Salvia miltiorrhiza , perspective asupra poten țialului său farmacologic Candidat, Teodora Nebunu Coordonatori, Prof. Univ. Dr. Anca Miron Asist…. [612719]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
GRIGORE T. POPA IAȘI

LUCRARE DE LICENȚĂ

Salvia miltiorrhiza , perspective asupra
poten țialului său farmacologic

Candidat: [anonimizat],
Prof. Univ. Dr. Anca Miron
Asist. Univ. Dr. Adriana Trifan

Facultatea de Farmacie
Disciplina: Farmacognozie

2019

Cuprins

Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 1
I.Date generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 2
I.1.Încadrare sistematică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 2
I.2.Descriere botanică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 2
I.3.Compoziție chimică ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 4
I.4.Scurt istoric și utilizări în medicina tradițională ………………………….. ………………………….. … 8
I.5.Posologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 9
II.Studii non -clinice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 10
II.1.Efectele asupra aparatului cardiovascular ………………………….. ………………………….. ………. 10
II.2.Efectele asupra sistemului nervos central ………………………….. ………………………….. ………. 13
II.3.Efectul antioxidant ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 21
II.4.Efectul antitumoral ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 23
II.5.Efectul antiosteoporotic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 24
II.6.Efectul în complicațiile diabetului zaharat ………………………….. ………………………….. …….. 24
II.7.Concluzii privind studiile non -clinice ………………………….. ………………………….. ……………. 25
III.Studii clinice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 26
III.1.Efectele în bolile cardiovascular e ………………………….. ………………………….. ………………… 26
III.2.Efectele asupra sistemului nervos central ………………………….. ………………………….. ……… 31
III.3.Efectul antioxidant ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 32
III.4.Efectul anti osteoporotic ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 33
III.5.Efectul în complicațiile diabetului zaharat ………………………….. ………………………….. ……. 33
III.6.Efectul hepatoprotector ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 36
II.7.Concluzii privind studiile clinice ………………………….. ………………………….. ………………….. 37
IV.Farmacocinetică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 39
IV.1.Animale de laborator ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 39
IV.2.Subiecți umani ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 40
V.Farmacodinamie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 42
V.1.Mecanismul de acțiune la nivel cardiovascular ………………………….. ………………………….. . 42
V.2.Mecanismul de acțiune la nivel neurologic ………………………….. ………………………….. ……. 43
V.3.Mecanismul de acțiune în tratamentul diabetului zaharat ………………………….. …………….. 43
V.4.Mecanismul de acțiune antioxidant ………………………….. ………………………….. ………………. 44

V.5.Mecanismul de acțiune antitumoral ………………………….. ………………………….. ………………. 44
V.6.Mecanismul de acțiune la nivel hepatic ………………………….. ………………………….. …………. 45
VI.Profil de siguranță ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 46
VI.1 Interacțiuni ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 46
VI.2.Toxicologie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 48
VI.2.1.Studii non -clinice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 49
VI.2.2.Studii clinice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 50
VII.Produse farma ceutice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 51
VIII. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 54
IX.Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 56
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 58

– 1 –
Introducere

Planta denumită astăzi Salvia miltiorrhiza , din familia Lamiaceae , a fost valorificată în
medicina tradițională chineză (TCM) sub formă de rădăcină, cunoscută în China sub
denumirea de Danshen sau T anshen. În timp și datorită utilizării extinse Danshen și numele
latin al plantei au devenit sinonime. A fost utilizată de -a lungul timpului în diferite afecțiuni a
căror spectru var iază de la boli cardiovaculare la proprietăți antiinflamatoare și antitumorale.
A fost utilizată clinic pentru mai mult de 2000 de ani, iar planta a fost înregistrată în
Farmacopeea C hineză din anul 1953. De-a lungul timpului această specie a primit din c e în ce
mai multă atenție din partea cercetătorilor datorită activității sale remarcabile. Consumul de
Danshen mondial însumează mai mult de 20 de milioane de kilograme pe an . În practica
farmaceutică planta a fost utilizată în dezvoltarea a mai mult de 30 de forme farmaceutice
utilizate în terapia bolil or cardiovasculare, hepatice și pulmonare (Hanqing Pang, Liang Wu,
2016) .
TCM a fost utilizată timp îndelungat pe teritor iul Chinei de astăzi, iar metodele și
plantele folosite sunt în continuare supuse scrutinului științific, exercitând fascinație în rândul
oamenilor de știință și nu numai. Utilizarea tradițională nu satisface însă exigențele
clinicienilor de astăzi în ceea ce privește un medicament. Ca urmare s -au întreprins
numeroase studii care analizează planta S. miltiorrhiza din punct de vedere botanic,
fitochimic și farmaceutic. Odată cu utilizarea sa în practica medicală au apărut și suspiciuni cu
privire la anumite reacții adverse date de Danshen, s au interacțiuni la asocierea cu anumite
medicamente. Posibilitatea apariției reacțiilor toxice trebuie, deci, de asemenea investigată și
discutată. S-a realizat în timp clasificarea compușilor din Danshen și s -au testat atât in vitro
cât și in vivo extractele vegetale în scopul stabilirii unei legături între conținut și acțiune
farmacologică. Până în momentul de față s -au izolat și identificat structu ral mai mult de 100
de compuși în Salvia miltiorrhiza radix . Printre cei considerați responsabili de acțiunea
farmacologică se numără acizii fenolici, tanshinonele cu structură diterpenoidă, derivați
chinonici înrudiți și anumite poliz aharide.
Scopul lucr ării de față este tocmai de a parcurge aceste studii și de a le analiza
sistematic în speranța de a aduce lumină asupra proprietăților dovedite ale acestei plante.
Pornind de la descriere botanică și până la studii clinice și toxicologie, această lucrare î și
propune să sumarizeze literatura de specialitate referitoare la specia S. miltiorrhiza și să
ofere o viziune realistă asupra potențialului său clinic.

– 2 –
I.Date generale

I.1. Încadrare sistematică

Salvia miltiorrhiza este o plantă din genul Salvia , familia Lamiaceae , ordinul
Lamiales , clasa Asteridae , încrengătura Angiosperma , regnul Plantae . Planta prezintă
numeroase denumiri în literatura tradițională chinez ă. Majoritatea acestor denumiri fac
referire la rădăcina de culoare roșie a plantei . Inclu siv denumirea latină a plantei, miltiorrhiza ,
însemnă rădăcină ocru roșu (Yan, 2011) . Planta, r ădăcina , sau chiar preparatele farmaceutice
obținute din acestea sunt disponibil e sub denumirea comercială de Danshen.

I.2. Descriere botanică

Danshen este dristribuită uniform pe teritoriul Chinei , este cultivată intens, dar crește
spontan în regiuni de deal sau de munte cu o înălțime de la 120 la 1300 de metri. Rădăcina
prezintă o parte axială și câteva rădăcini laterale (Fig. 1) . Partea axială este cărnoasă și crește
până la adâncimi mari în pământ, întregul sistem de rădăcini putând ajunge până la 60 de cm
adâncime. Rădăcina este organul plantei care interesează cel mai mult din punct de vedere
medicinal, fiind partea plantei ca re acumuleaza numeroși compuși cu semnificație biologică.

Figura 1 Salvia miltiorrhiza www.researchgate.net

– 3 –
Planta dezvoltă frunze simple și compuse. Frunzele simple sunt mici, ovale, cu un
pețiol scurt, prezintă trihomi mici pe suprafață. Frunzele compuse apar mai târziu și au
structură penată, fiecare având de la 3 la 9 foliole și cu ultima foliolă de dimensiuni mai mari
comparativ cu celelalte.
Tulpina are 4 laturi, poate crește de la 30 la 100 de cm în înălțime, are o grosime de 3 –
6 mm, este acoperită în întregime de peri galbeni cu rol de protecție și peri gl andulari.
Majoritatea tulpinilor sunt de culoare verde, dar există și varietăți care pr ezintă o culoare
violet deschis.

Figura 2 Anatomia unei flori de S. miltiorrhiza , după (Yan, 2011)

Florile cresc în verticile axilare care formează o inflorescență racemoasă , fiecare
verticil cu câte 6 -10 flori. Lungimea inflorescenței poate varia de la 13 la 30 de cm. Anatomia
florii este descrisă în figura 2: (A) corola care ascunde anterele și stilusul, (B) parte a florii
care serveș te drept loc de aterizare pentru insecte polenizatoare, (C) antere în partea
superioară a corolei, (D) antere la baza corolei, (E) stigmat. Caliciul este de culoare violet și
în formă de clopot. Planta prezintă semințe ovale, mici, cu o lungime de 2,5 până la 3 mm și o
grosime de 1,3 -2 mm. Suprafața semințelor este negru -maronie și acoperită de un strat de
ceară (Yan, 2011) .

– 4 –

I.3. Compoziție chimică

Până în momentul de față s -au izolat și identificat structural mai mult de 100 de
compuși prezenți în Danshen . În literatura de specialitate se vorbește despre componente
hidrosolubile care au în general structură de acizi fenolici și despre componente liposolubile
care au structură diterpenoidă. Ambele tipuri de componente au importanță farmacologică și
au fost intens studiate în ultimii ani în încercarea de a explica proprietățile terapeutice ale
plantei S. miltiorrhiza .

a. Componentele hidrosolubile: acizii salvianolici, denumiți și depside sunt
principalii compuși hidrofilici cu acțiune biologică prezenți în S. miltiorrhiza . Din punct de
vedere structural aceștia sunt produși rezultați din reacțiile dintre 4 monomeri: acidul cafeic,
acidul isoferulic, 3,4 dihiroxifenil -lactatul (danshensu) și 3,4 dihidroxifenil -lactamida (Fig. 3)
(Li et al. , 2009) .

Figura 3 Componentele hidrosolubile (monomeri) din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)

Astfel , compușii identificați în Danshen au fost împărțiți la rândul lor în compuși cu
structură dimerică, trimerică, tetramerică și cu structuri diverse. Printre cei cu structură
dimerică se numără acidul rozmarinic, acidul metilroz marinic, acidul salvianolic D , F, G
(Figurile 4 și 5).

Figura 4 Componentele hidrosolubile dimerice din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)

– 5 –

Figura 5 Componentele hidrosolubile dimerice din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)
Dintre compușii cu structură trimerică (Fig. 6) cei cu activitate farmacologică dovedită sunt
acizii salvianolici A și C, dar în total au fost izolați mai mult de 10 componenți.

Figura 6 Componentele hidrosolubile trimerice din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)

– 6 –

Tetramerii se pot obține prin dimerizarea compușilor cum ar fi acidul rozmarinic,
metilroz marinic, acidul salvianolic D. Exemple de compuși cu structură tetramerică sunt:
acidul s alvianolic B, E, sarea de magneziu a acidului litospermic B (Fig. 7) . Acidul
salvianolic B a fost primul izolat în Chi na în 1980 (Hanqing Pang , 2016) și concentrația sa în
rădăcina de S. miltiorrhiza , sau în preparatele farmaceutice a constituit un important marker
de calitate pentru acestea. În plantă se mai găsesc de asemenea și alți derivați de acizi fenolici
cu structuri diverse (Li et al. , 2009) .
Figura 7 Componentele hidrosolubile tetramerice din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)

b. Componentele liposolubile: majoritatea acestor compuși au structură terpenoidă,
fiind responsabili de culoarea roșie caracteristică a rădăcinii. Până în prezent cel puțin 40 de
astfel de compuși lipofili au fost izolați din Danshen. Dintre aceștia, cei mai importanți sunt
tanshinone le, cu structură diterpenoidă și care sunt parțial responsabile de acțiunea
cardioprotectoare a plantei: tanshinona I, tanshinona IIA, tanshinona IIB, danshenxinkun A,
criptotanshinona, dihidrotanshinona (Fig. 8) . Conform farmacopeei chineze (2005) conțin utul
în tanshinone IIA în Danshen medicinal nu trebuie să fie mai scăzut de 0,2% (Yan, 2011) .
Tanshinonele sunt componenți chimici unici, care se întâlnesc doar în specii de Salvia ,
formați din patru inele hidrocarbonate, pot include structural nuclee naftalenice sau
tetrahidronaftalenice, orto sau para -naftochinone, sau nuclee lactamice. Terminal pot prezenta

– 7 –

un nucleu furan sau dihidrofuran. Dintre compușii lipofili prezenți în Dan shen cel mai intens
studiați au fost ciptotanshinona și tanshinona IIA.
Trebuie menționat că s -au constatat variații în conținut în funcție de locul de cultivare
al plantei. Mai mult decât atât, varietățile sălbatice de S. miltiorrhiza au conținut mai mare de
tanshinonă IIA decât plantele cultivate (Yan, 2011) .

Figura 8 Componentele liposolubile din Danshen, dup ă (Li et al. , 2009)

– 8 –

I.4. Scurt istoric și utilizări în medicina tradițională

S. milltiorrhiza a fost prima oară menționată ca plantă medicinală în Shennong’s
Classic of Materia Medica (Shennong Bencao Jing) , una dintre cele mai vechi monografii
medicinale din China. Aceasta a fost scrisă în timpul dinastiilor Qin și Han, între anii 221 BC
și 220 AD. Planta a fost apoi descrisă și în alte lucrări din TCM, cum ar fi Compendium of
Materia Medica (Bencao Gangmu, dinastia Ming, 1596 AD) și a intrat î n Farmacopeea
chineză în 1953 (Lili Wang et al. , 2017) . Utilizarea extensivă a plantei a dus la epuizarea
rapidă a resurselor naturale și culturile de S. miltiorrhiza s-au dezvoltat mai ales de la
începutul anului 1970 (Song et al. , 2010) . Este una dintre cele mai utilizate plante medicinale
din China, fiind folosită în tratamentul bolii arterelor coronare, boli cerebrovasculare,
Alzheimer, Parkinson, etc.
După cum am menționat, TCM atribuie numeroase efecte rădăcinii de S. miltiorrhiza ,
printre care îmbunătățirea circulației sângelui, efect antian ginos, antitrombotic. Inițial s -a
utiliza t un decoct din rădăcina plantei. Actual se pr epară tablete, capsule, granule și soluții la
nivel industrial (Fig. 9) . În China se utilizează clinic în tratamentul anginei pectorale,
hiperlipidemiei, și accid entului vascular ischemic. Există diferite forme farmaceutice
disponibile, printre care tablete,
capsule, granule, injectabile, soluții
pentru administrare orală, spray -uri
și dripping pills. Acestea din urmă
sunt obținute prin încălzirea
extractului împreună cu excipienți și
picurarea produsului obținut într -un
lichid de răcire care nu îl va
solubiliza (Zhou, Zuo și Chow,
2005) . Produsele care conțin S.
miltiorrhiza sub diferite forme au
pătruns și pe piața europeană,
respectiv pe cea din SUA. Există
numeroase studii clinice care atestă
proprietățile farmacologice ale
plantei, mai ales în ceea c e privește sfera afecțiunilor cardiovasculare, dar calitatea acestora
nu este satisfăcătoare. Pentru a demonstra eficacitatea și siguranța produselor care conțin S. Figura 9 Produse care conțin Danshen în
diferite forme farmaceutice: Compound
Danshen Dripping Pill s® și ICP ®
www.tasly.com

– 9 –
miltiorrhiza sunt necesare mai multe date obținute din studii clinice randomizate pe un
număre mare de subiecți (Shao, Li și Chen, 2018) .

I.5. Posologie

Cum Compound Danshen Dripping Pills ® (CDDP) este cea mai folosită și studiată
formă farmaceutică care conține Danshen, lucrarea de față se va referi în principal tot la acest
produs. CDDP conține extracte din S. miltiorrhiza , Panax notoginseng și Cinnamomum
camphora (borneol) (Zhou, Zuo și Chow, 2005) și a fost utilizată în tratamentul a mai mult
de 450 de milioane de pacienți de când a intrat pe piață în 1994. Substanțele farmacologic
activ e sunt acizii fenolici (tanshinol, acizi salv ianolici A, B, D, acid roz marinic), saponine
(notoginsenosida R, ginsenosida Rb1, Rg1) și borneol (Cheng et al. , 2017) . Tratamentul cu
CDDP se inițiază ca terapie adjuvantă la pacienții cu angină pectorală , dar există studii care
demonstrează potențialul acestui medicament și în alte afecțiuni . CDDP se administrează
sublingual, compușii activi vor fi eliberați din matricea hidrofiă (PEG -6000) și odată
solub ilizați în salivă se pot absorbi . Trecerea prin mucoase este asigurată de liposolubilitatea
acestora, iar acest mod de administrare asigură și evitarea primului pasaj hepatic și degradarea
compușilor activi sub acțiunea sucului gastric. Doza uzuală de CDDP administrată în cazurile
de ang ină pectorală este de 10 dripping pills de 3 ori pe zi. Dimensiunea mică a acestora nu
pune probleme la înghițire sau la administrarea pe cale sublinguală. Actual cea mai m are
firmă producătoare este Tasl y Pharmaceuticals, care în afară de CDDP oferă și un produs
farmaceutic numit ICP ® care are compoziție asemănătoare, dar se prezintă sub formă de
capsule și se administrează câte 2 capsule de 1 -2 ori pe zi înainte de mese
(ICP_Cardiovascular care_Tasly.Phar. International Co.,Ltd. ). Pe piața suplimentelor
alimentare există numeroase forme farmaceutice, inclusiv ceaiuri care conțin Danshen, dar a
căror eficacitate și siguranță nu a fost studiată în amănunt.
O altă formă farmaceutică care conține Danshen și care este des utilizată în China este
salvianolatul, un ameste de acizi salvianolici purificați (acid sa lvianolic B, acid roz marinic,
acid litospermic) care se administrează intravenos. Se administrează câte 200 mg pe zi, după
diluare cu glucoză 5% sau ser fiziologic (clorură de so diu 0,9%) (Zhang et al. , 2017) .

– 10 –

II. Studii non -clinice

S. miltiorrhiza este o specie intens utilizată , iar studiile non -clinice au demonstrat
numeroase propietăți farmacologice ale plantei , iar o parte dintre acestea au fost apoi testate și
în studii clinice . Produsele pe bază de Danshen au fost utilizate cu success în princ ipal în
terapia bolilor cardiovasculare și complicațiile diabetului zaharat. Lucrarea de față va împărți
și sintetiza numeroasele studii existente în literatura de specialitate pe baza sistemului sau
aparatului afectat.

