Scleroza Sistematica

LUCRARE DE LICENȚĂ

Scleroza sistematica

CUPRINS

PARTEA GENERALA

I. Notiuni generale

1. Definitie.Istoric

2. Epidemiologie

2.2. Distributia rasiala

2.3. Distributia pe sexe

2.4. Distributia pe grupe de varsta

3. Etiologie

4.1. Factori de mediu

4.2. Predispozitia genetica

4.3. Anomalii ale imunitatii

4. Clasificare

II. Conceptii actuale privind patogenia sclerozei sistemice

Patogeneza

Modificari anatomo-patologice

III. Aspecte clinice ale sclerozei sistemice

Diagnostic pozitiv

Diagnostic diferential

Prezentarea clinică inițială

Manifestari clinice

IV. Investigatii

Explorari clinice

Explorari paraclinice

Anomalii vasculare

Anomalii serologice

Anomalii hematologice

Disfunctii organice

V. Managementul sclerozei sistemice

1. Masuri generale

2. Farmacoterapia

VI. Supravietuire si prognostic

PARTEA SPECIALA

Introducere

Metodologia cercetarii

Tipul de studiu utilizat

Lotul, perioada de timp

Instrumente utilizate

Tehnici si metode de prelucrare statistica

Rezultate

Discutii

Concluzii

Bibliografie

Notiuni generale

1. Definitie.Istoric

Sclerodermia este o afecțiune cronică, autoimună, rară a țesutului conjunctiv, de etiologie necunoscută, caracterizată prin fibroză și leziuni degenerative ale pielii, vaselor sanguine și organelor interne, incluzând tractul gastrointestinal, plămânii, inima și rinichii [1].

Prima descriere a bolii a fost realizată de către Curzio din Naples în 1753, însă doar aproape 100 de ani mai târziu, în 1847 Gintrac a introdus denumirea de sclerodermie. Derivat din cuvintele grecesti skleros pentru dur si derma pentru piele, termenul de sclerodermie relevă cea mai evidentă caracteristică a bolii – afectarea pielii [3].

Misterioasa boala a captat atentia lumii medicale pentru a fi deslusita mai tarziu, avand timp sa gaseasca insa „victime” celebre care sa o evoce pentru posteritate. Pictorul elvetian, Paul Klee (1879-1940), diagnosticat postmortem cu forma difuza de sclerodermie, expune prin lucrarile sale impactul artistic al suferintei determinate de boala care-i afectase pielea si organele.

Gradul afectarii cutanate și a organelor interne variază de la pacient la pacient, iar suprapunerea elementelor patogenice: autoimunitatea, inflamația, vasculopatia și fibroza determină aspecte clinice multiple ale bolii, de la forme cu extensie limitată

și evoluție lentă, până la forme rapid progresive, cu afectare majoră a organelor interne.

Sclerodermia se asociază cu o morbiditate și mortalitate considerabilă, cea mai inalta printre bolile reumatice, principalele cauze de deces fiind hipertensiunea arterială pulmonară, fibroza pulmonară, cat si cele determinate de complicațiile secundare cardiace, renale și digestive.

Astfel rezulta nevoia identificarii unor noi terapii si continuarii cercetarilor care pot permite ulterior imbunatatirea sperantei si calitatii vietii acestor pacienti.

2. Epidemiologie

ScS este o boala care afecteaza ambele sexe, toate rasele, cu o distributie generala care variaza in functie de localizarea geografica si factorii de mediu si ocupationali. Comparativ cu alte boli de tesut conjunctiv ScS este o boala rara, acest lucru putand fi influentat si de diversitatea clinică a bolii, subdiagnosticarea formelor timpurii de boala.

Datele actuale indica o prevalenta anuala de 50 pana la 300 cazuri/ milion de adulti, in timp ce incidenta variaza de la 2,3 pana la 22 cazuri/ milion de adulti/ an. In ultimii ani, ratele incidentei au crescut considerabil, dar nu este clar daca acest numar mare de cazuri noi de ScS se datoreaza imbunatatirii sistemului de diagnosticare ori intradevar unei reale cresteri [3,8]. In SUA si Australia se constata o prevalenta mai mare a ScS de 250 cazuri/ milion/ an, respectiv 276 cazuri/ milion/ an, comparativ cu cea din Europa (Marea Britanie – 88cazuri/ milion, Spania – 12 cazuri/ milion), Asia [5, 7, 8].

2.1. Distributia pe grupe de varsta

Debutul bolii este neobisnuit în copilarie si la barbatii tineri, incidenta bolii crescand cu vârsta. Boala este depistata frecvent între a 3-a si a 5-a decada de viata, indiferent de forma.

2.2. Distributia pe sexe

Femeile prezinta un risc mai mare de dezvoltare a bolii fata de barbati cu un raport care variaza de la 3/1 pana la 14/1 [8], asociat probabil cu hormonii feminini, sarcina. Microhimerismul, persistenta celulelor fetale in tesuturile materne a fost luat in calcul ca triger pentru ScS, fiind o explicatie pentru asocierea dintre graviditate si riscul de ScS, cat si pentru frecventa mai mare in randul femeilor fata de barbati [9,10].

2.3. Distributia rasiala

Incidența ScS este mai mare, iar debutul bolii se produce mai devreme printre afro-americani comparabil cu albii. Afro-americanii sunt mai susceptibili de a avea o implicare difuza a pielii și de a dezvolta fibroza pulmonară, prognosticul lor fiind mai slab [8,11]. Non europenii sunt mai predispusi sa dezvolte forma difuza si boala pulmonara interstitiala fata de europeni, fiind raportata o prevalenta de 210,8 cazuri/ milion vs. 140,2 cazuri/ milion [11,12].

Cea mai mare prevalență raportată a fost într-un grup de indieni americani, Choctaw, din Oklahoma cu 4690 cazuri/milion – fenomen tip cluster. S-au incrimat posibili factori genetici ca haplotipul amerindian HLA care contribuie la susceptibilitate crescută în acest grup [4].

3. Etiologie

Actualmente nu exista o cauza certa pentru aparitia ScS, insa se considera ca expresia clinica si progresia bolii sunt rezultatul contributiei factorilor genetici si de mediu, dar si a imunitatii.

2.1.Factori genetici

ScS nu este o boala mostenita intr-o maniera pur mendeliana, un studiu din 2002 care a inclus 42 de perechi de gemeni (24 monozigoti), demonstrand o rată scăzută de concordanță a bolii de 4,2% la gemenii monozigoti si de 5,6% la cei dizigoti. Aceste rezultate sustin rolul ereditatii, dar in acelasi timp confirma si faptul ca susceptibilitatea genetica singura, nu este suficienta pentru dezvoltarea ScS [15,16]. Deși un istoric familial de ScS este cel mai mare factor de risc identificat, probabilitatea de a dezvolta boala printre rudele de gradul întâi este mai mica de 1% [19].

Multiple cercetari, studii de replicare, alaturi de GWAS (Genome-Wide Association Study) au dus la identificarea in timp a mai multor gene de susceptibilitate asociate anumitor fenotipuri clinice din ScS, printre care: MHC, STAT4, IRF5, BLK, BANK1 si CD24 [109].

Cercetarea sistemului HLA (human leukocyte antigen) care codifică complexul major de histocompatibilitate la om a evidentiat ca diferite alele HLA de clasa II si haplotipuri exercita o influenta importanta asupra expresiei anticorpilor din ScS, astfel ca haplotipul HLA DRB1*11–DQB1*0301 este asociat cu prezenta anticorpilor anti Scl 70, iar haplotipul HLA-DRB1*01–DQB1*0501 cu anticorpii ACA [1, 17].

2.2. Anomalii ale imunitatii umorale si celulare

Gena IFN 5 (IFN regulatory factor 5) cu rol in productia de IFN tip I care este un mediator al imunitatii innascute, creste susceptibilitatea genetica pentru dezvoltarea ScS, cat si a lupusului eritematos sistemic [18].

Studiind o populatie de indieni Choctaw din Oklahoma a fost descoperita legatura dintre gena fibrilinei 1 de pe cr 15q si incidenta crescuta a ScS in aceasta populatie. Astfel duplicatia genei pentru fibrilina 1 cu rol in reglarea producerii de TGF β, cat si existenta anticorpilor anti fibrilina 1 sunt responsabili de ingrosarea si indurarea pielii, demonstrata si experimental pe soareci [32]. Anticorpi anti fibrilina 1 au fost detectati la 94% din indienii Choctaw, cat si la pacienti japonezi (87%) si afro-americani (4%) cu forma difuza de boala [4,14].

O anomalie a genei pentru CSK a fost identificata in 2012 ca fiind un important factor de risc in procesul de fibrozare din ScS. Tirozin kinaza c-src are rol in fosforilarea tirozinei la capatul c-terminal al kinzei src, determinand inactivarea acestei kinaze si impiedicarea exprimarii unor componente ale procesului fibrotic [13].

2.2.Factori de mediu

Un numar tot mai mare de studii sugereaza existenta a numerosi triggeri de mediu care influenteaza susceptibilitatea gazdei la boala.

Tabel 1. Sistematizarea factorilor de mediu implicati in etiologia ScS [42….]

Izbucniri epidemice ale unor cazuri de ScS au fost corelate cu expunerea specifica la anumite substante. De exemplu, una dintre cele mai frecvente expuneri profesionale asociata cu ScS este cea la particulele de siliciu,.Un studiu din 1957 asupra oamenilor din minele de aur din Africa de Sud a sugerat, pentru prima data, ca siliciul este un factor etiologic in ScS [20]. Mai târziu, studii epidemiologice mai mari, cum ar fi studiul caz-control al lui Sluis-Cremer et all a confirmat asocierea dintre ScS și expunerea la siliciu [21], cunoscut fiind si faptul ca siliciul determina cresterea productiei de anticorpi si exacerbarea autoimunitatii [22]. Durata între expunerea la siliciu și debutul simptomelor a fost estimat la 22,6 ani, desi un studiu mai recent a raportat aparitia ScS la 5,8 ani de la expunere [23,24].

Contactul prelungit cu compuși chimici din categoria solvenților organici aromatici sau alifatici are un rol declansator al bolii la persoanele predispuse genetic. Expunerea pielii timp de 2,5 ore la tricloretilena (cloroform) a unei femei de 47 de ani, a dus la dezvoltarea unei ScS progresive fatale in decursul a 10 luni, diagnostic confirmat prin biopsie cutanata si renala [29].

Markerii de severitate ai ScS, asa cum ar fi afectarea pulmonara ori anticorpii anti centromer negativi pot fi asociati cu expunerea la rasini epoxidice [27].

Agentii infectiosi, virali sau bacterieni, au fost multa vreme suspectati ca ar avea rol in dezvoltarea si progresia ScS. Rationamentul pentru aceasta ipoteza este ca numeroase simptome scleroderma-like sunt obtinute temporar prin infectii specifice la persoane altfel sanatoase, iar tratamentul antibiotic etiologic poate ameliora simptomele. Conform unui studiu, anticorpii ACA au fost indusi experimental la soareci de infectia cu Mycoplasma, iar antibioterapia specifica Mycolplasmei a indus remisia bolii [28].

Autoanticorpii de la unii pacienți cu ScS prezintă reactivitatea încrucișată cu anumite proteine virale, furnizând probe pentru mimetismul molecular ca o potențială legătură de mecanism între aceste infecții virale și ScS Mai multe rapoarte au descris niveluri crescute de anticorpi îndreptați împotriva CMV, parvovirusului B19 în serul pacienților cu ScS [s,42].

Din punct de vedere histopatologic, Yamamoto si co.. au demonstrat ca scleroza indusa de bleomicina la soareci si care persista 6 saptamani este similara cu leziunile cutanate sclerodermice. Astfel bleomicina, un medicament antineoplazic, devine alaturi de alte medicamente un factor de risc pentru aparitia ScS [6, 26].

Demonstrarea relatiei dintre implanturile mamare de silicon si dezvoltarea ScS a fost urmarita de-a lungul timpului, datorita existentei mai multor raporturi de caz pe aceasta tema.[27] .

Fumatul nu conferă un risc pentru dezvoltarea ScS, deși poate avea impact asupra severitatii bolii prin cresterea de 3 – 4 ori a sanselor de aparitie a complicatiilor vasculare, asa cum ar fi amputatiile digitale, gangrena [6, 25].

Vitamina D este esentiala prin activitatea biologica de imunomodulare, realizata prin exprimarea receptorului vitaminei D în celulele prezentatoare de antigen și celulele T activate. In ScS s-a identificat existenta unui deficit de vitamina D in ser si invers proportionalitatea dintre fibroza tesutului cutanat si concentratia de vitamina D [43].

Clasificare

Pacientii cu ScS sunt clasificati in subtipuri ale bolii in functie de extinderea leziunilor. Exista doua forme clinice, majore de sclerodermie: cea sistemica si cea localizata, la care se adauga si sclerodermia din sindroamele overlap (tabel).

Tabel 2 Formele clinice de sclerodermie si descrierea lor (conform C.M.Black 1997)

In functie de subtipul bolii exista o anumita exr raporturi de caz pe aceasta tema.[27] .

Fumatul nu conferă un risc pentru dezvoltarea ScS, deși poate avea impact asupra severitatii bolii prin cresterea de 3 – 4 ori a sanselor de aparitie a complicatiilor vasculare, asa cum ar fi amputatiile digitale, gangrena [6, 25].

Vitamina D este esentiala prin activitatea biologica de imunomodulare, realizata prin exprimarea receptorului vitaminei D în celulele prezentatoare de antigen și celulele T activate. In ScS s-a identificat existenta unui deficit de vitamina D in ser si invers proportionalitatea dintre fibroza tesutului cutanat si concentratia de vitamina D [43].

Clasificare

Pacientii cu ScS sunt clasificati in subtipuri ale bolii in functie de extinderea leziunilor. Exista doua forme clinice, majore de sclerodermie: cea sistemica si cea localizata, la care se adauga si sclerodermia din sindroamele overlap (tabel).

Tabel 2 Formele clinice de sclerodermie si descrierea lor (conform C.M.Black 1997)

In functie de subtipul bolii exista o anumita exprimare clinica, raspunsuri diferite la tratament, prognostic si morbiditate diferita. Astfel cu cat incadrarea bolii este mai precisa, cu atat creste sansa identificarii bolnavilor si posibilitatea dezvoltarii unor programe de screening si de tratament eficiente.

In cele ce urmeaza, vor fi abordate separat cele doua forme clinice ale sclerodermiei, punandu-se accent pe forma sistemica de sclerodermie care face si obiectul studiului de fata.

4.1. Sclerodermia localizata

Formele localizate de sclerodermie sunt afectiuni cutanate benigne care afecteaza in primul rand copiii. Se disting de cele sistemice nu numai prin absența vasospasmului, a anticorpilor ANA, a daunelor structurale vasculare și a implicarii organelor interne, ci și prin distribuția leziunilor cutanate si modificarile histologice rezultate din biopsii (tabel 3).

Leziunile tegumentare precoce sunt asociate cu modificări inflamatorii dermice, de culoare violacee, adesea însoțite de prurit localizat. Cu timpul, aceste leziuni asimetrice devin indurate și sclerotice, histologic ele nediferentindu-se de cele din forma sistemica.

Tabel 3 Comparatie intre sclerodermia localizata si scleroza sistemica (adaptat dupa Silman)

Cea mai comuna forma localizata este morfeea sau sclerodermia in placi, distribuita pe trunchi, mai rar pe extremitati si niciodata pe fata si degete . Ea este caracterizata prin prezenta de leziuni ovale, opace, de 1-10 cm, cu margini bine delimitate si centru neted care pot aparea si in morfeea generalizata cand insa leziunile sunt mult mai extinse [silman].

Fiind doar o boala a pielii si a tesutului subcutanat, se considera ca sclerodermia localizata nu scurteaza viata bolnavilor [39]. Ea determina sechele functionale de lunga durata ca modificarile de crestere din morfeea lineara ori sechelele estetice din sclerodermia en coup de sabre care este insotita de atrofie hemifaciala [37, silman].

Exista si o forma rara numita morfee pansclerotica a copilariei, desi au fost raportate cazuri si la adulti. Aceasta consta in fibroza progresiva, rapida a pielii, a tesutului subcutanat si a muschilor. Fibroza se poate generaliza, impunand contracturi, atrofii musculare, ulceratii cutanate, deces [si, g].

