ROLUL MICROCHIRURGIEI ÎN TRATAMENTUL INFERTILITĂȚII LA PACIENȚI CU VARICOCEL UNI/BILATERAL Coordonator științific Acad. Prof. Univ. Dr. Ioanel… [302943]
Universitatea de Medicină și Farmacie
“Carol Davila” București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
ROLUL MICROCHIRURGIEI ÎN TRATAMENTUL INFERTILITĂȚII LA PACIENȚI CU VARICOCEL UNI/BILATERAL
Coordonator științific
Acad. Prof. Univ. Dr. Ioanel Sinescu
Îndrumător
Asist. Univ. Dr. Sebastian Voinea
Absolvent: [anonimizat]-Anita Mitu
2019
CUPRINS
PARTEA GENERALĂ STADIUL CUNOAȘTERII 4
INTRODUCERE 5
I. APARATUL GENITAL MASCULIN 8
1.1 Embriologia aparatului genital masculin 8
1.1.1. Determinismul sexual formarea gonadelor 8
1.1.2. Diferențierea sexuală 10
1.2. Controlul genetic și hormonal al sexualizării 11
1.2.1. Reglarea genetică a dezvoltării gonadelor 11
1.2.2. Controlul diferențierii sexuale 15
1.3. Structura aparatului genital masculin 17
1.3.1. Organele și căile genitale masculine 17
1.3.2. Testiculul – anatomie morfofuncțională 24
II. MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU VARICOCEL 35
2.1. Varicocelul 35
2.1.1. Definiție, date epidemiologice 35
2.1.2. Mecanisme etiopatogenice 36
2.1.3. Manifestări clinice și clasificare 38
2.1.4. Evaluarea diagnostică a pacientului cu varicocel 39
2.2. Tratamentul pacientului cu varicocel 41
2.2.1. Indicații terapeutice și tehnici curente de tratament 41
2.2.2. [anonimizat] 44
2.2.3. Tratament chirurgical 45
2.2.4. Avantajele și dezavantajele microchirurgiei 48
2.3. Infertilitatea masculină la pacienții cu varicocel 48
2.3.1. Varicocelul, o cauză a infertilității masculine 48
2.3.2. Oportunitatea tratării varicocelului asociat infertilității în epoca tehnologiilor de reproducere asistată 53
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ 56
III. METODOLOGIA CERCETĂRII 57
3.1. Scopul cercetării 57
3.2. Obiectivele cercetării 57
3.3. Material și metode 58
3.4. Procedura de lucru 63
IV. REZULTATE ȘI DIsCUȚII 66
CONCLUZII 93
BIBLIOGRAFIE 95
„[anonimizat]”
Petre Țuțea
Introducere
Varicocelul constă în dilatarea varicoasă a porțiunii scrotale a plexului pampiniform și a venelor de drenaj (sistemul venos spermatic intern și venele spermatice accesorii). Este o [anonimizat] 15% dintre bărbații din populația generală au o formă de varicocel clinică (Sunghyun P.,2018)(60). Varicocelul reprezintă o [anonimizat] 35 – 44% dintre cazurile de infertilitate masculină primară și 45 – 85% dintre cazurile cu infertilitate secundară (J. Damsgaard și colab., 2016)(14). [anonimizat], impactul acestei patologii asupra fertilității devine primordială. Numai varicocelele palpabile au fost documentate ca fiind asociate cu infertilitate. Majoritatea studiilor realizate pe un număr mare de pacienți la care s-a făcut flebografie au arătat prezența unui varicocel bilateral în 25% din cazuri (Kunnen, M, 2006; Vanlangenhove, P și colab 2012)(36,66). [anonimizat]lateral a fost prezent în mai mult de 80% din cazuri, pentru diagnostic fiind folosită flebografia (Gat, Y, și colab., 2004)(20).
În practică, sunt întâlnite mai frecvent formele unilaterale de varicocel, iar testiculul stâng este afectat în 95% din cazuri. Din punct de vedere fiziopatologic, principalele mecanisme implicate în producerea varicocelului sunt: agenezia sau incompetența valvelor de la nivelul venei spermatice interne și pensarea venei renale stângi între aorta și artera mezenterică superioară, care conduc la hipoxie și o creștere a temperaturii locale (Kubal A. și colab., 2004)(33). Varicocelul poate determina leziuni testiculare la unii bărbați provocând atrofie testiculară cu afectarea producției de spermă și scăderea funcției celulelor Leydig, în timp ce la alții varicocelul aparent nu provoacă efecte dăunătoare. La bărbații adulți, varicocelele sunt frecvent prezente și pot fi corectate chirurgical, deși beneficiul reparării chirurgicale nu este în totalitate acceptat.
Evaluarea unui pacient cu varicocel ar trebui să includă istoricul medical și reproductiv, examinarea fizică și cel puțin două analize ale materialului seminal. Examinarea fizică trebuie efectuată cu pacientul atât în ortostatism cât și în clinostatism. Atunci când se suspicionează un varicocel dar acesta nu este clar palpabil, ar trebui să fie examinat scrotul în timp ce se efectuează o manevră Valsalva în poziție de clinostatism. La adolescenți, varicocelul poate afecta dezvoltarea testiculului; varicocelul nu afectează erecția, dimensiunea penisului, libidoul, virilitatea sau dezvoltarea pubertară (2).
Manifestările clinice sunt variate, de la durere testiculară ce apare la efort sau în poziție ortostatică prelungită la probleme de infertilitate, prin alterarea mai multor parametrii ai spermogramei. Cu toate acestea, rolul varicocelului în etiologia infertilității masculine continuă să fie controversat.
Cele mai multe varicocele găsite la adolescenți sunt detectate în timpul unui examen medical de rutină și este dificil de prezis care va fi evoluția, dacă se v-a produce o diminuare a funcției testiculare în adolescență sau la maturitate. La fel ca la adulți, baza de tratament pentru varicocel la adolescenți este corecția chirurgicală. Cu toate acestea, spre deosebire de varicocelectomia adultă (abordarea microchirurgicală este cea mai comună) tratamentul pentru un varicocel la adolescent este mai frecvent laparoscopic (5,16). La adult, varicocelele sunt identificate la un examen fizic pentru evaluarea infertilității.
Datorită numeroaselor variabile privind selecția pacienților și impactul rezultatului intervenției chirurgicale a varicocelului, rezultatele diferitelor studii sunt adesea contradictorii. Studii recente, la nivel molecular, au demonstrat că varicocelul poate provoca leziuni ale ADN-ului nuclear, apoptoză și niveluri ridicate a radicalilor de oxigen la nivelul testiculelor, iar studiile clinice au arătat că intervenția chirurgicală la varicocelului poate îmbunătăți eficient calitatea materialului seminal (15,52). Prin urmare, în ciuda rezultatelor clinice contradictorii, cele mai multe ghiduri de bună practică ale asociațiilor medicale de specialitate privind tratarea infertilității masculine recomandă totuși intervenția chirurgicală a varicocelului la bărbații cu forme clinice evidente. În ceea ce privește tratamentul, terapia medicală poate ajuta în cazurile ușoare până la moderate de varicocel, însă corecția chirurgicală se consideră a fi „gold standard”. Tehnicile chirurgicale mai vechi de tratare a varicocelului, prin ligare în masă sau disecția ne-mărită (mass ligation or non-magnified dissection) sunt asociate cu rate mai ridicate de recurență, de deteriorare a arterei testiculare și formare a hidrocelului, comparativ cu metodele microchirurgicale actuale în care fiecare venă este identificată individual și ligaturată cu menajarea arterei spermatice, păstrând în acelaș timp arterele și limfaticele. Abordul chirurgical pe calea inghinală și subinghinală reprezintă metoda cea mai utilizată, iar rezultatele operatorii sunt promițătoare. Se constată o îmbunătățire a parametrilor spermogramei în 60-80% din cazuri și a ratei sarcinii după intervenție, care variază între 30-50% (54,60). Ameliorarea parametrilor spermatici este acceptată atât de studiile europene cât și de cele americane, pe când îmbunătățirea ratei sarcinilor nu este acceptată de către cercetătorii europeni în studiile efectuate pe loturi randomizate. Procedeele chirurgicale trebuie alese cu mult discernământ. Se recomandă intervenția chirurgicală la bolnavii cu varicocel vizibil și palpabil asociat cu infertilitate, la cei cu oligospermie și modificări de motilitate a spermatozoizilor, pacienții cu varicocel mare, fertilitate normală, dar cu simptome supărătoare.
În concluzie, obiectivele tratamentului sunt aceleași la adolescent și pacienții adulți, chiar dacă există controverse cu privire la pacienții care trebuie tratați, când să se inițieze tratamentul și ce tip de tratament este cel mai bun. Este important să se identifice persoanele care trebuie tratate și care este momentul optim pentru inițierea acestui tratament. În prezent, indicația cea mai acceptată pentru corecția chirurgicală este situația când pacientul prezintă o reducere a dimensiunii testiculare secundar varicocelului. Diagnosticul de varicocel se bazează în primul rând pe examenul obiectiv. Investigațiile imagistice nu sunt indicate pentru evaluarea standard, decât dacă examenul fizic este neconcludent. Opțiunile terapeutice includ abordări chirurgicale sau tehnici de embolizare percutanată. Tehnicile de microchirurgie minim-invazive (inghinale/subinghinale) au o rată de recurență mai scăzută și complicații mai puține comparativ cu tehnicile înalte non-microchirurgicale (abordări retroperitoneale sau laparoscopice). Deși datele sunt inconsecvente și uneori limitate, majoritatea studiilor evidențiază o îmbunătățire a calității parametrilor spermei și a fertilității după repararea varicocelului, la un interval de 3 – 6 luni post-intervenție chirurgicală.
Este clar că problema dacă varicocelul trebuie sau nu să fie tratat este departe de a fi rezolvată. Cu toate acestea, a nega complet rolul chirurgiei reparatorie a varicocelului în managementul bărbaților cu infertilitate nu este, de asemenea, justificată. Este importantă o abordare echilibrată și judecarea fiecărui caz în funcție de particularitățile sale.
I. APARATUL GENITAL MASCULIN
1.1. Embriologia aparatului genital masculin
1.1.1. Determinsimul sexual: formarea gonadelor
Prima etapă a dezvoltării gonadale – formarea gonadelor primitive – este independentă de sexul genetic. În acest stadiu gonadele sunt structuri primordiale nediferențiate, bipotențiale și au o conformație identică la ambele sexe (22,59). Se descriu două faze distincte și succesive:
formarea primordiilor gonadale (crestele genitale) – are loc în primele 3 – 4 săptămâni de gestație; condensarea mezodermului și îngroșarea și proliferarea epiteliului celomic conduce la formarea cordoanelor sexuale primare;
migrarea celulelor germinale primordiale (CGP) – din ectodermul primar al embrionului în săptămâna a doua de dezvoltare embrionară; ulterior ele migrează în aria extraembrionară (sacul galben), pentru ca în a patra săptămâna să migreze înapoi în embrion, prin mezenterul dorsal al intestinului primitiv; în săptămâna a cincea vor popula gonada nediferențiată și vor invada cordoanele sexuale primaree.
Fig. 1.1: Etapa nediferențiată (< săptămâna a 6-a)
La sfârșitul celei de-a 6 săptămânii, gonadele primitive au următoarea structură: uncortex extern și o medulară internă – și conțin patru linii celulare bipotențiale, care vor evolua diferit la cele două sexe (22,59):
1) celulele germinale primordiale din care vor rezulta spermatogoniile sau ovogoniile;
2) celulele de susținere a CGP – care se vor diferenția în celulele Sertoli (la embrionul masculin), respectiv în celule foliculare (la embrionul feminin);
3) celulele steroidogene responsabile pentru producerea hormoni sexuali; se vor diferenția în celule Leydig (la embrionul masculin) și în celule tecale (la embrionul feminin);
4) celulele conjunctive, acestea vor contribui la formarea gonadei finale, alcătuind celulele mioide peritubulare și vascularizația testiculelor sau celulele stromale în ovare.
Un alt proces care are loc în această perioadă esteformarea canalelor paramesonefrice (Mülleriene) prin invaginarea epiteliului celomic, care se plasează lateral față de canalele excretorii ale mesonefrosului (Wolffiene) și se unesc prin capetele lor caudale.
Fig.1.2: Formarea canalelor paramesonefrice.
Din săptămâna a șaptea evoluția sistemului genital se face pe căi diferite la embrionii XY și XX: sub influența unui factor de transcripție codificat de gena SRY, începe imediat formarea testiculelor, care la sfărșitul săptămânii a opta produc deja hormoni; în absența proteinei SRY se dezvoltă ovarele, începând cu săptămâna a zecea de gestație – prin urmare programul dezvoltării gonadale este înnăscut și spontan feminin (Covic și colab) (13).
Formarea testiculelor. Celulele de susținere a CGP se vor diferenția în celule primordiale Sertoli sub acțiunea proteinei SRY (13). Astfel, celulele pre-Sertoli din regiunea medulară a cordoanelor sexuale primitive proliferează în jurul celulelor germinale primitive și se diferențază în celule Sertoli, care ulterior încep să secrete hormonul anti-müllerian, care determină inhibiția canalelor Müller și stimulează și formarea celulelor Leydig.
CGP nu sunt o condiție necesară pentru dezvoltarea testiculelor,însă izolarea celulelor germinale în cordoane și contactul direct cu celulele Sertoli le obligă spre evoluție spermatogenetică: multiplicarea mitotică este inhibată și astfel se previne (până la pubertate) intrarea celulelor germinale în meioză. Începînd cu săptămâna a șaptea, celulele Sertoli se organizează încordoane testiculare, iar din acestea se vor dezvolta ulterior tubuli seminiferi; acestea fuzionează între ele la extremitatea lor distală, formând rete testis și, în final, vor fi separate de epiteliul de suprafață, prin intermediul tunicii albuginee. Cordoanele testiculare sunt necanalizate pe tot parcursul vieții fetale și până la pubertate. În săptămâna a opta celulele mezenchimale din jurul cordoanelor se diferențiază în celulele Leydig care vor începe sinteza de testosteron. Dezvoltarea testiculelor este completă la sfârșitul săptămânii a opta de gestație (13,22).
1.1.2. Diferențierea sexuală
„Sexul gonadic induce dezvoltarea sexului fenotipic adică formarea ductelor genitale și a organelor genitale externe de tip feminin sau masculin, prin modificări caracteristice ale ductelor Wolf și Müller, respectiv ale sinusului urogenital” (Covic et al, 2011) (13). Este cunoscut faptul că dezvoltarea structurilor de tip masculin este dependentă de secreția activă a hormonilor produși de testiculii fetali, iar în lipsa acestora se vor formastructuri de tip feminin.
Formarea căilor genitale interne. Căile genitale interne (CGI), se vor diferenția în luna a treia de viață intrauterină din ductele mesonefrice (Wolffiene) și ductele paramesonefrice (Mülleriene) (13,22,59).