II.1. Efectele asupra aparatului c ardiovascular

Danshen a fost utilizată în TCM în tratamentul bolilor cardiovasculare, iar odată cu
creșterea exigențelor pentru întregul domeniu al medicamentelor au fost necesare dovezi care
să confirme și să cuantifice rezultatele obținute în urma administrării acestu i produs sub
diferite forme farmaceutice. Rădăcina de S. miltiorrhiza deține relevanță etnofarmacologică,
iar capacitatea acizilor salvianolici de a îmbunătăți simptomele din insuficiența cardiacă post –
infarct miocardiac a fost cercetată și demonstrată in vitro . Lingyan Wang et al. au testat
efectele unui extract de Danshen sub formă injectabilă pe șobolani cărora li s -a indus infarctul
miocardic prin ligarea arterei coborâtoare stângi (o ramură a arte rei coronare stângi).
Animalele de laborator au fost randomizate în 3 grupuri, cărora li s -a administrat de -a lungul a
14 zile valsartan (10 mg/kg) , soluție salină sau extractul de Danshen (1,5 ml/kg) . Soluția
studiată a fost cumpărată de la Chiatai Qingchunbao Pharmaceutical Co., Ltd. (Hangzhou,
China) . La 14 zile de la inducerea infarctului miocardic animalele cărora li s -a administrat
soluția injectabilă pe bază de Danshen au arătat o îmbunătățire semnificativă a funcției
cadiace, demonstrată prin creșterea fracției de ejecție și a fracției de scurtare a ventriculului
stâng (scurtarea diametrului ventriculului stâng între sfârșitul diastolei și sfârșitul sistolei) .
Rezultatele au fost comparabile cu cele obținute în urma administrării de valsartan. De
asemenea, studiul a demonstrat că tratamentul cu Danshen a redus atât raportul dintre
greutat ea inimii și greutatea corpului, cât și greutatea ventriculului stâng. Și în acest caz
rezultatele au fost comparabile cu cele obținute în urma administrării de valsartan. Mai mult
decât atât, studiul a arătat că administrarea de Danshen a redus expresia metaloproteinazelor
(MMP -2), sugerând un potențial rol antiinflamator. Creșterea nivelului MMP -2 a fost asociată
cu creșterea depozitelor de colagen la nivel car diac, fapt ce rezultă din fibroza cardiacă

– 11 –
aparută post -infarct miocardic (Lingyan Wang et al. , 2017) .
Acidul salvianolic B, unul dintre principalii constituenți din rădăcina de S.
miltiorrhiza și-a demonstrat activitatea cardioprotectoare , mai exact posibilitatea de inhibiție a
procesului de hipertrofie cardiacă. Deși mecanismul de apariție a l hipertrofiei ventriculare
este complex și încă incomplet elucidat, date recente arată că enzima AD P-riboz -polimeraza -1
(PARP -1) joacă un rol important în patogeneza acestei afecțiuni (M. Liu et al. , 2014) . PARP –
1 catalizează conversia nicotinamidadenindinucleotidei (NAD+) în lanțuri de poli -ADP -riboză
(PAR) , produși care la rândul lor vor conduce la modificarea unor proteine țintă intracelulare
și duc la apariția anumitor efecte biologice (repararea ADN -ului, procese de transcripiție a
genelor) . Hiperactivarea enzimei PRAP -1, pe de altă parte, conduce la depleția substratului
NAD+, produs important care modulează rata glicolizei intracelulare, metabolismul energetic
și al calciului, lipsa NAD+ putând determina moarte celulară. În urma eliberării de diverși
factori pro -hipertrofici, cum ar fi angiotensina II se remarcă o activitate crescută a PRAP -1,
fapt ce demonstrează că această enzimă este implicată în mecanismul de apariție a l
hipertrof iei cardiace și că inhibitorii acesteia au potențial farmacologic important . Liu et al. au
demonstrat că acidul salvianolic B protejează cardiomiocitele de efectul pro -hipertrofic al
angiotensinei II, efect aso ciat cu atenuarea expresiei în ARN m a factorului atr ial natriuretic și
a peptidei natriuretice cerebrale (markeri ai hipertrofiei). Testele au fost realizate pe culturi de
celule cardiace obținute de la șobolani și rezultatele obținute în urma administrării de acid
salvianolic B sunt comparabile cu cele obț inute după adm inistrarea de 3 -aminobenzamidă,
inhibitor consacrat de PRAP -1 (M. Liu et al. , 2014) .
Proprietățile antiagregant plachetare ale extractului de S. miltiorrhiza au fost studiate
de către Maione et al . Utilizând metode computerizate, mai exact tehnici de docking
molecular , s-a demonstrat că două dintre componentele de na tură diterpenoidă (tanshinona
IIA, criptotanshinona) din Danshen acționează ca antagoniști asupra receptorilor P2Y 12.
Acești receptori sunt un subtip de receptori cuplați cu proteine G pentru adenozindifosfat
(ADP ) și sunt implicați în activarea plachetelor sangvine. Principalul compus cu activitate
antiagregant plachetară este acidul salvianolic A (Fan et al. , 2010) . Antagoniști pentru P2Y 12
sunt deja utilizați în practica farmaceutică pentru inhibarea agr egării plachetare (clopidogrel),
fapt ce demonstrează potențialul clinic al diterpenoidelor din Danshen (Maione et al. , 2015) .
Este bine cunoscut că efluxul Ca2+-dependent și K+-independent limtează
depolarizarea membranară și contracția și moderează rezistența vasculară în reactiv itatea
atrială. Tratamentul cu t anshinonă II (10 mg/kg timp de 4 săptămâni, sau 21 de zile
intraperitoneal) a atenuat efectle hipoxiei cronice intermi tente sau susținute la șobolani.

– 12 –
Mecanismul atribuit acestui efect este cel de modulare al expresiilor canalelor de potasiu
voltaj -depend ente K v2.1 și K v1.5, respectiv scăderea concentrației bazale intracelulare de
calciu și a influxului de calciu în celulă dependent de concentrația din depozite ( store
operated calcium entry ) prin atenuarea expresiei receptorilor TRPC1 și TRPC6 (Lili Wang et
al., 2017) .
Un alt studiu a utilizat șobolani la care s -a indus hipertensiune pentru a demonstra că
administrarea de Danshensu (10mg/kg/zi timp de 6 săptămâni) poate scădea presiunea
arterială și inhiba aritmiile prin creșterea nivelului de oxid nitric și creșterea ac tivității nitric –
oxid-sintetazei. Folosind șobolani la care s -a indus hipertrofie cardiacă prin administrare de
isoproterenol s.c. (2,5 mg/kg/zi timp de 7 zile) s -a demonstrat că tratamentul cu Danshensu
i.p. (3 mg/kg, respectiv 10 mg/kg din ziua 4 până în ziua 7 a de tratament cu isoproterenol) a
redus raportul dintre greutatea inimii și greutatea corpului, a îmbunătățit presiunea sistolică
din ventriculul stâng și presiunea diastolică, precum și parametrii electrocardiografici . S-a
observat de asemenea c reșterea expresiei enzimelor antioxidante și promovarea expresiei
conexinelor de tipul Cx -43 (Lili Wang et al. , 2017) .
Zhiping Liu et al au arătat că tratamentul cu criptotanshinonă (15 și 45 mg / kg / zi) a
determinat o reducere semnificativă a formării plăcilor aterosclerotice și o stabilitate crescută
a acestora la șoarecii cu deficiență de apolipoproteină E prin reducerea expresiilor
receptorului -1 LDL oxidat de tip lectină (LOX – 1) și MMP -9 prin inhibarea formării speciilor
reactive de oxigen, fenomen mediat de NADPH oxidaza 4 (NOX4) , și prin activarea
consecutivă a factorului de transcripție nuclea ră kappa B (NF -κB). Tratamentul cu ac id
salvianolic B (8 m/kg /zi) și tansinonă IIA (24 mg/kg/ zi) timp de 8 săptămâni a demonstrat că
inhibă aterogeneza indusă iepurilor prin creșterea eliberării de oxid nitric. Mai mult decât atât,
S. miltiorrhiza este eficientă în inhibarea inflamației apăru te în bolile cardiovasculare (Xu et
al., 2015) . Mediatorii proinflamatori locali cresc probabilitatea formării plăcii aterosclerotice.
Utilizânt șobolani la care s -a indus ateroscleroza, s -a demonstrat că tratamentul cu acid
salvianolic B (60, 120, 240 mg/kg/zi i.p.) a atenuat procesul aterosclerotic dependent de doză
prin scăderea nivelului de citokine proinflamatorii (IL -6, proteina C reactivă) și prin creșterea
numărului de celule T. Tratamentul a dus la scăderea colesterolului total și a LDL -ului, dar nu
a avut efect asupra HDL -ului sau asupra trigliceridelor. (Liu et al. , 2015) .
Aderarea leucocitelor, migrarea și expresia moleculelor de adeziune la nivelul
celulelor endoteliale din artere reprezintă pași importanți în dezvolatarea arterosclerozei. O
serie de studii au testat efectul reglator al acizilor salvianolici asupra fenomenului de atașare a
celulelor albe de celulel endoteliale. Acidul salvianolic B a atenuat expresia VCAM -1

– 13 –
(vascular cell adhesion molecule 1 ) și ICAM -1 (intercellular adhesion molecule 1 ) într -o
manieră doză -dependentă (Ho și Hong, 2011) .
Studii recente au arătat că acizii epoxieicosatrienoici (EET), principalii metaboliți ai
aicidului arahidonic care rezultă din activitatea citocrom P450 2J epoxigen ază (CYP2J), sunt
implicați în refacerea leziunilor din diferite organe care apar post -ischemie prin acțiunea lor
vasodilatatoare, antiinflamatoare, antiapoptotică și mitogenică. În cazul apariției unui
eveniment cardiac cum ar infarctul miocardic activitatea antiapoptotică a EET este atenuată
prin inhibiția căii de semnalizare MAPK. În studiul realizat de Wang et al. infarctul
miocardic acut a fost in dus prin ligatura permanentă a arterei coronare descendent e anterioare
stâng i la șobolani. S-au administrat i.v. la 5 minute după inducerea infarctului cardiac 20
mg/kg acid salvianolic B, 1mg/kg, respectiv 3mg/kg acid salvianolic A la fiecare lot de
șobolani. Tratamen tul cu acid salvianolic A, resp ectiv acid salvianolic B a atenu at
semnificativ creșterea segmentelor ST (parametru electrocardiografic) la 240 de minute după
infarct, comparativ cu grupul la care s -a administrat doar soluție salină. Tratamentul acu acizi
salvianolici a atenuat de asemenea creșterea enzimelor CK-MB (creatinkinaza MB ), LDH
(lactat dehidrogenaza ) și ALT (alaninaminotransferaza ). Șobolanii tratați au arătat și nivele
mai scăzute de expresie a caspazei -3 și a proteinei Bax, ceea ce arată o scădere a ratei
apoptozei celulare. Tratamentul cu acid salvianolic A și acid salvianolic B a crescut
semnificativ nivelul de EET în sânge și la nivelul inimii, dovedind astfel activitate
cardioprotectoare (Wang et al. , 2013) .

II.2. Efecte asupra sistemului nervos central

Poprietățile acidului salvianolic A asupra sistemului cardiovascular au fost cercetate
de către Zhang et al. și s-a dovedit că acest compus din Danshen prezintă potențial
farmacologic în dezvoltarea de medicamente pentru recuperarea post-acident vascular
cerebral ischemic. Până în momentul de față activatorul plasminogenului tisular recombinat
(rt-PA) reprezintă terapia cea mai eficientă în cazul unui accident vascular cerebral ischemic.
Cu toate acestea, rt -PA are un indice terapeutic mic și prezintă risc de complicații hemoragice
grave, motiv pentru care se încearcă dezvoltarea de noi terapii. S -a demonstrat că leziunile la
nivelul sistemului nervos central și degradarea barierei hematoencefalice în urma unui
accident vascular cerebral ischemic apar ca urmare a activării unei enzime din familia
metalo proteinazelor, metaloproteinaza -9 (MMP -9). Această enzimă are ca substrat principal
compuși din matricea extracelulară care asigură integritatea barierei hematoencefalice. La

– 14 –
persoanele sănătoase expresia MMP -9 este scăzută, în timp ce expresia ei crește în urma unui
accident vascular cerebral ischemic, după reperfuz ia zonei afectate. Activitatea crescută a
acestei metaloproteinaze duce la redistribuirea și degradarea proteinelor de joncțiune strânsă
(tight junction proteins ), cum ar fi ZO -1, claudin -5 și occludin a, ceea ce conduce la
degradarea barieri hematoencefali ce și la inflamație neuronală. În studiul de față s -a comparat
activitatea acidului salvianolic A administrat sub formă de injecție cu cea a edaravonului
administrat, de asemenea, injectabil, la șobolani la care a fost indus un accident vascular
ischemic p rin ocluzia arterei cerebrale medii și apoi reperfuzia țesutului afectat. S -au
administrat 5, 10 sau 20 mg/kg acid salvianolic A, respectiv e daravone 5mg/kg. Edaravone
s-a folosit în acest caz drept control pozitiv, fiind un medicament aprobat în 2001 d e către
Ministerul Sănătății din Japonia pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic la
24 de ore de la producerea sa. Se presupune că e daravone trece de bariera hematoencefalic ă și
acționează ca antioxidant. Șobolanii au fost împărțiți pe l oturi și li s-a indus chirurgical un
accident vascular cerebral ischemic. Imediat după reperfuzie s -a început administrarea de acid
salvianolic A, respectiv e daravone. Dozele au fost repetate la 12 ore de la reperfuzie pentru a
menține concentrații constan te în sânge. Deficitul motor apărut în urma leziunilor cerebrale
s-a măsurat folosind testul planului înclinat și un scor care cuantifică ni velul deficitului. S -a
calculat, după sacrificare , volumul ariei afectate și rezultatele s -au exprimat sub formă d e
procent din totalul emisferei. S -au măsurat de asemenea procentul de neuroni afectați, și
nivelul citokinelor IL -6, IL -1β, TNF -α din creierul șobolanilor. Activitatea MMP -9 a fost
determinată prin zimografie.
Îmbunătățirea funcției de coordonare motorie a putut fi observată la șobolanii cărora li
s-a administrat acid salvianolic A în doză de 20 mg/kg, aceștia având un timp crescut de
menținere pe planul înclinat. Mai mult decât atât, acidul salvianolic A admini strat în doze de
10 și 20 de mg/kg a redus edemul cerebral și volumul zonei de infarct cerebral, comparativ cu
grupul de control negativ. Rezultatele au demonstrat că nivelul de exprimare a MMP -9 a fost
scăzut înainte de accidentul vascular cerebral ischem ic și a crescut în urma operației. Acidul
salvianolic A a redus semnificativ activitatea acestei enzime și a proteja t în consecință bariera
hemato encefalică (Zhang et al. , 2018) .
În 2011 Zhou et al. au explorat potențialul neuroprotectiv al acidului salvianolic B
împotriva toxici tății induse de peptida amiloidă β (Aβ) la celulele de șobolanii din lin ia PC –
12. Viabilitatea celulară a fost testată și leziunile celulare suferite au fost cuantificate și
determinate calitativ cu ajutorul unor teste enzimatice, s -a dozat lactat dehidrogenaza
extracelulară, calciul intracelular și s -au determinat celulele ca re au suferit fenomenul de

– 15 –
apoptoză. S-a investigat, de asemenea, capacitatea extractelor alcoolice sau apoase de S.
miltiorrhiza radix , a polifenolilor totali, a tanshinonelor totale, și a 4 compuși tanshinonici
separați (tanshinona I, tanshinona IIA, dih idrotanshinona I and cryptotanshinona) de a inhiba
acetilcolinesteraza la nivelul creierul șobolanilor . Atât extractul apos, cât și cel etanolic au
avut un efect protector semnificativ în combaterea toxicității induse de Aβ, dar cum
fracțiunile polifenolic e au arătat cel mai mare potențial, s -a investigat în continuare activitatea
acstora. La o concentrație între 1 -100 µg/m l fracțiunea polifenolică a protejat celulele PC -12
de toxicitatea peptidei amiloide, crescând viabilitatea cu 11 -53%, comparativ cu grupul
netratat. Fracțiunea tanshinonică, pe de altă parte, nu numai că nu a arătat efect citoprotector,
ci s-a dovedit a fi toxică în concentrații mari. Una dintre posibilele ex plicații pentru acest
fenomen a fost că în concentrație mare tanshinonele pot duce la schimbarea pH -ului mediului,
fapt ce conduce la moarte celulară. O altă ipoteză a fost că odată cu tanshinonele s -au extras și
anumiții compuși citotoxici. Ambele ipoteze nec esită mai multe investigații.
La concentrații între 10 –200 µg/ml, danshensu și acidul salvianolic B au blocat
efectele citotoxice ale Aβ. S -a observat că peptida amiloidă determină influx de calciu (prin
canale de calciu voltaj -dependente de tip L) din spațiul extracelular în interiorul celulelui, cu
perturbarea metabolismului acesteia. După expunerea celulelor la agentul neurotoxic timp de
48 de ore s-a remarcat o creștere a calciului intracelula r, în timp ce celulele care au fost
tratate cu danshensu sau acid salvianolic B au suferit semnificativ mai puțin de acest fenomen.
Toate extractele etanolice au demonstrat activitate de blocare a acetil colinesterazei in vitro .
Extractul etanolic în concentrație de 2 mg/ml a determinat scăderea activității enzimei la 73%.
În cazul extractelor apoase, concentrații de 1mg/ml a avut o capacitate mică de inhibare a
acetilcolinesterazei. Investigațiile ulterioare au arătat că activ itatea anti -acetilcolinesterazică
este datorată conținutului în tanshinone. La administrarea fracțiunii tanshinonice în
concentrații de 10 –1000 µ g/ml activitatea enzimei a scăzut la 73 -33% in vitro . Fracțiunile
polifenolice nu au arătat activitate anti -colinesterazică nici la concentrații mici, nici la
concentrații mari (Tang et al. , 2019) . Ca standard s -a folosit galantamina, inhibitor al
acetilcolinesterazei utilizat în practica medicală în tratamentul bolii Alzheimer. Compușii cu
cel mai mare potențial inhibitor au fost tanshinona I ș i dihidrotanshinona (Zhou et al. , 2011) .
Lobina et al. au testat extractul de Danshen ( Xi'an Honson Biotechnology Co. Ltd.,
Xi'an, China ) pentru activitatea anxiolitică. Șobolanii au fost tratați cu extractul de S.
miltiorrhiza în doze de 50, and 100 mg/kg, soluția a fost administrată printr -o sondă de gavaj.
Nivelul de anxietate a fost testat cu ajutorul unui dispozitiv standardizat pentru teste
comportamentale: elevated plus maze , reprezentat în Figura 10 (EPM) . Acesta este utilizat pe

– 16 –
Figură 10
www.lafayetteneuroscience.com
scară largă pentru a testa activitatea anxiolitică a unor
comp uși și are la bază frica înnăscută, necondiționată a
rozătoarelor de spațiile deschise, înalte și neprotejate,
medii pe care ș obolanii le vor evita, preferând spațiile
închise, protejate, întunecate. EPM măsoară conflictul
resimțit de animalele testate între instinctul de a
explora brațele neacoperite ale labirintului, versus
confortul și siguranța brațelor acoperite. Administrar ea
de anxiolitice determină creșterea timpului petrecut pe
brațele deschise ale labirintului, în timp ce compușii
anxiogeni duc la suprimarea instinctului de explorare.
Activitatea anxiolitică s -a testat și prin testul
hipertermiei induse de stres (SIH), care are la bază creșterea temperaturii corpului
mamiferelor ca răspuns la expunerea la situații percepute ca amenințătoare sau stresante.
Numeroși compuși anxiolitici (benzodiazepinele) duc la dispariția acestei schimbări în
temperatura corpului. Tratamentul cu 100 mg/kg corp extract de S. miltiorrhiza a produs
efect e remercabile în ceea ce privește testul EMP. Mai exact, a crescut numărul de intrări în
brațele deschise, procentul de timp petrecut în spațiile desc hise, numărul total de scufundări
ale capului, numărul de scufundări ale capului în zona neprotejată și numărul de e xplorări la
capătul brațelor deschise, fără alte al terări în activitatea locomotorie spontană. Tratamentul cu
100 mg/kg extract de Danshen a suprimat, de asemenea, răspunsul SIH. Efectele produse de
extract la această concentrație au fost comparabile cu cele obținute în urma administrării de
1,5 mg/kg diazepam i.p. Datele demonstrază, dec i, activitatea anxiolitică a extractului de S.
miltiorrhiza . Pentru a determina exact compușii responsabili de această acțiune farmacologică
sunt necesare investigații aprofundate (Lobina et al. , 2017) .
Un alt studiu realizat de Ozarowski et al. a evaluat memoria și comportamentul
șobolanilor după administrare subcronică de extract de S. miltiorrhiza , precum și influența
asupra activității colinesterazelor: acetilcolinesteraza (AchE) și butirilcolinesteraza (BuChE)
și aspura expresiei betasecretazei (BACE1 – proteină implicată în sinteza de plăci amiloide
care sunt incriminate de declan șarea bolii Alzheimer ) în hipocampus și cortexul frontal. S -au
administrat câte 200 mg/kg extract p.o., huperzina A a fost utilizată drept control pozitiv
(inhibitor de colinesterază) în doze de 0,5 mg/kg p.o., în timp ce scopolamina în doze de 0,5
mg/kg i .p. a fost utilizată pentru inducerea pierderii de memorie. Rezultatele au arătat că
administrarea subcronică de extract de S. miltiorrhiza a dus la o îmbunătățire a memoriei de

