Sadializare,preventie Si Tratament la Cancerul Hepatic

=== 3a01f1b8cac0477bfc7984c5eb248ad6e0810d61_47601_1 ===

CANCERUL HEPATIC

Figura 1.Cancerul la ficat -figură per ansamblu

Cancerul hepatic .Sub această denumire se cuprind toate carcinoamele hepatice deoarece acestea pe de o parte formează marea majoritate a tumorilor maligne ale ficatului,iar pe de alta ridică problem clinice,de diagnostic și de tratament commune .

Cancerul hepatic poate fi clasificat în:

1.cancere care își au originea în hepatocite,cunoscute sub numele de carcinoma hepatocelular,carcinoma hepatocitar,carcinoma trabecular,hepatom solid sau carcinoma simplu .

2.cancere care își au originea în celulele canaliculelor biliari,cunoscute sub numele de colangiom malign sau carcinoma colangiocelular

3. cancere mixte care își au originea atât în hepatocite cât și în celulele canaliculelor biliari,cunoscute sub numele de cancer hepatic primitive de tip mixt sau de colangiohepatom malign.

Sunt tumori voluminoase care proemină pe suprafața ficatului,diferențiindu-se de metastaze care sunt ombilicate .

Au culoare gri-maron-gălbuie.Sunt localizate la un singur lob în 7 din 17 cazuri.

În 64,3 % din cazuri sunt multicentrice,iar în rest unicentrice .

Vascularizația tumorilor este asumată în cea mai mare parte și în progresie crescândă de artera hepatică.

Cu toate acestea în literature de specialitate se menționează faptul că fluxul portal contribuie la proliferarea celulelor maligne de la periferia tumorii,unde survine creșterea invazivă a acesteia .

În stadiile avansate,mai ales colaginoamele,sunt tumori ischemice .

Stadializare

Potrivit literaturii de specialitate ,TNM este o stadializare utilă doar pentru pacienții care au beneficiat de tratament chirurgical

De asemenea , stadializarea este extreme de important atât pentru stabilirea tratamentului cât și stabilirea prognosticului .

Formarea cancerului hepatic este precedată de olungă perioadă de dezvoltare,care cunoaște o evoluție secvențială , stadială.

În stadiul inițial se induce în mod ireversibil,în unele hepatocite,rezistență la efectele citoinhibitorii și citotoxice ale agentului hepatogen.Rezistența,când este urmată de replicarea hepatocitelor din jur,devine permanent.

Pentru dietiltrosamină se apreciează că se induce un hepatocit rezistent la 106 hepatocite.

Replicarea celulară este evenimentul precoce esențial în carcinogeneză,modificările de tip neoplazic fiind permanetizate prin replicarea celulelor al căror AND a fost alterat de carcinogen.

În funcție de stadializare , celulele sunt mai sensibile la acțiunea agentului carcinogen în faza de diviziune S.

Modificările cromatiniene din timpul replicării exacerbează reactivitatea AND la carcinogen .

În stadiul precoce apar defecte bine circumscrise ale antigenului lipoproteinic de membrană,cum o dovedește deficitul în glucozo-6-fosfatază și în nucleotide-5-triofosfatază.

În acest stadiu s-a descris și apariția unui antigen preneoplazic,rezultat al alterării antigenului microsomal (AgPN).

Acesta se găsește în cantitate de 4 ori mai mare în microsmii nodulilor hiperplazici față de microsomii nodulilor hiperplazici față de microsomii hepatocitelor normale.

Gm a AgPN este jumătate față de Gm a antigenului microsomal normal.

Acest antigen apare mai ales în zonele periportale și centrolobulare,corespunzând cu regiunile de deficit maximal în nucleoid-5-trifosfatază.

În aceste arii hepatocitele apar hipertrofiate,încărcate de glycogen,cu hipertrofia reticulului endoplasmatic neted.

Sinteza ARN nucleolar este crescută fără perturbări de ARNt.

Acest stadiu corespunde proliferării provocate prin hepatectomie 2/3.

O altă ipoteză care explică perturbarea replicării hepatocitelor alterare în faza stadială este a ,, nediferențierii,, .

Agentul carcinogen induce alterarea numai în unele hepatocite care au atât propietăți fetale cât și propietăți adulte.

Cancerul își are originea în aceste cellule care vor adopta o nouă cale de diferențiere.

În stadiul următor,hepatocitele încărcate de glycogen sunt transformate în hepatocite proliferative.

Ele pierd în mod progresiv glicogenul.

Reticulul endoplasmatic neted se transform în reticulul endoplasmatic granular,crește numărul ribosomilor,hepatocitele devin bazofile.

În acest stadiu se formează nodule hiperplazici și uneori apare și acumulare de grăsimi.

