Schizofrenia

Introducere

Schizofrenia este o boală cu un patomechanism foarte complexă. Schizofrenia se caracterizează prin halucinații, delir, comportment și gândire dezorganizată. În țările dezvoltate se afectează 1% din populație. Se poate caracterizează cu trei simptome caracteristice, care includ: semne pozitive, agresivitate, halucinații auditive sau vizuale, semne negative, izolarea socială, lipsa motivației, și semne cognitive, probleme de memorie. Schizofrenia este o boală cronică, ce necesită tratament pe toată durata vieții, chiar dacă pacientul se simte mai bine, iar simptomele nu sunt evidente. Antipsihotice atipice sunt eficiente atât pe simptomele negative cât și pe cele pozitive.  Scopul terapiei antipsihotice este mărirea calității de viață ale paciențiilor schizofrenice.

Scopul acestei lucrări a fost studiul medicamentelor antipsihotice atipice; identificări, controlul purității, metode de dozare. Sunt prezentate cele mai importate metode de obținere, structura chimică, și proprietăți fizico-chimice, metabolismul, lipofilitate, categorizarea antipsihotice, efect și utilizare. Pe lângă proprietăți și metodele de obținere, sunt prezentate și relații între structura chimică și activitate farmacologică, preparate farmaceutice care sunt registrate în România.

Schizofrenia

Schizofrenia este o psihoză caracterizată prin deteriorarea proceselor de gândire și atitudine. Tulburarea se manifestă prin halucinații auditive, deliruri paranoid și este însoțită de disfuncție socială. Psihozele se clasifică în următoarele categorii:

Schizofrenia: paranoidă, parțial, catatonic, nediferențiat

Tulburare paranoică: se caracterizează prin mania persecuției

Tulburări de tip schizofrenic: cu simptome asemănătoare ca schizofrenia, dar cu o durată mai scurtă

Psihoze ale vârstnicilor: anomalii cerebrale, care se manifestă după 60 ani

Există două teorii pentru apariția schizofreniei: ipoteza dopaminergică, modelul de tulburări de regulație. Tratamentul primar pentru schizofrenie este reprezentat de medicamente antipsihotice. Antipsihoticele de a doua generație, sunt utilizate pe scară largă în tratamentul schizofreniei. Principalul element de siguranță care le distinge de neurolepticele clasice este tendința lor mai mică de a produce reacții adverse extrapiramidale.

Clasificarea antipsihoticelor

Neurolepticele se clasifică în mod următor: antipsihotice de prima generație (tipice) și antipsihotice de a doua generație (atipice). Modul de acțiune ale antipsihotice atipice nu este unică. Neorolepticele tipice prin antagonizare receptoriilor D2 se poate afecta simptomele pozitive ale schizofreniei. Antipsihoticele de a doua generație arată afinitate spre receptorii 5-HT1A,A. Din acest caz antipsihotice atipice are mai puține reacții adverse. Lângă efectul antipsihotic, neurolepticele atipice are și efect anxiolitic. Ameliorează funcțiile cognitive ale paciențiilor, sunt eficace și pentru cazurile care anterior au fost reszistente la terapie (clozapină). În zilele noastre cercetarea se schimbă spre direcția produselor farmaceutice depot, datorită faptului că controlul și îngrijirea bolnavilor este mult mai simplu. Ultimele două produse depot, care se află încă în stadiul de cercetare sunt: paliperidonă și aripiprazol.

2.1. Clasificarea antipsihotice atipice după structura chimică:

2.1.1. Benzamide: amisulprid, sulpirid, tiaprid, cisaprid, nemonaprid, remoxiprid

2.1.2. Triciclice: amoxapina, asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina

2.1.3. Aril-piperazine, aril-piperidine: aripiprazol, cariprazina, melperona, paliperidona, risperidona, sertindol, ziprasidona

3. Proprietăți fizico-chimice

Sunt substanțe albe, cristaline, nu se dizolvă în formă bazică, numai sărurile lor se dizolvă, dă posibilitatea folosirea lor ca injecție. Constantă de aciditate (pKa) este 9 în cazul N-alifatic și N-piperidinic. Compuși triciclice sunt substanțe galbene, care nu se dizolvă în apă, dar se dizolvă moderat în alcool. În cazul în care aril-piperazină N4 se leagă cu un grup electrofil, bazicitatea grupului va diminua. Toate substanțele are o activitate în UV, în primul rând oxidabilitatea, este caracteristic substanțelor triciclice.

