativ riscul de a dezvolta Dz și BCV. (40). Se estimează că riscul de a dezvolta Dz de tip 2 la o persoană la care SMet este prezent este de 5 ori mai mare decât la o persoană fără SMet și riscul de a dezvolta BCV este de 2 ori mai mare (40). Studiile raportează că în Statele Unite ale Americii 80% din pacienții cu Dz de tip 2 au și SMet (99). Diferite organizații utilizează diverse definiții ale sindromului metabolic. OMS definește SMet printr-un criteriu obligatoriu: prezența glicemiei bazale modificate, alterarea toleranței la glucoză sau Dz plus prezența a 2 sau mai multe dintre următoarele componente: valori crescute ale TA (≥140/90 mmHg), hipertrigliceridemie (≥ 150 mg/dl) și/sau HDL-colesterol scăzut (<35 mg/dl la bărbați și <40 mg/dl la femei), obezitate de tip central (raport talie/șold >0.9 la bărbați și >0.85 la femei) și microalbuminurie (albuminurie≥20μg/min sau raport albumină/ creatinină urinară ≥30mg/g) (100). IDF definește SMet ca prezența obezității centrale (circumferință abdominală ≥94cm la bărbați și ≥80cm la femei) plus două dintre următoarele patru componente: glicemie bazală ≥100mg/dl,valori ale trigliceridelor ≥150mg/dl, valori ale HDL-colesterolului <40mg/dl la bărbați și <50mg/dl la femei, HTA (TAS>130 mmHg sau TAD >85 mmHg)(100). Dintre componentele SMet se pare că cel mai puternic predictor al apariției Dz este obezitatea (101). În ceea ce privește RCV în SMet, există studii care afirmă că RCV în SMet este mai mare decât suma riscurilor dată de fiecare componentă a SMet (102) și există studii care contrazic această afirmație (103). Insulinorezistența este elementul care explică majoritatea componentelor SMet. Obezitatea determină IR, aceasta apare întâi la nivelul țestului adipos, apoi prin eliberarea crescută de AGL din adipocite care sunt captați de ficat, apare insulinorezistența la nivel hepatic, ceea ce duce la alterarea metabolismului lipidic (104). Pe lângă asocierea frecventă cu diabetul, afecțiunile asociate cu SMet sunt următoarele: steatohepatita non-alcoolică, boala ovariană polichistică, sindromul de apnee în somn, hipogonadismul, boala microvasculară (104). Una din măsurile de prevenire a SMet este scăderea în greutate cu cel puțin 5-10% din greutatea corporală(104)

2.6. Diabetul zaharat și steatoza hepatică non-alcoolică

Steatoza hepatică non-alcoolică este frecvent întâlnită la pacienții cu Dz de tip 2, prevalența steatozei hepatice non-alcoolice la pacienții cu Dz de tip 2 fiind de aproximativ 70% (105). Obezitatea determină IR care duce la acumularea de AGL în ficat crescând sinteza de trigliceride. Dz tip 2 favorizează progresia steatozei hepatice prin producția crescută de glucoză la nivel hepatic, ceea ce conferă împreună cu AGL substratul pentru sinteza trigliceridelor (105). Steatoza hepatică reprezintă la rândul ei un factor de risc pentru apariția Dz de tip 2, riscul fiind dublu la pacienții cu steatoză hepatică. În general, în toate bolile hepatice, metabolismul glucozei este alterat, insulinorezistența hepatică duce la suprasolicitarea celulelor β-pancreatice. Acumularea crescută de lipide la nivel hepatic și transportul deficitar al acestora de la nivel hepatic duce la progresia steatozei hepatice non-alcoolice înspre steatohepatită non-alcoolică prin efectul toxic pe care acestea le generează (106). Lipidele în exces sunt degradate la nivel mitocondrial cu creșterea de ROS oxigen la nivel hepatic și migrarea macrofagelor și limfocitelor T la nivel hepatocitar, ceea ce generează un răspuns inflamator local accentuat cu creșterea nivelului de citokine proinflamtorii (106). La fel ca și în cazul diabeticilor cu SMet, la diabeticii cu steatoză hepatică non-alcoolică scăderea în greutate și exercițiul fizic reprezintă modalități de reducere a conținutului hepatic în lipide și de îmbunătățire a controlului glicemic (106).

2.7. Diabetul zaharat și cancerul

Dz se asociază cu un risc foarte crescut pentru anumite cancere: hepatic, de pancreas și de endometru și cu un risc moderat crescut pentru altele: cancerul de colorectal și de sân (107).

Dz crește de două ori riscul de cancer hepatic. Steatoza hepatică cu o prevalență crescută la pacienții cu Dz poate progresa către steatohepatită non-alcoolică. Steatohepatita non-alcoolică poate progresa spre fibroză hepatică, ciroză și hepatocarcinom (108). Riscul de cancer pancreatic la pacienții diabetici este de 1.5 până la 2 ori mai mare decât în populația generală. Explicația acestei asocieri o constituie expunerea celulelor pancreatice exocrine la nivelele înalte de insulină, caracteristice isnulinorezistenței, și IGF-1. Insulină este cunoscută ca un horomon cu efecte mitogenice, la fel și IGF-1 a cărui producție este crescută în IR. IGF-1 promovează angiogeneza la nivel pancreatic și reduce apoptoza celulelor pancreatice. Un alt rol în cancerogeneză se pare că îl are stresul oxidativ de la nivel pancreatic și inflamația cronică, cu producția crescută de citokine, care promovează angiogenezia, progresia tumorală și metastazarea (109). Riscul de cancer de colon în Dz este ușor mai crescut compartiv cu populația generală (110). La fel ca și în cazul cancerului pancreatic, insulina și IFG-1 stimulează activitatea mitotică a celulelor din mucoasa colonică (110). Obezitatea, frecvent întânită la pacienții cu Dz, determină IR, stres oxidativ crescut, inflamație cronică și alterarea metabolismului hormonilor steroizi, factori care cresc riscul de cancer de colon (110). Riscul de cancer endometrial este aproape dublu la femeile cu Dz de tip 2, la cele cu activitate fizică redusă riscul este de 9 ori mai mare (111). Deasemenea Dz de tip 2 crește riscul de cancer la sân, cel mai mare risc apărând la femeile obeze, aflate în perioada de postmenopuază (112). Obezitatea, caracteristică Dz de tip 2, este asociată cu creșterea nivelelor endogene de estrogen care stimulează proliferarea celulară la nivelul endometrului și al sânului (112). Deasemena Dz se asociază cu risc crescut de cancer gastric (113). Prezența Dz pare a fi asociată cu un risc redus de cancer de prostată (114).

2.8. Diabetul zaharat și afecțiunile psihiatrice

Dz crește riscul de declin cognitiv și de demență, atât vasculară cât și demența Alzheimer (115). Un posibil mecanism ce explică această asociere este disfuncția endotelială indusă de diabet ce determină afectarea arterelor cerebrale (115). Rolul pe care insulinorezoistența îl joacă la nivel cerebral a fost până acum ignorant, sistemul nervos central fiind considerat insensibil la acțiunea insulinei. Au fost însă descoperiți receptori pentru insulină la nivelul cortexului și al hipocampusului. Receptorii pentru insulină localizați la nivelul hipocampusului și al cortexului temporal se pare că joacă un rol în procesele cognitive și în memorie (115). Riscul de boală Alzheimer la un grup de pacienți diabetici urmăriți timp de 9 ani a fost cu 65% mai mare față de pacienții nediabetici (116). Nivelul crescut de insulină la nivel cerebral se pare că are un efect negativ, explicația fiind aceea că insulina și amilodul sunt degradate de aceeași enzimă, denumită enzima de degradare a insulinei, astfel că insulina intră în competiție cu amiloidul pe calea de degradare, ceea ce duce la acumularea intracelulară a amiloidului beta (116). Un alt aspect al declinului cognitiv la pacienții diabetici este acela al hipoglicemiilor repetate, fiind dovedit faptul că acestea sunt o cauză de declin cognitiv permanent (116). Hiperglicemia reprezintă un factor de risc pentru declinul cognitiv, aceasta fiind responsabilă de un stress oxidativ crescut la nivel cerebral dar și de un dezechilibru osmotic la nivelul barierei hematoencefalice cu alterarea acesteia și pătrunderea unor cantități crecute de substanțe toxice la nivel cerebral (117). Agregarea crescută a proteinelor este un alt mecanism propus, depozite de amiloid fiind prezente și în pancreasul pacienților diabetici (117). Se pare că la pacienții diabetici de vârstă mijlocie, fără demență, există la nivelul hipocampului o atrofie cerebrală importantă (118)

CAPITOLUL III. Riscul cardiovascular la pacientul diabetic

3.1. Factori de risc cardiovascular la pacientul diabetic și managementul acestora

Dz reprezintă în sine un factor de RCV important, majoritatea deceselor la pacienții cu Dz fiind de cauză cardiovasculară (119). Dacă luăm în considerare faptul că foarte frecvent Dz i se asociază obezitatea, HTA sau dislipidemia RCV crește și mai mult.

Există mai multe clasificări ale factorilor de RCV la pacienții diabetici. Una dintre acestea deosebește două categorii factorul glicemic și factorii non-glicemici: HTA, dislipidemia, obezitatea, fumatul, inflamația cronică, microalbuminuria. O altă clasificare împarte factorii de risc în tradiționali și non-tradiționali. Factorii de RCV tradiționali sunt: vârsta înaintată, sexul masculin, HTA, Dz, dislipidemia, fumatul, sedentarismul, istoricul familial de BCV. Factorii de RCV non-tradiționali la pacienții cu Dz sunt foarte numeroși, permanent fiind identificați noi factori de risc însă impactul acestora asupra RCV deși s-a dovedit că există, este dificil de apreciat cu exactitate, dintre aceștia câteva exemple reprezintă: insulinorezistența, disfuncția endotelială (prin vasoconstricție exagerată și vasodilatație redusă), inflamația (nivele crescute ale proteinei C-reactive, creșterea leucocitelor), microalbuminuria, grosimea intimă-medie, scorul de calciu coronarian (120).

Hiperglicemia reprezintă un factor de RCV, al cărui control este foarte intens dezbătut. Studiul UKPDS a demonstrat o reducere cu 16% a complicațiilor cardiovasculare, reducerea nefiind semnificativă statistic, la pacienții cu control glicemic intensiv, cu HbA1c cu o valoare medie <7%, față de pacienții cu valoari medii ale HbA1c de 7.9% (121). Studiul ACCORD a demonstrat o reducere statistic nesemificativă a evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu control intensiv al hiperglicemiei, însă frecvența hipoglicemiilor și creșterea în greutate de peste 10kg a fost semnificativ mai crescută în grupul cu tratament intensiv. Studiul a fost întrerupt deoarece la pacienții cu tratament intensiv al hiperglicemiei mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ mai crescută (122). Studiul ADVANCE a comparat pacienții cu tratament intensiv al hiperglicemiei cu cei cu tratament standard după un interval de 5 ani de la inițierea terapiei. Media HbA1c la cei cu tratament intensiv a fost de 6.5%, iar la cei cu tratament standard a fost de 7.3%. Pacienții cu tratament intensiv au avut o incidență mai scăzută a complicațiilor microvasculare decât cei cu tratment standard, în special a nefropatiei, dar controlul optim al glicemei nu a influențat complicațiile macrovasculare ale Dz (123). Aceste rezultate susțin faptul că la pacientul diabetic hiperglicemia nu este singura responsabilă de RCV crescut, valorile TA crescute, dislipidemia și cu siguranță factorii de risc non-tradiționali au fiecare un impact asupra RCV, astfel că prin influențarea unui singur factor de risc nu se obține o reducere a RCV.

Alte studii au demonstrat că tratmentul intensiv al hiperglicemiei determină scăderea RCV dacă acesta este început precoce, la pacienții fără alți factori de RCV. Studiul DCCT a demonstrat o scădere cu 47% a riscului pentru orice BCV și cu 57% a riscului de IMA, AVC sau deces de cauză cardiovasculară (124). Particularitatea studiului a constat în faptul că inițierea tratamentului intensiv s-a făcut la pacienți tineri, cu Dz de tip 1, fără antecedente cardiovasculare. Un alt studiu efectuat pe pacienți nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 la care s-a aplicat un tratament intensiv a demonstrat o reducere a riscului de IMA de 15% la pacienții tratați cu sulfoniluree sau insulină și o reducere cu 33% a riscului de IMA la pacienții tratați cu metformin (125). Aceste date au dus la concluzia că în Dz tratmentul intensiv al hiperglicemiei este eficient în reducerea RCV la acei pacienți fără complicații cardiovasculare și cu puțini factori de RCV (121). În ceea ce privește controlul glicemic ADA recomandă o valoare țină a HbA1c <7% (69). Studiile ADVANCE și ACCORD au arătat că tratamentul intensiv al hiperglicemiei nu oferă beneficii cardiovasculare la pacienții cu antecedente cardiovasculare și o vechime importantă a Dz, însă studiile cele mai recente demonstrează că există antidiabetice orale noi care reduc semnificativ RCV la pacienții cu antecedente cardiovasculare. Astfel pentru reducerea RCV mai important decât obiectivul glicemic se pare că este alegerea antidiabeticelor orale. Acestea se adaugă de obicei la monoterapia cu metformin. Studiul EMPA-REG a arătat eficiența empaglifozinei, un inhibitor de SGLT-2, în reducerea RCV la diabeticii cu antecedente cardiovasculare, riscul de mortalitate cardiovasculară fiind redus cu 38% (126). Studiul CANVAS a deomonstrat că utilizarea canaglifozinei reduce RCV la pacienții cu istoric de BCV (127). Deasemenea și liraglutida, un analog GLP-1, s-a dovedit eficientă în reducerea RCV la pacienții cu o durata lungă a Dz (128). Metforminul are efecte cardioprotective dovedite reducând riscul de mortalitate cardiovasculară cu 33% (125). Metforminul îmbunătățeste parametrii lipidici, determină o ușoară scădere în greutate sau împiedică creșterea în greutate, reduce valorile TAS și reduce stresul oxidativ și inflamația cronică (129). ADA recomandă la pacienții cu terapie cu metformin și modificarea stilului de viață, care au antecedente cardiovasculare, adăugarea unui antidiabetic oral despre care există dovezi puternice că oferă protecție cardiovasculară (130).

HTA reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de RCV la pacienții diabetici. HTA este prezentă la 77% până la 87% din pacienții diabetici (131). ADA recomandă pentru TA o valoare țintă <140/90mmHg (130), valorile țintă mai mici, <130/80 mmHg sau <120/80mmHg, sunt recomandate la pacienții cu RCV înalt (130). Într-un studiu de tip metaanliză s-a demonstrat că reducerea TAS sub 140mmHg scade semnificativ RCV, dar reducerea valorilor tensionale sub 130mmHg nu oferă beneficii suplimentare. Toate clasele de antihipertnsive s-au dovedit eficiente în reducerea RCV atât la pacienții cu diabet cât și la cei fără diabet, dar la pacienții diabetici inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanții receptorilor de angiotensină au avut un efect mai puternic decât la pacienții diabetici (132).

Recomandările ADA pentru pacienții diabetici cu valori ale TA sistolice >120mmHg și TA diastolice >80mmHg sunt de modificare a stilului de viață. Modificarea stilului de viață reduce valorile TA la pacienții diabetici, având în același timp beneficii și asupra controlului glicemic (133). Recomandările privitoare la stilul de viață pentru a reduce valorile TA sunt: un aport de sodiu redus, sub 2.3g pe zi, includerea în dietă a 8-10 porții de fructe și legume pe zi, consumul a 2-3 porții de produse lactate cu conținut redus de grăsime pe zi, oprirea fumatului și creșterea activității fizice (134). La diabeticii cu valori ale TA <160/100mmHg se alege un antihipertensiv aparținând următoarelor clase: IECA, BRA, diuretic tiazidic-like, blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice (134). La acestă medicație se adaugă bineînțeles modificarea stilului de viață. La pacienții diabetici în cazul prezenței bolii cronice de rinichi prima alegere pentru protecția renală o constituie un IECA sau un BRA (130). Asocierea dintre IECA și BRA este contraindicată din cauza riscului de hiperpotasemie sau de insuficiență renală acută. Cealaltă categorie o constituie pacienții diabetici cu valori ale TA ≥160/100mmHg. La acest pacienți ADA recomandă terapia duală cu antihipertensive aparținând claselor de antihipertensive menționate la monoterapie, cu observația că la pacienții cu boală cronică de rinichi unul dintre antihipertensive trebuie să fie un IECA sau un BRA. La ambele categorii dacă pacienții nu ating valorile țintă ale TA<140/90mmHg, se va adăuga un antihipertensiv de clasă diferită aparținând celor 4 clase: IECA, BRA, blocanți de calciu, diuretic. Dacă valorile TA nu ajung în țintele terapeutice utilizând un diuretic, un blocant de calciu și un IECA sau un ARB, pasul următor îl reprezintă adăugarea unui mineralocorticoid (130).

Un alt factor de RCV la pacienții diabetici îl reprezintă dislipidemia. Reducerea LDL-colesterolului la pacienții diabetici poate reduce RCV cu 20% până la 50%. La pacienții diabetici LDL-colesterolul este reperezentat mai ales de particule de LDL-colesterol mici și dense, care traversează cu ușurință peretele arterial, unde se transformă în LDL oxidat sub efectul speciilor reactive de oxigen (136). Utilizarea statinelor determină scăderea LDL-colesterolului și scăderea RCV la pacientul diabetic. În prevenția primară a evenimentelor cardiovasculare, s-a dovedit că utilizarea unei statine chiar și în doză mică a redus riscul de evenimente cardiovasculare cu 37% (137). Importanța reducerii LDL-colesterolului este demonstrată de scăderea RCV în același timp cu scăderea LDL-colesterolului, astfel s-a demonstrat că cu fiecare mmol/L de reducere a LDL-colestrolului, RCV scade cu 21% (138). ADA recomandă la pacienții diabetici fără antecedente cardiovasculare, administrarea unei statine în doză medie, iar pentru cei cu antecedente cardiovasculare administrarea unei statine în doză mare. Țintele terapeutice la pacienții fără antcedente cardiovasculare sunt LDL<100mg/dl, iar la cei cu antecedente vasculare <70mg/dl (130). Creșterea trigliceridelor și scăderea HDL-colesterolului reprezintă elemente a căror contribuție la evenimentele cardiovasculare a început să fie studiată mai recent. Se pare că hipertrigliceridemia determină creșterea nivelului de particule de VLDL1 bogate în trigliceride, cu potențial aterogen (94). Fibrații sunt eficienți în reducerea nivelelor trigliceridelor și creșterea nivelelor de HDL-colesterol, reducând și RCV. Studiul ACCORD-LIPID a demonstrat reducerea RCV cu 7% la pacienții diabetici la care s-a adăugat un fibrat la tratamentul cu simvastatină față de pacienții tratați doar cu simvastatină, însă reducerea RCV nu a fost semnificativă statistic (139). În Studiul FIELD pacienții diabetici cărora li s-au administrat fibrați au avut o creștere a HDL-colesterolului cu 5% și o scădere a trigliceridelor cu 37%, riscul de IMA non-fatal fiind redus cu 24%, iar riscul de mortalitate cardiovasculară a fost redus nesemnificativ (140). Analiza ulterioară asupra pacienților incluși în studiul FIELD, prin analiza beneficiului fibraților la pacienții cu valori ale trigliceridelor ≥204mg/dl și valori ale HDL-colesterolului <40mg/dl la bărbați și <50mg/dl la femei a demonstrat o reducere a RCV cu 27%, reducerea fiind semificativă (141). Nivelul crescut al trigliceridelor și nivelul scăzut de HDL-colesterol reprezintă o asociere frecvent întâlnită în Dz. Raportul trigliceride/ HDL-colesterol s-a dovedit a fi un predictor al RCV, un raport > 4 semnificând un risc extrem de mare de evenimente cardiovasculare (142). Deasemenea raportul trigliceride/HDL-colesterol se corelează cu tipul de LDL-colesterol, un raport crescut fiind asociat cu tipul B de LDL colesterol, adică acel tip caracterizat de particule de LDL mici și dense, intens aterogenice (143).

Dz determină activarea și agregarea trombocitară crescută, ceea ce reprezintă un factor de RCV. Utilizarea aspirinei în prevenția primară a BCV la pacientul diabetic rămâne controversată, aceasta fiind indicată doar în prevenția secundară (144). Doza de aspirină recomandată la pacientul diabetic este de 75-162mg/zi (130). La pacienții cu istoric recent de eveniment coronarian acut se recomandă dubla terapie antiagregantă cu aspirină și clopidogrel timp de 1 an.

3.2. Predicția riscului cardiovascular la pacientul diabetic

Predicția RCV este importantă la pacienții cu Dz pentru identificarea pacienților cu risc înalt și alegerea strategiei terapetice. Dz reprezintă un factor de RCV, considerat de unii autori un echivalent de BCV, iar la pacientul diabetic prezența altor factori de RCV variază de la un pacient la altul binînțeles ducând la diferite categorii de RCV. Fiecare factor de RCV, prezent la pacientul diabetic, cum ar fi HTA, dislipidemia, influențează RCV de unde a aprărut și necesitatea aplicării scorurilor care să ofere date cât mai apropiate de realitate privind RCV prin combinarea impactului pe care îl are fiecare factor. Pentru predicția RCV la pacientul diabetic există mai multe scoruri de risc unele dintre fiind specifice pentru pacienții cu diabet deoarece iau în considerare parametrii glicemici altele fiind utilizate în populația generală neluând în considerare parametrii glicemici.

Scorurile de risc Framingham și SCORE sunt unele dintre cele mai utilizate scoruri pentru predicția RCV în populația generală. În cadrul acestor scoruri Dz reprezintă doar un factor de RCV, durata Dz și nivelul controlului glicemic nu sunt luate în considerare. Scorul Framingham prezice RCV la 10 ani și cuprinde următoarele varibile: sexul, vârsta, colesterolul total și HDL-colesterolului, TAS, tratamentul pentru tensiune, statutul de fumător și prezența Dz (141). Un scor sub 10% este considerat mic, un scor între 10%-20% este considerat intermediar, un scor peste 20% este considerat înalt. Scorul SCORE are ca și variabile sexul pacientului, vârsta, valorile TAS, valoarea colesterolului și statusul de fumător (146). Un scor peste 10% este considerat foarte înalt, un scor între 5% și 10% înalt, un scor între 1% și 5% moderat, iar un scor sub 1% este considerat mic.