γ-GTP este evident crescută.

Celulele neoplazioce rezistente cresc rapid și selective creând o,, presiune de selecție,, care se constituie într-un stimul puternic pentru proliferarea hepatocitelor,la care se adaugă expunerea cronică la doze mici de carcinogen,care inhibă hepatocitele normale,dar nu pe cele rezistente.

În transformarea neoplazică a hepatocitului intervin două trepte:

●Prima se caracterizează prin modificări citoplasmatice persistente, care constau mai ales în creșterea excesivă a depozitelor de glicogen ,însoțite de hipertrofia reticulului endoplasmatic,neted.

Aceste modificări sunt localizate de preferință la periferia și în zona intermediară a lobului .

Reticulul endoplasmatic granular este împins la periferie sau în regiunea perinucleară și este redus cantitativ.

O parte din glicogenul depozitat este închistat în vacuole autofage și devine fin granular ,probabil drept consecință a degradării lizozomale .

●În a doua etapă ,din nodulii hiperplazici,se dezvoltă nodulii neoplazici,care se aseamănă cu adenomul.

Nodulii neoplazici sunt precursorii direcți ai cancerului hepatocitar.

Antigenul preneoplazic este localizat cu precădere în acești nodule.

↓ ↓

↓ ↓

↓ ↓

FIGURA NR.1.Schema transformării neoplazice a hepatocitului

În timpul transformării din noduli preneoplazici în nodule neoplazici multe cellule adoptă un nou tip de alterări , care înlocuiește glicogenoza.

Dezvoltarea progresivă a acestor alterări se observă nu numai sub influența carcinogenului dar și sub suprimarea acestuia.

Într-un studiu cu aflatoxină se descriu :

●Trei stadii ale hepatocarcinogenezei:

-precoce;

-preneoplazic;

-neoplazic.

●Cinci populații hepatocitare:

-P1= hepatocite normale;

-P2= hepatocite nou formate și cellule de tranziție (rezistente);

-P3= focare și nodule de regenerare precoce para –sau /și postnecrotici;

-P4= nodule hiperplazici ;

-P5= hepatocite maligne .

Primele trei populații sunt reversibile,iar ultimele două ireversibile .

γ-GTP crește la nivelul ultimelor trei populații celulare ,fiind un marker mai fidel al malignității decât ά-fetoproteina placentară.

În dezvoltarea coilaginomului apar patru stadii :

a.Proliferarea reactivă a celulelor canaliculare drept consecință a necrozei toxice a hepatocitelor;

b.Colagiofibroza cu numeroase cellule calciforme care depozitează și secretă atât mucopolizaharide acide cât și neutre ( mucopolizaharidoza colangiocelulară);

c.colaginomul chistic se caracterizează prin transformarea celulelor cilindrice ,producătoare de mucus în cellule plate , care pierd propietatea de a secreta mucus;

-colagiofibromul ,caracterizat prin producție crescută de mucus și fibre colagene;

d. colanginocarcinomul caracterizat prin scăderea progresivă a secreției de mucus.

Depozitele de microfilamente și de glicogen sunt inconstant în celulele colangiomului ( figura nr.2.)

Geneza colangiocarcinomului apare ca process dinamic și complex , multistadial ,care în multe privințe diferă de dezvoltarea carcinomului hepatocitar .

Diferențierea celor 2 tipuri celulare se face după prezența microbodilor și a glucozo-6-fosfatazei în hepatom și a mucusului în colangiom ,perturbarea severă a metabolismului fiind comună ambelor tipuri .

↓

↓

↓

↓ ↓

↓ ↓

Fig.nr.2.Schema histogenezei cancerului

În stadiile precoce apar modificări hepatocitare,care constau în hipertrofia reticulului endoplasmatic,evocând metabolizarea clorurii de vinil la acest nivel,alterări membranare,tumefierea microvililor și invaginații ale membranei sinusoidale,exprimând traversarea membranei sinusoidelor de către expoxidul clorurii de vinil.

În stadiile avansate se produc alterări simusoidale ,care duc la constituirea angiosarcomului .

Cresc numărul și volumul lipocitelor și apar câteva fibre colagene în spațiul Disse.

Macrofagele se hipertrofiează,fiind pline cu fagosomi;unii fagosomi conțin cristale lungi ,ca niște ace .

Sunt prezente numeroase limfocite.Celulele endoteliale ale sinusoidelor se hipertrofiează .

Se produc rupturi în peretele sinusoidal ,astfel încât eritrocitele sunt prezente nu numai în interiorul , dar și în jurul sinusoidelor dilatate , marcând începutul peliozei hepatice.

Se formează trombi plachetari atât în interiorul cât și în jurul unor sinusoide .