Formarea CGI feminine – în mod spontan în săptămânile 9 – 13 și în absența secrețiilor endocrine ale ovarelor; din ductele Mülleriene se dezvoltă: trompele, uterul și treimea superioară a vaginului, iar ductele Wolffiene regresează.
Formarea CGI masculine- este un proces activ care se desfășoară în săptămânile 8–13 sub acțiunea hormonilor testiculului fetal:
testosteronul care acționează local și determină stabilizarea ductelor Wolffiene și diferenețierea lor în epididim, vase deferente și vezicule seminale;
sub acțiunea locală a hormonului anti-müllerian (AMH), secretat de celulele Sertoli, canalele Mülleriene regresează.
Formarea organelor genitale externe (OGE). OGE se formează în lunile 3 – 5, pe seama sinusului uro-genital (structură ambivalentă, bipotențială, prezentă la ambele sexe), alcătuit din (13,22,59):
tuberculul genital- o protuberanță mediană,
pliurile uretrale (sau urogenitale) – două pliuri mediale ce flanchează șanțul urogenital;
pliurile (bureletele) labioscrotale – două pliuri mai mari situate la exterior.
Formarea OGE masculine. Din tuberculul genital, sub influența androgenilor, în special a dihidrotestosteronului (DHT) formează penisul, prin fuziunea pliurilor uretrale se formează uretra peniană, iar prin fuziunea pliurilor labioscrotale care cresc se formeazăscrotul.
Formarea OGE feminine. OGE femininese formează în absența acțiunii active a androgenilor, astfel, tuberculul genital crește puțin, formând clitorisul, sinusul urogenital (SUG) rămâne deschis și se formează septul vezicovaginal între porțiunea genitală și urinară a SUG (uretra se deschide anterior, iar vaginul posterior); vestibulul SUG este mărginit lateral de pliurile urogenitale, care nu fuzionează și formează labiile mici; lateral, pliurile labioscrotale se dezvoltă, formând labiile mari (unite posterior și anterior).
Formarea identității și comportamentului sexual. Sexul civil este declarat după naștere, pe baza configurației OGE, iar în funcție de acesta se cultivă comportamentul sexual corespunzător sexului masculin, respectiv feminin. Identitatea sexuală se stabilește în jurul vârstei de 2-3 ani, fiind definită prin conștientizarea apartenenței la un anumit sex. Caracterele sexuale secundare (sexul pubertar) se dezvoltă la pubertate, sub acțiunea hormonilor sexuali (74). Tot la pubertate se definește comportamentul sexual sau expresia publică / socială a identității sexuale (13,59).
1.2. Controlul genetic și hormonal al sexualizării
1.2.1. Reglarea genetică a dezvoltării gonadelor
După cum se știe, sexualizarea masculină este determinată prezența cromosomului Y, indiferent de numărul cromosomilor X; absența cromosomului Y determină diferențierea CGP în ovare (care însă nu au o structură și funcție normală decât în prezența ambilor cromosomi X) (13). La nivelul cromosomului Y se găsește o genă cu efect domininat în deferențierea pe calea masculină, situată într-o mică regiune de pe brațul scurt, numită TDF (de la Testis Determining Factors). De asemenea, o altă genă implicată în sexualizarea masculină este gena SRY (de la Sex-determining Region on the Y chromosome) prezentă la toate mamiferele și capabilă să inducă formarea testiculelor (introducerea genei SRY la un embrion XX de șoarece determină apariția de testicule și diferențierea masculină) (13).
Fig.1.3: Localizarea genei SRY pe brațul scurt al cromosomului Y p11.2
(https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/File:Human_Y_chromosome_SRY_region.jpg)
În procesul de sexualizare pe linie masculină, gena SRY nu acționează în mod singular, dezvoltarea sexuală fiind un proces secvențial, ordonat și extrem de complex. Ca urmare a studiilor biomoleculare din ultimii ani s-au făcut progrese în descifrarea mecanismelor genetice responsabile de etapele sexualizării precum și în înțelegerea unor aspecte din patologia acestor procese. Cert este faptul că determinismul și diferențierea sexuală sunt reglate de un complex de gene, factori de transcripție, hormoni și receptori (Tabel I.1).
Tabel I.1. Principalele gene implicate în dezvoltarea gonadelor masculine și feminine
(Covic și colab., 2011)(13)
a. Formarea gonadelor primordiale începe cu formarea primordiilor gonadale nediferențiate, bipotențiale din mezodermul intermediar și migrarea celulelor germinale primordiale,care populează cordoanele sexuale primare din gonada nediferențiată (22,74) Dintre genele implicate în formarea gonadelor primordiale, un rol important îl au SF-1, WT1, LIM1, LHX9 și EMX2 (Tabel I.1). Aceste gene, codifică factori de transcripție generali, ele nu sunt specific sexuale intervenind și în alte procese embrioanre. Mutațiile acestor gene pot avea drept consecință absența dezvoltării gonadelor, alături de alte anomalii (absența suprarenalelor în cazul genei SF1 sau absența rinichilor în cazul mutațiilor genei WT1 și LIM1). (13)
Migrarea celulelelor germinale și colonizarea gonadei primordiale este controlată (la șoarece și probabil la alte mamifere) de genele c-Kit și slf ce codifică un receptor nuclear (c-Kit) și, respectiv, factorul Steel, ligandul pentru acest receptor.
Fig. 1.4: Acțiunea genelor SRY și SOX9 în calea de diferențiere a gonadelor masculine. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124714005579)
Ulterior, după formarea gonadei primordiale, are loc a doua etapă – formarea gonadelor care evoluează diferit la cele două sexe.
Formarea testiculelor. Prezența cromosomului dominant Y și expresia genei SRY determină diferențierea gonadelor primordiale în testicule, iarsub acțiunea SRY, precursorii celulelor de susținere se diferențiază în celule Sertoli (în absența SRY această linie formează celule foliculare); acesta este primul eveniment al diferențierii testiculare (13,52).
Gena SRY. Cercetările au arătat că expresia genei SRY este declanșată la circa 7 săptămâni de gestație și este tranzitorie, prin urmare aceasta nu este implicată în menținereadiferențierii celulelor Sertoli. Cu toate acestea, acest proces este realizat de alte gene care sunt activate de gena SRY, aceasta fiind considerată o genă master – se presupune că SRY reprimă gena DAX-1 (situată pe cromosomul X și implicată în formarea ovarelor) și prin aceasta activează gena SOX9. Structural gena SRY este formată dintr-un singur exon, iar funcțional aceasta codifică o proteină (204 aa) cu rol de factor de transcripție (13,52).
Gena SOX-9. Este o genăce pare a avea un rol major, fiind considerată efectorul principal ce acționează în aval de SRY. Este localizată pe cromosomul 17 și codifică o proteină înrudită cu SRY, iarmutațiile sale sunt implicate în producerea displaziei campomelice, o boală care asociază anomalii scheletice cu inversiune sexuală (femei XY). De asemenea, se apreciază că gena SOX9 dirijează procesul de organizare cordoanelor testiculare, din care se vor forma tubii seminiferi, de către celulele Sertoli, un proces de interacțiuni celulă-celulă în care intervin probabil și molecule de semnalizare celulară din familia WNT. (13).
Gena AMH. Această genă este un membru al familiei TGFβ și se activează sub acțiunea genei SOX9 și a genelor SF1,WT1 și GATA4. Gena AMH codifică hormonul anti-Müllerian care determină regresia ductelor Mülleriene și, probabil, controlează transformarea celulelor interstițiale nediferențiate în celule Leydig, precum și coborârea testiculelor (12,74).
Diferențierea celulelor germinale primordiale în spermatogonii. O etapă importantă în formarea testiculelor este multiplicarea CGP prin mitoză, care pe urmă intră în meioză și se opreasc în profază; celulele Sertoli produc însă un factor, încă necunoscut, care le oprește în mitoză și determină astfel evoluția lor spermatogenică (74).
Ultima etapă a acestui proces de formarea testiculelor este diferențierea celulelor Leydig. Acestea se formează din celulele mezenchimale din jurul cordoanelor sub acțiunea mai multor gene, printre care AMH și SF1.
Au fost decrise ca fiind importante și genele DMRT1, FGF9 și CBX2, ale căror mutații determină inversiune sexuală. Se pare că gena DMRT1 este exprimată, ca și SOX9 la începutul dezvoltării testiculare, iar mutațiile genei DHH se asociază cu absența spermatogenezei (67,68).
1.2.2. Controlul diferențierii sexuale
Formarea CGI și OGE masculine sau feminine depinde de prezența sau absența țesutului testicular funcțional.
La sexul masculin, după formarea testiculelor, la circa 8 săptămâni, acestea determină un fenotip sexual masculin prin producerea de hormoni, enzime și receptori (42,55):
hormonul luteinizant fetal (LH), hormonul anti-müllerian (AMH)
enzimele implicate în biosinteza testosteronului, steroid 5-reductaza 2 (implicată în conversia testosteronului în dihidrotestosteron)
receptorul LH și HCG, receptorul de AMH și receptorul de androgen.
CGI masculine se formează din diferențierea ductelor Wolffiene sub acțiuneatestosteronului(secretat de celulele Leydig), după activarea receptorului LH/CG de pe suprafața lor de către HCG în trimestrul I de sarcină și apoi de LH fetal.Acțiunea testosteronului este mediată de receptorul nuclear de androgeni (AR).
Un alt proces care are loc sub acțiunea hormonului anti-müllerian (AMH) este regresia ductelor Mülleriene; secreția de AMH este posibi indusă de produșii genelor SF-1 și SRY. AMH se fixează pe un receptor specific, AMHR (o proteină transmembranară cu activitate serin-treonin kinazică) care situat în mezenchimul ce înconjoară canalele Mülleriene. În urma acestei interacțiunise induce involuția canalelor Mülleriene prin apoptoză. În cazul în care au loc mutații ale genei AMH sau pentru receptorul se produce sindromul persistenței canalelor Müller (13,54).
masculinizarea OGE nediferențiate (sinusul urogenital) se face prin acțiunea dihidrotestosteronului, produs prin conversia testosteronului de către 5-reductaza 2; prin fixarea sa pe receptorii de androgeni (AR), rezultă uncomplexul DHT-AR care se fixează pe promotorii unor gene țintă ce controlează masculinizarea OGE. În cazurile patlogice determinate de mutațiile acestei acestei gene rezultă sindromul de insensibilitate la androgeni (13,16).
Un alt hormon implicat în controlul inițial al coborârii testiculilor fetali până în punga scrotală este insulin-like hormone 3 (InsL3) care este produs de către celulele Leydig. Mutațiile la nivelul acestei gene au drept rezultat criptorhidia bilaterală. Alte gene implicate în coborârea testiculară sunt HOX10 și HOX11 (12,16).
Unul rol important în cadrul dezvoltării sexuale îl au hormonii sexosteroizi, care acționează în cursul vieții fetale și în cursul perioadei neonatale asupra unor structuri specifice de la nivelul sistemului nervos central (hipotalamusul anterior și sistemul limbic) determinând o organizare neuronală caracteristică fiecărui sex, care reprezintă astfel "substratul anatomic" al comportamentului sexual (45). Cercetările în domeniu au arătat faptul că hormonul principal responsabil de organizarea de tip masculin a creierului la bărbați este estradiolul, produs prin conversia locală a testosteronului, sub acțiunea aromatazei. Se consideră că alterarea acestei organizări specifice a creierului în cursul vieții fetale și/sau în perioada neonatală este incriminată în etiologia homosexualității.
1.3. Structura aparatului genital masculin
1.3.1. Organele și căile genitale masculine
Aparatul genital masculin este alcătuit din (22,59,74):
Testicule
Căile genitale
Rete testis
Ductele eferente
Canal epididimar
Canal (duct) deferent
Glande anexe
Vezicule seminale
Prostata
Glande bulbo-uretrale
Penis
Scrotul este un sac median, nepereche, situat în partea anterioară a perineului, sub rădăcina penisului și conține în interiorul său testiculul, epididimul și porțiunea inițială a funiculului spermatic. La adult, scrotul se prezintă ca o proeminență prelungită, mai îngustă la partea superioară și mai voluminoasă în partea inferioară. Forma lui variază cu vârsta și cu condițiile fiziologice. La copii și la tineri, scrotul este rotunjit, contractat (răspunde prin contractare la frig și la excitații externe), aplicat peste testicule; la bătrâni, la indivizii slăbiți și la căldură, este relaxat și alungit (22,59). Sensibilitatea mare la variații termice este din cauza lipsei de țesut adipos. El este delimitat în două jumătăți (loje testiculare) de către septul scrotal. Jumătatea stângă a scrotului este mai coborâtă, împreună cu testiculul pe care îl adăpostește cu aproximativ 1 cm față de jumătatea dreaptă. În alcătuirea acestuia intră din șapte tunici concentrice, care constituie de fapt învelișurile testiculelor; de la exterior spre interior, acestea sunt: pielea, tunica dartos, fascia spermatică externă, fascia cremasterică, mușchiul cremaster, fascia spermatică internă și tunica vaginală (69).
Fig.1.5: Aparatul genital masculin.
(https://www.britannica.com/science/testis#ref1096284)(69)
Pielea este subțire, fină și extensibilă, de culoare mai închisă față de pielea învecinată. Ea este acoperită de peri rari, prezintă raheul median și cutele transversale și conține numeroase glande sebacee ,glande sudoripare și terminații nervoase. Reprezintă material de rezervă pentru penis în timpul erecției, permițând îngroșarea și alungirea organului copulator. Tunica dartos este o lamă subțire, de culoare gălbuie-roșiatică, formată din numeroase fibre conjunctive și elastice, dar și celule musculare netede ce formează mușchiul dartos (69). Acest mușchi are rol termo-reglator: contracția sa reduce suprafața scrotului și scade temperatura interioară. Cele două tunici dartos se unesc pe linia mediană și formează septul scrotal. El se continuă cu dartosul penian și perineal (30) Fascia spermatică externă este contituită dintr-o pătură de țesut conjuctiv lax (se infiltreze cu ușurință cu sânge sau cu serozitate); provine din aponevroza ombilicului extern și se continuă cu fascia superficială a penisului. Fascia cremasterică provine din mușchiul oblic intern și muschiul transvers abdominal și conține fascicule ale mușchiului cremaster. Împreună sunt resposabili de apariția reflexului cremasteric (contracția ridică testiculul). Contracția cremasterului va da o ridicare bruscă a testiculelor spre deosebire de contracția produsă de tunica dartos, care este lentă, vermiculară (68,69). Fascia spermatică internă (provine din fascia transversalis) continuă tunica spermatică internă din funiculului spermatic. La nivelul funiculului spermatic, aceasta învelește toate elementele constitutive, dar la nivelul testiculului, este despărțită de gonadă prin tunica vaginală. La nivelul extremității inferioare a testiculului, formează ligamentul scrotal, alcătuit din fibre conjunctive, elastice și celule musculare. Acest ligamnt contribuie la coborârea testiculului în scrot și este un rest din guber-nacutum testis. Tunica vaginală este seroasa care acoperă testiculul și epididimul; provine din peritoneu și se formează în procesul de coborâre a testiculului în scrot. Aceasta este alcătuită din două lame. Lama parietală aderă la fața profundă a fasciei spermatice interne, iar lama viscerală acoperă cea mai mare parte a testiculului și epididimului. Între cele două lame se delimitează o cavitate virtuală, care poate deveni reală în cazul unor revărvate seroase sau sanguine. În mod normal aceasta conține o peliculă fină de lichid care permite alunecarea lor și astfel mobilizarea testiculului (30).