Motorul de risc UKPDS prezice RCV la pacientul diabetic ținând cont de valorile HbA1c, de durata Dz și de ceilalți factori de RCV. Numeroase studii au comparat scorurile de RCV în ceea ce privește acuratețea de predicție a riscului. Rezultatele sunt de cele mai multe ori contradictorii. Anumite studii indică că atât scorul UKPDS cât și Framingham identifică cu acuratețe pacienții cu RCV înalt, dar ambele scoruri supraestimează riscul (147). Comparând RCV prezis de motorul de risc UKPDS, scorul Framingham, și JALS-ACC, motorul de risc UKPDS a avut cea mai mare acuratețe în predicția RCV (148). Alte studii oferă rezultate contrarii, scorul Framingham și scorul UKPDS suprestimând RCV. Cu toate acestea ambele au avut capacitatea de a identifica pacienții cu RCV înalt (149). Datele din metaanalize evidențiază că scorurile de RCV diabet-specifice, cum ar fi UKPDS sau ADVANCE, par să aibă un ușor avantaj în fața scorurilor concepute pentru populația generală (150).

Aprecierea RCV la pacientul diabetic este deosebit de importantă, pentru identificarea pacienților aflați în categoria de risc înalt și moderat și pentru inițierea tratamentului multifactorial al hiperglicemiei și al altor factorilor de risc cum ar fi HTA sau dislipidemia. La pacienții nou-diagnosticați, prin calcularea RCV prin motorul de risc UKPDS, categoria de pacienți cu risc înalt a avut cel mai mare beneficiu de reducere a RCV, aceaștia fiind pacienții cărora li s-au prescris cele mai multe medicamente cu efect cardioprotectiv, cel mai mic beneficiu înregistrându-se la pacienții aflați în categoria de risc mic. (151). Aceste date demonstrează importanța scorurilor în luarea deciziilor terapeutice la pacienții nou-diagnosticați cu Dz. Cu toate acestea există și un risc acela ca la pacienții cu RCV mic tratamentului multifactorial să îi fie acordată o atenție redusă.

Diferite studii au indentificat categorii de risc pacienți diabetici cu RCV mic și înalt. Categoriile de pacienți cu RCV înalt au fost reprezentate de pacienții în vârstă, de sex masculin, fumătorii și cei cu status socioeconomic scăzut (151).

Anumite studii au determinat RCV la pacienții nou-diagnosticați cu Dz prin motorul de risc UKPDS. Determinarea RCV la pacienții diabetici a avut un impact asupra deciziei terapeutice. Într-un studiu efectuat pe pacienți nou-diagnosticați cu Dz, utilizând o valoare de 20% pentru a defini RCV înalt, 20.9% din pacienți s-au încadrat în această categorie prin calcularea scorului Framingham și 21.7% s-au încadrat în această categorie prin utilizarea motorului de risc UKPDS (152). Tratamentul cu statine la pacienții cu vârsta peste 45 de ani s-a dovedit a fi cost eficient în reducerea RCV la pacienții nou-diagnosticați. Se pare că în cazul pacienților nou-diagnosticați controlul glicemic intensiv reduce semnificativ RCV. Astfel riscul de mortalitate prin IMA a fost cu 15% la mic la pacienții cu tratament cu sulfoniluree sau insulină față de cei la care s-a recomandat doar modificarea stilului de viață și cu 39% mai mic la pacienții tratați cu metformin față de cei la care s-a recomandat doar modificarea stilului de viață (125).

Așadar evaluarea RCV la pacientul diabetic este importantă mai ales la în momentul diagnosticului, acesta fiind se pare momentul în care intervenția terapeutică are cele mai mari șanse de a reduce RCV pe termen lung, dovedindu-se în numeroase studii că după debutul complicațiilor cardiovasculare controlul glicemic strict nu mai are un impact semnificativ în prevenția primară ci doar controlul factorilor de risc. Pacientul diabetic nou-diagnosticat, fără complicații cardiovasculare, beneficiază maxim de pe urma intervenției terapetice multifactoriale.

CAPITOLUL IV. Managementul clinic al Diabetului zaharat

Tratamentul Dz de tip 2 are ca scop nu doar obținerea și menținerea unui bun control glicemic ci și controlul optim al dislipidemiei și HTA ce reprezintă factori de RCV care cresc semnificativ morbiditate și mortalitate cardiovasculară a pacienților diabetici.

Obiectivul glicemic și managementul hiperglicemiei

În ceea ce privește obiectivul glicemic recomandările ghidurilor ADA 2017 și ADA 2018 sunt de atingere al unui nivel al al HbA1c<7%. Recomandarea atât a ghidului elaborat în anul 2017 cât și a celui elaborat în anul 2018 este de a repeta valorile HbA1c de cel puțin două ori pe an la pacienții care ating obiectivul glicemic, iar la pacienții care nu ating obiectivul glicemic sau la care se modifică terapia valoarea HbA1c trebuie repetată la 3 luni. La pacientul diagnosticat cu Dz valoarea țintă a GAJ trebuie să fie între 80-130mg/dl, iar valoarea GPP trebuie să fie mai mică de 180mg/dl.

Tratamentul inițial al hiperglicemiei se recomandă a se face cu metformin pe lângă modificarea stiului de viață. Terapia cu metformin se începe în absența contraindicațiilor la metformin și dacă nivelul HbA1c este <9%. La pacienții cu HbA1c mai mare de 9% este recomandată de la început terapia duală iar în cazul unui nivel al HbA1c≥10% se recomandă terapia cu insulină.

Modificarea stilului de viață include dieta și creșterea exercițiului fizic. La pacientul diabetic se recomandă consumul de cereale integrale, legume, fructe, produse lactate cu conținut redus de grăsime, carne slabă, semințe și nuci. În cazul pacientului obez pentru îmbunătățirea controlului glicemic și al celorlați factori de risc este recomandată o scădere ponderală de minimum 5% din greutate a corporală. Sunt necesare 150 de minute de efort fizic de intensitate moderată spre mare pe săptămână. Este recomandată renunțarea la fumat și oferirea unui suport psihosocial pacientului diabetic.

Dacă la 3 luni de la inițierea tratamentului cu metformin și modificarea stilului de viață pacienții nu ating obiectivele teraputice se recomandă adăugarea unui al doilea antidiabetic oral. Studiile au demonstrat că orice antidiabetic oral de clasă diferită adăugat tratamentului inițial reduce nivelul HbA1c cu aproximativ 1% (159). Diferența semnificativă între ghidul ADA 2017 și ADA 2018 o constiutuie alegerea celui de-al doilea agent hipoglicemiant în cazul în care pacientul are boală aterosclerotică. În cazul în care pacientul nu are boală aterosclerotică metforminului i se poate alătura un agent hiopoglicemiant din următoarea clasă: sulfonilureice, inhibitori de DPP-4, agoniși de GLP-1, tiazolidindione sau insulină bazală. La pacienții cu boală aterosclerotică ghidul ADA 2018 recomandă alegerea unui al doilea medicament care oferă protecție cardiovasculară. Clasele de antidiabetice orale care oferă protecție cardiovasculară sunt inhibitorii de SGLT-2 și agoniștii de GLP-1. În cazul în care pacientul nu atinge obiectivul glicemic după 3 luni se recomandă adăugarea unui antidiabetic aparținând unei alte clase terapeutice decât cele pe care pacientul le utilizează deja. Dacă în continuare după 3 luni pacientul nu atinge obiectivul glicemic se recomandă inițierea terapiei injectabile combinate.

Metforminul rămâne un antidiabetic extrem de important în terapia Dz de tip 2 pentru că are multiple avantaje. Metforminul este un antidiabetic oral care oferă protecție cardiovasculară, comparând după 10 ani efectul tratamentului cu sulfoniluree sau insulină comparativ cu efectul tratamentului cu metformin, în grupul cu sulfoniuluree sau insulină reducerea riscului de IMA a fost de 15% iar în grupul cu metformin reducerea riscului de IMA a fost de 33% (125). Rezultatele au fost confirmate și de alte studii care au demonstrat că la pacienții suspuși unei intervenții angiografice pentru stenoze coronariene care urmau tratament cu metformin riscul IMA a fost cu 69% mai redus decât la cei care urmau tratament cu insulină (160). Metforminul nu determină creștere în greutate sau determină chiar o ușoară scădere în greutate (161), inhibă efectul pro-inflamator (162), reduce stresul oxidativ (163), ameliorează difuncția endotelială (163), îmbunătățește parametrii lipidici prin reducerea trigliceridelor și LDL-colesterolului (164), reduce valorile TA (165).

Ghidul ADA 2018 precizează că dintre inhibitorii de SGLT-2 canaglifozina și empaglifozina reduc semnificativ RCV iar dintre aginoiștii de GLP-1 liraglutida reduce RCV. Asociația Americană a Endocrinologilor recomandă ca primă opțiune în inițerea terapiei duale agoniștii de GLP-1 aceștia fiind urmați de inhibitorii de SGLT-2 și inhibitorii de DPP-4 (166).

Obiective privind ceilalți factori de risc cardiovascular și managementul acestora

Ghidul ADA 2017 și ADA 2018 recomandă valori țintă ale TA<140/90mmHg la majoritatea pacienților cu Dz și valori țintă de 130/80mmHg la pacienții cu RCV înalt. Asociația Americană a Endocrinologilor recomandă valori țintă ale TA <130/80mmHg(166). Datele din studiul ACCORD BP au demonstrat că reducerea TAS la valori <120mmHg nu oferă niciun beneficiu față de reducerea acesteia la valori <140mmHg(167). Se pot folosi mai multe clase de antihipertensive însă sunt de preferat inhibitorii enzimei de conversie angiotensieni și blocanții receptorilor de angiotensină deoarece reduc progresia bolii cronice de rinichi (168).

Ghidul ADA 2017 și ADA 2018 recomandă în ceea ce privește obiectivul lipidic stratificarea riscului, pacienții având risc înalt dacă au boală aterosclerotică documentată respectiv risc intermediar dacă nu au boală aterosclerotică. La cei cu risc înalt se recomandă statine în doză mare iar la cei cu risc intermediar statină în doză moderată, obiectivul lipidic este o valoare a LDL-colesterolului <70mg/dl la cei cu risc înalt și de <100mg/dl la cei cu risc intermediar. Ghidul ADA 2018 recomandă ca la pacienții cu boală aterosclerotică care nu ating obiectivul lipidic cu doza maximă de statină tolerată să se adauge un alt medicament care reduce LDL-colesterolul cum ar fi ezetimibul sau un inhibitor PCSK9.

Tratamentul cu asipirină este recomandat doar la pacienții cu cu boală aterosclerotică.

Datele din ghiduri ne atrag atenția asupra faptului că terapia medicamentoasă a pacientului diabetic trebuie aleasă astfel încât să reducă RCV fără efecte adverse semnificative. În ultimii ani au apărut antidiabetice cu efect pleiotrop care prin mecanismul de acțiune nu reduc doar valorile glicemice ci scad și riscul de morbidiate și mortalitate cardioavsculară al acestor pacienți. Analiza cât mai exactă a beneficiului pe care aceste antidiabetice îl produc prin efectul lor pleiotrop este foarte importantă întrucât de multe ori există contraindicții pentru reducerea maximă a intesnității unui factor de RCV cum ar fi de exemplu hipertensiunea, astfel efectul antidiabeticelor care oferă un beneficiu cardiovascular poate fi utilă.

Înainte de a determina care sunt obiectivele privind controlul glicemic, tensional, lipidic și trombotic la pacientul diabetic avem nevoie de o analiză a raportului dintre beneficii și riscuri. Beneficiile unui control optim sunt numeroase, reducerea riscului de complicații microvasculare și macrovasculare dar efectele adverse pot anula acest beneficu prin riscul de hipoglicemie, creștere în greutate, hipotensiune sau reacții adeverse medicamentoase.

În practica clinică succesul constă în individualizarea tratamentului ținând cont de necesarul, tolerabiliatea, comorbiditățile, riscul de cardiovascular și preferințele fiecărui pacient.

CONTRIBUȚIA PERSONALĂ

CAPITOLUL V. Ipoteza de lucru

5.1. Ipoteza

Diagnosticul Dz reprezintă un punct de cotitutură în istoricul medical al individului. Fiind o boală cronică, ale cărei mecanisme patogenetice sunt inițiate cu mulți ani înaintea diagnosticului, prezența acestuia transmite medicului mesajul unui profund dezechilibru metabolic, ca și consecință în cele mai multe dintre cazuri al unui stil de viață nesănătos instalat pe un teren genetic predipus la boală. Stabilirea unui profil clinico-biologic și încadrarea pacientului într-o anumită clasă de risc cardiovascular sunt elemente esențiale pentru stabilirea unei strategii terapeutice adaptate particularităților individului. Consider că studiul Dz nou-diagnosticat în județul Bihor, atât din punct de vedere al indivizilor afectați cât și din punct de vedere al terapiilor recomandate acestora sunt binevenite întrucât formează o viziune de ansambul asupra epidemiologiei bolii, factorilor de risc pentru apariția acesteia, parametrilor metabolici și riscului cardiovascular, pe plan regional, și pot duce la o orientare a factorilor de decizie terapeutică, pentru adapatarea cât mai adecvată a terapiilor la specificul pacienților dar, de ce nu, și la conceperea pe plan local a unor politici de sănătate publică ce vizează screeningul și prevenția primară a bolii.

5.2. Obiective

5.2.1. Obiectivele Studiului I

determinarea incidenței Dz în județul Bihor în perioada 2016-2017, cât și în ultimii 10 ani pentru a observa prezența unui trend descendent sau ascendent

prevalența Dz în județul Bihor în perioada 2016-2017, cât și în ultimii 10 ani

realizarea unei comparații între prevalența Dz în județul Bihor și prevalența Dz la nivel național

distribuția cazurilor de Dz în funcție de tip în anul 2016 și 2017

repartiția cazurilor nou-diagnosticate în funcție de sex

repartiția cazurilor de Dz în funcție de mediul de proveniență

distribuția numărului de cazuri pe grupe de vârstă

distribuția cazurilor în funcție de indicele de masă corporală

identificarea factorilor de RCV la pacienții nou-diagnosticați cu Dz

repartiția cazurilor în funcție de istoricul familial de Dz

identificarea în populația studiată a unor factori de risc pentru apariția Dz prin comparație cu populația nediabetică

determinarea complicațiilor microvasculare la pacienții nou-diagnosticați și a comorbidităților cardiovasculare

determinarea terapiei antidiabetice recomandate pacienților nou-diagnosticați în anii 2016 și 2017

5.2.2. Obiectivele Studiului II

determinarea indicilor epidemiologici ai pacienților nou-diagnosticați cu Dz

determinarea istoricului de Dz

identificarea unor diferențe privind stilul de viață în mediul urban și rural

determinarea parametrilor clinici și biochimic în funcție de sex

determinarea parametrilor clinici și biochimici în funcție de mediul de proveniență

determinarea impactului pe care obezitatea îl are în ceea ce privește dezechilibrul glicemic dar și alți parametrii

determinarea complicațiilor microvasculare ale Dz în momentul diagnosticului

determinarea comorbidităților cardiovasculare

identificarea factorilor de RCV

determinarea impactului pe care stilul de viață îl are în ceea ce privește dezechilibrului glicemic dar și alți parmetrii

terapia recomandată pacienților nou-diagnosticați

calcularea riscului cardiovascular la 10 ani prin motorul de risc UKPDS în funcție de sex, mediul de proveniență, valoarea HbA1c, valorile tensionale, parametrii lipidici

identifcarea categoriilor de pacienți cu RCV înalt

compararea riscului cardiovascular la pacienții diabetici nou-diagnosticați cu RCV în populația generală

5.2.3. Obiectivele studiului III

determinarea indicelul HOMA-IR la un grup de pacienți nou-diagnosticați cu Dz, cu o distribuție egală în ceea ce privește categoriile de IMC

impactul pe care obezitatea îl are asupra parametrilor clinico-biochimici

impactul pe care obezitatea îl are asupra insulinorezistenței

impactul pe care insulinorezistența îl are asupra parametrilor clinico-biochimici

identificarea unor predictori ai insulinorezistenței

impactul pe care obezitatea îl are asupra riscului de morbiditate coronariană

impactul pe care insulinorezistența îl are asupra riscului de morbiditate coronariană

identificarea unei asocieri între

CAPITOLUL VI. Metodologia generală

6.1. Material și metode

6.1.1 Studiul I

Definirea populației: În primul studiu am inclus pacienții nou-diagnosticați cu Dz în județul Bihor în anii 2016 și 2017, aflați în evidența Centrului de Diabet Bihor.

Pacienților nou-diagnosticați li s-a facut o fișă de luare în evidență în care au fost notate informații privind sexul, vârsta, mediul de proveniență, tipul de Dz, indicele de masă coporală, istoricul de Dz, prezența factorilor de risc cardiovascular, prezența comorbidităților și a tratamentului antidiabetic indicat.

Pentru a determina indicii epidemiologici privind Dz și pentru a determina dinamica incidenței și prevalenței Dz în județul Bihor în ultimii 10 ani am consultat datele de la Centrul de Diabet Bihor și rapoartele Institului Național de Statistică privind structura pe grupe de vârstă a populației din județul Bihor.

Am comparat datele obținute cu datele oferite de studiul PREDATORR pentru a determina cum se situează județul Bihor față de media națională în ceea ce privește prevalenața Dz dar și care sunt acei factori de risc care sunt asociați cu un risc crescut de Dz.

Prelucrarea statistică a datelor am realizat-o cu ajutorul progamului Microsoft Excel 2016 pentru partea descriptivă iar pentru partea analitică am utilizat programul Medcalc.

6.1.2. Studiul II

Definirea populației:

În al doilea studiu am studiat un eșantion de 385 de pacienți cu Dz nou-diagnosticat în anul 2017 aflați în evidența Centrului de Diabet Bihor.

Pacienții incluși în studiu au fost informați asupra conținutului acestuia și au semnat un consimțământ informat. Informațiile despre fiecare pacient au fost consemnate într-o fișă de studiu.

Metoda de eșantionare: – eșantionare sistematică proporțională

Am format un eșantion de 385 de pacienți. Dintre persoanele nou-diagnosticate cu Dz în anul 2017 am inclus tot a 7-a persoană nou-diagnosticată.

Pentru fiecare persoană am evaluat:

– indicii epidemiologici:

vârsta

sex

mediul de proveniență

nivelul educațional

– istoricul familial de Dz și boli cardiovasculare

– stilul de viață (obiceiuri alimentare, activitate fizică, fumatul, consumul de alcool)

– examenul obiectiv:

determinarea greutății și înălțimii

determinarea circumferinței abdominale

determinarea tensiunii arteriale

examenul fundului de ochi pentru determinarea prezenței retinopatiei diabetice

examenul neurologic pentru determinarea prezenței neuropatiei diabetice

determinarea indicelui gleznă-braț

– parametrii biochimici:

HbA1c, glicemie a-jeun din plasma venoasă

colesterolul total, trigliceridele, LDL-colesterolul, HDL-colesterolul

uree, creatinină

TGO,TGP

examen de urină

Diagnosticul de hipertensiune s-a pus la persoanele care aveau medicație hipertensivă sau care aveau valori ale tensiunii arteriale ≥140/90mmHg. Au fost considerate valori patologice ale parametrilor lipidici: colesterol ≥200mg/dl, LDL-colesterol ≥100mg/dl, trigliceride ≥150mg/dl și HDL-colesterol <40mg/dl pentru bărbați și <50mg/dl pentru femei.

Pentru fiecare persoană am calculat IMC-ul, rata de filtrare glomerulară, raportul trigliceride/HDL-colesterol precum și dacă persoana îndeplinește criteriile de prezență a sindromului metabolic conform criteriilor ATP III: circumferința abdominală >102 cm pt pacienții de sex masculin și >88cm pentru pacienții de sex feminin, valori ale TA>130/85mmHg, valori alte trigliceridelor ≥150mg/dl sau ale HDL-colesterolului <40mg/dl pentru pacienții de sex masculin și <50mg/dl pentru pacienții de sex feminin și valori ale glicemiei bazale >110mg/dl.

Am definit stilul de viață apropiat de un stil de viață sănătos ca:

– efort fizic cel puțin 150 de minute pe săptămână

– hidratare adecvată cel puțin 2000ml/zi provenită din consum de apă sau ceai neîndulcit

– consum zilnic de fructe și legume

– consum redus de alimente bogate în grăsimi saturate (mai puțin de 2 ori pe săptămână)

– consum redus de dulciuri rafinate ( mai puțin de de 2 ori pe săptămână)

– consum redus de băuturi carbogazoase (mai puțin de 2 ori pe săptămână)

– consum moderat de alcool

– mai puțin de 5g de sare pe zi

Pentru fiecare pacient am calculat RCV la 10 ani utilizând motorul de risc UKPDS, determinând toate cele 4 componente ale riscului: morbiditatea coronariană, morbiditatea cerebovasculară, mortalitatea coronariană, mortalitatea cerebrovasculară. Am comparat apoi riscul cu populația generală calculând scorul UKPDS la 200 de pacienți fără Dz, 100 de bărbați și 100 de femei aflați în evidența unui cabinet de medicină de familie.

Pentru prelucrarea descriptivă a datelor am folosit softul Microsoft Excel versiunea 2016, iar pentru prelucrarea analitică a datelor am folosit softul MedCalc.

6.1.3. Studiul III

Definirea populației:

În acest studiu am inclus 121 de pacienți nou-diagnosticați cu Dz în anul 2017 cu un număr aproximativ egal de pacienți în fiecare categorie de IMC: 40 de pacienți normoponderali, 40 de pacienți supraponderali și 41 de pacienți obezi. Pacienții incluși în studiu au fost informați asupra conținutului acestuia și au semnat un consimțământ informat. Pentru fiecare pacient am conceput o fișă individuală.

Metoda de eșantionare: – eșantionare sistematică neproporțională

Deoarece scopul studiului a fost de a evalua impactul indicelui de masă corporală asupra riscului cardiovascular și impactul rezistenței la insulină, dependentă de indicele de masă coporală, asupra riscului cardiovascular, am format eșationate aproximativ egale de pacienți nou-diagnosticați cu Dz pentru fiecare categorie de IMC. Deoarece în populația de pacienți cu Dz din anul 2017 repartiția în funcție de IMC nu este egală și fiind imposibil de determinat HOMA-IR la fiecare pacient am alcătuit un eșantion sistematic neproporțional astfel: din pacienții normoponderali diagnosticați în anul 2017 am ales tot al 5-lea pacient, din pacienții supraponderali am ales tot al 20-lea pacient iar din pacienții obezi tot al 40-lea pacient formând eșantioane aproximativ egale.

