Rolul Terapiei Percutane In Tratamentul Hepatocarcinomului

Medicina

Rolul Terapiei Percutane In Tratamentul Hepatocarcinomului

Byadmin ianuarie 1, 2024

ROLUL TERAPIEI PERCUTANE ÎN TRATAMENTUL HEPATOCARCINOMULUI

CUPRINS

PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1. Factori de risc în dezvoltarea hepatocarcinomului

Definiție și incidență

Hepatocarcinomul și ciroza hepatică

Rolul virusurilor hepatitice în hepatocarcinom

Virusul B

Virusul C

Infecția bivirusală B și C

Coinfecția B și D

Hepatocarcinomul și alcoolul

Diabetul și obezitatea

Hemocromatoza

Alți factori de risc

Capitolul 2. Screeningul, diagnosticul și prognosticul hepatocarcinomului

Screeningul HCC

2.2. Diagnosticul HCC

Ecografia abdominală

Ecografia cu substanță de contrast

CT-ul în diagnosticul HCC

RMN-ul în diagnosticul HCC

Markerii serici în diagnosticul HCC

Stadializarea HCC

Capitolul 3. Tratamentul hepatocarcinomului

3.1. Transplantul hepatic

3.2. Tratamentul chirurgical

3.3. Terapii percutane

3.4.1. Alcolizarea percutană ecoghidată(PEIT)

3.4.2. Ablația prin radiofrecvență

3.4.3. PEIT vs RFA

3.4.4. Alte tehnici percutane

3.4. Terapii locoregionale în HCC

3.4.1. TACE

3.4.2. Radioembolizarea și radiația externă

3.5. Terapii sistemice în HCC

PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Scop

Materiale și metodă

Rezultate și comentarii

Discuții

Concluzii

BIBLIOGRAFIE

Introducere

Hepatocarcinomul, subiectul lucrării de față, este o patologie tot mai frecvent diagnosticată atât la nivel global cât și în România. Acest lucru se datorează creșterii incidenței factorilor de risc ce duc la dezvoltarea hepatocarcinomului, în special creșterea continuă a consumului de alcool precum și a cazurilor de diabet și obezitate.

Tratamentul hepatocarcinomului rămâne o provocare importantă pentru medicii specialiști, alegerea acestuia facându-se în funcție de stadiul tumorii, de experiență și de posibilitați.

În calitate de student la medicină, am observat dificultatea alegerii unei terapii pentru rezolvarea acestei hepatopatii maligne. Prin urmare, consider că acest studiu aduce un plus de informație pentru cazurile în care se dorește a se utiliza ca metodă de tratament al HCC una din terapiile percutane.

Doresc a îi mulțumii doamnei doctor Mirela Dănilă pentru sfaturile oferite și pentru sprijinul acordat pe tot parcursul realizării acestei lucrări.

I.PARTEA GENERALĂ

Capitolul 1. FACTORI DE RISC ÎN DEZVOLTAREA HEPATOCARCINOMULUI

1. 1. Definiție și incidență

Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai frecventă tumoră hepatică primitivă malignă, care apare în majoritatea cazurilor pe fondul cirozei hepatice de diverse etiologii dar și în unele hepatite cu fibroză severă. Incidența HCC este în creștere pe plan mondial, în ultimii ani depistându-se tot mai frecvent HCC în contextul cirozei hepatice din steatohepatita nonalcoolică.

Incidența HCC este variată pe glob, aceste variații geografice derivând din intervenția a diferiți factori de risc. Astfel, în Europa, America de Nord și Japonia, avem ca și principali factori de risc predispozanți virusul hepatitic C, consumul cronic de alcool și hemocromatoza, pe când în Africa și Asia, sunt asociate cu un puternic risc de dezvoltare al hepatocarcinomului, virusul hepatitic B și consumul de alimente contaminate cu aflatoxină B1

1.2. Hepatocarcinomul și ciroza hepatică

Principalul factor de risc pentru hepatocarcinom este considerat a fi ciroza hepatică. Mecanismele carcinogenezei, pe un ficat cirotic, au cel mai probabil ca și punct de plecare, nodulii de regenerare micro- și macronodulară.

Conform unui studiu efectuat în clinica de Gastroenterologie Timișoara, HCC a apărut pe fond de ciroză la 94,4% din cazuri. Aceleași rezultate au fost confirmate și de studii similare din București și Cluj în care HCC a aparut pe fond de ciroză hepatică în 94% respectiv 72% din cazuri

Ciroza de diverse etiologii se poate complica cu hepatocarcinom, însă în majoritatea cazurilor sunt incriminate virusurile hepatitice C și B Pentru a stabilii rolul major al acestor 2 virusuri în determinarea cirozei hepatice și implicit a HCC, Joseph F.Perz et al. a efectuat un studiu recent, conform căruia, 57% dintre cirozele hepatitice au fost atribuite infecției cu virus B(30%) sau C(27%) și 78% din HCC au fost găsite în contextul infecției virale B(53%) sau C(25%). În cadrul aceluiași studiu se remarcă variabilitatea regională a prevalenței infecției virale

În ciroza hepatitică cu virus C au fost identificați următorii factori de risc legați de gazdă: vârsta >55 ani (crește riscul de HCC de 2-4 ori), sexul masculin (determină creșterea cu 2-3 ori a riscului), steatoza hepatică, infecțiile virale asociate, consumul de alcool, încărcarea cu fier, precum și porfiria cutanea tarda

La fel ca în infecția cu virus C, și în cea cu virus B hepatitic au fost identificați anumiți factori de risc legați de gazdă cum ar fi: vârsta >50 ani (crește riscul de aproximativ 4 ori) Sexul, viremia crescută (>100 000 copii/ml) și Antigenul Hbe, au un rol controversat în determinismul hepatocarcinomului.

1.3. Rolul virusurilor hepatitice în hepatocarcinom

1.3.1. Virusul B

Infecția cronică cu HBV este o problemă de sănătate publică întrucât pe plan mondial aproximativ 2 bilioane de persoane sunt infectate cu acest virus, dintre aceștia, 360 de milioane suferind de boală cronică cu virusul B. Deasemenea el este un factor de risc major pentru dezvoltarea HCC în special în țările cu prevalență crescută a infecției (Asia de Sud Est și Africa sub Sahariană). În aceste țări infecția se produce perinatal spre deosebire de țările cu prevalența joasă (Europa de Nord și America) unde infecția se produce în special la varsta adultă

Incidența HCC și deasemenea prevalența markerilor serologici ai infecției HBV urmează aceeași distribuție geografică, HCC fiind comun zonelor endemice și rar în zonele în care infecția cu HBV este rară.

VHB este un virus ADN dublu catenar aparținând familiei Hepadnaviridae, iar infecția cu acest virus poate provoca HCC atât pe cale directă cât și indirectă.

Este important să reținem faptul că 70-90% dintre persoanele care dezvoltă HCC în contextul infecției cu virus B, au ciroză deși în infecția cu acest virus, hepatocarcinomul poate apare și în absența cirozei hepatice, principalii factori de risc fiind fibroza severă și viremia înaltă

1.3.2. Virusul C

Infecția cu virus C are o perioadă de latență în care majoritatea persoanelor infectate sunt asimptomatice și totuși boala progresează spre fibroză și ciroză hepatică care precede hepatocarcinomul în majoritatea cazurilor Efectul oncogen al HVC are loc în mai multe etape și presupune o interacțiune complexă între virus, gazdă și mediu.

Mai multe studii publicate în SUA arată că 27% dintre bolnavii cu HCC au markeri pozitivi pentru HCV, pe când în Japonia până la 90% dintre hepatocarcinoame, apar pe fondul infecției cu virus C

Într-un studiu efectuat de Donato F et al., riscul de hepatocarcinom a fost de 17 ori mai mare la pacienții HCV pozitivi față de cei cu Ac anti HCV negativi

În România, prevalența virusului C este de 3,23% în populația adultă

1.3.3 Infecția bivirusală C și B

Infecția virală concomitentă B și C este posibilă, iar acest lucru crește riscul de HCC prin efectele cumulative ale celor 2 virusuri. Progresia fibrozei și dezvoltarea cirozei sunt mult mai accelerate și frecvente decât atunci când asupra ficatului acționează un singur virus

1.3.4 Coinfecția B și D

Conform studiului lui Verme pacienții care sunt infectați cu virus B asociat cu virus D dezvoltă mult mai repede ciroză și HCC.