Vascularizația arterială este asigurată de arterele rușinoase externe ( din artera femurală) și ramuri scrotale (din artera rușinoasă internă). Venele însoțesc de obicei arterele și se varsă în venele omonime arterelor. Acestea formează împreună cu arterele un plex la nivelul fasciei cremasterice (anastomoze arterio-venoase largi) (20). Anastomozele au o importantă vitală în păstrarea homeostaziei testiculare: sunt responsabile de drenarea rapidă a sângelui din scrot și de menținerea temperaturii locale (scrotul și implicit testiculul și epididimul au o temperatură mai scăzută cu câteva grade decât restul corpului). Hipotermia testiculară permite desfășurarea optimă a spermatogenezei și asigură troficitatea spermatozoizilor (30). Limfaticele formează în scrot rețele foarte bogate și se varsă în grupul supero-medial al nodurilor limfatice inghinale superficiale. Inervația este susținută de nervii scrotali anteriori (din nervul ilioinghinal), ramura genitală din nervul genitofemural, scrotali posteriori (din nervul perineal) și cutanat femural posterior (ramură colaterală din plexul sacrat)(55).
Căile genitale – sunt împărțite în două zone (74,77):
Căi genitale intratesticulare:
Tubii drepți – porțiunea terminală a tubilor seminiferi, tapetată doar de celule Sertoli
Rete testis– este o rețea de canale fine, anastomotice, situată în mediastinul testicular și tapetată de epiteliu simplu cubic sau columnar; celulele prezintă 1 cil și microvilli; iar sub epiteliu – țesut conjunctiv dens semiordonat;
Ductele eferente – părăsesc mediastinul testicular și se continuă cu canalul epididimar;
Fig. 1.6: Caile genitale masculine.
(https://www.anatomynote.com/human-anatomy/reproductive-system-anatomy)
Fig. 1.7: Rete testis. Canale eferente si canal epididimar. Colorație HE.
(https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Căi genitale extratesticulare (22,59):
Ductele eferente – pornesc din mediastinul testicular, pe care îl părăsesc, străbat tunica albuginea și ultima lor porțiune alcătuiește capul epididimului; sunt tapetate de epiteliu cilindric sau cubic alternant având aspect de “dinți de fierăstrău”; celulele sunt ciliate și absorbante (neciliate, cu microvili); epiteliul este înconjurat de 1-2 rânduri de fibre musculare netede;
Canalul epididimar– este un duct lung (4-5 m), sinuos, format din cap, corp și coadă care se formează prin unirea ductelor eferente și se continuă cu ductul deferent; împreună cu ductele eferente, formează epididimul; d.p.d.v. histologic este alcătuit dintr-un epiteliu pseudostratificat cilindric cu stereocili, un strat muscular neted și mai multe straturi la nivelul corpului și cozii (30);
Canalul deferent– are un perete gros în comparație cu lumenul tubului și poate fi vizualizat pe secțiuni prin cordonul spermatic, alături de vase din plexul pampiniform și mușchiul cremaster (fibre musculare striate scheletice); este alcătuit din: mucoasă (epiteliu pseudostratificat cilindric cu stereocili, lamina propria), musculară (fibre musculare netede, organizate în 3 straturi: longitudinal intern, circular mijlociu, longitudinal extern) și adventice (țesut conjunctiv lax) (70);
Fig. 1.8: Canal deferent, col. HE. (https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Canalul ejaculator – rezultă prin unirea ampulei canalului deferent (porțiunea terminală îngroșată) cu ductul excretor al veziculei seminale, pătrunde în prostată și se deschide în uretra prostatică. Perete ductului ejaculator este format din trei tunici: tunica externă, adventicea, care dispare în porțiunea intraprostatică; tunica musculară, foarte fină, formată dintr-un strat extern circular și altul intern longitudinal; între fasciculele musculare se găsesc numeroase vase care alcătuiesc un adevărat sistem areolar erectil. Datorită îngustării pronunțate a lumenului ductului ejaculator și prin contracția energică a musculaturii ductului deferent, sperma este proiectată cu putere și cu o viteză crescută în uretră; tunica mucoasă, formată din corion și dintr-un epiteliu cilindric.
Glande anexe
Vezicule seminale – sunt glande tubulare cu traiect sinuos, sunt alcătuite din: mucoasa dispusă în falduri ce se anastomozează; epiteliu pseudostratificat cilindric/simplu cubic + corion; musculară (strat circular intern și un strat longitudinal extern) și adventice (țesut conjunctiv lax) (20).
Fig. 1.9: Vezicule seminale, col. HE
(https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Prostata – are o capsulă conjunctivă cu numeroase fibre musculare netede și un parenchim cu 30-50 glande tubulo-alveolare ramificate, dispuse concentric în jurul uretrei prostatice; histologic: epiteliu simplu cubic/ pseudostratificat cilindric, iar în lumen apar calcificări – corpora amylacea (nisip prostatic); stroma – fibromusculară, din țesut conjunctiv dens semiordonat, numeroase fibre musculare netede (56);
Fig. 1.10: Prostata, col. HE. (https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Glande bulbo-uretrale–sunt cunoscute și sub denumirea de glande Cowper; au formă de pară și sunt localizate lateral uretrei, în regiunea inferioară prostatică; secretă un fluid translucid care se revarsă în uretră (20).
Penisul – reprezintă organul copulator masculin și face parte atât din sistemul genital masculin, cât și din sistemul urinar. Din punct de vedere topografic și funcțional este alcătuit din două părți distincte: o porțiune fixă, rădăcina penisului și o porțiune liberă, mobilă, corpul penisului, care se termină prin gland. Rădăcina este foarte puternic fixată în perineu prin formațiunile acestei regiuni. Corpul penisului are formă cilindrică, ușor turtită și i se descriu o fața dorsală (anterior) și o fața uretrală, pe care proemină uretra (mai ales în timpul erecției) și care în repaus este orientată posterior. Are dimensiuni normale în repaus (la adult) de aproximativ 10 cm în lungime și 8-9 cm în circumferință. În timpul erecției corpul își mărește dimensiunile și poate ajunge la lungimea de circa 15 cm și circumferința de 10-12 cm. Penisul este format din trei cilindri de țesut erectil: doi corpi cavernoși și un corp spongios, care se găsesc separați la nivelul rădăcinii, dar apoi se unesc și formează corpul penisului (20,56). Sunt formațiuni fibro-musculare care determină erecția. Corpul spongios al penisului este alcătuit din trei porțiuni: a) bulbul penisului sau extremitatea proximală – este piriform, situat pe linia mediană, în loja peniană a perineului și acoperit de fascia perianeală superficială și de mușchii bulbo-spongioși; are raport cu diafragma urogenitală (profund); pe fața superioară, pătrunde uretra și este străbatut oblic de ductele excretoare ale glandelor bulbouretrale; se continuă cu porțiunea intermediară a corpului spongios. b) porțiunea intermediară – cilindrică, lungă, ocupă șanțul subcavernos. c) glandul penisului – situat la extremitatea liberă a penisului.
Penisul prezintă de asemenea mai multe învelișuri (67-69):
Pielea –foarte subțire, mai pigmentată decât cea din vecinătate și are o mare mobilitate.
Tunica dartos –formată din celule musculare netede care se întrepătrung cu fibrele colagene ale învelișului următor; are un rol important în erecție realizând staza venoasă necesară.
Fascia superficială a penisului – țesut conjunctiv lax, foarte dezvoltat, lipsit însă de celule adipoase; permite marea mobilitate a pielii penisului.
Fascia profundă a penisului – îmbracă formațiunile erectile și le formează o teacă comună; conține multe fibre elastice cu rol deosebit în erecție.
Vascularizația arterială a țesului erectil este asigurată de multiple ramuri de se desprind în principal din artera rușinoasă internă; sistemul venos de la nivelul penisului este distribuit în două planuri, superficial și profund, care comunică între ele. Venele superficiale adună sângele de la gland și de la învelișurile penisului și îl drenează spre venele dorsale superficiale ale penisului. Venele profunde se adună în vena dorsală profundă a penisului, este impară și drenează sângele de la cavernele superficiale ale corpilor erectili și de la gland. Limfaticele pleacă din formațiunile erectile sub forma unor rețele superficiale și profunde și se strâng în nodurile inghinale superficiale și profunde, dar și în cele iliace externe (14).
Invervația penisului este subordonată centrilor medulari lombosacrați. Inervația învelișurilor este asigurată de nervii iliohipogastrici, ilioinghinali și dorsali ai penisului.
Funiculul spermatic suspendă testiculul. Are forma unui cilindru și cu lungimea de aproximativ 15 cm. El este alcatuit din mai multe formațiuni anatomice, învelite în teci comune. El se întinde de la capul epididimului la inelul inghinal profund. Funiculul spermatic stâng este cu ceva mai lung decât cel drept, motiv pentru care testiculul stâng coboară mai mult decât cel din dreapta. Conține următoarele formațiuni: ductul deferent, care ocupă o poziție oarecum centrală; arterele testiculară, cremasterică și a ductului defferent, venele care formează un grup anterior (plexul pampiniform) și un grup posterior, alipit de ductul deferent. Intre cele doua grupe venoase se realizează numeroase anastomoze; limfaticele, care sunt numeroase și se varsă în nodurile limfatice învecinate; nervii – ramura genitală a nervului genitofemural (destinat mușchiului cremaster și pielii scrotului), plexurile vegetative testicular și deferențiar (68).
1.3.2. Testiculul – anatomie morfofuncțională
Testiculul este un organ pereche, cu consistență ferm-elastică și de culoare albicioasă-albăstruie de formă ovoidă, turtită transversal.
Prezintă următoarele elemente descriptive (20):
Două fețe – fața laterală (convexă, orientată dorsal și acoperită de tunica vaginală și parțial de epididim) și fața medială (orientată ventral și acoperită de tunica vaginală);
Două extremități – extremitatea superioară (rotunjită, orientată înainte și lateral, corespunde capului epididimului) și extremitatea inferioară (rotunjită, orientată în jos, înapoi și înăuntru, răspunde cozii epididimului și ligamentului scrotal);
Două margini – anterioară și posterioară (are raport cu epididimul și numeroase vase și nervi ai testiculului, de unde denumirea de margine hilară).
Culoarea și consistența sunt date de albuginea lucioasă ce îl acoperă la exterior, însă pe secțiune, parenchimul testicular apare de culoare gălbuie-roșiatică și este moale. Culoarea și consistența sunt date de albuginea lucioasă situate la exterior, însă pe secțiune, parenchimul testicular apare de culoare gălbuie-roșiatică și este moale. Testiculul este situat în scrot, la nivelul perineului anterior, unde are o bună mobilitate și poate fi palpat cu ușurință. Această mobilitate diminuează în cazul unor aderențe patologice, iar în timp poate duce la necrozarea glandei prin tensionarea pediculului său vasculo-nervos. Testiculul drept este situat în scrot la nivelul perineului anterior, el fiind mobil și accesibil ușor palpării, în timp ce testiculul stâng este situat de obicei mai jos decât cel drept (67-70).
Fig. 1.11: Secțiune sagitală prin conținutul scrotului.
La extremitatea superioară a testicului se află un vestigiu al capătului cranial al canalului paramezonefrotic Müller numit „apendix testis” (hidatida sesilă Morgagni). Extremitatea inferioară orientatăîn jos, înapoi și înăuntru, este rotunjită și corespunde cozii epididimului și ligamentului scrotal. Epididimul ocupă partea laterală a marginii posterioareși acoperă parțial fața laterală. Marginea posterioară se mai numește și margine hilară, deoarece la nivelul ei trec vasele și nervii testiculului.
La naștere, testiculul are greutate mică 0,2 gr. și crește în ritm rapid către pubertate când atinge 2gr., pentru ca la vârsta adultă să ajungă la o greutate de 25-30 gr. Este o diferență de greutate între cei doi testiculi, astfel că cel stâng este cu puțin mai greu decât cel drept (59).
La adult, dimensiunile normale ale testiculului sunt: lungime 4-5 cm, grosime cca 2,5 cm, diametrul sagital 3 cm și un volum de aproximativ 25 ml (20).
Parenchimul este moale, iar la secționarea albugineei aceasta herniază la exterior.
Fig. 1.12: Secțiune sagitală prin testicul. (https://www.britannica.com/science/testis#ref1096284)
Testiculul este alcătuit din stroma conjuctivă și din parenchim, iar la exterior prezintă tunica albuginee. Albugineea se reflectă și pe epididim și are grosime de aproximativ 500 μm (30). La nivelul marginii posterioare a testiculului, aceasta prezintă mediastinul testiculului sau corpul Highmore (o îngroșare ce se întinde de la extremitatea superioară la cea inferioară a testiculului). Din albuginee se desprind radiar o serie de septuri, care pătrund în interiorul testiculului la nivelul mediastinului și îl delimitează în lobuli. Totalitatea acestor septuri reprezintă stroma conjuctivă și au un rol important deoarece în grosimea lor se află vasele sanguine destinate parenchimului.
Parenchimul testiculului este format din 200-300 de lobuli conici sau piramidali, cu vârful orientat spre mediastinul testiculului și baza către periferie, respectiv albuginee (Fig. 1.6)(68-74). Un lobul este alcătuit din 1-3 tubi seminiferi contorți (aici are loc spermatogeneza) și numeroase celule interstițiale Leydig (secreția hormonală). Aceste celule interstițiale sunt dispuse grupat sau izolat în jurul tubilor seminiferi și sunt în stânsă legatură cu capilarele sanguine. Secreția lor este preponderent reprezentată de testosteron, care imprimă maturizarea organelor genitale și stimulează evoluția caracterelor sexuale secundare masculine; acestea au și o secreție redusă de estrogeni.
Fig.1.13: Secțiune sagitală prin testicul: aspect microscopic, colorație hematoxilin-eozină.
(https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Tubii seminiferi contorți sunt niște conducte sinuase, cu lungimea unui tub este deaproximativ 70-120 cm și un diametru de 150-300 μm. Ei se unesc spre marginea posterioară a testiculului și formează câte un tub seminifer drept pentru fiecare lobul. Lungimea tubilor seminiferi drepți este de 100-400 μm, iar diametrul lor de circa 50 μm (22,69).