Celulele endoteliale sinusoidale preneoplazice se aseamănă unor fibroblaști ,fără a conține monomeri de colagen .În citoplasma acestora apar numeroase filamente și corpi spongioși intracisternali .

Hepatocarcinoza este influențată de factori nutriționali și de inductori enzimatici .

Dietele hipoproteice prin scăderea citocromului P-450 ar deprima metabolizarea agenților carcinogeni-

În schimb, carența de colină și de alți factori lipotropi exacerbează acțiunea carcinogenetică a etinoninei .

Unii metaboliți ai triptofanului (3- hidroxikinurenin,acidul 3-hidroxiantranilic) deprimă activitatea azoreductazei.

Seleniul inhibă fixarea acetilaminofluorenului pe ADN .

Dintre inductorii enzimatici ,cel mai bine studiat este fenobarrbitalul,dar rezultatele sunt contradictorii .

Ar stimula metabolizarea tetraclorbifenilulului și ar avea acțiune protectoare față de efectul carcinogenetic al aflatoxinei.

În reglarea procesului general de hepatocarcinoză intervin factori genetici și extragenetici .

Teoria genetică se bazează pe rolul esențial al ADN ca ultimă sursă a informației celulare și a ca păstrător ale caracterelor ereditare în diviziunea celulei .

Alterarea ADN hepatocitar se produce în primul rând pe cale directă prin reacția sa cu metaboliții electrofili ( carcinogen final) ai agentului hepatocarcinogen .

Această alterare modifică conținutul informațional al ADN.

Lezarea și repararea ADN hepatocitar pot să furnizeze intrarea ADN viral oncogen în ADN celular și /sau transcripția ADN viral .

s-au adus dovezi pentru caracterul hepatogen al virusului aviar leucozic ,dar nu pentru virusul hepatic B căruia nu i se poate imputa decât facilitarea acțiunii agentului hepatocarcinogen ,posibil prin intermediul leziunilor hepatice pe care le induce.

O altă cale genetică de alterare a ADN este interferența dintre carcinogen și ADN- polimerază care în timpul replicării introduce eroarea în sinteza ADN .

Diferențierea tisulară se poate face și prin represiune sau depresiune directă a adn celular fără alterarea informației genomice.

Prin generalizarea acestui concept,celulele neoplazice ar putea să apară prin alterarea cvasipermanentă a informației celulare.

În acest sens,alterarea raportului ADN/ARN- polimerează de către hepatocarrcinogen și modificările selective în acceptarea aminoacizilor ,ca și în recunoașterea codului de către ARN ar putea să joace rol în introducerea celulelor maligne.

Prevenția este în funcție de etiologia cancerului hepatic,forma anatomopatologică a acestuia,stadiul evolutiv și răspunsul la tratament.

Prevenirea cancerului hepatic este deseori imprevizibil modificat de capacitatea regenerativă sau de efectul favorabil,de asemenea,imprevizibil,al opririi evoluției prin excluderea agentului hepatotoxic.

Există o astfel o mulțime de factori preventive și atât de numeroase sunt complicațiile la care bolnavii cu cancer hepatic sunt expuși încât prevenirea cea mai validă poate fi greșită,optimismul inițial fiind desimțit în timpul evoluției.

Factorii care condiționează prevenirea cancerului hepatic sunt :

-etiologia cancerului , forma anatomoclinică,stadiul evolutiv,gradul de alterare a testelor funcționale,aspectul laparascopic al ficatului , mediul familial și social al bolnavului,terenul,precocitatea sau tardivitatea stabilirii diagnosticului și instituirii tratamentului ;răspunsul la tratament .

Prevenția cancerului de ficat constă în tratamentul corect al hepatitei epidemice și cronice cu dispensarizare îndelungată.

Se vor combate factorii care pot îmbolnăvi ficatul: alimentația dezechilibrată, abuzuri medicamentoase.

Se vor trata la timp și corect bolile care favorizează hepatopatiile cronice : litiaza biliara, afectiuni obstructive ale cailor biliare extrahepatice, sifilisul, diabetul, rectocolita, ulcerul, infectiile.

In tratamentul cancerului de ficat se va urmari suprimarea, combaterea proceselor inflamatorii si reactiilor imunologice în exces, stimularea regeneării hepatice și prevenirea complicațiilor.

Tratamentul preventiv.În stadiile avansate ale cancerului,după formarea septurilor conjunctive mature,complete și ireversibile,nu există tratament specific sau nespecific care să remită procesul cancerigen.

De aceea măsurile preventive au o importanță majoră pentru prevenirea constituirii cancerului și a complicațiilor acestuia odată constituit.

Tratamentul .Pentru tratamentul cancerului hepatic primitive dispunem de mijloace chirurgicale , mijloace de iradiere externă și internă și de mijloace de tratament medical ( chimico- imunoterapie).