Am urmărit să determin impactul pe care îl au obezitatea și rezistența la insulină asupra parametrilor biochimici și asupra riscului cardiovascular. Deasemenea am urmărit să determin existența unor predictori printre parametrii biochimci pentru rezistența la insulină. Astfel am determinat pentru fiecare pacient HbA1c, colesterolul total, trigliceridele, LDL-colesterolul, HDL-colesterolul. Pentru determinarea rezistenței la insulină am determinat insulinemia a-jeun și glicemia a-jeun.

Am calculat indicele de rezistență la insulină HOMA-IR după formula:

HOMA1-IR = insulinemia a-jeun (mU/I) x glicemia a-jeun (mmol/L) / 22.5.

Am considerat o valoare a indicelului HOMA-IR≥2.5 specifică pentru prezența rezistenței la insulină.

Pentru fiecare pacient am calculat IMC-ul, raportul trigliceride/HDL-colesterol, non HDL-colesterolul și RCV prin motorul de risc UKPDS.

Am folosit pentru prelucrarea statistică descriptivă a datelor softul Biostat și pentru prelucrarea analitică softul MedCalc.

CAPITOLUL VII. REZULTATE

Studiul 1. Diabetul zaharat nou-diagnosticat în județul Bihor în perioada 2016-2017

1.1. Incidența diabetului zaharat în județul Bihor în anul 2016 și 2017. Incidența în anii anteriori

În județul Bihor în anul 2016 au fost diagnosticate cu Dz 3451 de persoane, iar în anul 2017 au fost diagnosticate un număr de 2705 de persoane. Incidența Dz în anul 2016 a fost de 0.55% (tabelul 2) iar în anul 2017 a fost de 0.43%. Cea mai mare incidență a Dz în județul Bihor s-a înregistrat în anul 2008, de 0.75%.

Tabel nr.2. Totalul de cazuri de Dz nou-diagnosticate în anii 2007-2017

Fig.nr.2. Nr. de cazuri nou-diagnosticate în perioada 2007-2017

Comparație privind incidența diabetului zaharat în județul Bihor în anii 2016-2017 și anii 2007-2008

Fig.nr.3. Incidența Dz în județul Bihor – comparație cu perioada 2007-2008

Comparând incidența Dz în județul Bihor din anii 2016 și 2017 observăm că aceasta este în scădere, cu toate acestea nu putem vorbi de un trend descendent al incidenței Dz în județul Bihor în ultimii 10 ani deoarece incidența din anul 2017 este mai mare decât incidența din 2015 sau 2009.

1.2 Prevalența diabetului zaharat în județul Bihor

În județul Bihor prevalența Dz este într-o continuă creștere. Prevalența Dz în anul 2016 a fost de 5.24%, iar în anul 2017 de 5.48%. Aceasta înseamnă că aproximativ 1 din 17 locuitori ai județului este diagnosticat cu Dz. Dacă comparăm prevalența Dz în anul 2017, de 5.48%, cu prevalența Dz în anul 2007, de 3.65%, rezultă faptul că într-un interval de 10 ani prevalența Dz în județul Bihor a crescut cu 150%.

Tabel nr.3. Prevalența diabetului zaharat în județul Bihor

Fig.nr.4. Prevalența Dz în județul Bihor în perioada 2007-2017

1.3. Prevalența diabetului zaharat în România și județul Bihor, comparație dintre datele din registrul județean de diabet și datele furnizate de studiul PREDATORR (studiu populațional)

Fig.nr.5. Prevalența diabetului zaharat, datele din registre și studiul PREDATORR

Comparând prevalența Dz în județul Bihor în anul 2011 cu prevalența Dz la nivel național în anul 2011, observăm că în 2011 prevalența în Bihor era mai mare decât media pe țară. Fiindcă nu există un studiu național de evaluare a prevalenței Dz în anii 2016 sau 2017 am ales să compar datele privind prevalența Dz din Bihor cu datele privind prevalența la nivel național furnizate de cel mai recent studiu care a avut unul dintre obiective indentificarea prevalenței Dz în România, studiul PREDATORR. Se observă imediat în fig nr.5 că prevalența Dz este mult mai mică în județul Bihor în anul 2017 față de studiul PREDATORR realizat în urmă cu 3 ani, 5.48% vs 11.60%. Cu toate acestea comparația nu este validă, întrucât studiul PREDATORR oferă date despre prevalența Dz în populația 20-79 de ani, iar procentul de 5.48% corespunde populației generale. Astfel reiese imediat nevoia de a ajusta prevalența Dz în funcție de vârstă, apelând la datele cu privire la structura populațională a județului Bihor.

1.4. Prevalența Dz în România și județul Bihor, comparație după ajustarea în funcție de vârstă

Fig.nr.6. Prevaleța Dz în județul Bihor în anul 2016 și 2017 ajustată în funcție de vârstă

1.5. Distribuția cazurilor în funcție de tipul de Dz

Dz de tip 2 a reprezentat cea mai mare parte din totalul de cazuri de Dz nou-diagnosticate. În anul 2016, 99.36% din pacienții cu Dz inaugural au fost diagnosticați cu Dz de tip 2 și 0.52% au fost diagnosticați cu Dz de tip 1 (tabelul 4). În anul 2017, 98.96% din cazurile de Dz nou-diagnosticate au fost de tipul 2 și 0.88% au fost de tipul 1.

Tabel nr.4.Distribuția pe tipuri de diabet în anii 2016, 2017

1.6. Clasificarea în funcție de sex

În anul 2016 din totalul cazurilor de Dz nou-diagnosticate 48.05% au fost de sex masculin și 51.95% au fost de sex feminin. În anul 2017, din totalul pacienților nou descoperiți cu Dz 46.39% au fost de sex masculin și 53.61% au fost de sex feminin (tabelul 5).

Tabel nr.5. Repartiția cazurilor în funcție de sexul pacienților

Fig.nr.7. Distribuția cazurilor nou diagnosticate în anul 2016 și 2017 în funcție de sex

1.7. Distribuția cazurilor în funcție de mediul de proveniență

Dz în anul 2016 a fost mai frecvent diagnosticat la persoanele cu domiciliu în mediul urban, 52.85% proveneau din mediul urban și 47.15% din mediul rural (tabelul 6). În anul 2017 frecvența cazurilor de Dz nou-diagnosticat a fost deasemenea mai crescută la persoanele din mediul urban, 50.84% din totalul de cazuri, față de mediul rural, 49.16% din totalul de cazuri.

Tabel nr.6. Mediul de proveniență al pacienților cu DZ în funcție de an

Fig.nr.8. Distribuția cazurilor de Dz nou-diagnosticat în anii 2016 și 2017 în funcție de mediul de proveniență

1.8. Distribuția cazurilor în funcție de vârstă

Dz în perioada 2016-2017 a fost cel mai frecvent diagnosticat la persoanele cu vârste cuprinse între 46 și 65 de ani (57.35%) (tabelul 7). Dz a fost rar diagnosticat la persoanele cu vârsta sub 20 ani (0.73%). Persoanele cu vârste cuprinse între 21 și 45 de ani au reprezentat 12.58%, iar persoanele cu vârsta peste 65 de ani au reprezentat 29.32% din totalul cazurilor de Dz nou diagnosticate.

Tabel nr.7. Distribuția pacienților în funcție de vârstă

Fig.nr.9. Distribuția cazurilor de Dz nou-diagnosticate în funcție de vârstă

1.9. Distribuția în funcție de IMC

Procentul de diabetici nou-diagnosticați obezi a crescut de la 52.01% în 2016 la 56.93% în 2017 (tabelul 8). Normoponderalii au reprezentat 12.78% din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2016 și 10.45% din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2017 iar supraponderalii au reprezentat 35.21% din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2016 și 32.62% din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2017.

Tabel nr.8. Distribuția cazurilor în funcție de indicele de masa corporală

Fig.nr.10. Distribuția cazurilor de Dz nou-diagnosticat în funcție de IMC.

1.10. Factorii de risc cardiovascular tradiționali în populația studiată

HTA a fost frecvent întâlnită la diabeticii nou-diagnosticați, 68.47% din diabeticii nou – diagnosticați în 2016 și 72.83% din cei diagnosticați 2017 erau hipertensivi în momentul diagnosticului (tabelul 9). Dislipidemia a fost prezentă la 71.20% la cei diagnosticați în anul 2016 și la 73.40% la cei diagnosticați în anul 2017. Procentul de pacienți fumători a fost de 24.32% în 2016 și de 22.80% în 2017. Sedentarismul s-a întâlnit la 29.47% din diabeticii diagnosticați în 2016 și la 31.52% din diabeticii diagnosticați în 2017.

Din totalul de diabetici diagnosticați în 2016, 52.01% au fost obezi iar din cei diagnosticați în 2017, 56.93% au fost obezi.

Tabel nr.9. Prezența factorilor de risc cardiovascular tradiționali la pacienții cu DZ nou despistat în anul 2016, 2017

Fig.nr.11. Factorii de risc cardiovascular tradiționali întâlniți la diabeticii nou-diagnosticați

1.11. Istoricul familial de Dz

Istoricul familial de Dz a fost prezent la 35.70% din diabeticii diagnosticați în 2016 și la 34.20% la cei diagnosticați în 2017 (tabelul 10).

Tabel nr.10. Prezența istoricului familial pozitiv de Dz

1.12. Factori de risc pentru apariția Dz. Comparație între pacienții nou-diagnosticați cu Dz în județul Bihor și populația cu toleranță normală la glucoză din studiul PREDATORR

Tabel nr. 11. Factorii de risc ai apariției Dz în anul 2016 în județul Bihor. Riscul de diabet în funcție de diferiți factori

Fig.nr. 12. Prevalența factorilor de risc pentru Dz în anul 2016 în județul Bihor.

În anul 2016 în județul Bihor, comparând diverși factori de RCV prezenți la pacienții nou-diagnosticați cu Dz cu prezența acelorași factori de risc în populația generală a României, observăm că factorii de risc puternici pentru apariția Dz îi constituie obezitatea (OR=3.28), HTA (OR=1.31), sedentarismul (OR=1.62) și istoricul de Dz (OR=2.11).

Tabel nr.12. Factorii de risc ai apariției Dz în anul 2017 în județul Bihor. Riscul de diabet în funcție de diferiți factori

Fig.nr.13. Prevalența factorilor de risc pentru Dz în anul 2017 în județul Bihor.

În anul 2017 în județul Bihor, comparând diverși factori de RCV prezenți la pacienții nou-diagnosticați cu Dz cu prezența acelorași factori de risc în populația generală a României, observăm că factorii de risc puternici pentru apariția DZ îi constituie obezitatea(OR=4.00), HTA(OR=1.62), sedentarismul (OR=1.92) și istoricul de Dz (OR=1.98).

1.13. Complicațiile microvasculare ale diabetului zaharat și prezența unor complicații (comorbidități) cardiovasculare în populația studiată

Screening-ul complicațiilor microvasculare s-a efectuat la 35.70% din totalul pacienților diagnosticați în 2016 și la 34.20% din totalul pacienților diagnosticați în 2017. Din totalul persoanelor la care s-a efectuat screening-ul s-a evidențiat prezența retinopatiei diabetice la 7.50% în anul 2016 și 7.32% în anul 2017 (tabelul 13), prezența neuropatiei diabetice la 24.52% în anul 2016 și la 27.68% în anul 2017, o rată de filtrare glomerulară mai mică de 90ml/min/1,7m2 la 17.80% în 2016 și la 16.45% în 2017.

Tabel nr.13. Prezența complicațiilor microvasculare la cazurile de Dz inaugural

Fig.nr.14. Complicațiile microvasculare și comorbiditățile cardiovasculare la pacienții nou-diagnosticați cu Dz în anul 2016 și în anul 2017

1.14. Terapia Dz nou-diagnosticat

Terapia Dz nou-diagnosticat în anul 2016 a fost reprezentată de modificarea stilului de viață la 29.15% din cazuri, antidiabetice orale la 53.26% din cazuri, insulină la 13.89% din cazuri și insulină la care s-au asociat diabetice orale în 3.70% din cazuri. Terapia Dz nou-diagnosticat în anul 2017 a fost reprezentată de modificarea stilului de viață la 21.23% din cazuri, antidiabetice orale la 58.06% din cazuri, insulină la 15.59% din cazuri și insulină la care s-au asociat antidiabetice orale în 5.12% din cazuri.

Tabel nr.14. Terapia cazurilor de Da nou-diagnosticat în anii 2016, 2017

Fig.nr.15. Terapia hiperglicemiei la pacienții nou-diagnosticați în anul 2016

Fig.nr.16. Terapia hiperglicemiei la pacienții nou-diagnosticați în anul 2017

Studiul 2. Analiza epidemiologică, clinică, paraclinică și determinarea riscului cardiovascular la un eșantion reprezentativ din populația inclusă în studiu

Am inclus în acest studiu 385 de pacienți dintre care 185 de bărbați (48.05%) și 200 de femei (51.95%) nou diagnosticați cu Dz de tip 2 în anul 2017. Diagnosticul pacienților incluși în studiu a fost stabilit în anul 2017, criteriul de diagnosticat fiind nivelul HbA1c ≥ 6.5%.

2.1. Vârsta medie

Vârsta medie a persoanelor nou-diagnosticate cu Dz de tip 2 a fost de 57.47 de ani. Femeile au avut la diagnostic o vârstă mai înaintată decât bărbații (58.2 ± 10.58 ani vs. 56.7 ± 9.80 ani) (tabel nr.15). Diferența de vârstă la diagnostic între cele două sexe nu este semnificativă din punct de vedere statistic.

Tabel nr.15. Repartizarea în funcție de vârstă și sex

Fig.nr. 17. Vârsta medie a pacienților nou-diagnosticați

2.2. Mediul de proveniență

În ceea ce privește mediul de proveniență, observăm că în lotul analizat predomină mediul de proveniență urban (45.97% vs. 54.03%), diferența fiind semnificativă statistic (p<0.05) (tabel nr.16). Din totalul de 185 de bărbați, 50.28% (93) au provenit din mediul rural în timp ce 49.72% (92) au provenit din mediul urban, diferența nu a fost semnificativă statistic. Din totalul de 200 de femei, 42% (84) au provenit din mediul rural și 58% (116) din mediul urban, diferența fiind semnificativă statistic (p<0.05)

Tabel nr.16. Repartizarea în funcție de mediul de proveniență și sex

Fig.nr.18. Mediul de proveniență al pacienților de sex masculin

Fig.nr.19. Mediul de provenineță în cazul pacienților de sex feminină

2.3. Nivelul educațional

Un procent de 15.58% din pacienții incluși în studiu au fost absolvenți de studii superioare, iar ceilalți 84.42% au absolvit studii medii (tabel nr.17), diferența fiind puternic semnificativă statistic (p<0.001). Pacienții de sex masculin au absolvit studii superioare în procent de 20.5% iar cei de sex feminin au în procent de 11%.

Tabel nr.17. Repartizarea în funcție de nivelul educațional și sex

p1 – semnificația diferenței între studii medii și studii superioare pentru bărbați; p2 – semnificația diferenței între studii medii și studii superioare pentru femei; p3 – semnificația diferenței între studii medii și studii superioare

Fig.nr.20. Nivelul educațional la pacienții de sex masculin

Fig.nr.21. Nivelul educațional la pacienții de sex feminin

2.4. Istoricul de Diabet zaharat

Istoricul familial de Dz a fost prezent la un procent de de 27.01% din cazuri. Bărbații au avut un istoric de Dz pozitiv într-un procent de 21.08%, iar femeile într-un procent de de 32.5% (tabel nr.18), diferența dintre cele două sexe fiind semnificativă statistic (p<0.05).

Tabel nr.18. Reapartizarea în funcție de istoricul de Dz

Fig.nr.22. Istoricul familial de Dz la pacienții de sex masculin și la pacienții de sex masculin

2.5. Indicatori privind stilul de viață în mediul rural și urban

Analiza stilului din mediul urban și rural dovedește prezența unor deosebiri semnificative între cele două medii. Astfel pacienții din mediul urban comparativ cu cei din mediul rural sunt mai frecvent sedentari (60.09% vs. 35.59%, p<0.001), au o alimentație bogată în glucide de obicei rafinate, cu indice glicemic crescut (78.88% vs. 54.23%, p<0.001), consumă băuturi carbogazoase într-un procent mai ridicat ( 60.57% vs. 28.24%, p<0.001). Pacienții din mediul rural comparativ cu cei din mediul urban afirmativ au mai frecvent o alimentație bogată în lipide (90.96% vs. 49.51%, p<0.001), în care predomină excesul de sare (77.96% vs. 55.76%, p<0.001), consumă băuturi alcoolice cel puțin o dată pe săptămână într-un procent mai ridicat (71.18% vs. 52.88%, p<0.001). În ceea ce privește fumatul diferențele nu sunt importante din mediul urban 28.36% din pacienți sunt fumători, iar din mediul rural 26.55% (p=0.69).

Tabel nr.19. Repartizarea în funcție de indicatorii privind stilul de viață

Datele sunt exprimate ca și procente (nr. pacienți)

Fig.nr.23. Indicatori ai stilului de viață în mediul urban și mediul rural

2.6. Indici epidemiologici în mediul urban și rural

În mediul rural vârsta medie a pacienților nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 este mai înaintată decât în mediul urban (56.82±9.7 ani vs. 58.15±10.6 ani). Bărbații din mediul urban au o vârstă medie la diagnostic de 56.05 ani, iar femeile de 57.43 ani. În mediul rural bărbații au o vârstă medie la diagnostic de 57.15 ani iar femeile de 59.25 ani. Nivelul educațional diferă semnificativ între cele două medii, din mediul urban 21.63% dintre pacienți au avut studii superioare spre deosebire de mediul rural unde doar 8.47% dintre pacienți au avut studii superioare. Pacienții din mediul urban au un istoric familial de Dz într-un procent mai mare decât cei din mediul rural (30.76% vs. 22.59%, p=0.07).

Tabel nr.20. Repartiția în funcție de indicii epidemiologici, istoricul de diabet în mediul urban și rural

2.7. Profil clinic și biochimic în funcție de sex

Diferențele referitoare la parametrii clinici și biochimici între sexul masculin și feminin sunt ilustrate în tabelul nr.21. Indicele de masă corporală este semnificativ mai mare la femei decât la bărbați (32.81±5.85 kg/m2 vs. 31.22±4.8 kg/m2, p<0.05). Observăm că pacienții nou-diagnosticați cu Dz sunt în cea mai mare parte obezi, aspect ilustrat de indicele mediu de masă corporală al pacienților incluși în studiu (IMC=32.04±5.29 kg/m2). Circumferința abdominală a bărbaților a fost de 110±10.45 cm iar a femeilor 106±11.53 cm, diferență semnificativă statistic, p<0.001. Aceste valori, atât în cazul bărbaților cât și al femeilor, depășesc valorile circumferinței abdominale considerate că reprezintă un risc cardiovascular foarte mare (102 cm pentru bărbați, respectiv 88 cm pentru femei). Valoarea medie a hemoglobinei glicozilate a fost de 7.72±2.19%. Pacienții cu valori mari ale hemoglobinei glicozilate au avut mai frecvent simptome specifice hiperglicemie, poliurie, polidipsie, polifagie (8.7±2.1% vs. 7.5±0.9%, p<0.001). Pacienții incluși în studiu au avut valori tensionale crescute, valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice fiind de 142.43±16.53 mmHg. Bărbații au avut o TAS medie de 141.20±17.23 mmHg iar femeile de 143.58±15.87 mmHg, diferența nefiind semnificativă statistic (p=0.15).

Tabel nr.21. Particularități clinico-biochimice în funcție de sex

Parametrii lipidici ai grupului analizat au fost modificați depășind ușor valorile considerate normale pentru populația sănătoasă, fără factori de RCV, și depășind cu mult valorile țintă pentru pacienții diabetici, valorile medii ale colesterolului seric fiind de 213.17±22.06 mg/dL, ale trigliceridelor serice de 175.45±34.39 mg/dL, ale LDL-colesterolului seric de 128.64±22.14 mg/dL și ale HDL-colesterolului seric de 42.5±11.86 mg/dL. Diferențele dintre cele 2 sexe nu sunt semnificative statistic în ceea ce privește colesterolul total și LDL-colesterolul, în schimb bărbații au avut valori alte trigliceridelor mai mari decât ale femeilor (179.4±34.1 mg/dL vs. 171.8±34.7 mg/dL, p<0.03) și valori ale HDL-colesterolului mai mici decât cele ale femeilor (41.1±12.31 mg/dL vs. 43.9±11.43 mg/dL). Rata de filtrare glomerulară a avut o valoare medie de 90±33.55 ml/min/1,73m2.

Fig.nr.24. Profil antropometric și paraclinic în funcție de sex

2.8. Profil clinic și biochimic în funcție de mediul de proveniență

Tabel nr.22. Particularități clinico-biochimice în funcție de mediul de proveniență

Pacienții din mediul urban au avut un IMC mai mare decât cei din mediul rural (32.93±5.7 kg/m2 vs. 31.09±6.8 kg/m2, p=0.0041). Circumferința abdominală a celor din mediul urban a fost semnificativ mai mare decât a celor din mediul rural (112±9.73 cm vs. 104±11.01 cm, p<0.001). Observam că în mediul urban, unde obezitatea are un grad mai accentuat și circumferința abdominală este mai mare, nivelul hemoglobinei glicozilate este mai crescut (7.85±1.87% vs. 7.59±2.25%, p=0.21), ceea ce reflectă impactul obezității si al distribuției abdominale a țesutului adipos asupra metabolismului glucidic. Colesterolul total al pacienților din mediul urban are valori mai mari decât al celor din mediul rural (215.45±22.67 mg/dL vs. 210.55±20.74 mg/dL, p<0.05), trigliceridele au avut valori mai mari în mediul urban decât în mediul rural (182.61±35.78 mg/dL vs. 168.39±34.21 mg/dL, p<0.01), LDL-colesterolul a fost mai crescut în mediul rural decât în cel urban, nesemificativ statistic, iar HDL-colesterolul a fost mai redus în mediul urban decât în cel rural, diferența fiind puternic semnificativă statistic (34.15±11.9 mg/dL vs. 45.85±12.47 mg/dL, p<0.01). Observăm că dislipidemia este mai accentuată în mediul urban, cu toate că consumului declarat de lipide este mai redusă decât în mediul rural. Explicația poate fi aceea a sedentarismului accentuat și al conumului excesiv de băuturi carbogazoase și alimente bogate în zaharuri.