Tubii seminiferi drepți pătrund în mediastinul testiculului și se anastomozează între ei, formând rețeaua testiculară (rete testis) (Fig. 1.13). Din ea se desprind ductele eferente. În tubii seminiferi drepți și în rețeaua testiculară nu se mai desfășoară procese de spermatogeneză, motiv pentru care aceștia, aparțin căilor spermatice, reprezentând primul și respectiv, al doilea segment (32).
Epididimul este un organ anexat testiculului (marginea posterioară și puțin pe fața laterală), alungit, de forma unei virgule. El este alcătuit din trei porțiuni: cap, corp și coadă. Capul este porțiunea cea mai voluminoasă și rotunjită, care aderă la extremitatea superioară a testiculului prin intermediul ligamentului epididimar superior. Corpul are pe secțiune formă prismatic-triunghiulară și este arcuit peste marginea posterioară a testiculului. Coada aderă la extremitatea inferioară a testiculului prin intermediul ligamentului epididimar inferior și se continuă fără o limită cu ductul deferent (55). Testiculul și epididimul mai sunt acoperite de lama viscerală a tunicii vaginale a scrotului (cu excepția extremității lor inferioare a care rămâne extravaginală).
Celule Leydig prezente în interstițiul testiculului în cuiburi mari și mici, înconjurate de o rețea de reticulină și situate în preajma vaselor și tubilor, au probabil originea în mezenchimul mezonefrosului și secretă hormoni androgeni (testosteronul).
Fig. 1.14: Parenchimul testicular: în dreapta, secțiune microscopică testicul, colorație hematoxilin-eozină. (https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Testis_Development)(74)
Celulele Sertoli, sunt dispuse printre celulele germinale, au o formă cilindrică, neregulată, cu marginile încrețite sau cu pliuri, care se insinuează printre celulele germinale de toate tipurile și îndeplinesc funcții multiple: de susținere, nutriție și fagocitare; intervin în transformarea pregnenololului și progesteronei în testosteron, în eliminarea spermatidelor în lumen, precum și în secreția de TBG, reprezentând un important element al barierei sânge-testicul.
Vascularizația testiculului
Circulația arterială – la testicul și epididim sosesc 3 artere principale (20):
artera testiculară – ramură din aorta abdominală;
artera deferențială – ramură din artera vezicală inferioară;
artera cremasterică – ramură din artera epigastrică inferioară.
Fig. 1.15:Vascularizația testisulului și epididimului:
1) vasele iliace interne; 2) vasele deferențiale; 3) vasle epigastrice inferioare; 4) vasle spermatice externe; 5) plexul pampiniform; 6) vasle spermatice interne; 7) fascia spermatică internă; 8) mușchiul cremasteric; 9) vasele deferențiale.
Artera testiculară are originea pe fața antero-laterală a aortei sub emergența arterelor renale și urmează un traiect infero-lateral, retroperitoneal, pe fața anterioară a mușchiului psoas mare; încrucișează anterior ureterul și nervul genitofemural, apoi pătrunde prin orificiul profund al canalului inghinal între elementele funiculului spermatic. Străbate canalul inghinal, intră în scrot, unde dă ramurile terminale – artera epididimară anterioară și posterioară (aceasta se anastomozează cu artera deferențială, formând o arcadă de-a lungul cozii epididimului de mare importanță în tratament chirurgical al testiculului) (22,59).
Artera deferențială însoțește ductul deferent, iar la nivelul funiculului spermatic se găsește posterior de acesta. Se anastomozează cu artera epididimară posterioară la nivelul cozii epididimului. Ramurile terminale ale arterei testiculare și ale arterei ductului deferent dau ramificații ce străbat marginea inferioară a testicului, mediastinul acestuia, septele testiculare și în final ajung la parenchim, unde se capilarizează (22,59).
Artera cremasterică pătrunde între elementele funiculului și se termină în bucla de anastomoză dintre artera epididimară posterioară și artera ductului deferent. Artera cremasterică poate asigura singură nutriția testiculului dacă celelalte două artere au fost ligaturate (32).
Circulația venoasă – venele testiculului au o sistematizare diferită față de artere, fiind distribuite sub forma unor rețele superficiale (periferice) și profunde (centrale) (68).
Rețeaua venoasă pronfudă este reprezentată de vene scurte cu originea în capilarele testiculului, care urmează traiectul septurilor fibroase testiculare și converg în mediastinul testiculului, unde vor forma venele centrale.
Venele superficiale sunt situate sub albuginee, străbat mediastinul testiculului și ajung în funiculul spermatic unde se anastomozează cu venele profunde. Aici vor diviza în două grupuri: anterior și posterior.
Grupul anterior este cel mai important în patologia testiculului. Venele acestui grup se anastomozează puternic între ele și formează plexul pampiniform – dilatarea acestuia duce la instalarea varicocelului. Din plex rezultă venele testiculare, care au locuri de vărsare diferite: pe partea dreaptă, ea se varsă în unghi ascuțit în vena cavă inferioară, iar pe partea stângă, se varsă în vena renală homolaterală, în unghi drept. Diferența locurilor și a unghiurilor de vărsare explică apariția varicocelului cu o frecvență crescută pe partea stângă: presiunea hidrostatică este mult mai mare în vena renală stângă, unghiul drept și traiectul vertical care îngreunează întoarcerea venoasă și nu în ultimul rând prezența venei renale stângi în pensa aortomezenterică (18,59).
Venele testiculare asigură drenajul major al testiculului și epididimului, iar drenajul minor este realizat de vena deferențială și de vena cremasterică. Ultimele două au o importanță mare în recidiva varicolelului după efectuarea varicocelectomiei.
Grupul posterior este mult mai slab reprezentat; el adună sângele de la corpul și coada epididimului și se varsă în vena epigastrică inferioară.
Circulația limfatică – este reprezentată de o rețea bogată; limfaticele se formează în rețeaua din jurul tubilor seminiferi; ele vor stăbate mediastinul testiculului, vor urca pe traiectul funiculului spermatic și se vor termina în diverse noduri limfatice lombare (pre- și lateroaortice) (71). Rețeaua profundă, peritubulară, va da naștere la colectoare care la nivelul hilului se unesc cu colectoare din rețeaua subseroasă formând 6-8 colectoare sublimfatice, care se vor vărsa în ganglionii lombo-aortici (pe stânga, în ganglionii din dreptul vertebrelor L1- L2; iar pe dreaptea, la nivelul L1 – L3). Dacă au loc fenomene obstructive la acest nivel ganglionar, limfa de la testiculi va fi drenată către ganglionii iliaci și chiar cei inghinali. Acest mecanism stă și la baza posibilității de metastazare rapidă a tumorilor testiculare (22,59).
Nervii – inervația este asigurată de nervii testiculari care la acest nivel formează plexul testicular. Acesta are originea în plexul hipogastric inferior și prezintă diferite tipuri de fibre – vegetative, senzitive (sensibilitatea albugineei și tunicii vaginale) și motorii (vasoconstrictor și contracția musculaturii ductelor deferente și a ductului epididimar cu eliminarea lichidului seminal). La epididim mai sosesc fibre nervoase și din plexul deferențial.
Testiculul și funcțiile sale:
Testiculul îndeplinește două funcții importante:
– formarea gamețiilor masculini – spermatozoizii – prin procesul de spermatogeneză;
– funcția endocrină – secreția hormonilor androgeni.
Spermatogeneza. Începe în jurul vârstei de12 ani și continuă toată viața. Are loc în tubii seminiferi ai testiculului sub influența stimulilor gonadotropi hipofizari. Se descriu mai multe faze: multiplicare, creștere, maturizare și diferențiere (13).
Spermatogoniile: • Sunt celulele stem ale populației de celule germinale • Se divid prin mitoză și rezultă spermatocite de ordin I, ce conțin un număr complet de cromozomi (46 cromozomi)• Sunt situate pe membrana bazală a epiteliului seminifer • Se divid mitotic pentru a produce 2 tipuri de spermatogonii (71):
Tip A (palide și întunecate) – nucleu ovoid, cu cromatina fin granulară
Tip B – nucleu rotund, cu cromatina condensată
Spermatocitele primare: • Sunt cele mai voluminoase celule ale liniei spermatogene • Se divid meiotic pentru a produce spermatocite secundare • Au nuclei relativ mari, rotunzi, cu cromatina în diverse stadii de condensare (în funcție de etapa meiozei I în care se găsesc, în momentul fixării preparatului)
Spermatocitele secundare: • Rar vizibile pe preparat, deoarece intră rapid în meioza II • Produc spermatidele • Au nuclei relativ mari, rotunzi
Spermatidele: • Se găsesc în proximitatea lumenului tubului • Celule mici, cu nuclei mici, rotunzi și cromatina condensată • Vor urma un proces elaborat de maturare (spermiogeneza) care le va transforma în spermatozoizi (67-72)
Fig. 1.16: Testiculul – celule spermatogenetice, col. HE
Spermatozoidul este o celulă cu lungimea de aproximativ 30-70 microni, care determină sexul viitoarei ființe în funcție de setul haploid de cromozomi pe care îl conține (23,X sau 23,Y) (12,20). Structură:cap (acrozom), piesa intermediarăși coada. Din testicul spermatozoizii ajung în epididim, unde în decurs de 18 h câștigă motilitate printr-un proces de maturare (depozitați în epididim spermatozoizii își păstrează fertilitatea până la 42 de zile).
Spermatogeneza poate fi influențată de numeroși factori:
– radiațiile ionizante;
– substanțe toxice (arsenium, cadmiu, derivați ai naftalinei);
– ischemia – ocluzia arterei testiculare timp de o oră inhibă ireversibil spermatogeneza;
– temperatura optimă este cu 3-4 grade C mai scazută decât cea abdominală (poziționarea scrotală a testiculelor).
Toți acești factori contribuie, alături de cei hormonali și nervoși la menținerea fertilității masculine (41).
Funcția endocrină. Este realizată prin producerea de hormoni sexuali masculini sau hormoni androgeni. Hormonii sexuali contribuie la realizarea homeostazei endocrine a organismului. Un rol important în controlul secreției endocrine testiculare îl are axa hipotalamohipofizară, iar la aceasta se adaugăși alți centri nervoși și glande endocrine. Întregul ansamblu angrenat în această acțiune poartă denumirea de “gonadostat” (13,61).
Fig. 1.17: Spermatogeneza. (https://www.britannica.com/science/spermatogenesis)(76)
Principalii hormoni hipofizari implicați în activitatea de biosinteză a steroizilor testiculari sunt (16,18):
– hormonul luteinizat (LH) – acesta acționeaza asupra celulelor Leydig stimulându-le în activitatea de producere a hormonilor androgeni;
– hormonul foliculo-stimulant (FSH) – stimulează activitatea celulelor Leydig de secreție a estrogenilor; acționează asupra celulelor Sertoli prin determinarea secreției unei proteine cu afinitate specifică pentru androgeni; asigură împreună cu testosteronul, controlul spermatogenezei, prin maturarea celulelor germinale.
Cei doi hormoni hipofizari, LH si FSH sunt controlați la rândul lor de factorul GnRH (Gonadotroph Releasing Hormone) de proveniență hipotalamică.
Fig. 1.18: Principalii hormoni hipofizari implicați în activitatea de biosinteză a steroizilor testiculari și reglarea spermatogenezei.(http://www2.nau.edu/~gaud/bio301/content/hpg.htm)
Androgenii sunt steroizi cu 19 atomi de carbon, în organismul uman cunoscându-se peste 60 de steroizi, numai câțiva cu funcție principală, restul fiind produși intermediari sau cu activitate biologică redusă.Secreția lor începe din a 2-a luna de viață embrionarăși este responsabilă de dezvoltarea caracterelor sexuale masculine și a hipotalamusului.
Testosteronul este hormonul responsabil de coborârea testiculelor în scrot în perioada fetală. La pubertate, se observă o secreție mărită de testosteron (0,3-7 mg/24 h), care exercită efecte stimulatoare asupra dezvoltării caracterelor sexuale primare (penis, glande bulbo-uretrale și prepuțiale, dezvoltarea scrotului, a veziculelor și canalelor seminale, a prostatei și testiculelor), iar veziculele seminale și prostate produc în cantități mai mari factorii necesari vitalității și funcției spermatozoizilor (32).
Totodată, testosteronul împreună cu somatropul exercită asupra metabolismului o acțiune anabolizantă stimulând dezvoltarea musculaturii, a eritropozei și osificarea cartilajiilor de creștere. La nivel celular, testosteronul se transformă în dihidrotestosteron (DHT) crescând producția de ADN și ARN și consecutiv sinteza de proteine specifice din țesuturiile țintă. Testosteronul este transformat în ficat în 17 cetosteroizi, iar o mică parte este transformată în estrogen; secreția și excreția de testosteron e reglată de factorul hipotalamic eliberator de gonadotropină (luteinizing reasing factor-LRF) (40). LRF acționează prin declanșarea eliberării în adenohipofiză a hormonului stimulator al celulelor interstițiale (ICSH). Se consideră că circuitul de reglare LRF-ICSH este ineficient pentru declanșarea secreției androgenilor de gonadotropină. Apariția pubertății este declanșată pe cale neurogenă prin hipotalamus .
Fig. 1.19: Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală.
(https://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic-pituitary-gonadal_axis)(79)
Fig. 1.20: Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală. Controlul funcției testiculare.
II. MANAGEMENTUL PACIENTULUI CU VARICOCEL
2.1. Varicocelul
2.1.1. Definiție, date epidemiologice
O cauză majoră a infertilității la bărbați este varicocelul (Jacob RA; 2002) care reprezintă dilatarea anormală și elongația plexului venos pampiniform în cordonul spermatic (25). Aceste vene drenează în venele spermatice interne, care se varsă, pe stânga, în unghi drept în vena renală, iar pe dreapta, oblic în vena cavă inferioară, ceea ce explică frecvența mai mare a varicocelului pe partea stângă. În plus, în vena spermatică internă stângă sunt mai frecvent întîlnite valve incompetente, ceea ce în combinație cu efectul gravitației, pot duce la un drenaj imperfect al plexului pampiniform. Examinarea pacientului în ortostatism evidențiază o formațiune pseudotumorală formată din vene tortuoase și dilatate, situată posterior și deasupra testiculului, ce se poate extinde pîna la orificiul inghinal superficial și adesea este dureroasă. Gradul de dilatație poate fi crescut prin manevra Valsalva, iar în poziție de decubit, distensia venoasă frecvent diminuă. Uneori se poate remarca o atrofie testiculară, prin afectarea circulației venoase.