Managementul pacienților trebuie să fie individualizat in functie de gravitate. Adulții cu forme ușoare de boală de multe ori nu necesită tratament sau pot fi tratați cu imunosupresoare locale, fototerapie

4.2. Scleroza sistemica

Implicarea cutanată variază de la îngroșarea pielii pe scara largă (ScS cutanată difuză) până la îngroșarea limitată, la nivelul feței și extremităților distale (ScS cutanată limitată) și poate fi complet absentă în sclerodermia sine scleroderma. Fata de formele localizate, scleroza sistemica include: afectari viscerale, alterari vasculare si fenomene autoimune caracterizate de prezenta ANA si a altor anticorpi specifici (tabelul1).

In 1980, ACR a publicat criteriile preliminare pentru clasificarea sclerozei sistemice care au utilitatea de a diferentia boala de LES sau de alte boli autoimune. Totusi aceste criterii aveau o sensibilitate scazuta fata de includerea pacientilor cu ScS cutanata limitata. Opt ani mai tarziu, LeRoy si col. introduc noi concepte pentru clasificarea sclerozei sistemice: testul capilaroscopic si testele serologice pentru anticorpi, astfel incat s-au putut diferentia cele doua subseturi importante ale ScS: forma cutanata difuza si cea limitata (tabel 4).

Tabel 4. Subtipuri ale sclerozei sistemice (conform LeRoy si colaboratorii, 1988) [38]

Rolul acestei clasificari este de a grupa pacientii conform cu prognosticul avand in vedere ca gradul implicarii tegumentare este un predictor pentru prezenta si extensia afectarii viscerale si deci pentru supravietuire [silman].

În ScS difuză, există o implicare pe scară largă a pielii exprimata prin îngroșare proximală la nivelul coatelor, genunchilor și care de multe ori implică peretele toracic sau abdominal.

Debutul este acut cu fatigabilitate, artralgii severe, sindrom de tunel carpian. Se asociază cu apariția precoce, în primii 3-4 ani a insuficiențelor de organ (tabel). Din aceste cauze prognosticul acestei forme este prost, mortalitatea la 10 ani fiind de 40-60% [sil, 41].

În ScS limitată, interesarea pielii este limitată, iar afectarea viscerală este târzie, de regulă dupa 10 ani de la debutul fenomenului Raynaud. Dezvoltă mai frecvent hipertensiune pulmonara cu sau fără interesare interstițială, ciroza biliară si mult mai rar boli renale.

Peste 60% din cazurile de ScS apartin formei cutanate limitate, respectiv sindromului CREST. Până la momentul prezentării la medic, semnele fizice devin diagnostice. Sindromul CREST consta in calcinoza dermului, fenomen Raynaud, hipomotilitatea esofagiană, sclerodactilie si telangiectazie. Prognosticul fata de cel al formei difuze este mai bun, supraviețuirea atingand procente de peste 70% la 10 ani [sil, 40, 41].

II. Conceptii actuale privind patogenia sclerodermiei

3. Patogenia

Patogenia ScS este extrem de complexa, pana in prezent neexistand o teorie unificatoare care sa o explice in totalitate. Totusi, vasculopatia obliterativa care afecteaza arteriole si artere mici, inflamatia si activarea sistemului imun, fibroza vasculara si interstitiala din organe tinta reprezinta cele trei elemente definitorii ale aparitiei ScS (fig. 1).

Fig. 1. Triada patogenica din sclerodermie (adaptare dupa sil)

In plus, anomalii functionale in cel putin trei tipuri de celule sunt invinuite pentru manifestarile clinice si patologice ale bolii: celula endoteliala implicata in etapele initiale, celula efectoare – fibroblastul si celulele sistemului imunitar, in special limfocitele T si B. Modificarile patologice cardinale determinate de alterarile acestor celule includ: severa fibroza progresiva cutanata si viscerala, obstructia vasculara, cat si dereglarile celulare imunologice ca infiltrarea tisulara cu celule mononucleare, producerea excesiva a anticorpilor specifici, a limfokinelor si a factorilor de crestere [1, 30, 31 ].

3.1.Vasculopatia

Injuria vasculară este elementul princeps în patogeneza ScS, aceasta fiind prezentă încă dinaintea apariției fibrozei. Ea este manifestata clinic prin episoade reversibile de vasospasm indus de frig la nivelul degetelor, telangiectazii, reducerea capilarelor cu dilatarea si torsionarea celor restante, hipertensiune arteriala pulmonara, ectazii vasculare gastrice si criza renala sclerodermica cu hipertensiune maligna [34].

Alterarea celulelor endoteliale este rezulatul factorilor imuni si nonimuni. Factorul citotoxic endotelial derivat din granulele limfocitelor T cu rol in degradarea tipului IV de colagen continut de lamina bazala, alaturi de complexul de atac al membranei C5b-C9 si anticorpii antiendoteliali reprezinta unii dintre factorii imuni implicati. Factorii de mediu, cei genetici, radicalii liberi de oxigen pot fi initiatorii non imuni ai lezarii endoteliale [1, 30, 37].

Consecutiv alterarii integritatii endoteliului, celulele endoteliale elibereaza endotelina 1 (ET1) si scad productia de EDRF (Endothelial Derivated Relaxation Factor), prostaciclina si oxid nitric. Nivelurile de ET1 sunt crescute în sânge și în lichidele din lavajul bronhoalveolar al pacientilor [35]. ET1, substanta vasoconstrictoare, proinflamatoare si profibrotica actioneaza asupra receptorilor specifici de la nivelul celulelor musculare netede, macrofagelor cu eliberarea de citokine inflamatorii si fibroblastilor cu cresterea sintezei de colagen si scaderea celei de metaloproteinaze.

Activarea trombocitelor prin factorul von Willebrannd prezent pe celulele endoteliale lezate culmineaza cu formarea trombusului intravascular. Trombocitele activate pot contribui la boala ocluziva arteriala prin eliberarea de substante vasoconstrictoare care vor intretine alterarea endoteliala prin afectarea reperfuziei locale. In formele avansate de boala, depozitarea fibrinei si fibroza perivasculara cauzeaza ocluzia luminala progresiva cu evidentierea controlului defectiv al fibrinolizei si al coagularii.

Prin cresterea moleculelor de adeziune ale endoteliului – intercelulara ICAM, vasculara VCAM , leucocitara ELAM – este favorizata recrutarea leucocitelor si infiltrarea perivasculara. Se pare ca in stadiile precoce ale ScS exista chiar o corelatie între expresia serica, tegumentara si endoteliala a acestor molecule si activitatea bolii [har].

Ramane insa neclar de ce exista o pierdere progresiva a vaselor sangvine, in conditiile in care hipoxia ar trebui sa stimuleze angiogeneza. O explicatie ar putea fi cresterea valorii PDGF care stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale si impiedica neoangiogeneza prin scaderea VEGF [sil, ].

Toate aceste fenomene indreapta intregul proces catre remodelarea ireversibilă și progresivă a pereților vasculari, catre ocluzie luminală, tromboza in situ și ischemie cronica tisulară.

3.3. Sistemul imun

Stimularea injuriei vasculare si fibroza sunt rezultatul actiunii comune a mai multor tipuri de celule. Astfel liganzii receptorului Toll-like (TLR) activeaza celulelele dendritice cu producerea de IFN si IL-6, care in schimb stimuleaza limfocitele B si monocitele. Pe de alta parte limfocitele Th2, prin interleukinele secretate amplifica eliberarea citokinelor profibrotice – TGF β, PDGF. Limfocitele Tc lezeaza endoteliul prin granzime, creand conditiile formarii de corpi apoptotici care vor fi sursa de antigene alterate pentru limfocitele B si deci pentru productia de autoanticorpi. Gradul de infiltrare limfocitară tisulară s-ar parea ca se corelează cu severitatea și progresia fibrozei tisulare [sil, 45].

Datele existente arata ca imunitatea mediata celular joaca un rol important în dezvoltarea fibrozei. Infiltrate mononucleare perivasculare si difuze constând in limfocite T si monocite au fost gasite în zonele tegumentare aparent normale macroscopic, adiacente ariilor de fibroza tegumentara.

O ipoteză pentru patogeneza afecțiunilor fibrotice implică un echilibru modificat între citokinele profibrotice Th2 și cele antifibrotice Th1 ca răspuns aberant la prejudiciul tisular. Limfocitele Th2 secretă abundent IL 4, IL 5 și IL 13, cu o insuficiență a IFN y – marcă a limfocitelor Th1 [sil]. Pacientii cu ScS difuză arata o îmbunătățire privind implicarea pielii, paralel cu declinul citokinelor Th2 serice și cu creșterea concomitentă a IL-12, o citokină tip Th1 [48].

Niveluri ridicate ale factorilor activatori ai celulelor B si exprimarea exagerata a CD19 par a fi responsabile pentru activarea policlonala a limfocitelor B si hipergamaglobulinemia serica [49]. Aditional rolului de a produce anticorpi, limfocitele B sunt implicate si in raspunsul fibrotic prin modularea functiei celulelor T si productia de citokine fibrotice [gold].

Anomaliile imunitatii umorale sunt de asemenea prezente la pacientii cu ScS. Anticorpii specifici detectati in sange, la aproape toti pacientii, au o puternica asociere cu diverse fenotipuri ale bolii, nivelurile lor fluctand in functie de gradul afectarii tisulare (tabel). Totusi rolul lor in patogenie nu este clar. Aparitia poate fi pusa pe seama mimetismului molecular, hiperreactivitatii cronice a limfocitelor B ori pe expresia crescuta a peptidelor autoantigenice. Microhimerismul datorat persistentei celulelor fetale a fost si el incriminat in dezvoltarea anticorpilor [har, 45].

Tabel 5. Asocierea dintre anticorpi si principalele manifestari clinice din ScS [gol]

Autoanticorpii în ScS tind să fie inalt specifici și reciproc exclusivi. Unii dintre acesti anticorpi sunt indreptati impotriva unor proteine intracelulare – topoizomeraza I, centromer, ARN polimeraza I, II – , iar altii impotriva antigenelor celulare de suprafata – receptorul pentru PDGF – ori unor proteine ca fibrilina 1 si metaloproteazele matriceala.

3.3. Fibroza

Fibroza tisulara implica dezorganizare arhitecturala prin inlocuirea progresiva a tesutului normal cu o matrice extracelulara (MEC) densa si bogata in colagen, fibronectina, elastina si proteoglicani [go, si]. Aceasta etapa patogenica se exprima macroscopic prin manifestarile clinice cele mai evidente ale ScS: indurarea si ingrosarea tegumentelor, cat si prin disfunctii organice.

Activarea neadecvată a fibroblastilor este alterarea patogenică fundamentală care stă la baza ScS. In conditii fiziologice, fibroblastii activati prin TGF β pot prolifera, migra, produce colagen, MEC si se pot diferentia in miofibroblasti, facilitand reparatia prompta a tesutului alterat [har].

În fibroză, acumularea și remodelarea MEC are loc nu numai prin proliferarea fibroblastilor rezidenti, ci și prin transdiferențierea locală a altor tipuri de celule și afluxul de celule mezenchimale progenitoare din circulație.

Rezistenta la apoptoza indusa de TGF β1 este o parte importantă a fenotipului ScS, transpusa prin acumularea dermica, persistenta de miofibroblasti direct proportionala cu afectarea tegumentara [s,46].

Un numar crescut de mastocite este gasit în dermul pacientilor cu ScS. Se mentioneaza degranularea lor in contact cu limfocitele T, cu eliberarea de produsi stimulanti ai fibroblastilor si deci fibroza [37].

Pericitele sunt celule mezenchimale din pereții microvaselor, cu rol in reglarea homeostaziei vasculare si care se pot transdiferenția în fibroblaste producătoare de colagen și miofibroblaste. Compartimentul pericitelor în ScS prezintă hiperplazie marcată și expresie crescută de receptori PDGF, ceea ce determina fibroza [1,sil].

Determinantii moleculari cei mai importanti, implicati în patogeneza fibrozei sunt prezentati in cele ce urmeaza.

Tabel 6. Molecule de semnalizare cu valori crescute, implicate în patogeneza fibrozei [sil]

Sinteza colagenului este reglata la nivel molecular prin intermediul TGF β, reglatorul suprem al fibrogenezei fiziologice si prin alte semnale paracrine si autocrine (tabel). Totodata hipoxia, tensiunea mecanica, contactul celular permit fibroblastilor sa raspunda dinamic la necesitatile tisulare [H,s,45]. Modificarile expresiei proteinelor Smad care transduc semnalele de la TGF β la nucleu sunt responsabile de hiperreactivitatea TGF β din ScS [47].

PDGF cu rol chemotactic si mitogen pentru celulele musculare netede si fibroblasti, cat și TGF β sunt substante plachetare care potențează vasoconstricția și contribuie la atractia fibroblastilor și transdiferențierea miofibroblastelor.

Caracteristici fenotipice, ca pielea indurata, au fost induse prin duplicarea genei care codifica fibrilina 1 (mutatia Tsk1) astfel incat s-a demonstrat ca fibroza tisulara se datoreaza dereglarii productiei TGF β a carei activitate este mediata de fibrilina 1 [32]. Inlaturarea unor gene precum cele care codifica relaxina, caveolina ori introducerea in fibroblaste a unor receptori mutanti pentru TGF β au dus experimental la aparitia fenomenelor vasculare si fibrotice specifice ScS [30,33].

Modificari anatomo-patologice organ specifice

Marca patologica distinctiva a ScS este infatisata prin alaturarea dintre vasculopatia obliterativa, pierderea capilara si fibroza. Pornind cu etapa patogenica a inflamatiei perivasculare acompaniata de hipertrofia intimala si ocluzia luminala, se ajunge la acumularea de țesut conjunctiv omogen și acelular, cu mănunchiuri groase de colagen hialinizat evidentiabil prin examenul histopatologic al organelor tinta [sil, gol].

Tegumentul

Exista la debut o faza edematoasa datorata infiltrarii tegumentului prin cresterea permeabilitatii si distrugerea microvasculara. Ea este insotita de infiltrate perivasculare cu limfocite T, monocite si putine mastocite si eozinofile in dermul profund [1, 45].

Ulterior se inscrie acumularea predominantă de fibre de colagen hipertrofiate în dermul reticular și invadarea treptata a stratului adipos subiacent, cu persistenta miofibroblastelor care joacă un rol major în fibrogeneză [1, 44].

Tegumentul apare indurat, rigid, lipsit de elasticitate, cu foliculi piloși și glande sudoripare atrofiate si disparute in cea mai mare parte. Prin insuficienta capilarelor dermice, semne de hipoxie tisulara cronica apar chiar si la nivelul pielii aparent normale [1, sil].

Biopsiand leziunile tisulare se identifica atrofia epidermului si un derm fibrozat cu o abundenta in fibre de colagen de tip I, II si mai ales VI [gol, 50].

Plamanii

Leziunile pulmonare sunt reprezentate de fibroza interstitiala si alterarea vasculara [sil]. Prin progresia bolii apar hipertrofia intimala a arterelor pulmonare si ingrosarea septurilor alveolare care stau la baza HAP.

Fibroza apare consecutiv unei alveolite inflamatoare care distruge interstitiul pulmonar.Odata dezvoltata poate crea spații aeriene în „fagure de miere” și în cele din urmă spații largi “chistice”, acoperite de un epiteliu cilindrocubic care uneori sufera transformari maligne [1, 51].

La biopsia pulmonara modelul tipic intalnit este cel de pneumonie interstițială nespecifică caracterizata histologic prin inflamație interstițială ușoară până la moderata, hiperplazie a pneumocitelor de tip II și distributie uniformă a fibrozei [sil].

Tractul gastro-intestinal

Modificarile patologice apărute la orice nivel al TGI constau din subtierea mucoasei, atrofia musculaturii netede si hipertrofia colagenica a submucoasei si seroasei. Este prezentă de asemenea si infiltrarea cu limfocite si plasmocite în lamina propria [har, 1].

Se pare ca gradul de fibroză este mai mic decât în tegument, atrofia muscularei fiind mai pronuntata decât procesul de înlocuire fibroasă [har].

Dovezile histologice explica substratul aparitiei RGE și al unei activitati peristaltice dezordonate cu afectarea motilității intestinului subțire, pseudo-obstrucție și creștere bacteriană excesivă. O treime din pacienții cu RGE sever dezvoltă esofag Barrett, caracterizat histologic prin metaplazia columnara a mucoasei scuamoase normale a esofagului [15].