1.4. Hepatocarcinomul și alcoolul

Alcoolul intervine în dezvoltarea hepatocarcinomului prin mecanisme incomplet elucidate: stres oxidativ, afectări cromozomiale, succeptibilitate genetică, reducerea acidului retinoic în ficat și alterarea DNA metilării.

Un consum de alcool în doze de 80g pe zi pe o durată de aproximativ 10 ani crește riscul de a dezvolta HCC de 5-7 ori, pe când consumul sub această doză nu arată o creștere semnificativă a riscului de HCC

Alcoolul, este principalul factor de risc la consumatorii mari care au ciroză hepatică etanolică, de a dezvolta hepatocarcinom și poate acționa ca și cofactor împreună cu virusul C sau B în determinismul hepatocarcinomului, dublând riscul de HCC sau chiar crescându-l de 2-4 ori pentru HVB

Hepatocarcinomul poate apare și în absența cirozei hepatice, la marii consumatori, ca urmare a hepatopatiei alcool induse

Hassan MM într-un studiu al său, găsește un efect sinergic între consumul de alcool și virusurile C și B hepatitice în determinismul HCC

În lume, consumul de alcool este în creștere, așadar, alcoolul va rămâne în continuare un important factor de risc pentru HCC.

1.5. Diabetul și obezitatea

Factori de risc pentru hepatocarcinom, prin realizarea unei inflamații hepatice cronice cu inducerea stresului oxidativ, peroxidării lipidice, fibrozei și în final a cirozei hepatice

Diabetul și obezitatea sunt factorii majori de risc pentru producerea steatozei hepatice nonalcoolice ce evoluează spre ciroză hepatică și HCC. Injuria cronică dată de steatohepatita nonalcoolică determină senescența hepatocitelor și hiperplazia compensatorie a celulelor ovale.

Riscul de cancer hepatic a fost găsit de 1,9 ori mai crescut la pacienții obezi față de populația generală conform unui studiu din Danemarca care a fost efectuat pe un lot de 43.965 de pacienți obezi

Având în vedere dezvoltarea aproape epidemică a obezității și diabetului în țările dezvoltate, asistăm la o creștere continuă a incidenței HCC.

1.6. Hemocromatoza și hepatocarcinomul

Boală genetică cu transmitere autosomal recesivă, hemocromatoza constă în depuneri excesive de fier în ficat, pancreas, piele și cord. Ca și consecință a acestei depuneri excesive apare ciroza hepatică, diabetul și hiperpigmentarea (diabetul bronzant).

Haddow et al într-un studiu al său, arată pornind de la un model matematic, că riscul de hepatocarcinom în hemocromatoză la bărbați a fost de 1 la 17 pacienți

Mecanismul prin care fierul induce HCC este atat direct prin inactivarea genelor de supresie tumorală sau a produșilor lor, dar și indirect prin accelerarea fibrogenezei și inducerea lipidperoxidării. A fost demonstrat faptul că fierul determină modificări imunologice asociate cu scăderea apărării imune pentru cancer, observându-se astfel în hemocromatoză creșterea incidenței și altor cancere extrahepatice.

1.7. Alți factori de risc pentru hepatocarcinom

AFLATOXINELE sunt micotoxine produse de Aspergillus Flavus și se găsesc în cea mai mare parte în cerealele păstrate în condiții de umiditate necorespunzătoare. Conform unui studiu chinez care utilizează biomarkerii urinari ai expunerii la aflatoxine, aflatoxinele au un efect sinergic cu virusul B hepatitic în determinarea HCC

CONTRACEPTIVELE ORALE. S-a dovedit cum că acestea ar avea un potențial cancerigen pe animale însă pînă în prezent nu s-a dovedit o corelație între ele și incidența hepatocarcinomului la oameni.

În concluzie, putem spune conform studiilor, că ciroza hepatică de diverse etiologii este aproape o condiție obligatorie pentru dezvoltarea hepatocarcinomului. Având în vedere creșterea continuă a consumului de alcool, ciroza hepatică etanolică va rămâne în continuare o cauză frecventă de HCC, la fel ca și obezitatea și diabetul zaharat, pe când ciroza de etiologie virusală B va scădea ca incidență datorită vaccinării anti hepatită B.

CAPITOLUL 2. SCREENINGUL, DIAGNOSTICUL ȘI PROGNOSTICUL HCC

2.1 Screeningul hepatocarcinomului

Hepatocarcinomul este de cele mai multe ori depistat tardiv, în stadii avansate în care terapia curativă este depășită. Pentru depistarea precoce a HCC este necesară o supraveghere a grupelor de pacienți cu risc de a dezvolta hepatocarcinom.

Programul de screening se adresează următoarelor categorii de populație (conform recomandărilor ghidului EASL-EORTC 2011, privind managementul hepatocarcinomului), Tabel 1

Tabel 1

Testul imagistic cel mai utilizat și recomandat pentru screeningul acestor pacienți este ecografia, cu o sensibilitate de 60% și o specificitate de 97% Se recomența hepatocarcinomului la oameni.

În concluzie, putem spune conform studiilor, că ciroza hepatică de diverse etiologii este aproape o condiție obligatorie pentru dezvoltarea hepatocarcinomului. Având în vedere creșterea continuă a consumului de alcool, ciroza hepatică etanolică va rămâne în continuare o cauză frecventă de HCC, la fel ca și obezitatea și diabetul zaharat, pe când ciroza de etiologie virusală B va scădea ca incidență datorită vaccinării anti hepatită B.

CAPITOLUL 2. SCREENINGUL, DIAGNOSTICUL ȘI PROGNOSTICUL HCC

2.1 Screeningul hepatocarcinomului

Hepatocarcinomul este de cele mai multe ori depistat tardiv, în stadii avansate în care terapia curativă este depășită. Pentru depistarea precoce a HCC este necesară o supraveghere a grupelor de pacienți cu risc de a dezvolta hepatocarcinom.

Programul de screening se adresează următoarelor categorii de populație (conform recomandărilor ghidului EASL-EORTC 2011, privind managementul hepatocarcinomului), Tabel 1

Tabel 1

Testul imagistic cel mai utilizat și recomandat pentru screeningul acestor pacienți este ecografia, cu o sensibilitate de 60% și o specificitate de 97% Se recomandă însă ca ecografia sa fie făcută de un ecografist cu experiență în domeniu.

Dintre testele serologice, alfafetoproteina este cel mai utilizat marker în HCC, o valoare peste 200 ng/l fiind diagnostică pentru acesta. Ultimele ghiduri în domeniu nu recomandă însă utilizarea AFP în screeningul HCC, deși utilizarea în asociere cu ecografia abdominală, crește sensibilitatea diagnosticului

Intervalul ideal la care să se realizeze screeningul nu este cunoscut, însă având cunoștințe privind timpul în care volumul unui HCC se dublează un interval de 6 luni pare să fie cel mai corect. Totuși, un studiu retrospectiv efectuat recent a arătat că rata de supraviețuire nu diferă la pacienții la care screeningul s-a efectuat la 12 luni În mod contrar, un alt studiu retrospectiv a identificat o mai bună performanță a urmăririi pacienților la 6 luni

2.2. Diagnosticul hepatocarcinomului

Diagnosticul hepatocarcinomului necesită un cumul de investigații, în special imagistice dar și testarea unor markeri serologici, iar uneori se recurge și la examenul anatomopatologic pentru confirmarea acestuia.

Astfel, pentru a putea fi încadrată ca hepatocarcinom, o formațiune hepatică trebuie să îndeplinească următoarele condiții: Încărcare rapidă, precoce în timpul arterial și spălare rapidă ( wash-out) în timpul portal sau parenchimatos (în examinarea cu substanță de contrast).

2.2.1. Ecografia abdominală

Ecografia este o metodă de screening ieftină, non-invazivă, repetitivă și disponibilă, cu o sensibilitate de 60%, operator dependentă

Aspectul ecografic al HCC este variabil. Hepatocarcinoamele mici au frecvent aspect hipoecogen, acestea devenind hiperecogene pe măsură ce cresc în dimensiuni Pot deasemenea avea și un aspect heterogen sau de cocardă.

