Rolul Terapiei Chirurgicale In Cancerele de San Avansate

Rolul tratamentului chirurgical in cancerele de san avansate

Introducere

Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer la sexul feminin ,reprezentand o problema majora de sanatate publica cu aproximativ 464.000 de cazuri noi in Europa in anul 2012 si cu mai mult de 1.676.000 de cazuri noi diagnosticate in lume in 2012, reprezentând 23 % din toate clasele de cancere, fiind principal cauza de deces prin cancer la femeile cu varsta de peste 50 de ani.

Este foarte importanta o cunoastere buna a modalitatilor de depistare precoce, prin prevenirea cazurilor de cancer avansat cu metastaze in care mortalitatea este crescuta, dar si cunoasterea metodelor de tratament si a importantei acestora, prin inlaturarea stigmatelor in ceea ce le priveste, toate asociate crescand rata de vindecare si supravietuire.

Prin aceast studiu doresc sa evidentiez rolul si importanta terapiei chirurgicale in cancerele de san avansate, reprezentate de stadiile III A, III B, III C si IV precum si al complicatiilor acestora (ulceratii, necroza, sangerari).

Chiar daca glanda mamara este accesibila examinarii si se cunoaste tot mai mult necesitatea diagnosticului precoce in vederea unui tratament cat mai rapid si eficace, trebuie recunoscut ca inca si in ziua de azi surprindem in spitale prea multe cazuri de tumori in stadii avansate, in mare parte datorata evolutiei nconsecvente a bolii, care nemanifestandu-se clinic prin semene si simptome alarmante nu atrage atentia bolnavei sau datorita lipsei de adresabilitate a femeii la medic la momentul adecvat, alegand sa neglijeze semnele clinice.

Cancerul mamar este clinic variabil, avand o evolutie diferta de la o pacienta la alta. Pana la descoperirea clinica(aproximativ 1-2 cm) sau paraclinca(prin imagistica) a unui cancer de san poate trece o perioada mai mare de timp, ajungand pana la cativa ani.

Cel mai des, cancerul mamar apare la femeile cu varste cuprinse intre 40-60 de ani, existand cazuri particulare si la femeile sub 30 de ani sau cazuri exceptionale la barbati. La barbati severitatea este crescuta, cu tendinta la diseminari cat mai devreme in evolutie.

Cancerul de san poate aparea pe un san aparent sanatos, poate sa existe simultan cu o tumora benigna sau se poate dezvolta pe o leziune tumorala benigna care se considera intr-un stadiu precanceros.(5)

In cele mai multe cazuri diagnosticul cancerului de san este pus in stadii avansate. În țările dezvoltate, screening-ul realizat prin mamografie scade riscul de deces prin cancer de sân atâta timp cât există fonduri, capacitatea si infrastructura pentru un tratament adecvat. Un astfel de program, cu o complianță buna la tratament poate micsora riscul de mortalitate cu până la 20% în rândul femeilor cu varsta de peste 50 de ani.

In Romania 2/3 din bolnavele cu cancer mamar se prezinta la spital in stadiile 3 si 4, situatie justifcata pe de o parte prin educatia oncologica scazuta a populatiei, iar pe de alta parte prin intrebuintatea insuficienta si ineficienta a masurilor de depistare precoce a cancerului mamar prevazut in programele de lupta contra cancerului. Este necesara realizarea unei explorari clinice sistematice a sanului in special la femeile din grupele de varsta cu risc sau la femeile cu antecedene heredo-colaterale de cancer de san familial.(2)

I. Partea generala

I.1. Date epidemiologice

Cele mai recente cercetari arată că îmbunătățirea mijloacelor de diagnosticare a cancerului mamar precum și a politicilor de tratament a ajutat considerabil la micsorarea numărului de decese, in special în Marea Britanie și în Islanda.

In America 1 din 8 femei vor dezvolta cancer pe parcursul vietii. In 2014 numarul femeilor cu cancer de san invaziv era aproximat la 232,670, iar la barbati 62,570 cazuri noi de cancer non-invaziv( in situ). Aproximativ 40,000 de femei din America au murit in 2014 din cauza cancerului mamar, desi numarul deceselor este intr-o continua scadere inca din 1989 —cu scaderi mai mari la femeile sub 50 ani. Aceste scaderi se datoreaza atat diagnosticului precoce prin metode de screening dar si metodelor de tratament avansate.(6)

49,936 femei si 349 barbati in UK au fost diagnosticati cu cancer de san invaziv in 2011.

Dintre care decese 11,643 in randul femeilor si 73 in randul barbatilor datorita cancerului de san invaziv in UK in 2012.

78% dintre femeile diagnosticate cu cancer de san invaziv in 2010-2011 in Anglia au speranta de viata la 10 ani sau mai mult.

5,765 femei si 26 barbati in UK au fost diagnosticati cu carcinom mamar in situ in 2010.

27% dintre cazuri in UK sunt legate de stilul de viata si alti factori de risc anual.(8)

Estimarile date de The American Cancer Society's pentru cancerul de san in 2015, in SUA sunt:

Aproximativ 231,840 cazuri noi de cancer de san invaziv vor fi diagnosticate la femei.

Aproximativ 60,290 cazuri noi de carcinoma in situ (CIS) diagnosticate (CIS este o forma non-invaziva si reprezinta stadia incipiente ale bolii).

Aproximativ 40,290 femei vor murii de cancer mamar.(9)

Sursa: Among those cancer free at age interval. Based on cases diagnosed 2005-2007. "1 in" are approximates. Source: American Cancer Society Breast Cancer Facts & Figures, 2011-2012.

Tabel 2.Ratele de supravietuire la 5 ani dupa stadializarea AJCC

National Cancer Institute’s SEER

Anual în Romania, sunt diagnosticate aproximativ 6.000 de femei cu cancer de sân. Incidenta cancerului de san s-a marit lent, dar continuu in ultimii zeci de ani. Una din 8 femei si unu din 868 barbati vor dezvolta pe parcursul vietii o tumora mamara maligna.(Cancer Research UK).

Numarul cazurilor noi de cancer de sân în România a crescut de la 25 /100.000 femei în 1988, la 40,14 /100.000 de femei în 1996, respectiv la 50,56 /100.000 de femei în 2006. Numarul deceselor prin cancer mamar a crescut de la 11,2 /100.000 de femei în 1960, la 15,6 /100.000 în 1978, 19,00 /100.000 în 1988, 20,67 /100.000 de femei în 1996, ajungând în anul 2004 la cifra de 28,25 /100.000 de femei și de 23,88/100.000 de femei în 2006. (Ghid de management al cancerului mamar)(2)

 In Romania cazurile noi depistate au crescut de la 2995 în 1990 la 4737 în 2000.(7)

In 2012 incidenta a ajuns la un numar de 8981 de femei diagnosticate cu cancer de san in Romania, iar mortalitatea ajungea la un numar de 3244 de femei.

I.2. Notiuni generale de anatomie si fiziologie san

Sanul este un organ pereche, simetric, ce apartine sistemului reproductiv și este destinat secreției lactate.Glanda mamara este delimitat in medial de marginea sternului, in lateral de linia axilara anterioara , superior de coasta III iar inferior de coasta VII. In profunzime limita glandei este reprezentata de fascia superficiala a muschilor pectoral. (4)

2/3 din baza sanului se gaseste anterior de muschiul marele pesctoral iar 1/3 anterior de muschiul serratus anterior. Intre fascia superficiala si profunda se gaseste bursa retromamara sau spatial submamar.

Porțiunile centrală, medială și superioară a sânului se gasesc situate pe mușchiul mare pectoral, iar porțiunea inferioară vine in raport cu mușchiului mare dințat anterior, cu mușchiul oblic extern și fascia lui și cu fascia anterioară a muschiului drept abdominal. Lateral poate ajunge până la mușchiul latissimus dorsi, iar superolateral poate ajunge până în axilă. (?)

La barbat glanda mamara reprezinta un organ rudimentar care are limitele suprapuse peste cele ale areolelor mamare.

Sanul la barbat este situat la locul de intalnire al liniei medioclaviculare cu spatial 4 intercostal iar la femeie este situate la nivelul orizontalei care trece prin mijlocul bratului.

Dimensiunea si forma glandei mamare difera, modificandu-se de-a lungul vietii datorita actiunii hormonilor. De asemenea greutatea si forma celor 2 sani difera, nefiind egali, de cele mai multe ori cel drept avand un volum mai mare.(4)

Aria glandei mamare are o importanta crescuta in interventiile de extirpare a glandei sau a unui compartiment in special in tumorile maligne (11)

In functie de varsta si de perioadele fiziologice sanul strece prin mai multe perioade: este rudimentara pana la pubertate, apoi se dezvolta brusc in paralel cu dezvoltarea organelor genitale. Odata cu inaintarea in varsta sanii isi modifica forma, in special datorita sarcinii si alaptatului. Acestia cresc in lungime progresiv ducand la aparitia santului submamar aflat intre peretele toracic si san. La menopauza acestia involueaza. (4)

Glanda mamara, provine din ectoderm, este inclusa intr-o capsula fibroasa ce deriva din sistemul clavi-toraco-pectoroaxial.

Sanul este impartit in 5 cadrane (numite si diviziuni anatomice) la intersectia dintre linia verticala mediomamelonara cu orizontala ce trece prin mamelon determinand 4 cadrane: superointern, inferointern, superoextern si inferoextern.cel de-al cincelea cadran este reprezentat de o linie circulara de 1 cm in jurul marginii areolei ce se mai numeste si cadranul central. Tumorile ce trec de limita unuia dintre cadranele mentionate mai sus si la care nu se poate stabilii cu exactitate punctual din care a inceput dezvoltarea neoplasmului , vor fi atribuite cadranului unde se gaseste cea mai mare parte din tumora. (?)

La femeia vazută dinspre anterior, în picioare și în special în decubit dorsal, se masoara trei elemente: perimetrul mamar, înăltimea mamară, măsurând între 12-15 cm și lățimea mamară, între 12 și 15 cm .

Din punct de vedere chirurgical trebuie avut in considerare urmatoarele:

perimetrul mamar

șantul submamar

poziția placii areolomamare – foarte importana in chirurgia plastică,determinand reusita sau esecul interventiei, supranumita si “ cheia de boltă a arhitecturii mamare”.

Structurile sanului sunt: tegument, tesut adipos subcutanat si glanda mamara.

Tegumentul sanului este mobil si fin, el alunecand pe glanda si se pliaza lejer intre degete, este dependent de modificările hormonale, cresterea sau scaderea in greutate precum si la gravitație sau îmbătrânire crescandu-si diametrul in lungime. Grosimea și laxitatea pielii este importantă in determinarea proceselor patologice care apar la acest nivel si in care integritatea tegumentelor este compromisa.(4)

Pielea nu are aceleași caracteristici peste tot, fiind mai groasă la periferia glandei decât în jurul areolei mamare: de asemenea, este mai groasă la polul inferior (șanțul inframamar) decât la cel superior, posibil datorită gravitației.

In centru se gaseste areola mamara, un segment circular cu un diametru de 15-20 de mm. Areola este alcatuita dintr-o piele fina, roza la femeile tinere, blonde si nulipare sau de culoare mai inchisa la femeile brunet, multipare. Diametrul areolei creste in sarcina odata cu aparitia areolei secundare. Pe suprafata ei, areola prezinta denivelari reprezentand glandele cutanate sebacee si sudoripare, ce cresc in dimensiuni in sarcina numindu-se tuberculi Montgomery, presărată cu tuberculii Morgagni. Mamelonul care se gaseste in centrul areolei mamare si este o papila dermica, de forma cilindrica sau conica proeminenta cu o lungime de 10-12 mm si o latime de 8-10 mm. La nivelul extremitatii prezinta 10-15 mici orificii, pori galactofori la nivelul carora se deschid canarele galactofore cu aparitia lactatiei in procesele de supt. Limita externa a areolei mamare nu este bine delimitate ceea ce reprezintă un avantaj în cazul efectuării unei incizii cu contur de arc de cerc la acest nivel, ce se cicatrizeaza ulterior foarte bine rezultand o cicatrice aproape invizibila.

Muschiul areolar este format din fibre musculare netede, subdermice si se gaseste in stratul subcutanat al areolei mamare.

Sunt prezente 2 tipuri de fibre musculare: fibre circulare care se gasesc pe tot traiectul areolei pana la baza mamelonului, de unde incep canalele galactofore, si perpendicular pe fibrele circulare sunt cele radiare ce se termina la nivelul dermului mamelonar.

Țesutul adipos deoarece are o origine ectodermală in stadiul de embrion, face ca țesutul glandular tot cu origine ectodermica să fie amestecat in cantitati neregulate cu tesutul adipos subcutanat. Acest tesut, celuloadipos, are o structura specifica ce se dubleaza la circumferinta glandei formand doua strauri, unul preglandular si unul retroglandular, ce inglobeaza glanda.

Stratul preglandular lipseste la nivelul areolei mamare, aici intre glanda mamara si dermul areolei gasindu-se numai o lama subtire de tesut conjunctiv. In partea anterioara, tesutul adipos este impartit in mici loji luand denumirea de fosete adipoase ce prezinta pe fata convexa a glandei o capsula avand in structura ei numeroase creste fibroglandulare Duret, de unde incep tracturile conjunctive – ligamentele Cooper ce se termina la nivelul dermului profund. Invazia ligamentelor Cooper, prin dezvoltarea unui neoplasm, duce la aparitia fenomenul „coajă de portocală”.

Prin anastomoza acestor ligamente si associerea lor cu pelea se formeaza fosetele adipose. Stratul preglandular este vascularizat de ramurile tegumentare ale arterelor mamare.

Stratul retroglandular, ce este in cantitate mai mica decat cel anterior, se gaseste in profunzime, structurat in trasee fibroase intinse intre fascia superficialis (planul muscular) si glanda mamara, favorizand mobilizarea glandei pe marele pectoral.

Glanda mamara are forma conica, cu varful reprezentata de mamelon si baza situate pe marele pectoral si fascia superficialis, avand o circumferinta neregulata.(4)

Avand un contur emisferic, glanda mamara prezinta 4 prelungiri cu dispozitie aproximativa: prelungirea axiala sau externa care este singura constanta (Rieffel) si bine dezvoltata fiind si cea mai importanta din punct de vedere patologic, prelungirea subclaviculara sau superioara, prelungirea submamara sau inferioara si prelungirea interna sau parasternala.(2)

Glanda mamara este formata din structure epiteliale si stroma. Formatiunile epiteliale duc la formarea unor glande independente intre ele sau lobi glandulari in numar de 15-20 ce se deschid la nivelul canalelor galactofore ce se ramifica terminal. Unitatea de baza a lobului este lobulul ce este la randul lui format din acini. Acinii sunt mici cavitati rotunde si cu un contur neregulat limitati de membrane bazala sau vitroasa. Pe fata interna a acinilor se gasesc celule glandulare ( cu rol secretor) ce sunt intrepatrunse de celule mioepiteliale ( cu rol in eliminarea din acini a produsul continut secretat de celulele glandulare ). De la nivelul acinilor pornesc canalele excretoare care sunt intralobulare, interlobulare si galactofore.(4)

Fiecare lob are cate un duct galactofor ce converge spre mamelon, unde prezinta o dilatatie lunga numit sinus galactofor ce se deschid prin orificiile galactofore.O potential individualizare a fiecarul lob este posibila intr-o masura mai mare sau mai mica. Cunoasterea lobulatiei este importanta in chirurgia supuratiilor,sau a unor tumori benigne (papilom intracanalicular) si in efectuarea unor interventii cu caracter local.

Țesutul glandular are o densitate mai crescuta în cadranul supero-lateral și în coada axilară; de aici rezultand și o frecvența mai crescută a leziunilor maligne în aceste regiuni.

Stroma este formata din mezenchim (pasiv si activ) si din ramificatiile vasculo-nervoase.

Sistemul fascial complex, asigura structurile ce acopera formatiunile anatomice ale regiunii si ligamuce la formarea de ligamente de sustinere pentru unele din aceste formatiuni, cum este ligamentul suspensor al mamelonului sau ligamentul suspensor al axilei. Intreg complexul prezinta in structura sa vase limfatice reprezentand importanta cale de diseminare neoplazica si necesita indepartare prudenta in cursul interventiilor chirurgicale de radicalitate.(2)

Sectiune antero-laterala a glandei mamare san stang (modificat dupa Pearson Education, Inc., 2012)(40)

Fixarea sânului – fizarea sanului se realizeaza printr-un mechanism de susținere reprezentat de piele, datorita conexiunilor strânse pe care le are cu glanda mamară prin ligamentele lui Cooper.