Rinichii

Leziunile renale sunt dominate de modificări vasculare, mai pronunțate în arterele mici interlobulare și arcuate, care arată dublarea laminei elastice, acumularea de material mixoid intimal, tromboză și chiar necroză fibrinoidă. Astfel apare ischemia renala cronica, de multe ori asociata cu hemoliza microangiopatica si degenerescenta celulelor tubulare [sil].

Pacienții cu CRS acută prezintă modificări histopatologice dramatice care sunt imposibil de distins de modificările observate în alte forme de hipertensiune malignă. Se pot întâlni multiple hemoragii mici, petesiale corticale si glomeruloscleroză, insa imaginea generală microscopică este aceea a unui proces microangiopatic trombotic [s, 53].

Studiile prin imunofluorescenta ale rinichiului au arătat componente ale complementului, IgM si fibrinogen în peretii vaselor afectate [har].

Inima

Degenerarea fibrelor miocardice si arii neregulate de fibroză interstitială si perivasculară pot apărea chiar în absența implicării clinice evidente a inimii [54]. De exemplu, lezarea sistemului de conducere prin fibrozare duce la tulburări de conducere atrioventriculare și aritmii.

O constatare patologică caracteristică este necroza benzii de contracție miocardică, care se presupune că reflectă repetate prejudicii ischemice si de reperfuzie. Fibroza miocardica se distribuie in ambii ventriculi si este acompaniata des de hipertrofia intregii inimi [sil].

III. Aspecte clinice ale sclerodermiei

Diagnostic pozitiv

Diagnosticul pozitiv se stabileste pe baza caracteristicilor clinice, examenelor de laborator ori prin examenul histopatologic in cazurile mai grave.

In 1980, ARA (American Rheumatism Association), actuala ACR (American College of Rheumatism) a adoptat criteriile de clasificare ale ScS expuse in tabelul 7. Pentru diagnostic sunt necesare un criteriu major și doua criterii minore.

Tabel 7. Criterii preliminare in diagnosticul ScS (ARA, 1980)

Deoarece criteriile ARA din 1980 s-au dovedit a fi insuficiente pentru obtinerea unui diagnostic precis, s-au introdus in 1988 noi concepte: examenul capilaroscopic si testele serologice pentru anticorpi. Cu aceste doua noi criterii, sensibilitatea criteriilor preliminare ARA a fost imbunatatita cu 44% [57].

In 2013, ACR stabileste ca îngroșarea pielii degetelor, extinsa proximal, la nivelul articulațiilor metacarpofalangiene este un criteriu suficient pentru ca pacientul să fie diagnosticat. În absența acestui simptom, sapte alte elemente pot fi utilizate pentru a obține un scor numeric de clasificare a ScS: cicatrici stelate digitale, telangiectazii, capilare anormale, boală pulmonară interstițială sau hipertensiune arterială pulmonară, fenomen Raynaud și autoanticorpi specifici [59].

Diagnostic diferential

Cand exista un caz cu scleroza cutanata simetrica, fenomen Raynaud, ANA pozitivi, modificari tipice ale vaselor mici la capilaroscopie si autoanticorpi specifici, atunci cu siguranta boala este ScS. Totusi unele manifestari din ScS se intalnesc si in alte boli cu afectare vasculara, viscerala, cutanata (tabel 8) astfel incat diagnosticul diferential cu boli scleroderma-like este necesar.

Sindromul Raynaud este prezent la peste 90% din pacientii cu ScS, dar poate fi depistat si in alte boli ca distoniile simpatico-reflexe, vasculite ori secundar expunerii la substante chimice, vibratii, administrarii de medicamente. Fenomenul Raynaud primar e comun (mai mult de 5% din populatie) si nu se asociaza cu ulceratii digitale, ingrosari ale pielii, prezenta autoanticorpilor si modificari capilaroscopice [sil].

Tabel 8. Diagnostice diferentiale ale sclerodermiei (adaptat dupa [55] )

Cel mai important diagnostic diferențial pentru ScS sunt tulburările scleroderma-like printre care scleromixedemul, fibroza sistemica nefrogenica, scleredemul, fasciita difuza cu eozinofile ori fenomenul de grefa contra gazda, sindromul eozinofilie–mialgie prezentate in cele ce urmeaza.

Scleromixedemul (lichenul mixedematos sau mucinoza papuloasa) se caracterizeaza prin depozite de mucopolizaharide in piele si alte organe, ceea ce da pielii un aspect infiltrat. Clinic se intalnesc afectari de organe si o eruptie papuloasa intinsa, simetrica, nepruriginoasa. Disfagia si dismotilitatea esofagiana duc la confuzii cu ScS, mai ales ca apar si implicari pulmonare, cardiace. Absenta fenomenului Raynaud, a modificarilor capilaroscopice si bioptice fac distinctia cu ScS.

Scleredemul Buschke este caracterizat de aparitia unui edem ferm datorat depunerii de proteoglicani, acid hialuronic si colagen la nivelul gatului, fetei, scalpului si trunchiului [56]. Implicarea limbii cauzeaza disfagie si dificultate la inghitire. Plamanii nu sunt afectati si fata de ScS nu exista afectarea apendicilor dermici, fenomen Raynaud, atrofii ori autoanticorpi [sil].

Fasciita eozinofilică (sindrom Shulman) este asociată cu eozinofilie tranzitorie în sângele periferic. În stadiul incipient apare îngroșarea și inflamarea fasciei subcutanate, iar ulterior fibroza. Deoarece leziunea se poate extinde la nivelul dermului superficial, se poate asemăna cu ScS din punct de vedere clinic, ca si prin contracturile articulațiilor mari, limitarea miscarii [sil].

Fibroza sistemica nefrogenica este o afectiune fibrozanta, progresiv sistemica care poate aparea la pacientii cu boala renala grava care au realizat RMN cu Gandolinium . Tabloul clinic poate fi acut sau cronic si include afectarea trunchiului, dar niciodata a fetei, cu papule, placarde, induratii, edem si fara fenomen Raynaud, modificari capilaroscopice [58].

Fenomenul de grefa contra gazda este o complicatie la distanta a transplantului de celule stem alogenice hematopoietice, manifestata prin eruptii eritematoase, boala hepatica colestatica. Poate include si sindrom Sicca ori leziuni scleroderma like. La nivel tegumentar apar telangiectazii, ulceratii, dar fenomenul Raynaud nu este intalnit.

Sindromul eozinofilie–mialgie a fost definit prima dată în 1989, ca o afectiune care apare în asociere cu ingestia de L-triptofan, caracteristicile lui clinice semanand cu cele ale sindromului toxic de ulei, o alta condiție asociată cu anilina din uleiul de rapiță. Ambele sindroame împărtășesc caracteristici ca: eozinofilia, mialgia, infilrate pulmonare ori alte afectari organice precum cardiomiopatia,neuropatii.

Sclerodermia indusa de taxani, chimioterapice folosite in cancerul de san matastazat, se manifesta initial prin edeme importante, iar apoi prin scleroza tegumentara situate mai ales la nivelul extremitatilor, fara fenomen Raynaud ori afectare viscerala.

3. Prezentarea clinică inițială

In ScS difuza, pacientii pot prezenta la debut de la edematiere usoara tegumentara exprimata prin aspectul de “degete in carnacior / puffy fingers”, eritem, prurit, pana la rigiditate si parestezii datorate compresiei nervului median. Inflamatia pielii determina modificari de pigmentare care apar, uneori, inainte de inceperea procesului de indurare cutanata. Alte simptome precoce sunt artralgiile, slabiciunea musculara, modificarile starii generale cu astenie fizica, indispozitie. Cu tot acest polimorfism clinic, se pare ca totusi fenomenul Raynaud este simptomul de debut la peste 96% din pacientii care se prezinta la doctor. Desfasurarea celor trei faze evolutive ale afectarii cutanate (vezi subcapitolul) duc treptat la rigiditati articulare, pierderea parului, hiperpigmentari, piele lucioasa, fara riduri, ingrosata, aspecte care alarmeaza pacientul. Modificarile tegumentare rapid progresive sunt insotite de afectari organice in primii 4 ani de la debutul bolii, ceea ce imprima un prognostic nefast .

ScS limitata este diagnosticata de obicei intr-un stadiu mai avansat, avand in vedere cursul indolent, cu progresia inceata a simptomelor refluxului gastro-esofagian si debutul tardiv al telagiectaziilor, calcinozei. Pacientii pot descrie dificultati ale respiratiei, pirozis, regurgitatii. Alterarile vasculare tind sa fie mai pronuntate comparativ cu cele din forma difuza si frecvent ulcerele digitale, hipertensiunea arteriala pulmonara sunt tardive.

4. Manifestari clinice

In ScS sunt afectate multiple organe, frecventa, severitatea, manifestarile implicarii lor depinzand de la un pacient la altul.

4.1. Afectarea vasculara

Datorita afectarii vasculare apare o vasoconstrictie reversibila a arterelor mici si arteriolelor de la nivelul degetelor de la mâini, picioare, fenomen ce poarta numele de sindrom Raynaud. Factorul declanșator, de obicei expunerea la frig și emoții, dar și traumatismul, presiunea susținută și vibrația, fumatul, substanțele chimice determina modificări de culoare ale pielii extremităților.

Clasic se descriu atacuri recurente de ischemie vasospastica digitală care evoluează în trei faze de culoare: paloare, cianoză și eritem. Secvența trifazică este mai rar observată, de cele mai multe ori succedandu-se numai două modificări, paloarea și eritemul ori numai paloarea.

In prima faza, faza sincopală, apar paloarea distală cu limitarea neta a ischemiei, tegumente reci cu aspect cadaveric și insensibilitatea degetelor timp de minute sau ore. Datorita dezoxigenarii masive a sangelui in zonele amintite, ulterior, in faza asfixică de 15- 30 de minute, cianoza, durerea și paresteziile isi fac simtita prezenta. In faza hiperemică, de reluare a circulatiei, tegumentele devin rosii, eritematoase, iar durerea resimtita anterior se transforma in senzație de arsură la caldura.

Fenomenul Raynaud primar este o conditie benigna, reversibila care apare ca raspuns la frig la 3-5% din populatie, mai frecvent la femei, cu afectarea simetrica a mâinilor, absența necrozei ori a altor anomalii clinice sau paraclinice care sa sugereze o cauza [sil].

Fig. Progresia bolii vasculare

Forma secundara apare la 95% din cazurile de ScS si se caracterizeaza prin aparitia la o varsta mai mare de 30 ani a unor atacuri ischemice severe, de durata si cu topografie atipica prin asimetrie, insotite de prezenta anticorpilor ANA si de modificări semnificative în capilarele unghiale. Fenomenul Raynaud din ScS limitata poate precede cu luni sau ani aparitia lezinilor cutanate, in timp ce in forma difuza acesta este simultan cu modificarile tegumentare (fig) [1].

Prezența de modificări trofice (necroze, gangrena) și cicatrici pe suprafața pulpei degetelor reprezinta complicatii ale fenomenului Raynaud asociat ScS. Pe fondul afectării vasculare se suprapun mecanisme ischemice și inflamatorii care produc leziuni ulcerative la aproape jumătate dintre pacienți, dar cu frecvențe în general semnificativ mai mari la cei cu formă difuză [71].

Ulcerele digitale cu localizare acrală, respectiv cicatricile stelate (fig.) de la nivelul pulpei degetelor apar prin mecanism predominent ischemic, prin vasospasmul repetitiv al sindromului Raynaud, pe fondul modificărilor structurale ale arterelor digitale, ele fiind si unul dintre criteriile minore de diagnostic. Exista si ulcerații cu localizare la nivelul suprafețelor de extensie, pe fondul retracției cutanate prin fibroză si ulcerații suprapuse unor leziuni cicatriciale sau calcinozei, având componentă inflamatorie [70, 88].

Deși histopatologic, vasculopatia digitală este similară celei din hipertensiunea pulmonară, asocierea clinică dintre ulcerele digitale și hipertensiunea pulmonară sau criza sclerodermică renală nu se confirmă. Alte studii coreleaza prezenta ulcerelor digitale cu un debut precoce al sindromului Raynaud, cu extensia afectării cutanate indiferent de subtipul afectării și posibil cu scăderea DLCO, fibroză pulmonară [72,73].

Aceasta ischemie vasculara datorata afectarii vasculare poate fi exacerbata de prezenta anticorpilor ACA ori de bolile macrovasculare, ca in cazul bolii vaso-ocluzive a arterei ulnare descrisa la pacientii sclerodermici cu ulcere digitale refractare [69, 74].

4.2. Afectarea cutanata

Afectarea cutanată este elementul clinic definitoriu al bolii și criteriu major de clasificare ACR, fiind prezentă la marea majoritate a pacienților sclerodermici, cu excepția unui număr mic de cazuri – formele sine scleroderma.

Faza initiala a modificarilor cutanate este cea inflamatorie sau edematoasa caracterizata prin tumefierea degetelor si a mainilor, prurit, scaderea elasticitatii cutanate si a sudoratiei. Urmeaza o faza mai indelungata de fibroza progresiva care transforma pielea intr-una uscata, cu descuamari, fisuri, fara pliuri si riduri, numita faza indurativa.

Progresia rapida a afectarii cutanate se asociaza cu cresterea incidentei afectarilor viscerale, iar evolutia indelungata, fara tratament duce la atrofia tegumentelor, deci la faza atrofica, cu sclerodactilie [77]. După ani de evolutie a bolii, tegumentul se poate înmuia si transforma atrofic ori poate reveni la grosimea initiala.

La pacienții cu ScS limitată, modificările cutanate sunt precedate de fenomenul Raynaud si se localizeaza la nivelul feței, gâtului si extremitatilor. In ScS difuză sunt mult mai extinse, insa doar o mica parte a pacientilor prezinta implicarea trunchiului fara cea acrala [sil]. Modificările încep distal si progresează proximal, tegumentul devenind treptat îngrosat, ferm si in cele din urma cartonat, uscat, de culoare sidefie, cu transpiratie diminuata si fire de par absente. Afectarea tegumentelor degetelor mainii reduce mobilitatea in articulatiile interfalangiene, mana capatand aspect de gheara, prin contractura în flexie [ion].

Buzele devin subtiri si rigide, se retracta si dezvelesc partial arcada dentara, formand in regiunea periorala, riduri transversale in "punga de tutun". Prin stergerea pliurilor tegumentare, nasul ascutit, microstomia si miscarile limitate ale fetei, se contureaza faciesul imobil de “icoana bizantina” (fig).

In ambele forme de ScS poate aparea semnul lui Barnett, respectiv niste striatii verticale tegumentare la extensia gatului.

In functie de culoarea pielii pacientului, se intalnesc modificari de pigmentare, de la hipo la hiperpigmentari ori acantozis nigricans. Zonele depigmentate apar la nivelul scalpului, sprancenelor, la locul unor traumatisme, existand zone cu aspect de ”sare si piper” in care se pastreaza pigmentului perifolicular. Ocazional, dar mai ales la oamenii de culoare, modificarile in “sare si piper” pot fi singurele manifestari ale bolii astfel incat diagnostice eronate de vitiligo sunt stabilite, in defavoarea pacientului [75].

In special la pacientii cu forma limitată, se formează depozite calcare în tesutul cutanat si subcutanat care pot ulcera sau se pot infecta (fig). Zonele frecvent implicate sunt tesutul periarticular, pulpa degetelor, bursa olecraniană si prepatelară, tegumentul suprafetelor de extensie si chiar coloana vertebrala, cand apar manifestari neurologice [76].

Telangiectazia consta in dilatarea vaselor de sânge dermice, fiind intalnita în ambele forme de ScS, dar mai ales în sindromul CREST. Telangiectaziile pot aparea atat pe mucoase, cat si pe tegument, preferential pe fata, palme, torace; au un aspect tipic oval și tind să crească în număr cu timpul, indicând eventuala progresie a manifestărilor vasculare la alte localizări.

4.3. Afectarea musculo-scheletala

Simptomele musculo-scheletale sunt destul de comune in randul pacientilor cu ScS, cele mai precoce fiind artralgiile care afecteaza articulatiile interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, genunchiul si mialgiile. Sindromul de tunel carpian datorat compresiei nervului median este frecvent intalnit si poate fi chiar simptomul initial al ScS [gold].

Mobilitatea articulara scade prin procesul fibrotic ce afecteaza sinoviala, tendoanele, ligamentele si duce la contracturi in flexie, insotite de frecatura tendonală. Crepitatiile sunt mai frecvente la pacienții cu ScS difuză, în stadiul incipient si se corelează cu implicare cutanată rapid progresivă și risc crescut de CRS .