Atitudinea de urmat în certificarea diagnosticului de HCC se realizează în special pe baza dimensiunilor nodulului decelat în parenchimul hepatic

2.2.2. Ecografia cu substanță de contrast (CEUS)

Odată cu introducerea substanțelor de contrast în ecografie, examinarea ecografică cu substanță de contrast (CEUS) a fost recunoscută ca metodă cu sensibilitate asemănătoare examinării CT și RMN în evaluarea leziunilor hepatice, fapt ce a condus la recomandarea acestei metode în cadrul Consensului AASLD 2005 ca metodă alternativă CT-ului și RMN-ului, în diagnosticului HCC-ului.

Conform unui studiu realizat în clinica de Gastroenterologie Timișoara, pe un număr de 536 pacienți, având ca și metodă de referință CT/RMN, sensibilitatea CEUS în diferențierea leziunilor maligne de cele benigne a fost de 85,7%, specificitatea de 85,9% iar acuratețea de 85,8%, atât pentru leziunile ≤ 2 cm cât și pentru cele >2 cm

Aspectul HCC în ecografia cu substanță de contrast este de formațiune captantă în faza arterială, o captare rapidă și omogenă, iar în faza portală și parenchimatoasă o descărcare a substanței de contrast(“wash-out”), formațiunea devenind astfel hipoecogenă comparativ cu parenchimul hepatic înconjurător.

În 95% din hepatocarcinoame avem captare rapidă în faza arterială omogenă în absența fibrozei sau a unor zone de necroză tumorală. Există însă și unele hepatocarcinoame care în faza arterială captează substanța de contrast neomogen datorită ariilor de necroză sau degenerare grasă din interiorul formațiunii. Aproximativ 70% dintre HCC sunt hipoecogene în faza parenchimatoasă, în timp ce 30% pot fi izoecogene, dar marea majoritate au un “wash out” mai puțin intens față de alte tumori maligne, îndeosebi față de metastazele hepatice

2.2.3. CT-ul în diagnosticul HCC

Aspectul tipic al HCC în examinarea CT, este de tumoră hipervasculară cu captare rapidă în faza arterială și cu spălare rapidă în faza venoasă (wash-out), asemănător ecografiei cu substanță de contrast. CT-ul are o sensibilitate 68% și o specificitate de 93 % în diagnosticul HCC

Există deasemenea posibilitatea utilizării lipidolului intraarterial pentru diagnosticarea tumorilor hipocaptante atât în faza arterială cât și în faza venoasă, unde diagnosticul este îngreunat. Sensibilitatea CT-ului în acest caz fiind de 93-97%

2.2.4. Rezonanța magnetică nucleară (RMN) în diagnosticul HCC

Aspectul tipic în RMN al hepatocarcinomului este de leziune focală cu intensitate scăzută în secvența T1 și cu intensitate crescută în secvența T2.

Examinarea RMN permite diagnosticul diferențial între nodulii de regenerare-displazici și HCC în majoritatea cazurilor. Conform mai multor studii, utilizarea contrastului specific-Primovist- în examinarea RMN, crește foarte mult sensibilitatea și specificitatea detectării HCC

Pentru leziunile hepatice între 1 și 2 cm se folosesc 2 dintre cele 3 metode imagistice menționate mai sus, cu scopul de a crește sensibilitatea și specificitatea metodelor. În caz că leziunea nu prezintă un comportament specific la nici una dintre cele 2 metode alese, este necesară confirmarea histologică

2.2.5. Markerii serici în diagnosticul HCC

AFP este considerată markerul seric “golden standard” pentru diagnosticul HCC, deși utilitatea lui a fost pusă mult la îndoială în ultimul timp. Specificitatea AFP variază între 76-96% iar sensibilitatea scade de la 50% pentru leziunile mai mari de 3 cm, la 25 % pentru cele sub 3 cm

Un alt marker studiat în ultima perioadă a fost, Des-gamma-carboxi protrombina(DCP) care are o sensibilitate de 48-62% și o specificitate de 81-98%

2.3. Stadializarea HCC

Stadializarea clinică a HCC este importantă pentru a stratifica pacienții în funcție de categoriile prognostice și deasemenea în ghidarea deciziei terapeutice. EASL (European Association for the Study of the Liver recomandă ca stadializarea HCC să aibă în vedere patru parametri: stadiul tumorii (TNM), funcția hepatică (Child-Pugh), statusul funcțional al pacientului și eficacitatea tratamentului. Până în prezent, au fost propuse câteva sisteme de stadializare: stadializarea Okuda, stadializarea CLIP (Cancer of the Liver Italian Program), stadializarea BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), stadializarea CUPI (Chinese University Prognostic Index) și stadializarea JIS (Japan Integrated Staging). Una dintre cele mai utilizate modalități de stadializare a hepatocarcinoamelor este stadializarea BCLC (Fig.1). Aceasta prezintă avantaje substanțiale față de celălalte stadializări: evaluarea stadiului tumorii, a statusului de performanță, a simptomelor în relație cu cancerul și deasemenea, prezintă aplicativitate clinică prin facilitarea alegerii tratamentului Stadializările JIS și CLIP sunt însă axate mai mult pe evaluarea prognosticului.

Fig.1 – Stadializarea BCLC, dupa Llovet

HCC- carcinom hepatocelular; PS- status de performanță; PEI- injectare percutană de etanol; RF- ablație prin radiofrecvență; TACE- chemoembolizare trans-arterială.

Capitolul 3. TRATAMENTUL ACTUAL AL HEPATOCARCINOMULUI

Hepatocarcinomul este o problemă de sănătate majoră, cu o incidență în creștere în toate țările lumii, reprezentând principala cauză de deces la cirotici, motiv pentru care, una din principalele preocupări din lumea medicală din domeniul studiului hepatocarcinomului, este diagnosticarea și tratarea cât mai precoce a acestei maladii.

Terapiile actuale care cresc rata de supraviețuire a pacienților cu HCC sunt: rezecția chirurgicală, transplantul hepatic și terapiile percutane în stadiile precoce. Dintre terapiile paleative, chemoembolizarea transarterială (TACE) și terapia sistemică cu Sorafenib, sunt singurele care cresc supraviețuirea.

3.1. Transplantul hepatic

Reprezintă tratamentul ideal al HCC, permițând atât tratamentul bolii hepatice de fond (ciroza), cât și al procesului tumoral.

Criteriile de selecție unanim acceptate astăzi în întreaga lume pentru a definii “candidații optimi” pentru transplantul hepatic, sunt cunoscute sub numele de criteriile Milan Conform acestora, transplantul este prima linie de tratament pentru pacienții care prezintă tumori mici multinodulare (≤3 noduli≤3 cm, sau tumoră solitară ≤5 cm, absența invaziei vasculare sau a metastazelor la distanță), oferind o supraviețuire de 70% la 5 ani la acești candidați și o rată de recurență sub 15%

Principala sursă pentru transplant o reprezintă ficatul de la un donator cadavru (OLT-ortotopic liver transplantation), însă datorită numărului redus de donatori și a timpului crescut de așteptare pe lista de transplant, s-au căutat și alte surse-donator viu – (LDLT-living donor liver transplantation). LDLT reprezintă încă un subiect controversat datorită procentajului crescut de 20-30% de complicații în rândul donatorilor deși mortalitatea este de 0,3-0,61% conform unor studii din Europa și SUA

Durata așteptării pe lista de transplant este de obicei de lungă durată, >6 luni, astfel încât pacienții trebuie supuși unor terapii adjuvante pentru a opri progresia tumorii (PEIT, RFA, TACE).