Ligamentele se insera pe fata profunda a fasciei superficiale avand o conexiune și cu fascia profundă, dar de intensitate scazuta permițând mobilitatea glandei mamare pe planurile profunde. Aceste ligamente isi pierd laxitatea si de lungesc in sarcina, in variatiile de greutate sau odată cu vârsta, cu aparitia a diferite grade de ptoza.

Fascia superficială – trece în întregime posterior de glanda mamară.

In interventiile chirurgicale pentru tumori maligne, este necesara si indepartarea fascia marelui pectoral datorita posibilitatii strabaterii fasciei de catre prelungiri ale glandei mamare.(10)

Vascularizatia sanului

Trei plexuri joacă roluri inegale în vascularizarea sânului:

subdermal

preglandular

retroglandular, conectat cu cel preglandular printr-un sistem anastomotic intraglandular

Arterele formeaza impreuna o retea anastomotica, marea parte a vascularizatiei glandei se face pe la nivelul fetei superficiale( datorita unui numar crescut de ramuri arteriale), ramurile retroglandulare de pe fata profunda fiind in numar mai mic.(4)

Vascularizația arterială a regiunii mamare

Vascurazizatia glandei mamare are origini multiple, ramuri din:

artera mamara interna( ramura din artera subclavie, perforanta din spatial II intercostal)

intercostale ( 7,8,9 ce dau nastere la perforante)

acromiotoracica (ramura din artera axilara, perforanta muschi pectoral mic)

scapulara inferioara(11)

Zona interna a mamelei este irigata de ramurile perforante ce provin din mamara interna, ce patrund pe la nivelul primelor 6 spatii intercostale. Prin cel de-al doulea spatiu intercostal patrunde artera principala interna.

Zonele externa si inferioara sunt irrigate de ramuri ale mamarei externe, ramura din artera axilara. Glanda mamara mai este irigata si de un numar de ramuri perforante (infracostale) provenite din arterele intercostale.

Vascularizatia arterial a sanului atinge valori maxime cu cateva zile inainte de menstruatie si scade la normal dupa menstruatie. Si in sarcina numarul si calibrul arterelor creste, in menopauza aceasta involueaza.(4)

Placa areolă mamară-mamelon – prezinta o rețea dublă, cu un plex orizontal subdermic, superficial și un plex vertical glandular. În partea posterioara mamelonului se gaseste un plex de capilare perilactofore, ce sunt asezate perpendiculare pe piele, avand originea în artera mamelonului . (?)

Vascularizația venoasă a regiunii mamare

Circulatia venoasa se realizeaza prin două retele, superficiala și profunda, ce se anstomozeaza la periferie prin structuri intraglandulare. La nivelul bazei mamelonului, de jur imprejur exista un cerc venos ce se observa in disectiile pentru recunoasterea canalelor galactofore. Mai exista si un plex periareolar major cu aceesi origine subdermica.

Drenajul venos are importanta oncologica, fiind principala cale de diseminare la distanta a metastazelor.

Rețeaua venoasă superficială – formeaza un inel anastomotic in jurul areolei, numindu-se si „cercul lui Haller”, la nivelul caruia ajung venete superficiale din vecinatate.

Rețeaua venoasă profundă –sunt satelite arterelor, la intern este drenata in vena mamara interna , la extern in vena mamara externa iar posterior drenata in venele intercostale.(4)

Limfaticele sânului

Reteaua limfatica a sanului este foarte bogata . Ea are o densitate crescuta in zona areolara si in zona periareolara, tesutul grasos periglandular este parcurs de canalele eferente, de aceea in interventiile de excizie radicala a neoplasmului, oriunde este localizarea tumora, zona central areolara, zona periareolara si tesutul subcutanat periglandular necesita excizate larg in exereze. (11)

Sistemului limfatic al sânului poate fi suprapus pe sistemul arterial. Numarul crescut de anastomose are o importanta crescuta in leziunile maligne.

Drenajul limfatic este alcatuit dintr-un sistem superficial (cutanat) si unul profund (parenchimal).(5)

Vasele limfatice isi au sursa intr-o retea aflata in jurul lobilor glandulari, grupandu-se in cai care ajung la ganglionii limfatici regionali.

Cai accesorii: calea principal mamara interna, calea principal axilara, calea accesorie retropectorala, calea accesorie transpectorala, calea retrosternala sau substernala, calea descrisa de Gerota( trunchiuri limfatice cu originea in portiunea inferointerna a sanului si impreuna cu vasele epigastrice inferioare, strabate fascia si muschiul drept abdominal si se varsa in ganglionii cardiei si in ganglionii aflati la nivelul ligamentul falciform, circuit ce explica aparitia diseminarilor ganglionare intraabdominale)

Nici o zona a sanului nu este drenata de o singura cale limfatica.

Limfaticele iau nastere din saci perilobulari care nu patrund in interiorul lobulilor.

Limfaticele superficiale

Limfaticele superficiale se indreapta spre zona axilara, trecand atat prin portiunea

superioara cat si prin cea inferioara a sanului

Imediat sub areola exista o retea densa de limfatice, care ajung la nivelul plexului subareolar Sappey.

De la nivelul plexului subareolar pornesc trunchiuri ce ajung la :-

nivelul lantului ganglionar interpectoral Rotter si de aici la ganglionii limfatici toracali de la nivelul coastei 3

ganglionilor axilari (calea limfatica principala) unde ajung limfaticele printr-un traiect transversal sau formand o curba semicirculara in jurul mamelonului pentru a se varsa. Pe acest traiect poate exista un mic nodul intermediar, ganglionul Sorgius.

Caile limfatice care pornesc din zona cea mai interna a glandei, pot ajunge ,dupa Rieffel, la nivelul ganglionilor axilari de partea opusa rezultand astfel o diseminare incrucisata.(4, 5)

La nivelul caii supra si subclaviculare trece un vas limfatic care strabatand marele petoral ajunge la nivelul ganglionilor subclavicular.

Limfaticele profunde

Se formeaza la nivel inter si perilobular ce ajung la nivelul ganglionilor intermediari ai axilei sau spre plexul subareolar si mai apoi spre ganglionii toracali, intermediari, apical sau supraclavicular.(5)

Caile limfatice profunde isi au originea in partea interna a glandei, trecand de-a lungul perforantelor mamare interne ele se dreneaza in ganglionii mamari interni.(4)

Drenajul limfatic respecta anumite delimitari teritoriale ce ajuta in practica:

nodulii limfatici axilari primesc limfa de la cadranul supero-extern

nodulii limfatici supraclaviculari si sternali (ce sunt situati de-a lungul arterei mamare interne) primesc limfa din cadranul supero-intern

limfaticele subperitoneale si nodulii diafragmatici primesc limfa din cadranul infero-intern

nodulii axilari( centrali si toracali) primesc limfa din cadranul infero-extern(5)

Principalele grupe ganglionare de la nivelul sanului ( modificat dupa Sam and Amy Collins, American Cancer Society)(41)

Grupele ganglionare

 Grupele axilare – la acest nivel ajunge limfa de la nivelul sânului, membrului superior și peretelui toraco-abdominal si sunt:

mamari externi sau toracici laterali sau axilari pectorali (4-6 ganglioni icerciund artera mamara interna) impartit în două grupuri: subpectoral , in raport cu digitațiile mușchiului mare dințat și pectoral, in contact cu marginea exterioara a mușchiului mare pectoral

axilar sau lateral (4-6 ganglioni) așezați anterior si sub vena axilara in teritoriul dintre tendonul muschiului latissimus dorsi si originea mamarei externe.

scapular (6-8 ganglioni repartizati pe traiectul vaselor scapulare inferioare si a ramurilor toracodorsale)

central axilar (3-4 ganglioni repartizati sub micul pectoral la niveul tesutului grasos) drenează primele 3 grupe, sunt cei mai voluminosi.

subclavicular sau apical axilar (2-6 ganglioni situati intre clavicula si limita superioara a micului pectoral) – servesc ca punte de legatura între grupurile ganglionare de mai sus și regiunea supraclaviculară.

interpectorali (4-6 ganglioni pe traiectul arterei pectorale situata intre cei doi pectorali) Pot exista gaglioni si la nivelul originii trunchiului acromiotoracic.

Ganglionul prepectoral- tesutul subcutanat superior de glanda mamara

In mastectomia radicala modificata grupele ganglionare axilara si prepectorala au o importanta crescuta in stadializarea clinica.

Pentru unele tehnici chirurgicale sunt importanti si:

ganglionii mamari interni (6-8 ganglioni pe traiectul arterei mamare interne, in primele 3 spatii intercostale, in mediastin pana la nivelul rebordului costal, situati intre intercostali si pleura; se mai pot intalnii si in spatiu 4 intercostal sau 6) primeste eferente din regiunile centrale, interne si polul inferior sau retrograd cand sunt prezente metastaze la nivelul ganglionilor axilari.

ganglionii subclaviculari ( in jururl vaselor subclaviculare) in contact cu ganglionii axilari subclaviculari. (11)

Ganglionii toracici mediani (parasternali) – se gasesc de-a lungul vaselor toracice interne, pe toată lungimea primelor șase spații intercostale.

\

In chirurgie

Excizia gaglionara in cancerul mamar trebuie sa cuprinda atat ganglionii axilari cat si ganglionii subclaviculari.

Desi prezenta metastazelor in lanrul mamar intern este relativ rara si in stadii avansate, acestea prezinta o importanta crescuta in cancerele din cadranul superointern al glandei.

Trebuie luat in considerare ca pot exista cazuri de metastazare incrucisata.

Trebuie urmarit si daca in fosa supraclaviculara sunt prezente metastaze.(4)

Inervatia sânului

Inervația glandei mamare și a tegumentului sunt conectate, datorita originii ectodermale a glandei mamare.

Este reprezentata de :

nervi senzitivi – pornesc de la nivelul ramurilor supraclaviculare din plexul cervical superficial si de la nivelul ramurilor perforante si laterale ce apratin nervilor intercostali II-VI.

nervii glandulari – originea din primii 5 ganglioni toracici ce apartin lantului simpatic omologi vaselor si se opresc la nivelul parenchimului glandular.(4)

Implicații chirurgicale – s-a observat ca în rezecțiile glandulare largi, apar distrugeri ale sensibilității plăcii areolo-mamelonare.

Pierderea sensibilității după o mastectomie subcutanată superficială este frecventa, deoarece planul de clivaj este inaintea nervilor.

Fiziologia glandei mamare

Exista o stransa relatie intre glanda mamara si aparatul genital, realizata prin intermediul ovarului si hipofize(intr-o mai mare masura) dar si prin intermediul glandei suprarenale, glandei pineale si a placentei. Ovarul intervine prin eliberarea de hormoni estrogeni si progesteron care contribuie la dezvoltarea gandei mamare.

La nivelul glandelor mamare, estrogenii( in special foliculina) duc la proliferarea ductelor galactofore, iar progesteronul induce maturarea alveolelor si a lobilor mamari, ce duce la cresterea si proliferarea alveolelor si transformarea acestora in celule cu rol secretor.

Cei doi hormone actioneaza impreuna asupra glandei mamare, associate in doze diferite, in anumite momente specifice.

Hipofiza intervine in procesul de lactatie al glandei mamare, printr-un hormon secretat de lobul anterior(adenohipofizar), prolactina. Prolactina intervine si stimularea secretiei si sintezei lactate.

Lactatia este reprezentata de mamogeneza,lactogeneza si galactopoieza.

Mamogeneza reprezinta cresterea si dezvoltarea glandei mamare, stimulat de estrogeni si preogesteron in corelatie cu prolactina.Lactatia deplina survine dupa nastere datorita nivelelor crescute din timpul sarcinii a estrogenilor si a progesteronului.

Lactogeneza(initierea lactatiei) este stimulate de prolactina. In timpul sarcinii, glanda mamara creste in dimensiuni prin actiunea estrogenilor, progesteronului, hPL, STH, cortizon( rol important si in initierea lactatiei dar nu si pentru mentinerea ei), insulina si hormonilor tiroidieni.

Galactopoieza( mentinerea producerii de lapte) stimulate de prolactina si oxitocina.(3)

In faza foliculara a ciclului menstrual , glandele mamare sufera un process de proliferare a canalelor terminale, iar in cursul fazei progestatieve, are loc o dezvoltare a acinilor si o crestere in volum a glandei, insotita de o senzatie de tensiune si de durere resimtita la nivelul sanilor fie in timpul ovulatie( ziua 14, 15), fie cu cateva zoleinainte de menstra.

Dupa menstruatie, aceste simptome precum si reactiile edematoase, glandulare si conjuctive de la nivelul sanului dispar progresiv.

In perioada puerperala , glanda mamara sufera mai multe transformari:

-faza proliferative : numarul acinilor glandulari si parenchimul secretor creste, canalele galactofore cresc ca numar si lungime, cantitate scazuta de tesut conjunctiv)

-faza colostrogena : din luna 3,4 de sarcina pana in ziua 8, 10 postpartum.

-faza lactogena: alaptarea

-faza intarcarii: acaderea numarului si volumului de acini si canale

In menopauza acinii dispar progresiv iar mezenchimul se fibrozeaza. Canalele excretoare nu se modifica.Glanda sufera un process de atrofiere.(4)

I.3. Etiopatogenia canecerului de san

In etiologia cancerului mamar sunt inclusi urmatorii factori de risc:

Factori exogeni (externi)

-expunerea la radiatii( mai ales inainte varstei de 30 de ani)

-expunerea sanilor cu modificari de mastopatie benigna la radiatiile ultraviolete

-regimuri alimentare bogata in proteine si grasimi

-traumatismele sanilor, cele de intensitate scazuta, dar repetate

-tratamentul cu contraceptivele orale pe o perioada mai mare de timp (>10 ani) dar si inainte de prima sarcina la termen

-tratamentul cu estrogeni la femei in postmenopauza

-consumul excesiv de alcool

-fumatul

-stressul reprezinta un factor de risc in aparitia cancerului dar si in agravarea prognosticului

-unele virusuri au fost incriminate in aparitia cancerului de san, de exemplu virusurile ARN tip B si C (1si 2)

B. Factori endogeni

-rasa ( mai intalnit la femeile albe)

-varsta: avand 2 varfuri de incidenta maxima – 45-49 ani (in premenopauza) si un varf intre 60-65 ani (in postmenopauza)

Nu sunt in totalitate conuscute mecanismele existence celor 2 varfuri, dar poate fi legat de diferite modele hormonale prezente la femei în timpul ciclului de viatã. In perioada de dinaintede menopauza ovarul reprezinta sursa predominanta de hormone estrogeni. In postmenopauzã sursele de hormoni sunt la nivelul glandelor suprarenale si in depozitele adipoase ale organismului. În acord cu aceastã ipotezã de Waard afirmã cã riscul este mai crescut la femeile supraponderale in postmenopauza decat inainte de menopauza. Se poate explica astfel cresterea progresiva si continua a incidentei cancerului mamar dupã menopauzã. În postmenopauzã femeile supraponderale prezinta o amplificare a riscului cu 25 % in special atunci cand excesul ponderal apare rapid în perioda de menopauzã.(7)

-antecedentele fiziologice – menarha precoce (sub 12 ani) sau tardiva ( peste 17 ani);

– menopauza tardiva (la femeile de peste 50 ani);

– nuliparitatea sau prima sarcina dusa la termen dupa varsta de 35 ani;

-lipsa alaptarii reprezinta un factor de risc

– ovarectomie inaintea varstei de 35 ani

– cicluri menstruale anovulatorii

-antecedente personale patologice

– stari precanceroase ( de granite sau precursoare) – tumori benigne de tipul

– fibroadenomul

-adenomul juvenil

– papilomatoza

-chiste cu proliferari

-hiperplazia tipica sau atipica

– displazii si distrofii – mastoza sau boala fibrochistica

-cancerul lobulat in situ

– antecedente personale de cancer – cancer la sanul contralateral

– cancer de endometru

– antecedente heredo-colaterale: cancer de san prezent la mama sau sora in special cel aparut bilateral si la varste tinere (inainte de 45 de ani).

– obezitatea

-cicatricea radiara

-deficite imune

-afectiuni endocrine de tipul hipo sau hipertiroidismul si nivel crescut de hormone estrogeni.

Factori genetici: Cancer de san familial- mostenire directa a unor defecte genetice specific ce duce la o stimularea a multiplicarii celulare.