Slăbiciunea musculară si mialgiile sunt prezente la pacientii cu afectare tegumentară severă si în cele mai multe cazuri sunt datorate atrofiei de neutilizare, secundara contracturii articulare.

Caracteristic afectarii articulare tardive este acroosteoliza datorata ofertei insuficiente vasculare. Aceasta consta in resorbția porțiunii distale a degetelor si uneori chiar a condilor mandibulari si coastelor [go].

Afectarea musculara este insotita de cresteri minore ale enzimelor musculare, anomalii subtile la electromiografie ori modeste modificări histologice noninflamatorii cu înlocuirea focală a miofibrilelor cu colagen și fibroză. Monitorizarea cardiaca trebuie avuta in considerare la pacientii cu miopatii scheletale, caci acestia pot asocia si afectarea cardiaca [79

4.4. Afectarea gastro-intestinala

Tractul gastro-intestinal (TGI), de la orofaringe pana la rect si anus, este frecvent afectat in ambele forme de ScS prin atrofie musculara, fibroza si vasculopatie obliterativa a vaselor mici. Manifestarile digestive sunt de regula primele simptome non-Raynaud identificate. S-a demonstrat ca exista o corelatie semnificativa a depresiei cu implicarea digestiva [80].

TGI superior

Apertura bucala diminuata, reducerea în volum a buzelor, atrofia mandibulara sunt modificări care compromit îngrijirea dentara si produc boli gingivale și xerostomie asociata sau nu sindromului Sjogren. Pacientii cu forma difuza de boala au un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului cu celule scuamoase la nivelul limbii [81].

Afectarea esofagiana este un criteriu major in cadrul sindromului CREST. Ea poate fi tradusa prin dismotilitate intalnita aproape la toti pacientii, disfagie mai ales pentru solide cand sunt afectati muschii netezi din treimea distala a esofagului, dureri retrosternale, pirozis. Prin disfuncția sfincterului esofagian inferior este determinat refluxul gastroesofagian (RGE) care prin cronicizare duce la instalarea unei esofagite erozive si la aparitia de stricturi esofagiene sau chiar a esofagului Barrett. Fiind un factor major de risc pentru dezvoltarea adenocarcinomului – incidenta de 1 la 286 de pacienti/an, esofagul Barrett asociat refluxului cronic necesita atenta supraveghere periodica endoscopica si biopsie mucoasa [52].

Printre metodele diagnostice utile se numara esofagografia cu bariu, EDS, manometria esofagiana, pH metria, radiografia de torace ori CT-ul. Dismotilitatea esofagiana poate fi demonstrata prin manometrie in fazele initiale ori radiografic cand se evidentiaza aspectul de “tub de sticla”- esofag larg, cu peristaltism diminuat si chiar rigiditate.

Stomacul

Afectarea gastrica in ScS se caracterizeaza prin satietate precoce, greata, varsaturi, anorexie cu scaderea in greutate, anemie. Se intalneste la 10-75% din pacienti si este asociata cu cresterea morbiditatii prin malnutritie, casexie, diselectrolitemii odata cu instalarea gastroparezei [].

Un important semn este reprezentat de ectaziile gastrice antrale vasculare (GAVE) care apar la 5% din pacienti, cu o prevalenta egala in cele doua tipuri de ScS. Aspectul endoscopic este de stomac “watermelon”, cu striuri longitudinale eritematoase care pornesc din antrum catre pilor. GAVE sunt rezultatul vasculopatiei si sursa anemiilor feriprive inexplicabile ale celor cu ScS [82].

TGI inferior

Dismotilitatea intestinala faciliteaza staza enterala cu cresterea bacteriana exagerata. Trebuie avuta in vedere malabsorbtia proteica care se poate asocia cu deficite vitaminice si hidroelectrolitice. Pacientii acuza dureri abdominale, meteorism, incetinirea tranzitului, simptome care pot sugera chiar si o obstructie mecanica ori functionala motorie.

Implicarea colonica poate cauza constipație, prolaps rectal si chiar incontinenta anorectală. Atonia și hipomotilitatea rectului și a colonului sigmoid sunt manifestari frecvente și precoce ale ScS soldate cu staza enterala. Tardiv sunt intalniti endoscopic diverticuli de pulsiune cu baza larga de implantare, mai frecvent pe colonul transvers si descendent. Un semn radiologic ocazional este pneumatoza intestinala datorata aerului blocat in peretele colonic care indica si un posibil pneumoperitoneu. Investigațiile includ manometria anală pentru evaluarea integritatii sfincterelor, EDI si metode imagistice [sil].

Ficatul este rar afectat, dar poate surveni ciroza biliara primara (CBP), exprimata clinic prin icter colestatic in special la pacientii cu forma limitata. CBP are un prognostic mai bun decat cea izolata si este asociata cu prezenta anticorpilor antimitocondriali [83].

4.5. Afectarea pulmonara

Afectarea pulmonară este principala cauza de mortalitate in ScS. Ca frecventa ocupă locul al doilea intre afectarile organice, după patologia esofagiana si afecteaza 2/3 dintre pacienti.

Cel mai frecvent simptom este dispneea de efort, ulterior de repaus, care apare atat in prezenta, cat si in absenta fibrozei pulmonare si care poate fi insotit de tuse seaca.

Principalele doua tipuri de boli pulmonare sunt cele parenchimatoase reprezentate prin boala pulmonara interstitiala cu fibroza interstitiala si cele vasculare caracterizate de hipertensiune arteriala pulmonara. Alte manifestari pulmonare, mai putin intalnite, includ pneumonia de aspirație, reactii pleurale, pneumotorax spontan, telangiectazii endobronhiale, pneumonita criptogenica si malignitati, in special carcinom bronhoalveolar [1, gol].

Boala pulmonară interstițială (BPI)

Se dezvoltă insidios, in primii 4 ani de evolutie ai ScS, mai des in forma difuza și în general, progresează spre fibroză ireversibila. Printre factorii de risc se numara sexul masculin, rasa africana, afectarea difuza cutanata, RGE sever si anticorpii anti Scl 70 [51].

La examenul fizic, se aud raluri inspiratorii bazale – “crackles” si se identifica dispneea de efort, tusea seaca. 80% din pacienti, la examenul CT si la cel radiografic prezinta opacitati reticulonodulare, difuze, simetrice la bazele pulmonilor, desi clinic BPI este manifesta doar la 40% dintre acestia [84]. Cea mai timpurie anomalie detectabilă la CT-ul de înaltă rezoluție este o semilună subpleurală îngustă, de densitate crescută, localizata în segmentele posterioare ale lobilor inferiori. Se asociaza cu spații aeriene în fagure de miere și în final cu spații largi chistice [h,sil].

Investigarea BPI se concentrează pe detectarea timpurie si evaluarea progresiei, cunoscut fiind prognosticul nefavorabil asociat. Examenul aspiratului bronhoalveolar evidențiază în alveolita fibrozantă o creștere a proporției de neutrofile, limfocite, eozinofile și mastocite. Probele functionale respiratorii sunt anormale si dezvaluie caracterul restrictiv al afectiunii prin reducerea CV, CPT si CVF. Tulburarea schimburilor gazoase pulmonare – cea mai precoce modificare – este reflectată de scăderea capacitătii de difuziune a monoxidului de carbon sub 50% din valoarea prezisă si scăderea presiunii O2 la efort. Aceste anomalii pot fi prezente chiar si atunci când radiografia pulmonară este normala [sil].

Boala pulmonara vasculara (BPV)

BPV poate surveni atat ca o vasculopatie primara, cat si secundar unei boli cardiace ori pulmonare interstitiale. Hipoxia si distrugerea consecutiva a patului vascular pulmonar provoaca instalarea hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP).

Definită ca o creștere a presiunii medii în artera pulmonară mai mare de 25 mmHg în repaus, HAP apare frecvent in a doua decada de evolutie a ScS, la 15% din pacienti si mai des la tinerii de rasa neagra, dupa mai multi ani de la instalarea fenomenului Raynaud [3,41]. Aceasta este asociata cu prezenta anticorpilor ACA, sindromul CREST si cu un risc înalt de deces, fiind cauză principală de mortalitate in ScS [sil, 86].

Ingustarea si obliterarea arterelor si arteriolelor pulmonare prin fibroza intimala si hipertrofia mediei, determina la mai putin de 10% din pacientii cu ScS limitata, o forma severa de HAP in absenta, insa, a fibrozei interstitiale difuze. HAP răspunde slab la terapie, media supraviețuirii fiind doar de 1–2 ani dupa depistare[ 3, har].

Simptomele inițiale includ dispnee si intoleranta la efort și mai puțin frecvent, durere toracică sau sincopă. Ca atare, măsurătorile obiective ale capacității de efort prin testul cardiopulmonar de efort sau testul de mers de 6 minute sunt relevante în evaluarea severității și monitorizarea de rutină la pacientii cu HAP.

In lipsa tratamentului, HAP se complică cu insuficiența inimii drepte astfel incat se pot decela jugulare turgescente, edeme periferice, intarirea zgomotului 2 in focarul pulmonarei [1, si].

HAP poate rămâne asimptomatică până in stadii avansate, dar de cele mai multe ori este depistata prin testele funcționale pulmonare, ecocardiografia Doppler și ECG din timpul monitorizării periodice. Cateterismul ventricular drept reprezintă insa metoda standard de diagnostic prin care se apreciaza corect presiunea în artera pulmonară.

4.5. Afectarea cardiaca

Implicarea cardiaca este datorata afectarii miocardice primare sau poate fi secundara altor determinari de organ, prin progresia fibrozei sau hipertensiunii pulmonare, a HTA sau in cadrul afectarii renale. Este mai prevalenta in stadiile initiale ale ScS difuze si se obiectiveaza clinic la 15-25% din pacienti, desi studii anatomopatologice indica implicarea cardiaca la peste 50% [54].

Cordul este afectat prin fibroza miocardică care favorizeaza tulburări ischemice, tulburări de ritm și conducere și, mai rar, miocardită, revărsate pericardice. Cele mai frecvente manifestari sunt dispneea, durerea toracică, palpitațiile, congestia cardiaca, sincopa.

Aritmiile apar prin fibrozarea cailor de conducere, ceea ce determina mai ales in forma cutanata difuza, aparitia electrocardiografica a contractiilor premature ventriculare, respectiv a tahicardiei supraventriculare si a celei atriale multifocale. A fost depistat si faptul ca aritmiile pot fi un efect secundar al terapiei cu Ketanserina [89]. Modificarile de conducere cel mai des depistate sunt prelungirea intervalului PR si hemiblocuri anterioare stangi.

Disfunctia diastolica apare consecutiv hipertensiunii esentiale, cu o rata mai mare de afectare ventriculara stanga si mai ales la pacientii cu HAP, varstnici, cu alte comorbiditati [85]. Dovezi ale disfuncției diastolice, sugerând anomalii ale rigidității peretelui ventricular, fibroza miocardica si reducerea compliantei ventriculare, se găsesc la majoritatea pacienților .

Studiile recente confirmă absența unei incidențe mai mari a afectării coronariene aterosclerotice comparativ cu populația generală [87]. Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) în repaus, ca marker al contractilității miocardice apare doar la 5,4% din cazurile de ScS, conform EUSTAR.

Toți pacienții cu ScS ar trebui supuși, la momentul inițial și anual, evaluării clinice si paraclinice cardiace prin intermediul radiografiei toracice, electrocardiogramei, eco de stres, ecocardiografiei Doppler, cateterismului cardiac. Determinarea markerilor serici, ca proBNP-ul și troponina, poate fi utila in monitorizarea pe termen lung a implicarii cardiace.

4.6. Afectarea renala

Afectarea renală in cadrul ScS poate fi silențioasă clinic, dar cu potențial de progresie spre insuficiență renală cronică ori fulminanta ca in cazul formei acute amenintatoare de viata – criza sclerodermica renala (CRS).

CRS cu o prevalență de 5-10%, se caracterizeaza prin hipertensiune arteriala severă cu debut abrupt, manifestări de tip encefalopatie hipertensivă – cefalee, modificări ale câmpului vizual, convulsii – si de insuficiența renală acută – oligurie, proteinurie și eventual cilindrii eritrocitari [107, sil]. Poate asocia anemie hemolitică microangiopatică și trombocitopenie [gol]. Mecanismul crizei hipertensive este activarea sistemului renină angiotensină astfel incat inainte de aparitia inhibitorilor enzimei de conversie, majoritatea pacientilor decedau în decurs de 6 luni. În 20% din cazuri, criza precede diagnosticul de ScS [53].

Afectarea renală semnificativă se întâlneste mai ales la pacientii cu formă difuză. O rată rapidă a progresiei cutanate este confirmată ca indicator independent pentru apariția CRS și mortalitate precoce, in timp ce anticorpii ACA par a avea un efect protector fata de afectarea renala [95].

4.7. Alte manifestari clinice

Pacientii cu ScS pot experimenta in proportie de aproximativ 50%, episoade depresive, anxietate [ion]. În stadiul incipient al ScS difuze, pacienții raportează frecvent simptome de compresie a nervului median, mulți fiind supuși unui tratament chirugical pentru sindrom de tunel carpian înainte de a fi stabilit diagnosticul de ScS. Implicarea nervilor cranieni poate să apară în asociere cu pozitivitatea autoanticorpilor anti U1-RNP si Scl 70 si se traduce prin nevralgii trigeminale ori alte fenomene compresive, iar uneori chiar o neuropatie periferică compresiva, simetrică este identificată [92].

Simptomele Sicca, reprezentate de xerostomie si xeroftalmie, si sindromul Sjogren sunt comune in ScS, ele reflectand probabil pierderi minore de structuri glandulare exocrine, împreună cu modificări atrofice de țesut. Prezenta lor orienteaza catre o evolutie clinica mai putin severa si o rata mai mica de afectare pulmonara [96].

Pot aparea si manifestari genitourinare, ca disfunctiile erectile datorate scaderii fluxului sangvin la barbatii cu boala pulmonara restrictiva ori vasculopatii renale si pulmonare [90]. Dispareunie la femei prin scaderea secretiei vaginale este frecventa. S-a demonstrat ca desi exista simptome minime in sfera urinara, modificari histologice, ca ingrosarea peretelui vezicii urinare, leziuni vasculare proliferative apar [91].

Diagnosticul unei disfunctii tiroidiene trebuie luata in considerare, avand in vedere ca exista studii care coreleaza prezenta anticorpilor tiroidieni, a tiroiditei autoimune cu ScS. Se pare ca hipotiroidismul clinic sau subclinic influenteaza negativ remisia fenomenului Raynaud ori hipertensiunea pulmonara astfel incat este ultrasonografia si testele functionale tiroidiene, apar ca fiind necesare [94].

ScS este asociata cu un risc crescut de aparitie a cancerului, dar se poate prezenta chiar ea, ca un fenomen paraneoplazic. Barbatii sunt mai predispusi decat femeile la a dezvolta malignitati, adenocarcinomul pulmonar grefat pe fibroza pulmonara, neoplasmele hepatice, hematologice si mamare fiind cele mai intalnite [93]. Pacientii cu RGE cronic ori cu metaplazie Barrett prezinta risc major pentru dezvoltarea adenocarcinomului esofagian, 1 la 220 de pacienti sclerodermici pe an fiind depistati [15].

IV. Investigatii

Pentru investigarea activitatii bolii doua tipuri de explorari sunt folosite: clinice care includ evaluarea ingrosarii pielii si a afectarilor din organele interne, si cele paraclinice care indica anomalii la nivel vascular, sangvin,organic.

Explorari clinice

Pentru evaluarea cantitativă a afectării cutanate se folosește scorul cutanat modificat Rodnan (mRSS), un marker surogat al afectării viscerale.

Scorul se bazează pe aprecierea la nivelul a 17 zone de evaluare a ingrosarii tegumentare, folosind o scală de la 0 la 3. 0 reprezinta normalul sau pielea atrofiată, 1 îngroșarea ușoară, 2 moderată, 3 severă. Scorul cutanat se calculează apoi prin adunarea scorurilor individuale, maximul posibil fiind de 51.

Numeroși investigatori consideră că extinderea afectării tegumentare are valoare prognostica. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu mRSS≥ 40 a fost de 50%, în timp ce aceea a pacienților cu un scor < 40 a fost de 70% [68]. Un scor Rodnan modificat mai mare de 20 pare să fie un factor de risc pentru criza renală sclerodermică și a fost asociat cu un procent mai mare al afectării cardiace, cu reducerea aperturii bucale, reducerea flexiei degetelor, număr mare de articulații dureroase și indice funcțional redus [10,11].