Fig.nr.25. Profil clinic și paraclinic în funcție de mediul de proveniență

2.9. Nivelul hemoglobinei glicozilate (HbA1c)

Tabel nr.23. Repartizarea pacienților în funcție de nivelul hemoglobinei glicozilate

Nivelul hemoglobinei glicozilate la pacienții nou-diagnosticați a fost distribuit după cum urmează: 45.20% (174 pacienți) dintre pacienți au avut un procent al hemoglobinei glicozilate mai mic sau egal cu 7%, 25.97% (100 pacienți) au avut un procent al hemoglobinei cuprins între 7 și 8%, 15.84% (61 pacienți) au avut un procent al hemoglobinei glicozilate cuprins între 8 și 9%, 6.49% (25 pacienți) au avut un procent al hemoglobinei glicozilate cuprins între 9 și 10% și 6.49% (25 de pacienți) au avut un procent al hemoglobinei glicozilate mai mare sau egal de 10%.

2.10. Distribuția în funcție de sex și IMC

Tabel nr.24. Repartizarea pacienților în funcție de sex și IMC

În ceea ce privește indicele de masă corporală 9.35% (36 pacienți) au avut un IMC cuprins între 18.50 și 24.99 kg/m2, dintre care 18 femei și 18 bărbați, 37.66% (145 pacienți) au avut un IMC cuprins între 25kg/m2 și 29.9kg/m2, dintre care 73 de bărbați și 72 de femei, 38.70% (149 pacienți) au avut un IMC cuprins între 30kg/m2 și 34.99kg/m2, dintre care 75 de femei și 74 de bărbați, 10.90% (42 pacienți) au avut un IMC cuprins între 35 kg/m2 și 39.9 kg/m2, dintre care 15 bărbați și 27 de femei, iar 3.37% au avut un IMC mai mare de 40kg/m2.

Din totalul pacienților incluși în studiu 52.98% (204 pacienți) au fost obezi. Repartiția obezității a fost următoarea: 73.04% au avut obezitate gradul I, 20.59% au avut obezitate gradul II și 6.37% au avut obezitate gradul III.

Fig.nr.26. Distribuția IMC-ului în funcție de sex

2.11. Modalitatea de debut a Dz

Tabel nr.25. Repartizarea pacienților în funcție de modalitatea de debut a Dz

Dz a fost cel mai frecvent descoperit întâmplător cu ocazia efectuării unor analize pentru altă patologie sau în cursul spitalizării pentru altă patologie (63.7%), simptomele de hiperglicemie au apărut la un procent de 35% din pacienți, iar la 1.3% din pacienți boala a debutat prin cetoacidoză diabetică. Procentul hemoglobinei glicozilate la pacienții simptomatici a fost semnificativ mai mare decât la cei descoperiți întâmplător (8.7±2.1% vs. 7.5±0.9%, p<0.001). Pacienții care s-au prezentat cu cetoacidoză diabetică au avut un procent mediu al hemoglobinei glicozilate de 14.8%.

2.12. Distribuția în funcție de nivelul hemoglobinei glicozilate și IMC

Tabel nr.26. Corelația dintre nivelul hemoglobinei glicozilate și IMC

p1-diferența între normoponderali și obezi, p2-diferența între supraponderali și obezi

Un procent al HbA1c mai mic sau egal cu 7% a fost întâlnit la 55.56% dintre normoponderali, la 53.20% dintre supraponderali și la 37.70% dintre obezi. Un procent al HbA1c mai mare de 7% dar mai mic sau egal cu 8% a fost întâlnit la 22.22% dintre normoponderali, la 23.50% dintre supraponderali și la 28.80% dintre obezi. HbA1c cu valori mai mari de 8% dar mici sau egale de 9% a fost identificată la 13.89% din pacienții normoponderali, la 14.60% din pacienții supraponderali și la 16.80% din pacienții obezi. HbA1c cu valori mai mari de 9% și mai mici sau egale cu 10% a fost găsită la 5.56% din pacienții normoponderali, la 4.70% din supraponderali și la 7.7% din obezi. Un procent al HbA1c mai mare de 10% a fost identificat la 2.77% din normoponderali, la 4% din supraponderali și la 9% din obezi.

2.13. Dislipidemia și IMC-ul

Diabeticii nou-diagnosticați normoponderali au avut o medie a procentului HbA1c de 7.6%, cei supraponderali de 7.4%, iar cei obezi de 8.2%. Hemoglobina glicozilată a fost semnificativ mai mare (p<0.05) la pacienții obezi față de cei normoponderali și supraponderali. Valoarea medie a indicelui de masă corporală în cazul normoponderalilor a fost de 23.7±2.5 kg/m2, în cazul supraponderalilor de 29.2 kg/m2 și în cazul obezilor de 31.7±2.8kg/m2. Valoarea IMC-ului diferă statistic semnificativ (p<0.001) între cele 3 grupuri. Pacienții obezi au avut o valoare medie a tensiunii arteriale sistolice de 143.73±16.5 mmHg, semnificativ mai mare decât suprponderalii (140.26±16.8mmHg vs. 143.73±16.5, p=0.05) și decât normoponderalii (135.62±18.3mmHg vs. 143.73±16.5mmHg, p<0.05). Normoponderalii au avut o tensiune arterială diastolică de 81.3±11.65mmHg, semnificativ mai mică decât supraponderalii (81.3±11.65 mmHg vs. 86.6±10.2mmHg, p<0.05) și decât obezii (81.3±11.65mmHg vs. 85.9±10.5mmHg, p<0.05). Colesterololul seric a avut o valoare medie de 210.5±24.8mg/dL la normoponderali, de 213.3±22.6 mg/dL la supraponderali, și de 217.8±21.58mg/dl la obezi. Valoarea medie a trigliceridelor serice a fost de 169.3±35.7 mg/dL la normoponderali, de 176.8±33.01mg/dL la supraponderali și de 180.7±33.47mg/dL, semnificativ statistic mai mare la obezi decât la supraponderali (p=0.05). Valoarea medie a LDL-colesterolului seric a fost de 126.5±21.7mg/dL la normoponderali, de 128.3±23.4 mg/dL la supraponderali și de 130±21.95mg/dL la obezi, fără semnificație statistică între grupuri. Valoarea medie a HDL-colesterolului seric a fost semnificativ mai mică la obezi față de supraponderali (38.17±12.4mg/dL vs. 42.1±11.3mg/dL, p<0.05) și decât la normponderali (38.17±12.4mg/dL vs. 44.5±9.7mg/dL, p<0.05). Raportul trigliceride/HDL colesterol a fost de 3.8 la normponderali, 4.19 la obezi și 4.73 la obezi, diferența dintre obezi și supraponderali, respectiv obezi și normponderali fiind semnificativă statistic (p<0.001).

Tabel.nr.27. Profilul metabolic, tensional și lipidic în funcție de IMC 57.47+10.18

p1-diferența statistică dintre supraponderali și nomoponderali, p2-diferența statistică dintre obezi și supraponderali, p3-diferența statistică dintre obezi și normoponderali

Fig.nr.27. Profilul lipidic și raportul TG/HDL-colesterol în funcție de IMC

2.14. Prezența complicațiilor microvasculare

Prezența retinopatiei diabetice la pacienții nou-diagnosticați cu Dz a fost de 3.8% la normoponderali, 4.25% la supraponderali și 4.8% la obezi. Neuropatia diabetică a fost prezentă la 21.7% din normoponderali, la 23.8% dintre supraponderali și la 25.6% dintre obezi. Dintre pacienții normponderali 11.10% au avut o rată de filtrare glomerulară <90ml/min/1,73m2, dintre supraponderali 17.24% au avut o rată de filtrare <90ml/min/1,73m2, dintre obezi 19.61% au avut o rată de filtrare mai mică de 19.61%.

Tabel nr.28. Prezența complicațiilor micorvasculare la pacienții cu diabet nou-diagnosticați

p1-diferența între normoponderali și obezi, p2-diferența între supraponderali și obezi

2.15. Distribuția în funcție de IMC și rata de filtrare glomerulară

Tabel nr.29. Rata de filtrare glomerulară în funcție de indicele de masă corporală

p1-diferența între normoponderali și obezi, p2-diferența între supraponderali și obezi

Rata de filtrare glomerulară la pacienții diabetici nou-diagnosticați a fost mai mică de 90ml/min/1,73m2, la 19.61% din pacienții obezi, la 17.24% din pacienții supraponderali și 11.11% din pacienții normoponderali.

Fig.nr.28. Variația ratei de filtrare glomerulare în funcție de IMC

Fig.nr.29. Prezența bolii cronice de rinichi în funcție de IMC

2.16. Prezența arteriopatiei cronice obliterante

Pacienții obezi au avut o boală arterială periferică în procent de 3.4%, cei supraponderali în procent de 2.5% și cei normoponderali în procent de 1.8%

Tabel nr.30. Prezența arteriopatiei cronice obliterante în funcție de IMC

2.17. Prezența factorilor de risc cardio-vasculari

Tabel nr.31. Prezența factorilor de risc cardiovasculari tradiționali în funcție de sex

Factorii de RCV tradiționali au avut o incidență crescută la pacienții cu Dz nou-diagnosticați. 52.98 % din totalul pacienților au fost obezi. Obezitatatea a fost mai frecventă la sexul feminin, decât la sexul masculin, fără semnificație statistică. 72.39% din diabeticii nou-diagnosticați au avut valori tensionale crescute, la bărbați HTA a avut o incidență de 71.2% iar la femei de 73.5%, diferența nefiind semnificativă statistic. Dintre pacienții analizați 79.14% au fost dislipidemici. Hipercolesterolemia a fost mai frecventă la bărbați, 76.8% dintre aceștia având valori crescute ale colesterolului seric, față de femei la care procentul a fost de 75.4%, fără semnificație statistică. Hipertrigliceridemia a fost identificată la 75.2% dintre bărbați și la 74.1% dintre femei. Valori crescute ale LDL-colesterolului seric au fost identificate la 71.2% dintre bărbați și la 71.8% dintre femei, diferența valorilor dintre cele două sexe nefiind semnificativă statistic. Valori scăzute ale HDL-colesterolului au fost identificate la 75% dintre femei și la 58.8% dintre bărbați, diferența fiind statistic semnificativă, p<0.001. SMet a fost mai frecvent la femei decât bărbați. Dintre bărbați 31.1% au fost fumători, iar dintre femei 23.9% au fost fumătoare. Sedentarismul a fost mai frecvent prezent la femei decât la bărbați, 38.5% dintre bărbați fiind sedentari și 57.2% dintre femei fiind sedentare, diferența fiind semnificativă statistic, p<0.001. Istoricul familial de boli cardiovasculare premature pozitiv la bărbați a fost de 8.3% iar la femei de 10.5%. 2.5% dintre bărbați și 3.6% dintre femei au fost diagnostciați cu fibrilație atrială.

Fig.nr.30. Factorii de risc cardiovascular în funcție de sex

2.18. Complicațiile (comorbiditățile) cardio-vasculare

Tabel nr.31. Antecedete cardiovasculare, manifestări clinice ale aterosclerozei, în funcție de sex

Din cei 385 de pacienți incluși în studiu, 14.52% au fost diagnosticați cu cardiopatie ischemică dureroasă. Infarctul miocardic acut a fost prezent în istoric la 5.2% dintre bărbați și 3.8% dintre femei, fără semnificație statistică între cele două sexe. 3.2% dintre bărbații și 6.5% dintre femeile nou-diagnosticate cu Dz suferă de insuficiență cardică. 3.5% dintre bărbați și 2.6% dintre femei au avut în istoric un accident vascular ischemic. 0.7% dintre bărbați și 0.5% dintre femei au avut în istoric un accident vascular hemoragic. Arteriopatia cronică obliterantă a fost prezentă la 2.9% din pacienți.

2.19. Parametrii metabolici la pacienții cu stil de viață apropiat de cel sănătos și la pacienții cu stil de viață nesănătos

Tabel nr.32. Profilul clincio-biochimic în funcție de stilul de viață

Am identificat un procent de 14.80% (57 de pacienți) cu stil de viață apropiat de cel sănătos. Între pacienții cu stil de viață apropiat de cel sănătos și cei cu stil de viață nesănătos au existat diferențe semnificative privind parametrii metabolici. Astfel dintre pacienții cu stil de viață apropiat de cel sănătos 28.5% au fost obezi, cei cu stil de viață nesănătos au fost obezi într-un procent de 56.92%. HTA a fost prezentă la 30.8% din cei din prima categorie și la 79.61% din cea de-a doua. La cei cu stil de viață sănătos SMet a fost semnificativ mai rar întâlnit (24.5% vs 83.70%,p<0.01), comorbiditățile cardiovasculare au fost semnificativ mai puțin prezente în istoricul pacienților (8.2% vs. 24.88%, p<0.01), hemoglobina glicozilată a avut valori semnificativ mai reduse (6.7% vs 7.89%, p<0.01), dislipidemia a fost reprezentată într-un procent semnificativ mai redus (20.6% vs. 89.31%, p<0.01).

2.20. Parametrii clinico biochimici la pacienții cu steatoză heaptică

Tabel.nr.33. Parametrii clinici și biochimici în funcție de prezența stetaozei hepatice

Din cei 385 de pacienți incluși în studiu, 162(42.07%) au fost diagnosticați cu statohepatita non-alcoolică pe baza ecografiei abdominale. Pacienții cu stateohepatită non-alcoolică față de cei fără steatoheaptita non-alcoolică au avut un IMC semnificativ mai mare (33.5±5.8kg/m2 vs. 30.97±6.3kg/m2, p<0.01), au avut o circumferință abdominală semnificativ mai mare (112.9±11.2cm vs. 104.30±10.8cm, p<0.01), au avut valori ale hemoglobinei glicozilate semnificativ mai mari (8.2±1.8% vs.7.37±2.5%, p<0.01), valori ale HDL-colesterolului semnificativ mai mici (38.7±9.4mg/dl vs. 45.26±11.8mg/dl, p<0.01) și valori ale transaminazelor semnificativ mai mari (25.9±8.6 vs. 21.92±8.1, p<0.01), ( 28.7±8.2 vs. 24.90±7.4, p<0.01).

2.21. Terapia Dz nou-diagnosticat

Terapia farmacologică a Dz nou-diagnosticat a fost reprezentată de: la 23.64% din pacienți li s-a recomandat optimizarea stilului de viață, la 52.83% din pacienți li s-a recomandat terapie cu un antidiabetic oral, la 6.91% din pacienți li s-au recomandat două sau mai multe antidiabetice orale, la 13.00% din pacienți li s-a recomandat insulinoterapie iar la 3.63% din pacienți li s-a recomandat insulinoterapie și antidiabetice orale.

Tabel nr.34. Tratamentul inițial al pacienților cu Dz

Fig.nr.31. Tratamentul antidiabetic la sexul masculin

Fig.nr.32. Tratamentul antidiabetic la pacienții de sex feminin

Tabel nr.35. Tratamentul hiperglicemiei cu antidiabetice orale

În ceea ce privește tratamentul cu antidiabetice orale 44.82% din pacienți au primit inițial tratament cu metformin, 7.56% din pacienți au primit tratament cu sulfonilureice, la 6.38% din pacienți s-a prescris terapie antidiabetică orală combiantă cu metformin și sulfoniluree, iar la 0.97% din pacienți s-au prescris alte antidiabetice orale.

Tabel nr.36. Tipuri de insulinoterapie

Tabel nr.37. Tratamentul medicamentos al hipertensiunii, dislipidemiei și antiagregarea plachetară la pacienții nou diagnosticați

2.22. Riscul de morbiditate coronariană și de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani la pacienții nou diagnosticați cu Dz

2.22.1. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară în funcție de sex

Diabeticii nou-diagnosticați au avut un risc de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani de 14.25%. La bărbați riscul a fost de 18.10% semnificativ statistic(p<0.01) mai mare decât la femei la care riscul a fost de 10.70%. Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani la bărbați a fost de 9.7%, la femei fiind de 6.3%. Riscul morbiditate cerebrovasculară la 10 ani a fost de 4.1%, iar la femei de 3.2%. Riscul de mortalitate de cauză cerebrovasculară la 10 ani la bărbați a fost de 0.6%, iar la femei de 0.5%.

Tabel nr.38. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de sex

Fig.nr.33. Riscul de morbiditate coronariană la 10 ani în funcție de sex evaluat prin motorul de risc UKPDS

2.22.2. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară în funcție de mediul de proveniență

Pacienții din mediul urban au avut un risc de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani de 17.20% semnificativ statistic mai mare(p<0.01) decât la pacienții din mediul rural care au avut un risc de 12.60%. Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani la pacienții din mediul urban a fost de 8.5% iar la cei din mediul rural a fost de 6.45%. Pacienții din mediul urban au avut un risc morbiditate cerebrovasculară la 10 ani de 3.5%, iar cei din mediul rural de 3.25%. Riscul de mortalitate de cauză cerebrovasculară la diabeticii din mediul urban a fost de 0.5%, iar la cei din mediul rural de 0.45%

Tabel nr.39. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de mediul de proveniență

Fig.nr.34. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de mediul de proveniență

2.22.3. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară în funcție de IMC

Pacienții normoponderali au avut un risc mediu de morbiditate coronariană la 10 ani de 11.95%, cei supraponderali au avut un risc mediu de 13.75%, cei obezi au avut un risc de 17.45%. Riscul la pacienții obezi a fost semnificativ statistic mai mare(p<0.01) decât la cei supraponderali și normoponderali. Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani la pacienții normoponderali a fost de 5.8%, la cei supraponderali de 6.8%, iar la cei obezi de 9.15%. Pacienții normoponderali au avut un risc de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani de 2.9%, cei supraponderali de 3.3%, iar cei obezi de 3.7%. Riscul de mortalitate de cauză cerebrovasculară la 10 ani la normoponderali a fost de 0.35%, la supraponderali de 0.45%, iar la obezi de 0.55%.

Tabel nr.39. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de IMC

Fig.nr.35. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de indicele de masă corporală

2.22.4. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară la cei cu SMet și la cei fără SMet

Pacienții care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic al SMet au un risc de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani de 13.85%, iar cei cu SMet au un risc de 19.40%, aproape de 20%, limita de la care riscul de de morbiditate coronariană este considerat înalt. Riscul a fost statistic semnificativ(p<0.01) mai mare la pacienții cu SMet decât la cei fără SMet. Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani la cei fără SMet a fost de 6.85%, iar la pacienții cu SMet a fost de 10.1%. Riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani la diabeticii fără SMet a fost de 3.35%, iar la diabeticii cu SMet a fost de 3.85%. Diabeticii nou-diagnosticați fără SMet au avut un risc de mortalitate cerebrovasculară la 10 ani de 0.5%, iar cei cu SMet de 0.55%

Tabel nr.40. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani la cei cu SMet și fără SMet

Fig.nr.36. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de prezența SMet

2.22.5. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară în funcție de vârstă

Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani a fost direct proporțional cu vârsta astfel: pacienții cu vârsta sub 40 de ani au avut un risc mediu de 4.80%, cei cu vârste cuprinse între 40 și 49 de ani au avut un risc mediu de 8.15%, cei cu vârste cuprinse între 50 și 59 de ani au avut un risc mediu de 14.50%, cei cu vârste cuprinse între 60 și 69 de ani de 23.50%, cei cu vârsta peste 70 de ani au avut un risc de peste 31.85%.

Pacienții nou-diagnosticați cu vârsta sub 40 de ani au avut un risc de mortalitate coronariană la 10 ani de 1.4%, cei cu vârsta cuprinsă între 40 și 49 de ani au avut un risc de 3.1%, cei cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani au avut un risc de 7.1%, cei cu vârsta între 60 și 69 de ani au avut un risc de 14.5%, iar cei cu vârsta peste 70 de ani au avut un risc de 23.8%.

Riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani la cei cu vârsta sub 40 de ani a fost de 0.6%, la cei cu vârsta cuprinsă între 40 și 49 de ani riscul a fost de 1.4%, la cei cu vârsta între 50 și 59 de ani riscul a fost de 3.3%, la cei cu vârsta între 60 și 69 de ani riscul a fost de 7.9%, iar la cei cu vârsta peste 70 de ani riscul a fost de 15.9% .

Pacienții nou-diagnosticați cu vârsta sub 40 de ani au avut un risc de mortalitate cerebrovasculară la 10 ani de 0.1%, cei cu vârsta cuprinsă între 40 și 49 de ani au avut un risc de 0.2%, cei cu vârsta cuprinsă între 50 și 59 de ani au avut un risc de 0.5%, cei cu vârsta între 60 și 69 de ani au avut un risc de 1.2%, iar cei cu vârsta peste 70 de ani riscul a fost de 2.5%.

Tabel nr.41. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani îm funcție de vârstă

Fig.nr.37. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de vârstă

2.22.6. Riscul de boală coronariană și cerebrovasculară în funcție de nivelul hemoglobinei glicozilate

Hemoglobina glicozilată a influențat riscul de morbiditate de cauză coronariană: pacienții cu HbA1c <7%, au avut un risc mediu de morbiditate coronariană la 10 ani de 12.20% (risc mic), pacienții cu HbA1c între 7% și 8% au avut un risc mediu morbiditate coronariană de 14.15% (risc mic), la diabeticii cu HbA1c între 8% și 9% riscul a fost de 16.50% (risc mediu), la diabeticii cu HbA1c între 9 și 10% riscul a fost de 19.20% (risc mediu), iar la cei cu HbA1c peste 10% riscul a fost de 22.30% (risc mare). Riscul de mortalitate de cauză coronariană la cei cu HbA1c <7% a fost de 5.6%, la cei cu HbA1c între 7% și 8% a fost de 7.1%, la cei cu HbA1c între 8% și 9% a fost de 9%, la cei cu HbA1c între 9 și 10% a fost de 11.3%, iar la cei cu HbA1c peste 10% a fost de 14%.

Pacienții cu HbA1c <7% au avut un risc de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani de 3.4%, cei cu HbA1c între 7% și 8% au avut un risc de 3.6%, cei cu HbA1c între 8% și 9% au avut un risc de 3.8%, cei cu HbA1c între 9 și 10% au avut un risc de 4%, iar cei cu HbA1c peste 10% au avut un risc de 4.2%.

Riscul de mortalitate cerebrovasculară la ani la cei cu HbA1c <7% a fost de 0.5%, la cei cu HbA1c între 7% și 8% a fost de 0.55%, la cei cu HbA1c între 8% și 9% a fost de 0.6%, la cei cu HbA1c între 9 și 10% a fost de 0.65%, iar la cei cu HbA1c peste 10% a fost de 0.7%.