Unele mutatii la nivelul genelor au fost asociate cancerului de san. Exista urmatoarele mutatii la nivelul urmatoarelor gene:

BRCA1  

BRCA2  

p53  

CHEK2  

ATM  

PALB2(26)

Descendentele mamelor cu cancer mamar( in special cel bilateral ) prezinta un risc de 2 ori mai mare de a face acelasi tip de cancer , acest risc continuand sa creasca daca exista mai multe rude de gradul 1 sau 2 care prezinta acelasi tip de cancer.(2)

Cancerele mamare ereditare reprezintă 8% dintre totalul cancerelor de san. Riscul major (20-40%) este de cele mai multe ori legat cu mutații a 2 gene supresoare tumoral (GST), reprezentate de BRCA1 (17q21) și BRCA2 (13q12-13):

− cele doua sunt intalnite la 5-10% din totalul femeilor cu cancer de san

− determina 90% din cancerele mamare ereditare

− exista un risc de 20-40% de determina cancer ovarian (12)

BRCA1 si BRCA2 sunt gene umane care produc proteine tumorale supresoare.Cand una din aceste gene este modificata sau alterata, proteinele nu mai sunt formate sau daca sunt, ele nu functioneaza adecvat, refacerea ADN ului nu este realizata adecvat ce duce la alterari genetice celulare si aparitia de cancer. Impreuna genele BRCA! Si BRCA2 sunt responsabile de 20-25% din totalul cancerelor ereditare(16) si de 5-10 % din totalul cancerelor de san. (17)

Cancerul de san asociat mutatiei BRCA1 si BRCA2 tind sa apara la persoane mai tinere decat cancerul de san sporadic. Gena poate fi mostenita atat de la mama cat si de la tata, sansele de a dezvolta cancer de san fiind de 50% la copil.

55 pana la 65% dintre femeicare mostenesc gena BRCA1 si 45% dintre femeile care mostenesc gena BRCA2 vor dezvolta cancer de san pana la varsta de 70 de ani. 39% dintre femeile care mostenesc gena BRCA1 si 11-17% dintre femeile care mostenesc gena BRCA2 vor dezvolta cancer ovarian pana-n varsta de 70 de ani.(18, 19)

De asemenea gena BRCA1 poate determina si alte tipuri de cancer, precum cancerul de trompa uterina sau cancerul peritoneal.(20, 21)

Barbatii care prezinta mutatii ale genelor BRCA1 si BRCA2 pot dezvolta de asemenea cancer de prostata.(22)

Barbatii si femeile cu mutatii ale genelor BRCA1 si BRCA2 pot dezvolta cancer de pancreas.(23)

Exista anumite teste pentru determinarea prezentei acestior gene, prin analizarea ADN-ului (din sange sau din saliva).

Un rol esential in aparitia cancerului de san este un factor mamar de crestere derivat: „mammary deriver growth factor 1” (MDGF1). Acest factor determina transformati autocrine si paracrine ale celulelor cancerigene.

Mutatii ale genei BRCA1 de la nivelul cromozomului 17 locus 17q21, determina o mostenire directa, situatie rar intalnita (sub 3% din numarul total de cancere de san). Gena BRCA 2 determina apariția atat a cancerului mamar cat si apariția cancerului ovarian.

 Riscul de a dezvolta cancer de san pentru femeile cu mutatii BRCA1 si BRCA2 este de 40% până la 85 % . Purtatorii cu antecedente de cancer de san au un risc crescut de a determina un cancer contralateral care ar putea fi la fel de mare ca 5% pe an . (14) Barbatii purtători ai genei BRCA2 au de asemenea un risc crescut dea dezvolta cancer de san . (15)

Sindromul de agregare familiala reprezinta o asociete intre mutatiile genice si factori determinanti din mediul extern, ce se intalneste nu numai in cazul cancerului mamar si si in alte tipuri de cancer si este determinata de oncogene precum: p53, c-HER si c-Ha-Ras.(2)

p53 – determină aparitia cancerului de san în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidență familială mare de sarcoame, limfoame, leucemii și tumori cerebrale)

PTEN (10q22-23) – GST impreuna cu sindromul Cowden (tumori maligne cutanate si tumori hamartomatoase multiple și tumori maligne ale cavității bucale)

CHEK-2 – GST ce regleaza punctele de supraveghere ale ciclului celular(12)

Indicațiile testare de gene BRCA1 și BRCA2 :

− istoric de cancer e san, aparut la vârste precoce in familie (sub 50 de ani)

− prezenta de cancer mamar si ovarian simultan la aceeasi pacineta

− cancer de san prezent la ambii sani

− urmasi ai evreilor ashkenazi

– cazuri de cancer mamar la barbati (13)

1 din 5 cancere au prea multa “growth-promoting protein” (receptor al factorului de crestere hormonal) numita HER2/neu. Gena HER2/neu instrueste celulele sa formeze acest tip de proteine. Tumorile cu nivele crescute de HER2/neu se numesc tumori HER2-positive.

Cancerele HER2-positive au prea multe copii de gene HER2/neu, ducand la o cantitate crescuta de protein HER2 . Aceste cancere tind sa creasca si sa se raspandeasca mai agresiv decat alte cancere de san. (9)

Din punct de vedere biologic este cunoscut astazi ca sunt cancere ce se dezvolta din leziuni precursoare si cancere care se dezvolta dintr-un epiteliu normal.

Un rol important il au hormonii (estrogeni) ce stimuleaza dezvoltarea cancerelor (hormonodependenta), receptorii pentru estrogeni si progesteron putand fi determinat cantitativ, prin biopsie, cu exceptie la femeile tinere unde acesti receptori sunt blocati de hormonii naturali.

66% dintre tumorile mamare sunt hormonodependente si raspund bine la terapia hormonala, desi in unele situatii exista posibilitatea ca unele din celule sa nu prezinte receptori pentru hormoni si deci sa nu raspunda la terapie.(2)

Celulele cancerigene pot avea receptori pentru unul dintre hormoni, pentru ambii hormoni sau pentru nici unul dintre hormoni. Cancerele de san care prezinta receptori pentru estrogeni se mai numesc si  cancere ER-positive (or ER+), iar cele cu receptori pentru progesteron se numesc cancere PR-positive (or PR+) .

Aproximativ 2 din 3 cancere de san au cel putin unul din tipurile de receptori hormonali, procentajul fiind mai mare la femeile mai in varsta decat cele tinere.(9)

Hormonii estrogeni au cel mai important rol in dezvoltarea cancerului mamar, stimuland proliferarea celulara prin reglarea genelor care determina cresterea celulara.

La nivelul epiteliului mamar cu capacitate de transformare in celula cancerigena, se pot intalnii receptori de MDGF1 sau pentru alti factori de crestere. In acest proces se mai pot alatura si alte procese de transformare din prooncogene in oncogene : c-sis, c-HER, c-myc. Exista si gene care inhiba procesele de multiplicare celulara: RB, p53, NM23 ( supresoare), care pot lipsii in cancerul mamar.(2)

In producerea cancerului de san au un rol important urmatoarele oncogene ( factori de crestere) precum:

-factorul mamar de crestere derivat (MDGF);

-factorul de crestere fibroblastic transformat (FGF);

-factorul de crestere epidermal (EGF) transformat;

-factori angiogenici;

-factori de crestere insulin-like (IGF).(1)

Acestea stimulareza multiplicarea celulelor anormale, cu rol important la nivelul receptorilor membranari. Semnalul de stimulare a maturarii celulare este propagat de la suprafata celulei la nucleu.

Un rol important il au si prooncogenele care se pot transforma si in oncogene, fiind reprezentate de multi dintre receptorii membranari ai factorilor de crestere( erb B2, erb B3, rb B4).

Exista si anumite portiuni cromozomiale( loss of heterozygosity) la care se crede ca ar lipsii genele de supresie tumorala.(1)

Factorii de protectie împotriva cancerului de san sunt:

vârsta tânără la momentul primei nașteri

activitatea fizică

menopauza artificială înainte de 35 de ani

lactația prelungită

avorturile spontane sau induse nu au efect protector

consumul crescut de ulei de pește și fibre vegetale

consumul de fitoestrogeni (din plante) și de produse din soia (boabe de soia) (12)

I.4.Histopatologie

Histopatologia ofera un diagnostic de certitudine, stadiul cancerului, prezentarea morologica a tumorii, informatii prognostice, predictive si date despre biologice legate de geneza, dezvoltare si posibilitatea de a recidiva. Marea majoritate a carcinoamelor mamare se dezvolta din ductele glandulare( mici, mijlocii si mari).(24)

Tumori epiteliale: cel mai intalnit tip de cancer de san si este reprezentat de carcinoamele ductale( din epiteliul canalelor galactofore) si carcinoamele lobulare (din epiteliul lobulilor glandulari).

Carcinoamele sunt de 2 tipuri invasive si neinvazive. Cele neinvazeve nu disemineaza.

Subtipuri :

1.Carcinom ductal invaziv comun 70-80%

2.Carcinom ductal invaziv – medular 5-8%

-coloid sau mucinous 2-4%

-tubular 1-2%

-papilar 1-2%

3.Carcinom lobular invaziv 6-8% : pot fi multifocale si 4% din ele se gasesc la ambii sani.

4.Carcinom neinvaziv intraductal 2-3%

5.Carcinom neinvaziv lobular in situ 2-3%

6.Cancere rare <1%

7.Carcinoame intrachistice, polimorfe, schiroase, inflamatorii, cribriforme.

Carcinomul lobulat in situ este frecvent bilateral. Un carcinoma ductal in situ este reprezentat de boala Paget a mamelonului limitata.

Gradul histologic

Gₓ – gradul histopatologic nu a putut fi evaluat

G1- bine diferentiat

G2- mediu diferentiat

G3- slab diferentiat

G4- nediferentiat(1)

Daca la examenul histopatologic se gasesc mai multe structuri maligne in acelasi cadran cu tumora primara se numeste multifocalitate iar daca se gasesc in afara cadranului reprezinta multicentralitatea.

Tumorile nonepiteliale pot fi – tumori phyllodes maligne ( cystosarcoma phyllodes malign)

-liposarcoame

-rabdomiosarcoame

-hemangiosarcoame

-hematosarcoame(limfoame maligne, reticulosarcoame, limfom malign histiocitar difuz) (1)

Leziuni de risc crescut

Hiperplazie ductală atipică (HAD)

Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)

Forme rare de cancere mamare

Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului) – Carcinomul adenoid chistic – Carcinomul apocrin

Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete”

Tumora carcinoidă

Boala Paget a mamelonului

Tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame (25)

Carcinoamele ductale invazive si cele lobulare invazive au trasaturi biologice similare. Celelalte subtipuri invazive au un prognostic mai bun, fiind tratate in functie de stadiu.

In cancerul schiros predomina tesutul conjunctiv cu prezenta de nuclei epiteliali inconjurati de tesut fibros cicatriceal.

Cancerul encefaloid prezinta multe celule epiteliale ce inconjoara o stroma conjunctiva slab dezvoltata( este o forma de cancer intalnita la femeile tinere cu o evolutie rapida). Este mare, bine delimitata, incapsulata cu afectarea tegumentelor si prezinta cavitati chistice intratumorale ce sunt decelate la palpare (fluctuenta). Tumora ulcereaza, evidentiind zone gri-albicioase.

Cancerul coloid are un aspect gelatinos reprezentat de cavitati rotunde cu mucus inconjurata de o subtire stroma conjunctiva.

Schirusul mamar prezinta o reactie fibro-conjunctiva specifica a tesutului mamar.(5)

Metastaze prezente la acest nivel provenite de la un osteosarcom sau melanom, reprezentand cazuri exceptionale.(2)

I.5. Evolutia naturala a bolii

Evolutia bolii variaza de la un caz la altul, majoritatea cancerelor mamare au o evolutie lenta locala cu o depistare precoce si un tratament eficient. Exista si cazuri in care boala evolueaza rapid, in cateva luni generalizandu-se.

I.5.1. Extensia locala- invadarea directa a glandei se realizeaza din aproape in aproape prin expansiunile tumorii, prin canalele galactofore sau traveele conjuctive

– sau prin invazia tesuturilor limfatice sau a capilarelor sangvine

Evolutia se poate realiza fie spre suprafata invadand tegumentul si fascia glandei mamare ducand la aparitia ulceratiilor, fie in profunzime invadand peretele toracic sau aponevroza muschiul pectoralul mare.

Prin invazia limfaticelor dermale (colmatare) duce modificarea tegumentara ce capata un aspect de „coaja de portocala” (intalnit mai ales in carcinomul inflamator) ce se extinde odata cu tumora iar prin patrunderea celulelor maligne in coloana (permeatie) duc la aparitia nodulilor de permeatie.(1)

I.5.2. Extensia regionala pe cale limfatica ce duc la aparitia adenopatiilor regionale diseminate prin:

-cai limfatice principale : axilara si mamara interna;

-cai limfatice accesorii: transpectorala, retropectorala, retrosternala si cea descrisa de Gerota.

Caile limfatice mamare sunt tributare ganglionilor mamari axilari si supraclaviulari. Se palpeaza digitatiunea dintatului mare unde se gasesc ganglionii axilari inferiori si apoi se va palpa peretele anterior si posterior al axilei precum si varful fosei axilare. Ganglionii supraclaviculari sunt invadati in stadii avansate ale bolii. Caile limfatice tegumentare care au un traiect transversal, pot ajunge la nivelul axilei contralaterala.

Anatomic exista cinci grupe de ganglioni axilari:

-mamari externi invadati prin intermediul ramurelor perforante ale arterei mamare interne si intercostalelor;

-centrali;

-subscapulari;

-subclaviculari;

-ai venei axilare.

Oncologic, ganglionii axilari si interpectorali sunt grupati pe trei niveluri:

-nivelul I este numit si nivelul axilar inferior si este reprezentata de ganglionii ce se gasesc lateral de marginea laterala a muschiului pectoralul mic

-nivelul II sau axilar mijlociu reprezentat de ganglionii ce se gasesc posterior de muschiu pectoralul mic si ganglionii Rotter (invadati prin cai limfatice interpectorale)

-nivelul III sau axilar apical reprezentat de ganglionii ce se gasesc la linia mediana a muschiului pectoralul mic in portiunea superioara, precum si cei subclaviculari.

Ganglionii mamari interni sunt patru si se gasesc dedesuptul cartilajelor costale si superior de fascia endotoracica.

I.5.3 Extensia la distanta pe cale limfatica sau hematogena

Organele in care disemineaza celulel neoplazice sunt in ordine descrescatoare a frecventei:

-plaman;

-os (femur, coloana vertebrala, humerus, craniu);

-ficat;

-creier;

-glanda suprarenala;

-ovarul;

-pielea.(1)

In stadiile avansate cancerul devine dureros, cu iradierea durerii in brat, cu un caracter nocturn. Pot aparea complicatii legate de metastaze sau de blocaje limfatice. La nivelul membrului superior poate aparea flegmatia alba dolens, la nivel pulmonar complicatii de tipul revarsatelor pleurale, hemoptizie, insuficienta respiratorie, sau fracturi la nivelul sistemului osos. Diseminarea la nivel hepatic poate duce la tulburari hemoragipare, icter, febra,ascita dureri abdominale si chiar insuficienta hepatica. La nivel cerebral poate da hipertensiune intracraniana, cefalee si semne neurologice de focar. Pot aparea tulburari de somn si de alimentatie de tipul anorexiei ce duc la instalarea casexiei si intr-un final la deces.(5)

I.6. Diagnosticul cancerului mamar

Diagnosticul se pune pe baza examenului clinic, a investigatiilor imagistice si prin confirmare anatomopatologica.

I.6.1. Diagnosticul clinic

Semne si simptome

Simptomatologia este perceputa destul de tardiv, de obicei in stadii avansate, dar exista si cazuri de depistare accidentala a unui nodul.

La peste 90% din cazuri, motivul prezentarii la medic este reprezentat de prezenta tumorii, a unui nodul.

In unele cazuri primul semn clinic este:

secretie la nivelul mamelonului;

dureri in regiunea mamara;

aparitia de eroziuni si eczeme la nivelul mamelonului;

prezenta edemului si a modificarilor cutanate la nivelul sanului;

aparitia de adenopatii ( in axila) sau de metastaze la distanta (ex. dureri osoase), acestea fiind situatii foarte rare.(1)

Evidentierea in faze cat mai incipiente a cancerului de san se face prin

screening, examinari perioadice de mase;

autoexaminarea periodica;

examinarea de catre un medic a glandei mamare la fiecare prezentare la medic.(4)

Screeningul se face la persoanele aflate la risc care inca nu prezinta simptomatologie,

cancerul putand fi depistat intr-un stadiu incipient si se face prin examinare clinica si mamografie.