3.2. Tratamentul chirurgical

Rezecția hepatocarcinomului reprezintă tratamentul de elecție la pacienții cu funcție hepatică prezervată fără hipertensiune portală. Studiile raportează o supraviețuire la 5 ani de aproximativ 50%

Îmbunătățirea măsurilor de supraveghere postoperatorie și perfecționarea tehnicilor chirurgicale au dus la o creștere a speranței de viață la 60%, o mortalitate perioperatorie de 2-3% și o scădere a necesității de transfuzii la mai puțin de 10%

Selecția candidaților ideali se realizează evaluând caracteristicile tumorii dar și funcția hepatică. Evaluarea funcției hepatice prin încadrarea cirozei hepatice în clasa Child Pugh a devenit insuficientă, recent utilizându-se testul cu verde de indocyanin sau măsurarea gradientului de presiune venoasă (HVPG) ≥ 10mmHg (ca și măsurare directă a hipertensiunii portale)

În ceea ce privește evaluarea tumorii, aceasta trebuie să cuprindă date referitoare la dimensiune, număr, localizare și extensie. Invazia tumorală în vena portă sau vena cavă inferioră, precum și metastazarea la distanță, reprezintă o contraindicație pentru intervenția chirurgicală.

3.3. Terapii percutane în hepatocarcinom

Cele mai studiate metode de tratament prin ablație percutană, pentru diagnosticul HCC sunt în special alcoolizarea percutană ecoghidată (PEIT) și terapia percutană de ablație prin radiofrecvență (RFA). Aceste 2 metode sunt considerate a fi prima linie de tratament pentru pacienții aflați în stadii incipiente dar care nu sunt candidați pentru terapii chirurgicale, oferind rezultate similare în ceea ce privește eficiența și supraviețuirea. Ele asigură un răspuns complet la 80% dintre tumorile sub 3 cm, iar la cele între 3-5 cm doar 50% supraviețuirea la 5 ani fiind de 40-70%

Marea majoritate a pacienților cu HCC beneficiază de acest tip de tratament, având în vedere că doar 5% dintre hepatocarcinoame pot fi tratate chirurgical în momentul diagnosticului, iar numărul scăzut al donatorilor limitează accesul la această opțiune terapeutică

3.3.1. Alcolizarea percutană ecoghidată (PEIT)

O metodă de tratament intens studiată, introdusă în urmă cu aproximativ 20 de ani de către Ebara în Japonia și de Livraghi în Europa, ce constă în introducerea intratumoral de alcool etilic absolut, steril, cu un ac, urmărindu-se ecografic modul de dispersie al acestuia.

Alcoolul produce dezhidratarea celulelor tumorale și tromboza vaselor ce alimentează leziunea, având ca și consecință finală necroza.

PEIT este o metodă cu un risc scăzut de complicații majore frecvent notându-se durere locală, febră sau senzație de intoxicație cu alcool. Dintre complicatiile majore cea mai frecventă este pneumotoraxul iatrogen.

Este o metodă de tratament a cărei eficiență scade direct proporțional cu dimensiunile tumorii. Astfel, pentru tumorile <2 cm la 90% din cazuri se obține necroză tumorală completă, la cele între 2 și 3 cm la 70%, iar la cele între 3 și 5 cm doar la 50% din cazuri

Este necesară evaluarea hepatică anterioară terapiei deoarece rezultatele acesteia sunt în strânsă legătură cu rezerva funcțională a ficatului, apreciată prin încadrarea în clasa Child Pugh.

Pentru evaluarea eficienței terapiei percutane se folosește ca metodă imagistică de primă linie, conform unor autori, CEUS care are o acuratețe de 91-100% și se poate realiza imediat după ședința de tratament. CT-ul și RMN-ul sunt o alternativă, ele putând fi efectuate însă la 1 lună după PEIT.

3.3.2. Ablația prin radiofrecvență

O alternativă la alcoolizarea percutană, RFA utilizează curentul de înaltă frecvență (375kHz) cu putere între 5 și 60 de w, aplicat pe o durată de până la 10 minute. Este ghidată ecografic, iar energia este transmisă în tumoră pintr-un electrod cu diametrul între 1,2 și 1,7 mm și lungimea între 10 și 20 cm în funcție de dimensiunea, respectiv localizarea tumorii. Energia generată de RF induce un proces de coagulare proteică și denaturare tumorală, evidențiată ecografic prin apariția unui spot hiperecogen.

Indicațiile tratamentului cu RFA sunt identice cu cele pentru PEIT iar contraindicațiile țin mai mult de coagulabilitatea sângelui decât de localizarea sau dimensiunile tumorii.

În ceea ce privește dimensiunile tumorii, și în cazul acestei metode, ele vor dicta eficiența terapiei, însă aceasta prezintă o mai bună alternativă pentru tumorile între 3-5 cm.

Într-un studiu retrospectiv efectuat recent pe 1035 de pacienți, rata de supraviețuire la 5 și 10 ani dupa RFA a fost de 59,7%, respectiv 32,3%, supraviețuirea scăzută fiind asociată cu vârsta înaintată, clasa Child-Pugh B, absența terapiei antivirale pe timpul urmăririi și prezența metastazelor

3.3.3. PEIT versus RFA

Ambele tehnici percutane PEIT și RFA, sunt considerate a fi terapii curative în hepatocarcinoamele cu dimensiuni sub 3 cm, însă PEIT este o tehnică de tratament relativ simplă, ieftină și cu un risc redus de complicații spre deosebire de RFA care este o tehnică mai laborioasă, mai scumpă și care necesită o bună experiență a terapeutului pentru reducerea complicațiilor.

Totuși, în ceea ce privește care dintre cele două tehnici oferă o mai bună supraviețuire, s-au efectuat o serie de studii care au încercat să răspundă.

Conform unei evaluări sistematice ce include un total de 6 studii și un număr de 983 pacienți, RFA a oferit rezultate superioare PTI-ului în ceea ce privește rata de supraviețuire și recurența tumorală, pentru tumorile mai mici de 5 cm

3.3.4. Alte tehnici percutane

O altă tehnică de ablație chimică este injectarea percutană a acidului acetic intratumoral (PAAI), sub ghidaj ecografic. Folosirea acidului acetic 50% în detrimentul alcoolului etilic a fost gândită datorită ratei mai bune de penetrare a capsulei tumorale de către acesta. Pentru a îi dovedi superioritatea, s-a efectuat un studiu comparativ PAAI/PEIT pe un lot de 60 de pacienți cu HCC<3 cm, la care rata de supraviețuire la 1 și 2 ani a fost de 100% respectiv 92% pentru lotul tratat cu PAAI comparativ cu 83% respectiv 63% pentru lotul tratat cu PEIT.

Totuși, folosirea PAAI se însoțeste de o rata mai mare a complicațiilor severe: infarct hepatic, insuficiență renală acută

Bazate pe același principii ca și RFA, ablația percutană prin microunde (MCT) și ablația laser (ILC) – utilizează însă microundele respectiv energia laser pentru a realiza distrucția tumorală. Rezultate bune s-au obținut prin combinarea TACE cu ablația laser la pacienții cu tumori multiple și mari

Crioablația folosește principiul conform căruia majoritatea celulelor mor la temperaturi de -40 grade, cea mai bună aplicabilitate a acestei metode fiind la pacienții cu tumori între 10 și 15 cm, după TACE, unde sa observat necroza tumorală completă la 28,7% din cazuri

Deasemenea, High-intensity focused ultrasound (HIFU) este o tehnică nouă de tratament care se bazează pe distrucția celulelor endoteliale ale capilarelor sinusoide intratumorale, cu obstructia concomitentă a acestora. Și acestă tehnică are o eficiență mai crescută în combinație cu TACE, oferind o supraviețuire de 42,9% la un an pentru HCC stadiul IV TNM

3.4. Terapii locoregionale în hepatocarcinom

3.4.1 TACE (chemoembolizarea transarterială)

La pacienții cu HCC multifocal sau la pacienții la care caracteristicile tumorale exclud tratamentul chirurgical sau ablația, TACE este recomandată ca primă linie de tratament, fiind o metodă necurativă pentru tumorile fără invazie vasculară sau localizari secundare extrahepatice.

Metoda constă în injectarea intraarterială de agenți chimioterapici (Doxorubicin, Cispatinum, Mitomycina C) în asociere cu lipiodol după care se produce embolizare prin injectarea de material embolizant (Gelfoam, Ivalon), cu rol de a împiedica spălarea agentului chimioterapic, precum și în menținerea ischemiei. Injectarea substanțelor se face în una dintre ramurile segmentare ale arterei hepatice, ramură ce irigă HCC, sub ghidaj ecografic, și este o tehnică ce necesită mai multe ședințe pentru a crește rata de necroză tumorală și reducerea recurenței.