Conform datelor din literatură, prevalența varicocelului în populația generală se estimează a fi 15%; se pare că aceasta crește la 35% printre bărbații diagnosticați cu infertilitate primară și la 81% la cei cu infertilitate secundară (Kubilay și colab., 2013; B. K. Canales și colab., 2005). Infertilitatea afectează aproximativ 60-80 de milioane de femei și bărbați din întreaga lume, reprezentând între 8 și 12% dintre cuplurile din întreaga lume care întâmpină dificultăți în conceperea unui copil în anumite momente din viața lor, iar în unele zone această cifră atinge o treime sau mai mult cupluri. O treime până la jumătate dintre cazurile de infertilitate a fost legată de infertilitatea masculină (8,31).
După Mustafa Arain și colab. (2009) varicocelul afectează 15% dintre adolescenți, iar 30-40% dintre bărbații infertili au o formă de varicocel (45). Nu s-a constatat o predilecție pentru o anumită rasă a bolii, de asemenea boala are o incidență scăzută la persoanele mai tinere de 9 ani, iar prevalența acestuia crește de la 8% până la 16% la pubertate (Jacob RA; 2002) (25). Astfel, varicocelul se numără printre cele mai frecvente probleme genitale menționate în urologia pediatrică. În grupa de vârstă de 15 până la 19 ani prevalența varicocelului este de aproximativ 15%, similară cu cea observată în populația adultă. Dezvoltarea bruscă a unui varicocel la un pacient vârstnic poate fi uneori un semn tardiv de tumoră renală, cu invazia venei renale stângi sau a venei cave inferioare care conduce la ocluzie venoasă spermatică.
Frecvența mai mare a varicocelului la bărbații vârstnici și la cei cu infertilitate secundară sugerează că este o boală progresivă; iar o prevalență mai mare în rândul rudelor de gradul I arată că există o predispoziție pentru boală (D. Raman și colab., 2005) (53).
Varicocelul clinic manifest se localizează pe partea stângă în 95% din cazuri, este bilateral în 4% și localizat pe dreapta în 1% din cazuri (Proca E, 1999) (52). De obicei, un varicocel se observă în timpul examinării fizice ca o asimetrie în dimensiunea scrotală și este încadrat în funcție de istemul de clasificare Amelar și Dubin în trei grade (Akbay E și colab., 2000): grad I – varicocelul este palpabil numai în timpul manevrei Valsalva; gradul II – varicocelul este palpabil în poziție verticală și; gradul III – varicocelul este vizibil fără palpare (2).
În forma subclinică, varicocelul nu este vizibil sau palpabil în ortostatism și nici în timpul manevrei Valsalva, dar poate fi detectabil prin alte metode, cum ar fi prin ultrasonografie Doppler. Un bărbat care prezintă varicocel este adesea asimptomatic; arareori varicocelul este asociat cu o durere scrotală (Skoog SJ și colab., 1997) (58). Cu toate acestea, varicocelul este cea mai comună cauză identificată în infertilitatea masculină și cel mai frecvent factor de risc corectabil chirurgical pentru infertilitatea masculină (Skoog SJ și colab., 1997) (58).
Spermograma evidențiază scăderea semnificativă a concentrației și motilității spermatozoizilor la 65-75% din cazuri. Infertilitatea este adesea observată și poate fi corectată în foarte multe cazuri prin cura varicocelului. Cu toate acestea, totuși, nu toți bărbații cu varicocel prezintă și infertilitate.
2.1.2. Mecanisme etiopatogenice
Este unanim acceptat că varicocelul reprezintă unul din factorii principali ai infertilității masculine, fiind responsabil de 40% – 60% din cazurile de infertilitate. Posibilele mecanismele prin care este influențată spermatogeneza pot fi (Schneck F și colab.,2002; Jardin A, 1998) (55,26):
refluxul metaboliților produși la nivelul glandei suprarenale,
hipertermia și hipoxia locală scrotală,
dezechilibrul hormonal testicular
și leziunile de hipoperfuzie testiculară.
Procentul majoritar al cazurilor care implică partea stângă a dilatației pachetului venos pampiniform este argumentat de particularitățile anatomice ale drenajului venos spermatic intern pe această parte: lungimea venei spermatice stângi (aceasta este lungă cu 10 cm ca cea dreaptă), este formată pe alocuri din plexuri și se varsă în unghi drept în vena renală stângă, care – la rândul ei, din cauza poziției ortostatice – este comprimată în pensa aorto-mezenterică, favorizând dezvoltarea unei hiperpresiuni venoase (Proca E, 1999; Schneck F și colab.,2002) (52,55).
Un alt element care poate accelera fenomenul este insuficiența valvulară întâlnită mai frecvent la nivelul venei spermatice stângi (aparat ostial prezent în doar 60% din cazuri pe stânga și 90% pe dreapta).Prin urmare, cauzele formării varicocelului pot fi grupate în două categorii (Matthew M. Sheehan și colab, 2014) (42):
a) Cauze determinante:
cauze hemodinamice: un deficit hemodinamic pe calea venei spermatice stângi (de exemplu un defileu aorto-mezenteric mai strâmt); o altă cauză poate fi compresia venei renale stângi sau a venei spermatice stângi de către artera mezenterică superioară; sau vărsarea venei suprarenale lângă vena spermatică – acțiunea catecolaminelor care determină spasm, care poate conduce la stază și reflux.
cauze mecanice: apariția unui obstacol mecanic pe calea venei spermatice ca în cazul unor procese tumorale renale (acestea pot realiza compresie directă asupra venei spermatice) sau muguri neoplazici ce pot infiltra vena renală obstruând astfel orificiul venei spermatice; o altă situație poate fi și în cazul unor procese tumorale pararenale care pot comprima venele spermatice sau procese localizate ganglionar, para-aortice sau latero-cave care comprimă venele.
b) Cauze favorizante:
diferențe anatomice și unghiul de inserție al venelor: pe partea stângă, unghiul de vărsare în vena renală stângă estede 90°, iar lungimea venei spermatice stângi și traiectul arterei spermatice stângi în jurul venei este mai mare comparative cu cea dreaptă; aceste particularități anatomice conduc la o creștere a presiunii hidrostatice și la extinderea plexul venos pampiniform pe partea stângă;
lipsa valvelor pe traseul venei spermatice stângi și la nivelul ostium-ului, favorizează fluxul sangvin retrograd, care poate contribui de asemenea la patogeneza varicocelului;
creșterea presiunii hidrostatice în sistemul venos spermatic stâng prin compresia exercitată de colonul stâng pe vena spermatică;
ortostatismul prelungit;
predispoziție constituțională ereditară.
2.1.3. Manifestări clinice și clasificare
Varicocelul clinic apare în prima parte a adolescenței și persistă toată viața, fiind evidențiat la examenul obiectiv care se bazează pe inspecție și palpare bimanuală pentru evaluarea volumului și consistenței conținutului scrotal. Evaluarea se face obligatoriu atât în decubit dorsal, cât și în ortostatism, cu și fără manevră Valsalva (Proca E, 1999) (52). Debutul este de obicei lent insidios, nezgomotos, fără semne, fiind descoperit uneori întâmplător.
Pacientul cu varicocel poate prezenta senzație de greutate după ortostatism prelungit, durere / jenă până la durere intensă (colică) inconstantă, după ortostatism sau efort, posibil la schimbări meteorologice.
Durerea, dacă este prezentă, este localizată în hemiscrot (pe partea afectată) sau inghinal. Unii pacienți pot prezenta tulburări sexuale și nevrotice, fără legătură cu boala. La examenul fizic se poate constata o deformare a hemiscrotului, lărgirea lui la nivelul funicululuiși dilatații ale venelor plexului spermatic (pampiniform), care se golesc în decubit dorsal și se reumplu în ortostatism. Testiculul are volum normal sau poate fi hipo/atrofic și consistență scăzută; se poate observa funcția alterată și latesticulul bilateral, situație în care spermatogeneza este foarte grav afectată (Schneck F, și colab, 2002) (55).
Forme clinice de varicocel:
varicocel primitiv (esențial, idiopatic) – debutul este postpubertar, la 15-20% dintre bărbați, fără o cauză evidentă; predomină pe partea stângă (în 85-98% dintre cazuri);
varicocel secundar (simptomatic) – apare tardiv, după vârsta de 40 de ani; de obicei are un debut spontan, bilateral, ca urmare a prezenței unui obstacol în curgerea sângelui din venele spermatice, nu se reduce în clinostatism.
Clasificare varicocelului în funcție de grad (Matthew M.și colab.,2014; Schneck F și colab.,2002; Sheehan și colab, 2014) (42,55, 56):
gradul I: varicocelul este palpabil doar la manevra Valsalva,
gradul II: varicocelul este palpabil în decubit, dar nu este vizibil,
gradul III: varicocelul este vizibil și palpabil în decubit (acest grad asociază un prognostic nefavorabil pentru fertilitatea pacientului).
Fig. 2.1: Varicocel stâng gradul III
2.1.4. Evaluarea diagnostică a pacientului cu varicocel
Diagnosticul pozitiv trebuie să permită diferențierea între cele două forme clinice, varicocelul idiopatic de cel secundar (în cazul unor patologii primare, determinante: compresiunea/invazia extrinsecă a venei spermatice interne de către un proces tumoral de vecinătate, tromboză de venă renală sau venă cavă inferioară), utilizînd în acest scop mijloace imagistice (ecografia sau tomografia computerizată a rinichilor și spațiului retroperitoneal), înaintea oricărui gest terapeutic (37).
În situația unui varicocel cu debut brusc, cu localizare pe partea dreaptă sau atunci când varicocelul nu-și reduce dimensiunile în decubit, putem suspiciona drept cauză o compresiune retroperitoneală.
În toate cazurile diagnosticate cu varicocel se include obligatoriu spermograma, pentru a putea evalua în timp rezultatul terapeutic (calitativ și cantitativ) asupra spermatogenezei.
Principalele metode de investigare a pacientului cu varicocel sunt:
Ultrasonografia scrotală – reprezintă o investigație de bază în evaluarea leziunilor testiculare și scrotale (55).
Ultrasonografia Doppler color scrotală, utilizată pentru investigația varicocelului, poate identifica un diametru venos pampiniform mai mare de 2-3 mm, situație considerată anormală; depistarea unui flux sanguin retrograd prin manevra Valsalva este semnificativ pentru diagnostic.
Flebografia este considerată cea mai precisă metodă de diagnostic a varicocelului; poate constata fluxul retrograd de substanță de contrast, indusă de manevra Valsalva, din vena renală în plexul pampiniform scrotal.
Computer tomografie. Sunt și cazuri care au indicații pentru realizarea unei tomografii computerizate sau rezonanțe magnetice a pelvisului, iar acestea includ evaluarea unui pacient cu varicocel drept solitar, ce poate fi asociat cu o patologie retroperitoneală tumorală, și pentru evaluarea testiculului nepalpabil.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu: tumora testiculară/scrotală, hidrocelul comunicant, hidrocelul cordonului spermatic, hernia inghinală/inghino-scrotală, chistul epididimar, hematomul scrotal, orhiepididimita (16).
Tabel II.1: Diagnosticul diferențial al durerii testiculare cronice
(după Sunghyun Paick , Woo Suk Choi, 2018)(60)
DES: dietilstilbestrol; VHL: sindrom Von Hippel-Lindau; CT: computer tomografie.
2.2. Tratamentul pacientului cu varicocel
2.2.1. Indicații terapeutice și tehnici curente de tratament
Asociațiile americane de specialitate de patologie reproductivă (Association Male Infertility Best Practice Policy Committee and the American Society for Reproductive Medicine Practice Committee, raport despre varicocel și infertilitate, 2004) (28) recomadă ca tratamentul pentru varicocel la vârsta adultă să fie luat în considerare atunci când 1) varicocelul este palpabil la examinarea fizică, 2) cuplul este diagnosticat cu infertilitate, 3) partenerul de sex feminin prezintă o fertilitate normală sau o cauză potențial tratabilă a infertilității și 4) partenerul de sex masculin are parametrii anormali ai materialului seminal sau rezultate anormale asupra testelor funcției spermatozoizilor. Totuși, aceste indicații sunt rareori valabile la adolescent / adulții tineri (Jungwirth A și colab., 2012)(28).
Tratamentul varicocelului pentru infertilitate nu este indicat la pacienții cu o calitate normală a materialului seminal sau care prezintă oformă subclinică de varicocel. Remedierea varicocelului la adolescenți ar trebui să se ia în considerare atunci când există dovezi obiective de reducere a dimensiunii testiculului ipsilateral. În restul cazurilor, adolescenții / tinerii adulți trebuie să fie urmăriți anual ultrasonografic sau prin analiza materialului seminal pentru a detecta cât mai precoce semnele unei leziuni testiculare accelerate.
Recent, Asociația Europeană de Urologie a lansat ghiduri similare de bună practică, în care se arată că (Jungwirth A și colab., 2012)(28):
1) tratamentul varicocelului este indicat adolescențilorcu eșec progresiv al dezvoltării testiculare, documentat prin examen clinic serios,
2) nu există dovezi care să indice beneficiile tratamentului varicocelului la bărbații infertili care au spermogramă normală sau prezintă o formă subclinică varicocel;
3) intervenția chirurgicală a varicocelelor trebuie luată în considerare în cazurile de varicocel clinic, cu oligospermie și o durată a infertilității mai mare de 2 ani sau în cazurile de infertilitate de cuplu inexplicabile.
Cu toate acestea, având în vedere cele mai recente cercetări ale efectului varicocelului asupra volumului testiculelor, nivelului de androgeni și calității materialului seminal,recomandările privind intervenția chirurgicală reparatorie la adolescenți vor fi probabil ajustate.
Simpla prezență a varicocelului nu indică întotdeauna osancțiune chirurgicală, terapia exclusiv intervențională urologică fiind indicată în situația existenței efectelor gonadotoxice ale varicocelului, respectiv un testicul mai mic cu mai mult de 2 ml față de congener, o spermogramă ce atestă oligospermie sub 20 milioane/ml și spermatozoizi cu motilitate redusă cu 30-50%. Prezența simptomatologiei asociată varicocelului (durere/jenă locală) reprezintă o indicație relativă, iar intervenția chirurgicală se recomandă doar în caz de documentare a refluxului venos. De asemenea, asocierea unor grade variate de impotență nu constituie o indicație operatorie a varicocelului (Sunghyun Paick , Woo Suk Choi, 2018; Jungwirth A și colab., 2012) (60,28).
În principiu, tehnica terapeutică (operatorie sau minim invazivă) vizează întreruperea refluxului venos reno-spermatic. Acest lucru poate fi obținut prin metode endovasculare, laparoscopice și chirurgicale clasice (Thomas A, Nagler HM, 1995)(64):
Embolizarea selectivă transvenoasă: presupune cateterism transfemural al venei spermatice interne ca pentru flebografia selectivă prin tehnica Seldinger și embolizarea în sens retrograd a trunchiului spermatic.