Examinarea clinica efectuat de catre un medic specialist se face la femeile intre 20 si 40 de ani la un interval de 2-3 ani, la femeile peste 40 de ani, anual si la femeile aflate in grupa de risc, de doua ori pe an.

Este recomandata realizarea unei mamografii martor la toate femeile aflate intre 35-40 de ani, urmand sa se faca la intervale de 2 ani la femeile intre 40 si 49 de ani, sau anual la fameile peste 50 ani sau cele aflate in grupa de risc.

Autoexaminarea este foarte importanta, putand duce la descoperirea de mici tumori si este recomandata lunar tuturor femeilor cu varsta de peste 30 de ani. Momentul optim de examinare a sanilor este la 7-14 zile dupa ciclul menstrual, moment in care scade tumefactia si modificarea sanului din timpul ciclului menstrual. Se incepe cu inspectia, in fata unei oglinzi cu mainile aflate pe langa corp ulterior cu manile ridicate deasupra capului sau cu ele pe sold apasand puternic pentru a se realiza contractia muschilor pectorali. Se pot observa diferente de volum, modificarea tegumentelor sau mamelonului, prezenta de noduli sau de mici depresiuni.(1)

Cu bratele ridicate putem observa o eventuala asimetrie a sanilor si daca mameloanele sunt pe aceeasi orizontala. Cu bratele pe langa corp se pot observa depresiuni sau deformatii si se va inspecta si mamelonul de cruste sau scurgeri.

In clinostatism, cu bratul de partea sanului examinat sub cap femeia isi va palpa sanii si axila cu degetele de la mana opusa.

Anamneza

Trebuie luati in considerare factorii de risc, cand a fost observat primul simptom ( necesar pentru determinarea ritmului de evolutie), evolutia simptomelor si a semnelor pana in momentul prezentarii la medic, precum si data primului examen medical.

Tumoarea poate avea o evolutie lenta si insiduoasa sau o crestere brusca, rapida inca de la inceput ce ne poate evoca o posibila tumora maligna, insa evolutia rapida nu reprezinta un semn patognomonic pentru cancerul mamar. O importanta o au si antecedentele genitale, legate de pubertate, menarha, regularitatea ciclurilor menstruale, numar de sarcini si de nasteri, alaptarea si menopauza.

Foarte importante sunt de stiut antecedentele heredocolaterale ( in special cele legate de procesele neoplazice in familie) precum si antecedentele personale patologice.(4)

Important de stiut este si momentul in care a fost pus diagnosticul de certitudine si momentul inceperii terapiei.(1)

Examenul clinic

A.Inspectia se face cu pacienta dezbracata pana la brausi plasata in lumina, in picioare sau culcat, cu mainile pe solduri si apoi ridicate de-asupra capului.

Inspectia se va face comparativ urmarindu-se volumul si conturul celor 2 sani, tegumentele, bratele, regiunea areolo-mamara si aspectul bratelor.

Putem intalnii – o asimetrie a sanilor (cresterea in volum sau retractia unui san);

-accentuari sau denivelari anormale;

-modificari la nivelul pielii de tipul retractiei tegumentare spontane sau prezenta unui desen vascular accentuat sau pielea in „coaja de portocala” (invazia limfocitelor dermale cu celule neoplazice) cu depresiuni punctiforme ce se gasesc in porii largiti, dilatati;

-tesutul cutanat de o alta culoare (in carcinomul inflamator tegumentele sunt rosii);

-existenta noduli de permeatie cutanati sau de ulceratii tegumentare.Ulceratia are marginile abrupte violacee si in jur are o zona de culoare livida cu neregularicati. La baza ulceratiei se gasesc muguri galbui care sunt sensibili, sangerand usor;

-anomalii de forma si volum ale mamelonului cu devierea axului mamelonar, retractie, invginatie sau ombilicatie a memelonului sau scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (retractia mamelonara poate fi intalnita si in mastita cronica). Retractia mamelonara apare datorita infiltrarii tesutului conjunctiv al canalelor galactofore;

-areola poate fi stearsa si retractata;

-in biala Paget aparitia de cruste si eroziuni mamelonare;

-reteaua vasculara subcutanata este mai accentuata la sanul bolnav;

-prezenta unei echimoze ne indica faptul daca a fost traumatica sau a aparut spontan;

-edem la nivelul bratului sau bloc tumoral axilar si/sau supraclavicular.

B.Palparea este o parte importanta a examenului clinic ce se efectueaza in ortostatism cu mainile pe solduri si in clinostatism cu bratele intinse deasupra capului. Palma examinatorului este intinsa cu degetele unite (in acest mod parenchimul se estompeaza) si se palpeaza sanul de la stern la marginea anterioara a muschiului latissimus dorsi si de la nivelul santului submamar pana la clavicula. Palparea incepe cu mamela sanatoasa pentru a vedea care este consistenta normala a sanilor.

Este important de precizat:- localizarea tumorii;

-cate tumori sunt si ce dimensiuni au (cel mai mare diametru in centimetrii);

-ce forma au tumorile (regulata sau boselata) si ce consistenta au (moale, dura sau cu puncte de consistenta diferita);

-daca prezinta o suprafata regulata sau neregulata;

-delimitarea tumorii de tesuturile inconjuratoare (neta sau difuza);

-ce raporti are cu tegumentele si cu planurile profunde reprezentate de marele pectoral si fascia lui si deperetele toracic(coaste si muschi intercostali).

Tumora maligna are o consistenta dura cu contur neregulat, cu marginile amfractuoase, dificil de separat de tesutul sanatos din jur si o retractie tegumentara cu disparitia paralelismului pliurilor cutanate si deprimarea pielii ce acopera tumora la mobilizare. Disparitia paralelismului reprezinta o aderenta incompleta, aderenta completa este reprezentata de infiltrarea tegumentara.

Tumora maligna e fixata la peretele toracic daca atunci cand muschiul pectoral este relaxat, tumora este imobila. Determinarea mobilitatii tumorii fata de muschiul pectoral se realizeaza prin contractia acestuia (realizand un plan fix) prin metoda Tillaux = opozitie la adductia bratului pacientei; in aceasta situatie se incearca mobilizarea tumorii. Inurma manevrei se va stabilii gradul de aderenta: incompleta cu mobilitate scazuta sau completa cand este imobila.

O alta manevra este cea a „capitonajului” tegumentului (Ianisevski), in mod normal la pensarea tegumentului intre doua degete apare un pliu incretit usor, in cazul infiltrarii tegumentare, la pensarea pielii va aparea un pliu gros cu acelasi aspect patognomonic de „coaja de portocala” si la mobilizarea tumorii duce la aparitia unei depresiuni = semnul godeului (Dupuytrain).

In timpul palparii sanului prin comprimarea usoara a mamelonului putem obtine o scurgere seroasa/laptoasa/sangvinolenta careia i se va face examenul citologic.

Se vor cauta si eventualele adenopatii prin examinarea regiunii axilare si supraclaviculare. Importanta este localizarea ganglionilor perceptibili, numarul lor, consistenta si daca sunt durerosi sau nu. Primul releu examinat este cel axilar. Sunt luati in cosiderare ca potentiale invazii ganglionare, ganglionii fermi si mobili, mai mari de 0,5 cm in diametru(N1), prezenta blocului adenpatic axilar (N2) sau prezenta ganglionilor supraclaviculari (M1).

Pentru explorarea foselor supraclaviculare pacienta este pusa in pozitie sezanda cu umerii lasati in jos cu capul inspre partea ce urmeaza a fi explorata si cu barbia in directie opusa.

Se va face si o examinare generala a pacientei pentru depistarea metastazelor (pulmonare, hepatice, osoase).(1 si 4)

Florme particulare

1.Boala Paget (1-3%) este un carcinom ductal (origine din epiteliul canalelor galactofore terminale) cu extindere la nivelul mamelonului (epidermotrop). Poate fi localizata la nivelul mamelonului, retroareolar sau in profunzimea glandei. La debut prezinta prurit sau senzatie de arsura la nivelul mamelonului urmata de aparitia unei leziuni eczematiforme cu progreise lenta, centrifuga. In final duce la aparitia retractiei si ulceratiei regiunii areolare cu palparea unei formatiuni tumorale la 50% din paciente. Localizarea exclusiva la nivelul mamelonului scade incidenta invaziei ganglionare axilare la 5%. In prezenta unei tumori palpabile precum si a leziunilor alveolo-meleolare incidenta invaziei ganglionare creste la 50%. Diagnosticul este confirmat prin biopsierea eroziunii.

2.Carcinom inflamator (3%) este cel mai agresiv cancer mamar. Clinic este reprezentat de o tumora ce se dezvolta rapid cuprinzand toata glanda, procesul neoplazic interesand sanul in totalitate. Tegumentele sunt edematiate, calde si eritematoase (datorata invaziei limfaticelor dermale), ce se pot infecta cu usurinta ducand la aparitia unei mastite acute. Daca in 2 saptamani nu raspunde la terapia antibiotica se va recomanda realizarea unei biopsii de la nivelul pielii.

Determina metastaze la distanta inca din fazele incipiente. Tratamentul consta in radioterapie, chimioterapie si hormonoterapia. Interventia chirurgicala nu este indicata fiind un cancer rar curabil.

3.Cancerul de san din sarcina si lactatie (1-2%)

Diagnosticul este pus cu intarziere datorita mascarii simptomelor de catre modificarile fiziologice din timpul sarcinii. Sarcina poate duce la inrautatirea evolutiei unui cancer mamar preexistent, sau poate duce la aparitia unei recidive.

4.Cancerul mamar bilateral este sincron (1%) sau metacron (6%)

Apare la femeile tinere sub 50 de ani si mai frecvent cand neoplasmul aparut la primul san a fost lobular. Se recomanda efectuarea de mamografii bilaterale periodice pentru depistarea unui posibil cancer ocult. Cancerul de san bilateral metacron reprezinta aparitia cancerului la cel de-al doilea san la un interval mai mic de 2 ani.

5.Cancerul mamar la barbat (1%)

Formatiune tumorala nedureroasa ce se asociaza cu o scurgere mamelonara si cu retractia sau ulceratia acestuia. Are o evolutie mai lenta decat la femei si apare de obicei dupa varsta de 60 de ani. Prognosticul este mai rau la barbati, desi stadializarea este aceeasi cu cancerul mamar la femei datorita extensiei rapide atat locala cat si regionala.

6.Cancerul mamar ocult (0,5%)

Clinic, ca prim semn este aparitia unei adenopatii axilare sau mai rar o metastaza la distanta.(1)

7.Mastita carcinomatoasa (Boala Klotz-Wolkmann) apare in special la femeile tinere in perioada lactatiei. Evolutia este rapida, bilaterala, dureroasa cu cresterea in dimensiuni a sanilor cu semne de inflamatie locala. Prezinta o consistenta dura la palpare. Invazia ganglionilor este precoce.(5)

8.Schirul mamar are o evolutie lenta ce se prezinta sub forma unor noduli multipli, inprastiati la nivelul sanului.(4)

I.6.2. Diagnosticul paraclinic

A. Investigatii de laborator

VSH este marit in cancerul diseminat.

Cresterea fosfatazei alcaline in caz de metastaze hepatice sau ososase precum si TGO, TGP, bilirubina, creatinina si alte examinari legate de simptomatologie

In cancerele de san avansate este evidentiata in sange hipercalcemia.

B.Markerii tumorali: este important de determinat nivelul antigenelor CA-15.3, TAG 72, MCA precum si al catepsinelor D. Prezenta markerilor CA-15.3 sau CEA nu reprezinta confirmarea unui cancer malign.

In cancerele de san avansate markerii sunt mult crescuti.(1)

Teste imunohistochimice pentru determinarea receptorilor hormonali, a angiogenezei, a EGFR, TOP IIa si a HER2neu ( de la 1+ la 3 +); daca Her2neu este ambiguu (2+) se va realiza unul din testele de hibridizare in situ: tesutul FISH sau CISH. Amplificarea genice (FISH sau CISH) se poate face si de la început, fără a mai face si studiul imunohistochimic.(28)

Determinarea receptorilor hormonali in cadrul probei de tesut tumoral la nivelul citoplasmei celulare. Este important de cunoscut statusul receptorilor estrogenici(ER) precum si al receptorilor progesteronici(PgR). Prezenta lor reprezinta un semn de prognostic pozitiv precum si avantajul terapiei hormonale la acest tip de paciente.

In urma testării ER și PgR realizata prin imunohistochimie trebuie precizat procentajul de celule cu ER și PgR pozitivi.Testarea imunohistochimică a prezentei receptorului HER2 trebuie realizata concomitent cu determinarea receptorilor hormonali, înaintea luării unei decizii asupra tratamentului optim de urmat.(28)

C.Diagnosticul imagistic

Mamografia reprezinta cea mai importanta investigatie, care poate depista si cancerele de san asimptomatice ( in absenta nodulului palpabil). Ea trebuie efectuata la ambii sani, in cel putin doua incidente, cranio-caudala si medio-laterala oblic.

Mamografia reprezinta metoda de electie in depistarea precoce a cancerului mamar prin screeningul mamografic la nivelul unei populatii asimptomatice. Se recomanda efectuarea cu 10 ani mai devreme fata de varsta la care ruda de gradul I a fost diagnosticata cu cancer mamar.(39)

Exista mai multe tehnici de realizare:

-mamografia digitala, imagini cu o calitate superioara (Fig.1);

-mamografia stereotaxica: cu ajutorul unor ace determina o localizare mult mai precisa a tumorii.

Fig.1 Tumora de san vizualizata prin mamografie digitala. Formatiune tumorala cadran central,

cu contur difuz, de densitati diferite, cu microcalcificari prezente.

Mamografia este indicata intr-o suspiciune de neoplasm, in cazul unor modificari patologice la nivelul sanului. Se fac in cazurile in care diagnosticul de cancer de san a fost pus la un san si se doreste un control al sanului opus; se recomanda urmarire cel putin 3 ani a sanului restant. In cazul depistarii unor metastaze in ganglionii axilari sau la distanta, se recomanda mamografia pentru a depista un potential cancer ocult, sau inainte de biopsierea unui nodul. Un rol important il are in screeningul cancerului de san, la persoanele aflate in grupa de risc, sau in urmarirea afectiunilor cronice mamelonare.

Imagini sugestive pentru cancerul de san sunt:

-opacitati difuze, stelate bine conturate sau cu contur difuz, neregulat cu prelungiri dendritice peritumorale (Fig.2);

-microcalcificari sau spiculi prezenti in tumora sau in jurul ei;

-existenta unui halou transparent in jurul tumorii, ce reprezinta edemul;

-dilatare de canale de la tumora la zona subareolara;

-hipervascularizatie tumora;

-raport imagine radiologica/clinic este <1;

-cresterea in grosime a lizereului cutanat limitat la areola sau formatiunea tumorala (comparativ cu sanul sanatos);

-ingrosare tegumentara(edem).

La femeile tinere ce prezinta un grad de displazie mamara, mamografia nu depisteaza cancerul de san depistat la examenul clinic.

Mamografia nu inlocuieste realizarea biopsiei, care este obligatorie in punerea unui diagnostic de certitudine.(1,4,5)

Fig2. Opacitate cu caracter malign san stang. Opacitatea are marginile neregulate, de dimensiuni mari, ce distorsioneaza arhitectura sanului. Mamografie realizata in IOB „Prof. Dr. Al. Trestioreanu.

Ecografia este utila in diferentierea maselor lichide, reprezinta explorarea imagistica de prima intentie la femeile tinerede sub 40 de ani cu o densitate crescuta a sanului (opac), permite masurarea dimensiunilor unei tumori. Se poate asocia cu eco Doppler (hipervascularizatia tumorii maligne) (2)

In cancerele mamare aspectul ecografic este de formatiune cu marginile neregulate si cu tegumentul ingrosat.(4)

Este utila in ghidarea manevrelor interventionale precum si in evacuarea chistelor.