Tabel nr.42. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de nivelul HbA1c

Fig.nr.38. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de hemoglobina glicozilată

2.22.7. Riscul de boală coronariană în funcție de tensiunea arterială

Diabeticii nou-diagnosticați cu valori normale ale tensiunii arteriale au avut un risc mediu de boală coronariană la 10 ani de 11.50% (risc mic), cei cu hipertensiune gradul I au avut un risc mediu de 14.55% (risc mediu), cei cu hipertensiune gradul II au avut un risc mediu de boală coronariană de 17% (risc mediu), iar cei cu hipetensiune gradul III au avut un risc mediu de 19.70% (risc mediu).

Riscul de mortalitate cardiovasculară la 10 ani la diabeticii normotensivi a fost de 5.2%, la cei cu HTA gradul I a fost de 7.5%, la cei cu HTA gradul II a fost de 9.8%, iar la cei cu HTA gradul III a fost de 12.7%.

Pacienții normotensivi au avut un risc de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani de de 2.7%, cei cu HTA gradul I au avut un risc de 3.4%, cei cu HTA gradul II au avut un risc de 4.2%, iar cei cu HTA gradul III au avut un risc de 5.3% .

Riscul de mortalitate cerebrovasculară la 10 ani la diabeticii normotensivi a fost de 0.3%, la cei cu HTA gradul I a fost de 0.5%, la cei cu HTA gradul II a fost de 1%, iar la cei cu HTA gradul III a fost de 1.7%.

Tabel nr.43. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de tensiunea arterială

Fig.nr.39. Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de valorile tensiunii arteriale

22.8. Riscul de boală coronariană în funcție de parametrii lipidici

Pacienții fără dislipidemie au avut un risc mediu de boală coronariană la 10 ani de 12.00% (risc mic), cei cu LDL-colesterol crescut au avut un risc mediu de boală coronariană de 14.50% (risc mediu), cei cu valori scăzute ale HDL-colesterolului au avut un risc de 15.95% (risc mediu), cei cu valori crescute ale LDL-colesterolului crescute și valori scăzute ale HDL-colesterolului au avut un risc mediu de morbiditate de 17.80% (risc mediu).

Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani la diabeticii fără dislipidemie a fost de 6.1%, la cei cu LDL-colesterol crescut a fost de 6.9%, la cei cu valori scăzute ale HDL-colesterolului a fost de 8.1%, iar la cei cu LDL-colesterol crescut și valori scăzute ale HDL-colesterolului a fost de 8.5%.

Pacienții nou-diagnosticați cu Dz fără dislipidemie au avut un risc de morbiditate cerebovasculară la 10 ani de 3.1%, cei cu LDL-crescut au avut un risc de 3.2%, cei cu valori scăzute ale HDL-colesterolului au avut un risc de 3.5%, iar cei cu LDL-crescut și valori scăzute ale HDL-colesterolului a fost de 3.6%

Riscul de mortalitate cerebrovasculară la 10 ani la diabeticii fără dislipidemie a fost de 0.5%, la cei cu LDL-colesterol a fost de 0.7%, la cei cu valori scăzute ale HDL-colesterolului a fost de 0.9%, iar la cei cu LDL-colesterol și valori scăzute ale HDL-colesterolului a fost de 1%.

Tabel nr.44. Morbiditatea de cauză coronariană la 10 ani în funcție de parametrii lipidici

Fig.nr.40.Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani în funcție de parametrii lipidici

2.22.9 Riscul relativ de morbiditate coronariană raportat la populația generală la diferite categorii de pacienți

Tabel nr.45. Riscul relativ de morbiditate coronariană la diferitele categorii de pacienți

Pacienții cu un scor UKPDS de morbiditate corornariană la 10 ani mai mic de 15% au fost clasificați ca avand risc scăzut, cei cu un scor UKPDS între 15% și 20%, au fost clasificați ca având un risc intermediar, iar pacienții cu un scor UKPDS de morbiditate coronariană la 10 ani mai mare sau egal de 20% au fost clasificați ca având risc înalt. Astfel riscul de morbiditate cel mai înalt la 10 ani l-au avut pacienții cu o valoare HbA1c>10., un risc mare de morbidiate coronariană fiind identificat la pacienții cu hipertensiune gradul III, la pacienții obezi și la pacienții cu hipercolesterolemie și HDL scăzut.

Fig.nr.41. Reprezentarea grafică a riscului relativ de morbiditate coronariană la diferite subcategorii de diabetici nou-diagnosticați raportat la populația generală

Studiul 3. Obezitatea și Rezistența la insulină la diabeticii nou-diagnosticați – corelații cu diferiți parametrii clinico-biochimici, predictori ai rezistenței la insulină, riscul de morbiditate coronariană și cerebrovasculară în funcție de indicele de masă corporală (IMC) și indicele de rezistență la insulină (HOMA-IR)

3.1. Valorile hemoglobinei glicoziate în funcție de IMC

Valoarea medie a hemoglobinei glicozilate la pacienții nou-diagnosticați cu Dz normoponderali a fost de 7.33%. Diabeticii supraponderali au avut o valoare medie a hemoglobinei glicozilate de 7.45%, iar ce obezi de 8.90%, semnificativ statistic mai mare (p<0.01) decât a celor normoponderali și supraponderali.

Tabel nr.46. Hemoglobina glicozilată în funcție de IMC

Fig.nr.42. Distribuția valorilor medii ale HbA1c în funcție de IMC

3.2.Indicele HOMA-IR în funcție de indicele de masă corporală

Indicele HOMA de rezistență la insulină a avut o valoare medie de 1.55 la diabeticii nou-diagnosticați normoponderali, de 4.10 la cei supraponderali și 5.21 la cei obezi. Valoarea medie HOMA-IR a fost semnificativ statistic mai mare la la pacienții obezi decât la cei supraponderali (p<0.01) și decât la cei normoponderali.

Tabel nr.47. Indicele HOMA-IR în funcție de IMC

Fig.nr.43. Indicele HOMA-IR în funcție de IMC

3.3. Valoara medie a tensiunii arteriale sistolice în funcție de IMC

Diabeticii obezi au avut o valoare medie a tensiunii arteriale sistolice de 137.93mmHg semnificativ statistic (p<0.05) mai mare decât la normoponderali și nesemnificativ statistic mai mare decât la supraponderali. La supraponderali tensiunea sistolică a avut o valoare medie de 133.70mmHg iar la normoponderali de 130.85mmHg.

Tabel nr.48. Tensiunea arterială sistolică medie în funcție de IMC

Fig.nr.44. TAS medie în funție de IMC

3.4. Valoara medie a tensiunii arteriale diastolice în funcție de IMC

Tensiunea arterială diastolică a avut o valoare medie de 81.08mmHG la normpoponderali, de 82.15mmHg la supraponderali și de 84.49mmHg la obezi. Valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice nu a fost semnificativ statistic mai mare la obezi față de supraponderali sau normoponderali.

Tabel nr.49. Tensiunea arterială sistolică medie în funcție de IMC

Fig.nr.45. TAD medie în funție de IMC

3.5. Trigliceridele în funcție de IMC

Valoarea medie a triglceridelor la pacienții obezi a fost de 201.01 mg/dL, fiind semnificativ statistic mai mare decât la supraponderali (201.01mg/dL vs. 176.85mg/dL, p<0.01) și decât la cei normponderali (201.01mg/dL vs 146.56mg/dL, p<0.01). Trigliceridele la pacienții supraponderali au fost semnificativ mai mari decât la normoponderali (176.85mg/dl vs. 146.56mg/dl, p<0.01).

Tabel nr.50. Valorile medii ale trigliceridelor în funcție de IMC

Fig.nr.46. Valorile medii ale trigliceriderlor în funcție de IMC

3.6. Colesterolul în funcție de IMC

Diabeticii obezi au avut o valoare medie a colesterolului de 199.08 mg/dL, la supraponderali valoarea medie a colesterolului a fost de 200.09 mg/dL iar la normoponderali de 184.35mg/dL. Colesterolul la obezi și supraponderali a fost semnificativ mai mare decât la normoponderali (p<0.05).

Tabel nr.51. Valorile medii ale colesterolului în funcție de IMC

Fig.nr.47. Valorile medii ale colesterolului în funcție de IMC

3.7. LDL-colesterolul în funcție de IMC

Valorile medii ale LDL colesterolului au fost de 115.78mg/dL la normoponderali, 125.03mg/dL la supraponderali și 123.98mg/dL la obezi. Valorile LDL-colesterolului au fost nesemnificativ mai mari la obezi față de normoponderali.

Tabel nr.52. Valorile medii ale LDL- colesterolului în funcție de IMC

Fig.nr.48. Valorile medii ale LDL-colesterolului în funcție de IMC

3.8. HDL-colesterolul în funcție de IMC

Valoarea medie a HDL-colesterolului la obezi afost de 43.36mg/dL, semnificativ mai mică decât la supraponderali (43.36mg/dL vs. 50.18mg/dL, p<0.05) și la normoponderali (43.36mg/dL vs. 49.31mg/dL, p<0.05).

Tabel nr.53. Valorile medii ale HDL- colesterolului în funcție de IMC

Fig.nr.49. Valorile medii ale HDL-colesterolului în funcție de IMC

3.9. Scorul UKPDS CHD în funcție de IMC

Valoarea medie a scorului UKPDS de morbiditate coronariană la 10 ani a fost semnificatic statistic mai mare (p<0.01) la pacienții obezi față de de cei normoponderali și nesemnificativ statistic mai mare la pacienții supraponderali față de cei normoponderali.

Tabel nr.54. Valorile medii ale riscului de morbiditate coronariană în funcție de IMC

Fig.nr.50. Valorile medii ale riscului de morbiditate coronariană în funcție de IMC

3.10. Scorul UKPDS Stroke în funcție de IMC

Valoarea medie a scorului UKPDS de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani nu a fost semnificativ statistic mai mare la pacienții obezi față de cei supraponderali sau normponderali.

Tabel nr.55. Valorile medii ale riscului de morbiditate cerebrovasculară în funcție de IMC

Fig.nr.51. Valorile medii ale riscului de morbiditate cerebrovasculară în funcție de IMC

3.11. Corelația între IMC și HOMA-IR

Fig.nr.52. Predicția HOMA-IR în funcție de IMC

Prin intermediul regresiei liniare între indicele de rezistență la insulină și indicele de masă corporală s-a stabilit o corelație puternică între acești doi parametrii (R2=0.25, p<0.01), astfel încât diabeticii cu IMC mare au o rezistență crescută al insulină.

3.12. Corelația între circumferința abdominală și HOMA-IR

Fig.nr.53. Predicția HOMA-IR în funcție de circumferința

Indicele de rezistență la insulină s-a corelat puternic cu circumferința abdominală (R2=0.21, p<0.01), astfel încât diabeticii cu circumferință abdominală mare au o rezistență crescută la insulină.

3.13. Corelația între IMC și HbA1c

Fig.nr.54. Predicția HbA1c în funcție de IMC

Indicele de masă corporală a reprezentat un predictor puternic al hemoglobinei glicozilate (R2=0.13, p<0.01). Pacienții obezi au avut o valoare medie a hemoglobieni glicozilate semnificativ mai crescută decât cei normoponderali.

3.14. Corelația între circumferința abdominală și HbA1c

Fig.nr.55. Predicția HbA1c în funcție de CA

Circumferința abdominală la fel ca și IMC-ul a fost corelată puternic cu valoarea hemoglobinei glicozilate (R2=0.06, p<0.01).

3.15. Corelația între scorul de morbiditate coronariană la 10 ani și IMC

Fig.nr.56. Predicția scorului de morbiditate coronariană la 10 ani în funcție de IMC

Riscul de morbiditate de cauză coronariană la 10 ani evaluat prin motorul de risc UKPDS la pacienții nou-diagnosticați cu Dz s-a corelat puternic cu indicele de masă corporală(R2=0.12, p<0.01).

3.16. Corelația între riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani și IMC

Fig.nr.57. Predicția scorului de morbiditate coronariană la 10 ani în funcție de IMC

Riscul de morbiditate de cauză cerebrovasculară la 10 ani evaluat prin motorul de risk UKPDS la pacienții nou-diagnosticați cu Dz s-a corelat puternic cu insulino-rezistența (R2=0.08, p<0.01).

3.17. TAS în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină,HOMA-IR ≥ 2.5, au avut o valoare medie a tensiunii arteriale sistolice de 135.82mmHg, neseminficativ mai mare decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, HOMA-IR<2.5, la care valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 131.34mmHg.

Tabel nr.56. Valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.58. Valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice în funcție de rezistența la insulină

3.18. TAD în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină, HOMA-IR ≥ 2.5, au avut o valoare medie a tensiunii arteriale diastolice de 83.29mmHg, neseminficativ mai mare decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, HOMA-IR<2.5, la care valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice a fost de 81.35mmHg.

Tabel nr.57. Valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.59. Valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice în funcție de rezistența la insulină

3.19. IMC în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină, HOMA-IR ≥ 2.5, au avut o valoare medie a IMC de 28.60kg/m2, semnificativ mai mare (p<0.01) decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, HOMA-IR<2.5, la care valoarea medie IMC a fost de 24.80kg/m2.

Table.nr.58. Valoarea medie a IMC în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.60. Valoarea medie a IMC în funcție de rezistența la insulină

3.20. HbA1c în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină, HOMA-IR ≥ 2.5, au avut o valoare medie a HbA1c de 8.02%, semnificativ mai mare (p<0.01) decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, HOMA-IR<2.5, la care valoarea medie a HbA1c a fost de 7.68%

Tabel nr.59. Valoarea medie a HbA1c în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.61. Valoarea medie a HbA1c în funcție de rezistența la insulină

3.21. Profil lipidic în funcție de HOMA-IR

Valoarea medie a trigliceridelor la pacienții cu rezistență crescută la insulină, 188.49 mg/dl a fost semnificativ mai crescută (p<0.01) decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, 151.45 mg/dl. Valoarea medie a colesterolului la pacienții cu rezistență crescută al insulină a fost de 196.57 mg/dl, nesemnificativ mai crescută decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, 190.99mg/dl. Valoarea medie a LDL-colesterolului la pacienții cu rezistență crescută al insulină a fost de 123.39mg/dl, nesemnificativ mai crecsută decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, 118.51mg/dl. Valoarea medie a HDL-colesterolului la pacienții cu rezistență crescută al insulină a fost de 47.22mg/dl, nesemnificativ mai scăzută decât la pacienții cu rezistență scăzută la insulină, 48.21mg/dl.

Tabel nr.60. Valoarea medie a trigliceridelor, colesterolului, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului în funcție de rezistența la insulină

Figura nr.62. Valoarea medie a trigliceridelor, colesterolului, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului în funcție de rezistența la insulină

3.22. Raportul TG/HDL-colesterol în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină au avut un raport TRIG/HDL-colesterol semnificativ statistic (p<0.01) mai mare decâtt pacienții cu rezistență scăzută la insulină.

Tabel nr.61. Valoarea medie raportului TRIG/HDL-colesterol în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.63. Valoarea medie a raportului TRIG/HDL-colesterol în funcție de rezistența la insulină

3.23. Non-HDL-colesterol în funcție de HOMA-IR

Pacienții cu rezistență crescută la insulină au avut o valoare a non HDL-colesterolului nesemnificativ statistic mai mare decât pacienții cu rezistență scăzută la insulină.

Tabel nr.62. Valoarea medie a non HDL-colesterolului în funcție de rezistența la insulină

Fig.nr.64. Valoarea medie a non HDL-colesterol în funcție de rezistența la insulină

3.24. Corelația între raportul TRIG/HDL-colesterol și HOMA-IR

Fig.nr.65. Predicția HOMA-IR în funcție de raportul TRIG/HDL

Raportul TRIG/HDL la pacienții nou-diagnosticați cu Dz a prezis cu acuratețe rezistența la insulină (R2=0.02, p<0.01).

3.25. Corelația între HDL și HOMA-IR

Fig.nr.66. Prediecția HOMA-IR în funcție de HDL

Valoarea HDL-colestrolului nu s-a corelat puternic cu indicele de rezistență la insulină HOMA-IR (p=0.22). Putem observa însă un trend descendent care arată că nivele înalte ale HDL-colesterolului corespund unei rezistențe la insulină mai reduse.

3.26. Corelația între trigliceride și HOMA-IR

Fig.nr.67. Predicția HOMA-IR în funcție de trigliceride

Există o corelație puternică între valoarea trigliceidelor serice și indicele de rezistență la insulină HOMA-IR (R2=0.05, p<0.01). Valori crescute ale trigliceridelor corespund unui nivel înalt de rezistență la insulină.

3.27. Corelația între non HDL-colesterol și HOMA-IR

Fig.nr.67. Predicția HOMA-IR în funcție de non HDL-colesterol

Există o corelație puternică între valoarea non HDL-colesterolului și indicele de rezistență la insulină HOMA-IR (R2=0.05, p<0.01). Valori crescute ale trigliceridelor corespund unui nivel înalt de rezistență la insulină.

3.28. Corelația între HOMA-IR și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani

Fig.nr.68. Predicția riscului de morbiditate coronariană în funcție de HOMA-IR

Nu a existat o corelație între rezistența la insulină și riscul de morbidiate coronariană la 10 ani.

3.29. Corelația între HOMA-IR și riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani

Fig. nr.69. Predicția riscului de morbiditate cerebrovasculară în funcție de HOMA-IR

Nu a existat o corelație între rezistența la insulină și riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani.

3.30. Corelația dintre produsul HOMA-IR și vârstă și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani

Fig.nr.70. Predicția riscului de morbiditate coronariană în funcție de vârstă și IR

Între produsul dintre vârstă și rezistența la insulină și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani a existat o corelație semnificativă statistic(p<0.05)

3.31. Corelația dintre produsul HOMA-IR și al vârstei și riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani

Fig.nr.71. Predicția riscului de morbiditate cerebrovasculară în funcție de vârstă și IR

Între produsul dintre vârstă și rezistența la insulină și riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani a existat o corelație semnificativă statistic(p<0.05)

3.32. Comparație privind corelația dintre parametrii clinici și paraclinici și riscul de morbiditate coronariană și IR

Tabel nr.61. Corelația dintre parametrii clinco-biochimici și riscul coronarian

Ecuații de regresie liniară

1) Detereminarea insulino-rezistenței în funcție de indicele de masă corporală

HOMA-IR = – 4.8 + 0.3 * IMC

2) Determinarea insulinorezistenței în funcție de raportul trigliceride/HDL-colesterol

HOMA-IR = 2.7 + 0.2 * Raport TRIG/HDL

3) Determinarea insulinorezistenței în funcție de valoarea trigliceridelor

HOMA-IR = 2.24 + 0.0080 * Trigliceride

4)Determinarea riscului de morbiditate coronariană în funcție de vârstă și IR

UKPDS CHD = (0.10 + 0.0002 * HOMA-IR*AGE)*100

Capitolul VIII. Discuții

8.1. Studiul 1.

Incidența Dz nou-diagnosticat în județul Bihor în anul 2016 a fost de 0.55%, iar în anul 2017 a fost de 0.43%. În perioada 2007-2017 incidența medie a Dz a fost de 0.46%. Cea mai mare incidență a Dz în județul Bihor a fost înregistrată în anul 2008, de 0.75%. Cea mai probabilă explicație a acestei incidențe crescute o constituie derularea Progarmului Național privind Evaluarea Stării de Sănătate a Populației desfășurat în perioada 1 iulie 2007 până la 31 decembrie 2008. Analizând incidența Dz în județul Bihor remarcăm că după anul 2008 incidența acestuia nu a depășit 0.75%. Diagnosticarea precoce a Dz reduce riscul complicaților cardiovasculare, s-a dovedit că diagnosticarea cu 6 ani mai rapidă reduce riscul absolut de boli cardiovasculare cu 4.9% și riscul relativ cu 29% (169). Astfel studiile actuale dovedesc că screening-ul Dz este cost-eficient (170). ADA recomandă efectuarea screening-ului Dz la persoanele cu factori de risc (130) pentru apariția Dz. În cazul persoanelor supraponderale și obeze screening-ul este recomandat indiferent de vârstă, la celelalte persoane acesta trebuie început la vârsta 45 de ani (130). Aceste date sugereză nevoia unor programe de screening ale Dz pe plan local și general, pentru diagnosticarea precoce și scăderea costurilor alocate tratamentului complicațiilor.

Prevalența Dz în județul Bihor în anul 2016 a fost de 5.24% (246), iar în anul 2017 de 5.48% . În județul Bihor prevalența Dz a avut un trend ascendent în ultimii 10 ani. Dacă comparăm numărul total de cazuri de Dz în Bihor raportate la numărul populației în anul 2017 cu numărul total de cazuri de diabet din anul 2007 raportate la numărul populației, de 3.65%, observăm că prevalența Dz a crescut cu 150% într-o perioadă de 10 ani. Prevalența Dz din anul 2017, de 5.48%, nu este ajustată în funcție de vârstă.

Pentru a compara prevalența locală cu prevalența la nivel național am selectat două studii unul realizat în anul 2011 și studiul PREDATORR realizat în perioada 2013-2014. În anul 2011 prevalența Dz la nivel național era de 4.21%. În județul Bihor în anul 2011 prevalența Dz a fost de 4.71% mai mare ca media pe țară. Studiul PREDATORR a demonstrat o prevalență a Dz de 11.6% (95%CI 9.6%-13.6%) dintre care 2.4% (95%CI 1.7%-3.1%) reprezintă cazuri nediagnosticate. Diferențele dintre prevalența din studiul PREDATORR și prevalența în județul Bihor sunt la prima vedere semnificative. Acestea sunt explicate de modalitatea de determinare a prevalenței în studiul PREDATORR și modul în care am determinat prevalența în județul Bihor, în studiul PREDATORR prevalența s-a determinat într-un eșantion reprezentativ pentru populația României. La pacienții incluși în stduiul PREDATORR au fost efectuate teste biochimice și testul de toleranță la glucoză orală. Așadar la acest eșantion s-a efectuat un screening al Dz, la pacienții care nu aveau diagnosticul de Dz. În plus în studiul PREDATORR prevalența este determinată în categoria de vârste 20-79 de ani. După ajustarea în funcție de vârstă prevalența Dz în județul Bihor în populația cu vârste cuprinse între 20-79 de ani a fost de 7.20% în 2016 și 7.66% în anul 2017 (248). Mai mult în studiul PREDATORR s-au efectuat tuturor pacienților teste de diagnostic al Dz, din totalul de 11.6%, 2.4% reprezintă cazuri nou-diagnosticate, deci procentul de pacienți care aveau diagnosticul înainte de efectuarea testelor de depistare a Dz este de 9.2% (CI 95% 7.9%-10.5). Aceste date demonstrează că datele din registrele de diabet subestimează prevalența Dz, prevalența fiind de 11.6% în studiul PREDATORR la populația cu vârste între 20-79 de ani și de 7.66% în județul Bihor la populația cu vârste între 20-79 de ani, și indică nevoia de a determina o prevalență cât mai apropiată de real a Dz pe plan local, ceea ce nu se poate realiza fără un screening al Dz.