– 17 –
lungă durată la șobolani. S -a observat, de asemenea, inhibiție puternică a Ach E (cu până la
55%) și BuChE la nivelul cortexului frontal la șobolanii tratați cu extrac tul de Danshen sau cu
huperzină și nivel scăzut de expresie a BACE1 . S-au monitorizat activitatea motorie,
coordonarea motorie (testul șemineului adaptat pentru șobol ani), memoria și activitatea
colinesterazelor. Memoria a fost evaluată utilizând testele de evitare pasivă și de recunoaștere
a obiectelor. Primul test constă în utilizarea unui dispozitiv care are un compartiment luminos
și unul întunecat. După acomodare, i se permite șobolanului intrarea în compartimentul
întunecat și i se aplică un șoc electric de intensitate mică. Animalele vor învăța să asocieze un
anumit compartiment cu acest șoc. La plasare înapoi în compartimentul luminos șobolanii cu
memorie normal ă vor evita intrarea în compartimentul întunecat. Se măsoară latența pentru a
trece granița dintre compartimente. În cazul testului de recunoaște re a obiectelelor se permite
șobolanului, după acomodare, să exploreze două obiecte identice. În momentul testului, un
obiect cunoscut este înlocuit cu unul nou. Datorită instinctului de explorare, șobolanul va
petrece mai mult mutl timp analizând obiectul nou. Testul s -a realizat la 30 de minute după
aministrare a extractului de Danshen. S -a observat că memoria de lungă durată a fost
îmbunătățită în urma administrării de extract de S. miltiorrhiza (fenomen explicat prin
inhibiția AChE) , în timp ce nu s -au înregistrat diferențe semnificative în ceea ce privește
memoria de scurtă durată (Ozarowski et al. , 2017) .
Un alt studiu realizat de X. Zhang et al. în 2018 a investigat activitatea protectoare a
acidului salvianolic B în cazul stre sului oxidativ produs de o hemoragie subarahnoidiană și
mecanismul care stă la baza acestei acțiuni. Studiile prece dente au arătat că acidul salvianolic
B poate trece de bariera hematoencefalică și își poate deci manifesta acțiunea direct la nivelul
sistem ului nervos central. Nrf2 ( nuclear factor -erythroid 2 related factor 2 ) este un factor de
transcripție esențial care controlează sistemele oxidative intrinseci pentru a reduce progresia
mai multor boli generate de stresul oxidativ. În urma stimulării , Nrf2 translocă în nucleu și se
leagă de elementul de răspuns antioxidant ( ARE – antioxidant response element ). Astfel se
promovează transcripția mai multor gene responsabile de sinteza unor proteine cu rol
antioxidant, cum ar fi hemoxigenaza -1 (HO -1), NADPH, c hinin -oxidoreductaza -1 (NQO -1) și
superoxid dismutaza (SOD). HO -1, una dintre enzimele citoprotectoare activate de calea Nrf2
joacă un rol important în menținerea homeostaziei celulare, participând la degradrea hemului.
Se cunoaște că HO -1 poate determina efecte benefice sau dăunătoare în diferite tipuri și stagii
ale leziunilor cerebrale. Acidul salvianolic B induce activarea căii Nrf2 și sirtuinei -1 (SIRT1),
o deacetilază dependentă de niconamidadenindinucleotid implicată în numeroase funcții
celulare. Nu meroase studii arată că activarea SIRT1 ameliorează leziunile cerebrale după

– 18 –
hemoragie subarahnoidiană și joacă un rol important în activarea căii Nrf2. În urma unei
hemoragii subarahnoidiene se generează diferite specii reactive ale oxigenului, cum ar fi
radicali hidroxil, anion superoxid, peroxid de hidrogen. Acestea consumă sistemele
antioxidante intrinseci (glutation și SOD). Acești radicali liberi duc la leziuni neuronale prin
promovarea peroxidării lipidelor, distrugerea proteinelor, afectarea ADN -ului care determină
la rândul său apoptoză celulară, leziuni endoteliale și afectarea barierei hematoencefalice.
Creierul este un organ bogat în grăsimi nesaturate, susceptibile atacului speciilor reactive de
oxigen, motiv pentru care inhibiția acestor specii chimice oxidative este necesară.
În acest studiu s -au utilizat șobolani la care s -a indus hemoragie subarahnoidiană și s –
a administrat acid salvianolic în doze de 10, 20, respectiv 40 mg/kg. Evaluarea a inclus
scoruri neurologice, testul rotarod, conțin ut în apă al creierului, analiză biochimică, studiu
histopatologic. Dozele de 20 și 40 de mg/kg au îmbunătățit semnificativ simpotomele din
edemul cerebral, au îmbunătățit scorurile neurologice și cele obținute cu testul rotarod.
Aceleași doze de acid salv ianolic B au crescut procentul de neuroni care au supraviețuit în
urma hemoragiei subarahnoidien e. Datele au arătat că hemoragia indusă a crescut
semnificativ stresul oxidativ, fapt demonstrat de creșterea peroxidării lipidelor și generare de
peroxid de hi drogen, cu scăderea activității glutationului și a superoxid dismutazei. În doze de
20 și 40 mg/kg acidul salvianolic a scăzut conținutul în peroxid de hidrogen și a crescut
activitatea glutationului și a superoxid dismutazei. Mai mult decât atât, acidul s alvianolic a
atenuat edemul cerebral și deficitul neurologic. Acidul salvianolic B a indus și expresia
nucleară și totală a Nrf2, ceea ce a crescut în consecință nivelul HO -1 și NQO -1. Pentru a
confirma mecanismul de acțiune a compusului testat din Danshen, testele s -au repetat pe
șoareci și s -au urmărit activarea căii Nrf2 și efectul neuroprotector. În concordanță cu
rezultatele obținute în primă instanță, acidul salvianolic B a îmbunătățit funcția neuronală și a
scăzut stresul oxidativ. Mecanismul de acțiune al acidul salvianolic B rămâne neelucidat, dar
există dovezi că reglarea căii Nrf2 are la bază acțiunea asupra SIRT1, care reglează la rândul
său numeroase procese biochimice, incluzând răspunsul la stresul oxidativ, metabolismul,
senescența. SI RT1 acționează prin deacetilare unor compuși implcați în supraviețuirea
neuronală. Datele actuale susțin ipoteza conform căreia acidul salvianolic activează SIRT1 și
în consecință Nrf2, declanșând numeroase procese biochimice care cresc sinteza de compuși
antioxidanți (X. Zhang et al. , 2018) .
Un alt grup de cercetători a investigat efectul biologic al unor forme injectabile
liofilizate de salvianolat (Salvianolate Lyophilized Injection ®, prescurtat în acest caz SLI),
respectiv de ginseng ( Xueshuantong Injection ®, prescurtat în acest caz XST) în tratamentul

– 19 –
infarctului acut cerebral. Efectele neuroprotectoare ale celor două forme farmaceutice sunt
recunoscute de farmacopeea Chineză și sunt utilizate pe s cară largă în Asia în diferite boli
neurologice . Wang et al. au studiat proprietățile celor două produse utilizate în TCM în
încercarea de a demonstra și înțelege mecanismul farmacologic al acestor compuși. S -au
utilizat deci șobolani la care s -a indus ocluzia arterei cerebrale mijlocii timp de 1,5 ore,
urmată de reperfuzie 24 de ore (MCAO/R model). Leziunile cerebrale care urmează unei
ischemii/reperfuzii duc la moarte neuronală și presupun eliberar ea de oxid nitric, citokine și
radicali liberi, moarte celulară programată și activarea microgliei. Celulele microgliale joacă
un rol important în neuroinflamație și contribuie la declanșarea mai multor tulburări
neurologice. Mai mult e studii arată că acti varea acestor celule duce la secreție de mediatori
proinflamatori și factori neurotoxici, cum ar fi TNF -α (tumoral necrosis factor α ),
interleukina -6 (IL -6) și specii reactive de oxigen, toate dăunătoare neuronilor și putând cauza
moarte neuronală. Răspuns ul inflamator apărut în urma ocluziei unei artere cerebrale poate fi
atât benefic, cât și dăunător. Eliberare a de IL -6 și TNF -α duc e la progresia leziunilor
cerebrale, în timp ce IL -10 promovează regenerarea țesutului parenchimal cerebral. SLI este
compus în principal din extract apos de S. miltiorrhiza radix , care include următo arele patru
componente acide: acid salvianolic B, acid salvianolic E, acid roz marinic și acid litospermic.
Injecția de Xueshuantong ® este un produs standardizat obținut din rădăcina de Panax
notoginseng , extract care include următoarele cinci saponine: ginsenozida Rg1, ginsenozida
Rb1, notoginsenozida Ri, ginsenozida Re și ginsenozida Rd. Ambele preparate se prezintă sub
formă de pulbere liofilizată, produsele sunt aprobate d e Agenția Națională a Medicamentului
din China pentru recuperare p ost-accident vascular cerebral. Scopul studiul a fost atât de a
testa și investiga acțiunea compușilor din SLI, respectiv XST, cât și efectul lor la administrare
concomitentă. Astfel, șobola nii au fost împărțiți în mai mult loturi și s -au administrat: 21
mg/kg SLI, 100 mg/kg XST, respectiv 21 mg/kg SLI împreună cu 100 mg/kg XST. Drep t
control pozitiv s -a utilizat e daravone 6 ml/kg. Administrarea s -a realizat timp de trei zile, o
dată pe zi. Leziunile neuronale, expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP) și molecula
adaptor de legare a calciului ionizat 1 ( ionized calcium binding adaptor molecule 1 , prescurtat
IBA-1), schimbările în nivelul mediatorilor proinflamatori (IL -6, TNF -α), sau antiinfalmatori
(IL-10) au fost observate de -a lungul studiului. Comparativ cu grupul de control negativ,
numărul de de neuroni a fost mai crescut la grupurile la care s -a administrat SLI, XST, sau
combinația dintre cele două. Cele mai bune rezultate s -au obținut în cazul administrării celor 2
medicamente la același grup de șobolani. Moartea neuronală în modelul ischemie/reperfuzie
induce creșterea numărului de astrocite și celule microgliale. Numărul de celule pozitive

– 20 –
pentru IBA -1 și GFAP a crescut semni ficativ la șobolanii cu accident vascular cerebral.
Având în vedere rezultatele obținute în cazul controlului negativ, se poate observa o scădere
semnificativă a expresiei GFAP și IBA -1 la șob olanii la care s -a administrat e daravone, SLI,
XST, sau combinaț ia dintre cele două, fapt ce sugerează că acești compuși inhibă proliferarea
celulelor microgliale și astrocitelor. Tratamentul combinat (SLI și XST) nu numai că a scăzut
formarea de IL -6 și TNF -α, dar a și crescut expresia IL -10 la nivel cerebral . Mai mul t decât
atât, inhibarea activității microgliei a protejat semnificativ creierul în urma ischemie și
reperfuziei , sugerând că efectele protectoare ale combinației (SLI și XST) sunt cel puțin
parțial mediate de suprimarea răspunsului inflamator. Acidul salvi anolic B are numeroase
proprietăți farmacologice, printre care antiapoptotice, antiinfla matoare, antioxidante. Acidul
rozmarinic are , de asemenea , efecte neuroprotectoare semnificative, cum ar fi atenuarea
degradării barierei hematoencefalice și scăderea volumului zonei de infarct. Acidul
litospermitic este cunoscut pentru proprietățile antioxidante și pentru rolul regenerativ hepatic,
inhibând apop toza la tratarea cu tetraclorură de carbon (Zhang, Li și Wang, 2010) . Inflamația
și proliferarea celulelor gliale (astrocite și microglia) sunt parțial responsabile de degradarea
funcției neuronale în urma unui accident vascular. Cum reactivitatea crescută a acestor celule
este reprezentată mai ales de expresia IBA -1 și GFAP, iar combinația de produse testată a
reușit să scadă nivelul acestor markeri, se poate conchide că SLI și XST au proprietăți
neuroprotectoare (F. J. Wang et al. , 2018) .
Un studiu realizat de Singh și Zhao în 2017 menționează și utilizarea Danshen în
tratamentul insomniei. Extractul eteric s -a devedid eficient în reducerea duratei de timp până
la instalarea somnului și a crescut perioada de somn. S -a demonstrat și că extrac tul apos poate
acționa asupra eceptorilor benzodiazepinici GABA A. Pentru tratamentul tulburărilor de somn
Danshen se utilizează de obicei în combinație cu Suanzaoren , un remediu fitoterapic obținut
din cinci extracte din plante utilizate în TCM (Singh și Zhao, 2017) .
Hügel și Jackson au investigat în 2014 proprietățile farmacocinetice și
biodi sponibilitatea comp ușilor din extractul de Danshen, luând în considerare potențiala lor
activitate benefi că din boala Alzheimer. Această patologie se manifestă prin acumularea de
depozite proteice (amiloide) și un deficit al transmisiei colinergice la nivelul sistemului
nervos central. Actual terapia se bazează pe inhibiția acetilcolinesterazei la nivel cereb ral
pentru a crește nivelul de ac etilcolină. Acizii salvianolici A și B a manifestat in vitro activitate
anti-amiloidă prin inhibiția agregării proteine i amiloide Aβ42 , a scăzut semnificativ agregarea
Aβ indusă de cupru, fier și zinc și producerea de specii reactive ale oxigenului în liniile
celulare SH -SY5Y. Simulările moleculare au arătat că inhibă formarea de plăci amiloide prin

– 21 –
legarea de atomul de carbon terminal și stabilizarea formațiunilor helicale (Hügel și Jackson,
2014) .
Un studiu realizat de Zhang et al. în 2016 a confirmat și activitatea anti -amiloidă a
acidul salvianolic B care inhibă agregarea Aβ 1-40, destabilizează fibrilele Aβ preformate și
previne citotoxicitatea indusă de Aβ la celulele umane de neuroblastom SH -SY5Y. Studiul
menționează și tanshinona I, tanshinona IIA și criptotanshinona ca potențiali agenți anti –
Alzheimer (Zhang et al. , 2016) .
II.3. Efectul antioxidant

Activitatea antioxidantă a acizilor salvianolici stă la baza numeroaselor acțiuni
farmacologice pe care S. miltiorrhiza le pretinde in vitro și in vivo și a fost în consecință
cercetată pentru a înțelege în profunzime mecanismul de acțiune al produselor pe bază de
Danshen. Studiind activitatea antioxidantă a derivaților de acid cafeic cercetătorii (Chen et al.,
2016) au selectat în urma procedurii de screening acidul clorogenic și acidul salvianolic B ca
fiind moleculele cu potențial ridicat. Au testat apoi activitatea antioxidantă a acestor molecule
pe șoareci la care s -a indus afectare hepatică în urm a administrării de bifenil policlorurat -126
(PCB126), unul dintre cei mai toxici compuși din clasa PCB și unul dintre cei mai deși
întâlniți poluanți în China. S -au administrat acid clorogenic, acid salvianolic B, respectiv acid
clorogenic și acid salviano lic B în amestec 1:1 câte 60 mg/kg/zi timp de 3 săptămâni la
șoareci sănătoși. S -a administrat apoi PCB126 oral în doze de 0,05mg/kg /zi timp de 2
săptămâni la toate loturile de șoareci. După examinare histologică s -a constatat că lotul de
șoareci expus do ar la PCB126 au suferit afectare hepatică concretizată în distrugerea stucturii
lobulare a hepatocitelor, degenerescență grasă, necroză, eosinofilie, inflamație. Grupurile de
șoareci care au fost tratate cu acid colorogenic, acid salvianolic și amestec de acid salvianolic
și acid clorogenic 1:1 au prezentat mai puține schimbări morfologice, cu mai puține eosinofile
prezente și rată scăzută a inflamației. Loturile tratate cu agenți antioxidanți au arătat de
asemenea nivele mai scăzute de aspartataminotransfe rază (AST) și alaninaminotrasnferază
(ALT), markeri de afectare hepatică, în sânge. Mecanismul de acțiune este legat de activitatea
unui factor de transcpriție Nrf2 ( nuclear factor erythroid 2 -related factor 2 ) care reglează
activitatea proteinelor antioxi dante pentru a proteja împotriva daunelor oxidative declanșate
de leziuni și inflamații, proteine cum ar fi superoxid dismutaza (SOD), glutamat -cistein -ligaza
(GCL), hem -oxigenază (HO -1). În timp ce activitatea Nrf2 a fost diminuată la șoarecii care au
fost tratați cu PCB126, loturile pretratate cu antioxidanți au manifestat activitate crescută a

– 22 –
Nrf2, cu nivele crscute ale enzimelor antioxidante.
Geng et al. au separat și studiat efectul antioxidant (ROS -scavanger) al unei fracțiuni
polizaharidice numite SMP1 pe culturi de celule (cardiomicite de la șobolani). S -a utilizat
peroxidul de hidrogen pentru a induce apoptoză celulelor H9c2 (un tip de celule utilizat
pentru a studia răspunsul cardiomiocitelor la stres oxidativ). Înainte de toate s -a determinat
dacă SMP1 ar putea avea acțiune citotoxică și s -a analizat activitatea metabolică a celulelor
tratate cu fracțiunea polizaharidică timp de 24 de ore (25–100 µg/mL). Cum viabilitatea
celuleor nu a fost afectată, s -a testat răspunsul celulelor la diferite concentrații de peroxid de
hidrogen (25–100 µM) timp de 24 de ore. Viabilitatea celulelor a scăzut odată cu creșterea
concentrației de peroxid de hidrogen adăugat e. În cele din urmă, celulele H9c2 au fost
pretratate cu SMP1 (100 µg/mL) timp de 24 de ore, și apoi incubate cu 100 µM de peroxid de
hidrogen pentru încă 24 de ore. Procentul de celule moarte prin fenomenul de apoptoză a
scăzut semnificativ pentru celulel e pretratate cu fracțiunea polizaharidică din S. miltiorrhiza .
SMP1 a redus translocarea enzimelor care fac parte din citocromul C din mitocondrie în
citosol, mecanism care stă la baza acțiunii sale anti -apoptotice.
Polizaharidele din S. miltiorrhiza (SMP) au fost studiate și de X. Wang et al. , fiind
obținute în urma extracției la cald cu amestec hidroalcoolic și apoi precipitate. Compoziția
fracțiunii polizaharidice a fost determinată prin HPLC și rezultatele au arătat că ingredientele
majoritare sunt: d -galactoză (Gal) -64,5%, D-glucoză (Glc) -31,1% și acid D -galacturonic
(GalUA) -4,4%. Potențialul antioxidant al fracțiunii polizaharidice a fost evaluat în ceea ce
privește activitatea de scavanger pentru DPPH ( 2,2-difenil -1-picrilhidrazil ), radicali superoxid
și hidroxil. Rezultat ele indică că polizaharidele din S. miltiorrhiza posedă activitate
antioxidantă doză -dependentă. Citotoxicitatea a fost evaluată prin nivelul LDH prezent
extracelular după tratamentul cu fracțiunea polizaharidică. Această enzimă este un marker al
degradări i membranei celulare. SMP a arătat activitate antioxidantă puternică împotriva
DPPH și superoxid, mai mult de 90% dintre radicalii liberi au fost neutralizați, ceea ce
înseamnă că SMP ar putea fi utilizat pentru a preveni efectele stresului oxidativ și apa riția de
specii reactive de oxigen. Pentru a studia și potențialul antineoplazic al SMP s -au utilizat
celule umane LoVo, care au fost cultivate cu diferite concentrații de SMP (100 µg/ml, 200
µg/ml și 400 µg/ml) timp de 24 și 48 de ore, după care s -a testa t viabilitatea celulelor. SMP a
inhibiat creșterea celulelor la toate concentrațiile. Este de remarcat că la concentrații similare,
efectele inhibitorii ale SMP au fost aproape de cele obținute în urma tratamentului cu 5 –
flourouracil, unul dintre medicamen tele utilizate curent în tratamentul cancerului (X. Wang et
al., 2018) .