Caractere de malignitate:

-contur neregulat si/sau spiculat;

-axul lung este perpendicular pe tegument;

-zona hipoecogena posterioara;

-prezenta de adenopatii.(39)

Termografia: emitere de raze inflarosii de catre tesuturile afectate comparativ cu cele sanatoase. Are la baza existenta diferentelor de temperetura dintre tegumentele din vecinatatea procesului neoplazic si cele aflate la distanta, inregistrandu-se comportamentul emisiilor calorice tegumentare transformate in semnale electrice.(5)

Se observa o crestere a temperaturii si o hipervascularizatie a regiunii afectate, temperatura zonei afectate fiind mai mare cu 1.5 grade fata de o zona sanatoasa ( exceptie face schirusul mamar).(4)

Tomografia computerizata (CT) este utila in depistarea metastazelor la distanta (ficat, creier in prezenta suspiciunilor de existenta a metastazelor la acest nivel), precum si in carcinomul de tip inflamator.

CT toracic pune in evidenta leziuni de 2-3 mm si este utila in special in stadiile avansate atunci cand exista o posibilitatea mai mare a prezentei metastazelor; se apreciaza plamanul, ganglionii din mediastin, prezenta lichidelor pleurale, pericardice.

Pentru vizualizarea potentialelor metastaze hepatice se poate face o ecografie abdominala, dar mai eficienta este tomografia abdominala.

RMN util in determinarea extensiei loco-regionale, a depistarii adenopatiilor si a recidivelor postchirurgicale (fig.3).

Este cea mai sensibila si o specifica investigatie utilizata in depistarea cancerului de san si este utila in stadializarea cancerului mamar (leziunile multiple), vizualizarea adenopatiilor axilare nedecelabile la mamografie, patologia protezelor mamare, screeningul la pacientele BRCA1 si BRCA2 pozitive.(39)

Fig.3 RMN cu administrare de substanta de contrast (gadolinium) . Se vizualizeaza o formatiune tumorala imprecis delimitata (sageata), ce prezinta infiltrare cutanata.

Radiografie toracica (metastaze hepatice) si radiografii de schelet ( metastaze oasoase).

Scintigrama osoasa ( metastaze osoase) cu 99Tc.(1)

Galactografia: injectare substanta de contrast prin cateterism in canalele galactofore cu vizualizare radiologica. Se pot vizualiza modificari de forma sau dimensiuni ale canalelor galactofore. (5)

Se pot vizualiza:

– opriri sau lacune;

– dilatare (forma cilindrica, ampulara etc.) sau retractie canale galactofore;

– aspect dizarmonic de „arbore desfrunzit” sau „arbore uscat”.(4)

PET/PET-CT este utila in identificarea recidivelor, in special atunci când metodele imagistice convenționale nu sunt eficiente. De asemenea este utilă la pacientii cu leziuni metastatice izolate, care beneficiaza de un tratament mai agresiv, multidisciplinar. (30)

Sensibilitate scazuta în detectarea leziunilor mai mici de 1 cm, a leziunilor low grade sau a invaziei ganglionare axilare.

Laparscopia de diagnostic utilizata pentru depistarea metastazelor hepatice.

D.Diagnosticul histopatologic

Diagnosticul de certitudine in cancerul mamar este pus pe baza examenului histopatologic realizat din tesutul biopsiat.

Procedee standard utilizate in diagnostic histopatologic sau citologic

(anterior intervenției chirurgicale):

− puncția aspirativă cu ac fin ( examen citologic);

− biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)- punctie cu ac gros, recoltarea unei cantitati mai mare de material tumoral;

− biopsia incizională și excizională;

− puncția-biopsie realizata prin ghidaj echografic sau IRM (cand formatiunile sunt nepalpabile);

− biopsia stereotaxică realizata sub control mamografic.

Se va urmarii tipul histopatologic al cancerului (daca este de tip invaziv sau in situ) precum si gradul de diferentiere histologica, invazia tumorala in marginile de siguranta, prezenta receptorilor estrogenici, progesteronici,indicii de proliferare si receptorii HER2/neu.(13, 24,25,27)

Biopsia se poate face prin punctie cu ac – fine needle aspiration cytology FNAC (aspirare de celule neoplazice)

– cu ac VIM-SILVERMAN (recoltarea unui mic fragment tumoral)

Avantajul punctiei prin aspiratie este faptul ca este o metoda simpla `si rapida fara pregatire in prealabil a pacientului, lipsita de complicatii. Nu se realizeaza diseminarea procesului neoplazic in urma traumatismului realizat de acul de punctie.

Daca rezultatul punctiei este negativ sau nu este concludent, se va pace o biopsie excizionala (tumorectomie) ce necesita scoaterea in totalitate a formatiunii tumorale si inca 2 cm in jur (marginea de siguranta) realizand in final o excizie sectoriala pana la glanda sanatoasa.

Biopsia incizionala reprezinta excizia unei parti din tumora in vederea tratamentului neoadjuvant sau pentru diagnosticarea cancerului metastatic.

In timpul interventiei chirurgicale se poate face examen extemporaneu sau examen definitiv la parafina.

Biopsierea ganglionilor sau axilotomia se realizeaza in cancerele mamare aflate in stadii avansate cu bloc tumoral axilar si sunt examinati de obicei intraoperator (la gheata).

Se poate biopsia si pielea – eroziunea mamelonara in boala Paget

– elipsa de piele ce cuprinde si limfaticele dermale in carcinomul de tip inflamator.(1)

E.Examen citologic ne evidentiaza celulele canceroase maligne, dar nu diferentiaza tipurile histopatologic. Se poate face din:

– raclaj (boala Paget);

-lichid chiste;

-scurgeri din mamelon;

-punctie aspirat.(1)

I.7. Stadializarea cancerului mamar

Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se facă în concordanță cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM (International Union Against Cancer și American Joint Committee on Cancer, ediția 2002) se face numai după analiza tuturor țesuturilor prelevate și efectuarea tuturor investigațiilor cerute de stadializare.(28)

STADIALIZARE TNM

Pentru o stadializare TNM corecta si completa trebuie in primul rand evaluata tumora primara, apoi ganglionii axilari precum si existenta metastazelor. Pentru tumora primară este important de cunoscut diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) și aspectul inflamator al sânului.

Trebuie realizata o anamneza amanuntita precum si un examen clinic complet, hemoleucograma completă, teste funcționale hepatice și renale, fosfataza alcalină, calcemie.

În funcție de rezultatele investigatiilor și de simptomatologa pacientei, dar și în cazul pacientelor cu risc înalt (N2 anatomo-patologic, cu 4 sau mai mulți ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridică suspiciunea prezenței metastazelor), se pot recomanda și alte investigatii paraclinice: radiografie sau tomografie toracică, ecografie sau tomografie abdominală, scintigrafie osoasă, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [III, B]

Exista doua tipuri de stadializari. Prima este stadializarea clinică, care are la baza rezultatele examinării clinice și a investigațiilor imagistice. A doua este stadializarea patologică (notata cu prefixul "p"), care are la baza rezultatele obținute în urma intervenției chirurgicale și a efectuarii examenului patologic pe piesa recoltata (tumoră și ganglioni). Cele două modalități de stadializare nu sunt 100% superpozabile.

Tumora primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi care să indice prezența unei tumori primare

Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

T1 – tumoră cu diametrul maxim </= 2 cm

T1mic: Fi < 1 mm

T1a: Fi = 1 – 5 mm

T1b: Fi = 5 – 10 mm

T1c: Fi = 10 – 20 mm

T2 – tumoră cu diametrul maxim > 2 cm și </= 5cm

T3 – tumoră cu diametrul maxim > 5 cm

T4 – tumoră cu extensie directă la peretele toracic sau tegument (nu contează dimensiunile)

T4a: Extensie la peretele toracic (fără invazia mușchilor pectorali)

T4b: Edem/ulcerație cutanată, sau noduli de permeație pe tegumentul mamar ipsilateral

T4c: T4a + T4b

T4d: Carcinom inflamator

Ganglionii limfatici (N):

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluată

N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici

N1 – ganglionii axilari sunt invadați și își păstrează mobilitatea

N2a: ganglionii axilari sunt invadați și fixați între ei sau de alte structuri

N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadați

N3a: invazia ganglionilor subclaviculari

N3b: invazia ganglionilor mamari interni și axilari

N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

Ganglionii limfatici (pN):

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați

pN0 – fără invazie evidențiată histologic a ganglionilor axilari (și fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim < 0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) și se pot nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).

pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2 – 2 mm)

pN1a invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND

pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND și invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm)

pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari

pN3a: invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm) sau invazia ganglionilor subclaviculari

pN3b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi și invazia a cel puțin 1 ganglion axilar invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistată prin SLND și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilari

pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

Metastazele (M):

Mx – prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – există metastaze la distanță

Gradul histopatologic (G) – se acordă un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear și numărul de mitoze; cele trei scoruri se adună și se obține scorul final:

scor 3 – 5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferențiate)

scor 6 – 7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferențiate)

scor 8 – 9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferențiate)

Stadializarea TNM [de reținut că stadiul stabilit inițial se poate schimba dacă în primele 4 luni după operație investigațiile imagistice decelează metastaze (în absența semnelor de progresie a bolii), cu condiția să nu se fi efectuat CHT neoadjuvantă]:

Stadiul 0 Tis N0 M0

Stadiul I T1 N0 M0

Stadiul IIA T0-1 N1 M0 / T2 N0 M0

Stadiul IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0

Stadiul IIIA T0-3 N2 M0 / T3 N1 M0

Stadiul IIIB T4 N0-2 M0

Stadiul IIIC T0-4 N3 M0

Stadiul IV T0-4 N0-3 M1

De asemenea, patologul va evalua marginile de rezecție notând rezultatul:

– R0 – margini negative

– R1 – margini pozitive microscopic

– R2 – margini pozitive macroscopic

Dacă stadializarea patologică se realizează după efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul "y" (ex. ypT2N1).

Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER și PgR) și statusul HER2:

Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al răspunsului la tratamentul hormonal în funcție de receptorii de estrogeni și progesteron ca:

a. Înalt responsive: ER+ >/= 10% și PgR +/-

b. Non-responsive: ER- și PgR-

c. Cu răspuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-

În funcție de HER2 rezultatul poate fi:

a. IHC 0,1+ -> HER2 negativ

b. IHC 2+ -> HER2 incert -> FISH sau CISH

c. IHC 3+ -> HER2 pozitiv

Dacă la evaluarea imunohistochimică rezultatul determinării HER2 este ambiguu (de tip "++"), se determină statusul HER prin metoda FISH sau CISH:

a. FISH sau CISH+ -> HER2 pozitiv

b. FISH sau CISH- -> HER2 negativ

c. FISH sau CISH incert -> retestare

Pacientele au fost încadrate în trei categorii de risc pentru cancerul mamar operat (St. Gallen 2007)

Risc scăzut Risc intermediar Risc crescut

Tratamentul cancerului de san constă în tratament locoregional (intervenție chirurgicală și/sau radioterapie) și tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie și terapie biologică).

Pentru realizarea unei startegii terapeutice optime si secventialitatea lor este necesara o echipa multidisciplinară, formata din cel puțin un chirurg oncolog, un radioterapeut și un oncolog medical, și un anatomopatolog. Cancerele cu transmitere ereditară se vor evalua și din punct de vedere genetic.(28)

Stadiul IIIA- cancer de san invaziv la care:

tumora primara nu a putut fi evidentiata, dar prezinta deja invazie in ganglionii limfatici axilari( intre 4 si 9), care pot fi lipiti intre ei sau pot adera la structurile adiacente, sau cancerul s-a raspandit catre alti ganglioni limfatici din vecinatatea sternului (ganglionii mamari interni SAU

tumora poate avea orice dimensiune cu extindere la ganglionii limfatici, care sunt aglomerati sau aderenti la structurile adiacente SAU

tumora este mai mare de 5 cm, cu mici grupuri de celule canceroase gasite la nivelul ganglionilor limfatici (mai mari de 0.2 mm dar mai mici de 2 mm)

tumora mai mare de 5 cm, cancer raspandit la 1-3 ganglioni limfatici axilari sau din vecinatatea sternului.

Stadiul IIIB – cancer de san invaziv la care:

tumora poate avea orice dimensiune cu extindere la nivelul peretelui toracal si/sau la nivelul tegumentelor si poate fi prezent si la nivelul ganglionilor limfatici (pana la 9 ganglioni afectati) care pot fi aglomerati si pot adera la alte structuri din jur

sau diseminarea cancerului la ganglionii limfatici din vecinatatea cutiei toracice (ganglionii mamari interni)

Cancerul de san inflamator se incadreaza in cel putin stadiul IIIB. Simptomele tipice fiind

-eritemul pielii pe o portiuniune extinsa la nivelul sanului
– sanul este cald si cu umflaturi
– celulele canceroase s-au extins la ganglionii limfatici putand fi gasite si in piele
 

Stadiul IIIC – cancer de san invaziv la care:

sanul poate fi lipsit de semne clinice, daca este o tumora, poate avea orice dimensiune cu raspandire catre stern si/sau tegumentul sanului SI

diseminare catre ganglionii limfatici supra si subclaviculei SI

diseminare catre ganglionii limfatici axilari ( peste 10 ganglioni afectati) sau catre cei parasternali

In aceste stadii nu sunt prezente metastaze la distanta.

Stadiul IV – cancer invaziv care a diseminat la diferite organe ale corpului(plamani, piele, oase, ficat,la nivel cerebral sau in nodulii limfatici aflati la distanta). Tumora poate avea orice dimensiune si poate sa fi invadat sau nu ganglionii limfatici.

Descrierea cancerului din stadiul IV cuprinde termenii “avansat” si “metastatic”. Cancerul din stadiul IV poate fi la prima diagnosticare sau o recurenta a unui cancer mamar anterior care a diseminat in diferita parti ale organismului.

Cancerul mamar in stadiul IV cu 1.tumora primara la nivelul sanului; 2.extensia cancerului la nivelul ganglionilor limfatici; 3.metastaze la distanta: cerebrale, pulmonare, hepatice si osoase.

(modificat dupa Americat Society of Clinical Oncology, 2006)

I.8. Tratament

Tratamentul cancerului de san este unul complex, ce necesita asocierea mai multor modalitati terapeutice: chirurgie, radioterapie, chimioterapie, hormonoterapia.

I.8.A. Radioterapia asigura control loco-regional. Se foloseste cobaltoterapia (iradiere cu energii crescute) cu doza medie de 45-50Gy la nivelul glandei mamare, peretelui toracic sau pe ganglionii afectati. Se poate face preoperator sau postoperator.(1)

Tratamentul sistemic neoadjuvant sau primar

Este indicat in stadiile III A si III B cu tumori local avansate dar si in bolile inflamatorii III B, sau la tumorile de mari dimensiuni. Are ca scop reducerea extinderii tumorii pentru a se putea efectua o rezectie limitata. Este necesara efectuarea unei stadializari corecte si complete care implica si excluderea metastazelor si este reprezentata de chimioterapie sau hormonoterapie, fiind necesara cunoasterea factorilor predictivi. La pacientele HER2 pozitive se va recomanda administrarea de trastuzumab.

Tratamentul sistemic adjuvant

Se utilizeaza pentru a scadea riscul de recurenta calculat. Tratamentul hormonal asociat sau nu cu chimioterapia.(30)

I.8.B. Chimioterapia cu control sistemic, distruge metastazele oculte, microscopice; utila in

preventia recidivelor tardive.

Chimioterapia adjuvanta se face postchirurgical sau postradioterapie pentru optimizarea rezultatelor. Este recomandata pacientelor ce prezinta risc intermediar sau inalt, cu administrarea de antraciclina tuturor pacientelor in special cele ce prezinta HER2 amplificat. Nu vom administra antraciclina la persoanele in varsta sau persoanele ce sufera de boli cardiace. Durata tratamentului este de cel putin 14 saptamani (media de 18-24 saptamani)in care se vor efectua cel putin 6 cicluri (pana la 8 cicluri). La pacientii vastnici, durata va fi mai scurta, iar la pacientele aflate in premenopauza este indicata administrarea de bisfosfonati.(30)

Chimioterapia neoadjuvanta se face preoperator in tumorile aflate intr-un stadiu avansat sau in cele cu un grad de agresivitate ridicat.

Se mai poate face si chimioteralie in scop paleativ.

Chimioterapice: 5FU, doxorubicina, ciclofosfamida,alcaloizi de vinca, metotrexat,cisplatin.

In tratamentul cancerului mamar se folosesc asocieri de chimioterapice:

CFM= ciclofosfamida + 5FU+ metotrexat(1)

FAC= 5FU+ Adriamicina+ Ciclofosfamida(2)

I.8.C. Hormonoterapia

Este direct proportionala cu statusul hormonal adica cu prezenta sau absenta receptorilor hormonali.