Dz de tip 2 a reprezentat 99.36% din totalul cazurilor de diabet nou-diagnosticate în anul 2016 și 98.96% din totalul de cazuri depistate în anul 2017 (246). Dz de tip 1 a avut o incidență scăzută, 0.52% din totalul de cazuri din anul 2016 au fost de tip 1 și 0.88% din totalul de cazuri din cazuri din 2017 au fost de tip 1. Conform datelor din literatură Dz de tip 2 reprezintă 90-95% din totalul cazurilor de diabet, iar Dz de tip 1 reprezintă 5-10% din total (1). Studiul DIAMOND arată că incidența Dz este foarte variabilă în funcție de regiunea geografică, astfel în unele regiuni geografice incidența anuală este <0.1/100.000, iar în alte regiuni incidența anuală este 35/100.000 (171). În Europa incidența anuală a Dz tip 1 este de 5-10/100.000. Așadar creșterea numărului de cazuri de diabet în județul Bihor se bazează în principal pe creșetera numărului de cazuri de diabet de tip 2.

În județul Bihor atât în anul 2017 cât și în anul 2016 au fost diagnosticate cu Dz mai multe femei decât bărbați. Diferențele sunt probabil reflectate de structura populației județului în care predomină populația de sex feminin. Spre deosebire de județul Bihor în studiul PREDATORR au predominat pacienții de sex masculin. În anul 2016 cât și în anul 2017 mai mulți pacienți au fost diagnosticați cu Dz din mediul urban decât din mediul rural. Este cunoscut că urbanizarea reprezintă un factor de risc cunoscut pentru Dz (172), prin activitatea fizică mai scăzută a persoanelor din mediul urban față de cele din mediul rural și prin accesul mai facil la alimente de tip fast-food.

Incidența cea mai crescută a Dz în perioada 2016-2017 a fost întâlnită în categoria de vârstă 46-65 de ani. Există date care confirmă că incidența crescută a Dz este cauzată de creșterea cazurilor la grupa de vârstă cuprinsă între 45-64 de ani (173). Dz a avut o incidență de 13.31% la populația sub 45 de ani, dintre care 12.58% provin din categoria de vârstă 21-45 de ani. Majoritatea acestor cazuri sunt cazuri de Dz de tip 2. Datele din literatură indică creșterea numărului de cazuri de diabet tip 2 la adulții tineri cu vârste sub 45 de ani (174). Această populație de adulți tineri nou-diagnosticați cu Dz este suspusă unui risc mult mai crescut de a dezvolta complicații micro și macrovasculare (174). Pacienții care sunt diagnosticați cu Dz de tip 2 înaintea vârstei de 40 de ani au o speranță de viață cu 10 ani mai redusă decât cei fără diabet. Deasemenea riscul de infarct miocardic este de 8 ori mai mare față de populația de aceeaași vârstă comparativ cu diabeticii diagnosticați la vârsta de peste 45 de ani care au un risc de infarct miocardic de aproximativ 2 ori mai mare decât populația de aceeași vârstă (174). Așadar această populația de pacienți tineri din județul Bihor sunt suspuși unui risc extrem de mare de morbiditate cardiovasculară.

Dintre pacienții nou-diagnosticați în anul 2016, 12.78% au fost normoponderali, 35.21% au fost supraponderali, 52.01% au fost obezi. În anul 2017, 10.45% din pacienți au fost normoponderali, 32.62% au fost supraponderali și 56.93% au fost obezi. Astfel procentul mediu de pacienți obezi în perioada 2016-2017 a fost de 54.47%. Procentul este mai mic decât datele furnizate de studiile interaționale, astfel în SUA aproximativ 64% din diabetici sunt obezi (175), însă aceștia nu sunt pacienți nou-diagnosticați. În studiul PREDATORR obezitatea a fost întâlnită la 56.4% din totalul pacienților cunoscuți cu Dz, procentul fiind apropiat de procentul de diabetici nou-diagnosticați obezi din județul Bihor în intervalul de timp analizat.

Prevalența factorilor de RCV la pacienții nou-diagnosticați cu Dz a fost următoarea: HTA la 68.47% în 2016 și 72.83% în 2017, dislipidemia 71.20% în 2016 și 73.40% în 2017, fumatul 24.32% în 2016 și 22.80% în 2017, sedentarismul 29.47% în 2016 și 31.52% în 2017, obezitatea 52.01% în 2016 și 56.93% în 2017 (246) . La pacienții cu Dz de tip 2 prezența factorilor de RCV este ridicată astfel la nivel mondial 77-87% au hipertensiune arterială, 74-81% au dislipidemie și 62-67% sunt obezi (176). Prezența acestor factori de RCV alături de diabet crește considerabil riscul pacienților de a dezvolta afecțiuni coronariene sau cerebrovasculare, motiv pentru care pacientul diabetic nou-diagnosticat trebuie abordat multidisciplinar.

Factorii de RCV pe care i-am analizat pot fi și priviți și ca factori de risc pentru apariția Dz în sensul că Dz apare mai frecvent la pacienții la care acești factori există, poate mai potrivit ar fi termenul de predictori ai Dz. Astfel datele din literatură indică faptul că hipertensivii au un risc crescut de a dezvolta Dz (177). Asocierea dintre hipertensiune și Dz este bazată pe mecanisme patogenetice cum ar fi rezistența la insulină.

Pentru a determina impactul pe care hipertensiunea, dislipidemia, fumatul, sedentarismul și obezitatea îl au asupra riscului de a dezvolta Dz am comparat prezența acestor factor la pacienții nou-diagnosticați cu diabet din județul Bihor cu prezența acestora în populația generală cu toleranță normală la glucoză la nivelul țării datele privind populația României fiind luate din studiul PREDATORR.

Astfel în anul 2016 în județul Bihor obezitatea a fost de 3.28 ori mai frecventă la pacienții diagnosticați cu diabet decât în populația cu toleranță normală la glucoză, HTA de 1.31 ori mai frecventă, sedentarismul de 1.62 ori mai frecvent, iar istoricul familial de 2.11 ori mai frecvent (249). În anul 2017 obezitatea a fost de 4 ori mai frecventă la pacienții diabetici decât în populația normală, HTA de 1.62 ori mai frecventă, sedentarismul de 1.92 ori mai frecvent, iar istoricul de Dz de 1.98 de ori mai frecvent (249). Aceste rezultate confirmă datele din literatura de specialitate, potrivit cărora obezitatea reprezintă cel mai important factor de risc pentru apariția Dz (178), riscul de Dz crescând de 20 de ori la pacienții cu IMC ≥30kg/m2 decât la cei cu indice corporală normal (36). Prezența hipertensiunii reprezintă un factor de risc independent pentru apariția Dz, datele din literatură indicând că pacienții hipertensivi au un risc de 1.52 mai mare de a dezvolta Dz. Istoricul familial de Dz crește riscul de dezvolta boala de 3-4 ori (179). Sedentarismul crește riscul de apariție a Dz de 2 ori (180).

Fumatul nu a fost mai frecvent întâlnit în populația nou-diagnosticată cu Dz decât la populația cu toleranță normală la glucoză. Studiile arată însă că fumatul reprezintă un factor de risc pentru Dz tip 2 (181).

Dz tip 2 are o lungă perioada asimptomatică, pacienții fiind suspuși riscului de a dezvolta complicații miscrovasculare și macrovasculare din cauza valorilor glicemice crescute. La momentul diagnosticului 7.50% din pacienții diagnosticați în anul 2016 aveau retinopatie diabetică, 24.52% aveau polineuropatie diabetică și 17.80% aveau o rată de filtrare glomerulară <90ml/min/1,73m2. În anul 2017 7.32% din pacienții nou-diagnosticați aveau retinopatie diabetică, 27.68% aveau polineuropatie diabetică și 16.45% aveau o rată de filtrare glomerulară <90ml/min/1,73m2 (246). Screening-ul complicațiilor microvasculare a fost realizat la 35.70% din pacienți în 2016 și la 34.20% din pacienți în 2017. Nu am determinat albumina și creatinina urinară a pacienților deoarece acestea nu sunt determinate uzual ci am calculat rata de filtrare glomerulară .

Comorbiditățile cardiovasculare au fost reprezentate în anul 2016 de infarct miocardic la 2.92% din pacienți, cardiopatie ischemică la 18.54% din pacienți, accident vascular cerebral la 3.73% din pacienți și arteriopatie cronică obliterantă la 4.15% din pacienți. În anul 2017 comorbiditățile cardiovasculare au fost reprezentate de infarctul miocardic la 3.02% din pacienți, cardiopatia ischemică la 18.94% din pacienți, accidentul vascular la 3.27% din pacienți și arteriopatia obliterantă la 4.62% din pacienți (246). Într-un studiu realizat pe 6958 de pacienți nou-diagnosticați cu Dz retinopatia diabetică a fost prezentă la 13% dintre pacienți, nefropatia la 3% din pacienți și neuropatia diabetică la 4% din pacienți (182) Boala cardiacă ischemică a fost prezentă la 15% din pacienți, ateroscleroza cerebovasculară la 5% din pacienți și boala arterială periferică la 2% din pacienți. (182).

La pacienții nou-diagnosticați cu Dz, hiperglicemia joacă un rol important în patogeneza complicațiilor microvasculare și factorii de RCV joacă un rol important în patogeneza complicațiilor macrovasculare (183) .

Tratamentul hiperglicemiei la pacienții cu Dz nou-diagnosticat în județul Bihor în perioada 2016-2017 a fost următorul: modificarea stilului de viață la 25.19% din pacienți, antidiabetice orale la 55.66% din pacienți, insulină la 14.74% din pacienți și insulino-terapie combinată cu antidiabetice orale la 4.41% din pacienți. Datele reprezintă valorile medii pentru terapia de inițială a Dz în anii 2016 și 2017. În literatură sunt puține studii care determină terapia antihiperglicemiantă la pacientul nou-diagnosticat. Un studiu realizat în Danemarca pe 1317 pacienți nou-diagnosticați cu Dz a arătat că 15% din pacienți au primit doar recomandari privind stilul de viață, 66% au primit un singur medicament antihipergliceminat, 15% au primit două medicamente antihipergliceminate și 4% au primit trei medicamente antihipergliceminate. Insulina a fost administrată la 8% singură sau în combinații cu antidiabetice orale (184).

8.2. Studiul 2

Profilul pacientului nou-diagnosticat cu Dz se caracterizează prin vârsta medie de 57.47 de ani, provine în special din mediul urban în 54.03% din cazuri, are studii medii în procent de 84.42%, are un istoric familial de Dz în 27.01% din cazuri, are un IMC mediu de 32.04kg/m2, valori medii ale tensiunii arteriale de 142.43/86.22mmHg, valoarea medie a HbA1c de 7.72%, valoarea medie a colesterolului seric de 213 mg/dl, valoare medie a LDL-colesterolului de 128 mg/dl, valoarea medie a HDL-colesterolului de 42 mg/dl, iar valoarea medie a trigliceridelor a fost de 175mg/dl.

Pentru a compara caracteristicile pacienților nou-diagnosticați cu Dz în județul Bihor cu cele ale altor pacienți nou-diagnosticați am ales studiul ADDITION, acesta fiind realizat pe pacienți europeni. În acest studiu 3057 de pacienți diagnosticați prin screening au fost suspuși unui tratament multifactorial intensiv sau unui regim stantard (185). Astfel în studiul ADDITION vârsta medie a pacienților nou diagnosticați cu Dz a fost de 59.7 ani mai înaintată decât a pacienților din Bihor, valoarea medie a HbA1c a fost de 7% mai scăzută decât a pacienților din Bihor, valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 151 mmHg mai crescută decât a pacienților din Bihor, valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice a fost de 87mmHg mai crescută decât a pacienților din Bihor, valoarea colesterolului a fost de 216 mg/dl mai crescută decât a pacienților din Bihor, valoarea medie LDL-colesterolului a fost de 131 mg/dl mai crescută decât a pacienților din județul Bihor, valoarea medie a HDL-colesterolului a fost de 50.27 mg/dl mai crescută decât a pacienților din județul Bihor, valoarea medie a trigliceridelor a fost de 177 mg/dl mai crescută decât a pacienților din județul Bihor.

Între sexul masculin și sexul feminin au existat câteva diferențe. Astfel în ceea ce privește indicele de masă corporală femeile au avut un IMC de 32.81 kg/m2 semnificativ statistic mai mare decât cel al bărbaților de 31.22 kg/m2. De asemenea vârsta medie la diagnostic a femeilor, 58.2 ani, a fost mai înaintată decât a bărbaților, 56.7 ani (247). Aceste dat sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate, care arată că femeile sunt diagnosticate cu Dz la o vârstă mai înaintată decât bărbații și procentul de adipozitate corporală este mai mare la femei decât la bărbați (187). Bărbații au avut însă un nivel al obezității abdominale, 110 cm, semnificativ mai crescut decât al femeilor, 106 cm. Nivelul hemoglobinei glicozilate în cazul femeilor a fost mai crescut decât al bărbaților (247).

Atât bărbații cât și femeile au avut valori tensionale medii crescute, valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice fiind de 142.43 mmHg iar valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice fiind de 86.22 mmHg. Pacienții nou-diagnosticați din studiu au depășit ușor valoarea țintă a tensiunii arteriale sistolice de 140 mmHg. Astfel acești pacienți se încadrează în grupul de pacienți care beneficiază de tratamentul medicamentos antihipertensiv pentru reducerea riscului cardiovascular (188). ADA recomandă la pacientul diabetic ca o valoare țintă a tensiunii arteriale sistolice <140mmHg și o valoare țintă a tensiunii aretraiale diastolice <90 mmHg. Datele din literatură arată că excesul de morbiditate cardiovasculară la pacientul diabetic se datorează hipertensiunii arteriale (189).

Atât bărbații cât și femeile au avut valori crescute ale lipidelor serice, neexistând diferențe semnificative între cele două sexe. Astfel valoarea medie a colestrolului a fost de 213.17 mg/dl, valoarea medie a LDL-colestrolului a fost de 128mg/dl, valoarea medie a HDL-colesetrolului a fost de 42.5mg/dl, iar valoarea medie a trigliceirdelor a fost de 175.45mg/dl (247). Profilul lipidic al pacienților nou-diagnosticați a fost similar cu acela oferit de datele din literatură caracterizat de creșterea valorilor trigliceridelor, creșterea LDL-colestrolului, în special a particulelor dense de LDL-colesterol și scăderea HDL-colesterolului (96). Statinele reprezintă prima linie în tramentul hipercolesterolemieie. Există o relație liniară între reducerea LDL-colesterolului la pacientul diabetic și reducerea rsicului cardiovascular, obiectivul prinicpal îl reprezintă o valoare LDL<100 mg/dl (190).

Între pacienții nou-diagnosticați cu Dz din mediul urban și cei din mediul rural au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta la diagnostic, indicele de masă corporală, circumferința abdominală, colesterolul, tirgliceridele și LDL-colesterolul. Pacienții din mediul urban au avut o vârsta medie la diagnostic de 56.82 ani semnificativ mai mică decât a pacienților din mediul rural, un indice de masă coporală mediu de 32.93kg/m2 semnificativ mai mare decât al celor din mediul rural, de 31.09 kg/m2, o circumferință abdominală, de 112 cm, semnificativ mai mare decât a celor din mediul rural, de 104 cm, o valoare a colestrolului seric de 210.55 mg/dl semnificativ mai mică decât a celor din mediul rural, de 215.45 mg/dl, o valoare medie a trigliceridelor de 182.61 mg/dl semnificativ mai mare decât a celor din mediul rural de 168.39 mg/dl, și o valoare a HDL-colesterolului, de 34.15 mg/dl, semnificativ mai mică decât a celor din mediul rural, de 45.85 mg/dl (247).

Aceste diferențe dintre pacienții din mediul urban și cel rural pot fi explicate de diferențele privind stilul de viață între cele două medii. Astfel pacienții din mediul urban sunt semnificativ statistic, 60.09%, mai sedentari decât cei din mediul rural, 35.59%. Aceasta diferență explică indicele de masă corporală semnificativ mai crescut al pacienților din mediul urban față de cei din mediul rural și circumferința abdominală semnificativ mai mare a pacienților din mediul urban față de cei din mediul rural, valoarea scăzută a HDL-colesterolului la pacienții diabetici din mediul urban. Pacienții din mediul urban consumă glucide cu indice glicemic ridicat, 78.88%, semnificativ statistic mai frecvent decât cei din mediul rural, 54.23%. Și acest consum ridicat de glucide este responsabil pentru obezitatea mai accentuată în mediul urban și debutul la o vârstă mai mică a Dz. Pacienții din mediul rural consumă alimente bogate în lipide, 90.96%, semnificativ statistic mai frecvent decât cei din mediul urban, 49.51%. Consumul mai frecvent de alimente bogate în lipide din mediul rural este responsabil pentru valoarea crescută a LDL-colesterolului la acești pacienți. Remarcăm un consum mare de băuturi carbogazoase în mediul urban, raportat la 60.57% din pacienți, față de mediul rural unde 28.24% din pacienți consumă frecvent băuturi carbogazoase. Consumul crescut de băuturi carbogazoase poate fi responsabil pentru indicele de masă corporală crescut al pacienților din mediul urban. Pacienții din mediul rural consumă sare în exces, 77.96%, semnificativ mai frecvent decât pacienții din mediul urban, 55.76%. Consumul frecvent de alcool în mediul rural, 71.18%, a fost semnificativ mai crescut decât la pacienții din mediul urban, 52.88%.

Datele din literatura de specialitate privitoare la diferențele parametrilor clinico-biochimici dintre pacienții din mediul urban și rural nou-diagnosticați cu Dz demonstrează că pacienții proveiniți din mediul urban au o vârstă semnificativ mai mică la diagnostic decât cei din mediul rural și o activitate fizică semnificativ mai scăzută decât cei din mediul rural (191). Deasemena studiile arată o valoare a HDL-colesterolului mai crescută la pacienții din mediul rural, și o valoare mai crescută a triglceridelor la cei din mediul urban (192). Urbanizarea este asociată cu un risc crescut de Dz, populația din mediul urban având un nivel redus de activitate fizică (193). Consumul de băuturi carbogazoase, frecvent la pacienții nou-diagnosticați cu diabet din județul Bihor, este asociat în numeroase studii cu o prevalență crescută a Dz și a obezității (194). De asemenea consumul crescut de glucide, frecvent la pacienții din mediul urban, este asociat cu valori crescute ale trigliceridelor și valori scăzute ale HDL-colesterolului (195).

În 63.7% din cazurile de Dz nou-diagnosticate pacienții au fost asimptomatici, iar în 35% din cazuri pacienții au avut simptome de hiperglicemie. Pacienții simptomatici au avut valori ale HbA1c semnificativ mai mari decât cei asimptomatici (8.7±2.1% vs. 7.5±0.9%, p<0.001). Un studiu efectuat pe pacienți nou-diagnosticați demonstrează un procent de 32.3% de pacienți simptomatici, apropiat de cel din studiul pe care l-am efectutat, și deasemenea demonstrează un procent al HbA1c mai crescut, 9.9% vs. 8.1%, la pacienții simptomatici față de cei asimptomatici (196).

În ceea ce privește indicele de masă corporală în funcție de sex remarcăm că diferențele nu sunt statistic semnificative în ceea ce privește procentul de normoponderali, supraponderali, cei cu obezitate gradul I, cei cu obezitate gradul II. În categoria de obezitate gradul III procentul femeilor este semnifcativ statistic mai mare decât al bărbaților. Studiile din literatura de specialitate demonstrează că obezitatea extremă este mai frecventă în rândul femeilor decât al bărbaților (197).

Distribuția pacienților incluși în studiu în funcție de indicele de masă corporală a fost următoarea: 9.35% din totalul pacienților au fost normoponderali, 37.66% au fost supraponderali și 52.98% au fost obezi. Datele din acest studiu sunt în concordanță cu cele din literatură astfel într-un studiu efectuat în Anglia din pacienții cu Dz de tip 2, 64.1% erau obezi (198).

Pacienții obezi au avut la diagnostic o vârstă medie de 56.85 ani, mai mică decât pacienții normoponderali care au avut o vârstă medie de 58.36 ani și decât pacienții supraponderali care au avut o vârstă medie de 58.36 ani. Și alte studii arată că pacienții obezi au o vârsta de diagnostic a Dz mai mică decât cei normoponderali (186).

Pacienții obezi comparativ cu cei normoponderali au avut valori ale HbA1c semnificativ statistic mai mari (8.2% vs. 7.6%), valori ale tensiunii arteriale sistolice semnificativ statistic mai mari (143.73 mmHg vs. 135.62 mmHg), valori ale tensiunii arteriale diastolice semnificativ statistic mai mari (85.9 mmHg vs 81.3 mmHg), valori ale colesterolului semnificativ statistic mai mari (217.8 mg/dl vs 210.5 mg/dl), valori ale trigliceridelor semnificativ statistic mai mari (180.7 mg/dl vs. 169.3 mg/dl), valori ale LDL-colesterolului nesemnificativ statistic mai mari (130 mg/dl vs. 126.5 mg/dl), valori ale HDL-colesterolului semnificativ statistic mai mici (38.17 mg/dl vs. 44.5mg/dl), iar raportul trigliceride/HDL-colesterol a fost semnificativ statistic mai mare (4.73 vs 3.8). Impactul obezității asupra valorilor tensionale și lipidice este evidențiat și în alte studii de specialitate, majoritatea pacienților obezi fiind hipertensivi și având dislipidemie, adică la acești pacienți există o agregare de factori de RCV ceea ce crește considerabil RCV (199). Deasemenea studiile demonstrează că indicele de masă corporală este cel mai important determinat al insulinorezistenței (200). Dislipidemia aterogenă a fost prezentă și la pacienții nou-diagnosticați în județul Bihor caracterizată printr-un nivel crescut de trigliceride și LDL-colesterol și un nivel scăzut de HDL-colesterol (201). Pacienții nou-diagnosticați obezi au avut cele mai îndepărtate valori ale HbA1c, tensiunii arteriale, LDL-colesterolului, trigliceridelor și HDL-colesterolului față de valorile țintă ale managementului clinic la pacientul diabetic HbA1c<7%, tensiunea aretrială <140/90mmHg, LDL-colesterol <100mg/dl și <70mg/dl la pacienții cu factori de RCV, trigliceride <150mg/dl (130).