Metoda este frecvent acompaniată de complicații, unele dintre ele foarte grave: insuficiență hepatică, abces hepatic, dureri intense. Cu toate acestea, ea trebuie luată în considerare ca standard terapeutic la toți pacienții cu HCC inoperabil dar cu funcție hepatică prezervată, fară invazie vasculară sau metastaze la distanță.

3.4.2. Radioembolizarea și radiația externă

Radioembolizarea este definită ca infuzia de substanțe radioactive ca iod 131 () sau microsfere conținând Yttrium-90(Y90) Au același principiu de acțiune ca și TACE, acționând pe vascularizația tumorii hepatice. Acest tratament necesită însă echipament sofisticat și personal specializat.

3.5. Terapii sistemice în hepatocarcinom

Opțiunile de terapie sistemică ale hepatocarcinomului sunt încă limitate. Totuși, agenții antiangiogenici descoperiți încep sa aibă rezultate promițătoare, aceștia fiind evaluați în studii clinice de faza I, II și III, dintre care Sorafenib are rezultatele cele mai bune. Acesta este un inhibitor de tirozinkinaza, singurul la care studiile au demonstrat momentan un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea pacienților.

Un trial placebo controlat, randomizat pe 602 pacienți cu HCC avansat, a evaluat eficiența acestui chimioterapic, raportându-se o scădere a riscului de deces cu 31% la pacienții ce au primit Sorafenib, cu o rată medie a supraviețuirii de 10,7 luni, comparativ cu 7,9 la grupul placebo

Sorafenib este recomandat ca și tratament sistemic standard în HCC. Este indicat pentru pacienții cu funcția ficatului păstrată și cu hepatocarcinom în stadiu avansat.

PARTEA SPECIALĂ

Introducere

Hepatocarcinomul a devenit o problemă de sănătate publică fiind o cauză majoră de mortalitate la nivel mondial, ocupând locul cinci în topul tumorilor maligne. Principalii factori de risc pentru HCC sunt: ciroza hepatică, virusurile hepatitice, alcoolul și cu o incidență în creștere în ultima perioadă, steatohepatita nonalcoolică.

Cele mai recente criterii de diagnostic pentru HCC sunt cele adoptate de Asociația Americană de studiu a Afecțiunilor Ficatului (AASLD, revizuite în 2010 și Societatea Europeană de Studiu a Ficatului (EASL, revizuite în 2011 conform cărora o formațiune hepatică trebuie să îndeplinească următoarele condiții pentru a putea fi încadrată ca hepatocarcinom: încărcare rapindă, precoce în timpul arterial și spălare rapidă în timpul portal sau parenchimatos.

Stadializarea corectă a acestei afecțiuni este cheia tratamentului corect necesar pentru supraviețuirea cât mai îndelungată a pacienților. În prezent, sistemul de stadializare cel mai frecvent utilizat în practica curentǎ medicală este BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Această clasificare folosește un algoritm care ține cont de stadiul tumorii, invazia vasculară, rezerva funcțională hepatică și prezența sau nu a semnelor de hipertensiune portală. Conform acestei stadializări, tratamentul HCC se împarte în: tratament cu intenție curativă, paleativ și suportiv.

Dintre tratamentele cu intenție curativă, transplantul și rezecția chirurgicală sunt standardul de aur în tratarea acestei afecțiuni iar terapiile de ablație percutană au devenit terapia standard pentru pacienții cu HCC în stadiul inițial, care se află în afara resurselor chirurgicale.

Scop

Terapia percutană cu alcool este o metodă de tratament ce se efectuează de aproximativ 20 de ani pentru tumorile hepatice de dimensiuni mici ce nu pot fi tratate chirurgical. Este frecvent folosită peste tot în lume datorită faptului că este ieftină, cu complicații rare și ușor de efectuat.

Scopul acestei lucrări este acela de a stabili eficiența tratamentului ablativ percutan cu alcool (PEIT) în tratamentul pacienților cu hepatocarcinom.

Materiale și metodă

Este un studiu retrospectiv pe care l-am realizat în Clinica de Gastroenterologie și Hepatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Timișoara, în care am analizat 89 de pacienți diagnosticați cu HCC și tratați prin PEIT în perioada 2009-2014.

Pentru ablația percutană cu alcool s-a utilizat ac de rahianestezie Beckton-Dickinson cu diametrul de 0,7 mm și lungimea de 90 mm, prin care s-a realizat injectarea de alcool 96% sterilizat prin autoclavare, care sub ghidaj ecografic a fost introdus în centrul tumorii.

Postprocedural, pacientul a fost monitorizat biochimic și ecografic. Pentru evaluarea zonei de necroză postablație s-a efectuat ecografie cu substanță de contrast (CEUS și/sau CT/RMN).

Criteriile după care au fost studiate cazurile au fost următoarele:

Criterii epidemiologice

Sexul

Vârsta

Etiologie

Criterii paraclinice

Numǎrul leziunilor

Dimensiunea leziunilor

Numǎrul de ședințe PEIT

Cantitatea de alcool injectată

Numǎr trombocite

Valoarea alfafetoproteinei

Gradul de afectare hepatică

Prezența cirozei hepatice

Clasa și scorul Child-Pugh

Prezența ascitei

Stadiul tumoral

Clasa BCLC

Examinări imagistice postprocedurale

Aspectul HCC în ecografia standard

Aspectul HCC tratat prin PEIT în ecografia standard

Aspectul la CEUS al HCC tratat prin PEIT

Rezultate PEIT

Reacṭii adverse

Prelucrarea statistică a datelor și realizarea graficelor s-a realizat folosind programul Microsoft Office Excel 2010.

Rezultate și Comentarii

Criterii epidemiologice

Sexul

În urma distribuției pe sexe a celor 89 de cazuri de HCC din lotul studiat, se observă că bărbații sunt mai predispuși la a dezvolta acest tip de afecțiune, având un procentaj de 71% (63/89), spre deosebire de femei care reprezintă un procent mai mic, de 29% (26/89) cu un raport bărbații/ femei de 2,4%.

Tabelul 2. Distribuția pe sexe a numărului de cazuri din lotul studiat în valori absolute

Graficul nr.1 Distribuția pe sexe a numărului de cazuri din lotul studiat exprimată procentual

Vârsta

Repartiția pe grupe de vârstă ne arată că majoritatea pacienților diagnosticați cu HCC se încadrează în grupele de vârstă de 55-65 ani și 65-75 ani, acestea având o afectare echilibrată de 37% (33/89). Grupa de vârstă 45-55 este grupa cu cele mai puține cazuri, 11% (10/89), urmată de grupa celor vârstnici cu 15 % (13/89), care nu reprezintă un procentaj semnificativ al cazurilor de HCC din lotul studiat.

Vârsta medie a lotului studiat este de 65 de ani, cu prevalența crescută a persoanelor peste 55 ani.

Tabelul 3. Distribuția numărului de cazuri pe grupe de vârstă în valori absolute

Graficul nr.2 Distribuția cazurilor pe grupe de vârstă exprimată procentual

Etiologie

Din graficul de mai jos reiese că 69% (61/89) dintre pacienții cu HCC din lotul studiat aveau ca și substrat etiologic hepatita virală C, acest lucru datorându-se probabil prevalenței crescute a HCV în țara noastră. Cu un procentaj de 13% (12/89), etiologia etanolică ocupă locul doi, urmată de hepatita virală B cu 9% (8/89) din cazuri.

HCC fară substrat etiologic s-a gasit la 5% (4/89) dintre pacienți, iar la un procentaj de 3% (3/89) respectiv 1% (1/89), avem o asociere între hepatita virală C și alcool, respectiv hepatita virală B și hepatita virală D.

Tabelul 4. Distribuția în funcție de etiologie a numărului de cazuri din lotul studiat

Graficul nr.3 Distribuția în funcție de etiologie a numărului de cazuri din lotul studiat exprimată procentual

Criterii paraclinice

Numărul leziunilor

Au fost tratați prin PEIT un număr de 114 noduli. Numărul de noduli per pacient a fost de 1, 2 ṣi respectiv 3 noduli. O majoritate a pacienților de 79% (70/89) au avut un singur nodul care a necesitat tratament, pe când doar un procentaj de 15% (13/89) respectiv 7% (6/89) au avut 2 respectiv 3 noduli care au fost tratați pe rând în ṣedințe diferite.