2. Explorari paraclinice

In ultimele doua decenii, au fost identificati multi biomarkeri si tehnici imagistice care ajuta la diagnosticare ori care reflecta severitatea, prognosticul ScS. In cele ce urmeaza, vor fi expuse in functie de substratul afectat principalele metode de investigatie utilizate in managementul ScS.

2.1 Anomalii vasculare

Injuria vasculara este identificata prin markerii activarii endoteliale, dar si prin investigatii ca arteriografia, capilaroscopia ori biopsia cutanata.

2.1.1. Markerii activarii endoteliale

Nivelurile de FvW din ser sunt crescute in ScS, mai ales in forma difuza si se coreleaza cu extinderea bolii. Intr-un studiu a fost gasita o corelatie inversa intre RFG si FvW si nicio relatie cu presiunea pulmonara [62].

Moleculele de adeziune din familia selectinelor (E, L, P selectinele) initiaza interactiunea dintre celulele endoteliale lezate si leucocite. Dozarea formelor solubile ale selectinelor indica valori crescute la pacientii sclerodermici si mai ales la cei cu fibroza pulmonara [63]. Modularea nivelului L selectinei ar putea fi o promitatoare metoda de reducere a distrugerii pielii [64].

Un nou studiu a propus masurarea oxidului nitric expirat ca marker al extinderii patologiei endoteliale, dar si al inflamatiei pulmonare [106].

2.1.2. Capilaroscopia

Capilaroscopia este o tehnica imagistica simpla, neinvaziva, utilizata in evaluarea microcirculatiei si unul dintre cele mai bune instrumente de diagnosticare si depistarea precoce a ScS. Dezorganizari arhitecturale, megacapilare, hemoragii, pierderi de capilare, anomalii de angiogeneza, zone avasculare, toate reprezinta caracteristici tipice ale ScS, mai mult de 95% din pacienti prezentandu-le [60].

Conform clasificării emise de Cutolo și col., alterările microvasculare periunghiale au fost clasificate în trei pattern-uri care reflecta evoluția microangiopatiei din ScS (tabel 9).

Tabel 9. Pattern-uri sclerodermice [adaptat dupa 68]

De asemenea, studii pilot au aratat asociatii predictive intre modificarile celor trei tipuri de modele morfologice din ScS si durata fenomenului Raynaud, evolutia bolii, unele aspecte clinice, evaluarea cu laserul Doppler ori cu efectele tratamentului [61, 68].

2.1.3. Arteriografia

Prevalenta crescuta de anormalitati vasculare ale arterelor digitale a fost demonstrata prin intermediul arteriografiei clasice, iar actualmente este utilizata o tehnica mai performanta care ofera informatii mai precise – angiografia prin rezonanta magnetica (RMA). Leziunile vasculare sunt asociate cu progresia clinica a bolii, astfel incat RMA poate fi un marker surogat al afectarii vasculare [101].

2.1.4.Biopsia cutanata

Examenul histologic din leziunile tegumentare arată în stadiul incipient leziuni ale vaselor – endotelita, depuneri in derm de colagen și alți constituenți ai matricei si infiltrat inflamator perivascular și interstițial. Fibrele de colagen sunt îngroșate, omogene și separate de edem. În stadiile avansate, colagenul hipertrofiat va inlocui celulele dermice si hipodermice, dar si anexele pielii. Prin urmare epidermul apare subtiat si atrofic. La nivelul dermului, vasele au pereții îngroșați cu diminuarea considerabilă a lumenului.

2.2. Anomalii serologice

Reactantii de faza acuta – VSH, fibrinogen, proteina C reactiva, alfa 2 globuline – la cei mai multi pacientii au valori crescute si indica un sindrom inflamator activ. Valoarea VSH-ului este semnificativ mai mare la pacientii cu forma difuza fata de cei cu forma limitata, la varstnici si in cazurile cu fibroza pulmonara, alveolita interstitiala severa [66].

Se pot intalni si hipergammaglobulinemie cu niveluri crescute de IgG la aproximativ 50% din pacienti, crioglobuline si factor reumatoid la 25% dintre pacienti [h]. Imunofluorescența evidențiază la 80% din cazuri prezența de anticorpi antinucleari care dau o fluorescență de tip pătat [67].

Numeroși anticorpi au fost asociati cu diferite manifestari clinice ori cu prognosticul bolii, detectia lor in ser prin imunofluorescenta, fiind extrem de importanta in clinica (tabel 5).

Tabel 10. Anticorpii in ScS [har]

Anticorpii anti Scl 70, recunosc enzima nucleară ADN topoizomeraza 1 si sunt prezenti la 20% din pacientii cu ScS, mai ales cei cu forma difuza. EUSTAR a evaluat frecvența manifestărilor viscerale asociate acestor anticorpi, demonstrand asocierea lor cu boala pulmonara interstitiala, afectarea renala, musculoscheletala ori cardiaca si prognosticul rezervat.

Anticorpii anticentromer reactionează cu antigene proteice localizate în regiunea kinetocorului cromozomului si sunt prezenti la 60 până la 80% din pacientii cu ScS cutanată limitată sau la cei cu sindrom CREST. ACA sunt întâlniti doar la 10% din pacientii cu ScS cutanată difuză și rar în alte boli de tesut conjunctiv [har]. EUSTAR a evidențiat un risc crescut de HAP și afectare intestinală la pacienții cu ACA pozitiv și o mai puțină implicare musculoscheletală și miocardică comparativ cu pacienții cu anticorpi anti Scl 70 pozitivi.

Anti U3 RNP are de asemenea specificitate mare pentru ScS si se poate asocia cu afectarea musculoscheletală, afectarea intestinală si hipertensiune arterială pulmonară.

Anticorpii antinucleolari sunt relativ specifici pentru ScS si sunt prezenti la aproximativ 20-30% dintre pacienti. Printre ei se numara: anti ARN polimeraza I, II si III asociati afectării renale si cardiace, anti-Th ribonucleoproteina asociati formei cutanate limitate si anti PM-Scl asociati grupului de pacienti cu elemente suprapuse de ScS limitată si polimiozită.

2.3. Anomalii hematologice

Anemia este cea mai importanta modificare hematologica aparuta. La producerea ei concura inflamatia cronica, boala renala, sângerările gastrointestinale, deficitul de absorbție al vitaminei B12 și al acidului folic în cadrul sindromului de malabsorbție și hemoliza microangiopatică [1, har].

2.4. Disfunctii organice

Clinicianul dispune de o serie de mijloace invazive sau non-invazive prin al caror rezultat va aprecia gradul de afectare viscerala si va monitoriza evolutia ulterioara a bolii. Metodele diagnostice pentru afectarile organice sunt sistematizate in tabelul 11, avand in vedere ca au fost expuse anterior, in paralel cu prezentarea manifestarilor clinice, in capitolul

Tabel 11. Metodele diagnostice ale manifestarilor principale din ScS

V. Abordarea terapeutica in sclerodermie

În pofida numeroaselor progrese făcute totuși în ultimii ani în rândul terapiilor, niciun tratament nu a fost dovedit în studii controlate să modifice mortalitatea globală și să influențeze semnificativ evoluția și extensia fibrozei.

Evaluarea inițială corecta, depistarea complicațiilor viscerale si supravegherea pe termen lung a raspunsului la tratament sunt esențiale avand in vedere caracterul cronic, debilitant al ScS. Terapia trebuie să fie adaptată la fiecare pacient în parte, însă luând în considerare subsetul bolii, durata, rata de progresie, precum și modelul și severitatea implicării organelor interne.

1. Masuri generale

Educatia si suportul emotional

Relatia doctor-pacient este extrem de importanta în îngrijirea pacientilor. Odata pus diagnosticul, pacientul si familia trebuie informati corect si complet asupra bolii. Constientizarea si intelegerea riscurilor bolii, alaturi de o schema terapeutica bine argumentata si explicata imprima o complianta mai buna la tratament a pacientului. Moralul ridicat al pacientului este un plus pentru diminuarea simptomatologiei, prevenirea progresiei bolii si minimalizarea disabilitatii pacienților. Daca este nevoie se poate apela chiar si la psihoterapia.

Tratamentul nefarmacologic

Se indica evitarea expunerii la frig și variații mari de temperatură, putandu-se utiliza tehnici de încălzire intermitentă pentru un mai bun management al sindromului Raynaud. Uscaciunea pielii poate fi redusa prin evitarea utilizarii detergentilor si folosirea de creme hidratante.

Ulceratiile digitale trebuie evitate prin aplicarea unor protectii locale în forma de degetar, iar odata aparute trebuie tinute curate prin înmuiere sau prin debridare chimica sau chirurgical.

Pacientul trebuie sa efectueze exercitii fizice regulate pentru mentinerea mobilitatii si intarzierea aparitiei contracturilor vicioase. Protecția împotriva stress-ului emoțional, incetarea fumatului sunt indicatii general valabile.

In ceea ce priveste dieta se recomanda întroducerea peștelui si a alimentelor bogate in vitamina A si adaptarea alimentatiei pentru a preveni RGE si complicatiile lui

Screening-ul periodic

Recunoscut fiind faptul că mai mult de jumătate dintre pacienți dezvoltă cel puțin o complicație semnificativă în timpul supraviețuirii, se recomanda evaluarea anuala a organelor tinta ale ScS. Detectarea precoce a complicațiilor majore prin imbunatatirea metodelor de screening permite un tratament într-o faza mai timpurie și o îmbunătățire a rezultatelor.

Farmacoterapia

Tratamentul include de obicei o combinație de agenți care vizează corectarea anomaliilor vasculare, a perturbărilor imune și a fibrozei excesive care stau la baza patogenezei ScS. De asemenea este important si tratamentul organ specific.

Terapii modificatoare de boala

Există două mari strategii de abordare a manifestărilor cutanate. Prima constă în utilizarea terapiei imunosupresoare în timpul fazei inițiale de inflamație cutanata activa înainte ca modificările ireversibile de fibroză să apară. Scopul este de a supresa celulele inflamatorii secretoare de citokine inflamatorii care activează și propagă căile fibrozei în piele și țesuturi. A doua strategie este folosirea de agenți antifibrozanți pentru tratamentul pielii deja fibrozate.

Terapia imunomodulatoare/imunosupresoare

In conditiile in care activarea sistemului imun si infiltrarea perivasculara inflamatorie sunt elemente cheie ale ScS, imunosupresia se dovedeste o varianta terapeutica extrem de utila.

Ciclofosfamida (CFA) este un agent alchilant care blochează producția ADN-ului utilizat in tratarea afectarii pulmonare interstitiale si cutanate. Tratamentul cu CFA a ameliorat probele funcționale respiratorii, dispneea și unii parametrii funcționali de calitate a vieții (HAQ, SF36) [100].

Tratamentul cu metrotrexat si mycofenolat mofetil (MMF) a fost asociat cu imbunatatiri modeste asupra implicarii tegumentare din ScS difuză precoce. MMF, un potent inhibitor al proliferării limfocitare, ar avea o oarecare utilitate ca tratament pentru boala pulmonara interstitiala, dar inca mai necesita evaluari pana sa fie considerat o alternativa la CFA [103].

Ciclosporina inhiba selectiv limfocitele T activate, moduleaza metabolismul fibroblastelor si scade sinteza colagenului, fiind folosit pentru cazurile severe de ScS difuza. Durata lunga de tratament se coreleaza cu efecte adverse nefrotoxice, iar beneficiile clinice obtinute sunt moderate. Astfel, cu toate ca datele au fost favorabile, se admite astazi ca ciclosporina nu reprezinta o modalitate de tratament complet eficienta si sigura [sil, 6].

Corticosteroizii în doză mică sunt utili pentru controlul simptomelor inflamatorii din stadiul incipient al ScS și sunt în mod obișnuit utilizați în asociere cu agenți imunosupresori pentru tratamentul fibrozei pulmonare, miozitei. Corticoterapia pe termen lung poate precipita CRS [107].

Administrarea de imunoglobuline intravenos neutralizeaza autoanticorpii si inhiba mediatorii inflamatori, determinand o îmbunătățire în scorul pielii.

Tratamentul cu anticorpi anti-TNF, infliximab, se utilizeaza la pacientii cu poliartrite inflamatorii, dar intr-un studiu a influentat pozitiv si scorul Rodnan, insa fara semnificatie statistica [sil]. Studiul EUSTAR asupra utilizarii de rituximab, anticorpi monoclonali anti CD20, a demonstrat ameliorarea fibrozei cutanate si prevenirea celei pulmonare, subliniind astfel conceptul terapeutic de inhibitie limfocitara din ScS [104].

Una dintre cele mai agresive abordari terapeutice este imunoablatia urmata de reconstituire prin transplant de celule stem hematopoietice autologe. Din cauza potentialelor complicatii, se indica doar in formele difuze severe [gol].

Agenți antifibrozanți

Pentru ca fibroza tisulara provoaca distrugerea progresiva a organelor, compusii care blocheaza etapa patogenica a fibrozei reprezinta o abordare rationala. Se recomanda mai ales pacienților cu stadii precoce ale ScS formă difuză sau celor cu tendința de extindere a fibrozei cutanate deja constituite.

D-penicilamina, agent chelator care blocheaza legarea intra si intermoleculara a colagenului, se pare ca ar reduce îngrosarea pielii si ar preveni dezvoltarea afectårilor viscerale. Totusi intr-un studiu randomizat controlat, s-a arătat că nu ar aduce nici un beneficiu [har].

Administrarea orala de ciprofloxacin timp de sase luni a redus severitatea manifestarilor tegumentare, fara importante efecte secundare, plasand acest antibiotic in lista antifibroticelor [97].

O optiune viabila este si riscovitina, un inhibitor selectiv al kinazei ciclin dependente – CDK, identificata ca avand efect antiproliferativ asupra productiei proteinelor matriceale [98].

Moleculele inhibitorii ale tyrozin kinazei – imatinib nilotinib – blocheaza semnalizarea celulara prin TGF β si PDGF astfel ca previn raspunsul fibrotic atat in vitro, cat si in vivo [sl].

Minociclina, bosentanul, relaxina recombinata, IFN y si inhibitorii de TNF sunt presupusi agenti antifibrotici care s-au dovedit insa a fi ineficienti în cadrul studiilor clinice controlate [gol].

Terapia vasculară si tratamentul sindromului Raynaud

Scopul principal al acestor tratamente este de a incetini progresia vasculopatiei obliterative, de a preveni complicatiile ischemice si vasospasmul. Se indica la toți pacienții cu ScS [gold].

Exista o varietate de medicamente folosite pentru managementul fenomenului Raynaud (tabel), prima linie de tratament fiind dedicata blocantilor canalelor de calciu. Se recomanda nifedipina, compus cu durata de actiune lunga, dar avand grija la efectele adverse – scaderea tensiunii, palpitatiile, fosfenele [har]. La pacientii neresposivi la dihidropiridine, se pot administra nitrati topici sau blocanti α-adrenergici. Recent, si toxina botulinica s-a dovedit folositoare in fenomenul Raynaud asociat sindroamelor overlap [105].

Inhibitorii de fosfodiesteraza, prin actiunile lor vasodilatatoare amelioreaza ischemia digitala refractara si ulceratiile, chiar daca acestea nu sunt indicatii de baza [6]. Comparativ, antagonistii receptorilor de angiotensina s-au dovedit deja eficienti in tratamentul si chiar in preventia complicatiilor ulcerative, la fel ca si antagonistii receptorilor de endotelina (bosetan )[102].

Terapia vasodilatatoare include si analogii de prostaciclina (iloprost, treprostinil) care administrati intravenos imbunatatesc circulatia periferica. Acestia reprezinta o optiune pentru cazurile de fenomen Raynaud sever asociat ulceratiilor digitale si ar avea efect benefic si asupra hipertensiunii pumonare [g, 6].

Desi rolul terapiilor antiplachetare si anticoagulante nu este clar, in lipsa contraindicatiilor doze mici de aspirina sau dipiridamol se administreaza.

Statinele si antioxidantii pot intarzia progresia distrugerii vasculare, demonstrate fiind efectele benefice asupra remodelarii vasculare sau markerilor injuriei celulelor endoteliale [g, 98].

In momentul in care toate aceste medicamente nu mai au utilitate, se apeleaza la proceduri chirurgicale ca: simpatectomia digitala pentru inhibarea vasoconstrictiei vasculare mediate simpatic, simpatectomia centrala pentru fenomenul Raynaud sever sau amputarile pentru necroze [sil].