Valorile hemoglobinei glicozilate au depins de indicele de masă corporală. Valori ale HbA1c <7% au fost înregistrate semnificativ statistic mai rar la pacienții obezi decât la pacienții normoponderali. La celelalte intervale ale HbA1c, 7-8%, 8-9%, 9-10% și ≥10% diferențele nu au fost semnificative statistic dar pacienții obezi au fost mai numeroși reprezentați în fiecare categorie decât pacienții supraponderali sau normoponderali. Date asemănătoare au fost identificate și în alte studii care demonstrează existența unei corelații între HbA1c și indicele de masă corporală (202).

În ceea ce privește complicațiile microvasculare în momentul diagnosticului 4.49% din pacienți au avut retinopatie diabetică, 24.55% au avut neuropatie diabetică și 19.61% au avut boală cronică de rinichi diagnosticată printr-o rată de filtrare glomerulară <90ml/min/1,73m2. În total 28.75 % din pacienți au avut complicații microvasculare. Datele din literatura de specialitate oferă rezultatele contradictorii despre complicațiile microvasculare ale Dz în momentul diagnosticului. Într-un studiu pacieții nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 aveau o prevalență a retinopatiei diabetice de 9.5%, a neuropatiei diabetice de 8.2% și a nefropatiei de 2.8% (203). Un alt studiu a identificat retinopatia diabetică la 7.6% din diabeticii diagnosticați prin screening, neuropatia diabetică la 48.01% și nefropatia diabetică la 17.2% (204). Prevalența complicațiilor microvasculare la pacientul nou-diagnosticat a fost redusă întru-un studiu efectuat în Anglia (205) iar într-un studiu efectuat în Danemarca 13% din pacienți aveau retinopatie, 4% aveau neuropatie și 3% aveau nefropatie (213). Întârzierea diagnosticului Dz tip 2 este frecventă, datele din literatură evidențiază o întârziere a diagnosticului între 5 și 12 ani după apariția hiperglicemiei, ceea ce împreună cu alți factori de risc cum ar fi obezitatea, hipertensiunea, sedentarismul, dislipidemia duc la o prevalență înaltă a complicațiilor microvasculare și macrovasculare (206).

Pacienții nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 din județul Bihor au avut ca și comorbidități cardiovasculare: cardiopatia ischemică dureroasă la 14.52% din cazuri, infarct miocardic acut în antecedente la 4.47% din cazuri, insuficiența cardiacă la 4.91% din cazuri, accidentul vascular tranzitor în antecedente la 0.35% din cazuri, accidentul vascular cerebral ischemic în antecedente la 3.03% din cazuri, accidentul vascular cerebral hemoragic în antecedente la 0.59% din cazuri și arteriopatia cronică obliterantă la 2.9% din cazuri. Din totalul de pacienți incluși în studiu 24.97% au avut cel puțin o comorbidiate cardiovasculară. Un studiu efectuat în Danemarca a identificat prezența cardiopatiei ischemice la 15% din pacienții nou-diagnosticați, la 5% din pacienți prezența bolii aterosclerotice cerebrovasculare și la 2% din cazuri prezența bolii arteriale periferice (213). Comparativ cu datele din studiu în Danemarca prevalența comorbidităților cardiovasculare a fost mai redusă acestea fiind prezente la 17% din pacienți față de județul Bihor unde prevalența acestora a fost de 24.97%. Alte studii arată prevalențe mai mari ale comorbidităților cardiovasculare, 26% din pacienți având boală arterială coronariană, 8% boală arterială cerebrovasculară și 11% boală aterială periferică (207).

Factorii de RCV au avut o prevalență înaltă în populația de pacienți nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 din județul Bihor, astfel 52.98% din pacienții nou-diagnosticați au fost obezi, 72.39% au fost hipertensivi, 79.14% aveau dislipidemie, 74.94% au SMet, 48.21% sunt sedentari, 9.44% au un istoric familial de boli cardiovasculare premature și 3.07% suferă de fibrilație atrială. Literaratura de specialitate evidențiază o prevalență a obezității la pacienții diabetici de 64.1% în Regatul Unit, de 39.2% în Italia, de 37.5% în Franța și de 36.9% în Suedia (208). HTA este prezentă la 86% din diabetici în Regatul Unit, la 79.1% în Franța, 80% în Belgia (208). Prevalența SMet este înaltă la pacienții diangnosticați cu Dz, mai mult de 80% din pacienții nou-diagnosticați cu Dz având SMet (209), o prevalență mai înaltă decât cea identifictă în acest studiu. Morbiditatea cardiovasculară este crescută la pacienții diabetici cu SMet față de cei fără SMet și este direct proporțională cu numărul componentelor SMet (209).

Prezența steatozei hepatice s-a asociat cu IMC semnificativ mai crescut, o circumferință abdominală crecută, un dezechilibru glicemic accentuat, valori alte trigliceriderlor crescute și ale HDL-colesterolului scăzute, valori ale transaminazelor crescute. Prevalența stetatozei hepatice în studiu a fost de 42.07%, apropiată de cea identificată în alte studii de 45.4% (210). Asocierea dintre steatoză hepatică și Dz tip 2 crește riscul complicațiilor Dz (211), și deasemena steatoza hepatică poate progresa către steatohepatita non-alcoolică și ciroză (212).

Impactul stilului de viață asupra factorilor de RCV a fost semnificativ. Astfel pacienții cu stil de viață sănătos definit ca: consum zilnic de fructe și legume, consum redus de alimente bogate în grăsimi saturate mai puțin de 2 ori pe săptămână, evitarea utilizării de sare în excess, efectuarea a minim 150 de minute de activitate fizică săptămânal, și consum redus de băuturi carbogazoase, mai puțin de 2 ori pe săptămână, au avut o prevalența a factorilor de RCV semnificativ mai redusă decât cei cu stil de viață nesănătos, prevalența obezității, hipertensiunii arteriale, SMet, a dezechilibrului glicemic marcat, și dislipidemiei fiind mult mai reduse. De remarcat că foarte puțini pacienți, 14.80%, s-au apropiat de dezideratele stilului de viață sănătos.

Tratamentul antihiperglicemiant a fost reprezentat de farmacoterapie 76.36% din cazuri, iar 23.64% din pacienți au primit recomandări privind modificarea stilului de viață. Terapia cea mai frecvenă a fost reprezentată de monoterapia cu antidiabetice orale la 52.83% din pacienți. Terapia orală combinată a fost inițiată la 6.91% din pacienți. Insulinonoterapia a fost inițiată din momemntul diagnosticului la 13% din pacienți, iar 3.63% din pacienți au primit ca recomandare insulinoterapie în combinație cu antidiabetice orale. Metforminul a fost cel mai des utilizat antidiabetic oral la 44.82% din pacienți în monoterapie și la 6.38% în terapie orală combiantă. Următoarea clasă de antidiabetice orale a fost reprezentată de sulfonilureice la 7.56% din pacienți în monoterapie și la 6.38% în combinație cu metformin. Insulinoterapia s-a instituit cel mai frecvent în regim bazal la 8.97% din cazuri. Studiile privind inițierea terapiei la pacienții nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 evidențiază o creștere a utilizării metforminului și o scădere a utilizării sulfonilureicelor, deasemenenea utilizarea tiazolidindionelor a scăzut dramatic, iar antidiabeticele noi cum ar fi inhibitorii de DPP4 înregistrează o creștere modestă (213). Remarcăm că 23.64% din pacienții diagnosticați în 2017 au primit doar recomandrări privind stilul de viață, cu toate că ghidul ADA 2017 recomandă inițierea tratamentului cu metformin la toți pacienții fără contraindicații. Acest fapt se explică prin procentul înalt de pacienți cu o valoare a HbA1c <7%, dar și prin faptul că am analizat recomandările terapeutice doar în momentul diagnosticului fără urmărirea acestora în dinamică. Întârzierea terapiei antihipergliceminate a fost identificată și în alte studii, aceasta fiind mai accentuată la pacienții vârstnici (214).

Recomandările de tratament ale celorlați factori de RCV, HTA și dislipidemia, s-au facut în cazul hipertensiunii arteriale la un număr adecvat de persoane, 70.4% din pacienți având recomandari privind controlul hipertensiunii arteriale după evaluarea clinică, o parte dintre aceștia, 55.80% având tratament antihipertensiv înainte de diagnosticul de Dz, ceea ce este în concordanță cu prevalența înaltă a hipertensiunii în studiu de 72.39%. În ceea ce privește dislipidemia tratamentul cu statine s-a recomandat la 34.51% din numărul de pacienți cu toate că prevalența dislipidemiei în studiu a fost mult mai crescută. Aceste date sugerează că în momentul diagnosticului zaharat efortul maxim este pe realizarea controlului glicemic și se acordă o importanță mai redusă asupra controlului celorlalți factori de risc.

Riscul morbiditate coronariană la 10 ani al pacienților nou-diagnosticați cu Dz în județul Bihor evaluat prin motorul de risc UKPDS este de 14.25%, riscul de morbiditate cerebovasculară la 10 ani este de 3.63%, riscul de mortalitate coronariană la 10 ani este de 7.93%, iar riscul de mortalitate cerebrovasculară este de 0.5% (247). Riscul de morbiditate coronariană a fost semnificativ mai crescut la bărbați, de 18.10%, față de femei, de 10.70% (247). Pacienții de sex masculin se încadrează în categoria de risc coronarian mediu, între 15% și 20%, iar pacienții de sex feminin în categoria de risc coronarian mic, între 10% și 15%. Pacienții din județul Bihor au avut un risc de morbiditate coronariană foarte apropiat cu riscul identificat în alte studii efectuate pe grupuri mult mai numeroase de pacienți, de 21% la bărbați și 11% la femei (216). În mediul urban riscul de morbiditate coronariană a fost mai crescut decât la cei din mediul urban.

Un risc înalt de morbiditate coronariană la 10 ani, de 22.30%, a fost identificat la pacienții cu valori ale HbA1c >10% (247). Aceste date sunt în concordanță cu numeroase studii din literatura de specialitate. Astfel într-un studiu efectuat în Suedia creșterea cu 1% a valorilor HbA1c a fost asociată cu o creștere de 10-20% a riscului de morbiditate coronariană și cerebrovasculară (215). Deasemena RCV înalt la acești pacienți sublinează importanța controlului glicemic, studiul UKPDS demonstrând reducerea mortalității coronariane la pacienții cu control intensiv al hiperglicemiei (125).

Pacienții cu SMet au avut un risc de morbiditate coronariană la 10 ani de 19.40% (247), apropiat de 20%. Datele din literatură confirmă că SMet la pacienții cu Dz de tip 2 este asociat cu un risc crescut de morbiditate cardiovasculară (216), ceea ce nu este surprinzător având în vedere că SMet se definește ca o aglomerare de factori de RCV. La pacienții care suferă de hipertensiune gradul II riscul coronarian a fost de 17%, iar la cei care suferă de hipertensiune gradul III riscul a fost de 19.70%. De remarcat că riscul coronarian este mai mare la diabeticii cu hipertensiune severă decât la cei cu SMet. Datele din literatură arată că HTA la pacienții diabetici care au un RCV de 2-3 mai mare decât nediabetcii, crește RCV, astfel că HTA asociată Dz crește RCV de 5-7 ori față de populația generală (217). Studiile demonstrează importanța reducerii valorilor tensionale la pacienții cu Dz de tip 2 (218). Pacienții cu dislipidemie caracterizată prin valori crescute ale LDL-colesterolului și valori reduse ale HDL-colesterolului au avut un RCV de 17.80%, mai mare decât cei care aveau doar LDL-colesterolul crescut sau doar HDL-colesterolul scăzut. Tramentul adresat reducerii valorilor LDL-colesterolului este exterm de important demonstrându-se că reduce semnificativ RCV (137).

Comparând riscul coronarian al pacienților diabetici incluși în studiu cu riscul coronarian al unui grup de 100 de pacienți fără Dz cu vârsta medie apropiată de accea a pacienților incluși în studiu, pacienții diabetici au avut un risc de morbiditate coronariană de 2.43 ori mai mare decât al celor nediabetici. Bărbații nou-diagnosticați cu Dz au avut un risc de morbiditate de 2.15 ori mai mare decât bărbații nediabetici iar femeile nou-diagnosticate cu Dz au avut un risc de morbiditate coronariană de 2.80 ori mai mare decât femeile nediabetice. Aceste rezultate corespund cu datele din literatură care arată că persoanele cu Dz au RCV de 2 ori mai mare decât persoanele fără diabet și că RCV este mai mare la femeile cu Dz decât la bărbații cu Dz (219). RCV mai mare la femeile diabetice, comparativ cu femeile fără diabet, decât la bărbații diabetici, comparativ cu bărbații fără diabet, este explicat prin faptul că factorii de RCV sunt mai numeroși și mai severi la femeile diabetice decât la cele nediabetice (221).

Pacienții al căror risc coronarian la 10 ani comparativ cu populația generală a fost mai mare decât riscul mediu dat de prezența Dz au fost, cei din mediul urban, risc de 2.67 ori mai mare, cei cu SMet, cu un risc de morbiditate coronariană de 3.01 mai mare decât populația generală, cei cu hipertensiune gradul II, risc de 2.64 ori mai mare, cei cu hipertensiune gradul III, risc de 3.05 ori mai mare, cei cu HbA1c între 8-9%, risc de 2.56 ori mai mare. cei cu HbA1c între 9-10%, risc de 2.98 ori mai mare, cei cu HbA1c mai mare de 10%, risc de 3.46 ori mai mare, cei cu HDL-colesterol scăzut, risc de 2.47 ori mai mare, cei cu hipercolesterolemie și HDL-colesterol scăzut, risc de 2.76 ori mai mare, cei obezi, risc de 2.71 ori mai mare. Aceste date sublinează importanța tratamentului adresat tuturor factorilor de RCV la pacienții nou-diagnosticați cu Dz.

Studiul 3

În acest studiu am analizat mai întâi impactul pe care indicele de masă corporală îl are asupra dezechilibrului glicemic, insulinorezistenței, parametrilor biochimici și riscului cardiovascular. Apoi am împărțit pacienții în 2 categorii în funcție de indicele HOMA-IR, pacienți insulinorezistenți și pacienți non-insulinorezistenței. Am determinat care modificări clinice și biochimice sunt asociate insulinorezistenței, și am încercat să stabilesc o corelație între IR și RCV.

Hemoglobina glicozilată la pacienții obezi a avut o valoare medie de 8.90% semnificativ statistic mai crescută decât la pacienții normoponderali, unde valoarea medie a hemoglobinei glicozilate a fost de 7.33%. Deasemenea hemoglobina glicozilată a fost mai crescută la pacienții obezi decât la cei supraponderali, unde valoare medie a HbA1c a fost de 7.45%. Între valoarea hemoglobinei glicozilate și indicele de masă corporală a existat o corelație foarte puternică (p<0.0001). Circumferința abdominală s-a corelat cu valoare hemoglobinei glicozilate(p=0.005). Interesant este că corelația între hemoglobina glicozilată și IMC a fost mai puternică decât corelația între hemoglobina glicozilată și circumferința abdominală. Datele corespund cu literatura de specialitate, numeroase studii au demonstrat corelația între indicele de masă corporală și valoarea hemoglobinei glicoziate, respectiv între circumferința abdominală și rezistența la insulină (233).

Indicele HOMA-IR a avut valori semnificativ mai mari la pacienții obezi, valoare medie a HOMA-IR de 5.21, față de cei supraponderali, valoare medie a HOMA-IR de 4.10 și normoponderali, valoare medie a HOMA-IR de 1.55. Atât pacienții obezi cât și supraponderali au avut o valoare mare a indicelui de rezistență la insulină. Studiile care au evaluat insulinorezistența la pacienții nou-diagnosticați cu Dz au identificat o valoare medie a HOMA-IR la pacienții diabetici de 6.4 (222). Rezulatele pe care le-am obținut confirmă faptul că la insulinorezistența este cea responsabilă de apariția hiperglicemiei la pacienții obezi și supraponderali (20). Pacienții normoponderali din studiul pe care l-am efectuat nu au fost insulinorezistenți. Atât indicele de masă coporală cât și circumferința abdominală s-au corelat semnificativ (p<0.001) cu rezistența la insulină, corelația între IMC și HOMA-IR fiind totuși mai puternică decât corelația între circumferința abdomianlă și HOMA-IR. Acest fapt este în concordanță cu datele din literatura de specialitate care confirmă că indicele de masă corporală și circumferința abdominală sunt predictori ai insulinorezistenței și că indicele de masă corporală prezice cu cea mai mare acuratețe rezistența la insulină (223). Și alte studii au demonstrat că circumferința abdominală nu este superioară indicelui de masă pentru a prezice insulinorezistența (224).

Tensiunea arterială sistolică și tensiunea arterială diastolică au avut valori mai mari la pacienții obezi decât la cei supraponderali și normoponderali. Obezitatea este un factor de risc pentru apariția hipertensiunii arteriale, atât indicele de masă corporală cât și circumferința abdominală corelându-se cu valorile tensiunii arteriale (225).

Obezitatea a influențat semnificativ prametrii lipidici. Pacienții obezi au avut valori ale trigliceridelor, colesterolului, LDL-colesterolului semnificativ mai mari și valori ale HDL-colesterolului semnificativ mai reduse decât pacienții normoponderali. Studiile au demonstrat că indicele de masă corporală crescut este asociat cu creșterea valorilor trigliceridelor și scăderea HDL-colesterolului (226). Valorile crescute ale LDL-colesterolului sunt asociate cu un RCV înalt, o creștere cu 10mg/dl a LDL-colesterolului fiind ascoiată cu o creștere cu 12% a riscului cardiovascular (220).

Indicele de masă corporală s-a corelat semnificativ cu riscul de morbiditate coronariană (p<0.001) și cu riscul de morbiditate cerebovasculară (p<0.05). Aceste rezultate sunt în concordanță cu alte studii care demonstrează că la pacienții diabetici mortalitatea prin infarct miocardic acut și accident vascular sunt crescute la pacienții supraonderali și obezi, riscul de boală coronariană fatală sau non-fatală crescând cu 15% și riscul de accident vascular crescând cu 11% cu fiecare creștere cu 5 unități a indicelui de masă corporală. (227)

Includerea pacienților în categoria de insulinorezistenți sau non insulinorezistenți s-a facut în funcție de valoarea indicelui de rezistență la insulină. Am ales o valoare cut-off pentru IR a HOMA-IR ≥ 2.5 bazată pe datele din literatura de specialitate (228).

Din totalul de 121 de pacienți nou-diagnosticați cu Dz 44 nu au avut rezistență la insulină sau au avut rezistență mică la insulină și 77 au fost insulinorezistenți. Prezența insulinorezistenței a influențat semnificativ valorile tensiunii arteriale, cu valori semnificativ statistic mai mari la pacienții insulinorezistenți față de cei non-insulinorezistenți (250). Studiile de specialitate arată că insulinorezistența este asociată cu valori tensionale crescute atât la pacienții diabetici cât și la pacienții nediabetici (229).

Pacienții cu IR au avut valori semnificativ statistic mai mari ale trigliceridelor, ale raportului trigliceride/HDL-colesterol, nesemnificativ statistic mai mari ale colesterolului, LDL-colesterolului și nesemnificativ statistic mai mici ale HDL-colesterolului decât pacienții cu IR redusă. Hipertrigliceridemia și HDL-colesterolul s-a demonstrat că sunt fiecare dintre ele asociate independent cu insulinorezistența (230). Hipertrigliceridemia este un predictor al insulinorezistenței în Dz tip 2, determinând la rândul ei modificarea celorlalți parametrii lipidici ( 231). S-a demonstrat deasemenea că valorile crescute ale trigliceridelor sunt asociate cu creșterea riscului de morbiditate și mortalitate coroanriană (232). Deși multă vreme s-a acordat o atenție crescută LDL-colesetrolului în ceea ce privește RCV, astăzi se cunoaște că valorile crescute ale trigliceridelor sunt asociate cu valori reduse ale HDL-colesterolului și valori crescute ale particulelor mici și dense de LDL-colesterol, dar că sunt asociate și cu producerea exagerată de citokine proinflamatorii, fibrinogen, factori ai coagulării și alterarea fibrinolizei (244).

În studiul pe care l-am efectuat am evaluat parametrii care se corelează cu rezistența la insulină. Am identificat că indicele de masă coporală și circumferința abdominală se corelează semnificativ cu rezistența la insulină. Dintre parametrii lipidici nivelul trigliceridelor s-a corelat cel mai puternic cu rezistența la insulină, urmat de raportul trigliceride/HDL-colesterol și de non HDL-colesterol. Astfel la pacienții nou-diagnosticați cu Dz de tip 2 putem identifica acei pacienți cu rezistență la insulină prin simpla determinare a profilului lipidic, un nivel crescut de trigliceride și un nivel crescut al raportului trigliceride/HDL-colesterol oferă indicii asupra prezenței unui nivel crescut al insulinorezistenței, cu toate consecințele ei.

Parametrii care s-au corelat cu riscul de morbiditate coronariană la 10 ani evaluat prin motorul de risc UKPDS au fost indicele de masă corporală, circumferința abdominală, hemoglobina glicozilată, tensiunea arterială sistolică, LDL-colesetrolul, non-HDL-colesterolul. Indicele de rezistență la insulină HOMA-IR nu s-a corelat cu riscul de morbiditate coronariană (250). Cu toate acestea, după ce am evaluat impactul multiplicativ al vârstei și al rezistenței la insulină prin produsul HOMA-IR*vârsta am obținut o corelație semnificativă statistic. Astfel putem afirma că impactul insulinorezistenței asupra riscului cardiovascular este cu atât mai mare cu cât vârsta este mai mare.