– 23 –
He et al. au studiat efectele acidului salvianolic B asupra s tresului mitocondrial indus
de Aβ la culturi celulare neuronale. Stresul oxidativ la nivel neuronal determină apariția
disfuncțiilor mitocondriale, iar acidul salvianolic B are potențial în medicația anti -Alzheimer
prin activitatea sa antioxidantă. Rezulta tele au arătat că acidul salvianolic B a îmbunătățit
substanțial glutationul la nivel neuronal (GSH) și a atenuat oxidarea lipidică, cu supresia
producției de superoxid mitocondrial la nivelul neuronilor afectați. Mai mult decât atât, acidul
salvianolic a reușit să protejeze echilibrul bioenergetic al mitocondriei prin menținerea
potențialului de membrană și a producției de ATP. În plus, acidul salvianolic B a restaurat
densitatea sinaptică în neuronii expuși la Aβ (He et al. , 2018) .
Liu et al. au studiat în 2018 efectul acizilor salvianolici în fibroza pulmonară.
Leziunile celulelor endoteliale și inflamația care apar în consecință joacă un rol important în
patogeneza fibrozei pulmonare, o boală progresivă și fatală. Fibroza pulmonară are la baz ă un
mecanism inflamator și se cunoaște că acidul salvianolic are acțiune antiinflamatoare, dar
mecanismul nu este complet elucidat. În studiul de față acidul salvianolic B a prezentat efect
puternic antiinflamator la șoarecii la care s -a indus inflamația pulmonară cu bleomicină.
Studiile in vitro au arătat de asemenea că acidul salvianolic B a scăzut supraproducția de
specii reactive de oxigen, protejând celulele endoteliale EA.hy926 de stresul oxidativ și a
scăzut expresia moleculelor pro -inflamatorii. Ac idul salvianolic B a scăzut permeabilitatea
vasculară, inhibând apoptoza indusă de peroxid de hidrogen și crescând expresia genelor tight
junction JAM3 (Liu et al. , 2018) .

II.4. Efectul antitumoral

Numeroase studii în ultimii ani au investigat activitatea antitumorală a compușilor din
Danshen, în special a tanshinonelor. Date recente au arătat că tanshinona IIA, tanshinona I,
criptotanshinona și neo -tanshinona pot servi ca agenți antitumorali (Di Cesare Mannelli et al. ,
2018) . Acești compuși inhibă creșterea și proliferarea celulelor canceroase, induc apoptoză,
suprimă invazia și migrarea acestor celule și inhibă angiogenza (în studii in vitro ). Mai mult
decât atât, pot acționa sinergic cu alți agenți chemoterapeutici și exercită efecte
antimetastatice. Tanshinona IIA este una dintre cele mai investigate, exercitând efect
antitumoral in vivo și in vitro , comparabil cu alți compuși naturali utilizați în TCM, cum ar fi
berberina, curcumina și oridonina. Cu toate aceste, studiile privind activitatea anticanceroasă
a extractului de Danshen au fost studiate doar recent, deci datele pe care le avem la dispoziție
sunt limitate. Mecanismul, profilul farmacocinetic, potențialu l toxic rămân necunoscute (Chen

– 24 –
et al. , 2013) .

II.5. Efectul antiosteoportic

Activitatea antiosteoporotică a extractului de Danshen a fost investigată recent de către
Bai și Li . Testele au fost realizate pe iepuri și s -au măsurat parametrii histologici pentru a
cuantifica afectarea osoasă și activitatea antioxidantă a compușilor din Danshen. S -a indus
osteoartrită la nivelul genunchiului de la membrul posterior stâng prin secționarea
ligamentului anterior încrucișat. După operație s -au administrat prin intubare gastrică 3 g
granule Danshen/kg/zi dizolvate în apă distilată timp de 6 săptămâni. S -au analizat apoi
histologic și biochimic lichidul sinovial și condilul femural medial. Grupul de control negativ
a prezentat degenerare a cartilajului și conținut mai scăzut în proteoglican, în comparație cu
grupul tratat cu Danshen. De asemenea, nivelul de glutation la nivelul lichidului sinovial și al
cartilajului a fost crescut la iepurii la care s -a administrat D anshen, în timp ce nivelul de
malondialdehidă (marker al stresului oxidativ) a scăzut semnificativ (Bai și Li, 2016) .
Un alt studiu a investigat efectul acidului salvianolic asupra pierderii de masă osoasă
suferită în urma zborului de lungă durată în cazul astronauților. Se cunoaște că acidul
salvianol ic B are un efect de stimulare a osteoblastelor, iar pentru a studia mecanismul
protector al acestuia s -au simulat condiții de microgravitație (accelerație gravitațională zero).
Rezultatele au arătat că activitatea osteoblastelor a fost crescută la cultur ile de celule la care
s-a administrat acid salvianolic B, în timp ce rata apoptozei a scăzut. Acidul salvianolic B a
scăzut conținutul de MDA (dialdehida malonică -marker al stresului oxidativ) și a crescut
activitatea SOD, LDH, CAT. S -au utilizat concentr ații între 25 –65 μg/ ml și efectul obținut a
fost doză -dependent. Ca marker al afectării osoase s -a analizat și nivelul ALP (fosfataza
alcalină), enzimă care în forma sa activă poate promova formarea de țesut osos și determină
precipitarea sărurilor de cal ciu, asigurând rezistența osoasă. Nivelul și activitatea ALP reflectă
potențialul osteogenic al osteoblastelor, iar rezultatele studiului au arătat că celulele tratate cu
acid salvianolic au prezentat un nivel mai crescut al ALP. Datele obținute în urma s tudiului
confirmă că acidul salvianolic B poate reduce apoptoza și protejează osteoblastele în condiții
de microgravitație (R. Wang et al. , 2018) .

II.6. Efecte în complicațiile diabetului zaharat

Nefropatia diabetică este una dintre cele mai frecvente complicații ale diabetului

– 25 –
zaharat. Studiului analizat a avut ca scop explorarea eficiența unei forme injectabile de
Danshen în protecția țesutului renal la șobolani diabetici. Pentru inducerea diabet ului s -a
injectat streptozocină (60 mg/kg). Danshen s -a administrat în două concentrații, de 0,5 și 1
ml/kg/zi timp de 6 săptămâni. Rezultatele au arătat că nivelul creatininei serice și al ureei au
crescut semnificativ la șobolanii diabetici (semn al afec tării renale), fenomen care s -a
ameliorat după administrare de Danshen. Injectarea cu extractul de S. miltiorrhiza a ameliorat
și hipertrofia și dilatarea tubilor renali și glomerulari prin scăderea expresiei de colagen și
fibronectină. Investigațiile ulterioare au arătat că injecția cu Danshen poate crește activitatea
SOD și reduce nivelurile de ROS și MDA, indicând supresia stresului oxidativ. Mai mult
decât atât, injectarea de Danshen determină reducerea inflamației prin scăderea valorilor
TNF -α, IL- 1β, IL-6 la șobolanii diabetici .Concluzionând, rezultatele au demonstrat că
injectarea de Danshen poate preveni dezv oltarea nefropatiei la șobolanii la care s -a indus
diabet prin administrare de streptozocină (Xu et al. , 2016) . O posibilă explicație a acestor
efecte este scăderea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator (Gu et al. , 2017) .

II.7.Concluzii privind studiile non -clinice

S. miltiorrhiza este o plantă care a atras atenția cercetătorilor de -a lungul timpului și a
cărei proprietăți farmacologice au fost investigate intens la nivel de laborator. Cea mai mare
cantitate de principii active se află la nivelul rădăcinii, organul plantei care este și cel mai des
folosit pentru obținerea produselor testate. Până în prezent să cunoaște că există mai multe
grupuri de compuși (acizi salvianoloci, tanshinone, polizaharide), fiecare având capacitatea de
a exercita un anumit efect la nivel celular. Acești a au fost studiați atât ca parte componentă a
extractului de Danshen, cât și separat, după izolare și purificare. Studiile prezentate în această
lucrare au demonstrat că S. miltiorrhiza prezintă potențial în dezvoltarea de noi medicamente
pentru boli cardi ovasculare, neurologice, metabolice, etc. Ca în orice studiu farmacognostic,
însă, există anumite limitări. În primul rând studiile analizate prezintă un grad înalt de
heterogenitate, unele dintre acestea testând efectul extractului, altele ale unor compuș i izolați,
de multe ori în concentrații diferite și utilizând diverse căi de administrare. Pentru realizarea
testelor s -au utilizat fie animale de laborator, cum ar fi șoareci, șobolani, iepuri, fie culturi de
celule. Este de remarcat, totuși, că indiferen t de metodologia aleasă pentru realizarea studiilor,
compușii din Danshen au exercitat efecte farmacologice clare, cuantificabile, care justifică
testarea proprietăților acestora mai departe pe subiecți umani.

– 26 –
III. Studii clinice

După cum am văzut, există numeroase studii care investighează și demonstrează
activitatea compușilor din S. miltiorrhiza pe animale de laboator sau culturi de celule, motiv
pentru care s -a început testarea extractului de Danshen, sau a compușilor separați din plantă
pe pacienți care prezintă diferite afecțiuni. Câteva studii clinice sunt încă în desfășurare, sau
datele obținute nu au fost încă făcute publice, iar lucrarea de față va rezuma datele deja
existente în literatura de specialitate.

III.1. Efecte în bolile cardiovasculare

Danshen, administrat sub diferite forme farmaceutice a arătat potențial în tratarea
infarctului miocardic acut, iar Wu, Ni și Wei au decis să investigheze studiile clinice deja
existente în literatură până în 2016, inclusiv cele publicate exclusiv în limba chineză. După
cum se cunoaște, infarctul miocardic acut (AMI) se datorează formării unei arii de necroză la
nivelul mușchiului cardiac, cauza fiind aportul insuficient de sânge către mușchi, de obicei
apărut ca rezultat a unei ocluzii a unei artere coronare. După aproximativ 3 -6 ore aria
necrozată atinge suprafața maximă. AMI poate duce la complicații cardiace cum ar fi
embolism, insuficiență cardiacă, ruptură de mușchi papilar, aritmii, pericardită etc. Totodată
AMI este cea mai frecventă cauză a morbidității la pacienții cu boală cardică ischemică și este
cauza numărul unu a morții în Europa de vest, motiv pentru care se încearc ă dezvoltarea unor
terapii mai eficiente și motivul pentru care Danshen prezintă atât de mult interes în cercetarea
bolilor cardiovasculare. Terapia actuală include tromboliză, aspirină pentru efectul
antiagregant plachetar, morfină pentru tratamentul dure rii. Din cercetarea preclinică s -a
stabilit că Danshen poate avea următoarele efecte:
– dilatarea arterelor coronare;
– creșterea fluxului de sân ge în coronare;
– creșterea capacității de deformare a celulelor albe cu reducerea
aderenței acestora, îmbunătățind astfel circulația și protejând mușchiul cardiac de
ischemie;
– îmbunătățirea circulației periferice.
În acest caz s -au analizat doar studii randomizate cu durată de minimum 7 zile. S -au
luat în considerare și studiile în care Danshen nu a fost administrat c a monoterapie, ci în

– 27 –
combinație cu alte remedii fitoterapice, cum ar fi Huang Qi, denumirea latină fiind de
Astragalus propinquus . Participanții la studii au fost femei și bărbați de orice vârstă și etnie
care au prezentat AMI. Diagnosticul s -a stabilit pe baza schimbărilor observate pe ECG și
creșterii valorilor enzimelor cardiace. Studiul a luat în considerare admnistrarea de Danshen
în diferite forme farmaceutice: injecție, tablete, decoct, rezultatele fiind comparate cu terapia
standard pentru infarct m iocardic, placebo sau alte medicamente din TCM. S -au inclus și
studii clinice în care s -au utilizat preparate pe bază de Danshen drept control. Rezultatele au
măsurat mortalitatea (mortea pacientului datorită infarctului miocardic acut în 30 de zile),
înrăutățirea anginei, apariția unui nou atac miocardic, calitatea vieții, necesitatea reinternării
în spital.
Deși numărul de studii care au fost în final acceptate în ceea ce privește rigoarea și
metodologia a fost mic, rezultatele au arătat că terapia cu Dan shen a determinat scăderea ratei
mortalității în cazul persoanelor cu AMI, față de cele la care s -a utilizat doar terapia
convențională. Studiile au arătat, de asemenea, că Danshen (folosit în combinație cu alte
remedii fitoterapice) poate scădea rata apar ției aritmiilor. Au existat și anumite forme
farmaceutice injectabile care includ Danshen și care au reușit să amelioreze insuficiența
cardiacă. Constatarea cercetătorilor a fost că studiile privind preparatele cu Danshen pentru
AMI nu au fost adecvat înto cmite pentru a furniza date cu grad ridicat de încredere în ceea ce
privește efectul și modul de acțiune al compușilor din S. miltiorrhiza (Wu, Ni și Wei, 2016) .
O altă meta -analiză a fost realizată de Zhang et al. în 2017 pentru a determina eficiența
clinică și siguranța în administrare a compușilor extrași din S. miltiorrhiza radix în cazuri de
angină pectorală și pentru a aduce dovezi care să justifice utilizarea în practica medicală. S -a
utiliza t un extract din Danshen obținut cu un raport solvent:produs vegetal de 50:1 și care a
fost mai departe utilizat sub formă de pulbere liofilizată (SMDS). Fiecare doză de SMDS
conține 200 de mg extract uscat, din care 160 -180 mg acid salvianolic B sub formă de sare de
magneziu și 10 -20 de mg de acid litospermic și acid rozmarinic. S -au analizat 56 de studii
clinice randomizate care au inclus 5503 pacienți. Toate studiile au fost realizate în China și au
durat de la 10 la 60 de zile, vârstele participanților variind între 56 și 82 de ani. S -a comparat
eficiența tratamentului uzual cu cea a tratamentului uzual împreună cu SMDS ca terapie
adjuvantă. SMDS s -a administrat i.v odată pe zi. Dozele au variat în funcție de studiu, de la 10
mg/zi la 400 mg/zi. Cel mai important rezultat a fost o îmbunătățire a simpotomelor din
angina pectorală, îmbunătățirea parametrilor ECG și reducerea dozelor necesare de
nitroglicerină. Meta -analiza a arătat că SMDS utilizat împreună cu tratamentul convențional
pentru angină pectora lă a avut rezultate mai bune decât tratamentul convențional utilizat ca

– 28 –
monoterapie. Pacienții care au primit atât extractul de Danshen, cât și medicația uzuală au
semnalat îmbunătățirea simptomelor de angină, au avut mai puține crize anginoase, au suferit
mai puține limitări de ordin fizic, au avut parametrii ECG îmbunătățiți și au necesitat doze
mai mici de nitroglicerină. Cu toate acestea, niciun studiu nu a inclus efectul SMDS asupra
mortalității de cauză cardiovasculară, apariția altor evenimente cardi ovasculare sau rata de
reinternare în spital. Concluzionând, cercetătorii au demonstrat că extractul de Danshen
SMDS, împreună cu tratamentul de rutină al anginei pectorale, pot îmbunătăți starea de
sănătate a pacientului, dar pentru a justifica utilizarea în practica curentă sunt necesare mai
multe studii cu grad înalt de încredere, metodologie corespunzătoare și care să includă
numeroși participanți (Zhang et al. , 2017) .
O altă meta -analiză a investigat efectul unui extract de Danshen în bolile trombotice,
cum ar fi infarctul de miocard și accidentul vascular, cauze principale de morbiditate și
mortalitate la nivel mondial. Baza patologică a acestor boli este activarea plachetelor sangvine
ca urmare a unei rupturi în placa aterosclerotică, sau lezarea endoteliului ca urmare a unei
intervenții coronariene percutanate (procedură util izată pentru a trata sindormul coronarian
acut), ambele procese conducând la trombogeneză intravasculară. Din acest motiv se
utilizează medicamente cu efect antiagregant plachetar pentru prevenția și tratamentul bolilor
arterelor coronare. Actual se utili zează ca terapie antitrombotică:
– Acid acetilsalicilic, care acționează prin inhibarea ciclooxigenazei;
– Clopidogrel și prasugrel, care acționează antagonist pe receptorii
tienopiridinici P2Y 12;
– Abciximab, antagonist al receptorului pentru fibrinogen;
– Cilost azol, inhibitor de fosfodiesterază III (PDE III).
Dintre aceste medicamente, cele mai utilizate sunt aspirina și antagoniștii pentru
receptorii P2Y 12, având cea mai mare rată de succes în boala coronariană și accidentul
vascular, în timp de inhibitorii de PDE, cum ar fi cilostazolul, sunt în principal utilizați pentru
ocluzia arterelor periferice. Studiul a utilizat un extract din S. miltiorrhiza , aprobat de Agenția
Națională a Medicamentului din China în 2005 și utilizat pe scară largă în practica medical ă
pentru tratamentul bolii arterelor coronariene. Extractul conține un amestec de acid
salvianolic B (85%), acid salvianolic A (2%), acid rozmarinic (10%). Studii preclinice
anterior realizate au demonstrat că acidul salvianolic A inhibă activarea plachete lor sangvine
prin inhibarea căii PI3K (fosfatidilinositol -3-kinasa), iar acidul salvianolic B inhibă activarea
plachetelor sangvine prin țintirea integrinei α2β1 . Având în vedere rolul pivotal al plachetelor

– 29 –
sangvine în boala coronariană și beneficiile cla re ale tratamentului antiplachetar, s -au
investigat efectele clinice ale extractului de Danshen pentru că acesta poate sta la baza unei
noi terapii antiagregant plachetare. Studiul a constatat că salvianolatul (amestecul de acizi
salvianolici) potențează e fectul antiagregant plachetar al terapiei duale antitrombotice
standard (clopidogrel și acid acetilsalicilic). Efectul salvianolatului a fost determinat prin
măsurarea legării PAC -1 indusă de ADP și prin expresia P -selectinei pe suprafața
trombocitelor, pa rametrii măsurați înainte și după tratamentul antiagregant plachetar. PAC -1
este un anticorp monoclonal care este se leagă specific de anumite glicoproteine ( GP IIb/IIIa )
de pe suprafața trombocitelor activate, iar P -selectina (CD62P) acționează ca o molec ulă de
adeziune celulară și este stocată în granule în plachetele sangvine neactivate. În urma
stimulării plachetare, glicoproteinele GP IIb/IIIa servesc ca loc de legare pentru fibrinogenul
solubil și factorul von Willebrand al coagulării, iar P -selectine le sunt eliberate din granulele
plachetare și, odată ajunse la suprafața trombocitelor, permit agregarea de celulele albe și
endoteliu. Analizele s -au făcut înainte de administrarea medicamentelor și după tratamentul
de 7 zile. Studiul a inclus 63 de pacie nți cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani care au fost
internați la spitalul Huashan , Shanghai, China , în departamentul de cardiologie. Pacienții au
fost randomizați în două grupuri. Un grup a fost tratat cu salvianolat (obținut de la Shanghai
Green Valley Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai, China ) 200 mg/zi i.v. și cu tratament
standard antiplachetar, iar grupul de control a fost tratat doar cu tratament standard
antiplachetar. Salvianolatul s -a administrat timp de o săptămână, terapia standard a cons tat în
acid acetilsalicilic (doză de atac 300 mg/zi, urmată de 100 mg/zi pentru restul tratamentului)
și clopidogrel (75 mg/zi), atorvastatină (20 mg/zi) și LMWH ( low molecular weight heparine
4000 UI de 2x/zi injectate subcutanat, timp de 3 zile). S -au ur mat procedurile standard pentru
tratamentul pacienților, inclusiv angioplastie coronariană și tromboliză. Concluziile
cercetătorilor au fost că, în comparație cu grupul de control, pacienții care au primit și
salvianolat au avut un nivel semnificativ mai s căzut de legare a PAC -1 pe plachetele activate
de ADP și că acidul salvianolic B este principalul compus responsabil de acțiunea
farmacologică a extractului de Danshen. Acidul salvianolic B inhibă agregarea plachetară prin
antagonizarea receptorului P2Y 12 și inhibarea PDE. Concentrațiile de acid salvianolic B
eficiente au fost între 8 și 280 μM, rezultate care sunt în concordanță cu cele obținute din
studiile preclinice. Rezultatele au indicat deci că adiția de salvianolat la tratamentul standard
antiagrega nt plachetar poate îmbunătăți efectele clinice ale medicamentelor utilizate în mod
obișnuit pentru evitarea formării de trombus intravascular, dar mai multe studii sunt necesare
pentru a justifica utilizarea pe scară largă în practică medicală a acestui pr odus (L. Liu et al. ,