Fig. 2.2: Terapia varicocelului (după Thomas A, Nagler HM, 1995)(60):
(a,b) abordare chirurgicală clasică (c) metoda laparoscopică, (d) embolizare selectivă de venă spermatică internă.
Abordarea laparoscopică: principial, este similară tehnicii chirurgicale deschise (retroperitoneale înalte), cu excepția particularităților specifice ale abordului transperitoneal; presupune aplicarea de clipuri pe trunchiul/trunchiurile venoase spermatice interne și secționarea lor între clipuri.
Abordarea chirurgicală: reprezintă soluția terapeutică principală pentru varicocelul primar (se realizează un procedeu minim traumatic, scurt, eficient, ieftin, și presupune recuperare rapidă); constă în ligatura sau secționarea venelor spermatice la diferite nivele (deasupra canalului inghinal sau la nivel scrotal), cu menajarea arterei spermatice. În practica curentă întâlnim procedeele retroperitoneale înalte (abord deasupra canalului inghinal) care dau cele mai bune rezultate (procedeu Palomo, Ivanissevich).
Metoda terapeutică în varicocel este aleasă în funcție de cauză, astfel, spre deosebire de majoritatea condițiilor pretesticulare și necompresibile care sînt corectabile prin manipulare hormonală, cele testiculare sunt, în mare parte, ireversibile. Cauzele posttesticulare de varicocel beneficiază în mare masură de terapia chirurgicală, scopul acestor intervenții fiind eliminarea refluxului sanguin retrograd în venele spermatice interne (Schneck F, Bellinger M, 2002; Jardin A, 1998)(55,26).
Procedura chirurgicală clasicăpresupune ligatura venelor spermatice interne, deasupra orificiului inghinal profund. Această intervenție poate fi realizatăși laparoscopic. Pot fi folosite și metode percutanate (cateter cu balonet, substanțe sclerozante) pentru a determina obstrucție venoasă, dar aceste interventii sunt, în mod particular, indicate pacientului infertil la carese practică venografie spermatică internă percutanată.
2.2.2. Tratament non-chirurgical
Managementul terapeutic al varicocelului asociat cu dureri testiculare ar trebui să înceapă cu un tratament conservator și o perioadă de observare, care este eficient la unii pacienți. O perioadă de observație prelungită permite diferențierea altor surse potențiale de durere (de exemplu, traume minore și musculatura musculară tensionată) (Sunghyun Paick, Woo Suk Choi, 2018) (60). Tratamentele conservatoare includ medicamentele antiinflamatoare nesteroidiane și o reducere a activității fizice, dar eficacitatea unui asemenea tratament este discutabilă. Yaman și colab. (2000) (66), au raportat în studiul lor că la 5/119 (4,2%) bărbați s-a rezolvat durerea cu un tratament conservator, iar Chen SS (2012) a arătat că la 15/99 (15,2%) dintre bărbați ameliorarea durerii s-a obținut după 4 săptămâni de tratament conservator.
Date recente au arătat utilitatea medicamentelor flebotrofice la pacienții cu varicocel. Fracțiunea micronizată flavonoidică purificată (MPFF) este un medicament flebotrofic oral care îmbunătățește tonusul și elasticitatea venoasă și reduce distensia venelor, precum și timpul de golire venos la pacienții cu insuficiență venoasă cronică. Kiliç și colab. (2005) (31), au arătat că terapia cu MPFF pe cale orală timp de 6 luni a fost sigură și eficientă, într-un studiu care a inclus 16 pacienți cu varicocele dureroase. Totuși, nu se poate face nicio recomandare pentru utilizarea MPFF până în momentul când rezultatele nu sunt confirmate de un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo.
Modalitățile de tratament non-chirurgicale pentru varicocel asociat infertilității sunt totuși puțin documentate, și este nevoie de mai multe studii clinice, vaste, bine concepute. A fost studiată asocierea dintre L-carnitină în combinație cu cinnoxicam, un agent antiinflamator nesteroidian, în tratamentul infertilității la bărbații cu varicocel, dar această terapie nu a reușit să arate o îmbunătățire a parametrilor seminali la bărbații cu varicocel clinic (G. Cavallini și colab, 2004) (10). Într-un alt studiu (S. Micic și colab., 1990) (44), folosirea pe cale orală a Kalikreinei (600 u.i/zi) pe o perioadă de 3 luni a condus la o îmbunătățire a calității spermogramei, atât a motilității spermatozoizilor cât și a morfologiei lor, la un grup de pacienți diagnosticați cu varicocel și astenozoospermie. Se pare că și utilizarea de menotropin urmată de intervenția chirurgicală reparatorie conduce la îmbunătățirea calității materialului seminal, comparativ cu varicelectomia practicată singură (A. F. de Rose și colab., 2003) (54).
Studii mai recente, au arătat beneficiul utilizării de vitamine și agenți antioxidanți în tratamentul bărbaților infertili diagnosticați și cu varicocel. Astfel, administrarea zilnică pe cale orală de pentoxifilină, zinc și acid folic timp de 3 luni poate duce la o îmbunătățire în morfologia spermatozoizilor (A. Olivia și colab., 2009) (48). Într-o altă lucrare a lui Paradiso Galatioto și colab. (2008) (19), s-a arătat că o combinație de vitamine și minerale a fost în măsură să îmbunătățească numărul de spermatozoizi la bărbații cu oligozoospermie persistentă după embolizarea varicocelului, dar nu a determinat creșterea ratei de sarcină la 1 an post-intervenție.
2.2.3. Tratament chirurgical
Scopul intervenției chirurgicale pentru corectarea varicocelului este întreruperea fluxului sanguin retrograd (reflux) în plexul pampiniform. Există două abordări de bază pentru realizarea acestui obiectiv (6,57).
Prima este abordarea intravasculară prin care canalele venoase sunt canulate și ocluzate folosind ovarietate de materiale neabsorbabile, de exemplu embolizarea percutanată.
A doua abordare implică ligarea externă a venelor folosind fie o intervenție chirurgicală deschisă, fie laparoscopică.
Tratamentul „gold standard” acceptat în prezent pentruvaricocel este corecția chirurgicală, fie prin abordare clasică deschisă, sau prinembolizarea percutanată a venei spermatice interne. Indiferent de tehnica aleasă, obiectivul final se bazează pe ocluzia venelor dilatate care compunplexul pampiniform (57).
Abordările înalte retroperitoneale (Palomo), radiologice și laparoscopice, permit ligareavenei gonadale.
Abordările inghinale (Ivanissevich) și subghinale permit ligarea venelor spermatice externe și cremasterice, care pot contribui la patogeneza varicocelului și pote juca un rol în recurență acestuia.
Embolizarea percutanată oferă o recuperare rapidă șipoate fi realizată cu succes în aproximativ 90% dinîncercări (4). Totuși, tehnica cere expertiză radiologică intervențională și comportă posibile complicații grave, inclusiv perforarea vasculară, migrarea bobinei și tromboza de plex pampiniform (R. D. Shlansky-Goldberg și colab, 1997; W. Bahren și colab., 1983; S. C Ayan și colab., 2009) (4,6,57).
Varicocelectomia laparoscopică oferă o magnificare microscopică importantă a imaginii și se asociază cu o rată de succes foarte bună, iar riscul formării postoperatorii a hidrocelului șirecurența în amonte, variază de la 10% la 5% din cazuri. Un dezavantaj al acestei tehnici ar fi faptul căaceastă abordare presupune o specializare suplimentară și materiale cu costuri ridicate. Și nu în ultimul rând, deși este considerată o abordare minim invazivă pentru mai multe patologii abdominale, este considerabil mai invazivă decât abordare microchirurgicală deschisă și este legată de complicațiile inerente ale unei proceduri laparoscopice, cum ar fi leziuni vasculare și intestinale (S. C Ayan și colab., 2009; A. M. Al-Kandari și colab., 2007) (3,4).
Varicocelectomia chirurgicală deschisă se realizează prin abord retroperitoneal, inghinal sau subinghinal. Ligaturarea retroperitoneală înaltă a venei spermatice interne (tehnica Palomo), deși este ușor de efectuat, se asociază cu rate de recurență și de formare a hidrocelului ridicate. Abordările inghinale și subinghinale permit ligarea vaselor spermatice externe. O lărgire adițională, la ambele tehnici, permite o mai bună vizualizare și prezervare a vaselor spermatice arteriale și limfatice, evitând astfel atrofia testiculară și formarea hidrocelului (C. V. Hopps și colab., 2003) (23).
Principala diferență între abordarea subinghinală și cea inghinală este aceea că deschiderea aponevrozei musculare oblice externeeste evitată în prima, ceea ce poate implica o recuperare postoperatorie mai scurtăși mai puțin dureroasă. Cu toate acestea, nu existăexistă date obiective care să justifice un avantaj clar al unui procedeu față celălalt.
Variceloectomia bilaterală în același timp operator, este o tehnică recomandată atunci când este vorba despre un varicocel bilateral palpabil (J. Libman și colab., 2006)(39).
Factori de prognostic
Principalii factori prognostici corelați cu succesul intervenției chirurgicale sunt: gradul vaicocelului, tipul și durata durerii, indicele de masă corporală (IMC), metodele conservative anterioare precum și tipul de metodă chirurgicală folosit (11). În orice caz,acești indicatori preoperatori nu sunt cvasiprezenți în toate studiile raportate în literatură, deoarece durerea este dificil de descris subiectiv și precis, și poate duce ladiagnoză incorectă și selectare greșită a cazurilor pentru operație.
Gradul varicocelului
Un grad mare al varicocelului este un predictor negativ.Yaman și colab. au raportat următoarelerezultate pe un lot de 82 de paciențidupă varicocelectomie: 87,8% (72/82) au fost corectate complet și au evoluat bine, în timp ce 11,0%(9/82) nu au avut o evoluție favorabilă postoperator; dintre aceștia, 6,1% (5/82) erau diagnosticați cu varicocel gradul 3, 3,7% (3/82) gradul 2 și 1,2% (1/82) varicocel gradul 1 (66).
Caracterul și durata durerii testiculare
Durerea ușoară de tip jenă dureroasă asociată cu varicocelulpare a fi un predictor bun. Kim și colab. (2012) au arătat că tipul de durere este un predictor independent de rata de succes a intervenției chirurgicale; ei au raportat o rată de succes de 100% (24/24) când durerea a fost nesemnificativă și de 78,4% (29/37) în cazurile care asociau senzații dureroase (29). Niciunul dintre pacienți nu au acuzat dureri intense, ascuțite. Totodată ei au observat că pacienții cu o perioadă mai lungă de durere înainte de intervenție chirurgicală au avut o evoluție mai bună.
Indicele de masă corporală (IMC)
Un IMC mai mare se asociază cu un prognostic mai nefavorabil în cazurile de varicocel dureros. Park și colab. (2011), au arătat că evoluția nefavorabilă se înregistrează la cazurile care asociază un IMC >22 kg/m2 (46). Totuși, alte studii, au arătat că IMC-ul la respondenți și non-respondenți a fost de 21,3 și, respectiv, de 22,1 kg / m2, o diferență care est esemnificativ statistic (Chen SS, 2012) (12).
În concluzie, durerea testiculară cronică este o manifestare comună, care afectează până la 2% – 10% dintre pacienții cu varicocel, iar varicocelectomia este încă tratamentul cel mai preferatfiind asociată cu o rată de succes de aproximativ 80% pentru ameliorarea durerii. Cu toate acestea, continuarea investigațiilor și studiile clinice randomizate realizate pe o perioadă mai lungă de timp sunt încă necesare.
2.2.4. Avantajele și dezavantajele microchirurgiei
Varicocelectomia microchirurgicală a devenit o metodă de elecție datorită ratei de succes ridicate și a morbidității scăzute (Kumar Rajeev, Shah Rupin, 2005) (35). Această tehnică poate fi efectuată în ambulatoriu, fiind o procedură care necesită un timp de operare de aproximativ 25-45 de minute pentru rezolvarea unui varicocel unilateral. Disecția microchirurgicală oferă o vizibilitate mai bună a structurilor cordonului. Afectarea accidentală a arterei testiculare, care se pare că este asociată cu un risc de atrofie testiculară, poate fi evitată prin vizualizarea sa clară la microscop. Mai mult decât atât, imaginea microscopică mărită poate permite repararea arterei testiculare, dacă a fost accidental lezată în timpul intervenției chirurgicale. De asemenea, permite separarea și conservarea vaselor limfatice care altfel ar putea conduce postoperator la formarea unui hidrocel, permițând în timp ce în același timp și o mai bună identificare a tuturor venelor afectate pentru evitarea recurenței varicocelului.
Prin urmare, în prezent, varicocelectomia sub-inghinală microchirurgicală cu un efort deosebit de a păstra artera testiculară șilimfaticele este considerată standardul chirurgical de aur prin faptul că are cele mai scăzute rate de recurență, atrofie testiculară, hidrocel postoperatorși se asociază cu cea mai mică morbiditate în ceea ce privește desuturarea faciilor și a planurilor musculare.
O evoluție favorabilă a fost înregistrată și în cazurile rezolvate prin microchirurgie la adolescenții cu varicocel, comparativ cu rezultatele obținute prin metode clasice (retroperitoneale, tehnica massligation), care au o rată a complicațiilor de 15%și o rată de apariție a hidrocelului postoperator de 7- 9%; de exemplu, în studiul realizat de Schiff și colab., s-a arătat că abordarea subghinală microchirurgicală a oferit mai puținmorbiditate, cu o rată de apariție postoperatorie a hidrocelului de 1% (Kumar Rajeev, Shah Rupin, 2005) (35).
2.3. Infertilitatea masculină la pacienții cu varicocel
2.3.1. Varicocelul, o cauză a infertilității masculine
Varicocelul este o patologie comună în întreaga lume și este considerat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) ca fiind prima cauză a infertilității masculine (71). Cu toate acestea, varicocelul nu sunt doar o descoperire întâmplătoare și frecventă la bărbații infertili, ci că se găsesc și la bărbați fertili (Templeton A, 2003) (63). De fapt, majoritatea pacienților cu varicocel păstrează funcția testiculară și au o spermatogeneză normală. Mecanismul exact al infertilității asociate cu varicocel rămâne neclar (Sheehan MM și colab., 2014) (56), dar mai multe studii au arătat de-alungul timpului că varicocelul aretotuși un efect negativ asupra spermatogenezei (Neto FT și colab, 2016) (46).