Ablatia ovariana, se poate face prin urmatoarele metode:

− chimica (analogi GnRH)

− chirurgicala (clasica/laparoscopica)

− radiologica(31)

Se poate face hormonoterapie adjuvanta (postchirurgical sau postradioterapie) sau paleativa.

In premenopauza se incearca o inhibitie ovariana (ablativa) radiologica sau chirurgicala (ovariectomie). In locul hormonoterapiei ablative se poate face tratament cu antiestrogenii de sinteza de tipul Tamoxifenului ce duc la blocarea receptorilor hormonali.

In unele situatii se pot utiliza agonisti de LH-RH (tranzitoriu) sau antiaromatizante ce blocheaza sinteza hormonala la nivelul suprarenalei. Progestativele de sinteza se folosesc in terapia metastazelor de la nivelul oaselor.

In postmenopauza terapia hormonala se realizeaza prin administrare de Tamoxifen.(1,2)

Printr-un mechanism competitive, Tamoxifenul inhiba proliferarea celulelor tumorale mamare de la nivelul receptorilor estrogenici.

I.8.D. Tratamentul chirurgical in cancerele de san avansate

Tratamentul se poate face cu scop paleativ sau curativ. Tratamentul curativ are indicatie in stadiul III, partial. In cazul stadiului IIIA, sau in forme care prin iradiere a dus la o conversie importanta a tumorii si adenopatiei, mastectomia radicala poate fi utila. Tratamentul paleativ se efectueaza in stadiile III (partial) si IV precum si la pacientii care au dezvoltat ulterior metastaze la distanta sau recidive nerezecabile.(1,11)

In stadiile foarte avansate ale bolii se doreste imbunatatirea calitatii vietii, precum si cresterea supravietuirii. In caz de complicatii (ulceratii, sangerari, suprainfectii) singurul tratament este cel chirurgical, prin care se doreste atenuarea si prevenirea simptomelor.

Rezectia limitata- excizia tumorii primare cu o margine de siguranta de 2 cm in jur, ce trebuie verificata histologic. Se poate efectua lumpectomie, quadrantectomie sau mastectomie partiala.

Mastectomia reprezinta extiraparea tumorii impreuna cu glanda mamara in bloc la care se adauga tegumentele adiacente si tesuturile subcutanate se este indicata in stadiul III al carcinomului mamar, tumori de dimensiuni mari cu ulceratii, hemoragii secundare, infectii. Este o interventie paliativa, putand fi asociata cu alte tratamente, cu supravieturea dependenta de stadiu observabile in special in stadiile III cu T4b, T4c cu N1 sau N0 si cu M0. Reprezinta tratament curativ in stadiile incipienta asociata cu terapia adjuvanta si neoadjuvanta.

Mastectomia simpla- extirparea sanului in totalitate ( plus fascia anterioara a muschiului pectoralul mare), ganglionii limfatici axilari fiind lasat intacti.

In ambele cazuri se poate asocia limfadenectomie axilara sau biopsia ganglionilor axilari la cel putin 4 ganglioni.

Mastectomia radicala reprezinta extirparea glandei mamare, a complexului fascial precum si a tesutului limfoganglionar axilar.

Sunt mai multe tipuri de mastectomie radicala:

1.Mastectomia radicala modificata tip Patey – pastrarea intacta a muschiului pectoral mare care prezinta limfatice in structura sa, dar nu da niciodata metastaze. Este mai putin traumatizanta si se foloseste la persoanele ce prezinta un risc chirurgical mai mare (persoanele cu boli asociate, cele cu varsta inaintata). De asemenea complicatiile sunt mai putine, atat cele imediate cat si cele tardive avand un rezultat estetic superior si cu mai putine riscuri de iradiere a plamanului daca se face iradierea postoperatorie.

2.Mastectomia radicala tip Madden – pastrarea ambilor pectorali, in spacial daca acestia sunt mai putin dezvoltati decat in mod normal.

3.Mastectomia radicala Halsted – cu ridicarea ambilor pectorali. Se efectueaza in cazurile de extindere masiva la muschii pectorali sau in axila. Se realizeaza ablatia glandei cu pregatirea lambourilor prin disectii ce unesc ligamentul lui Cooper de crestele Duret. Excizia totala a complexului fascial precum si a tesutului limfoganglionar axilar(inclusiv nivelul III).(1)

Pot aparea complicatii imediate sau tardive frecvente: cicatrice axilara si toracica retractila cu limitarea miscarilor bratului precum si aparitia limfedemului la nivelul membrului superior.

4.Mastectomia radicala cu himerizarea muschilor pectorali de I.Chiricuta. Este o varianta a tehnicii Patey ce asociaza si indepartarea grupului ganglionar interpectoral cu formarea unui „ecran muscular” cu aceleasi avancaje ca pastrarea intacta a muschiului pectoral mare. Se excizeaza glanda cu tesul gras din jur si cu fascia muschiului pectoral mare dar se sectioneaza tendonul muschiului precum in tehnica Halsted.(11)

5.Mastectomia de toaleta- este o procedura simpla, ce se efectueaza in scop paleativ in cancerele de san avansate ce prezinta ulceratii sau necroza.

Interventii supraradicale:

-mastectomie radicala cu indepartarea cartilajelor costale si evidarea ganglionilor mamari interni;

-mastectomie radicala cu indepartarea peretelui toracic anterior, a cartilajelor costale cu evidarea lantului ganglionar mamar intern, a unei portiuni din coaste si a pleurei;

-mastectomie radicala cu antrenarea claviculei pentru a rezeca ganglionii mamari interni.

Aceste tehnici nu prezinta avantaje fata de interventiile radicale, avand un deficit major din punct de vedere estetic si al complicatiilor mai frecvente. In prezent ele nu mai sunt indicate decat foarte rar in cazurile de tumori centrale sau interne, cu infiltrare ganglionara extinsa inclusiv la nivelul ganglionilor mamari interni.(11)

I.8.E. Tratamentul chirurgical cancerului de san invaziv operabil

-In care este cuprins si cancerul in stadiile IIIA (T3N1M0) si IIIC(T1-3N3c).

-Scopul tratamentului este vindecarea.

-Terapia de prima intentie este cea chirurgicala.

Se poate efectua o rezectie tumorala larga asociata cu limfadenectomie axilara. Ulterior se poate efectua si radioterapie. Un alt tratament chirurgical consta in efectuarea unei mastectomii radicale modificata avand un control local mai bun.

Chirurgia conservatoare (secterectomie sau cadranectomie)- excizie locala larga cu o margina libera de minim 1 cm macroscopic cu limfadenectomia grupelor ganglionare axilare I si II (pentru efectuarea unei stadializari corecte este necesara examinarea a cel putin 10 ganglioni) urmata de cure de radioterapie(DT 50Gy).

Contraindicatiile absolute

– daca in cadrane diferite sunt prezente mai mult de 2 tumori sau existenta de microcalcificari difuze maligne; CDIS extensiv;

-daca in antecedente regiunea a mai fost iradiata si s-ar depasi doza totala acceptabila(peste 70 Gy);

-daca pacienta este gravida;

-persistenta marginilor pozitive postchirurgical

-carcinom inflamator

-ce doreste pacienta

-tumori de dimensiuni mari la pacientele cu sani mici

Contraindicatii relative

-daca in acelasi cadran exista mai multe tumori macroscopice sau microcalcificari vizibile mamografic

-colagenoze(LES, sclerodermie)

-san de dimensiuni mari cu ptoza grad 3 in care radioterapia este dificil de efectuat.

Mastectomia radicala modificata- rezectia glandei mamare in totalitate, cu tesutul perimamar( grasime si tegumente cu mamela si areola) cu patrarea muschilor pectorali plus limfadenectomie axoala nivel I , II si III( daca exista semne sugestive macroscopice de impregnare tumorala la nivelurile I si II); urmata de radioterapie a peretelui toracic (40Gy) daca:

-tumora este de dimensiuni mari, peste 5 cm;

-mai mult de 4 ganglioni axilari sunt pozitivi;

-marginea de rezectie este pozitiva sau aflata la o distanta de sub 1mm fata de tumora.(33)

Radioterapie se va efectua imediat dupa ce plaga chirurgicala s-a cicatrizat.

Limfadenectomia axilara poate fi inlocuita de biopsia ganglionului santinela cu efectuarea examenului histopatologic. Daca este pozitiv se continua cu limfadenectomie.

Se injecteaza intradermic, peritumoral un trasor radioactiv sau un colorant (tusul de India), ulterior se inspecteaza axila de aceeasi parte, ganglionul care este marcat radioactiv reprezinta ganglionul santinela.

Nu se va efectua biopsierea ganglionului santinela daca:

-pacienta are adenopatii axilare palpabile;

-T3 sau T4sau tumori multicentrice

-dupa interventiile de reconstructie mamara

-in sarcina sau lactatie

-daca a fost efectuat tratamentul sistemic neoadjuvant.(28)

Reconstructia mamara nu prezinta risc de recurenta si duce la imbunatatirea calitatii vietii. Este recomandata dupa toate interventiile de radicalitate sau dupa mastectomia simpla. Reconstructia se realizeaza prin introducerea unui expander, cu cresterea lenta a dimensiunii.(32)

Se poate face imediat( odata cu mastectomia) sau tardiv( dupa terminarea terapiei sistemice). Nu se va face imediat in cazurile in care necesita terapie radiologica postchirurgical sau daca boala este intr-un stadiu mult prea avansat. Se va incerca o conservare a tegumentului(skin-sparing) sau a areolei si mamelonului(nipple-sparing), cu rezultate estetice bune si fara risc de recidive asociat.(28)

I.8.F. Tratamentul chirurgical in cancerul mamar local avansat (inoperabil)

Reprezentat de stadiile IIIA, IIIB și IIIC

Scopul tratamentului este vindecarea.

Initial se face tratamentul sistemic, citostatic sau hormonal. Se va reevalua pacienta dupa 4 cicluri de chimioterapie( si/sau hormonoterapie)

→ Daca răspunsul este favorabil, se intervine chirurgical, se face mastectomie radicală modificată, urmată de radioterapie.Se face excizia glandei in totalitate precum si excizia nivelurilor ganglionare I, II si III in cazul in care sunt prezente adenopatii sugestive. Pot aparea complicatii la excizia nivelul III de tipul edemului la nivelul membrului superior sau anchiloza scapulo-humerala. Radioterapie externa la nivelul peretelui toracic 50Gy timp de 5 saptamani si la nivelul regiunilor ganglionare plus completarea chimioterapiei(pana la 6 cicluri).

In foarte putine cazuri, atunci cand pacientele au un raspuns histologic complet sau partial la chimioterapie, se poate recomanda si o interventie conservatoare( remisia completa este greu de realizata in aceste situatii) asociata cu radioterapie postoperatorie obligatorie ce se face la nivelul diferitelor statii ganglionare in funtie de numarul de ganglioni axilari gasiti pozitivi. Ganglionii mamari interni nu necesita radioterapie deoarece au un risc mic de recidiva.

Daca tumora este intr-un stadiu T4a sau T4b-c, se prefera efectuarea unei mastectomii radicale modificate si nu a interventiei conservatorii.

→ Dacă răspunsul este nefavorabil( apar ulceratii,boala stationeaza sau evolueaza cu un raspuns minim la chimioterapie), se continua cu radioterapia (DT 50 Gy)

→ Un răspuns bun duce la efectuarea interventiei chirurgicale- mastectomie radicala modificata sau simpla cu scopul de a asigura controlul local in cazurile ce pot duce la exulceratie. (29,31)

→ Un raspuns nefavorabil duce la continoarea radioterapiei până la DT 70 Gy si 40Gy la nivelul ganglionilor

Se poate modifica regimul de chimioterapie, pentru cresterea agresivitatii (antimetaboliti, taxani, molecule noi) in cadrul unui trial clinic.

Hormonoterapia este terapie de linia a doua. (34)

I.8.G. Tratamentul chirurgical in cancerul mamar metastazat/ recidivat

In cancerele mamare din stadiul IV cu metastaze la distanta și recidivele loco-regionale și/sau la distanță

Scopul tratamentului este paleativ (calitatea vietii pacientului sa fie buna, cresterea supravietuirii si preventia si tratarea simptomelor), prognosticul e rezervat.

Initial secventa terapeutica este sistemica (chimioterapie sau hormonoterapie) sau loco-regională (radioterapie asociata cu interventie chirurgicala).(29)

Recidivele loco-regionale tumorale vor fi tratate prin aceleasi metode ca si tumorile primare, cu tratamentul adjuvant asociat. Scopul principal al terapiei este paleatia, in care se doreste prelungirea si imbunatatirea calitatii vietii. Daca sunt prezente leziuni secundare, localizate se va lua in considerare terapia chirurgicala.(30)

Recidivele dupa o mastectomie facuta initial apar in decurs de 5 ani la 80% dintre pacienti. Se recomanda efectuarea unei excizii chirurgicale ca terapie de electie, asociat sau nu cu radioterapie. Tratamentul sistemic are rezultate incerte in aceste situatii.

In cazul recidivelor ce apar dupa o tumorectomie sau secterectomie realizata initial, tratamentul de electie consta in efectuarea unei mastectomii(daca recidima este unica). Supravietuirea la 5 ani fara alt tratament si fara recidiva este de 60-75%.

Tratamentul chirurgical-rezectia tumorii primare nu este recomandata daca prezinta metastaze de la debutul bolii. Se vor face cu scop paleativ sau pentru tratarea complicatiilor( sangerarea, suprainfectia sau durerea). Tratamentul chirurgical este recomandat in cazul recidivelor locale cu scop curativ, standardul fiind realizarea unei mastectomii simple. Mastectomia are intotdeauna indicatie in cancerele multicentrice.

Se poate face si secterectomie( la cererea pacientei) dar riscul de recidive locale este crescut. Este obligatorie biopsia cu ac gros inaintea inceperii terapiei neoadjuvante. Se poate efectua si biopsierea ganglionului santinela daca pacienta nu prezinta adenopatii axilare.

Daca tumorile sunt mari se va efectua si chimioterapie neoadjuvanta(4-6-8 cicluri) la care se poate efctua o excizie limitata.

In functie de caracteristicile tumorii inainte de inceperea tratamentului neoadjuvant se poate recomanda si radioterapia postchirurgicala.(28)

Daca sunt prezente metastaze la distanta in plus fata de recidiva locala, terapia locala chirurgicala nu mai modifica prognosticul.

Se recomanda de asemenea extirparea pe cat posibil a recidivelor ganglionare regionale asociat cu radioterapie la acest nivel daca nu s-a facut initial.(31)

Cancerul metastatic de san are un prognostic diferit, iar deciziile terapeutice sunt individualizate. In medie suprapietuirea pacientelor cu cancer metastatic este de 18-24 de luni dintre care 5-15% pot intra in remisiune completa cu o supravietuire la 16 ani de 1.6%.

Factori utili in stabilirea riscului precum si a deciziilor terapeutice ce trebuie urmate la pacientele cu cancer de san metastatic (30)

Prognostic bun in urmatoarele situatii:

– intervalul fara boala a fost mai mare de 1-2 ani;

-lipsa metastazelor la nivelul viscerelor sau in numar mic

-receptori hormonali pozitivi (estrogenici si progesteronici);

-lipsa maselor tumorale de dimensiuni mari;

-HER2neu negativ(35)

Doar anumite cazuri de cancer mamar metastatic poate beneficia de tratament chirurgical:

-tumorile ulcetare sau suprainfectate( mastectomia de toaleta)

-metastazele izolate diseminate in diferite organe (ficat, plaman, creier), metastazele vertebrale cu o potentiala compresie medulara sau metastaze osoase cu fracturi pe os patologic

-tratamentul pleureziei, pericarditei.(36)

In cazul metastazelor cerebrale se va intervenii chirurgical daca sunt unice, se efectueaza craniotomie cu excizarea leziunii. Corticoterapia si radioterapia reprezinta tratamentul de electie.

Exista si citostatice ce dapasesc bariera hematoencefalica de tipul BCNU, CCNU si pot fi administrate in aceste situatii.

In cazul metastazelor hepatice, daca sunt in numar mic, 1-3 metastaze se pot exciza chirurgical, iar daca pacientul are incer obstructiv i se va recomanda radioterapie (DT 25-35 Gy).