– 30 –
2014) .
O altă meta -analiză a comparat efectele Coumpound Danshen Dripping Pill ® (CDDP)
cu cele ale isosorbid dinitratului (ISDN). CDDP este un produs utilizat în TCM pentru
tratamentul anginei pectorale și care conține extracte de S. miltiorrhiza (Danshen), Panax
notoginseng și borneol . Compușii activi din Danshen se consideră a fi tanshinonele și
isotanshinonele, care acționează împotriva ischemiei cardiace și inflamației. CDDP este cel
mai popular medicament utilizat în TCM pentru tratamentul bolii coronariene. În limba
chineză s -au publicat mai mult de 100 de studii randomizate, d ar rezultatele acestora nu au
fost validate de specialiști internaționali în domeniu, în parte datorită metodologiei
neadecvate. S -au analizat 60 de studii randomizate publicate între 1994 și 2009 și s -au umărit
îmbunătățirea simptomelor anginei pectorale și a parametrilor ECG după administrarea
CDDP, respectiv ISDN timp de minim 4 săptămâni. Doar o mică parte dintre studii a raportat
și valorile tensiunii arteriale. În total s -au urmărit 6931 de pacienți cu vârste între 35 și 88 de
ani. CDDP s -a administr at în majoritatea cazurilor în doze de câte 10 pilule de 3x/zi (27
mg/pilulă), iar ISDN s -a administrat în doze cuprinse între 15 și 120 de mg/zi, cu 51 de studii
raportând o doză zilnică de 30 mg/zi. Rezultatele au indicat că CDDP poate fi cel puțin la fe l
de eficace în tratarea anginei pectorale ca ISDN. Cu toate aceste, calitatea studiilor reprezintă
o problemă majoră, rezultatele obținute prezentând heterogenitate, iar metodologia fiind de
multe ori neadecvată. Pentru confirmarea eficacității produselor cercetate sunt necesare mai
multe studii, care să urmărească pacienții pe o perioadă mai lungă de timp și care să respecte
metodologii corespunzătoare (Jia et al. , 2012) .
O meta -analiză mai recentă a 21 de studii clinice în care CDDP a fost utilizat pentru
tratamentul anginei pectorale instabile a confirmat proprietățile coronarodilatatoare și
antiagregant plachetare ale compușilor din Danshen. În total au fost analizați 2 356 de pacienți,
cu vârste cuprinse între 30 și 90 de ani, cărora li s -a administrat CDDP între 4 și 8 săptămâni.
Grupul de control a primit isosorbidmononitrat (ISMN). În majoritatea cazurilor s -au
administrat 10 pilule de CDDP de 3x/zi, în timp de ISMN s -a administrat în doze de 30 sau 50
mg/zi. Meta -analiza a confirmat eficiența clinică a CDDP în tratarea anginei pectorale
instabile, dovedită prin îmbunătățirea parametrilor ECG, ameliorarea simptomelor și
îmbunătățirea proprietăților reologice ale sângel ui. Deși analiza confirmă potența
farmacologică a compușilor din Danshen, sunt necesare mai multe studii care să demonstreze
siguranța clinică și eficiența sa (Liang et al. , 2018) .

– 31 –
III.2. Efecte asupra sistemului nervos central

Accidentul vascular acut este o cauză majoră de moarte și dizabilitate la nivel mondial.
Deși exită mai multe medicamente care se administrează în această boală, nu există un
tratament bine stabilit care să fie specific, general acceptat și utilizat la nivel internațional, cu
excepția aspirinei. Tromboliza realizată cu ajutorul activatorului plasminogenului tisula r este
foarte eficientă dacă se administrează la mai puțin de 3 ore de la producerea accidentului
vascular, dar dovezile care să recomande aplicarea generală a acestui tratament, sau a altor
tratamente trombolitice, sunt insuficiente. În China se utilizeaz ă frecvent acupuntura și
numeroase medicamente din TCM, care au proprietatea de a îmbunătăți microcirculația.
Danshen este unul dintre cele mai utilizate produse, mai ales Compound Danshen Dripping
Pills® (CDDP), care a fost aprobată pentru testare clincă de către FDA în 1997. Compușii
activi din Danshen au relativ puține efecte adverse și produsele se pot obține ieftin și eficient.
Prin urmare, dacă există dovezi suficiente care să justifice introducerea în terapia alopată,
numeroși pacienți ar putea benef icia de acest tratament. Cele mai importante componente din
S. miltiorrhiza sunt, conform Wu et al , considerate tanshinona, isotanshinona și
hidroxitanshinona. Studiile preclinice au demonstrat că anumiți compuși din Danshen au
proprietăți vasodilatatoare la nivel cerebral, antiagregant pla chetare și pot îmbunătăți
proprietățile reologice ale sângelui. O analiză sistematică a studiilor clinice randomizate din
2008 în care s -a utilizat Danshen a avut ca scop aducerea de dovezi care să confirme, sau să
infirme, propritățile farmacologice ale c ompușilor din S. miltiorrhiza și să determine dacă
utilizarea sa în practica medicală este justificată. Au fost incluse studii care evaluau activitatea
mai multor forme farmaceutice de Danshen (comprimate, injecții, dripping pills), indiferent
de durata tr atamentului sau doza utilizată. Cele 6 studii clinice care au fost analizate în final
au fost realizate în China, participanții având vârste cuprinse între 56 și 74 de ani. În fiecare
studiu au fost incluse atât persoane de sex feminin, cât și persoane de sex masculin, dar
ponderea bărbaților a fost mai mare. Meta -analiza celor 6 studii a arătat că decitul neurologic
a fost semnificativ ameliorat la sfârșitul tratamentului la persoanele cărora li s -a administrat
Danshen. Nu s -a înre gistrat mortea niciunui p acient, dar niciun studiu nu a prezentat date
privind parcursul pacientului după terminarea tratamentului. Danshen se utilizează în China
de mai bine de 30 de ani, se consideră tratament standard și este de multe ori utilizat drept
control în studii clinic e. Cercetătorii au concluzionat că majoritatea studiilor clinice nu se
ridică la standardele necesare în ceea ce privește calitatea datelor publicate, consimțământul
pacienților, metodologia utilizată (nu există date cu privire la modul în care s -a realiza t

– 32 –
randomizarea pacienților). Rezultatele studiilor arată că Danshen poate ameliora deficitul
neurologic apărut în urma unui accident vascular ischemic, dar încă sunt necesare studii de
amploare mai mare care să confirme aceste beneficii (Wu, Liu și Zhang, 2008) .

III.3. Efectul antioxidant

Stresul oxidativ reprezintă unul dintre mecanismele patologice care stau la baza
dezvoltării bolilor cardiovasculare odată cu înaintarea în vârstă. Speciile reactive de oxigen
(ROS – Reactive oxigen species ) sunt cele responsabile de apariția stresului oxidativ, aceastea
reacționând cu proteine, lipide, ADN, provocând distrugerea componenților celulari. În mod
obișnuit, producția și neutralizarea acestor ROS este în echilibru, da r anumiți factori de risc
pot înclina balanța în favoarea producției de ROS. Cele mai importante ROS sunt
superoxidul, peroxidul de hidrogen, peroxinitritul. Danshen reduce producția de specii
reactive de oxigen prin inhibarea oxidazelor, scăderea producți ei de superoxid și ameliorarea
stresului mitocondrial. Mai mult decât atât, compușii din S. miltiorrhiza au capacitatea de a
crește activitatea catalazei, superoxid -dismutazei și glutation peroxidazei (Chang et al. , 2016) .
Pentru a investiga efectele componenților hidrofilici din S. miltiorrhiza asupra
stresului oxidativ la persoanele diabetice cu boli cardiovasculare cronice s -a inițiat un studiu
clinic care a implicat 62 de pacienți care prezentau caracteristicile de mai sus. Aceștia au fost
randomizați în două grupuri: un grup care a primit do ar terapie hipoglicemică și placebo,
respectiv un grup care a primit și extract apos de S, miltiorrhiza pe lângă terapia
antidiabetică convențională. Toți pacienții au fost menținuți pe o dietă hipoglicemică și au
primit ca tratament unul dintre următori i agenți terapeutici: glibenzoilamidă 2,5 mg de 2 -3x/zi
(medicament aprobat în China pentru tratarea diabetului zaharat), glipizidă 5 mg 3x/zi,
acarboză 50 -100 mg de 3x/zi. Grupului de testat i s -a adminis trat câte un comprimat pe bază
de extract apos de S. miltiorrhiza de 2x/zi timp de 2 luni. Nu a fost permisă utilizarea de alte
medicamente cu acțiune hipolipemiantă sau antioxidantă pe durata studiului. După o lună de
tratament s -a măsurat nivelul malondialdehidei (MDA) la ambele grupuri de pacienți, și s -a
constatat că MDA era semnificativ mai scăzut la persoanele care primiseră și extract de
Danshen. Nu s -au observat diferențe semnificative între activitatea enzimelor antioxidante la
cele 2 grupuri de pacienți la 30 de zile de la începerea studiului. Cu toate aceste, la 60 de zile
de la începerea tratamentului s -a constatat că activitatea glutationului seric, superoxid –
disutazei, paraoxonazei și glutation -reductazei erau semnificativ mai mari la grupul tratat, față
de persoan ele care au primit doar terapi e hipoglicemică. Nu s -au observat diferențe

– 33 –
semnificative între valorile lipidelor serice la cele două grupuri. Studiul a demonstrat că
extractul apos de S. miltiorrhiza poate reduce stresul oxidativ la pacienții diabetici care suferă
și de boli cardiovas culare cronice (Qian et al. , 2012) .

III.4. Efectul antiosteoportic

Un total de 36 de studii clinice care au inclus un număr total de 2066 de pacienți au
investigat eficacitatea și siguranța preparatelor din S. miltiorrhiza în osteoporoză. Doar 13
dintre aceste studii s -au adresat explicit cazurilor de osteoporoză apărute post -menopauză.
Eficiența tratamentului a fost definită de valoare densității osoase și de ameliorarea durerii.
Cercetările au arătat că administrarea timp de 20 de zile de 1,6 g de extract de S. miltiorrhiza
împreună cu un supliment alimentar cu calciu la 61 de femei aflate la menopauză a înregistrat
rezultate comparabile cu administrarea de 2 mg nylestriol (o formă de estrogen sintetic
comercializată în C hina) timp de 2 săptămâni. Acest studiu a utilizat anumiți markeri
biochimici pentru a cuantifica rezultatele obținute, cum ar fi fosfataza alcalină, hidroxiprolina
urinară (un marker al metabolizării colagenului osos), calciul seric. Validarea rezultatelo r este
dificilă, majoritatea studiilor implicând mai puțin de 100 de persoane, cu o durată a
tratamentului între 3 și 6 luni. Mai mult decât atât, niciun studiu clinic nu a analizat rata
apariției fracturilor după administrarea medicamentului și majorita tea studiilor au utilizat
combinații de plante medicinale a căror efect este greu de analizat (Guo et al. , 2014) .

III.5. Efectul în complicațiile diabetului zaharat

Un studiu care investighează efectul CDDP asupra aterosclerozei și hipertensiuni la
pacienți cu diabet zaharat de tip 2 a confirmat benefeciul clinic al acestui produs, compușii
din Danshen având capacitatea de a îmbunătăți parametrii clinici cum ar fi grosimea tunicii
intima -media și tensiunea arterială. Grosimea tunicii intima -media (IMT) a arterelor, partea
arterelor care intră în contact direct cu sângele, se măsoară cu ajutorul ultrasunetelor pentru a
determina prezența, progresia și stadiul ateroscle rozei. Studiul a inclus 99 de pacienți cu
diabet zaharat de tip 2, diagnosticat în urmă cu mai puțin de un an. După randomizare,
pacienților din grupul tratat li s -a administrat CDDP, în doză de 10 pilule de 3x/zi, împreună
cu medicația de fond cu rol anti biabetic, antihipertensiv și hipolipemiant. Grupului de control
i s-a administrat doar terapia convențională. La grupul tratat IMT a arterelor carotide a avut o
valoare de 0.74 ± 0.14 mm înainte de începerea tratamentului și 0.74 ± 0.19 mm după

– 34 –
administrar ea tratamentului mai sus descris timp de 2 ani. Grupul de control a avut valori ale
IMT de 0.73 ± 0.15 mm la începutul studiului, respectiv 0.76 ± 0.19 mm la sfârșit. Rezultatele
demonstrează că CDDP a exercitat un efect cardioprotector la pacienții cu sta gii incipiente de
ateroscleroză (Cheng et al. , 2017) .
Un alt studiu a analizat 130 d e pacienți care au fost recent diagnosticați cu diabet
zaharat de tip 2. Aceștia au fost împărțiți în 4 grupuri după cum urmează:
– Grupul A (n=32) a primit medicație antidiabetică și antihipertensivă;
– Grupul B (n=32) a primit medicație antidiabetică, antihi pertensivă și
hipolipemiantă;
– Grupul C (n=32) a primit medicație antidiabetică, antihipertensivă, hipolipemiantă
și vitamina E (antioxidant);
– Grupul D (n = 34) a primit medicație antidiabetică, antihipertensivă,
hipolipemiantă și CDDP 10 pilule de 3x/zi.
Toți pacienții au fost tratați timp de 5 ani, timp în care s -a măsurat valoarea IMT. Deși
valoarea IMT a crescut gradual în toate grupurile, grupul D a avut o dezvoltare mai lentă a
plăcii de aterom, și o incidență semnificativ mai scăzută a anormalitățil or tunicii intima –
media decât ceilalți pacienți. Aceste date au demonstrat că CDDP poate întârzia dezvoltarea
plăcii de aterom la pacienții diabetici, și poate avea deci implicații în ceea ce privește
morbiditatea și calitatea vieții acestora (Cheng et al. , 2017) .
Un alt studiu randomizat a implicat 744 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, care au
fost împărțiți în două grupuri: grupului de control i s -a administrat terapia de fond
(antidiabetice orale și statine), iar grupului de testat, pe lângă terapia de fond , CDDP 15 pilule
de 3x/zi. Toți pacienții au fost tratați timp de 24 de săptămâni. Grupul tratat a prezentat o rată
mai mare de răspuns la tratament decât grupul de control. Mai mult decât atât, s -a observat
reducerea IMT a arterelor carotide la ambele gru puri, dar valorile au fost semnificativ mai
bune la pacienții cărora li s -a admnistrat Danshen. Rezultatele au demonstrat că CDDP poate
fi un tratament eficient al aterosclerozei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, având un efect
benefic asupra vaselo r de sânge (Cheng et al. , 2017) .
După cum se cunoaște, retinopatia diabetică este o c omplicație a diabetului zaharat
care poate duce la desprinderea retinei și cauza cecitate. Anual, între 10 și 12% dintre cazurile
de orbire sunt atribuite diabetului zaharat și se estimează că o pătrime dintre pacienții cu
diabet zaharat dezvoltă retinopat ie diabetică. Odată ce a început procesul proliferativ
(angiogeneza), deficitul vizual devine ireversibil. Prin urmare, prevenția diabetului zaharat și

– 35 –
a complicațiilor acestuia sunt obiective importante ale cercetătorilor. S. miltiorrhiza a fost
studiată pentru tratamentul mai multor afecțiuni de natură vasculară, incluzând infarctul de
miocard și retinopatia diabetică. O meta -analiză a mai multor studii clinice randomizate
compară CDDP cu placebo sau alte terapii consacrate pentru a evalua efectul și sig uranța
acestui medicament. Cele 13 studii alese au inclus 874 de participanți care sufereau de diabet
zaharat cu vârste cuprinse între 30 și 80 de ani, dintre care 477 de bărbați și 397 de femei.
Dintre aceste studii, 10 au comparat CDDP cu placebo, 3 au u tilizat CDDP împreună cu
terapia convențională (vitamina B1, dobesilat de calciu). Pacienții au fost urmăriți între 2 și 6
luni. S -au realizat examinări ale fundului de ochi, angiografie retiniană cu fluorescență, s -au
evaluat microanevrismele, hemoragia și ariile de exudat. Rezultatele au sugerat că 270 -540
mg de CDDP pot fi utilizate pentru prevenția microangiopatiei, întârziind progresia
neoangiogenezei. Cu toate acestea, studiile implicate au fost considerate de calitate slabă, cu
anumite lacune în cee a ce privește metodologia, c eea ce impune verificarea rezul tatelor prin
mai multe studii clince de amploare mare și desfășurate conform cu metodologia în vigoare
(Huang et al. , 2017) .
Un studiu dublu orb, desfășurat în mai multe centre de asistență medicală a investigat
efectel e CDDP la pacienții cu retinopatie diabetică nonproliferativă. Studiul a inclus 223 de
pacienți care, după ce au fost împărțiți în 4 grupuri, au primit CDDP în doze mari (30 de
pilule pe zi), moderate (20 de pilule pe zi), mici (10 pilule pe zi), respecti v placebo. După 24
de săptămâni pacienților li s -a făcut examenul fundului de ochi și angiofluorografie, test care
a arătat că CDDP a fost mai eficient decât placebo în întârzierea evoluției retinopatiei, într -o
manieră doză -dependentă (Cheng et al. , 2017) .
O meta -analiză a 17 studii clinice randomizate a investigat efectul CDDP, utilizat ca
tratament principal al neuropatiei diabetice pe 1050 de pacienți. S -au administrat câte 10
pilule de 3 ori pe zi. Rezultatele au arătat că grupul tratat a prezentat param etrii clinici mai
buni decât grupul placebo, cum ar fi acuitate vizuală, disitngerea culorilor, un număr mai mic
de hemangioame și leziuni hemoragice (Cheng et al. , 2017) .
O altă meta -analiza a investigat rezultatele a 47 de studii clinice care au implicat 3574
de pacienți în total cărora li s -a administrat CDDP pentru prevenția și tratamentul nefropatiei
diabetice. Rezultatele au arătat că CDDP a redus semnificativ microalb uminuria și cantitatea
totală de proteine în 24 de ore. Mai mult decât atât, pacienții care au primit CDDP au avut
valori mai scăzute ale trigliceridelor și colesterolului. Într -o analiză a 19 studii randomizate
care a inclus 1491 de pacienți, CDDP s -a adm inistrat împreună cu terapia de fond în doze de
10 pilule de 3 ori pe zi, în timp ce grupul de control a prmit doar terapia convențională.

– 36 –
Pacienții au fost monitorizați între 4 și 36 de săptămâni. Rezultatele au arătat că grupul testat a
avut o rată de r ăspuns mai mare decât grupul de control, sugerând că CDDP poate ameliora
pierderea de proteine prin urină și că poate fi o terapie adjuvantă la pacienții care au diabet
zaharat de tip 2. Un alt studiu pe 1050 de pacienți a arătat nu numai că preparatele di n
Danshen pot reduce microalbuminuria, dar și că acestea nu afectează funcția hepatică,
dovedind că sunt eficiente și sigure în tratamentul nefropatiei diabetice (Cheng et al. , 2017) .