Tratamentul specific al complicatiilor de organ

Pe langa tratarea procesului fibrozant si a vasculopatiei, de cele mai multe ori prin aparitia complicatiilor organice este necesara adoptarea unei noi strategii terapeutice care sa cuprinda si agenti farmacologici specifici noilor manifestari. Tratamentul este în aceste cazuri de susținere și simptomatic, direcționat în funcție de ce organe sunt afectate.

Boala tegumentara

Afectarea viscerala este mult mai importanta din punct de vedere al morbiditatii, astfel ca tratamentul manifestarilor tegumentare trece oarecum pe un plan secund.

Discomfortul tegumentar, pruritul din stadiile initiale pot fi remise prin administrarea de antihistaminice, iar durerea prin anestezice locale. O alta manifestare frecventa, mai ales in forma limitata este aparitia telangiectaziilor care pot fi tratate prin terapie laser si prin utilizarea CFA [45].

Pe langa ingrosarea tegumentara asupra careia actioneaza agentii antifibrozanti, la nivelul pielii poate aparea si calcinoza. Nicio terapie medicala nu a fost demonstrata a avea un efect clar, insa s-a observat ameliorarea depunerilor de calciu dupa doze mari de bifosfonati, warfarina, hidroxid de aluminiu ori ceftriaxona [1, 45].

Complicatiile musculoscheletale

Daca apare o sinovita semnificativa care nu este usor controlata, atunci tratamentul cu MTX, hidroxicloroquina, anti-TNF poate fi eficient. Antiinflamatoare ori doze mici de corticosteroizi se administreaza in cazul inflamatiilor articulare. Mai important este insa controlul durerii asociate realizat chiar si prin intermediul opiaceelor.

Afectarea musculara poate lua forma miozitei inflamatorii sau a celei fibrotice. Slabiciunea musculara resimtita se remite dupa tratarea cu MTX, azatioprina si prednison [107].

Complicatiile gastro-intestinale

Pentru ca de cele mai multe ori RGE este asimptomatic, tratamentul specific ar trebui instituit la toti pacientii cu ScS. Astfel doze mari de inhibitori de pompa de protoni sunt indicate alaturi de masuri non-farmacologice ca mesele mici si frecvente, ridicarea capului deasupra planului patului.

Sangerarile gastro-intestinale recurente, determinate de GAVE sunt stopate prin fotocoagulare laser realizata endoscopic.

Proliferarea excesivă a florei bacteriene din intestinul subțire, favorizata de scaderea peristaltismului, este de asemenea destul de frecventa, determinand un sindrom de malabsorbție cu diaree cronica. Tratamentul cu antibiotice cu spectru larg este, de obicei, destul de eficace, dar se poate apela si la injectii cu octreotid in cazurile grave de malnutritie. Diareea alterneaza cu perioade de constipatia datorate hipomotilitatii colonului si tratate cu laxative si purgative usoare [sil].

Boala cardiaca

Cardiomiopatiile severe sunt neobisnuite, dar pot fi asociate cu miozite sistemice ori CRS. Alte afectiuni cardiace includ aritmiile si disfunctiile diastolice pentru care trebuie instituit tratament specific. Pana acum imunosupresia ori terapia vasodilatatoare nu s-au dovedit a avea efecte particulare asupra bolii cardiace din ScS.

Pacientii cu insuficienta cardiaca necesita monitorizarea administrarii digitalicelor si diureticelor. Trebuie evitata obtinerea unei diureze excesive care poate duce la scaderea debitului cardiac si renal, insuficienta renala [hr].

Antiaritmicele sunt folosite pentru disaritmiile semnificative, iar insertia unui pacemaker se considera cand se identifica anomalii clare de conducere. Exista cazuri de tahicardii ventriculare monomorfice reintrante care raspund la ablatia locala.

Complicatiile pulmonare

Odata diagnosticati prin cateterism cardiac drept, pacientii cu ScS si hipertensiune arteriala pulmonara (HAP) vor primi anticoagulante orale si le va fi manageriata supraincarcarea lichidiana ori insuficienta cardiaca prin diuretice, digoxin si oxigen. Aceasta terapie suportiva este suficienta pentru pacientii cu HAP clasa I NYHA. Tratamentele specifice sunt inițiate doar pentru stadiile avansate ale bolii .

Opțiunile de tratament pentru HAP clasa II si III NYHA includ blocantii receptorilor ET-1 (Bosentan, Sitaxsentan, Ambrisentan), inhibitorii fosfodiesterazei de tip 5 (Sildenafil) si prostaciclina subcutanata (Trepostenil). In stadiul IV se foloseste prostaciclina in administrare continua intravenoasa (epoprostenol) sau inhalator (Iloprost). La pacientii carora li s-au administrat aceste medicamente, s-a observat cresterea capacitatii de efort in paralel cu imbunatatirea clasei functionale NYHA, scorului dispneei si a masuratorilor hemodinamice [107].

Transplantul inima-plamani sau doar de plamani poate reprezenta o optiune terapeutica pentru pacientii fara alte afectari organice semnificative [sil].

Totusi managementul HAP rămâne o provocare majoră, aceasta fiind urmarea rezultatelor slabe ale HAP din ScS comparativ cu HAP idiopatică, precum și lipsa unor dovezi de înaltă calitate privind abordarea unor aspecte precum terapia combinată și beneficiile intervenției precoce.

Alveolita fibrozanta este o alta complicatie importanta care evolueaza cu aparitia bolii pulmonare iterstitiale. Tratamentul de elecție este imunosupresia agresiva cu ciclofosfamida în asociere cu prednisolon in doze mici pentru a incetini si preveni dezvoltarea fibrozei pulmonare. Daca apare, fibroza este ireversibila, tratamentul adresandu-se in aceasta etapa doar simptomelor si complicatiilor. Pentru infectii se instituie antibioterapie prompta si profilactic se administreaza vaccinuri, iar pentru hipoxie oxigenoterapia in doze mici este solutia.

Tratamentul crizei renale sclerodermice (CRS)

CRS reprezenta cea mai frecventa cauza de deces asociata ScS pana la folosirea in practica medicala a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei. Principalii factori de risc sunt forma cutanata difuza de ScS, consumul in doze mari de corticosteroizi, prezenta anticorpilor ANA si absenta ACA [95, 107].

Utilizarea precoce a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei ca terapie de rutina a imbunatatit prognosticul celor cu CRS, desi 40% dintre pacienti ajung la terapie de substituție renală [107]. Daca presiunea sangvina nu este controlata prin administrarea maxima admisa de IECA, atunci se poate apela la blocantii canalelor de calciu, hidralazina sau clonidina [sil].

Prognosticul este nefavorabil in lipsa tratamentului, cu aparitia in primii 5 ani de boala a insuficientei renale rapid progresive [har]. Transplantul renal este indicat in cazurile in care dializa este necesara chiar si dupa doi ani de la aparitia CRS.

Modificarea activitatii exagerate a endotelinei implicate in patogeneza CRS prin intermediul antagonistilor receptorilor endotelinei, poate fi o viitoare abordare terapeutica. Studii in vivo au sugerat ca activarea sistemului endotelinei ar fi responsabil pentru dezvoltarea nefropatiei hipertensive mediate de renina si angiotensina [107].

VI. Prognosticul si evolutia ScS

ScS este o boală gravă cu complicații amenințătoare de viață si a carei istorie naturala prezinta ameliorari si agravari spontane. Subseturile fără implicare semnificativă a organelor interne și implicarea pielii limitată au o supraviețuire normală [sil].

Comparativ cu forma limitata, cea difuza are un prognostic mai prost prin gama mai extinsa de afectari viscerale si cursul rapid progresiv. Supravietuirea in ScS limitata este de 75% la 10 ani, in timp ce in forma difuza mortalitatea la 10 ani este de 40-60% [41].

Afectarea tegumentara extensiva si coafectarile viscerale, in special cele pulmonare, renale si cardiace sunt indicatori ai unui raspuns nefavorabil general. Predictorii clinici negativi includ si sexul masculin, tipul afro-americanilor, debutul bolii la o varsta inaintata, un IMC scazut [8]. Anticorpii anti topoizomeraza și anti ARN polimeraza au fost de asemenea asociați cu mortalitatea legată de ScS, la fel ca si absenta ACA [sil].

Fig. Evolutia celor doua forme de ScS

La 2 – 4 ani de la aparitie, fatigabilitatea, edemele, artralgiile, pruritul scad; sclerodactilia si deformarile degetelor persista, iar ingrosarea tegumentara atinge un platou. Ulterior, se observa regresia modificarilor tegumentare in ordinea inversa aparitiei lor, incepand cu inmuierea pielii de pe trunchi si continuând cu cea a extremitåtilor proximale si apoi cu cele distale. Caracteristic tot ale ScS difuze este progresia rapida a patologiei viscerale in timpul primilor 2 – 4 ani, rar implicarea organelor aparand dupa ce ingrosarea pielii se remite [sil]. Invariabil, CRS, complicatia cu cea mai mare mortalitate din ScS – peste 85%, apare in primii patru ani de boala [83].

În ScS limitată, interesarea pielii este limitată, iar afectarea viscerală este târzie. De regulă dupa 10 ani de la debutul fenomenului Raynaud poate aparea hipertensiune pulmonara cu sau fără interesare interstițială. Sindromul de malabsorbtie si ciroza biliarå primitivå sunt cauze de morbiditate si mortalitate la acesti pacienti [har].

Studiile din ultimele decenii asupra supravietuirii sugereaza totusi o imbunatatire semnificativa a statusului pacientului sclerodermic datorata descoperirii a nenumarati agenti si mijloace terapeutice. Reconsiderarea bolii ca tratabila, daca nu chiar curabila se poate lua in calcul.

BIBLIOGRAFIE

[1] Ionescu R, „Esențialul în Reumatologie”,Editura Medicală AMALTEA, București, 2006

[2] Curzio C. An account of an extraordinary disease of the skin and its cure. Philosophical Trans 1754;48:579 Gintrac M. Note sur la sclerodermie. Rev Med Chir. Paris 1847;2:263-81.

[3] Chifflot H, Fautzi B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:223-23

[4] Frank Arnett, Robert Howard, Increased prevalence of systemic sclerosis in a native american tribe in oklahoma. Association with an amerindian HLA haplotype, Arthritis Rheu, 1996, 39:1362–1370

[5] Arnett FC, Cho M, Chatterjee S, et al. Familial occurrence frequencies and relative risks for systemic sclerosis (scleroderma) in three United States cohorts. Arthritis Rheum, 2001;44:1359-62.

[6] John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley, Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management, Springer

[7] Allcock RJ, Forrest I, A study of the prevalence of systemic sclerosis in northeast England Rheumatology (2004) 43 (5): 596-602.

[8] Mayes MD, Lacey JV, Beebe-Dimmer J, et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48:2246-2255

[9]Adams Waldorf KM ,Nelson JL, Autoimmune disease during pregnancy and the microhimerism legacy of pregnancy.Immunol Invest. 2008 ;37:631-639

[10]Cockrill T,Arnett FC, Separate influences of birth order and gravidy/parity on the development of systemic sclerosis, Arthritis Care Res,2010 ;62:418-424

[11]McNearney TA,Revelle JD,Mayes, Pulmonary involment in systemic sclerosis:associations with genetic,serologic,sociodemografic and behavioral factors,Arthritis Rheum,2007;57:318-326

[12]Le Guern V,Mahr A et al, Prevalence of systemic sclerosis in a French multi ethnic county,Rheumatology(Oxford),2004;43:1129-1137

[13] Martin JE, Broen JC, Carmona FD, dentification of CSK as a systemic sclerosis genetic risk factor through Genome Wide Association Study follow-up, Hum Mol Genet. 2012;21:2825–2835

[14] Filemon K. Tan, Frank C. Arnett, Autoantibodies to the Extracellular Matrix Microfibrillar Protein, Fibrillin-1, in Patients with Scleroderma and Other Connective, J Immunol 1999; 163:1066-1072;

[15]Feghali-Bostwick C, Medsger TA Jr, Wright TM. Analysis of systemic sclerosis in twins reveals low concordance for disease and high concordance for the presence of antinuclear antibodies. Arthritis Rheum 2003;48:1956–1963.

[16] Zhou X, Tan FK, Xiong M, Arnett FC, Feghali-Bostwick CA.Monozygotic twins clinically discordant for sclerodermashow concordance for fibroblast gene expression profiles.Arthritis Rheum 2005;52:3305–3314.

[17] Arnett FC, Gourh P, (MHC) class II alleles, haplotypes and epitopes which confer susceptibility or protection in systemic sclerosis: analyses in 1300 Caucasian, African-American and Hispanic cases and 1000 controls, Ann Rheum Dis. 2010;69(5):822-827

[18] Graham RR, Kyogoku C, Sigurdsson S et al. Three functional variants of IFN regulatory factor 5 (IRF5) define risk and protective haplotypes for human lupus. Proc Natl

Acad Sci USA 2007;104:6758–6763.

[19] Yannick Allanore, Philippe Dieude ,Catherine Boileau, Genetic background of systemic sclerosis: autoimmune genes take centre stage, Rheumatology 2010;49:203–210

[20] Erasmus LD. Scleroderma in goldminers on the Witwatersrand with particular reference to pulmonary manifestations. S Afr Lab Clin Med 1957;3:209–231

[21] Sluis-Cremer GK, Ehessel PA, Nizdo EH, et al. Silica, silicosis, and progressive systemic sclerosis. Br J Ind Med 1985;4:838–843.

[22] Brown JM, Pfau JC, Holian A. Immunoglobulin and lymphocyte responses following silica exposure in New Zealand mixed mice. Inhalation Toxicol 2004; 16:133–139.

[23] Englert H, Small-McMahon J, Davis K, et al. Male systemic sclerosis and occupational silica exposure-a population-based study. Aust N Z J Med 2000; 30:215–220.

[24] Slimani S, Ben Ammar A, Ladjouze-Rezig A. Connective tissue diseases after heavy exposure to silica: a report of nine cases in stonemasons. Clin Rheumatol 2010; 29:531–533.

[25] Chaudhary P, Chen X, Assassi S, Cigarette smoking is not a risk factor for systemic sclerosis, Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3098-102. doi: 10.1002/art.30492

[26] Yamamoto T, Vascular Changes in Bleomycin-Induced Scleroderma, Hindawi Publishing Corporation International Journal of Rheumatology,2011, ID 270938, doi:10.1155/2011/270938

[27] Magnant J, de Monte M, Guilmot JL, et al. Relationship between occupational risk factors and severity markers of systemic sclerosis. J Rheumatol 2005; 32:1713–1718

[28] I Gavanescu,* G Pihan, Mycoplasma infection induces a scleroderma-like centrosome autoantibody response in mice, Clin Exp Immunol. 2004 ; 137(2): 288–297

[29] Lockey JE, Kelly CR, Cannon GW, Journal of Occupational Medicine. : Official Publication of the Industrial Medical Association [1987, 29(6):493-496]

[30] Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, Kelley's Textbook of Rheumatology, Volume 1, Ninth ed ,Elsevier Sauders, 2012, 1342-1363

[31] John H. Klippel, Leslie J. Crofford, Primer on the Rheumatic Diseases, Springer, 2008, 351-362

[32] Baxter, R.M., Crowell, T.P., McCrann, M.E., Frew,E.M., and Gardner, Analysis of the tight skin (Tsk1/+) mouse as a model for testing antifibroticagents. Lab. Invest,2005,. 85:1199–1209.

[33] John Varga1 and David Abraham, Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder, The Journal of Clinical Investigation,2007

[34] Kahaleh, M.B. 2004. Raynaud phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr. Opin. Rheumatol. 16:718-722

[35] Cambrey, A.D., et al. 1994. Increased levels of endothelin-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with systemic sclerosis contribute to fibroblast mitogenic activity in vitro. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 11:439-445.

[36] Sergio A. Jimenez, Chris T. Derk, Following the Molecular Pathways toward an Understanding of the Pathogenesis of Systemic Sclerosis, Annals of Internal Medicine, 2004;140:37-50

[37] Harisson

[38] LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol. 1988;15:202-205.