Metastazele osoase vor fi tratate atat chirurgical cat si prin iradierea zonelor afectate (in cele mai multe cazuri radioterapie se face in scop antalgic, paleativ).(37)

Urmarirea pacientelor dupa efectuarea tratamentului se face in primul rand prin efectuarea examenului clinic la 3-6 luni in primii doi ani iar in al treilea an la 6-12 luni. Obligatorie este efectuarea mamografiei la 2 ani dupa tarminarea tratamentului, apoi in fiecare an.

Nu este recomandata evaluarea CA15.3 si CEA , deoarece au o semnificatie limitata.(38)

Urmărirea după terminarea terapiei recurențelor loco-regionale se face in acelasi fel ca pentru tumorile primare. Evaluarea pacientelor trebuie efectuata suficient de des pentru putea oferii un tratament paliativ si o calitate a vietii cat mai bune.

Complicatii postoperatorii

Complicatii imediate:

-Hematomul ce apare ca urmare a unui defect de hemostaza si poate duce la aparitia supuratiilor;

-Colectie limfatica ce apare la nivel axilar ce apare in special dupa mastectomiile maricale este prevenita si tratata prin drenaj;

-Supuratiile ce afecteaza procesele de cicatrizare ulterioare cu cicatrizari vicioase, pot duce la aparitia edemului la nivelul bratului sau la limitarea mobilitatii bratului. Se poate face un drenaj larg sau in cazurile severe, rezectii de tesuturi;

-Dezunirea suturilor apare datorita unei tensiuni la acest nivel si a tesuturilor necrozate. Se va diferentia de radionecroza care necesita un alt tip de tratament;

-Tromboflebita postoperatorie la nivelul venei axilare. Se tratateaza cu anticoagulante si fibrinolitice.

Complicatii tardive ce apar in special in interventiile radicale

-Cicatrizarea vicioasa cu dureri, edem si limitarea miscarilor;

-„Bratul gros” reprezinta cea mai frecventa complicatie postoperatorie tardiva. Este un edem important, persistent ce are ca principale cauze: blocaj limfatic, trombofletita axilara, recidiva neoplazica, cicatrizare stenozanta.

II. Partea speciala

II.1. Scopul si obiectivele lucrarii

Cancerul de san avansat reprezinta o problema de sanantate publica, fiind cel mai frecvent cancer la femei si principala cauza de deces la femeile de peste 50 de ani.

In Romania marea majoritate a cazurilor de cancer mamar sunt depistate san in stadii avansate, reprezentate de stadiile III si IV ( conform stadializarii TNM), cu 2/3 din cazuri aflte in stadiile III si IV.

Depistarea tardiva se face pe de o parte nivelului scazut de adresabilitate a pacientelor la medic, datorita lipsei educatiei sanitare sau datorita lipsei semnelor si simptomelor alarmante dar si prin intrebuintatea insuficienta si ineficienta a masurilor de depistare precoce a cancerului mamar prevazut in programele de lupta contra cancerului.

Cu cat cancerul este depistat mai tardiv cu atat terapia chirurgicala este mai putin eficienta, mai mutilanta si sansele de supravietuire sunt mai mici.

Terapia chirurgicala a reprezentat pentru mult timp singura metoda de tratament in oncologie, in prezent i se asociaza noi terapii, cum ar fi chimioterapia, radioterapia sau hormonoterapia, chirurgia ramanand insa principala metoda de tratament.

Chirurgia s-a modificat major in ultimii ani datorita aparitiei de noi tehnologii si tehnici precum si a intelegerii mai bine a istoriei naturale a cancerului.

In stadiile III si IV, terapia chirurgicala ramane inca cea mai eficienta metoda de terapie, utilizata atat cu scop curativ, de radicalitate oncologica (in cancerul localizat sau extins loco-regional), cu scop citoreductiv in cancerele mai avansate dar si cu scop paleativ pentru a creste supravietuirea dar si pentru a imbunatatii calitatea vietii. In cazul complicatiilor (ulceratii, sangerari, suprainfectii) singurul tratament este cel chirurgical, prin care se doreste atenuarea si prevenirea simptomelor.

Prin chirurgia recidivelor se doreste cresterea intervalului liber de boala (lipsa semnelor si simptomelor de boala pe o perioada de timp), fara a creste supravietuirea iar prin chirurgia metastazelor se incearca imbunatatirea calitatii vietii pacientului.

Scopul lucrarii este acela de a arata rolul terapiei chirurgicale in cancerele de san avansate (III A, III B, III C si IV) , dar si in caz de metastaze sau complicatii (ulceratii, sangerari), si anume rezultatele terapiei chirurgicale in functie de strategia terapeutica aleasa, care sunt urmarile acestei terapii in monitorizarile ulterioare (supravietuire, recidive, diseminari secundare).

Studiul acesta si-a propus sa arate legatura dintre stadiile avansate de cancer mamar, atitudinea chirurgicala urmata precum si a rezultatelor acesteia in Institutul Oncologic „Prof. Dr. Alexandru Trestioreanu” din Bucuresti, din anu 2013.

Obiectivele lucrarii:

1.stabilirea atiudinii chirurgicale folosita in Institutul Oncologic Bucuresti, in diferite situatii si eficacitatea tehnicilor in cadrul lotului.

2.evauarea eficientei tratamentului si supravietuirea pacientilor care au efectuat interventii chirurgicale prin monitorizarea lor ulterioara; ne intereseaza daca au aparut metastaze, precum si recidive locale.

3.urmarirea comorbiditatilor pacientelor, cele mai frecvent intalnite pe sectie fiind HTA, DZ, boli cardiace ischemice.

4.cunoasterea antecedentelor heredo-colaterale; foarte putine din pacientele lotului nostru au avut in familie parinti sau rude apropiate cu cancer.

5. cate serii de chimioterapie si ce doze de radioterapie s-au utilizat ca terapie adjuvanta sau neoadjuvanta asociata terapiei chirurgicale.

6.urmarirea complicatiilor postoperatorii; in cazul de fata au fost reprezentate de hemoragii, echimoze, anemie sau afectiuni pulmonare si acestea prezente la un numar redus de paciente, fiind rezolvate ulterior.

II.2. Material si metoda

Studiul de fata este un studiu retrospectiv realizat la Institutul Oncologic Bucuresti in perioada 1 ianuarie 2013- 31 decembrie 2013 pe un lot de paciente cu neoplasm mamar in stadii avansate, si anume stadiile III A, IIIB, IIIC sau IV.

Din 205 paciente cu neoplasm mamar luate in evidenta la IOB in aceasta perioada, 52 de paciente au fost diagnosticate cu cancer mamar avansat si operate, acestea fiind incluse in studiul de fata.

Tabel II.2.1- Numarul de paciente cu neoplasm mamar avansat din numarul total de paciente cu neoplasm mamar

Fig.II.2.1 Numarul de paciente cu neoplasm mamar avansat din numarul total de paciente cu neoplasm mamar

Caracteristici lot:

femei cu varste intre 30- 90 de ani;

diagnistic de cancer mamar si includerea lui intr-unul din stadiiile III A, III B, III C sau IV pe baza criteriilor din stadializarea TNF;

pacientele au fost tratate chirurgical pentru cancerul de san;

cu sau fara metastaze la distanta ( extensia bolii);

cu sau fara recidive locale in urmarirea ulterioara a bolii;

paciente care au efectuat terapie adjuvanta sau neoadjuvanta de tipul chimioterapie, radioterapie sau hormonoterapie.

Repartitia pe grupe de varsta a pacentelor incluse in studiu.

Tabel II.2.2 – Repartitia pe grupe de varsta

Fig.II.2.2 Repartitia pe grupe de varsta

Se observa o crestere progresiva a incidentei cancerului mamar avansat, cu un varf situat intre 61-70 de ani, fiind cunoscut faptul ca neoplasmul mamar are 2 varfuri de incidenta; unul in premenopauza (45-49 ani) si unul in postmenopauza (60-65 ani). Pe locul doi se situeaza pacientele din grupa de varsta 51-60 ani, iar pe locul trei cele din grupa 41-50 ani. Dupa varsta de 70 de ani se poate observa o scadere relativ uniforma, cu 2 paciente peste varsta de 80 ani datorate sperantei de viata crescute.

Comorbiditati asociate

La internare tuturor pacientilor li s-au efectuat un set complet de analize sanguine, dar si radiografi pulmonara, ecografie abdominala, electrocardiograma. Acestea au evidentiat unele patologii asociate cancerului mamar, cunoscute sau nou diagosticate.

Tabel II.2.3 – Comorbiditati asociate

Fig.II.2.3 Comorbiditati asociate pacientilor cu neoplasm mamar stadii avansate

Se poate observa ca marea majoritate a pacientelor sufera de hipertentsiune arteriala, dar si de obezitate sau diabet zaharat. Din 52 de paciente 7 sufera de patologii genitale, 4 dintre acestea urmand un tratament chirurgical pentru cancer uterin: histerectomie totala sau subtotala cu anexectomie bilaterala. Alte patologii genitale fiind: uter fibromatos, chist ovarian si polip vaginal.

Un numar mare de paciente sufera de patologii endocrine de tipul hipo sau hipertiroidism sau gusa multimodulara. Ptologia renala este de asemenea intalnita, cu un numar de 5 pacienti afectati, reprezentata de chiste renale, litiaza renala sau cancer de vezica urinara.

Repartitia pe stadii in lotul de paciente este urmatoarea:

Tabel II.2.4-repartitia pe stadii a cancerului mamar avansat

Fig.II.2.4 Repartitia pe stadii a cancerului mamar avansat

Marea majoritate a pacietelor au fost incadrate in stadiul III B de cancer mamar la momentul diagnosticarii, reprezentat de 27 de cazuri din lotul ales, intr-un procent de 53%, urmat de stadiul III A, 15 cazuri, intr-un procent de 29%. Pe locul trei se afla stadiul IV cu 5 cazuri, iar pe ultimul loc se afla stadiul III C cu 4 cazuri reprezentand 8% din lotul studiat.

Fig.II.2.5 Repartitia proportionala a stadiilor cancerului mamar

Stadiul IV este reprezentat de cancerele care prezinta metastaze la distanta, in diferite organe, la momentul diagnosticarii.

Dintre cei 5 pacineti pe care ii avem in lot, 3 au prezentat metastaze osoase (mai ales vertebrale) in momentul diagnosticarii, 3 dintre acestia au prezentat metastaze hepatice, si doar o persoana a prezentat metastaze cerebrale la examenul CT cerebral.

Doar 2 persoane au avut afectat un singur organ, restul avand metastaze la distanta in 2 sau 3 organe.

In urma examenului anatomopatologic ce s-a efectuat intraoperator pe fragmentul de biopsie (examen extemporaneu) sau ulterior pe piesa rezecata, s-au decelat urmatoarele tipuri de neoplasm mamar:

Tabel II.2.5 Repartitia pacientilor in functie de rezultatul anatomopatologic

Fig. II.2.6 repartitia pacientilor in functie de rezultatul anatomopatologic

Din figura de mai sus se poate observa ca toate cazurile de cancer din lot sunt reprezentate de carcinoame invazive, reprezentand capacitatea crescut de diseminare a neoplasmului.

Din totalul pacientilor inclusi in studiul nostru, la 38 s-a decelat la examenul anatomopatologic, carcinom ductal invazic (din epiteliul canalelor galactofore), 8 au avut carcinom lobular invaziv (din lobulii glandulari), la 3 pacienti cele doua forme au fost asociate, iar la 2 pacienti au fost alte forme de carinom (mucinos).

Repartitia in functie de gradul de diferentiere tumorala

Tabel II.2.6 Repartitia in functie de gradul de diferentiere tumorala

Fig. II.2.7 Repatitia pacientelor in functie de gradul de diferentiere tumorala

In urma examinarii histopatologice, marea majoritate a pacientelor, 57 au fost incadrate in gradul G3 de diferentiere tumorala (grad slab diferentiata) avand un prognostic nefavorabil, 39% au avut gradul de diferentiere G2 (grad mediu diferentiat) iar restul de 4%, gradul histopatologic nu a putut fi evaluat.

Repartitia pacientelor in functie de diagnostic

Tabel II.2.7- Repartitia pacientelor in functie de diagnostic

Fig.II.2.8 Repartitia pacientelor in functie de diagnostic

Din totalul pacientelor incluse in studiul nostru, 33 au fost diagnosticate la internare cu neoplasm mamar, reprezentand marea majoritate; 10 paciente au prezentat complicatii locale la internare: ulceratii, necroza, sangerare. Un numar mic de paciente, au avut la internare tumora maligna de san local avansata cu tumora ganglionara axilara; la 3 paciente neoplasmul s-a suprapus peste o mastita carcinomatoasa; iar 2 dintre paciente au prezentat si invazie areolara si mamelonara.

Tratamentul adjuvant in cancerele de san avansate in functie de stadiu

Tabel II.2.8 Nr. cure de chimioterpie in functie de stadiul TNM

Din totalul de 51 de pacienti inclusi in lotul nostru 49 au efectuat chimioterapie pre sau portoperator, 2 dintre pacienti refuzant tratamentul chimioterapic.

Dintre pacientii aflati in stadiul III A, in numar de 15, 4 pacienti au facut sub 5 cure de citostatice, 8 pacienti au facut intre 6 si 8 cure, iar 3 pacienti au facut peste 9 cure de citostatice.

Din numarul total de 27 de pacienti afati in stadiul III B, 4 au realizat mai putin de 5 cure de citoastatice, 16 au facut intre 6 si 8 cure, 5 peste 9 cure, iar 2 dintre pacienti au refuzat tratamentul citostatic.

Din cei 4 pacienti aflati in stadiul III C din studiul nostru, 1 a facut sub 5 cure de citostatice, 1 intre 6 si 8, si 2 peste 9 cure de citostatice; iar dintre pacienti aflat in stadiul IV, 1 a facut sub 5 cure de citostatice, 2 intre 6 si 8 cure si 2 peste 9 cure de citoastatice.

Doza de radiatii din radioterapie administrate in functie de stadiul TNM

Tabel II.2.9 Doza de radiatii din radioterapie administrate in functie de stadiul TNM

Din totalul de 51 de pacienti din studiul nostru, 26 au efectuat radioterapie cu dore intre 34 si 50 Gy in functie de stadiu si diagnosticul de a interanre.

Din cei 15 pacienti din stadiul III A, 8 au efectuat radioterapie, 2 cu doze intre 34-37.5 Gy la nivelul peretelui torcic; 2 cu %0 Gy perete toracic si axila si 4 cu doze intre 40 si 44 Gy petere toracic si 50 Gy in regiunea axilara.

Din 27 de pacienti din stadiul III B, 12 au efectuat radoterapie,6 cu doze intre 40 si 44 Gy l nivelul pereteui toracic, 5 cu dore intre 40 si 44 Gy perete toracic asociat cu doze de 50 Gy la nivel axilar si 1 pacint cu doze de 50 Gy la nivelulperetelui toracic, axilei si supraclavicular.

Din 4 pacienti stadiul IIIC, 3 au efectuat radioterapie, 1 cu doza de 44 Gy perete toracic cu 50 Gy la nivel axilar si 2 cu doza de 50 Gy la nivelul peretelui toracic, axilei si supraclavicular; iar 3 in 5 pacienti din stadiul IV au reaizar radioterapie, 1 la 43.2 Gy si 2 la 50 Gy doza.

II.3. Rezultate

In lotul studiat, echipa operatorie a optat pentru urmatoarele interventii: mastectomii radicale modificate tip Madden, mastectomii de toaleta si rezectii limitate de tipul sectorectomie sau tumorectomie. La acestea s-a adaugat in unele situatii limfadenectomia axilara la nivelul diferitelor grupe ganglionare.

Datele au fost prelevate din urmatoarele documente purtatoare de informatie: foi de observatie, bilete de iesire din spital, protocoale operatorii si din buletinele de anatomie patologica.

O tehnica chirurgicala pe care am intalnit-o in lotul de paciente este mastectomia de toaleta utilizata in cazul cancerelor complicate cu sangerare sau ulceratii.

In cea mai mare parte a cazurilor de cancer de san avansat de pe sectie si incluse in studiu, se executa Mastectomia Radicala Modificata tip Madden cu indepartarea intregului san dar cu pastrarea marelui pectoral si a micului pectoral. In urma biopsierii ganglionilor sau dupa efectuarea tehnicii ganglionului santinela ( extensia regionala) se efectueza si limfadenectomia diferitelor grupe de ganglioni realizata in aceasi timp cu excizia locala.