Mijloacel chirurgicale.Dintre acestea se prefer exereza tumorii prin lobectomie sau în cursul hepatectomiei reglate,când acestea sunt posibile .

Chiar în conmdițiile stabilirii arteriografice a indicației de exereză chirurgicală,tumoarea adesea este nerezectabilă .

Rata rezectabilității este apreciată la 7 -23 % .

Exereza nu trebuie să intereseze mai mult de 80 % din parenchimul hepatic ,proporțiile mari fiind acceptate numai pentru ficatul necirotic.

Supraviețuirea la 5-10 ani după rezecție este apreciată la 14-20 .Prognosticul este bun pentru rezecțiile reglate decât pentru cele atipice .

Mortalitatea operatorie general este apreciată la 40 % .

În vederea stabilirii indicației de exereză a tumorii ,se va avea în vedere îndeplinirea următoarelor condiții:

a.absența metastazelor;

b.formațiile tumorale să fie localizate într-un singur lob al ficatului;

c.absența icterului sau ascitei;

d.funcțiile ficatului să nu fie prea intens alterate;

e.lobul hepatic indemn să nu prezinte leziuni severe de ciroză .

regenerarea compensatory a lobului restant sau ameliorarea funcțională a ficatului nu poate fi așteptată când ciroza este prea avansată sau insuficiența hepatică severă.

Pentru cazurile în care exereza nu este posibilă s-a propus dezarterializarea prin ligature sau embolizarea arterei hepatice .

Debitul sanbguin al tumorii fiind furnizat în exclusivitate de artera hepatică,prin dezarterializare se scontează să se obțină inhibiția creșterii tumorii.

Ligatura arterei hepatice poate fi completată cu plasarea unui cateter pentru perfuzie arterial de citostatice.

Obstrucția prin embolizare a arterei hepatice se face prin introducerea pe cateter arterial percutan al unor fragmente de burette de gelatin absorbabilă .

Tehnica este facilă,,inocută, nedureroasă și eficientă ,cu condiția ca preparatul de gelatin să îndeplinească condițiile necesare .

În cazurile de dezarterializare coma hepatică postoperatorie are incidență destul de mare și supraviețuirea nu a fost în mod semnificativ prelungită.

O altă metodă imaginată în aceste cazuri este ligature ramurei venei porte respective,metodă grevată de morbiditate și mortalitate reduse .

Efectele depend de gradul de vascularizație a tumorii,de malignitatea acesteia ,de perturbările circulatorii portale ,de gradul hipertensiunii portale ca și de existența trombozei portale .

În general, se menționează efecte bune paleative,cu supraviețuire medie de 6 ani.

Atât dezarterializarea cât și ligature ramurii venei porte ameliorează confortul bolnavului ,întrucât ambele metode au acțiune favorabilă asupra durerii .

Pentru cancere extinse care ocupă mai mult de 80 % din parenchimul hepatic,ca și pentru cele grefate pe ciroză avansată,hepatectomia totală urmată de transplantul hepatic ortotopic apare ca metodă chirurgicală seducătoare.

Experiența cea mai mare în acest domeniu o are Sahle .Metoda comport dificultăți tehnice,mai ales în ceea ce privește anastomozarea căilor biliare .

Rejetul grefonului și recidiva neoplazică pe ficatul transplantat sunt evenimente care întunecă perspective acestor bolnavi.

Numărul transplantelor efectuate pentru cancerul de ficat este limitat .

Universitatea din Colorado raportându-se 16 cazuri dintre care numai 3 au supraviețuit peste 3 ani .

Tratamentul metastazelor hepatice.

Se consideră că bolnavii neoplazici cu metastaze hepatice au un prognostic infatuate.

Jafe (1968) este de părere că metastazele hepatice sunt frecvent component ale procesului malign,cauza direct a decesului .

Majoritatea metastazelor hepatice provin dib colon și rect în proporție de 30 %, stomac ,pancreas și sân.

Rareori localizarea metastazei hepatice permite rezecția ei.Chiar dacă prelungesc supraviețuirea,chimioterapia sau iradierea nu schimbă calitatea vieții bolnavului.

Având în vedee aceste limitări,există recomandări justificate pentru tratamentul metastazelor hepatice.

Abordarea chirurgicală a metastazelor hepatice este condiționată de numărul ,dimensiunea și localizarea metastazei.

Metastazele multicentrice scad supraviețuirea.Wood (1976) raportează o supraviețuire la 1 an de 60 % pentru metastaza unică netratată și de 5,7 % când ambii lobi hepatici aveau metastaze .

Supraviețuirea la 5 ani după rezecția unei metastaze unice este de 30 % și de numai 7 % dacă metastazele sunt multiple ( Foster D.H.1978).