III.6. Efectul hepatoprotector

Steatoza hepatică este o afecțiune reversibilă care are însă numeroase implicații în
ceea ce privește activitatea metabolică a ficatului și probabilitatea individului de a dezvolta
boli hepatice grave. Numeroase plante medicinale sunt utilizate în tratamen tul acestei
afecțiuni, în TCM, una dintre acestea fiind S. miltiorrhiza . Acizii grași, de obicei sub formă de
trigliceride, se acumulează la nivelul ficatului și cauzează steatoza. Ghidurile actuale indică 4
stadii histologice care arată progresia steatoze i hepatice: steatoză simplă, steatohepatită,
fibroză și ciroză. Ciroza este stadiul final, în care ficatul prezintă leziuni ireversibile și
activitatea sa este puternic afectată. Steatoza hepatică poate fi apărută pe fondul alcoolismului
(AFLD), sau la per soane care nu suferă de alcoolism (NAFLD). Majoritatea persoanelor care
suferă de steatoză hepatică nu prezintă simptome, în afară de oboseală, senzație de preaplin,
sau durere în hipocondrul drept. Se pot observa în schimb schimbări biochimice, cum ar fi
valori crescute ale alaninaminotrasferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST),
gamaglutamiltransferazei (GGT), enzime care se află în mod normal în hepatocit și sunt
eliberate când celula hepatică este distrusă. Tratamentul actual pentru steatoza care apare la
persoane care nu consumă alcool excesiv constă în restricție calorică și pierderea în greutate.
Agenții farmacologici care pot fi folosiți în tratamentul steatozei hepatice sunt
hipoglicemiantele orale (metformin), antioxidanți (vitamina C), supli mentele alimentare
hepatoprotectoare (acid ursodezoxicolic), respectiv se pot administra statine ca
hipolipemiante. Un studiu din 2013 care a inclus 6753 de pacienți cu steatoză hepatică din 77
de studii a analizat efectele suplimentelor alimentare pe bază de plante medicinale (inclusiv S.
miltiorrhiza ) asupra steatozei hepatice. Dintre aceste studii clinice, 3 au demonstrat o scădere
semnificativă a fosfatazei alcaline serice la grupul la care s -au administrat produse pe bază de
plante medicinal e, iar 32 a u arătat o scădere a nivelurilor de GGT. Datele existente sugerează
că există plante sau combinații de plante medicinale, una dintre cele mai utilizate fiind S.
miltiorrhiza , care pot avea efecte benefice la pacienții care suferă de steatoză hepatică (Bao et

– 37 –
al., 2012) . Cu toate acestea nu există suficiente dovezi care să ateste că bene ficiile acestor
produse sunt certe și cuantificabile, fără reacții adverse grave. Datorită lipsei unor informații
omogene, care să valideze rezultatele obținute în studii clinice, cercetătorii recomandă
investigarea aprofundată a efectelor acestor plante m edicinale și utilizarea unei metodologii
adecvate (Zhao Lan et al. , 2013) .

III.7. Concluzii privind studiile clinice

Descoperirea de noi molecule cu potențial farmacologic pornind de la orice plantă
medicinală are limitările sale, mai ales atunci când aceste produse sunt destinate unor pacienți
cu boli cronice și mult iple comorbidități. Studiile clinice prezentate mai sus demonstrează
faptul că produsele pe bază de S. miltiorrhiza reprezintă o sursă importantă de compuși
chimici care pot servi fie ca tratament adjuvant, fie ca monoterapie în boli cardiovasculare,
metabolice, neurologice, etc. Se remarcă mai ales acțiunea acizilor salvianolici și a
tanshinonelor în angina pectorală și în accidentul vascular cerebral, ambele patologii având un
impact puternic asupra populației la nivel mondial. Este de reținut, însă, că numeroase studii
clinice analizate utilizează produse pe bază de combinații de plante medicinale, iar acțiunile și
eficiența acestora este greu de delimitat și cuantificat. Mai mult decât atât, extractele de
Danshen nu sunt uniforme în ceea ce privește compoziția, se utilizează diverse forme
farmaceutice și numeroase studii nu respectă rigorile metodologice în ceea ce p rivește
randomizarea pacienților și protecția datelor cu caracter personal. De asemenea, majoritatea
studiilor realizate au fost desfășurate în China și rezultatele acestora nu au fost reproduse în
alte state până în momentul de față.
Tasly Pharmaceutical s, compania care produce Compound Danshen Dripping Pill ®,
denumită și Dantonic ®, a reușit, cu toate acestea, să ducă la capăt mai multe studii clinice de
fază III în Statele Unite la Americii, lucrând în concordanță cu standardele impuse de Food
and Drug A dministration. Unul dintre acestea a fost finalizat în 2017, s -a desfășurat în 6 țări,
inclusiv SUA și a urmărit eficiența și siguranța compusului Dantonic ® în prevenția și
tratamentul anginei pectorale stabile. Un alt studiu clinic de fază III, desfășura t în mare parte
pe teritoriul Chinei, a testat efectul Dantonic asupra pacienților cu retinopatie diabetică. Cum
rezultatele nu au fost încă publicate, este greu de prezis care va fi verdictul dat de autoritatea
americană a medicamentului.
După cum au sub liniat și majoritatea cercetătorilor, S. miltiorrhiza este o plantă
medicinală care poate servi drept sursă pentru viitoare medicamente utilizate în medicina

– 38 –
alopată, depășindu -și stadiul etnofarmacologic, dar sunt încă necesare studii care să certifice
acțiunea și să stabilească condițiile de utilizare fie pentru extractul standardizat, fie pentru
compușii izolați (Zhang et al. , 2013) .

– 39 –
IV. Farmacocinetică

IV.1.Animale de laborator

Pentru a putea determina aplicabilitatea clinică a produselor pe bază de S. miltiorrhiza
este necesară determinarea parametrilor farmacocinetici ai compușilor extrași. Studiile pe
animale de laborator au oferit date cu privire la absorbția, distribuția, metabolizarea și
eliminarea compușilor din Danshen după administrare la animale. Pentru ide ntificarea
metaboliților s -au utilizat tehnici cromatografice, spectroscopice și spectrometrice.
Compușii polifenolici din S. miltiorhhiza au o biodisponibilitate scăzută la
administrare pe cale orală, suferind reacții de matabolizare la nivelul tractului gastro –
intestinal, atât sub acțiunea enzimelor proprii organismului, cât și sub acțiunea microbiomului
intestinal. Absorbția este deci una dintre etapele limitante în formulare produselor cu
administrare orală. Pentru a obține concentrații eficiente de ac id salvianolic B, acid
salvianolic A, sau acid rozmarinic în sânge este de preferat administrarea sub formă
injectabilă (Liu et al. , 2016) . De exemplu, biodisponibilitatea orală a acidului rozmarinic la
șobolani este de 13,96 ±3%. Compușii hidroxilici care sunt absorbiți ca atare sunt ma i departe
metabolizați la nivelul ficatului. Aceste transformări includ demetilare, hidrogenare, O –
metilare, conjugare cu acid glucuronic, glicină sau glutation. Metabolizarea are loc rapid, iar
compușii rezultați în urma reacțiilor de conjugare la nivel h epatic sunt eliminați în principal
pe cale urinară. Borneolul acționează ca promotor de absorbție în preparatele orale, motiv
pentru care se adaugă în compoziția CDDP, cel mai popular produs pe bază de Danshen
(crește absorbția acizilor salvianolici cu mai mult de 20% și limitează metabolizarea). După
cum am precizat anterior, s -a demonstrat că acizii salvianolici au efecte neurologice benefice,
dar pentru a -și exercita acțiunea este necesar ca acești compuși să traverseze bariera hemato –
encefalică. Pentru a crește lipofilia acidului salvianolic B și a asigura distribuția la nivelul
sistemului nervos central acest polifenol se poate utiliza sub formă de complex fosfolipidic
(Hügel și Jackson, 2014) .
Tanshinonele, pe de altă parte, sunt compuși cu structură diterpenică, au deci caracter
lipofil. Administrarea i.v., rămâne și în acest caz cea mai eficientă cale de administrare,
tanshinonele având o capacitate scăzută de a traversa membrana celulară. Bio disponibilitatea
acestor compuși a avut valori de 2,1% la administrare p.o., 10,6% la administrare
intraperitoneală. In vivo , la șobolani, criptotanshinona este transformată în tanshinonă IIA
(Xing et al. , 2017) . O modalitatea de a îmbunătăți solubilitatea tanshinonei IIA și, implicit,

– 40 –
biodi sponibilitatea, este formularea sub formă de dispersie solidă în chitosan cu greutate
moleculară mică. În acest caz biodisponibilitatea crește cu 30%. Cercetări recente arată că
biodisponibilitatea polifenolilor și tanshinonelor este mai bună dacă cele dou ă componente se
administrează împreună, sub formă de extract de S. miltiorrhiza și nu izolate. De asemenea,
aceste componente au demonstrat și un efect farmacologic sinergic, având rezultate mai bune
ca agenți antioxidanți împreună decât administrate separ at (Hügel și Jackson, 2014) .

IV.2.S ubiecți umani

Un studiu randomizat a studiat farmacocinetica compușilor din S. miltiorrhiza la
pacienți cărora li s -a administrat extract de Danshen i.v. în doze de 100 sau 200 de mg. S -au
monitorizat concentrațiile plasmatice de acid salvianolic B, acid rozmarinic și a cid
litospermic. S -a observat că acidul salvianolic B atinge și își menține concentrația în platou în
intervalul de 0,3 – 1 oră de la administrare, iar nivelul plasmatic al acestui compus scade
vertiginos după o oră, având un timp de înjumătățire de 2,3 -2,9 ore. Pentru acidul rozmarinic
timpul de înjumătățire a fost semnificativ mai scăzut, având o valoare de doar 0,58 ore, în
timp ce acidul litospermic a avut un timp de înjumătățire de 5,48 ore. Profilul plasmatic al
celor 3 compuși analizați nu a diferit semnificativ după administrare de doze diferite de
extract de Danshen. S -au identificat 3 metaboliți ca parametrii farmacocinetici, a căror
concentrație a fost măsurată în plasmă și urină. Excreția urinară pentru acidul salvianolic B a
fost de 0,58%, 25,21 % pentru acidul rozmarinic, respectiv 10,02% pentru acidul litospermic.
La 12 ore de la administrarea extractului de S. miltiorrhiza nu s-au mai detectat urme ale celor
3 compuși activi din Danshen (Jia et al. , 2010) .
Un alt studiu clinic a evaluat biodisponibilitatea componenților lipofilici din Danshen
(criptotanshinona, tanshinona I și tanshinona IIA), comparând două produse existente pe piață
în China: pulbere granulată (GP), respectiv decoctul tradițional (TD). GP a fost obținută din
fragmente ale rădăcinii speciei S. miltiorrhiza care au fost micronizate utilizând forța aerului
comprimat și apoi au fost supuse procesului de granulare uscată. Astfel au fost conservate
principiile active din Danshen, scăzând posibili tatea degradării datorită căldurii sau absorbției
apei. Decocotul tradițional a fost obținut utilizând un raport produs vegetal: solvent de 1:10.
Ambele produse s -au administrat p.o. la subiecți umani și s -au urmărit valorile plasmatice ale
compușilor lip ofilici. Produsul granulat a arătat concentrații plasmatice maxime mai mari
pentru cei trei compuși lipofilici dozați, un timp de eliminare mai îndelungat, o arie de sub
curbă semnificativ mai mare pentru toate tanshinonele. Mai mult decât atât, GP a preze ntat

– 41 –
mai puține variații interindividuale ale concentrației compușilor cercetați. Prin urmare,
studiul a concluzionat că tanshinonele au o biodisponibilitate orală semnificativ mai mare
dacă se administrează sub formă de pulbere micronizată. Creșterea con centrațiilor plasmatice
ale tanshinonelor în urma acestei schimbări ale formulării poate necesita scăderea dozei de
produs administrat, pentru a nu induce efecte adverse sau efecte toxice (Xing et al. , 2017) .

– 42 –
V. Farmacodinamie

V.1. Mecanismul de acțiune la nivel cardiovascular

Efectele produselor pe bază de S. miltiorrhiza asupra aparatului cardiovascular au fost
cele mai cercetate și se cunoaște că mecanismul de acțiune este complex, implicând mai mulți
compuși și mai multe de căi de semnalizare intracelulară. Studiile arată că extractul de
Danshen induce enzima hemoxigenază (HO -1) care joacă un rol important în homeostază și
reducerea stresului oxidativ. Danshen își exercită deci efectul de protecție cardiovasculară
prin neutralizarea speciilor reactive de oxigen. Mai mult decâ t atât, studiile au arătat că
tanshinonele scad producția de catecolamine (care induc vasoconstricție și determina indirect
leziuni la nivel cardiac). Tratamentul cu un extract metanolic de S. miltorrhiza poate inhiba
producția de TNF -α și proliferarea celulelor mușchiului neted din endoteliu, factor important
în progresia aterosclerozei. Tanshinona IIA are capacitatea de a scădea expresia moleculei de
adeziune a celulelor endoteliale (VCAM -1) și a moleculei de adeziune intercelulară (IC AM-1)
într-o manieră doză -dependentă. Produsele pe bază de Danshen inhibă proliferarea celulară
indusă de homocisteină și scad activitatea matrix -metaloproteinazelor 2 și 9 (MMP -2,
respectiv MMP -9) (Su et al. , 2015) . De asemenea, produsele pe bază de Danshen induc
vasodilatație prin stimularea producției de NO, crecând nivelul enzimei NO -sintetazei la nivel
endotelial (Ren -an et al. , 2014) .
Capacitatea extractului de Danshen de a inhiba agregarea plachetelor sangvine a fost
recunoscută atât la nivel de laborator, cât și prin intermediul studiilor clinice. Se cunoaște că
agregarea plachetară este un proces care depinde de mai mulți factori, printre care ADP (care
activează re ceptorii P2Y 12), colagen, trombină, acid arahidonic (prin intermediul
tromboxanului). Activarea căilor de semnalizare fosfatidilinositol -3-kinasei (PI3K) și
protein -kinasei -mitogen -activate (MAPK) joacă, de asemenea, un rol important în formarea
trombusul ui, aceste enzime fiind implicate în declanșarea și progresia unor evenimente
cardiovasculare (inclusiv insuficiență cardiacă, ateroscleroză, accidente vasculare). Studiile au
arătat că tratamentul cu CDDP la șobolani a avut efect antiagregant plachetar ex plicat prin
inhibiția receptorilor P2Y 12 pentru ADP, antagonizarea receptorilor pentru colagen α2β1,
respectiv inhibarea agregării plachetare induse de trombină prin scăderea expresiei P –
selectinei și scăderea legării fibrinogenului de trombocite. Compușii care exercită efect
antiagregant plachetar și după izolare și purificare au fost acidul salvianolic A, respectiv
acidul salvianolic B (Liao et al. , 2019) .

– 43 –

V.2. M ecanismul de acțiune la nivel neurologic

Extractele de S. miltiorrhiza , respectiv compușii izolați din această specie au fost
utilizați și în tratamentul unor afecțiuni neurologice, în special în accidentul vascular cerebral
ischemic. Administrat în această afecțiune, Danshen si -a demonstrat eficiența prin atenuarea
inflamaț iei (scăderea nivelurilor serice de proteină C -reactivă, IL-8, IL -10, TNF -α), scăderea
ariei de infarct cerebral și protecția neronală (păstrarea capacității cognitive și a unui număr
mai mare de neuroni, comparativ cu grupurile netratate). Tanshinona IIA este unul dintre
compușii din Danshen care acționează la nivel cerebral prin scăderea permeabilității barierei
hemato encefalice, suprimarea expresiei ICAM -1 și MMP -9 și inhibiția degradării proteinelor
de jocțiune strânsă occludină și zonula occludens -1. În plus, afectul antiagregant plachetar
exercitat de Danshen este benefic și în această situație.
Criptotanshinona, un alt compus izolat din S. miltiorrhiza , ar putea pune bazele unei
noi clase de medicament e anti-Alzheimer. După cum se cunoaște, aceste de pozite amiloide
provin din proteoliza unor compuși precursori ( amyloid precursor protein , prescurtat APP).
Studiile au demonstrat că administrarea de criptotanshinonă p.o. la animal de laborator a
întârziat formarea de depozite de plăci amiloide și a dete rminat metabolizarea APP pe o cale
care nu duce la formarea acestor compuși. Mai mult decât atât, criptotanshinona are
proprietatea de a inhiba agregarea Aβ42 ( amiloid β42 ), reduce apoptoza neuronală și scade
nivelul de specii reactive de oxigen. Tanshinon a I și dihidrotanshinona au arătat, de asemenea,
potențial în tratamentul bolii Alzheimer prin efectul de inhibiție al acetilcolinesterazei (Su et
al., 2015) .

V.3. Mecanismul de acțiune în tratamentul diabetului zaharat

Deși S. miltiorrhiza nu a dovedit capacitatea de a ajuta la controlul glicemiei,
numeroase studii prezentând dovezi contradictorii, extractele din Danshen au prezentat interes
mai ales pentru tratarea complicațiilor diabetului zaharat. Acidul salvianolic B s -a dovedid util
în combaterea nuropatiei diabetice, afecțiune care apare pe fondul unei hiperglicemii cronice,
împreună cu o creștere a stresului oxidativ. Acesta acționează prin inhibarea producției de 8 –
hidroxi -2’-deoxiguanozină ( 8-OHdG) , un produs al oxidării ADN -ului ca re servește și ca
marker al stresului oxidativ, respectiv prin reducerea apoptozei prin reglarea expresiei Bax
(proteină care reglează procesul de moarte celulară programată). Studiile au demonstrat că

– 44 –
acidul litospermic este util și în tratamentul retinop atiei diabetice prin efectul antiinflamator,
scăzând nivelul de proteină C -reactivă, TNF α, proteina chemotactică monocitară -1 (MCP),
ceea ce duce la scăderea expresiei factorului de creștere endotelială (VEGF) la nivelul retinei
și fluidelor oculare. Mai m ult decât atât, extractul de S. miltiorrhiza inhibă expresia
polipeptidei TGF – β1 (transforming growth factor β1 ), o citokină care duce la proliferare
celulară și îngroșarea peretelui vascular al capilarelor (Jia et al. , 2019) .

V.4. Mecanismul de acțiune antioxidant

Activitatea antioxidantă a extractului de Danshen are numeroase implicații în
tratamentul afecțiunilor în care este prescris acest medicament din TCM. Deși atât fracțiunea
polifenolică, cât și tanshinonele au arătat potențial antioxidant, studii recente in vestighează
efectul compușilor izolați și purificați din S. miltiorrhiza asupra speciilor reactive de oxigen.
Tanshinona IIA inhibă expresia și activitatea NADPH -oxidazei și scade producția de ROS.
Tratamentul cu acid salvianolic A a culturilor de celule a determinat activarea căii de
semnalizare Nrf2/HO -1 (Nuclear factor erythroid 2 -related factor 2/hem -oxigenaza -1) și a
oferit protecție față de agenți oxidanți. HO -1 este o enzimă hepatică care catalizează
degradarea hemului în monoxid de carbon și fier, r espectiv a biliverdinei în bilirubină.
Această distrugere enzimatică a unor factori pro -inflamatori este importantă în combaterea
stresului oxidativ și în protecția organismului. Expresia HO -1 este reglată de Nrf2, iar
activarea acestei căi de semnalizare de către acidul salvianolic A confirmă potențialul
antioxidant al acestuia (Ahmed et al. , 2017) . Extractul metanolic de S. miltiorrhiza are
capacitatea de a inhiba oxidarea acidului linoleic, având o eficiență mai mare decât vitamina
E. De asemenea, tratamentul cu extract apos de Danshen a determinat creșterea activității
enzimelor antioxidante proprii organismului, cum ar fi superoxid -dismutaza, catalaza, hem –
oxigenaza, glutation -reductaza (Su et al. , 2015) .