O alta metoda chirurgicala intalnita in putinele cazuri, atunci cand extensia cancerului nu este mare sau in situatii in care se doreste efectuarea unui tratament paleativ se poate efectua si rezecia limitata a tumorii.

O ultima tehnica chirurgicala intalnita a fost rezectia mamara larga, indepartarea tumorii impreuna cu marginile de tesut sanatos.

Tabel II.3.1 Repartitia pacientelor in functie de tipul de interventie efectuata

Fig. II.3.1 Repartitia pacientelor in functie de tipul de interventie chirurgicala efectuata

Din totalul pacientelor operate (51 persoane) – la 35 de paciente ( 68%), s-a efectuat mastectomie radicala modificata tip Madden, la 8 paciente (16%) li s-a efectuat mastectomie de toaleta (in cazurile de neoplasm complicat cu ulceratii, sangerari), la 6 paciente (12%) interventia a fost de tipul unei rezectii limitate (reprezentate de excizie sectoriala sau tumorectomie), si la 2 paciente (4%), rezectie mamara larga.

Din numar total de mastectomii radicale modificate (35 interventii), la 27 de paciente s-a asociat cu limfadenectomia axilara statii I, II si III; la 8 paciente s-a efectuat impreuna cu limfadenectomia axilara pe doar 2 statii (I si II).

Fig. II.3.2 Repartitia pacientilor cu mastectomie radicala modificata tip Madden in functie de tipul de limfadenectomie axilara realizata

Repartitia interventiilor chirurgicale in raport cu stadiul bolii

Tabel II.3.2 Repartitia interventiilor chirurgicale in functie de stadiul bolii

Fig. II.3.3 Repartitia interventiilor chirurgicale in functie de stadiul bolii

Dintr-un numar total de 35 de mastectomii radicale modificate tip Madden, 13 au fost efectuate la pacienti aflati in stadiul III A, 13 interventii au fost efectuate la pacienti in stadiul III B, 4 interventii au fost efectuate la pacienti in stadiul III C si 5 interventii la pacientii in stadiul IV.

Toate cele 8 mastectomii de toaleta incluse in studiul nostru, au ffost efectuate la paciente aflate in stadiul III B.

Din 6 rezectii limitate, 1 a fost efectuata la o paciente in stadiul III A iar restul de 5 interventii la paciente in stadiul III B. Cele 2 rezectii mamare largi au fost impartite intre stadiul III A si stadiul III B.

Repartitia interventiilor chirurgicaale in raport cu diagnosticul initial

Tabel II.3.3 Repartitia interventiilor chirurgicale in raport cu diagnosticul pacientei

Fig. II.3.4 Repartitia interventiilor chirurgicale in raport cu diagnosticul pacientei

Cum se poate onserva in figura de mai sus, dintre pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar (in numar de 35), la 27 s-a intervenit efectuandu-se mastectomie radicala modificata tip Madden cu limfadenectomie axilara, la 4 paciente s-a efectuat rezectia limitata cu sau fara limfadenectomie axilara, la 1 pacienta s-a realizat o rezectie mamara larga, iar la alta pacienta, mastectomie de toaleta cu limfadenectomie axilara.

La pacientele carora li s-a pus diagnosticul de tumora maligna ulcerata, sangeranda, s-a intervenit chirurgical in marea majoritate realizandu-se mastectomia de toaleta (7 cazuri), in 2 cazuri s-a efectuat mastectomie radicala modificata tip Madden cu limfadenectomie axilara, iar intr-un caz – rezectie limitata (tumorectomie).

La toate pacientele cu diagnosticul de tumora maligna san local avansata cu tumora gangionara axilara (3 paciente), s-a efectuat mastectomie radicala modificata tip Madden cu limfadenectomie axilara.

In cazul pacientelor cu neoplasm mamar si invazia areolei si mamelonului, la o pacienta s-a realizat o mastectomie radicala modificata tip Madden cu limfadenectomie axilara, iar la cea de-a doua – rezectie limitata.

Rata complicatiilor postchirurgicale

Tabel II.3.4 Rata complicatiilor postchirurgicale

Fig. II.3.5 Rata complicatiilor postchirurgicale

Din numarul total de 51 de interventii chirurgicale la femei diagnosticate cu cancer de san in stadii avansate, cuprinse in studiul nostru, 11 au prezentat postchirurgical anemie, 5 paciente au avut afectiuni pulmonare, dispnee sau tuse seaca, 3 paciente au suferit de echimoze extinse atat local cat si la nivelul bratului, 2 paciente au avut hemoragii iar o pacienta retentie azotata.

Din cele 51 de paciente operate 29 nu au avut nici o complicatie postchirurgicala.

Supravietuirea globala si fara semne de boala la 1 an de la interventia chirurgicala

La 1 an, din cei 51 de pacienti cu cancer mamar in stadii avansate din studiul nostru care au suferit o interventie chirurgicala, 30 au prezentat semne de boala:

-14 paciente au prezentat metastaze la distanta;

-22 au prezentat recidiva locala;

-7 au avut si metastaza la distanta si recidiva locala

Fig.II.3.6 Incidenta recidiveor locale si a metastazelor la distanta la 1 an

Tipul metastazelor la distanta

Tabel II.3.5 tipul metastazelor la distanta

Fig.II.3.7 Tipul metastazelor la distanta

Din cele 14 paciente care au prezentat metastaze la distanta la 1 an, 6 paciente au prezentat metastaze cu o singura localizare, celelalte avand afectate simultan 1 sau mai multe organe. Din totalul de metastaze la distanta, marea majoritate au fost la nivel osos cu afectare predominant vertebrala, afectand 10 paciente, 6 paciente au prezentat metastaze pulmonare, 2 paciente – metastaze hepatice, 2 paciente – metastaze cutanate si o singura pacienta a prezentat metastaze cerebrale.

Incidenta metastazelor in raport cu tipul de interventie efectuate

Tabel II.3.6 Incidenta metastazelor in raport cu tipul interventiei efectuate

Fig.II.3.8 Incidenta metastazelor in raport cu tipul interventiei efectuate

Din cele 35 de paciente care au efectuat o mastectomie radicala modificata tip Maadden, 8 au determinat ulterior metastaze la distanta, marea majoritate osoase sau/si pulmonare. Din 8 mastectomii de toaleta, o pacienta a avut ulterior o metastaza osoasa la nivel pulmonar. Din 6 rezectii limitate, jumatate au determinat metastaze osoase. Ambele paciente la care s-a efectuata rezectia mamara largita au avut ulterior metastaze la distanta.

Incidenta metastazelor la distanta in raport cu stadiul TNM

Tabel II.3.7 Incidenta metastazelor la distanta in raport cu stadiul TNM

Fig.II.3.9 Incidenta metastazelor la distanta in raport cu stadiul TNM

Din 15 paciente aflate in stadiul III A la momentul diagnosticarii, 5 au prezentat metastaze la distanta la 1 an de la interventia chirurgicala. Din 27 de paciente in stadiul III B, 8 au prezentata metastaze la distanta. Din 4 paciente aflate in stadiul III C, 1 a prezentat metastaze la distanta, iar din 5 paciente in stadiul IV, nici una nu a determinat metastaze l distanta postchirurgical.

Incidenta recidivelor

Fig.II.3.10 Incidenta recidivelor din nr. total de pacienti

Din totalul de 51 de pacienti inclusi in lotul de studiu, 22 au determinat ulterior recidive locale.

Incidenta recidivelor locale in raport cu tipul interventiei efectuate

Tabel II.3.8 Incidenta recidivelor locale in raport cu tipul interventiei efectuate

Fig.II.3.10 Incidenta recidivelor locale in raport cu tipul interventiei efectuate

Din cele 35 de mastectomii radicale modificate tip Madden, 15 pacienti au avut recidiva locala ulterior, din totalul de 8 mastectomii de toaleta – 2 au avut recidive locale, din 6 rezectii limitate, jumatate au determinat evolutiv recidiva locala, iar in cazul rezectiei limitate, nici un pacient nu a determinat recidiva locala.

Incidenta recidivelor locale in raport cu stadiul TNM

Tabel II.3.9 Incidenta recidivelor locale in raport cu stadiul TNM

Fig.II.3.11 Incidenta recidivelor locale in raport cu stadiul TNM

Din totalul de 15 pacienti diagnosticati cu cancer mamar in stadiul III A, 6 au reterminat ulterior recidive locale (paracicatriceale, seroame, granuloame s.a.), din 27 de pacienti in stadiul III B – 13 au avut ulterior recidive locale; din cei 4 pacienti din stadiul III C- jumatate au avut recidiva locala evolutiv, iar din 5 pacienti in stadiul IV – 1.

Reinterventii chirurgicale practicate in lotul studiat

Din cei 51 de pacienti din studiu, 14 au necesitat reinterventie chirurgicala, dintre care:

9 au reprezentat excizia recidivei tumorale locale (+ excizie cutanata pericicatriceala), 3 au fost reprezentate de mastectomii de completare cu limfadenectomie axilara pe statiile I, II si III; 1 a fost o mastectomie de toaleta cu limfadenectomie axilara statii I si II; 1 a fost o limfadenectomie axilara pe 3 statii si 1 o hepatectomie atipica.

Fig.II.3.12 Reinterventii chirurgicale practicale in lotul studiat

III.4. Discutii

1- MANUAL de chirurgie generală Prof. univ. dr. Radu Șerban Palade, șef lucr. dr. Dănuț Vasile, asist. univ. dr. Mihai Grigoriu, prep. univ. dr. Horia Roman,  prep. univ. dr. Marian Tomescu, prep. univ. dr. daniel Voiculescu, asist. cerc. dr. Ion Caplan

2-Patologia chirurgicala prof Dr. Nicolae Angelescu, Prof. Dr. Corneliu Dragomirescu,

Conf. Dr. Irinel Popescu

3-Fiziologie anul 1 Conf. Univ. Dr.Ioana Anca Badarau

4-Patologie Chirurgicala Th.Burghele autori:prof. Dr. C.Arseni, Prof. Dr. Gh. Chipail,

Prof. Dr. D. Gavriliu, Conf. Dr. O. Medrea, Prof. Dr. C. Mircioiu, Prof. Dr. I. Pop D. Popa

5-Patologie Chirurgicala Victor-Emilian Bancu autori: Prof. Dr. E. V. Bancu, Conf. Dr. Z. Csizer,

Sef lucrari Dr. T. Georgescu, Sef de lucr. Dr. A. K. Keresztessy

6-http://www.breastcancer.org/ Breastcancer.org U.S. Breast Cancer Statistics

7-Aspecte epidemiologice in cancerul mamar
Virgilia Mazilu, St.M. Ghelase, P. Badea, F. Ghelase, V. Vilcea (Revista societatii Romane de chirurgie)

8-http://www.cancerresearchuk.org/ Cancer research UK

9- American Cancer Society www.cancer.org

10- American Cancer Society Breast Cancer Facts & Figures, 2011-2012.

11- Chirurgia Ginecologica vol.2 sub redactia lui Panait Sirbu Autori :Panait Siarbu, Aristite Pandele, Ion Chiricuta, Dan Setlacec

12- Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.

13- Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii și practică. Iași: Editura Kolos, 2005:323373

14-Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998

15- Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91 (15): 1310-6, 1999. 

16 -Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.

17-Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42.

18-Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.

19-Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.

20-Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.

21-Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006; 296(2):185–192.

22-Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15

23-Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438

24- Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.

25- Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022.

26- American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures, 2013-2014, 2013.- See more at: http://ww5.komen.org/BreastCancer/LowerYourRiskReferences.html#sthash.r1WAsAMA.dpuf

27-Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133.

28- GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR www.ministerulsanatatii.ro

Prof. Dr. Rodica Anghel, Președinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sănătății

29- Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:233-253.

30-Recomandările Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul și urmărirea post terapeutică, în afecțiunile oncologice.

Actualizare după ediția Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4.

Revista oficială a Societații Europene de Oncologie Medicală și a societății Japoneze de Oncologie Medicală

31- Cancerul mamar SERIA GHIDURI CLINICE PENTRU OBSTETRICA SI GINECOLOGIE

Ghidul 33/Revizia 0 02.12.2007

32- Ghilezan N, Peltecu GC. Indicații și strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. București: Editura Universitară "Carol Davila" 2003:321-333.

33- Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.

34-Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.

35- Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553

36- Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.

37- Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th International Congress on Anticancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.

38- Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.

39- Radiologie si imagistica medicala sub redactia Serban Alexandru Georgescu, Editura Universala „Carol Davila”-2009

40- Pearson Education, Inc., 2012

41- Sam and Amy Collins, American Cancer Society

1- MANUAL de chirurgie generală Prof. univ. dr. Radu Șerban Palade, șef lucr. dr. Dănuț Vasile, asist. univ. dr. Mihai Grigoriu, prep. univ. dr. Horia Roman,  prep. univ. dr. Marian Tomescu, prep. univ. dr. daniel Voiculescu, asist. cerc. dr. Ion Caplan

2-Patologia chirurgicala prof Dr. Nicolae Angelescu, Prof. Dr. Corneliu Dragomirescu,

Conf. Dr. Irinel Popescu

3-Fiziologie anul 1 Conf. Univ. Dr.Ioana Anca Badarau

4-Patologie Chirurgicala Th.Burghele autori:prof. Dr. C.Arseni, Prof. Dr. Gh. Chipail,

Prof. Dr. D. Gavriliu, Conf. Dr. O. Medrea, Prof. Dr. C. Mircioiu, Prof. Dr. I. Pop D. Popa

5-Patologie Chirurgicala Victor-Emilian Bancu autori: Prof. Dr. E. V. Bancu, Conf. Dr. Z. Csizer,

Sef lucrari Dr. T. Georgescu, Sef de lucr. Dr. A. K. Keresztessy

6-http://www.breastcancer.org/ Breastcancer.org U.S. Breast Cancer Statistics

7-Aspecte epidemiologice in cancerul mamar
Virgilia Mazilu, St.M. Ghelase, P. Badea, F. Ghelase, V. Vilcea (Revista societatii Romane de chirurgie)

8-http://www.cancerresearchuk.org/ Cancer research UK

9- American Cancer Society www.cancer.org

10- American Cancer Society Breast Cancer Facts & Figures, 2011-2012.

11- Chirurgia Ginecologica vol.2 sub redactia lui Panait Sirbu Autori :Panait Siarbu, Aristite Pandele, Ion Chiricuta, Dan Setlacec

12- Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1415-1470.

13- Miron L. Cancerul mamar. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii și practică. Iași: Editura Kolos, 2005:323373

14-Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998

15- Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91 (15): 1310-6, 1999. 

16 -Easton DF. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Research 1999; 1(1):14–17.

17-Campeau PM, Foulkes WD, Tischkowitz MD. Hereditary breast cancer: New genetic developments, new therapeutic avenues. Human Genetics 2008; 124(1):31–42.

18-Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130.

19-Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333.

20-Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94(18):1365–1372.

21-Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006; 296(2):185–192.

22-Levy-Lahad E, Friedman E. Cancer risks among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. British Journal of Cancer 2007; 96(1):11–15

23-Ferrone CR, Levine DA, Tang LH, et al. BRCA germline mutations in Jewish patients with pancreatic adenocarcinoma. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(3):433–438

24- Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.

25- Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 1997;127(11):1013-1022.

26- American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures, 2013-2014, 2013.- See more at: http://ww5.komen.org/BreastCancer/LowerYourRiskReferences.html#sthash.r1WAsAMA.dpuf

27-Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co., 1997:115-133.

28- GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR www.ministerulsanatatii.ro

Prof. Dr. Rodica Anghel, Președinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sănătății

29- Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:233-253.

30-Recomandările Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul și urmărirea post terapeutică, în afecțiunile oncologice.

Actualizare după ediția Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4.

Revista oficială a Societații Europene de Oncologie Medicală și a societății Japoneze de Oncologie Medicală

31- Cancerul mamar SERIA GHIDURI CLINICE PENTRU OBSTETRICA SI GINECOLOGIE

Ghidul 33/Revizia 0 02.12.2007

32- Ghilezan N, Peltecu GC. Indicații și strategii terapeutice în cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed. Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. București: Editura Universitară "Carol Davila" 2003:321-333.

33- Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.

34-Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.

35- Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. În: Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:1502-1553

36- Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.

37- Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? În: 15th International Congress on Anticancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.

38- Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.

39- Radiologie si imagistica medicala sub redactia Serban Alexandru Georgescu, Editura Universala „Carol Davila”-2009

40- Pearson Education, Inc., 2012

41- Sam and Amy Collins, American Cancer Society