Tabelul nr. 5 Numărul de leziuni prezente la fiecare pacient

Graficul nr.4 Distribuția procentuală a numărului de leziuni

Dimensiunea leziunilor

Conform graficului de mai jos, 94/114 (82 % ) dintre nodulii tratați au avut o dimensiune mai mare sau egală cu 2 cm, iar 20/114 (18%) au fost sub această valoare. Cel mai mare nodul tratat în lotul studiat a fost de 6 cm iar media celor mai mari dimensiuni ale nodulilor a fost de 2,88 cm.

Tabelul nr. 6 Distribuția leziunilor în funcție de dimensiunea (cm) a acestora în ecografia standard

Graficul nr. 5 Distribuția procentuală a leziunilor în funcție de dimensiunea (cm) acestora în ecografia standard

Numărul de ședințe PEIT

S-au efectuat între 1 ṣi 16 ṣedințe PEIT/nodul, media numǎrului de sedințe PEIT realizate pentru a trata pacienții din lotul studiat fiind de 3,64 ṣedințe/nodul. În graficul de mai jos se poate observa cǎ, cu cât numǎrul de leziuni per pacient este mai mare, cu atât ṣi numǎrul ṣedinṭelor necesare de PEIT creṣte.

Graficul nr. 6 Numǎrul mediu de ṣedințe în funcție de numǎrul de leziuni

Cantitatea de alcool injectatǎ

Numǎrul total de ṣedințe de alcoolizare percutanǎ per pacient a fost în funcție de volumul tumoral ṣi numǎrul nodulilor ce necesitau tratament. Astfel s-a injectat între 3-22 ml alcool/nodul Cantitatea medie de alcool per pacient injectatǎ intratumoral în cadrul lotului studiat fiind de 10,24 ml.

Numǎrul trombocitelor

Conform graficului de mai jos, pacienții din lotul studiat, în momentul efectuǎrii terapiei percutane prezentau o valoare a trombocitelor sub valoarea de 100 000/ml într-un procentaj de 52%, 22% prezentând o valoare a trombocitelor cuprinsǎ între 100 000/ml ṣi 150 000/ml, iar restul de 25% aveau valori trombocitare normale. Nu am gǎsit o corelație semnificativǎ între rata de apariție a complicațiilor ṣi numǎrul de trombocite.

Graficul nr. 7 Valoarea trombocitelor la pacienții din lotul studiat exprimatǎ procentual

Valoarea Alfafetoproteinei(AFP)

Conform graficului de mai jos doar un procentaj de 10% dintre pacienții din lotul studiat au avut o valoare relevantǎ a alfafetoproteinei de peste 200 ng/l, la 48 % aceastǎ investigație nu s-a efectuat, iar la 42% aceasta a avut valori sub 200 ng/l. Media valorilor alfafetoproteinei a fost de 186,16 ng/l .

Graficul nr. 8 Distribuția procentualǎ a valorilor alfafetoproteinei în lotul studiat

Gradul de afectare hepatică

Incidența cirozei hepatice

Se observă conform graficului de mai jos că incidența cirozei hepatice la pacienții din lotul studiat este de 97%, un procentaj de 3% dezvoltându-se în absența acesteia, însă în prezența virusului hepatitic C

Graficul nr.9 Distribuția incidenței cirozei hepatice exprimată procentual

Clasa și scorul Child Pugh

În ceea ce privește clasa Child Pugh, conform graficului de mai jos, pacienții din lotul studiat au aparținut următoarelor clase:

Clasa A: 59/86 cazuri(69%)

Clasa B: 26/86 cazuri(30%)

Clasa C: 1/86 caz(1%)

Graficul nr.10 Repartiția grafică în funcție de clasa Child Pugh

Tabelul nr 7. Repartiția cazurilor în funcție de clasa și scorul Child Pugh

Prezența ascitei

Graficul nr.11 Incidența ascitei la pacienții din lotul studiat exprimată procentual

Conform graficului de mai sus, reiese că o majoritate a pacienților de 81%(62/89), nu prezentau decompensare vasculară în momentul efectuării terapiei percutane cu alcool. 19%(17/89) au avut însă ascită, dar acest lucru nu a interferat cu metoda terapeutică.

Stadiul tumoral

Clasa BCLC

Din graficul de mai jos se constatǎ cǎ dintre cei 89 pacienți diagnosticați cu hepatocarcinom, 65/89 (73%) aparțin conform stadializǎrii Barcelona Clinic Liver Cancer în clasa A. Clasa 0 și clasa C au un numǎr de cazuri echilibrat de 12/89 (13%).

Tabelul nr.8 Repartiția cazurilor în funcție de clasa BCLC

Graficul nr.12 Repartiția procentualǎ a cazurilor în funcție de clasa BCLC

Examinari imagistice

Aspectul HCC în ecografia standard

Imaginea nr.1 Aspectul hepatocarcinomului în ecografia standard

Aspectul HCC tratat prin PEIT în ecografia standard

Imaginea nr.2 Leziune hiperecogenă (1,3×1,3cm) în lobul hepatic- hepatocarcinom incipient

Imaginea nr.3 Traiectul de inserție al acului de PEIT spre centrul tumoral

Imaginea nr.4 Aspectul ecografic al HCC după efectuarea terapiei cu alcool- imagine intens hiperecogenă

Aspectul la CEUS al HCC tratat prin PEIT

Imaginea nr. 5 a) În ecografia standard se observǎ o leziune izoecogenǎ cu un halou hipoecogen, localizatǎ în lobul hepatic drept pentru care s-a efectuat CEUS. b) În faza arterialǎ, la 10 sec dupǎ injectarea substanței de contrast , se poate observa hipercaptarea acesteia la nivelul formațiunii .c) în faza venoasǎ are loc wash-out al substanței de contrast care se continuǎ usor și în faza tardivǎ d) . Acest comportament este sugestiv pentru HCC

Rezultate

Concluzie CEUS

La examinarea cu substanțǎ de contrast efectuatǎ celor 89 de cazuri din cadrul lotului studiat la o lunǎ postprocedural, PEIT a fost eficientǎ în 61/89 (69%) din cazuri, la 28/89 (31%) dintre acestea, examinarea CEUS dovedind o terapie incompletǎ cu zone tumorale viabile.

Graficul nr.13 Distribuṭia procentualǎ a rezultatelor postterapeutice obṭinute prin CEUS

Din graficul de mai jos, se constatǎ cǎ examinarea CEUS (în concordanțǎ cu criteriile EFSUMB privind utilizarea substanței de contrast a fost concludentǎ pentru majoritatea cazurilor. Totuși, deși CEUS-ul poate fi o metodǎ sensibilǎ de evaluare, în cazul evaluǎrii postterapie în HCC, studiile au dovedit o sensibilitate mult inferioarǎ evaluǎrii RMN, deaceea pentru evaluarea posterapie în studiul nostru s-a utilizat și evaluarea RMN într-o mare parte din cazuri. În cazul examinǎrilor CEUS neconcludente, examenul CT sau RMN a fost cel care a stabilit diagnosticul final.

Graficul nr.14 Analiza concluziei CEUS și a examinǎrilor imagistice complementare

Din numărul total de 28 (31%) de noduli tratați prin PEIT la care CEUS a arǎtat o terapie ineficientǎ, se poate observa conform graficului de mai jos cǎ 27/28 aveau o dimensiune mai mare sau egalǎ cu 2 cm a volumului tumoral, subliniând astfel eficiența mai redusǎ a metodei în cazul nodulilor de mari dimensiuni.

Graficul nr.15 Distribuția nodulilor incomplet tratați în funcție de mǎrime

Deasemenea, din graficul de mai jos se poate observa cǎ majoritatea pacienților trataṭi prin PEIT 18/28 la care CEUS a arǎtat o terapie ineficientǎ, aparțin clasei Child Pugh B, lucru ce subliniazǎ eficiența redusǎ în cirozele avansate.