[39] Peterson LS, Nelson AM et all, Epidemiologia morfeei (sclerodermiei localizate) in tinutul Olmsted 1960-1993, J Rheumatol, 1997, 24:73-80

[40] Johnson SR, Feldman BM, Hawker GA, Classification criteria for systemic sclerosis subsets. J Rheumatol., 2007, 34:1855-1863

[41] R Seibold, Kelley’s Textbook of Rheumatology 7th Ed, Elsevier Saunders Company, 2005

[42] Radić, et al. Infection hypothesis of the pathogenesis of systemic sclerosis, J.of Medicine, 2010, v o l . 6 8 , n o 1 1

[43] Vacca A, Cormier C, Mathieu A, Kahan A, Allanore Y. Vitamin D levels and potential impact in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:1024–31

[44] Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Scleroderma-New aspects in pathogenesis and treatment, best practice and research. Clin Rheumatol.2012;26:13–24

[45] Vishalakshi Viswanath, Meghana Phiske, Systemic Sclerosis: Current Concepts in Pathogenesis and Therapeutic Aspects of Dermatological Manifestations, Indian J Dermatol.,2013,58(4):255-268

[46] Ante Jelaska, Joseph Korn, Role of apoptosis and transforming growth factor β1 in fibroblast selection and activation in systemic sclerosis, 2001, Arthritis & Rheumatism, 43(10):2230-2239

[47] Dong C, Zhu S, Deficient Smad7 expression: a putative molecular defect in scleroderma, Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Mar 19;99(6):3908-13.

[48]  Mavalia C, Scaletti C et al. Type 2 Helper T-Cell Predominance and High CD30 Expression in Systemic Sclerosis. Am J Pathol. 1997;151:1751–8

[49] Connolly MK. Systemic sclerosis and related disorders. In: Callen JF, Horn TH, Mancini AJ, Salasche SJ, Schaffer JV, Schwarz T, et al., Dermatology. 2 Mosby Elsevier; 2008. pp. 585–96

[50] Peltonen, J., Kähäri, L., Uitto, J. and Jimenez, , Increased expression of type VI collagen genes in systemic sclerosis, Arthritis & Rheumatism, 33: 1829–1835, doi: 10.1002/art.1780331211

[51] A. Tan, C.P. Denton, Recent advances in the diagnosis and treatment of interstitial lung disease in systemic sclerosis (scleroderma): a review, Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 65): S66-S74.

[52] Julien Wipff1, Romain Coriat, Outcomes of Barrett’s oesophagus related to systemic sclerosis: a 3-year EULAR Scleroderma Trials and Research prospective follow-up study, Rheumatol, 2011, 50(8): 1440-1444.doi: 10.1093/rheumatology/ker110

[53] Batal I., Domsic R.T., Medsger T.A. – Scleroderma Renal Crisis: A Pathology Perspective. International J Rheumatol, 2010; Article ID 543704

[54] Kahan A, Coghlan G, Cardiac complications of systemic sclerosis, Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep110.

[55] Wigley FM, Hummers LK. Clinical features of systemic sclerosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, Rheumatology, Mosby; 2003, 1463-1479.

[56] Beers WH, Ince A, Moore TL. Scleredema adultorum of Buschke: a case report and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006;35:355-9.

[57] Lonzetti LS, Joyal F, et al. Updating the American College of Rheumatology preliminary classification criteria for systemic sclerosis: Addition of severe nailfold capillaroscopy abnormalities markedly increases the sensitivity for limited scleroderma. Arthritis Rheum. 2001;44:735-736.

[58] Tyndall A, Fistarol S, The differential diagnosis of systemic sclerosis, Curr Opin Rheumatol. 2013 Nov;25(6):692-9. doi: 10.1097/01.bor.0000434599.51526.47.

[59] Frank Hoogen,Dinesh Khanna, 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative, Arthritis & Rheumatism, 2013, 65:11, 2737–2747.

[60] Ko-Ming Lin, Tien-Tsai Cheng1 Clinical Applications of Nailfold Capillaroscopy in Different Rheumatic Diseases, J Intern Med , 2009；20：238-247

[61] Maurizio Cutolo, State of art on nailfold capillaroscopy: a reliable diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology ?, Rheumatology, 2013, doi: 10.1093 rheumatology/ket153

[62] Scheja A, Eskilsson J, Akesson A, Inverse relation between plasma concentration of von Willebrand factor and CrEDTA clearance in systemic sclerosis,J Rheumatol, 1994;21(4):639-642

[63] Yanaba K, Takehara K, Sato S. Serum concentrations of soluble P-selectin

glycoprotein ligand-1 are increased in patients with systemic sclerosis: association with

lower frequency of pulmonary fibrosis. Ann Rheum Dis 2004;63(5):583-7.

[64] Dunne JV, van Eeden SF, Keen KJ , L-selectin and Skin Damage in Systemic Sclerosis, 2012, PLoS ONE 7(9): e44814. doi:10.1371/journal.pone.0044814

[65] Abignano G, Buch M, Emery P, Del Galdo F. Biomarkers in the management of

scleroderma: an update. Curr Rheumatol Rep 2011;13(1):4-12.]

[66] Nagy Z, Czirjak L. Increased levels of amino terminal propeptide of type III

procollagen are an unfavourable predictor of survival in systemic sclerosis. Clin Exp

Rheumatol 2005;23(2):165-72

[67] Alexandru Oanta, Dermatologie,2007, 176-180

[68] Herrick A.L., Cutolo M. – Clinical implications from capillaroscopic analysis in patients with Raynaud’s phenomenon and Systemic Sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62:2595-2604

[69] Shapiro LS. Large vessel arterial thrombosis in systemic sclerosis associated with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1990;17:685–8

[70] ] Hachulla E., Clerson P., Launay D. – Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol 2007; 34:2423-2430

[71] ] Walker U.A., Tyndall A., Czirjak L. et al. – Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2007;66:754-763

[72] Khimdas S., Harding S., Bonner A. et al. – Associations with digitalulcers in a large cohort of systemic sclerosis: results from the CanadianScleroderma Research Group Registry. Arthritis Care & Res 2011; 63:142-149

[73] ] Herrick A.L., Roberts C., Tracey A. et al. – Lack of agreement between rheumatologists in defi ning digital ulceration in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009; 60:878-882

[74] Taylor MH et al, Ulnar artery involment in systemic sclerosis, J Rheumatol, 2002,29:102-106

[75] Singh A, Ambujam S, Varghese A, Vishranth S P, Sadanandan N. Salt-and-pepper appearance: A cutaneous clue for the diagnosis of systemic sclerosis. Indian J Dermatol 2012;57:412-3

[76] T Ogawa, T Ogura, Paraspinal and intraspinal calcinosis: frequent complications in patients with systemic sclerosisAnn Rheum Dis 2009;68:10 1655-1656

[77] Steen VD, Medsger TA, Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival, Arth Rheum 2001, 44:2828–2835

[78] Merkel PA, Silliman NP, Patterns and predictors of change in outcome measures in clinical trials in scleroderma: an individual patient meta-analysis of 629 subjects with diffuse cutaneous systemic sclerosis, Arthritis Rheum. 2012 Oct;64(10):3420-9. doi: 10.1002/art.34427.

[79] Ranque B, Myopathies related to systemic sclerosis: a case-control study of associated clinical and immunological features, Scand J Rheumatol. 2010;39(6):498-505.doi: 10.3109/03009741003774626

[80] Thombs BD, Taillefer SS, Depression in patients with systemic sclerosis: a systematic review of the evidence, Arthritis Rheum. 2007 Aug 15;57(6):1089-97.

[81] CHRIS T. DERK, MEHMOODUR RASHEED, Increased Incidence of Carcinoma of the Tongue in Patients with Systemic Sclerosis, J Rheumatol April 2005 32(4):637-641

[82] I. MARIE ,P. DUCROTTE, Watermelon stomach in systemic sclerosis: its incidence and management, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2008Volume 28, Issue 4, 412–421

[83] SHERVIN ASSASSI, MARVIN J, Primary Biliary Cirrhosis, PBC Autoantibodies, and Hepatic Parameter Abnormalities in a Large Population of Systemic Sclerosis Patients, J of Rheumatol, vol. 36,  no. 10 2250-225

[84] Betty Chang, Fredrick M Wigley, Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease, 2003, J Rheumatol, vol. 30, no. 11 2398-2405

[85] M. Hinchcliff, C.S. Desai, Prevalence, prognosis, and factors associated with left ventricular diastolic dysfunction in systemic sclerosis, Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl. 71): S30-S37.

[86] Ashley D Beall, Paul J Nietert, Ethnic disparities among patients with pulmonary hypertension associated with systemic sclerosis, 2007, J Rheumatol, vol. 34 no. 6 1277-1282

[87] Akram M.R., Handler C.E., Williams M. et al. – Angiographically proven coronary artery disease in scleroderma. Rheumatology, 2006; 45:1395-1398

[88] Amanzi L., Braschi F., Fiori G. et al. – Digital ulcers in scleroderma:staging, characteristics and sub-setting through observation of 1614 digital lesions. Rheumatology 2010; 49:1374-1382

[89] Coha B, Cardiac arrhythmia as a side effect of ketanserin therapy in a patient with systemic scleroderma, 2012, Acta Dermatovenerol Croat. 2012;20(1):54-6.

[90] Chingching Foocharoen, Erectile dysfunction is frequent in systemic sclerosis and associated with severe disease: a study of the EULAR Scleroderma Trial and Research group, Arthritis Research & Therapy, 2012, http://arthritisresearch.com/content/14/1/R37

[91] Impens AJ, Seibold JR. Vascular Alterations and Sexual Function in Systemic Sclerosis. Int J Rheumatol 2010, 2010139020

[92] Hietarinta M, Lassila O, Hietaharju A, Association of anti-U1RNP- and anti-Scl-70-antibodies with neurological manifestations in systemic sclerosis,1994, Scand J Rheumatol, 23(2):64.

[93] Onishi A, Sugiyama D, Kumagai , Cancer incidence in systemic sclerosis: meta-analysis of population-based cohort studies, Arthritis Rheum, 2013;65(7):1913-21. doi: 0.1002/art.37969.

[94] Alessandro Antonelli, Clodoveo Ferri, Clinical and subclinical autoimmune thyroid disorders in systemic sclerosis, 2007, European Journal of Endocrinology, 156 431–437

[95] Domsic R.T., Rodriguez-Reyna T. – Skin thickness progression rate: a predictor of mortality and early internal organ involvement in diffuse scleroderma, Ann Rheum Dis 2011; 70:104-109

[96] Kobak S, Oksel F, The frequency of sicca symptoms and Sjögren's syndrome in patients with systemic sclerosis, Int J Rheum Dis.,2013;16(1):88-92. doi: 10.1111/j.1756-185X.2012.01810.x.

[97] RUBÉN, E.-C., MANUEL, V.-R., (2010), Ciprofloxacin utility as antifibrotic in the skin of patients with scleroderma. J of Dermatology, 37: 323–329. doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.00826.x

[98] Steinman RA, Robinson AR, Feghali-Bostwick CA (2012) Antifibrotic Effects of Roscovitine in Normal and Scleroderma Fibroblasts. PLoS ONE 7(11): e48560. doi:10.1371/journal.pone.0048560

[99] Blagojevic J, Matucci-Cerinic M., Are statins useful for treating vascular involvement in systemic sclerosis?, Nat Clin Pract Rheumatol. 2009 Feb;5(2):70-1. doi: 10.1038/ncprheum0993.

[100] Poormoghim H, Moradi Lakeh M, Cyclophosphamide for scleroderma lung disease: a systematic review and meta-analysis, Rheumatol Int. 2012;32(8):2431-44. doi: 10.1007/s00296-011-1967-y. Epub 2011 Jun 21.

[101] Allanore, Y., Seror, R., Chevrot, A., (2007), Hand vascular involvement assessed by magnetic resonance angiography in systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism, 56: 2747–2754, doi: 10.1002/art.2273

[102] Cozzi F, Pigatto E, Low occurrence of digital ulcers in scleroderma patients treated with bosentan for pulmonary arterial hypertension: a retrospective case-control study, Clin Rheumatol. 2013 May;32(5):679-83. doi: 10.1007/s10067-013-2172-z. Epub 2013 Jan 24.

[103] Bounas A, Andonopoulos AP, Mycophenolate mofetil as first-line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease, Rheumatology,2006;45:1005-8.

[104] Suzana Jordan, Jörg H W Distler, Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the (EUSTAR) group, Ann Rheum Dis,  doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

[105]  Smith L, Polsky D, Franks AG., Jr Botulinum Toxin-A for the Treatmentof Raynaud Syndrome. Arch Dermatol.

[106] A. Tan, C.P. Denton, Recent advances in the diagnosis and treatment of interstitial

lung disease in systemic sclerosis, Clin Exp Rheumatol, 2011; 29 (Suppl. 65):S66-S74.

[107] C. P. Denton, G. Lapadula, Renal complications and scleroderma renal crisis, Rheumatology (2009) 48 (suppl 3): iii32-iii35.doi:10.1093/rheumatology/ken483

[108] O Kowal-Bielecka,1 R Landewe, EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the (EUSTAR)

[109] Olga Gorlova, Jose-Ezequiel Martin, Identification of Novel Genetic Markers Associated with Clinical Phenotypes of Systemic Sclerosis through a Genome-Wide Association Strategy,, 2011, DOI: 10.1371/journal.pgen.1002178

[1] Ionescu R, „Esențialul în Reumatologie”,Editura Medicală AMALTEA, București, 2006

[2] Curzio C. An account of an extraordinary disease of the skin and its cure. Philosophical Trans 1754;48:579 Gintrac M. Note sur la sclerodermie. Rev Med Chir. Paris 1847;2:263-81.

[3] Chifflot H, Fautzi B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:223-23

[4] Frank Arnett, Robert Howard, Increased prevalence of systemic sclerosis in a native american tribe in oklahoma. Association with an amerindian HLA haplotype, Arthritis Rheu, 1996, 39:1362–1370

[5] Arnett FC, Cho M, Chatterjee S, et al. Familial occurrence frequencies and relative risks for systemic sclerosis (scleroderma) in three United States cohorts. Arthritis Rheum, 2001;44:1359-62.

[6] John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley, Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management, Springer

[7] Allcock RJ, Forrest I, A study of the prevalence of systemic sclerosis in northeast England Rheumatology (2004) 43 (5): 596-602.

[8] Mayes MD, Lacey JV, Beebe-Dimmer J, et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48:2246-2255

[9]Adams Waldorf KM ,Nelson JL, Autoimmune disease during pregnancy and the microhimerism legacy of pregnancy.Immunol Invest. 2008 ;37:631-639

[10]Cockrill T,Arnett FC, Separate influences of birth order and gravidy/parity on the development of systemic sclerosis, Arthritis Care Res,2010 ;62:418-424

[11]McNearney TA,Revelle JD,Mayes, Pulmonary involment in systemic sclerosis:associations with genetic,serologic,sociodemografic and behavioral factors,Arthritis Rheum,2007;57:318-326

[12]Le Guern V,Mahr A et al, Prevalence of systemic sclerosis in a French multi ethnic county,Rheumatology(Oxford),2004;43:1129-1137

[13] Martin JE, Broen JC, Carmona FD, dentification of CSK as a systemic sclerosis genetic risk factor through Genome Wide Association Study follow-up, Hum Mol Genet. 2012;21:2825–2835

[14] Filemon K. Tan, Frank C. Arnett, Autoantibodies to the Extracellular Matrix Microfibrillar Protein, Fibrillin-1, in Patients with Scleroderma and Other Connective, J Immunol 1999; 163:1066-1072;

[15]Feghali-Bostwick C, Medsger TA Jr, Wright TM. Analysis of systemic sclerosis in twins reveals low concordance for disease and high concordance for the presence of antinuclear antibodies. Arthritis Rheum 2003;48:1956–1963.

[16] Zhou X, Tan FK, Xiong M, Arnett FC, Feghali-Bostwick CA.Monozygotic twins clinically discordant for sclerodermashow concordance for fibroblast gene expression profiles.Arthritis Rheum 2005;52:3305–3314.

[17] Arnett FC, Gourh P, (MHC) class II alleles, haplotypes and epitopes which confer susceptibility or protection in systemic sclerosis: analyses in 1300 Caucasian, African-American and Hispanic cases and 1000 controls, Ann Rheum Dis. 2010;69(5):822-827

[18] Graham RR, Kyogoku C, Sigurdsson S et al. Three functional variants of IFN regulatory factor 5 (IRF5) define risk and protective haplotypes for human lupus. Proc Natl

Acad Sci USA 2007;104:6758–6763.

[19] Yannick Allanore, Philippe Dieude ,Catherine Boileau, Genetic background of systemic sclerosis: autoimmune genes take centre stage, Rheumatology 2010;49:203–210

[20] Erasmus LD. Scleroderma in goldminers on the Witwatersrand with particular reference to pulmonary manifestations. S Afr Lab Clin Med 1957;3:209–231

[21] Sluis-Cremer GK, Ehessel PA, Nizdo EH, et al. Silica, silicosis, and progressive systemic sclerosis. Br J Ind Med 1985;4:838–843.