Frecvent localizarea tumorală hepatică restrânge indicațiile operatorii.

Dacă o tumoare unică situată la lobul stâng face posibilă rezecția ei, localizarea în hilul hepatic sau intraparenchimatos creează dificultăți în actul chirurgical.și reduce mult șansele reușitei .

Tumorile cu dimensiuni mari care presupun o intervenție de curățire cu lăsarea pe loc de cellule tumorale vor putea fi tratate numai în viitor,când vor exista chimioterapice eficiente pentru tratamentul bolii reziduale .

În concluzie ,chirurgul aflat în fața unei metastaze hepatice unice de dimensiuni mici ,localizată periferic ,are două alternative:

-rezecția tumorală dacă o permit condiția bolnavului ,abilitatea tehnică și experiența chirurgului

-amânarea unei decizii terapeutice urmată de o investigație minuțioasă pentru reevaluarea cazului .

Așteptarea între 1 și 4 luni poate să releve agresivitatea procesului tumoral și să facă inutilă intervenția chirurgicală.

Dacă diseminarea și creșterea rapidă a tumorii nu au loc se poate indica rezecția tumorală hepatică.

Radioterapia metastazelor hepatice este indicată numai în scop paliativ .

În prezent sunt adoptate radioterapia cu izotopi radioactivi pentru radioterapia interstițială și radioterapia de supravoltaj pentru radiația externă.

Pentru ca terapia radiantă să fie urmată de rezultate satisfăcătoare,o condiție esențială este exsitența unei colaborări strânse și permanente între oncolog,radioterapeut, radiodiagnostician,anatomopatolog și fizicianul medical.

Tratamentul cancerului hepatic este o problemă de echipă,cazurile trebuind să fie atent selecționate și minuțios studiate.

Dacă se stabilește o indicație de tratament radiologic,să nu se uite nici un moment că radioterapia cancerului hepatic este o metodă de tratament fără cale de mijloc:dacă prima încercare eșuează ,iradierile ulterioare sunt ineficace sau pot duce chiar la complicații grave.

În consecință soarta bolnavului cu cancer hepatic supus radioterapiei oncologice se ,,joacă ,, o singură dată, la primul tratament radiologic,iar rezultatele tratamentelor curative sunt paliative depind în primul rând de modul în care au fost alese cazurile,de justețea indicației terapeutice și de corectitudinea tehnicii radiologice aplicate. Tratamentul radiologic dispune de o gamă foarte largă de posibilitati.

El se bazează pe efetul destructiv al anumitor radiații asupra celulelor canceroase cu cruțarea țesuturilor normale.

Se folosesc astfel razele X (roentgen) sau razele gamma,emise în mod natural de radiu,de anumite substanțe radioactive artificial (ca de exemplu:cobaltul Co60).

S-au imaginat aparate de radioterapie din ce în ce mai complicate,în stare să furnizeze energii foarte înalte,de ordinul milioanelor de volți,cum sunt ,Betatronul,acceleratorii liniari.

In general,cu cât energia radiațiilor este mai ridicată cu atât pătrund mai adânc în profunzimea organismului îmbolnăvit,unde realizează o doză anticanceroasă mai puternică,adică un efect mai bun,menajându-se tot odată țesuturile sănătoase vecine .

Prin radioterapia cu energii înalte se pot distruge chiar și celulele canceroase în cei mai profunzi ganglioni.

În concluzie,pentru un rezultat cât mai bun,tratamentul radiologic urmărește obținerea unui maximum de efect asupra focarului canceros,cu un minim de risc pentru bolnav.

Iradierea postoperatorie se poate executa în cazurile în care tratamentul s-a început printr-o intervenție chirurgicală sau în cazurile în care actul chirurgical a urmat unei iradieri preoperatorii.

În cazurile în care intervenția s-a efectuat fără preiradiere ,radioterapia postoperatorie poate avea un caracter profilactic,la bolnavii cărora li s-a efectuat o intervenție radicală-parțială sau totală- sau un caracter intensiv,atunci când intervenția a fost considerată ca insuficientă.

Din nefericire tratamentul radioterapic ideal cu aparatura ultramodernă și specialiști calificați (radioterapeuți, ,fizicieni) nu poate fi executat în prezent decât în unele centre oncologice,încă puține la număr.

Cu toate progresele făcute,radioterapia modernă nu poate rezolva integral (100 %) sterilizarea focarelor canceroase de la nivelul ficatului și a metastazelor hepatice.Aceste focare neoplazice restante pot fi însă extirpate chirurgical.

Tratamentul cu iradiere este limitat datorită toleranței scăzute a ficatului la radiații .

Radioterapia internă a dat rezultate dezastruoase și efecte secundare severe.