Graficul nr. 16: Distribuția nodulilor incomplet tratați în funcție de clasa Child Pugh

Reacții adverse PEIT

Conform graficului de mai jos, dupǎ terapia PEIT 42/89(47%) dintre pacienți nu au prezentat nici o reacție adversǎ. La cei care au prezentat complicații, acestea au fost: 33/89(37%) durere abdominalǎ, 6/89(7%) pneumotorax drept iatrogen, 3/89(3%) hipotensiune arterialǎ, 3/89(3%) febrǎ, 1/89(1%) encefalopatie și 1/891(%) disfuncție pacemaker.

Graficul nr. 17 Distribuția procentualǎ a reacților adverse postprocedurale

DISCUTII

Hepatocarcinomul este o afecțiune a cǎrui tratament este o continuǎ provocare. În conformitate cu ghidurile EASLD, rezecṭia chirurgicalǎ este prima opṭiune de tratament la pacienṭii cu HCC ce au cirozǎ compensatǎ și 1-3 leziuni sub 5 cm, însǎ terapiile ablative și-au caștigat dreptul de a fi introduse în categoria terapiilor cu intenṭie curativǎ, la pacienții ce nu pot fi tratați chirurgical. Terapia percutanǎ cu alcool este o metodǎ de tratament ieftinǎ și disponibilǎ în majoritatea centrelor specializate, și este folositǎ cu succes în tratarea HCC de dimensiuni mici, însǎ este folositǎ și la dimensiuni mai mari dupǎ cum se poate observa și în studiul nostru.

În literatura de specialitate se menṭioneazǎ cǎ sexul masculin și vârsta > 50 de ani reprezintǎ factori de risc ȋn ceea ce privește dezvoltarea HCC În studiul nostru am obținut rezultate similare, majoritatea pacienților din lotul studiat fiind de sex masculin (71%). În ceea ce privește vȃrsta, observǎm și la noi o creṣtere a incidenței HCC în sectorul de vârstǎ 55-65 ṣi 65-75 ani.

Ca și principal factor de risc pentru HCC, literatura de specialitate incrimineazǎ ciroza hepaticǎ Aceleaṣi rezultate au fost confirmate și de studiul nostru, 86/89(97%) dintre hepatocarcinoame aparȃnd pe fond de cirozǎ hepaticǎ. Dintre acești pacienți, 59/86(69%) aparțin clasei Child Pugh A, 26/86(30%) clasa Child Pugh B și doar 1/86(1%) clasei Child Pugh C. Ascita a fost evidențiatǎ în doar 19% (17/89) din cazuri. Ciroza de diverse etiologii se poate complica deci cu HCC, însǎ în Europa majoritatea cazurilor sunt atribuite virusului hepatitic C și consumului de alcool Din studiul nostru reies aceleași informaṭii, în lotul studiat hepatita C situându-se pe primul loc cu 61/89 (69%) din cazuri, pe locul 2 situându-se etiologia etanolicǎ cu 12/89 (13%) din cazuri.

Stadializarea clinicǎ a HCC este importantǎ în ghidarea strategiei terapeutice. EAS recomandǎ ca ṣi sistem de stadializare, stadializarea BCL. În studiul nostru, 65/89(73%) dintre hepatocarcinoame au aparṭinut clasei A BCLC ( stadiu incipient, leziune unicǎ sau 3 noduli sub 3 cm, PS 0), ceea ce evidențiazǎ eficacitatea metodei ȋn stadiile tumorale incipiente.

Diagnosticul HCC se realizeazǎ prin cumularea mai multor investigații, atât imagistice cât și serologice. CEUS este o metodǎ de diagnostic cu sensibilitate asemanǎtoare CT-ului și RMN-ului ȋn evaluarea leziunilor hepatice, recomandatǎ ca metodǎ alternativǎ acestora conform noilor ghiduri Ṣi ȋn studiul nostru, CEUS a fost concludent ȋn majoritatea cazurilor. Totuși în unele cazuri acesta a fost neconcludent, examenul CT sau RMN stabilind atunci diagnosticul final.

În ceea ce priveṣte markerii tumorali, AFP este consideratǎ “golden standard” pentru diagnosticul HCC, însǎ utilitatea ei a fost pusǎ la îndoialǎ în ultima perioadǎ. Specificitatea ei variazǎ ȋntre 76-96% iar sensibilitatea scade în funcṭie de dimensiunea tumoralǎ La pacienṭii din lotul studiat de noi valori relevante ale alfafetoproteinei au fost gǎsite doar la 10% dintre pacienṭii la care aceastǎ investigaṭie s-a realizat. Aceṣti pacienți au avut dimensiuni ale nodulilor de peste 2,5 cm ceea ce ne demonstreazǎ faptul cǎ valorile acestui marker pot fi utile însǎ doar ȋn cazul nodulilor de mari dimensiuni.

Cu privire la numǎrul de ședințe PEIT, ȋn studiul nostru s-au efectuat între 1 și 16 ședințe per nodul, rezultând o medie totalǎ în cadrul lotului de pacienți de 3,6 ședințe. În ceea ce privește ședințele necesare per pacient, acestea cresc ȋn funcție de numǎrul de leziuni prezente.

Volumul de etanol injectat a fost în medie de 10,24 ml, cu o variație între 3-22 ml/nodul ȋn funcție de volumul tumoral.

În studiul nostru au fost tratați 114 noduli prin terapia percutanǎ cu alcool. Dintre aceștia 20(18%) au avut dimensiuni sub 2 cm iar 94(82%) au avut dimensiunile peste aceastǎ valoare. Conform ghidurilor PEIT este o metodǎ de tratament a carei eficiențǎ scade direct proporṭional cu dimensiunile tumorale. Totuși noi am obṭinut o eficiențǎ a PEIT la 61/89(69%) din cazuri și o ineficiențǎ la 28/89(31%) din cazuri, acest rezultat sumând toți cei 114 noduli indiferent de mǎrime. Am observat cǎ 27 dintre cei 28 de noduli la care nu sa obṭinut necrozǎ post PEIT, aveau o dimensiune de peste 2 cm, lucru ce demonstreazǎ eficiența mai scazutǎ a acestei metode de tratament pe nodulii de dimenisuni mai mari. Am putut observa deasemenea și o corelatie între clasa Child Pugh și ineficiența terapiei PEIT, astfel cǎ dintre cei 28 de noduli la care nu s-a obținut necrozǎ completǎ postprocedural, 18 erau pe un ficat cu cirozǎ avansatǎ (clasa Child Pugh B).

În ceea ce privește complicațiile postprocedurale în studiul nostru, cea mai frecventǎ a fost durerea abdominalǎ 33/89(37%). Nu am gǎsit însǎ nici o corelaṭie între cantitatea de alcool folositǎ în timpul terapiei ṣi frecvenṭa apariṭiei durerii. La aceṣti pacienți remisiunea durerii s-a obṭinut cu ajutorul antalgicelor. Dintre complicațiile mai severe, în lotul studiat, pneumotoraxul drept iatrogen s-a evidențiat la 6/89(7%) dintre pacienți. La aceștia s-a practicat drenaj pleural aspirativ în secția de chirurgie toracicǎ. Nu au fost evidenṭiate sângerǎri sau formarea de hematoame deși majoritatea pacienților (52%) au prezentat valori sub 100 000/ml ale trombocitelor în timpul intervenției.

CONCLUZII

În studiul efectuat marea majoritate a hepatocarcinoamelor au fost diagnosticate în contextul cirozei hepatice, într-un procentaj de 97%.

Etiologia bolii hepatice și a HCC în cadrul lotului de pacienți studiat a fost în principal virusalǎ, 69% din cazuri fiind atribuite virusului hepatitic C

HCC a fost diagnosticat mai frecvent la bǎrbați, 71% dintre pacienți fiind de sex masculin.

În ceea ce privește clasa Child Pugh a cirozei, 69% dintre ciroze au fost încadrate în clasa Child Pugh A.

Dimensiunile HCC la diagnosticare au fost peste 2 cm la 82% dintre pacienți si mai mici de 2 cm la 20%.

Hepatocarcinoamele din studiul nostru au aparținut într-un procentaj de 73% clasei A BCLC.