Raportul trigliceride/ HDL-colesterol este recunoscut în literatura de specialitate ca un predictor al insulinorezistenței în populația generală (234). Deasemenea acest raport este predictiv pentru SMet deoarece insulinorezistența determină apariția disfuncției endoteliale și a hipertensiunii arteriale, a dislipidemiei și a dezechilibrului glicemic (235). Raportul trigliceride/HDL-colesterol devine astfel un important predictor al riscului cardiovascular, demonstrându-se că pacienții cu valori crescute ale raportului trigliceride/HDL-colesterol au un risc de infarct miocardic acut de 16 ori mai mare față de pacienții cu valori mici (236). Creșterea riscului cardiovascular la persoanele cu valori crescute ale raportului trigliceride/HDL-colesterol se explică prin severitatea mai accentuată a aterosclerozei subclinice (237). LDL-colesterolul a fost identificat a fi un bun predictor al riscului cardiovacular (238). Non HDL-colesterolul cuprinde toate particulele de lipoproteine aterogene incluzând LDL-colesterolul, particulele de VLDL, IDL-colesterolul și chilomicronii. Aceasta ar putea fi explicația pentru care nivelul non HDL-colesterolului este asociat mai puternic cu RCV decât nivelul LDL-colesterolului (239). Anumite studii au demonstrat că în cazul pacienților diabetici non HDL-colesterolul prezice cu acuratețe mai mare RCV decât LDL-colesterolul (240).

Rezistența la insulină evaluată prin indicele de rezistență la insulină HOMA-IR s-a demonstrat că se corelează cu RCV după ajustarea în funcție de vârstă și de rasă (271). Într-un studiu care a evaluat impactul rezistenței la insulină asupra bolii arteriale coronariene s-a demonstrat că pacienții cu un indice de rezistență la insulină HOMA-IR mai mare de 4.21 au avut cu o probabilitate de 7.41% o stenoză de cel puțin 50% la cel puțin o arteră coronară (242). În alte studii insulinorezistența a reprezentat un factor de RCV independent, fără a fi nevoie să fie ajustată în funcție de alte variabile (243). Proprietățile antiaterogenice ale insulinei sunt inhibate în Dz tip 2 (244). De aceea strategiile pentru a reduce insulinorezistența sunt foarte importante în Dz de tip 2, de unde și efectul pozitiv al efortului fizic și al metforminului asupra riscului cardiovascular (245).

CAPITOLUL IX. Concluzii

Studiul 1

1. Dz în județul Bihor a avut o incidență de 0.55% în anul 2016 și de 0.43% în anul 2017.

2. În perioada 2007-2017 nu există un trend ascendent sau descendent privind incidența Dz.

3. Dz în județul Bihor a avut o prevalență de 5.24% în anul 2016 și de 5.48% în anul 2017.

4. Prevalența Dz în județul Bihor a crescut cu 150% în anul 2017 comparativ cu anul 2007.

5. În categoria de vârstă 20-79 de ani prevalența Dz a fost de 7.20% în anul 2016 și de 7.66% în anul 2017.

6. Din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2016, 99.36% au fost cazuri de de Dz de tip 2, iar din totalul de cazuri diagnosticate în anul 2017, 98.96% au fost cazuri de Dz de tip 2.

7. Diabetul zaharat a fost diagnosticat mai frecvent atât în anul 2016 cât și în anul 2017 la pacienți de sex feminin.

8. Pacienții nou-diagnosticați cu Dz provin mai frecvent din mediul urban.

9. Incidența cea mai mare a Dz nou-diagnosticat în perioada 2016-2017 s-a înregistrat la categoria de vârstă 46-65 de ani.

10. 52.01% din pacienții diagnosticați în anul 2016 au fost obezi și 56.93% din pacienții diagnosticați în anul 2017 au fost obezi.

11. În anul 2016 HTA a fost prezentă la 68.47% din pacienții nou-diagnosticați, dislipidemia la 71.20%, fumatul la 24.32%, sedentarismul la 29.47%, obezitatea la 52.01%, iar în anul 2017 HTA a fost prezentă la 72.83% din pacienții nou-diagnosticați, dislipidemia la 73.40%, fumatul la 22.80%, sedentarismul la 31.52% și obezitatea la 56.93%.

12. Istoricul familial pozitiv de Dz a fost prezent la 35.70% din diabeticii diagnosticați în anul 2016 și la 34.20% din diabeticii diagnosticați în anul 2017.

13. Factorii predictivi ai Dz în anul 2016 au fost obezitatea OR=3.28 (CI:2.90-3.71), HTA OR=1.31 (CI:1.17-1.47), sedentarismul OR=1.62 (CI:1.42-1.85) și istoricul familial de Dz OR=2.11 (CI:1.85-2.40).

14. Factorii predictivi ai Dz în anul 2017 au fost obezitatea OR=4.00 (CI:3.52-4.55), HTA OR=1.62 (CI:1.43-1.84) , sedentarismul OR=1.92 (CI:1.67-2.20) și istoricul familial de Dz OR=1.98 (CI:1.72-2.26).

15. În anul 2016 din totalul de persoane nou-diagnosticate cu Dz la care s-a efectuat screening-ul complicațiilor microvasculare 7.50% au avut retinopatie diabetică, 24.52% au avut polineuropatie diabetică și 17.80% au avut o rată de de filtrare glomerulară redusă. În anul 2017 din totalul de persoane nou-diagnosticate cu Dz la care s-a efectuat screening-ul complicațiilor microvasculare 7.32% au avut retinopatie diabetică, 27.68% au avut polineuropatie diabetică și 16.45% au avut o rată de de filtrare glomerulară redusă.

16. Comorbiditățile cardiovasculare la persoanele diagnosticate în anul 2016 au fost reprezentate de cardiopatie ischemică dureroasă (prevalența=18.54%), infarct miocardic (prevalența=2.92%), accident vascular cerebral (prevalența=3.73%), arteriopatie periferică (prevalența=4.15%). La persoanele diagnosticate în anul 2017 comorbiditățile cardiovasculare au fost reprezentate de cardiopatie ischemică dureroasă (prevalența=18.94%) infarct miocardic (prevalența=3.02%), accident vascular cerebral (prevalența=3.27%), arteriopatie periferică (prevalența=4.62%).

17. La pacienții nou-diagnosticați tratamentul antidiabetic recomandat a fost următorul, exprimat în procente din totalul pacienților: modificarea stilului de viață, 29.15% în 2016 și 21.23% în 2017, antidiabetice orale, 53.26% în 2016 și 58.06% în 2017, insulină, 13.89% în 2016 și 15.59% în 2017, insulină și antidiabetice orale, 3.70% în 2016 și 5.12% în 2017.

Studiul 2

18. Vârsta medie la diagnostic a persoanelor aparținând eșantionului reprezentativ (ER) pentru pacienții diagnosticați cu Dz în anul 2017 a fost de 57.47 de ani.

19. Pacienții de sex masculin (ER) au avut o vârstă medie la diagnostic de 56.7 ani iar cei de sex femin o vârstă medie de 58.2 ani.

20. Pacienții nou-diagnosticați cu Dz în anul 2017 au provenit mai frecvent din mediul urban.

21. Pacienții nou-diagnosticați au avut absolvit în proporție de 84.42% studii medii și în proporție de 15.58% studii superioare.

22. Istoricul familial de diabet zaharat a fost prezent la 27.01% din cazuri.

23. Persoanele din mediul urban sunt mai frecvent sedentare decât cele din mediul rural, au un consum mai frecvent de alimente bogate în glucide cu indice glicemic mare, consumă mai frecvent băuturi carbogazoase, iar persoanele din mediul rural consumă mai frecvent alimente bogate în lipide, consumă sare în exces mai frecvent decât cele din mediul urban și consumul de alcool este mai frecvent decât în mediul urban.

24. Profilul pe care l-am identificat la pacientului nou-diagnosticat cu Dz în anul 2017 se caracterizează prin vârsta medie de 57.47 de ani, provine în special din mediul urban în 54.03% din cazuri, are studii medii în procent de 84.42%, are un istoric familial de Dz în 27.01% din cazuri, are un IMC mediu de 32.04kg/m2, valori medii ale tensiunii arteriale de 142.43/86.22mmHg, valoarea medie a HbA1c de 7.72%, valoarea medie a colesterolului seric de 213 mg/dl, valoare medie a LDL-colesterolului de 128 mg/dl, valoarea medie a HDL-colesterolului de 42 mg/dl, iar valoarea medie a trigliceridelor a fost de 175mg/dl.

25. La 45.20% din pacienți am identificat o valoare medie a HbA1c mai mică de 7%, la 25.97% o valoare a HbA1c cuprinsă între 7-8%, la 15.84% o valoare a HbA1c între 8-9%, la 6.49% o valoare a HbA1c cuprinsă între 9-10% și la 6.49% o valoare mai mare de 10%.

26. 63.7% din pacienți au fost asimptomatici în momentul diagnosticului.

27. Din totalul de pacienți aparținând eșantionului reprezentativ pentru pacienții diagnosticați în anul 2017, 9.35% din au fost normoponderali, 37.66% au fost supraponderali și 52.98% au fost obezi.

28. Pacienții de sex feminin și masculin au fost aproximativ egal reprezentați în categoria de normoponderali și supraponderali, în categoria de obezitate gradul I, 40.50% au fost pacienți de sex masculin și 36.20% au fost de sex feminin, în categoria de obezitate gradul II au fost 8.30% bărbați și 13.80% femei, în categoria de obezitate gradul III, au fost 2% bărbați și 4.50% femei.

29. Pacienții obezi au fost semnificativ mai puțini prezenți în categoria de diabetici cu dezechilibru glicemic ușor, HbA1c<7%. În fiecare dintre celelalte intervale ale HbA1c pacienții obezi au fost mai numeroși prezenți decât cei normoponderali și supraponderali.

30. Obezitatea a fost asociată cu o vârstă medie la debut a diabetului zaharat mai scăzută, de 56.85 ani, față de supraponderali la care vârsta medie la debut a fost de 58.12 ani și normponderali la care vârsta medie a fost de 58.36 de ani

31. Pacienții obezi au avut valori semnifictiv statistic mai mari ale HbA1c, TAS, TAD, colesterolului, LDL-coelsterolului, trigliceridelor, raportului trigliceride/HDl-colesterol respectiv semnificativ statistic mai mici ale HDL-colesterolului față de cei normoponderali.

32. Din pacienții nou-diagnosticați 4.49% au avut retinopatie diabetică, 24.55% au avut neuropatie diabetică și 17.92% au avut rată de filtrare gomerulară <90ml/min/1,73m2.

33. Prevalența factorilor de RCV a fost mare în populația reperezentativă de pacienți nou-diagnosticați cu Dz în anul 2017: obezitatea (52.98%), HTA (72.39%), dislipidemia (79.14%), hipercolesterolemie (76.07%), hipertrigliceridemie (74.62%), LDL-colesterol crescut(71.51%), HDL-colesterol scăzut (67.21%), SMet (74.94%), fumat (27.35%), sedentarism (48.21%), istoric familial de boli cardiovasculare premature (9.44%), fibrilație atrială (3.07%).

34. Comorbiditățile cardiovasculare prezente în populația reprezentativă de pacienți nou-diagnosticați cu Dz în anul 2017 au fost: cardiopatia ischemică (14.52%), infarctul miocardic acut (4.47%), insuficiența cardiacă (4.91%), accident ischemic tranzitor (0.35%), accident vascular ischemic (3.03%), accident vascular hemoragic (0.59%), arteriopatie cronică obliterantă a membrelor inferioare (2.9%).

35. Pacienții cu un stil de viață apropiat de cel sănătos au avut o prevalență a obezității, HTA, SMet, bolii cardiovasculare, un nivel mediu al HbA1c și al dislipidemiei semnificativ statistic mai redusă decât pacienții cu un stil de viață nesănătos.

36. Pacienții nou-diagnosticați cu Dz care au avut steatoză hepatică au avut valori ale indicelui de masă corporală, circumferinței abdominale, ale hemoglobinei glicozilate, trigliceridelor, transaminazelor semnificativ mai mari decât ale pacienților fără setatoză hepatică.

37. Tratamentul antihiperglicemiant la pacienții nou-diagnosticați a fost: modificarea stilului de viață fără tratament farmacologic la 23.64% din pacienți, antidiabetice orale în monoterapie la 52.83% din pacienți, antidiabetice orale în combinație la 6.91% din pacienți, insulinoterapie la 13% din pacienți, insulinoterapie și antidiabetice orale la 3.63% din pacienți.

38. Dintre antidiabeticele orale metforminul a fost cel mai recomandat, la 44.82% din totalul de pacienți. Sulfonilureicele au fost recomandate la 7.56% din pacienți. Combinația dintre metformin și sulfonilureice a fost recomandată la 6.38% din pacienți iar alte antidiabetice s-au folosit la 0.97% din pacienți.

39. Tratamentul antihipertensiv a fost recomandat la 70.4% din totalul pacienților, un număr apropiat de numărul de pacienți hipertensivi, iar tratamentul dislipidemiei s-a recomandat la 34.51% din pacienți deși prevalența dislipidemiei a fost mult mai crescută de 79.14%. Se observă astfel că în momentul diagnosticului atenția este concentrată pe obeictivul glicemic.

40. Pacienții nou-diagnosticați cu Dz au avut un risc de morbiditate coronariană la 10 ani de 14.25%, categoria de risc mic.

41. Riscul de morbiditate coronariană la 10 ani la pacienții de sex masculin a fost de 18.10%, categoria de risc intermediar, semnificativ statistic mai mare decât riscul morbiditate coronariană la femei la care riscul a fost de 10.70%, categoria de risc mic.

42. Riscul de mortalitate coronariană la 10 ani a fost de 9.7% la bărbați semnificativ statistic mai mare decât la femei la care riscul a fost de 6.3%.

43. Riscul de morbiditate cerebovasculară la 10 ani la bărbați a fost de 4.1% nesemnifiactiv statistic mai mare decât la femei la care riscul a fost de 3.2%

44. Riscul de mortalitate cerebrovasculară la bărbați a fost de 0.6% nesemnificativ statistic decât la femei la care a fost de 0.5%

45. Riscul de morbiditate coronariană la 10 ani la pacienții din mediul urban a fost de 17.20% semnificativ statistic mai mare decât la pacienții din mediul rural la care riscul a fost de 12.60%.

46. Riscul de morbidiate coronariană la pacienții obezi a fost de 17.45% semnificativ statistic mai mare decât la pacienții supraponderali la care riscul a fost de 13.75% și decât la pacienții normoponderali la care riscul a fost de 11.95%. Între riscul de morbiditate coronariană și indicele de masă corporală a existat o corelație liniară (p<0.01).

47. Riscul de morbidiate coronariană la pacienții cu SMet a fost de 19.40% semnificativ statistic mai crescut decât la pacienții fără SMet la care riscul a fost de 13.85%.

58. Riscul de morbidiate corornariană la pacienții cu valori medii ale HbA1c>10% a fost de 22.30%, Între valorile HbA1c și riscul de morbiditate coronariană a existat o colreație liniară (p<0.01).

48. Riscul de morbiditatate coronariană la pacienții cu vârsta peste 70 de ani a fost de 31.85% semnificativ statistic mai mare decât la categoria de vârstă 60-69 de ani la care riscul a fost de 23.50%. Între vârstă și riscul de morbiditate coronariană a existat o corelație liniară(p<0.01).

49. Riscul de morbiditate coronariană la pacienții cu hipertensiune arterială gradul III a fost de 19.70% semnificativ statistic mai mare decât la pacienții cu valori tensionale mai mici. Între valorile tensiunii arteriale și riscul de morbiditate coronariană a existat o corelție liniară (p<0.01).

50. Riscul de morbidiate coronariană la pacienții cu hipercolesterolemie și HDL-colesterol scăzut a fost de 17.80% semnificativ statistic mai mare decât la pacienții cu HDL-colesterol scăzut la care riscul a fost de 15.95%, semnificativ statistic mai mare decât la pacienții cu colesterol crescut la care riscul a fost de 14.50%, semnificativ statistic mai mare decât la pacienții fără dislipidemie la care riscul a fost de 12%.

51. Exculzând riscul coronarian foarte crescut la pacienții cu vârsta înaintată, cele mai mari valori ale riscului coronarian au fost identificate la pacienții cu HbA1c>10%, risc de 22.30%, hipertensiune gradul III, risc de 19.70%, SMet, risc de 19.40%, valori ale HbA1c între 9-10%, risc de 19.20%, de sex masculin, risc de 18.10%, obezi 17.45%.

52. Riscul de morbiditate coronariană la pacienții nou-diagnosticați cu Dz a fost de 2.34 ori mai mare decât riscul calculat pentru lotul de comparație a riscului cardiovascular alcătuit din 100 de pacienți fără Dz.

53. Riscul de morbiditate coronariană la bărbați a fost de 2.15 ori mai mare decât la bărbații nediabetici și riscul de morbiditate la femei a fost de 2.80 de ori mai mare decât la femeile nediabetice.

54. Riscul de morbiditate coronariană la pacienții cu valori ale HbA1c>10% au fost de 3.46 ori decât la pacienții fără Dz.

55. Riscul de morbiditate coronariană la pacienții cu SMet a fost de 3.46 ori decât la pacienții fără Dz.

56. Riscul de morbiditate coronariană la pacienții cu HTA gradul III au fost de 3.05 ori decât la pacienții fără Dz.

Studiul 3

57. Pacienții nou-diagnosticați cu Dz obezi au avut valori ale HbA1c semnificativ statistic mai mari(p<0.01) decât pacienții supraponderali și normoponderali.

58. Pacienții obezi au avut o valoare medie a indicelui HOMA-IR de 5.21. Pacienții supapronderali au avut deasemenea IR marcată având o valoare medie a HOMA-IR de 4.10. Pacienții normoponderali au avut o valoare medie a HOMA-IR de 1.55 ceea ce demonstreză lipsa insulinorezistenței la acești pacienți.

59. Indicele de masă coporală se corelează statistic semnificativ (p<0.01) cu rezistența la insulină.

60. Circumferința abdominală se corelează statistic semnificativ (p<0.01) cu rezistența la insulină.

61. Indicele de masă coporală și circumferința abdominală se corelează statistic semnificativ cu HbA1c.

62. Indicele de masă corporală s-a corelat statistic semnificativ (p<0.01) cu riscul de morbiditate coronariană la 10 ani și s-a corelat statistic semnificativ (p<0.05) cu riscul de morbiditate cerebrovasculară la 10 ani.

63. Pacienții cu rezistență la insulină au avut valori nesemnificativ statistic mai mari ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice decât pacienții fără rezistență la insulină.

64. Pacienții cu rezistență la insulină au avut valori ale HbA1c statistic semnificativ mai mari decât pacienții fără rezistență la insulină.

65. Rezistență la insulină s-a corelat pozitiv cu valorile colesterolului, trigliceridelor, LDL-colesterolului, non HDL-colesterolului și negativ cu valorile HDL-colesterolului.

66. Raportul trigliceiride/HDL-colesterol a fost semnificativ statistic mai mare la pacienții cu rezistență la insulină decât la pacienții fără rezistență la insulină.

67. Valorarea trigliceridelor s-a corelat statistc semnificativ (p<0.01) cu indicele HOMA-IR.

68. Valoarea HDL-colesterolului nu s-a corelat cu indicele HOMA-IR.

69. Valoarea raportului trigliceride/HDL-colesterol s-a corelat statistic semnificativ(p<0.01) cu indicele HOMA-IR.

70. Indicele de rezistență la insulină HOMA-IR nu s-a corelat cu riscul de morbiditate coronariană și cerebrovasculară la 10 ani.

71. Indicele de rezistență la insulină HOMA-IR multiplicat cu vârsta pacienților s-a corelat statistic semnificativ cu riscul de morbiditate coronariană și cerebrovasculară.

72. Parametrii care s-au corelat statistic semnificativ cu HOMA-IR au fost: IMC-ul, CA, colesterolul, trigliceridele, raportul trigliceirde/HDL-colesterol, non HDL-colesterolul.

73. Parametrii care s-au corelat statistic semnificativ cu riscul de morbiditate coronariană la 10 ani au fost: IMC-ul, CA, HbA1c, TAS, LDL-colesterolul, non HDL-colesterolul, produsul dintre vârstă și rezistența la insulină.

Concluzii generale

1. Prevalența diabetului zaharat în județul Bihor a înregistrat o creștere de 150% de la sfârșitul anului 2007 până la sfârșitul anului 2017.

2. Datele din registrul județean de diabet subestimează prevalența bolii comparativ cu studiile naționale, realizate chiar în urmă cu câțiva ani cum ar fi studiul PREDATORR, care realizează o analiză a prevelanței bolii în populație făcând și un screening al acesteia în rândul populației nediagnosticate.

3. Pacienții cu diabet zaharat au în momentul diagnosticului o agregare importantă de factori de risc cardiovascular cum ar fi obezitatea, hipertensiunea, dislipidemia, sedentarismul.

4. Obezitatea reprezintă cel mai important factor de risc al apariției diabetului zaharat în județul Bihor.

5. Pacientului nou-diagnosticat cu Dz în anul 2017 în județul Bihor se caracterizează prin următorul profil clinic și biochimic (valori medii): vârsta medie de 57.47 de ani, proveniența urbană în 54.03% din cazuri, studii medii în procent de 84.42%, istoric familial de Dz în 27.01% din cazuri, obezitatate gradul I, IMC mediu de 32.04kg/m2, HTA gradul I, TA de 142.43/86.22mmHg, valoarea medie a HbA1c 7.72%, dislipidemie mixtă colesterol seric 213 mg/dl, LDL-colesterol 128 mg/dl, HDL-colesterol 42 mg/dl, iar trigliceride 175mg/dl.

6. Riscul de morbiditate coronariană la 10 ani evaluat prin motorul de risc UKPDS la pacienții de sex masculin nou-diagnosticați cu diabet zaharat în județul Bihor a fost de 18.10% iar la femei risscul a fost de 10.70%.

7. Categoriile de pacienți cu risc mare de morbiditate coronariană în momentul diagnosticului sunt pacienții cu vârsta peste 60 de ani și cei cu o valoare a HbA1c>10%, urmați îndeaproape de cei cu hipertrensiune arterială gradul III și sindrom metabolic.

8. Indicele de masă corporală se corelează semnificativ statsistic cu riscul de morbiditate coronariană și cerebrovasculară la 10 ani evaluat prin motorul de risc UKPDS.

9. Parematrii lipidici care se corelează cu insulinorezistența sunt trigliceridele, raprotul trigliceridde/HDL-colesetrol și non HDL-colesterolul

10. Există o corelație între vârsta pacienților nou-diagnosticați cu diabet zaharat multiplicată cu rezistența la insulină a acestora și riscul de morbiditate coronariană la 10 ani.