Toleranța ficatului este cuprinsă între 1800 și 3 400 rad, iar depășirea acestei doze duce la hepatită radică ,acompaniată de ascită și sindromul Budd Chiari ( Turek-Malscheider ,1975).

Prasad și colab (1975) la o doză de 2500 rad raportează o ameliorare simptomatică la 19 din 27 de bolnavi .

Sherman (1976) pe 53 de bolnavi iradiați cu 2100-2400 rad . notează o ameliorare clinic la 90 % din aceștia.

Ariel și Parck au aplicat iradierea internă cu microsphere de yttrium introduse în artera hepatică prin cateter ,associate sau nu cu citostatice .

Ei raportează trei bolnavi tratați cu această metodă care au înregistrat supraviețuire medie de 14 luni.Administrarea de porfirine ar potența radio și fotosensibilitatea tumorii .

Tratamentul medicamentos.Tratamentul medical este rezervat cazurilor neoperabile sau postoperator,pentru consolidarea rezultatelor.În acest scop se utilizează chimio și imunoterapia.

Chimioterapia este singura din metodele folosite în tratamentul cancerului hepatic care are , pe lângă acțiunea locală,și o acțiune generală și una regională.Lipsește încă experiența ,care să confirme aceste acțiuni.

Cu timpul,prin perfecționarea acțiunii substanțelor,a indicațiilor și a tehnicii de administrare,chimioterapia va deveni,poate,o metodă adjuvantă prețioasă în tratamentul cancerului hepatic.

Se discută în prezent foarte mult despre rolul relațiilor tumoră-gazdă în evoluția și în prognosticul cancerului hepatic.În aceeași măsură,aceste relații interesează și rezultatele tratamentului.

Imunoterapia este pe cale să devină o metodă biologică de tratament al cancerului în general,deci și al cancerului hepatic.

În stadiul actual al posibilităților este evident că nici una dintre metodele folosite nu dă rezultate deplin satisfăcătoare când este aplicată singură.

Ideea asociației acestor metode într-un tratament complex și-a făcut loc și s-a stabilit ca un principiu în tratamentul cancerului de hepatic.

Chimioterapia a fost folosită în aplicare generală, regională și locală.

●Chimioterapia generală a utilizat calea orală pentru că poate fi practicată și în ambulatoriu.Frecventele manifestări digestive de natură toxică:vărsături ,diaree,ulcerații pe traiectul digestiv s-au restrâns indicațiile .

Calea intramusculară s-a folosit mai puțin din cauză că majoritatea produselor dau necroze în contact cu țesuturile.

Calea venoasă,sub formă de injecții sau perfuzii lente,a fost utilizată cel mai frecvent.

Perfuziile,permițând administrarea în soluții diluate,în timp mai lung și în doze globale mai mari,sunt de preferat,preântâmpinând apariția semnelor toxice.

●Chimioterapia regională este efectuată în intenția de a vehicula citostaticul direct în țesutul tumoral pe calea arterei principale ce irigă zona respectivă.

Efectuarea unei perfuzii cu citostatice pentru mai multe zile nu este simplă,necesitând procedee de fixare a cateterelor,de realizare a unei circulații adecvate,de utilizare a unor pompe electrice sau mecanice care să învingă presiunea arterială și de asigurare a unei hemostaze pe artere după scoaterea cateterelor.

●Chimioterapia locală se efectuează prin injecții în tumori și instilați.Alte chimioterapice ce pot fi utilizate ca agenți unici sunt : Cisplatinul ,,Paclitaxelul .Chimioterapia se împarte în :

Monochimioterapia – este rezervată acelor pacienți a căror stare generală nu permite utilizarea unei terapii mai toxice.

La pacienții în vârstă, cu stare generală proastă, sau la pacienții care refuză chimioterapia i.v. se utilizează un singur agent chimioterapic per os.

Ca monochinoterapie poate fi utilizat Melphalan per os 5 zile, repetat la 28 de zile.

Principalul avantaj îl constituie ușurința administrării, dar 10 % dintre pacienții care primesc mai mult de 12 cicluri de agenți alchilanți vor dezvolta leucemie acută nonlimfocitară în următorii 5 ani și de aceea Melphalanul nu trebuie administrat mai mult de 6 cicluri.

Polichimioterapia – este superioară monochimioterapiei, deoarece rata răspunsului și supraviețuirea sunt mai mari.

Căi de administrare a chimioterapiei

Chimioterapia în perfuzie continuă .Se administrează timp de 48 până la 120 ore, cu sisteme de pompă programabilă care permit menținerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenții citotoxici și totodată o ameliorare a toleranței pacientului la efectele secundare imediate ale chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologică).

Citostaticele frecvent utilizate în perfuzie continuă sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.