PEIT s-a dovedit a fi o metodǎ eficientǎ de tratament în 69% din cazuri, fiind tratați complet un numǎr total de 86 noduli din 114, cu dimensiuni atât sub 2 cm cât și peste aceastǎ valoare.

Evaluarea postterapie a fost realizatǎ prin CEUS în marea majoritate a cazurilor, utilizându-se în cazul evaluǎrilor neconcludente examenul CT sau RMN.

Reacțiile adverse postprocedurale au fost absente la 47% dintre pacienți, restul acuzând cel mai frecvent (37%) durere abdominalǎ, reacțiile majore fiind puține.

BIBLIOGRAFIE

Jing Gao, Li Xie, et al.: Risk Factors of Hepatocellular Carcinoma – Current Status and Perspectives. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 13, 2012, pag. 743-752.

Sporea I., Dănilă M., Popescu A., SIRLI R.: Ecografia cu substanță de contrast în patologia abdominală. Editura Miron 2009, pag. 33-40.

Arun J. Sanyal, Seung Kew Yoon and Riccardo Lencioni.: The Etiology of Hepatocellular Carcinoma and Consequences for Treatment. The Oncologist, November 2010 vol. 15, Supplement 4, pag 14-22.

Joseph F. Perz, Gregory L. Armstrong, Leigh A. et al.: The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of Hepatology 2006; 45:529-538.

Degos F, Christidis C, Ganne Carri N, et al.: Hepatitis C virus related cirrhosis time to occurence of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000; 47:131-136.

Fattovich G, Pantalena M, Zagni I et al.: Effect of hepatitic B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-2895;

Parkin DM.: The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer 2006; 118:3030-3044.

EASL, Jury. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13–14 September, 2002: Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol. 2003;38:533–540.

Yang JD, Kim WR, Coelho R, et al. Cirrhosis is present in most patients with hepatitis B and hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:64-70.

Chen JD, Yang HI, Iloeje UH, et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death. Gastroenterology 2010;138:1747-54.

Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB et al. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000;132:296-305

Nagao Y, Tanaka K, Kobayashi K et al. A cohort study of chronic liver disease in an HCV hyperendemic area of Japan a prospective analysis for 12 years. Int J Mol Med 2004;13:257-265.

Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol. 2002; 155:323–331.[PubMed: 11836196]

Gheorghe C, Gheorghe L. Epidemiologia și istoria naturală a infecției virale C. In: Grigorescu M, Stanciu C . Actualități în diagnosticul și tratamentul hepatitelor cronice virale. Cluj-Napoca: Ed Med Univ “Iuliu Hațieganu”, 2009: 11-17.

Raimondo G, Saitta C. Treatment of the hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: still a challenge for the hepatologist. J Hepatol 2008;49:677-679.

Verme G, Brunetto MR, Oliveri F, et al. Role of hepatitis delta virus infection in hepatocellular carcinoma.Dig Dis Sci 1991;36:1134-1136.

Timothy R. Morgan , Sarathy Mandayam, M Mazen Jamal.Alcohol and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:s87-s96

Grando Lemaire V, Guettier C, Chevret S et al. Hepatocellular carcinoma without cirrhosis in the West epidemiological factors and histopathology of non tumorous liver. Groupe d Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. J Hepatol 1999;31:508-513

Hassan MM, Hwang LY, Hatten CJ et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology 2002;36:1206-1213

El Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risck of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 126:460-468.

Sorensen HT, Mellemkjaer L, Jepsen P, et al. Risk of cancer in patients hospitalized with fatty liver: a Danish cohort study. J Clin Gastroenterol 2003;36:356-9.

Hadow JE, Palomaki GE, McClain M et al. Hereditary hemochromatosis and hepatocellular carcinoma in males a strategy for estimating the potential for primary prevention. J Med Screen 2003;10:11-13

Qian GS, Ross RK, Yu MC, et al. A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure andliver cancer risk in Shanghai, People’s Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.1994; 3:3–10. [PubMed: 8118382]

EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma, 15 dec. 2011

Colli, A, Fraquelli, M, Casazza, G, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006; 101:513.

AASLD Practice Guideline: Management of hepatocellular carcinoma: an update, Hepatology, vol.53, No. 3, 2011.

Sheu JC., Sung JL., Chen DS., Yang PM., Lai MY., Lee CS., et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications. Gastroenterology 1985;89:259-266.

I. Sporea, R. Badea, A. Popescu, Z. Sparchez, R. L. Șirli, M. Dănilă și colab. , Contrast- Enhanced ultrasound for the evaluation of focal liver lesions- A prospective multicenter study of its usefulness in clinical practice. Ultraschall in med 2013, 34, 1-8.

Colli A, Fraquelli M, Casazza G, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006; 101:513.

Ngan, H. Lipiodol computerized tomography: How sensitive and specific is the technique in the diagnosis of hepatocellular carcinoma? Br J Radiol 1990; 63:771.

Haradome H., Grazioli L., Tinti R., et al, Additional value of gadoxetic acid DTPA- enhanced hepatobiliary phase MR imaging in the diagnosis of early stage hepatocellular carcinoma: comparison with dynamic triple-phase multidetector CT imaging. J Magn Reason Imaging. 2011; 34; 69-78.

Khalili K, Kim TK, Jang HJ, et al.: Optimization of imaging diagnosisof 1–2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. Journal of Hepatology 2011;54: 723–8.

Piotr Stefaniuk, J. Cianciara, A. Wiercinska-Drapalo. Present and future possibilities for early diagnosis of hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol 2010 January 28; 16:418-424.

American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). În: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.

Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:99-105

Mazzafero V, Battiton C, Perrone S et al. Radiofrequency ablation of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver transplantation – a prospective study. Annals of Surgery 2004;240:900-908

Broering DC, Wilms C, Bok P, Fischer L, Mueller L, Hillert C, et al. Evolution of donor morbidity in living related liver transplantation: a single-center analysis of 165 cases. Ann Surg 2004;240:1013-1024;discussions 1024-1026

Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-1440

Sala M, Llovet JM, Vilana R, et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004;40:1352–60.

Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, et al. Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology 2005;234:961–7.

Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-524

MN Islam1, MM Saha2, M Ahsan3, G Mashud4. Percutaneous ethanol injection for ablation of hepatocellular carcinoma.Review article, Bang Med J (Khulna) 2010; 43 : 12-17

Young-sun Kim et. al.Ten-year outcomes of percutaneous radiofrequency ablation as first-line therapy of early hepatocellular carcinoma: Analysis of prognostic factors.Journal of hepatology, volume 58, issue 1, pages 89-97,January 2013

Rong-Hua Xu et. al. Systematic evaluation of percutaneous radiofrequency ablation versus percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. European Journal of Medical Research 2014, 19:39

Koda M, Tanaka H et al: Liver perforation: a serious complication of percutaneous acetic acid injection for hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 2000;47:1110-1112.

Pacella CM, Bizzarri G, Cecconi P, Caspani B, Magnolfi F, Bianchini A, et al. Hepatocellular carcinoma: long-term results of combined treatment with laser thermal ablation and transcatheter arterial chemoembolization. Radiology 2001;219:669-678.

Guo Z, Xin WG, Liu F, Yu HP, Li BG, Guo XY, et al. Clinical application of Argon-helium cryotherapy system in the treatment of hepatocellular carcinoma. Chin J Radiol 2005;39:198-203.

Wu F, Wang ZB, Chen WZ, Zou JZ, Bai J, Zhu H, et al. Advanced hepatocellular carcinoma: treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization. Radiology 2005;235:659-667.

Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 2003;37:429-442.

Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390

F. Piscaglia, C. Nolsøe, C. F. Dietrich, et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound(CEUS): Update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall in Med 2011.

Seishiro Watanabe, Asahiro Morishita, Akihiro Deguchi et al. Ethanol injection therapy for small hepatocellular carcinomas located beneath a large vessel using a curved percutaneous ethanol injection therapy needle. Oncology letters, iunie 2014 volum 7 issue 6.

Paul SB, Jaganathan S, Hasan A, Dhingra R, Gamanagatti SR, Gupta AK, Acharya SK. Evaluation of hepatocellular carcinoma by contrast enhanced ultrasound: a novel technique. Trop Gastroenterol. 2010 Jul-Sep;31(3):213-6.