V.5. Mecanismul de acțiune antitumoral

Activitatea antitumorală a extractului de Danshen a fost demonstrată numai la nivel
de laborator până în momentul de față, dar mai mulți compuși izolați din această specie au
demonstrat activitate antiproliferativă care merită investigată. Criptotanshinona a oprit
creșterea și diviziunea celulelor canceroase de rabdomiosarcom în fa za G0/G1. Se presupune
că mecanismul implică inhibarea expresiei ciclinei D1 (o proteină implicată în mitoză) și

– 45 –
blocarea căii de semnalizare mTOR ( mammalian target of rapamycin ), împiedicând astfel
proliferarea celulară. Tanshinona IIA induce apoptoza cel ulelor de cancer de colon prin
reducerea nivelului de activator de plasminogen tip urokinază și scăderea expresiei
metaloproteinazelor MMP -2, MMP -9 (Chen et al. , 2013) . Deși există numeroase date în
literatură ca re citează efectul anticanceros al compușilor din Danshen, nu există încă un
consens în ceea ce privește mecanismul de acțiune, care sunt compușii care exercită efectul
antitumoral și ce doze sunt eficiente (Su et al. , 2015) .

V.6. Mecanismul de acțiune la nivel hepatic

Extractul de Danshen poate ameliora și profilul lipidic al șobolanilor prin legarea de
receptorul farnesoid X, o proteină cu nivel crescut de expresie la nivelul ficatului și
intestinului, care are acidul chenodeoxicolic și alți acizi biliari ca liganzi naturali. În urma
activării acestui receptor are loc creșterea sau scăderea expresiei anumitor gene. Una dintre
funcțiile primare ale acestui receptor este supresia colesterol -7-α-hidroxilazei (CYP7A1), care
reglează formarea acizilor biliari din coelsterol. Inhibiția enzimatică nu are loc direct, ci prin
intermediul proteinei SHP ( small heterodimer partner ), care inhibă transcripția genei.
Extractul de S. miltiorrhiza activează receptorul farnesoid X și crește nivelul de SHP la
animale de laborator, îmbunătățind astfel profilul lipidic (Su et al. , 2015) .

– 46 –
VI.Profil de siguranță

VI.1. Interacțiuni

După administrare, acidul salvianolic B, acidul salvianolic A și tanshinona IIA circulă
în sânge legați de albumină în proporție de 99,7%, fracțiunea legată de proteine nefiind activă
farmacologic. Cum mecanismele de transport la nivel sanguin sunt saturab ile și
medicamentele sunt în competiție pentru acestea, s -au investigat efectele administrării
extractului de S. miltiorrhiza împreună cu alte medicamente care circulă legate de proteine.
Warfarina, un anticoagulan t utilizat frecvent în practica medicală, se leagă de proteine în
proporție de 99%. Administrarea acestui anticoagulant împreună cu un extract de Danshen a
dus la delpasarea de pe proteine a warfarinei, scăzând procentul de legare de albumină de 1,4
ori. Concentrații crescute de warfarină în sânge pot duce la creșterea riscului de sângerare,
motiv pentru care aceaste interacțiuni trebuie cunoscute și evitate. Actual cercetătorii nu
recomandă utilizarea concomitentă a medicamentelor pe bază de Danshen și a
anticoagulantelor cumarinice. Deplasarea d e pe proteine nu are loc numai în cazul warfarinei,
fiind o interacțiune importantă pentru toate medicamentele cu indice terapeutic mic care
circulă legate de albumină. De exemplu, extractul de Danshen crește concentrația de salicilați
liberi la nivel plas matic de1,6 ori. Se suspectează că unele componente lipofilice sunt
responsabile de această interacțiune (Chen, Li și Tian, 2017) .
Cercetările au arătat că extractul de Danshen ar putea avea efecte inhibitorii asupra
anumitor enzime CYP450. Componenții hidrosolubili exercită doar o activitate inhibitorie
slabă, acidul salvianolic inhibă activitatea CYP1A2, iar tanshinolul inhibă enzim ele CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19. Salvianolatul, o combinație de acid salvianolic B, acid
rozmarinic și acid litospermic are efect inhibitor asupra enzimei CYP3A4. Componenții
lipofilici, de tipul tanshinonelor, au activitate inhibitorie mult mai pote ntă decât componenții
hidrofilici, motiv pentru care extractele alcoolice au avut efecte mai puternice decât cele
apoase. De asemenea, tanshinona IIA și tanshinona I au exercitat efecte inhibitorii potente
asupra metabolismului irinotecanului. În ceea ce p rivește interacțiunile cu enzimele care nu
fac parte din CYP40 sunt necesare mai multe studii. Datorită biodisponibilității orale scăzute
a majorității compușilor din S. miltiorrhiza , interacțiunile acestora cu alte medicamente sunt
puțin probabile, dar fo rmulările injectabile, mai ales cele cu un conținut crescut în tanshinone,
pot avea efecte inhibitoare asupra enzimelor CYP450 (Chen, Li și Tian, 2017) . Majoritatea
studiilor s -au axat pe efectul pe care compușii d in Danshen îl au asupra enzimelor hepatice,

– 47 –
dar cum numeroși polifenoli sunt metabolizați în intestin , sunt necesare mai multe studii care
să investigheze efectul acestora asupra microbiomului și enzimelor de la acest nivel.
Acidul litospermic, acidul roz marinic, acidul salvianolic A și acidul salvianolic B au
avut efecte inhibitoare asupra transportorului de anioni organici -1 și 3 (OAT -1 și OAT -3).
Criptotanshinona și dihidrotanshinona I au antagonizat și au scăzut expresia P -glicoproteinei –
1 (o proteină a cărei funcții este efluxul de substanțe străine celulei), scăzând astfel rata de
eliminare a digoxinei din celulă, în timp ce tanshinona IIA a indus expresia acestei proteine.
Este deci probabil că tanshinonele să interacționeze cu medicamentele a căror metabolism
implică P -glicoproteina -1 (Chen, Li și Tian, 2017) . Cum biodisponibilitatea tanshinonelor în
urma administrătrii orale este scăzută, această interacțiune ar putea avea loc mai ales la nivel
intestinului.
Studiile clinice au arătat că administrarea de tablete pe bază de extract de Danshen nu
influențează farmacocinetica teofilinei, care se metabolizaează predominant sub acțiunea
enzimei CYP1A2 și parțial sub CYP2E1. Interacțiunea, deși suspectată la nivel de laborator,
s-a infirmat ulterior deoarece tanshinonele, constituenții cu cea mai mare activitate
inhibitoare, au biodisponibilitatea scăzută în urma administrării orale. Studiile clinice care au
investigat interacțiunea dintre Dantonic ® și warfarină au concluzionat că doze uzuale din
produsul fitoterapic nu influențează concentrația și efectul anticoagulantului. Acestu lucru se
explică prin concentrația scăzută de tanshinone din Dantonic, compuși care sunt responsabili
de deplasarea de pe proteinele pla smatice a warfarinei. Există însă și raportări ale creșterii
timpului de sângerare în urma adminstrării concomitente de Danshen și anticoagulante
cumarinice, efectul depinzând de gravitatea afecțiunii, comorbidități și doza administrată
(Chen, Li și Tian, 2017) .
Ca majoritatea produselor fitoterapice, extractele din Danshen conțin numeroase
molecule farmacologic active care pot interacționa între ele. Mai mult decât atât, pe piața
farmaceutică există numeroase produse care conțin combinații de plante medicinale. Studiile
arată că administrarea de extract de Danshen duce la obținerea de concentrații mai mari de
tanshinonă IIA și criptotanshinonă deoarece extractul conține și molecule care inhibă
activitatea P -glicoproteinei de la nivel intestinal, proteină care este implicată în efluxul mai
multor xenobiotice. Mai mult decât atât, administrarea concomitentă de Danshen și Sanqi
(Panax notoginseng ) a dublat absorbția intestinală a acidului salvianolic B (Chen, Li și Tian,
2017) .
Un alt studiu a investigat efectul unui agent anti -Parkinson asupra ratei de eliminare a
tanshinolului. Tanshinonul este metabolizat în principal prin metilare, iar atât metaboliții, cât

– 48 –
și molecula inițială sunt excretate renal, prin intermediul transportorului de anioni organici
(OAT). Entacapone este un agent anti -Parkinson care inhibă activitatea OAT și a catecol -orto-
metiltransferazei, ceea ce determină creșterea concentrației tanshinolului la ni vel plasmatic.
La fel acționează și probenicidul, un compus utilizat în terapia gutei. Testele au fost realizate
pe animale de laborator și creșterea nivelul de tanshinol plasmatic nu a dus la apariția de
efecte adverse (Chen, Li și Tian, 2017) .
Deoarece tanshinonele au arătat capacitate de inhibiție a P -glicoproteinei și a CYP450
s-a investigat influeța acestor compuși din S. miltiorrhiza asupra farmacocineticii
docetaxelului și a clopidogrelului la șobolani. Docetaxelul s -a adminstrat i.v în doze de 5
mg/kg și oral în doze de 40 mg/kg, în timp ce clopidogrelul s -a administrat oral în doze de 30
mg/kg. Extractul de Danshen s -a administrat oral în doze de 400 mg/kg și efectele
faramcocinetice au fost comparate c u cele obținute în urma administrării de placebo sau
ciclosporină (inhibitor al enzimelor CYP3A și antagonist al P -glicoproteinei). Concluziile
studiului au fost că extractul de Danshen nu influențează profilul faramcocinetic al
docetaxelului și al clopid ogrelului la administrare în doze uzuale (Lee et al. , 2011) .
Datorită biodisponibilității scăzute a compușilor din Danshen, cercetătorii au încercat
să găsească modalităț i de creștere a absorbției (factor limitant) polifenolilor și tanshinonelor.
Studiile au arătat că borneolul poate crește calciul intracelular prin activarea fosfolipazei C și
creșterea nivelului de inositol trifosfat (mesager secundar), eliberând calciul din depozitele
intracelulare și crescând permeabilitatea barierei intestinale prin relaxarea joncțiunilor strânse.
Studiile arată că astfel este îmbunătățită mai ales absorbția, și în consecință biodisponibilitatea
tanshinonelor. Din acest motiv se utilize ază borneolul ca promotor de absorbție în preparatele
orale care conțin Danshen (Yang et al. , 2012) .

VI.2. Toxicologie

S. miltiorrhiza este utilizată de sute de ani în Asia sub diferite forme, de la decoct la
injecție, singură sau în combinație cu alte plante medicinale sau substanțe active. Compound
Danshen Dripping Pill ® (produs al Tasly Pharmaceuticals) și injecția pe bază de Danshen
(produsă de Chiatai Qingchun Bao Pharmaceutical) sunt cele mai utilizate forme farmaceutice
la ora actuală . Studiile clinice efectuate până în prezent nu au furnizat multe date cu privire la
toxicitatea compușilor din Danshen, r eacțiile adverse raportate vor fi prezentate și în lucrarea
de față. În ceea ce privește studiile non -clinice, s -au desfășurat mai multe experimente care
arată posibile efecte adverse și riscuri la administrarea de produse pe bază de Danshen.

– 49 –

VI.2.1.Studii non -clinice

a. Toxicitate acută

Un studiu a utilizat șobolani (10 masculi și 10 femele) cărora li s -a administrat
Danshen sub formă injectabilă în doze de 32 g/kg. S -au urmărit apoi comportamentul general,
apariția efectelor adverse și mortalitate a timp de 14 zile. În afară de durere la injectare,
șobolanii nu arătat semne de disconfort, nu au prezentat efecte adverse și niciun șobolan nu a
decedat în decursul a 14 zile. Nu s -au observat leziuni la examinarea macroscopică a
organelor șobolanilor la sfârșitul tratamentului și nici fluctuații semnificative în greutatea
animalelor (Wang et al. , 2012) .

b. Toxicitatate subc ronică și cronică

În studiul toxicității subcronice a extractului de Danshen injectabil s -au administrat
doze de 1,92 g/kg, 5,76 g/kg, respectiv 19,2 g/kg la șobolani maturi timp de 13 săptămâni,
fiecare doză fiind testată pe 15 animale. S -au analizat greutatea corporală, c omportamentul,
parametrii hematologici și biochimici pe parcursul și la sfârșitul tratamentului. Analiza
histologică s -a realizat doar pentru grupul de control și cel care a primit doza cea mai mare.
Administrarea de Danshen nu a condus la moarte, efecte adverse majore sau schimbări doză –
dependente ale obiceiurilor alimentare, dar a avut efect asupra greutății șobolanilor. S -au
observat și diferențe ale parametrilor hematologici și biochimici. S -a observat o scădere
marcată a nivelului trigliceridelor și o creștere a bilirubinei totale, iar examinările
histopatologice au arătat că extractul de Danshen poate cauza inflamație locală la administrare
injectabilă. S -a observat, de asemenea, o scăderea a hemoglobinei, în comparație cu grupul de
control și o scăde re a numărului și activității trombocitelor, mai ales la șobolanii femelă, chiar
și în urma administrării de doze mici. La șobolanii la care s -au administrat cele mai mari
doze s -a observat o scădere în greutate semnificativă, mai între săptămânile 10 -13 (Wang et
al., 2012) .
Până în momentul de față produsele din S. miltiorrhiza s-au considerat a fi sigure și
bine tolerate, un studiu arătând că d oza letală pentru 50% dintre animalele de laborator (LD 50)
a fost de aproximativ 69 g/kg la administrare i.v., de 1000 de ori mai mult decât doza
terapeutică. Un alt studiu a arătat că LD 50 pentru salvianolat (amestec purificat de acizi

– 50 –
salvianolici) a fost de 1,49 g/kg. În ceea ce privește intoxicația cronică, experimentele au
arătat că doze mai mici de 80 mg/kg salvianolat sunt sigure și doze mai mare de 320 mg/kg
sunt toxice la câini Beag le. Reacțiile adverse raportate au fost: tulburări gastro -intestinale,
hemoliză, hiperplazia măduvei hematogene osoase (Jia et al. , 2019) .

VI.2.2.Studii clinice

Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefalee, amețeală, înroșirea feței,
prurit, eritem, palpitații, trombocitopenie, creșterea enzimelor hepatice, creșterea bilirubinei
totale. Majoritatea acestor reacții adverse au fost ușoare și tranzito rii, dispărând după
întreruperea tratamentului. În 2017, un studiu prospectiv realizat de farmaciști pe 30180 de
pacienți la care li s -a administrat salvianolat a arătat că rata apariției acestor efecte adverse
este mică, fiecare eveniment nedorit având o rată de apariție mai mică de 7%, majoritatea
acestora situându -se sub 1%. S -a concluzionat, prin urmare, că salvianolatul este bine tolerat
de pacienți și că balanța risc -beneficiu este înclinată în favoarea beneficiului. Cu toate acestea,
studiile au demo nstrat că extractul de S. miltiorrhiza are un efect asupra numărului și
activității trombocitelor, și din acest motiv este contraindicată administrarea împreună cu
anticoagulante orale sau antiagregante plachetare (Jia et al. , 2019) .
O altă meta -analiză care a inclus 65 de studii a urmărit efectele adverse produse de
salviano lat și criptotanshinonă. Cele mai comune evenimente adverse întâlnite au fost
amețeala și palpitațiile, urmate de cefalee, tulburări gastro -intestinale, xerostomie, oboseală,
prurit, hipotensiune ortostatică. Toate acestea au dispărut la întreruperea admi nsitrării și în
urma tratamentului simptomatic (Zhang et al. , 2017) .
Și administrarea de Compound Danshen Dripping Pill ® a dus la apariția de reacții
adverse, dintre care cele mai frecvente sunt cefaleea, amețeala, înroșirea feței, prurit și eritem.
Meta -analiza menționează că numărul de pacienți monitorizați a fost prea mic pentru a putea
ajunge la concluzii în ceea ce privește toxicitatea produselor pe bază de Danshen administrate
la pacienți cu angină pectorală (Liang et al. , 2018) . O doză între 20 și 130 de pilule pe zi a
fost bine tolerată, fără reacții adverse majore, cercetătorii arătând că rata de apariție a acestor
evenimente este de 2,4% pentru acest med icament. Dantonic® este un medicament care a fost
supus scrutinului internațional, fiind testat în mai multe centre în timpul studiilor clinice de
fază I, II și III pentru aprobare de către Food and Drug Administration USA (Liao et al. ,
2019) .

– 51 –

VII. Produse farmaceutice

1.Compound Danshen Dripping Pill ® (Figura 11)

Formă farmaceutică : dripping pill

Compoziție : Radix Salviae Miltiorrhizae , Radix
Notoginseng și borneol (promotor de absorbție)

Producător : Tasly Pharmaceuticals

Indicații : – tratamentul anginei pectorale stabile,
ateroscleroză, accident vascular cerebral, steatoză
hepatică.

Mod de administrare : 10 pilule de 3 ori pe zi, sublingual

Interacțiuni : Este posbil ca Danshen să interacționeze cu nivelul plasmatic de digoxină și
poate scădea concentrația de midazolam din sânge. Se recomandă evitarea administrării
concomitente a Compound Danshen Dripping Pill ® și warfarinei sau a altor anticoagulante
orale pentru nu crește riscul de sângerare.

Reacții adverse : cefalee, amețeli, tulburări gastro -intestinale ușoare, trombocitopenie

Contraindicații : alergie la oricare dintre componente, istoric de
boli ale măduvei osoase hematogene

2. iCP ®

Formă farmaceutică : capsulă tare

Compoziție : Radix Salviae Miltiorrhizae , Radix Notoginseng , Figură 11 Compound Danshen Dripping
Pill®
www.tasly.com
Figură 12 ICP® www.tasly.com

– 52 –
borneol
Producător : Tasly Pharmaceuticals

Indicații : reduce vâscozitatea sângelui și îmbunătățește microcirculația, tonic vascular,
previne blocarea vaselor de sânge, previne apariția și evoluția bolii coronariene, a anginei
pectorale și se utilizează ca adjuvant în complicațiile diabetului zaharat

Avantaje față de dripping pill (formă farmaceutică mai veche) : biodisponibilitate mai mare,
permite administrarea sublinguală și p .o., stabilitate îmbunătățită, mai puține reacții adverse

Mod de administrare : capsulă se poate înghiți sau se administrează sublingual, se recomandă
administrarea de 2 capsule odată. Administrarea sublinguală se utilizează pentru ameliorarea
simptomelor din angina pectorală.