Chimioterapia intra-arterială constă în administrarea chimioterapicelor direct în artera nutritivă a tumorii, după introducerea unui cateter intra-arterial.

Această modalitate permite creșterea concentrației intratumorale a produselor citotoxice și expunerea minimă sistemică la efectele secundare.

Studiile clinice privind chimioterapia intra-arterială demonstrează procente semnificativ crescute ale răspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea sistemică a citostaticelor, dar nu au relevat încă avantaje substanțiale în ceea ce privește supraviețuirea generală. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescută.

Chimioterapia orală.Scopul acestei modalități terapeutice este de a obține o durată de expunere mai lungă la medicament și reprezintă o modalitate comodă de administrare în condiții de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Toleranța digestivă este strict legată de produsul utilizat.

Printre citostaticele orale mai frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolamid, VP-16, hexametilmelamina, lomustina (CCNU, Nipalkin), idarubicina, procarbazina.

Chimioterapia intensivă (high dose) .Chimioterapia cu doze foarte mari ( high dose) se bazează pe conceptul de creștere a intensității dozei relative, adică a cantității de citostatic administrate în unitatea de timp (săptămâna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de răspuns și prelungirea supraviețuirii.

Creșterea intensității dozei se poate realiza fie prin creșterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului dintre adminstrări, fie asociind cele două modalități.

Administrarea factorilor de creștere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF) și a celulelor stem hematopoietice periferice CD34+ (recoltate după citafereză) a permis creșterea dozelor unor agenți citostatici (din clasa alkilanților) până la doze ce pot atinge de 5-20 de ori dozele convenționale.

Aceste tratamente sunt astăzi preconizate în hemopatii maligne ( limfoame de malignitate crescută).

Toxicitatea chimioindusă după chimioterapia high dose este foarte importantă și necesită măsuri energice de îngrijire, condiții și echipamente costisitoare.

Asociația chimio-radioterapie .Chimio- și radioterapia sunt complementare; integrarea celor două modalități terapeutice conduce la rezultate de succes în cancerul hepatic

Chimioterapia reduce evoluția bolii locale și eradică micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale în unele situații reclamă radioterapia ( „ cooperare spațială”).

De peste un sfert de secol, cele două modalități au fost frecvent asociate în variate secvențe terapeutice, în speranța ameliorării controlului local cât și prevenirii apariției metastazelor după tratamentul tumorii primitive.

Chimioterapia poate crește eficacitatea radioterapiei prin:

– efectul de radiopotențializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de radioterapie (RT)

– efectul de radiosensibilizare – creșterea radiosensibilității celulelor hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente

– efectul de cooperare spațială – eliminarea celulor tumorale aflate în afara volumului iradiat.

Lista citostaticilor aplicate în tratamentul cancerului hepatic este largă și rămâne deschisă : 5-fluoruracilul,ftoraful,doxorubicina,adriamicina,nitrosureea,citozinarabinozida,azamidina,N-fosfoacetil-l-aspartatul,ciclofosfamida,,vincristina,,etc.

Calea de administrare ca și superioritatea mono- sau polichimioterapiei nu au fost codificate.

Unii autori afirmă superioritatea căii intraarteriale în perfuzie endovenoasă,iar alții nu găsesc nici un avantaj căii arteriale față de administrarea sistematică sau parenterală a citostaticelor.

Substanțele oncolitice pot fi administrate în cure mono- sau polimedicamentoase,asocierea lor dovedindu-și uneori superioritatea.

Polichimioterapia ar mai fi activă, în acest scop imaginându-se numeroase combinații .

Una dintre combinațiile cele mai reputate și cu largă aplicabilitate este următoarea : 5-fluroruracil 600 mg/m2 în soluție glucozantă 5-10 % (500 ml)- vincristina 6 mg /m2 în tubular+ ciclofosfamidă tot în tubular.Ritmul de administrare al acestei asocieri este de 10 zile.Alte combinații sunt :

Nitrozuree+citozin-arabinoză , 5-fluoruracilul+ adriamicină, 5-fluoruracilul +podofilotoxină.

Activitatea oncolitică a acestor medicamente este potențată prin asocierea nucleozidelor (timidină ,citidină) ,care ar mări încorporarea 5-fluoruracilului în ARN nuclear de 40 de ori .

Depleția polului cellular de uridintrifosfat ameliorează captarea și fosforilarea 5-fluoruracilui,a 6-azamidinei și a 3-dezamidinei .În vederea depleței uridin-difosfatului se administrează agalactozamina care are capacitatea de a fixa uridilați.

Contraindicațiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate în următoarele situații:

Contraindicații absolute:

– bolile neoplazice în stadiul terminal

– administrarea la gravide (se inițiază tratamentul numai după întreruperea sarcinii sau după primul trimestru de sarcină)

-bolnavii denutriți, cașectici, comatoași sau cu funcție hematologică deprimată

-pacienți cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate sau radioterapie curativă

Contraindicații relative

– în situații în care boala neoplazică este asociată cu comorbidități severe precum: insuficiență renală, sau cardiacă (dozele de citostatic se administrează in funcție de valoarea constantelor biologice)

– asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecții severe sau tulburări psihice

– chimiorezistența tumorii

– pacienți vârstnici, debilitate

– pacienți necooperanți

– când nu există condițiile pentru a evalua răspunsul tumorii la tratament

– când speranța de viață a pacienților cu cancer hepatic este suficient de redusă pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei

– când speranța de supraviețuire nu este lungă pentru a permite beneficiile după chimioterapie ( pacienți cu debilități severe)

– când pacienții sunt asimptomatici, tumoră cu creștere lentă, incurbilă, caz în care chimioterapia ar trebui amânată până ce se opține paliația simptomelor.

Aceste contraindicații impun adaptarea dozelor sau înlocuirea unor citostatice cu altele în caz de:

– depresie psihică sau lipsă de cooperare

– vârstă mai mare de 75 de ani

– indicele de performanță 3-4 (IK <70%)

– anemie <8 g%, hiponatremie (5).

În timpul terapiei citostatice se va asigura supravegherea hematologică și realizarea unei diureze convenabile pe toată durata tratamentului .Terapia citostatică singură uneori prelungește viața mai mult de un an , însă ameliorează în mod evident confortul bolnavului și mai ales starea general a acestuia.

Asocierea terapiei cortizonice poate fi interesantă, deoarece aceasta are efecte favorabile asupra durerii și asupra stării generale.Rezultatele cercetărilor experimentale sunt cîn ceea ce privește influența imunoterapiei cu BCG,Corynebacterium pavus și Bordetella Pertusis asupra cancerului hepatic .

Weplis și colaboratorii nu observă nici un effect BCG asupra dezvoltării hepatomului Morris transplantat .

În alte cazuri,imunoterapia s-a dovedit eficientă în inhibarea creșterii tumorale și a concentrației ά-fetoproteinei serice .Rezultatele tratamentului actual în cancerul hepatic sunt decepționate ,supraviețuirea la 5 ani depășind 20 %.Succesele sunt datorate de cele mai multe ori chirurgiei de exereză continuată cu chimioterapia cronică.Cazurile neoperabile nu trebuie abandonate,ci la acestea trebuie să se asocieze o metodă chirurgicală de dezarterializare sau de obstrucție a ramurii venei porte cu o schemă de chimioterapie rațională.

CUPRINS

Ca o concluzie la cele relatate în această lucrare , trebuie menționat faptul că ,cancerul hepatic este o boală cronică gravă, de mare importanță medico-socială, cu evoluție foarte severă, mai ales când este depistat în stadii avansate.

Importanța afecțiunii rezultă din faptul că reprezintă una din principalele cauze de deces al populației , ocupând locul al doilea ca frecvență .

Cancerul hepatic însumează 44 % din totalul cancerelor , fapt ce justifică eforturile depuse pe plan național și internațional pentru studierea acestei maladii.

În România apar anual aproximativ 2800 de noi cazuri, 1500-1600 decese și peste 15000 de pacienti înregistrati cu cancer hepatic.

Incidența cancerului hepatic în România ultimilor ani a fost cuprins între 21,29 0/0000 (2006) și 24,74 0/0000 (20010), ceea ce situează România pe locul doi în Europa.

În același timp România ocupă primul loc în Europa în ceea ce privește mortalitatea datorată acestei afecțiuni.

Descoperirea bolii în stadiile incipiente ( stadiul 0) înseamnă vindecarea în proporție de 100 % dar evoluția bolii poate dura cîțiva ani și duce la deces .

O preocupare a medicinii moderne , preventive constă în descoperirea timpurie , prin metodele cele mai sensibile , ale acestor stări de tranziție , ale stărilor morbide în stadiul lor biochimic , înainte de a ajunge boală clinică .

BIBLIOGRAFIE

L.Bulicescu ;A.Ribet –Bolile ficatului ,vol. II, Editura Medicală, București 2001,pg.1063-1069

Prof.dr.I. Bruckner, V. Rucan- Medicina internă, volumul II ed. Medicală, București 1980.

conf. Dr. Gh. Mogos- Cancerul Hepatic Editura Medicală București 2004

Dr. V.V. Maximilian- Actualități în medicina internă, Editura Medicală Bucuresti 1998

Florea Voinea și Cristina Șuța – Urgențe medicale Editura Iris, 2009