Mecanism de acțiune, interacțiuni între substanțe și receptori

Simptomele princsipale ale schizofrenie se referă la tulburări ale neurotransmisii dopaminergici, dar se schimbă și mecanismele glutaminergici. Cinci cale ale sistemului dopaminergici au rol în apariția schizofreniei: sist. mezolimbic, mezocortical, nigrostriatal, tuberoinfundibular, ultimul sistem este cunoscut parțial. Efectul antipsihotice de a doua generație, contsă în antagonizarea mai slabă ale receptorilor D2 și au o afinitate mai puternică pentru receptorii 5-HT. Esența antipsihoticelor atipice este antagonizarea/agonism parțial ale receptoriilor 5-HT/D2. În aceată categori face parte: clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, perospirona, zotepina, sertindol, loxapin, iloperidona, asenapina, nemonaprid. O altă categoria este agoniștii parțiali ale receptorii D2, care are mai puțin reacții adverse. Reprezentant principal al acestei grupă este aripiprazola. Esența celălalte reprezentanții antipsihotice atipice este că sunt parțial agoniști ale receptoriilor 5-HT1A și o afinitate slabă pentru receptorii D2 (ex. ziprasidona, quetiapina, clozapina). Din substanțe atipice cariprazina reprezintă o alte categorie, pentru că este antagonist parțial pe receptorii D2,3. Pentru apariția efectului antipsihotic este necesară legăura receptoriilor în proporție de 60% iar legături peste 80% conduce la efecte adverse.

Metabolism

Pentru metabolizarea neuroleptice sunt responsabil enzimele CYP 450. 40% al antipsihoticelor au ca substrat enzima CYP2D6, 23% enzima CYP3A4 iar 18% al substanțelor se metabolizează pe CYP1A2. Cele mai caracteristice transformare al neurolepticelor tipice sunt: oxidare, formarea grupelor hidroxilice (alcoolice, fenolice), sulfoxidice, sulfonilice. În cursul metabolizării se formează metabolit activ ex. risperidonă-paliperidonă.

5.1. Metabolizarea antipsihotice tipice și atipice pe enzima CYP450:

7. Analiza și analitica

21 dintre substanțe tipice și 7 dintre substanțe atipice apare în Ph. Eur. Ed.7 în forma oficială ca substanță bazică sau în forma de săruri. Scopul formarea sărurilor constă în dizolvarea substanțelor în apă. Sarea se poate forma cu ajutorul acidului clorhidric, acid maleic, acid boric. Prin esterificarea substanțelor crește și lipofilitatea. Modul de identificarea cel mai frecventă ale antipsihoticelor este spectru de UV. La controlul de purificare al neurolepticele atipice se folosesc HPLC. Dozarea substanțelor se poate efectua acidimetric în mediu neapos.

8. Utilizare

Pentru pacienții la care se utilizează medicamentele antipsihotice atipice, este necesară diminuarea efectelor adverse, pentru acest scop se folosește medicamentele depot. După apariția cel mai recent medicament, lurasidonă, se constată că influențează pozitiv simptomele cognitive, dar acest fapt se poate dovedi numai după o terapie îndelungată. Scopul substanțelor atipice este reducerea efectelor adverse extrapiramidale. Cu neuroleptice nu se poate vindeca schizofrenia, ci numai se poate ameliora simptomele bolii. Lângă eficacitatea acestor substanțe apar și niște reacții adverse ca, creșterea în greutate, diabet tip2, agranulocitoză și bolii cardovasculare.

9. Sinteza antipsihoticelor

10. Relații structură-efect

Tabel 10.1. Afinitatea antipsihoticelor către receptor:

Concluzie

Antipsihotice de a doua generație, reprezintă o nouă posibilitate în terapia schizofreniei. Efectul antipsihoticelor atipice constă în, antagonizarea a receptorilor D2/5-HT. Caracteristicile benzamidelor este grupa fenil-CO-NH, la care se leagă o grupă bazică care conține azot. Substanțele triciclice se poate caracteria prin hetrociclice 6-7-6 sau 6-7-5 condensat liniară. Aril-piperazină și aril-piperidină are un heterociclu care asigură bazicitatea substanței și la care se leagă printr-un atom N sau N4, o grupare aromatică.

Metabolizarea substanțelor tipice și atipice, arată niște diferență, fiindcă unele neuroleptice atipice formează metabolite active. Pentru identificarea antipsihoticelor se poate utiliza spectrele IR, UV; CSS sau prin verificarea unghiului de rotație. Dozarea substanțelor se poate efectua prin titrarea în mediu neapos. Controlul de puritate se poate efectua cu ajutorul HPLC.

Cu ajutorul antipsihotice atipice se poate alege cel mai efectiv terapie pentru pacienții schizofrenice. În zilele noatre cercetarea antipsihoticelor atipice, înseamnă un nou capitol în terapia bolii, multe substanțe sunt în faza de înregistrare.