[22] Brown JM, Pfau JC, Holian A. Immunoglobulin and lymphocyte responses following silica exposure in New Zealand mixed mice. Inhalation Toxicol 2004; 16:133–139.

[23] Englert H, Small-McMahon J, Davis K, et al. Male systemic sclerosis and occupational silica exposure-a population-based study. Aust N Z J Med 2000; 30:215–220.

[24] Slimani S, Ben Ammar A, Ladjouze-Rezig A. Connective tissue diseases after heavy exposure to silica: a report of nine cases in stonemasons. Clin Rheumatol 2010; 29:531–533.

[25] Chaudhary P, Chen X, Assassi S, Cigarette smoking is not a risk factor for systemic sclerosis, Arthritis Rheum. 2011 Oct;63(10):3098-102. doi: 10.1002/art.30492

[26] Yamamoto T, Vascular Changes in Bleomycin-Induced Scleroderma, Hindawi Publishing Corporation International Journal of Rheumatology,2011, ID 270938, doi:10.1155/2011/270938

[27] Magnant J, de Monte M, Guilmot JL, et al. Relationship between occupational risk factors and severity markers of systemic sclerosis. J Rheumatol 2005; 32:1713–1718

[28] I Gavanescu,* G Pihan, Mycoplasma infection induces a scleroderma-like centrosome autoantibody response in mice, Clin Exp Immunol. 2004 ; 137(2): 288–297

[29] Lockey JE, Kelly CR, Cannon GW, Journal of Occupational Medicine. : Official Publication of the Industrial Medical Association [1987, 29(6):493-496]

[30] Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, Kelley's Textbook of Rheumatology, Volume 1, Ninth ed ,Elsevier Sauders, 2012, 1342-1363

[31] John H. Klippel, Leslie J. Crofford, Primer on the Rheumatic Diseases, Springer, 2008, 351-362

[32] Baxter, R.M., Crowell, T.P., McCrann, M.E., Frew,E.M., and Gardner, Analysis of the tight skin (Tsk1/+) mouse as a model for testing antifibroticagents. Lab. Invest,2005,. 85:1199–1209.

[33] John Varga1 and David Abraham, Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder, The Journal of Clinical Investigation,2007

[34] Kahaleh, M.B. 2004. Raynaud phenomenon and the vascular disease in scleroderma. Curr. Opin. Rheumatol. 16:718-722

[35] Cambrey, A.D., et al. 1994. Increased levels of endothelin-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with systemic sclerosis contribute to fibroblast mitogenic activity in vitro. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 11:439-445.

[36] Sergio A. Jimenez, Chris T. Derk, Following the Molecular Pathways toward an Understanding of the Pathogenesis of Systemic Sclerosis, Annals of Internal Medicine, 2004;140:37-50

[37] Harisson

[38] LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol. 1988;15:202-205.

[39] Peterson LS, Nelson AM et all, Epidemiologia morfeei (sclerodermiei localizate) in tinutul Olmsted 1960-1993, J Rheumatol, 1997, 24:73-80

[40] Johnson SR, Feldman BM, Hawker GA, Classification criteria for systemic sclerosis subsets. J Rheumatol., 2007, 34:1855-1863

[41] R Seibold, Kelley’s Textbook of Rheumatology 7th Ed, Elsevier Saunders Company, 2005

[42] Radić, et al. Infection hypothesis of the pathogenesis of systemic sclerosis, J.of Medicine, 2010, v o l . 6 8 , n o 1 1

[43] Vacca A, Cormier C, Mathieu A, Kahan A, Allanore Y. Vitamin D levels and potential impact in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:1024–31

[44] Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Scleroderma-New aspects in pathogenesis and treatment, best practice and research. Clin Rheumatol.2012;26:13–24

[45] Vishalakshi Viswanath, Meghana Phiske, Systemic Sclerosis: Current Concepts in Pathogenesis and Therapeutic Aspects of Dermatological Manifestations, Indian J Dermatol.,2013,58(4):255-268

[46] Ante Jelaska, Joseph Korn, Role of apoptosis and transforming growth factor β1 in fibroblast selection and activation in systemic sclerosis, 2001, Arthritis & Rheumatism, 43(10):2230-2239

[47] Dong C, Zhu S, Deficient Smad7 expression: a putative molecular defect in scleroderma, Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Mar 19;99(6):3908-13.

[48]  Mavalia C, Scaletti C et al. Type 2 Helper T-Cell Predominance and High CD30 Expression in Systemic Sclerosis. Am J Pathol. 1997;151:1751–8

[49] Connolly MK. Systemic sclerosis and related disorders. In: Callen JF, Horn TH, Mancini AJ, Salasche SJ, Schaffer JV, Schwarz T, et al., Dermatology. 2 Mosby Elsevier; 2008. pp. 585–96

[50] Peltonen, J., Kähäri, L., Uitto, J. and Jimenez, , Increased expression of type VI collagen genes in systemic sclerosis, Arthritis & Rheumatism, 33: 1829–1835, doi: 10.1002/art.1780331211

[51] A. Tan, C.P. Denton, Recent advances in the diagnosis and treatment of interstitial lung disease in systemic sclerosis (scleroderma): a review, Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (Suppl. 65): S66-S74.

[52] Julien Wipff1, Romain Coriat, Outcomes of Barrett’s oesophagus related to systemic sclerosis: a 3-year EULAR Scleroderma Trials and Research prospective follow-up study, Rheumatol, 2011, 50(8): 1440-1444.doi: 10.1093/rheumatology/ker110

[53] Batal I., Domsic R.T., Medsger T.A. – Scleroderma Renal Crisis: A Pathology Perspective. International J Rheumatol, 2010; Article ID 543704

[54] Kahan A, Coghlan G, Cardiac complications of systemic sclerosis, Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep110.

[55] Wigley FM, Hummers LK. Clinical features of systemic sclerosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, Rheumatology, Mosby; 2003, 1463-1479.

[56] Beers WH, Ince A, Moore TL. Scleredema adultorum of Buschke: a case report and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006;35:355-9.

[57] Lonzetti LS, Joyal F, et al. Updating the American College of Rheumatology preliminary classification criteria for systemic sclerosis: Addition of severe nailfold capillaroscopy abnormalities markedly increases the sensitivity for limited scleroderma. Arthritis Rheum. 2001;44:735-736.

[58] Tyndall A, Fistarol S, The differential diagnosis of systemic sclerosis, Curr Opin Rheumatol. 2013 Nov;25(6):692-9. doi: 10.1097/01.bor.0000434599.51526.47.

[59] Frank Hoogen,Dinesh Khanna, 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative, Arthritis & Rheumatism, 2013, 65:11, 2737–2747.

[60] Ko-Ming Lin, Tien-Tsai Cheng1 Clinical Applications of Nailfold Capillaroscopy in Different Rheumatic Diseases, J Intern Med , 2009；20：238-247

[61] Maurizio Cutolo, State of art on nailfold capillaroscopy: a reliable diagnostic tool and putative biomarker in rheumatology ?, Rheumatology, 2013, doi: 10.1093 rheumatology/ket153

[62] Scheja A, Eskilsson J, Akesson A, Inverse relation between plasma concentration of von Willebrand factor and CrEDTA clearance in systemic sclerosis,J Rheumatol, 1994;21(4):639-642

[63] Yanaba K, Takehara K, Sato S. Serum concentrations of soluble P-selectin

glycoprotein ligand-1 are increased in patients with systemic sclerosis: association with

lower frequency of pulmonary fibrosis. Ann Rheum Dis 2004;63(5):583-7.

[64] Dunne JV, van Eeden SF, Keen KJ , L-selectin and Skin Damage in Systemic Sclerosis, 2012, PLoS ONE 7(9): e44814. doi:10.1371/journal.pone.0044814

[65] Abignano G, Buch M, Emery P, Del Galdo F. Biomarkers in the management of

scleroderma: an update. Curr Rheumatol Rep 2011;13(1):4-12.]

[66] Nagy Z, Czirjak L. Increased levels of amino terminal propeptide of type III

procollagen are an unfavourable predictor of survival in systemic sclerosis. Clin Exp

Rheumatol 2005;23(2):165-72

[67] Alexandru Oanta, Dermatologie,2007, 176-180

[68] Herrick A.L., Cutolo M. – Clinical implications from capillaroscopic analysis in patients with Raynaud’s phenomenon and Systemic Sclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62:2595-2604

[69] Shapiro LS. Large vessel arterial thrombosis in systemic sclerosis associated with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1990;17:685–8

[70] ] Hachulla E., Clerson P., Launay D. – Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J Rheumatol 2007; 34:2423-2430

[71] ] Walker U.A., Tyndall A., Czirjak L. et al. – Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann Rheum Dis 2007;66:754-763

[72] Khimdas S., Harding S., Bonner A. et al. – Associations with digitalulcers in a large cohort of systemic sclerosis: results from the CanadianScleroderma Research Group Registry. Arthritis Care & Res 2011; 63:142-149

[73] ] Herrick A.L., Roberts C., Tracey A. et al. – Lack of agreement between rheumatologists in defi ning digital ulceration in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2009; 60:878-882

[74] Taylor MH et al, Ulnar artery involment in systemic sclerosis, J Rheumatol, 2002,29:102-106

[75] Singh A, Ambujam S, Varghese A, Vishranth S P, Sadanandan N. Salt-and-pepper appearance: A cutaneous clue for the diagnosis of systemic sclerosis. Indian J Dermatol 2012;57:412-3

[76] T Ogawa, T Ogura, Paraspinal and intraspinal calcinosis: frequent complications in patients with systemic sclerosisAnn Rheum Dis 2009;68:10 1655-1656

[77] Steen VD, Medsger TA, Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival, Arth Rheum 2001, 44:2828–2835

[78] Merkel PA, Silliman NP, Patterns and predictors of change in outcome measures in clinical trials in scleroderma: an individual patient meta-analysis of 629 subjects with diffuse cutaneous systemic sclerosis, Arthritis Rheum. 2012 Oct;64(10):3420-9. doi: 10.1002/art.34427.

[79] Ranque B, Myopathies related to systemic sclerosis: a case-control study of associated clinical and immunological features, Scand J Rheumatol. 2010;39(6):498-505.doi: 10.3109/03009741003774626

[80] Thombs BD, Taillefer SS, Depression in patients with systemic sclerosis: a systematic review of the evidence, Arthritis Rheum. 2007 Aug 15;57(6):1089-97.

[81] CHRIS T. DERK, MEHMOODUR RASHEED, Increased Incidence of Carcinoma of the Tongue in Patients with Systemic Sclerosis, J Rheumatol April 2005 32(4):637-641

[82] I. MARIE ,P. DUCROTTE, Watermelon stomach in systemic sclerosis: its incidence and management, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2008Volume 28, Issue 4, 412–421

[83] SHERVIN ASSASSI, MARVIN J, Primary Biliary Cirrhosis, PBC Autoantibodies, and Hepatic Parameter Abnormalities in a Large Population of Systemic Sclerosis Patients, J of Rheumatol, vol. 36,  no. 10 2250-225

[84] Betty Chang, Fredrick M Wigley, Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease, 2003, J Rheumatol, vol. 30, no. 11 2398-2405

[85] M. Hinchcliff, C.S. Desai, Prevalence, prognosis, and factors associated with left ventricular diastolic dysfunction in systemic sclerosis, Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (Suppl. 71): S30-S37.

[86] Ashley D Beall, Paul J Nietert, Ethnic disparities among patients with pulmonary hypertension associated with systemic sclerosis, 2007, J Rheumatol, vol. 34 no. 6 1277-1282

[87] Akram M.R., Handler C.E., Williams M. et al. – Angiographically proven coronary artery disease in scleroderma. Rheumatology, 2006; 45:1395-1398

[88] Amanzi L., Braschi F., Fiori G. et al. – Digital ulcers in scleroderma:staging, characteristics and sub-setting through observation of 1614 digital lesions. Rheumatology 2010; 49:1374-1382

[89] Coha B, Cardiac arrhythmia as a side effect of ketanserin therapy in a patient with systemic scleroderma, 2012, Acta Dermatovenerol Croat. 2012;20(1):54-6.

[90] Chingching Foocharoen, Erectile dysfunction is frequent in systemic sclerosis and associated with severe disease: a study of the EULAR Scleroderma Trial and Research group, Arthritis Research & Therapy, 2012, http://arthritisresearch.com/content/14/1/R37

[91] Impens AJ, Seibold JR. Vascular Alterations and Sexual Function in Systemic Sclerosis. Int J Rheumatol 2010, 2010139020

[92] Hietarinta M, Lassila O, Hietaharju A, Association of anti-U1RNP- and anti-Scl-70-antibodies with neurological manifestations in systemic sclerosis,1994, Scand J Rheumatol, 23(2):64.

[93] Onishi A, Sugiyama D, Kumagai , Cancer incidence in systemic sclerosis: meta-analysis of population-based cohort studies, Arthritis Rheum, 2013;65(7):1913-21. doi: 0.1002/art.37969.

[94] Alessandro Antonelli, Clodoveo Ferri, Clinical and subclinical autoimmune thyroid disorders in systemic sclerosis, 2007, European Journal of Endocrinology, 156 431–437

[95] Domsic R.T., Rodriguez-Reyna T. – Skin thickness progression rate: a predictor of mortality and early internal organ involvement in diffuse scleroderma, Ann Rheum Dis 2011; 70:104-109

[96] Kobak S, Oksel F, The frequency of sicca symptoms and Sjögren's syndrome in patients with systemic sclerosis, Int J Rheum Dis.,2013;16(1):88-92. doi: 10.1111/j.1756-185X.2012.01810.x.

[97] RUBÉN, E.-C., MANUEL, V.-R., (2010), Ciprofloxacin utility as antifibrotic in the skin of patients with scleroderma. J of Dermatology, 37: 323–329. doi: 10.1111/j.1346-8138.2010.00826.x

[98] Steinman RA, Robinson AR, Feghali-Bostwick CA (2012) Antifibrotic Effects of Roscovitine in Normal and Scleroderma Fibroblasts. PLoS ONE 7(11): e48560. doi:10.1371/journal.pone.0048560

[99] Blagojevic J, Matucci-Cerinic M., Are statins useful for treating vascular involvement in systemic sclerosis?, Nat Clin Pract Rheumatol. 2009 Feb;5(2):70-1. doi: 10.1038/ncprheum0993.

[100] Poormoghim H, Moradi Lakeh M, Cyclophosphamide for scleroderma lung disease: a systematic review and meta-analysis, Rheumatol Int. 2012;32(8):2431-44. doi: 10.1007/s00296-011-1967-y. Epub 2011 Jun 21.

[101] Allanore, Y., Seror, R., Chevrot, A., (2007), Hand vascular involvement assessed by magnetic resonance angiography in systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism, 56: 2747–2754, doi: 10.1002/art.2273

[102] Cozzi F, Pigatto E, Low occurrence of digital ulcers in scleroderma patients treated with bosentan for pulmonary arterial hypertension: a retrospective case-control study, Clin Rheumatol. 2013 May;32(5):679-83. doi: 10.1007/s10067-013-2172-z. Epub 2013 Jan 24.

[103] Bounas A, Andonopoulos AP, Mycophenolate mofetil as first-line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease, Rheumatology,2006;45:1005-8.

[104] Suzana Jordan, Jörg H W Distler, Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the (EUSTAR) group, Ann Rheum Dis,  doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

[105]  Smith L, Polsky D, Franks AG., Jr Botulinum Toxin-A for the Treatmentof Raynaud Syndrome. Arch Dermatol.

[106] A. Tan, C.P. Denton, Recent advances in the diagnosis and treatment of interstitial

lung disease in systemic sclerosis, Clin Exp Rheumatol, 2011; 29 (Suppl. 65):S66-S74.

[107] C. P. Denton, G. Lapadula, Renal complications and scleroderma renal crisis, Rheumatology (2009) 48 (suppl 3): iii32-iii35.doi:10.1093/rheumatology/ken483

[108] O Kowal-Bielecka,1 R Landewe, EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the (EUSTAR)

[109] Olga Gorlova, Jose-Ezequiel Martin, Identification of Novel Genetic Markers Associated with Clinical Phenotypes of Systemic Sclerosis through a Genome-Wide Association Strategy,, 2011, DOI: 10.1371/journal.pgen.1002178