Spermatogeneza este un proces complex și este controlată de hormoni și de o mulțime de alți factori. Este bine cunoscut faptul că spermatogeneza este controlată de axa hipotalamo-pituitară-gonadală. Încă se cercetează modul în care varicocelul afectează parametrii materialului seminal, care de obicei variază de la normal la astenospermia ușoară sau moderată, teratospermie sau astenoteratospermia. Inițial, concentrația spermei nu este gravafectată, deși mai târziu toți cei trei parametri ai spermeipoate să se deterioreze treptat, până la afectare gravă cu azoospermie, într-un procent redus de cazuri (Papadimas J, Mantalenakis S., 1983) (49); se pare totodată că nu este o corelație semnificativă între gradul de afectare a spermatogenezei și dimensiunea varicocelului (Villanueva-Diaz CA și colab., 1999) (66). S-a demonstrat că bărbații infertili cu varicocel au, de obicei, niveluri ușor crescute ale FSH-ului (Pasqualotto FF și colab., 2015) (51). Într-un studiu efectuat de OMS (1992) s-a arătat o concentrație semnificativ mai mică a spermei la bărbații infertili cu varicocel, comparativ cu bărbații cu infertilitate idiopatică, dar nu au furnizat date privind motilitatea și morfologia spermatozoizilor (52).
Ipoteza că varicocelul afectează progresiv funcția testiculară la bărbații adulți se bazează pe observația că boala este mai frecventă la bărbații infertili, în special la cei cu infertilitate secundară; se speculează că infertilitatea secundară este datorată creșterii progresive și cronice a varicocelului.Pe baza acestor presupuneri, unele studii sugerează chirurgia reparatorie a varicocelelor, pentru a evita orice efecte negative asupra funcției testiculare (Gorelick JI, Goldstein M., 1993) (21).
Mecanismele fiziopatologice care duc la infertilitatea asociată varicocelului nu sunt complet elucidate, dar se presupune că sunt posibile cinci mecanisme care pot contribui:
(1) hipoperfuzia care duce la hipoxie,
(2) stresul termic,
(3) stresul oxidativ,
(4) dezechilibre hormonale și
(5) toxine exogene.
Nu toți bărbații cu varicocel asociază și infertilitate, ceea ce ne determină să credem că sunt și alți factori moleculari și genetici care ar putea juca un rol în înțelegerea acestor mecanisme. Sunt studii în acest sens care sugerează o componentă genetică, arătând că se înregistrează o rată semnificativ mai mare a varicocelului printre rudele de gradul întâi ale bărbaților cu varicocel comparativ cu martorii (Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (42).
Hipoperfuzia care duce la hipoxie
Presiunea arterială în arteriolele pre-capilare și venulele post-capilare de la nivelul testiculului este foarte scăzută în comparație cu multealte țesuturi din organism. În consecință, micromediul testicular este extrem de sensibil la schimbări chiar minime ale tensiunii arteriale (Sweeney TE și colab., 1991) (61).
La bărbații cu varicocel, mărirea patologică a plexului venos pampiniform cauzează stază venoasă și un debit retrograd care posibil afectează sistemul de schimb de căldură în testicule, ceea ce duce la temperaturi ridicate în scrot. Mai mult, orice creștere a presiunii venoase provoacă o vasoconstricție compensatorie a arteriolelor pre-capilare ca mecanism de reglare a fluxului arterial pentru a menține homeostazia cu privire la presiunea intrasteticulară (Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (42).
Această vasoconstricție arteriolară pre-capilară duce la hipoperfuzia testiculelor, diminuând astfel eliberarea oxigenului și a substanțelor nutritive din micromediul testicular în celule. Totodată cercetătorii au descoperit că nivelurile HIF-1α testiculare, ca raspuns la hipoxia indusă de varicocel, au fost asociate cu creșterea apoptozei celulelor germinale, contribuind astfel la infertilitatea masculină (Wang H și colab., 2010) (68).
Stresul termic
În 1959, Dahl și Herrick sugereau faptul că sângele arterial infuzat din artera testiculară este răcit de către sângele venos care se scurge în plexul pampiniform, și că acest mecanism de schimb de căldură contracurent este responsabil de menținerea temperaturii la nivelul scrotului cu câteva grade sub temperatura de bază a corpului, ca un mijloc de a optimiza mediul pentru funcționarea testiculară normală (39). Astfel, vasodilatarea plexului venos pampiniformla bărbații cu varicocel, care duce la stază venoasă și flux retrograd, probabil modifică sistemul de schimb de căldură în contracurent în testicule, împiedicând astfel răcirea sângelui arterial, ceea ce duce la hipertermie scrotală (Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (42).
În testicule, multe dintre enzimele responsabile de sinteza de ADN funcționează într-o manieră dependentă de temperatură și prezintă o activitate optimă la temperaturile mai scăzute ale mediului testicular normal; astfel că temperaturile mai crescute asociate cu varicocelul impun un stres termic care ar putea perturba funcția acestor enzime (Fujisawa M și colab., 1989; Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (17,42). De fapt, în studiul realizat de Fujisawa și colab. se arată că bărbații cu varicocel care asociază infertilitate prezintă o activitate scăzută a topoizomerazei I și ADN polimerazei, două enzime cheie implicate în sinteza ADN-ului; iar în 2013 De Amicis și colab. (15) au constatat în sperma acestor pacienți o expresie redusă a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K), o proteină cheie implicată în reglarea reacției acrosomice și fertilizării.
Alte gene dereglate în condiții de stres termic sunt HSPA5 (o genă ce codifică heat shock protein 5) și HSPA2 care sunt subexprimate la bărbații cu varicocel comparativ cu grupul control ceea ce sugerează că o scădere a proteinelor de șoc termic conduc la creșterea susceptilității testiculelor la temperaturi ridicate.
Stresul oxidativ
Speciile de oxigen reactiv (ROS) sunt produse secundare ale diferitelor căi metabolice din celulă care servesc drept regulatori cheie în evenimentele celulare vitale. În tractul reproductiv masculin, ROS joacă roluri importante în spermatogeneză. Căile de transducție a semnalului mediate-ROSsunt necesare pentru capacitate, hiperactivarea și reacția acrosomală, toate procesele prin care sperma atinge maturitatea sa funcțională (de Lamirande E și colab., 2008; Agarwal A și colab., 2004) (37,1). În mod normal însă, un sistem de apărare antioxidant care constă din agenți de curățare a radicalilor liberi, antioxidanți de rupere a lanțului șienzimele care descompun ROS și metaboliții lor, reduc încărcătura oxidantă și conferă protecție împotriva unor astfel de stresuri oxidative. Prin urmare, eșantioanele de material seminal provenite de la bărbații cu varicocel prezintă niveluri crescute de ROS și sunt asociate cu o fragmentare a ADN crescută (DFI) care îmbunătățește evoluția post-varicocelectomie, sugerează că un dezechilibru între încărcătura oxidantă și sistemul natural de apărare antioxidant ar putea juca un rol în dezvoltarea infertilității la pacienții cu varicocel (Li F. și colab., 2012) (38).
Dezechilibre hormonale
Celulele Leydig, ca răspuns la stimularea cu hormon luteinizant (LH), sintetizează și secretă testosteronul, care semnalează local, în testicule (semnalizare paracrină) și distal, în organism (semnalizare endocrină). Deoarece testosteronul este necesar pentru spermatogeneza adecvată, a fost postulat că tulburări în funcția celulelor Leydig și prin urmare în nivelurile de testosteron, ar putea contribui la fiziopatologia varicocelul asociat infertilității (39).
Cercetătorii au descoperit o scădere în activitatea 17,20-desmolazei și 17-α-hidroxilazei, ambele enzime cheieîn biosinteza testosteronului, conducând la scăderea nivelului de testosteron intratesticular. Testosteronul se leagă de receptorii androgen (AR) pentru a forma un complex care leagă ADN-ul și controlează activitatea multor androgeni. Expresia AR este semnificativ scăzută la bărbații infertili cu varicocel comparativ cu bărbați infertili fără varicocel și din lotul control (Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (42). Un studiu realizat de Zalata și colab. (67) indică faptul că expresia AR este semnificativ corelată cu numărul de spermatozoizi, motilitatea și morfologia spermatozoizilor. Anomaliile genetice ale receptorilor androgenici pot afecta căile de semnalizare ale testosteronului mediate de aceștia.
Toxine exogene
Recent, cercetătorii au explorat contribuția expunerilor ocupaționale de mediu la infertilitatea asociată varicocelului. Faptul că există o asociere bine stabilită între fumat și scăderea calității materialului seminal a condus la ipoteza că expunerea la substanțele toxice din fumul de țigară, inclusiv cadmiu (Cd2+), ar putea exacerba efectele varicocelului la fumători, ducând la infertilitate (Jeng SY și colab., 2009) (27). Cercetătorii au raportat nu numai niveluri ridicate de Cd2+ în testicule, venele testiculare și fluidul seminal de la bărbații cu varicocel, dar au descoperit, de asemenea, că nivelurile de Cd2+ prezic afectarea funcției testiculare la bărbații cu varicocel (Matthew M. Sheehan și colab., 2014) (42).
Deși mecanismul prin care Cd2+ se acumulează în testicule este încă necunoscut, se pare că procesul este probabil să aibă loc în două etape. Cd2+ trebuie mai întâi să perturbe bariera sangvină testiculară pentru a intrainterstițiul testicular și trebuie apoi să intre în celulele spermatice în curs de dezvoltareale epiteliului tubular seminifer. Intrarea CD2+ s-ar putea face prin canalele de calciu dependente de tensiune de tip alpha1 (L-VDCC α1) exprimate spermatocitele în curs de dezvoltare (25).
În timp ce L-VDCC α1 controlează homeostazia calciului (Ca2+) în testicule, aceste canale Ca2+ sunt incomplet cation specifice, permițând altor cationi bivalenți, cum ar fi Cd2+, să intre în celulele epiteliul tubular seminifer (Benoff S. și colab., 2005) (7). Transportul Cd2+ prin L-VDCC α1, apoi, ar putea modula deteriorarea testiculară mediată de Cd2+.
Benoff și colab. au constatat de asemenea că microdelețiile din exonii 7-8 în porii conductori de cationi ai genei L-VDCC α1 modifică structura porții, reducând astfel în continuare selectivitatea din porii conducători de cationi.
2.3.2. Oportunitatea tratării varicocelului asociat infertilității în epoca tehnologiilor de reproducere asistată
Datele actuale din literatura medicală referitoare la efectul varicoceloectomiei asupra infertilității sunt atât de incoerente astfel că o interpretare definitivă a constatărilor este dificilă, în primul rând datorită diferențelor de tratament și a evoluției postoperatorii. Mulți ani s-a crezut că o terapie chirurgicală reparatorie a varicocelului la bărbații infertili poate crește șansele de recuperare a funcției reproductive prin îmbunătățirea numărului de spermatozoizi, iar acest lucru a fost considerat drept o creștere a fertilității (27). Totuși sunt rezultate contradictorii privind rata de ameliorare a fertilității post-cură chirurgicală a varicocelului, fiind și studii care au demonstrat căoperația chirurgicală nu influențează în mod spectaculos capacitatea de concepție a bărbatului, în ciuda faptului că s-a înregistrat o îmbunătățire a calității spermei în aproximativ 50% din cazuri; iar uneori, după un tratament de success, unii bărbați au avut o recidivă a varicocelului după luni sau chiar ani de la intervenția chirurgicală.
Răspunsul la întrebarea dacă varicocelectomia îmbunătățește sau nu fertilitatea variază de la studiu la studiu și se datorează unei largi varietăți de modele experimentale și, mai important, criteriilor de selecție a pacienților. Deși au fost documentate mai multe deranjamente și modificări moleculare în patogenia varicocelului, problema centrală este dacă repararea sau nu a acestei condiții îmbunătățește fertilitatea (38). Într-un studiu mai recent, care prezintă avantajele reparării chirurgicale a varicocelului, Kibar și colab. au arătat o valoare îmbunătățire semnificativ statistic a concentrației spermei, a motilității și morfologiei spermatozoizilor, la bărbați cu infertilitate și anomali morfologice Kruger (27). Studiul a inclus doar 90 de pacienți și, deși au fost raportat datele privind sarcina, nu a existat niciun grup de control pentru comparație. În 2007, Marmar și colab., într-o altă meta-analiză au inclus date privind rata de succes a sarcinii post varicelectomie și au concluzionat că varicocelectomia chirurgicală a îmbunătățit semnificativ fertilitatea la pacienții selectați în mod corespunzător (41). Fretz și Sandlow (2002) au sintetizat principalii factori predictictivi pre-operativi pentru îmbunătățirea calității lichidului spermatic (Tabel II.2) (18).
O întrebare frecventă privind abordarea terapeutică la cuplurile infertile cu varicocel este oportunitatea tratării mai întâi a varicocelului sau aplicarea directă a tehnicii ICSI (Injectare Intracitoplasmică de Spermatozoizi).
Tabel II.2: Factori pre-operatori predictivi pentru îmbunătățirea lichidului seminal
după corecția chirurgicală a varicocelului
FSH: hormon foliculostimulant; GnRH: hormon de eliberare a gonadotropinei
Se pare că avantajul de a trata mai întâi varicocelul este că oferă o bună oportunitate pentru o concepție naturală. Totodată, este mai eficient și din punct de vedere al costurilor, mai alesdacă sunt planificate sarcini ulterioare. Principalele criterii pentru a selecta pacienții candidați la repararea varicocelului sunt (American Urological Association and The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2004) (40):
Infertilitate de cel puțin un an.
Prezența unei varicocel palpabil în ortostatim și în timpul unei manevre Valsalva.
Nu există nici o cauză detectabilă sau o cauză ireversibilă de infertilitate feminină.
Dimensiunea normală a testiculelor (> 15 cm3) sau diminuarea ușoară a testiculului ipsilaterale.
Evaluarea a cel puțin două analize ale materialului seminal la trei luni interval. Prezența analizelor normale ale materialului seminal exclude varicocelul drept cauză a infertilității. În mod obișnuit, efectele varicocelului asupra parametrilor spermei constau în astenospermie ușoară sau moderată, teratospermie sau astheno-teratospermie. Inițial, concentrația spermei nu este grav afectată, deși mai târziu toți cei trei parametri ai materialului seminal se pot deteriora treptat, ducând în final la azoospermie (în foarte puține cazuri).
Valori normale sau ușoare creșteri (mai mici decât dublu valorilor limitei superioare a intervalul normal) a nivelurilor FSH serice, deoarece nivelurile foarte ridicate de FSH seric denotă insuficiență testiculară primară.
Alți factori suplimentari care trebuie luați în considerare înainte de stabilirea abordării terapeutice a varicocelului într-un cuplu infertil includ (Gorelick JI, Goldstein M., 1993) (21):
Vârsta avansată a soției (peste 35 de ani) și nivelurile ridicate de FSH serice sunt indicații mai degrabă pentru ICSI, decât repararea chirurgicală a varicocelului.
În cazul prezenței cronice a varicocelului și vârsta avansată a bărbaților, intervenția chirurgicală trebuie evitată.
Repararea chirurgicală a varicocelului este recomandată în caz de infertilitate secundară masculină. Pe de altă parte, dacă pacientul are infertilitate primară, azoospermie, dimensiunea testiculară mică și nivelurile FSH serice crescute, prezența varicocelului ar trebui să fie ignorat, iar intervenția chirurgicală ar trebui să fie evitată, deoarece diagnosticul în acest caz pledează spre tromboză testiculară primară.