Contraindicații : Nu se recomandă copiilor sub 12 ani, la femeile însărcinate sau care alăptează

3. Nature's Health Red Sage ® (S. miltiorrhiza )

Formă farmaceutică : capsule vegetale

Compoziție : 1100 mg extract de S. miltiorrhiza

Indicații : acest supliment alimentar ajută la menținerea
funcției cardiovasculare atunci când este combinat cu o dietă
cu coținut scăzut în sodiu, previne dezvoltarea bolilor
cardiovasculare

Mod de administrare : doza recomandată este de 2 capsule de
2 ori pe zi

4. Danshen Tea®

Compoziție : Radix Salviae Miltiorrhizae , Radix Astragali , Radix Notoginseng și Theae folium

Figură 13 Nature's Health Red
Sage ®
www.natureshealth.com

– 53 –
Producător : Tasly Pharmaceuticals

Indicații : îmbunătățește circulația cerebrală, reduce riscul de dezvoltare al bolilor
cardiovasculare

Contraindicații : nu se recomandă pacienților care prezintă risc de sângerare, nu există
suficiente date care să ateste siguranța administrării la femeile însărcinate sau care alăptează

Figură 14 Ceai Danshen www.tasly.com

– 54 –
VIII . Discuții

În ultimii ani China a aspirat la internaționalizarea medicinei tradiționale chineze și a
dorit includerea produselor din această categorie pe piața europeană și americană. Importanța
acestor produse nu trebuie neglijată, plantele medicinale putând repreze nta încă o sursă de
potențiale molecule cu activitate farmacologică remarcabilă. Medicina tradițională chineză,
însă, se bazează pe concepte total diferite față de medicina alopată și medicamentele din
această categorie nu sunt supuse aceluiași scrutin în ceea ce privește calitatea datelor studiilor
clinice, numărul de pacienți pe care medicamentul este testat și metodologia utilizată.
Posibilele beneficii aduse de aceste produse sunt privite cu scepticism de majoritatea
cercetătorilor, deși în 2015 Premiul Nobel pentru medicină a fost acordat unui doctor care a
demonstrat beneficiile artemisinei în tratamenul malariei, cercetarea pornind de la o plantă
utilizată în medicina tradițională chineză.
Deși utilizate de mai bine de 2000 de ani, aceste produse nu au reușit să se impună în
fața medicinei moderne, în parte datorită unui grad mare de heterogenitate. Produsele pe bază
de Danshen, și nu numai sunt rareori standardizate în compuși activi, metodele de obținere nu
sunt întotdeauna clare și formele farmaceu tice nu sunt mereu cele utilizate în Europa/SUA
(cum ar fi dripping pill). Mai mult decât atât, există și o barieră legislativă care nu permite
înregistrarea produselor pe bază de Danshen ca medicamente în afara Asiei. State Food and
Drug Administration (S FDA, organul legislativ în domeniul medicamentului în China) nu
face distincție între produsele din medicina tradițională chineză și medicina alopată, ambele
primind denumirea de medicament, chiar dacă procesul de obținere a unei autorizații de
punere pe p iață diferă (Hu și Calduch, 2017) . SFDA are anumite criterii special concepute
pentru firmele care doresc să aducă pe piață un nou produs care se încadrează în sfera TCM,
dar acestea trebuie să prezinte date preclinice de siguranță și studii n on-clinice sau studii
clinice de fază III care să fi fost desfășurate într -un centru acreditat (Fan et al. , 2012) .
Persoanele care recomandă și prescriu medicamente din TCM trebuie să aibă o
calificare specială, recomandări din partea altor specialiști din domeniu și experiență.
Medicina alopată necesită studii randomizate, cu metodologie bine definită și analiză statistică
care să confirme beneficiul medicamentului respectiv (Cyranoski, 2018) . Medicina
tradițională chineză consideră această abordar e ca fiind prea simplist ă, pentru că nu ia în
considerare caracteristicile specifice individului. TCM preferă să utilizeze combinații de
plante, precum și alte metode empirice (acupunctură, regim igieno -dietetic) pentru a trata

– 55 –
afecțiuni complexe, de multe o ri atribuind efectele benefice ale speciilor medicinale unui
fitocomplex care nu ar putea fi reprodus în condiții de laborator.
Studiul speciei S. miltiorrhiza este necesar în continuare și planta a trezit interesul
cercetătorilor pentru că a fost utiliza tă de -a lungul timpului în TCM pentru tratamentul
diferitelor afecțiuni, mai ales în sfera cardiovasculară. Rezultatele obținute în urma studiilor
non-clinice și clinice confirmă potențialul farmacologic al compușilor din Danshen, dar datele
actuale nu per mit utilizarea pe scară largă și introducere în tratamentul alopat al produselor pe
bază de S. miltiorrhiza . În plus, este necesară înțelegerea mecanismului de acțiune și
identificarea compușilor cu activitate farmacologică pentru a putea transforma o spec ie
medicinală într -un medicament cu rezultate reproductibile și cuantificabile. Dintre
multitudinea de compuși izolați și testați, se remarcă acidul salvianolic B pentru activitatea sa
antiagregant plachetară, vasodilatatoare (antianginoasă), neuroprotecto are, respectiv
tanshinona IIA pentru activitatea antiproliferativă și potențialul anti -Alzheimer. În continuare
sunt necesare studii clinice randomizate care să compare produsele pe bază de Danshen cu
terapia actuală, aceastea trebuie să respecte și rigori le internaționale cu privire la metodologia
utilizată (consimțământul pacienților, cum se realizează randomizarea, monitorizarea
pacienților după tratament).

– 56 –

IX. Concluzii

Scopul lucrării de față a fost să analizeze studiile fitochimice, non -clinice și clinice
referitoare la specia S. miltiorrhiza existente în literatura de specialitate, să evalueze
eficacitatea și siguranța extractelor, sau a compușilor izolați și purificaț i. Această plantă a
fascinat și continuă să prezinte interes din punct de vedere farmacologic atât în medicina
tradițională chineză, cât și în medicina modernă.
Până în prezent numeroase studii au confirmat potențialul medicamentos al Danshen –
ului. Activ itate sa în sfera cardiovasculară a fost demonstrată la nivel de laborator și apoi în
studii clinice, având efect antianginos și antiagregant plachetar remarcabil, Compound
Danshen Dripping Pill ® fiind utilizat cu succes ca adjuvant în terapia post -infarct miocardic
sau pentru ameliorarea simptomelor anginei pectorale. Efectul pe care compușii din S.
miltiorrhiza îl au asupra sistemului nervos central este, de asemenea, însemnat. Studiile
recente arată că tratamentul cu acizi salvianolici ar putea fi benefi c în recuperarea pacienților
care au suferit un accident vascular ischemic. În afară de aceste efecte farmacologice, specia a
mai fost studiată pentru activitatea antioxidantă, antidiabetică, anti -osteoporotică,
hepatoprotectoare și antitumorală.
După cu m am pecizat, însă, drumul de la plantă medicinală utilizată în medicina
tradițională chineză la medicament utilizat în medicina alopată, cu date clinice clare,
farmacocinetică și farmacodinamie cunoscute este lung și necesită ani de studii și teste. Mai
mult decât atât, dovezile prezentate trebuie să fie obținute din studii care respectă codul de
etică și deontologie și dreptul la consimțământ informat al pacientului. Lucrarea de față
constată că numeroase studii analizate nu prezintă grad ridicat de încre dere, multe date de
interes nefiind făcute publice (cum ar fi o descriere detaliată a produselor utilizate și
compoziția exactă a acestora). Datele obținute până în acest moment justifică interesul
crescând și alocarea resurselor pentru investigarea efecte lor extractului de Danshen sau a
componentelor izolate și purificate.
Concluzionând, lucrarea de față își propune să contureze noile direcții de cercetare și
să prezinte beneficiile și riscurile utilizării speciei S. miltiorrhiza . Pentru a obține un produs
farmaceutic din Danshen este necesar ca viitoarele studii clinice să respecte exigențele impuse
de autoritățile în domeniul medicamentului din Europa și SUA. Mai mult decât atât, statutul
produselor din medicina tradițională ch ineză trebuie reglementat din punct de vedere
legislativ, fiind actual încadrate doar în categoria de suplimente alimentare în statele din

– 57 –
emisfera vestică. În cele din urmă, rezutatele obținute preliminar trebuie reproduse la scară
largă, pe un grup mare de pacienți sau animale de laborator.

– 58 –
Bibliografie

Ahmed S.M.U. et al. Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation. Biochim.
Biophys. Acta 2017; 1863(2):585 -597
Bai B. și Li Y. Danshen prevents articular cartilage degeneration via antioxidation in rabbits
with osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2016; 24:514 -520
Bao Y. et al. Salvianolic acid B inhibits macrophage uptake of modified low density
lipoprotein (mLDL ) in a scavenger receptor CD36 -dependent manner. Atherosclerosis 2012;
223(1):152 -159.
Di Cesare Mannelli L. et al. Tanshinones from Salvia miltiorrhiza Bunge reverts
chemotherapy -induced neuropathic pain and reduce glioblastoma cells malignancy. Biomed.
Pharmacother 2018; 105:1042 -1049.
Chang C. C. et al. Oxidative stress and Salvia miltiorrhiza in aging -associated cardiovascular
diseases. Oxid Med Cell Longev 2016; 2016.
Chen F., Li L. și Tian D. Salvia miltiorrhiza roots against cardiovascular diseas e :
consideration of herb -drug interactions. BioMed Research International 2017; 2017(1).
Chen L. et al. Combination of chlorogenic acid and salvianolic acid B protects against
polychlorinated biphenyls -induced oxidative stress through Nrf2. Environ. Toxicol.
Pharmacol. 2016; 46:255 -263.
Chen X. et al. The anticancer properties of Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen): a systematic
review. Med. Res. Rev. 2013; 161(4):768 -794.
Cheng B. et al. Recommendations on the clinical use of compound danshen dripping pills.
Chin. Med. J. 2017; 130(8):972 -978.
Cyranoski D. Why Chinese medicine is heading for clinics around the world. Nature 2018;
561:7724 .
Fan H. Y. et al. Antiplatelet and antithrombotic activities of salvianolic acid A. Thromb. Res .
2010; 126(1):17 -22.

– 59 –
Fan T.P. et al. Future development of global regulations of Chinese herbal products. J
Ethnopharmacol 2012; 140(3):568 -586.
Geng Z. et al. Cardiovascular effects in vitro of a polysaccha ride from Salvia miltiorrhiza.
Carbohydr. Polym. 2015; 121:241 -247.
Gu J. et al. The aerial parts of Salvia miltiorrhiza Bge. strengthen intestinal barrier and
modulate gut microbiota imbalance in streptozocin -induced diabetic mice. J Funct Foods
2017; 36:362 -374.
Guo Y. et al. Salvia miltiorrhiza: An ancient Chinese herbal medicine as a source for anti –
osteoporotic drugs. J Ethnopharmacol 2014, 155(3):1401 -1416.
Hanqing Pang, Liang Wu, et al. Chemical analysis of the herbal medicine Salviae
miltiorrhizae radix et rhizoma (Danshen). Molecules 2016; 21: 1-28.
He Y. et al. Salvianolic acid B attenuates mitochondrial stress against Aβ toxicity in primary
cultured mouse neurons. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 498(4):1066 -1072.
Ho J. H. și Hong , C. Salvianolic acids : small compounds with multiple mechanisms for
cardiovascular protection. J. Biomed. Sci. 2011; 18:1 -30.
Hu Q. și Calduch R. M. On traditional Chinese medicine regulation in China: How quality
and safety of use are insured. Pharmacol . Res. 2017; 119:371 -372.
Huang W. et al. Compound Danshen Dripping Pill for treating nonproliferative diabetic
retinopathy: a meta -analysis of 13 randomized controlled trials. Evid Based Complement
Alternat Med 2017 , 2017:1 -10.
Hügel H. M. și Jackson N. Danshen diversity defeating dementia. Bioorg. Med. Chem. 2014;
24:708 -716.
ICP_Cardiovascular care_Tasly.Phar. International Co.,Ltd. Valabil la:
https://www.taslyint.com/show -68-208-1.html (Data accesării: 13 mai 2019).
Jia J. Y. et al. Pharmacokinetics of depside salts from Salvia miltiorrhiza in healthy Chinese
volunteers: A randomized, open -label, single -dose study. Current Curr Ther Res Clin E 2010;
71(4):260 -271.
Jia, Q. et al. Salvia miltiorrhiza in diabetes: A review of its pharmacology, phytochemistry,
and safety. Phytomedicine 2019; 58:1 -17.

– 60 –
Jia Y. et al. Is danshen (Salvia miltiorrhiza) dripping pill more effective than isosorbide
dinitrate in treating angina pectoris? A systematic review of randomized controlled tri als. Int J
Cardiol 2012; 157(3):330 -340.
Lee J. H. et al. Danshen extract does not alter pharmacokinetics of docetaxel and clopidogrel,
reflecting its negligible potential in P -glycoprotein – and cytochrome P4503A -mediated herb –
drug interactions. Int J Pha rm 2011; 410(1 -2):68 -74.
Li Y. et al. Advancement in analysis of Salviae miltiorrhizae Radix et Rhizoma (Danshen). J
Chromatogr A 2009; 1216:1941 -1953.
Liang Y. et al. The Relationship between Compound Danshen Dripping Pills with isosorbide
mononitrate i n the treatment of elderly patients with unstable angina pectoris. Evid Based
Complement Alternat Med 2018.
Liao W. et al. A review of the mechanism of action of Dantonic® for the treatment of chronic
stable angina. Biomed Pharmacother 2019; 109(2):690 -700.
Liu L. et al. Salvianolic acid B inhibits platelets as a P2Y12 antagonist and PDE inhibitor:
Evidence from clinic to laboratory. Thromb. Res. 2014; 134(4):866 -876.
Liu M. et al. Salvianolic acid B protects cardiomyocytes from angi otensin II -induced
hypertr ophy via inhibition of PARP -1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 444(3): 346 –
353.
Liu Q. et al. Salvianolic acid B attenuates experimental pulmonary inflammation by
protecting endothelial cells ag ainst oxidative stress injury. Eur. J. Pharmacol. 2018.
Liu Z. et al. Cryptotanshinone, an orally bioactive herbal compound from Danshen, attenuates
atherosclerosis in apolipoprotein E -deficient mice: role of lectin -like oxidized LDL receptor -1
(LOX -1). Br. J. Pharmacol. 2015 ; 172(23): 5661 -75.
Liu Z. et al. Quantitatively metabolic profiles of salvianolic acids in rats after gastric –
administration of Salvia miltiorrhiza extract. Fitoterapia 2016; 113:27 -34.
Lobina C. et al. Anxiolytic effect of an extract of Salvia miltiorrhiza roots in rats. J Chin Med
Assoc 2017.
Maione F. et al. Molecular mechanism of tanshinone IIA and cryptotanshinone in platelet

– 61 –
anti-aggregating effects: An integrated study of pharmacology and computational analysis.
Fitoterapia 2015; 100:174 -178.
Ozarowski M. et al. Effect of Salvia miltiorrhiza root extract on brain acetylcholinesterase and
butyrylcholinesterase activities, their mRNA levels and memory evaluation in rats. Physiol.
Behav 2017; 173:223 -230.
Qian Q. et al. Effect of salvia miltiorrhiza hydrophilic extract on antioxidant enzymes in
diabetic pati ents with chronic heart disease: A randomized controlled trial. Phytother Res
2012, 26(1):60 -66.
Ren-an Q. et al. Study of the protective mechanisms of Compound Danshen Tablet (Fufang
Danshen Pian) against myocardial ischemia/reperfusion injury via the Akt -eNOS signaling
pathway in rats. J Ethnopharmacol 2014; 156:190 -198.
Shao H., Li M. și Chen F. The Efficacy of Danshen Injection as Adjunctive Therapy in
Treating Angina Pectoris : A Systematic Review and meta -analysis . Heart Lung Circ 2018;
27(4):433 -442.
Singh A. și Zhao K. Treatment of Insomnia With Traditional Chinese Herbal Medicine . In::
Bai-Yun Zeng și Kaicun Zhao Editor Neurobiology of Chinese Herb Medicine. Hendon,
London Elsevier Inc. 2017, 104 -105
Song Z. et al. Genetic diversity and population structure of Salvia miltiorrhiza Bge in China
revealed by ISSR and SRAP. Genetica 2010; 138: 241 -249.
Su C. Y. et al. Salvia miltiorrhiza: Traditional medicinal uses, chemistry, and pharmacology.
Chin J Nat Medicines 2015; 13(3): 0163 -0182.
Tang H. et al. Effect of Salvia miltiorrhiza on acetylcholinesterase: Enzyme kinetics and
interaction mechanism merging with molecular docking analysis. Int. J. Biol. Macromol.
2019; 135, pp. 303 -313.
Wang F. J. et al. Xueshuantong inje ction (lyophilized) combined with salvianolate lyophilized
injection protects against focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats through attenuation
of oxidative stress. Acta Pharmacol. Sin. 2018; 39(6): 998 -1011.
Wang, Lingyan et al. Danshen injection prevents heart failure by attenuating post -infarct
remodeling”, J Ethnopharmacol 2017; 205:22 -32.

– 62 –
Wang, Lili et al. Salvia miltiorrhiza: A potential red light to the development of
cardiovascular diseases. Bentham Science 2017, 23:1077 -1097.
Wang M. et al. Acute and sub -chronic toxicity studies of Danshen injection in Sprague –
Dawley rats. J Ethnopharmacol 2012; 141(1):96 -103.
Wang R. et al. Salvianolic acid B alleviates the osteoblast activity decreasing under
simulated microgravity by Keap1/Nrf2/ARE signaling pathway. J. Funct. Foods 2018;
46:288 -294.
Wang, S. et al. EETs mediate cardioprotection of salvianolic acids through MAPK signalin g
pathway. Acta Pharmacol. Sin . B 2013; 3(1):25 -31.
Wang X. et al. Antitumor effect and molecular mechanism of antioxidant polysaccharides
from Salvia miltiorrhiza Bunge in human colorectal carcinoma LoVo cells. International J.
Biol. Macromol. 2018; 108: 625-634.
Wu B., Liu M. și Zhang S. Dan Shen agents for acute ischaemic stroke (Review) Cochrane
Database of Systematic Reviews 2008 (2)
Wu T., Ni J. și Wei J. Danshen (Chinese medicinal herb) preparations for acute myocardial
infarction (Review). Cochra ne Database of Systematic Reviews 2016, (2)
Xing L. et al. Bioavailability and pharmacokinetic comparison of tanshinones between two
formulations of Salvia miltiorrhiza in healthy volunteers. Sci. Rep. 2017; 7(1):1 -10.
Xu L. et al. Danshen injection ameliorates STZ -induced diabetic nephropathy in association
with suppression of oxidative stress, pro -inflammatory factors and fi brosis. Int.
Immunopharmacol. 2016; 38: 385 -394.
Xu S. et al. Salvianolic acid B inhibits platelets -media ted inflammatory response in vascular
endothelial cells. Thromb Res 2015; 135(1): 137 -145.
Yan X. Dan Shen (Salvia miltiorrhiza) in Medicine Volume 1. Biology and Chemistry . New
York, London: Springer 2011.
Yang S. et al. Pharmacokinetic comparisons of si ngle herb extract of Fufang Danshen
preparation with different combinations of its constituent herbs in rats. J Pharm Biomed Anal
2012; 67 -68:77 -85.

– 63 –
Zhang L. et al. Effect of Salvia miltiorrhiza on retinopathy. Asian Pacific Int. J. Trop. Med.
2013. 6(2): 145-149.
Zhang W. et al. Salvianolic acid A attenuates ischemia reperfusion induced rat brain damage
by protecting the blood brain barrier through MMP -9 inhibition and anti -inflammation. Chin J
Nat Medicines 2018; 16(3):184 -193.
Zhang X. et al. Salvia miltiorrhiza : A source for anti -Alzheimer’s disease drugs. Pharm Biol
2016, 54 (1):18 -24.
Zhang X. et al. Cerebroprotection by salvianolic acid B after experimental subarachnoid
hemorrhage occurs via Nrf2 – and SIRT1 -dependent pathways. Free Radic Biol Med 2018,
124:504 -516.
Zhang Y. et al. A Chinese patent medicine Salvia miltiorrhiza depside salts for infusion
combined with conventional treatment for patients with angina pectoris: A systematic review
and meta -analysis of randomized controlled trials. Phytomedicine 2017; 25:100 -117.
Zhang Y., Li X. și Wang Z. Antioxidant activities of leaf extract of Salvia miltiorrhiza Bunge
and related phenolic constituents. Food Chem Toxicol 2010; 48(10):2656 -2662.
Zhao Lan L. et al. Herbal medicines for fatty liver diseases (Review) Cochrane Database of
Systematic Reviews 2013, (8).
Zhou L., Zuo Z. și Chow M. S. S. Danshen: An overview of its chemistry, pharmacology,
pharmacokinetics, and clinical use. Br J Clin Pharmacol 2005; 45(12):1345 -1359.
Zhou Y. et al. In Salvia miltiorrhiza , phenolic acids possess protective properties against
amyloid -induced cytotoxicity, and tanshinones act as acetylcholinesterase inhibitors. Environ
Toxicol Pharmacol 2011; 31(3):443 -452.

– 64 –
DECLARAȚIE

Subsemnata …………………………………………………………………………., student în anul V,
specializarea Farmacie, Facultatea de Farmacie declar prin prezenta că lucrarea de licență cu
titlul …………………………………………. ………. …………………………….. ………………………………………….
……………………………………………………………………. ……………………………………………….
este scrisă de mine și nu a mai fost prezentată niciodată la o altă specializare, facultate sau
instituție de învățământ superior din țară sau străinătate.
De asemenea, declar că studiul de literatură și datele experimentale prezentate în
lucrare sunt rezultatul propriei mele acti vități, iar sursele de informare consultate sunt indicate
în lucrare.

Iași,
Data ………..

Student (Prenume, nume)
……………………………………
(semnătura în original)