Diagnosticul de sindrom SCO (Sertoli cell-only syndrome) sau oprirea maturizării celulare evidențiată în aspiratia spermei din testicule prin utilizarea unor ace foarte fine – fine needle aspiration (FNA) sau biopsia testiculară deschisă denotă insuficiență testiculară primară. Astfel, prezența varicocelului în aceste situații ar trebui ignorat. Dimpotrivă, prezența hipospermatogenezei ușoare sau moderate poate fi atribuită varicocelului, caz în care chirurgia poate fi o terapie rezonabilă de abordare.
Tehnologia de reproducere asistată (ART), inclusiv fertilizarea in vitro (FIV) și injectare intracitoplasmatică a spermei (ICSI) (23), se utilizează în mod obișnuit pentru a trata infertilitatea de cauză masculină (39). Analiza comparativă a ART și varicocelectomiei privind raportul cost-eficiență sugerează că reparația varicocelelor este mai eficientă din punct de vedere al costurilor decât utilizarea ART la bărbații cu parametrii anormali ai materialului seminal (M. V.Meng și colab., 2005), iar aceasta ar trebui luată în considerare în decizia de îngrijirea pacientului. În plus, decizia de reparare a varicocelului înainte de FIV / ICSI poate fi luată în considerare în anumite circumstanțe: bărbați cuazoospermie nonobstructivă (NOA) și histopatologia testiculară favorabilă (pot relua producția de spermatozoizi post-varicocelectomie)(J.W. Weedin și colab., 2010) (69).
Restaurarea spermatogenezei, chiar dacă minimă, oferă posibilitatea de FIV / ICSI fără a fi nevoie de SRT (sperm retrieval techniques). S-a demonstrat că la pacienții care sunt încă azoospermici după varicocelectomie, ratele de succes pentru SRT folosind extracția spermei prin microdisecție testiculară, și în consecință șansa cuplului pentru sarcină,pot fi mărite (K. Inci și colab., 2009) (24).
În ultimii ani, tot mai multe studii au demonstrat că tratamentul varicocelului clinic poate, îmbunătăți rezultatelereproducerii asistate la cuplurile cu infertilitate asociată cu varicocel (K. Inci și colab., 2009; S. C¸ Ayan. și colab, 2002) (24,4).
III. METODOLOGIA CERCETĂRII
Cercetarea actuală a fost proiectată în vederea furnizării de repere științifice (evidențe) pentru formularea ipotezelor de lucru privind abordarea strategică a problemei determinate de infertilitatea asociată varicocelului și pentru aprecierea impactului varicocelectomiei microscopice bilaterale prin abord subinghinal la pacienții diagnosticați cu varicocel bilateral.
Cunoașterea nivelului factorilor etio-patogenetici generatori de varicocel este necesară pentru construirea unei imagini reale despre infertilitate, imagine care va avea rolul de a sta la baza strategiilor și măsurilor terapeutice ce se impun.
Informarea, consilierea și suportul prin pregătirea viitorilor părinți pentru venirea pe lume a unui nou membru în familie în condiții maxime de sănătate va duce implicit la scăderea mortalității intrauterine, scăderea nașterilor premature, scăderea mortalității materne și a mortalității infantile.
3.1. Scopul cercetării
Scopul cercetării a fost acela de a determina eficacitatea varicocelectomiei microscopice bilaterale prin abord subinghinal la pacienții diagnosticați cu varicocel bilateral.
3.2. Obiectivele cercetării
Obiectivul general al cercetării vizează stabilirea eficacității intervenției chirurgicale bilaterale în îmbunătățirea fertilității versus intervenția unilaterală (stângă).
Studiile efectuate la nivel mondial până în prezent, în număr scăzut și de tip retrospectiv, au oferit rezultate neconcludente cu privire la oportunitatea efectuării varicocelectomiei microscopice sub-inghinale bilateral sau unilateral (stâng) la pacienții diagnosticați cu infertilitate și varicocel bilateral (varicocel stâng gradul III însoțit de varicocel drept gradul I/II sau varicocel stâng gradul II însoțit de varicocel drept gradul I).
Obiective specifice:
Evaluarea clinico-paraclinică a pacienților diagnosticați și tratați în Clinica de Urologie II a Spitalului Fundeni București.
Aprecierea particularităților clinico-evolutive ale pacienților în funcție de tipul de intervenție chirurgicală.
Determinarea ratei de succes pentru obținerea sarcinii în funcție de tipul de intervenție chirurgicală.
Rezultatele obținute vor fi discutate în raport cu datele cele mai recente ale literaturii de specialitate și raportat la acestea, se vor focaliza în concepții, teorii și puncte de vedere științifice privind eficacitatea varicocelectomiei microscopice bilaterale prin abord sub-inghinal la pacienții diagnosticați cu varicocel bilateral.
3.3. Material și metode
Pentru îndeplinirea obiectivelor propuse am ales ca centru de prelevare a cazurilor, Spitalul Fundeni București, iar cercetarea s-a realizat etapizat, intervențional, ramdomizat. Ramdomizarea s-a realizat temporal, alternativ (o intervenție unilaterală / o intervenție bilaterală), în funcție de momentul intervenției chirurgicale..
Lotul de studiu este rezultatul unui studiu prospectiv și a inclus 34 pacienți internați și operați pentru varicocelectomie, în perioada 1 ianuarie 2011 – 1 decembrie 2018.
Pacienții incluși în lotul de studiu au avut vârste cuprinse între 18 – 38 ani, cu o medie de 29,23 ani (intervalul 18 – 38 ani).
Tabel III.1: Vârsta pacienților la includerea în lotul de studiu.
Grafic 3.1: Distribuția vârstei pacienților la includerea în lot
Au fost înregistrate și analizate datele demografice ale pacienților, starea la internare (prezența sau absența stării de șoc), datele anamnestice, rezultatul investigațiilor paraclinice de laborator și imagistice, prezența comorbidităților, intervalul debut-prezentare intervenție chirurgicală, tipul intervenției chirurgicale, tipul complicațiilor, factorii prognostici ce influențează rezultatele postoperatorii.
Selectarea subiecților:
Criterii de includere în studiu:
Diagnostic de varicocel bilateral (varicocel stâng gradul III, însoțit de varicocel drept gradul I/II sau varicocel stâng gradul II însoțit de varicocel drept gradul I);
Dorința de a obține o sarcină pe cale naturală;
Imposibilitatea obținerii sarcinii pe cale naturală după un an de contact sexual neprotejat;
Existența a două spermograme care să arate oligozoospermie sau/și astenozoospermie sau/și teratozoospermie;
Spermocultură și probă Stamey negative;
Parteneră cu rezervă ovariană bună (vârsta < 35 ani, valoarea AMH > 1ng/ml, FSH < 10 mUI/ml în faza foliculară a ciclului menstrual);
Absența unei patologii a partenerei care să facă imposibilă sau improbabilă o sarcină naturală.
Criterii de excludere din studiu:
Patologie testiculară ce ar putea să afecteze permanent funcția testiculară:
Testicul necoborât operat sau neoperat
Epididimectomie uni sau bilaterală
Traumatism scrotal sever care a necesitat intervenție chirurgicală scrotală sau a determinat hematom scrotal
Tratament antibiotic pentru o infecție genitourinară cu 3 luni înainte de începerea studiului sau în timpul studiului
Azoospermie preoperator (după centrifugarea spermei)
Obținerea postoperator a unei sarcini pe altă cale decât cea naturală
Retragerea din studiu
Conform designe-ului cercetării, toți pacienții incluși în lot au fost diagnosticați cu varicocel bilateral, având grade diferite, astfel:
– toți cei 34 de subiecți sunt diagnosticați cu varicocel grad III pe partea stângă;
– 30 subiecți au varicocel grad I pe partea dreaptă;
– 4 subiecți au varicocel grad II pe partea dreaptă
în 17 cazuri s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală; 14 pacienți au fost diagnosticați cu varicocel drept gradul I și 3 cu varicocel drept gradul II;
în 17 cazuri s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală stângă; 16 pacienți au fost diagnosticați cu varicocel drept gradul I și 1 pacient cu varicocel drept gradul II;
Fig. 3.1: Repartiția cazurilor incluse în lotul de studiu în funcție de tipul de intervenție și de gradul varicocelului drept
Supravegherea activă și continuă a cazurilor depistate a implicat rezolvarea precoce și/sau prevenirea agravărilor, complicațiilor, cronicizărilor, invalidităților.
Metode și tehnici:
Am urmărit alegerea unor metode și instrumente de lucru care să aibă un grad mare de relevanță asupra fenomenului studiat.
Am recurs la analiza minuțioasă a documentelor medicale (foi de observație, registre medicale) din care am obținut date importante legate de: vârstă, sex, mediul de proveniență, antecedente heredocolaterale etc. În studiul dinamic, care s-a finalizat cu constituirea lotului, aceste date au fost completate prin realizarea unui interviu clinic, folosirea de investigații paraclinice și imagistice utile pentru un diagnostic cât mai complet (realizat de medicii specialiști din clinica respectivă) și studierea protocoalelor terapeutice aplicate. Cercetarea s-a desfășurat atât sub aspect calitativ, cât și cantitativ.
Intervenția chirurgicală
Tratamentul varicocelului constă în secționarea și ligaturarea venelor dilatate. Ligatura se poate efectua clasic, după o incizie la nivelul abdomenului sau modern, folosind o incizie mai mică, practicată la nivel subinghinal.
Varicocelectomia microscopică subinghinală:
Subinghinal – se practică o incizie la două degete deasupra și la un deget lateral față de baza penisului. Dacă există varicocel bilateral, se practică două incizii simetrice subinghinale. Această zonă este locul pe unde cordonul spermatic iese din abdomen. Făcând incizia aici, mușchii abdominali pot fi cruțați, astfel că disconfortul este semnificativ mai mic și timpul până la vindecare se scurtează.
Microscopic – se folosește în timpul intervenției un microscop, care va fi poziționat deasupra pacientului, astfel încât manevrele de precizie sunt realizate privind prin el. microscopul ajută chirurgul să vadă foarte clar toate venele care trebuie legate și, de asemenea, să lase pe loc toate vasele care asigură, după operație, funcționarea normală a testiculului (vasele arteriale și limfatice). Se face o incizie de 2 – 3 cm în zona subinghinală, este localizat cordonul spermatic, apucat și adus în afara corpului pacientului. Folosind microscopul, sunt îndepărtate straturile muculare din jurul cordonului spermatic, iar canalul deferent, arterele și limfaticele sunt lăsate pe loc. Toate venele sunt ligaturate și secționate, inclusiv cele care trec prin mușchiul cremaster. Tracționându-se ușor funiculul este scos. Ramurile ilioinghinale și genitale ale nervului genito-femural sunt evitate și păstrate. Cordonul spermatic este plasat apoi la loc, în corpul pacientului, iar straturile de deasupra (grăsimea și pielea) sunt suturate. Pielea se închide cu un fir intradermic, folosit de către chirurgii plasticieni, pentru ca cicatricea să fie cât mai puțin vizibilă. Disconfortul este foarte mic, recuperarea fiind rapidă. După procedură, pentru căteva zile, zona poate fi ușor edemațiată și amorțită. Cele mai importante complicații ale operației sunt hidrocelul și recidiva.
Tehnica microchirurgicală scade mult frecvența acestor complicații: risc sub 3% de recidivă și un risc sub 1% de hidrocel. La majoritatea pacienților cu varicocel palpabil, spermograma se îmbunătățește după varicelectomia microscopică subinghinală.
În studiul prezent, varicocelul a fost diagnosticat utilizând criteriile standard. Pe baza examinării fizice, a fost evaluat gradul de dilatare a venei spermatice (0 – fără dilatare, 1+, 2+ și 3+). Refluxul venelor din cordonul spermatic și în plexul pampiniform a fost confirmat prin examinarea cu ultrasunete. Formele subclinice ale afecțiunii atunci când dilatarea venei nu a fost palpabilă sau vizibilă în repaus sau în timpul manevrei Valsalva au fost diagnosticate printr-un test de ultrasunete Doppler.
În timpul intervenției chirurgicale, a fost făcută o incizie subinghinală de 2,5 cm și s-a eliberat testiculul. Vizualizând prin microscop, s-au identificat și s-au ligaturat venele spermatice interne, iar venele mai mici au fost cauterizate.
S-a folosit tehnica hidrodisecției pentru identificarea și izolarea arterei testiculare. A fost apoi examinat în mod repetat cordonul spermatic pentru a rămâne în final doar venele deferențiale. Gubernaculul a fost de asemenea diluat suficient, astfel încât venele de pe ambele părți să poată fi identificate și ligate. A fost efectuată eliberarea testiculară și s-au ligat venele spermatice externe, precum și venele gubernaculare.
Metode matematice și cantitative de analiză a datelor
Din punct de vedere statistic, datele colectate au fost analizate cu ajutorul programelor SPSS vs 20 și Microsoft Excel. Pentru analiza statistică s-au folosit următoarele instrumente:
Media: suma valorilor diferitelor variabile raportată la numarul de valori; în lucrarea de față s-a calculat media pentru toate variabilele numerice (de exemplu: vârstă, dimensiuni tumoră);
Mediana: valoarea variabilei care, după ordonarea crescătoare a valorilor variabilei respective, separă prima jumătate a vaorilor de a doua jumătate a valorilor;
Intervalele de încredere: se raportează la valorile cele mai mari și cele mai mici ale variabilelor urmărite și desemnează intervalul în care se pot situa valorile variabilelor;
Frecvența relativă: scorul mediu al unei variabile sau numărul de cazuri care au o anumită valoare/caracteristică;
Tabele de frecvență: cuantificarea datelor colectate prin analiza valorilor diferitelor variabile și integrarea în tabele ale frecvențelor diferitelor valori ale variabilelor urmărite în studiu;
Histograme de frecvență: reprezentarea grafică a tabelelor de frecvență cu crearea unui impact vizual mai mare;
Testele de semnificație statistică (testul chi-pătrat și testul Fisher): pentru aprecierea corelației dintre anumite variabile; valoarea P<0,05 se consideră limită a semnificației statistice;
OR-odds ratio;
3.4. Procedura de lucru
Cercetarea este de tip intervențional, ramdomizat. Ramdomizarea s-a realizat temporal, alternativ (o intervenție unilaterală / o intervenție bilaterală), în funcție de momentul intervenției chirurgicale. În cazul în care pacienții la care s-a practicat intervenția chirurgicală unilaterală (stângă) nu reușesc să obțină o sarcină pe cale naturală la un an de la operație, acestora li se propune efectuarea unei a doua intervenții, pe partea dreaptă.
În timpul studiului, rezultatele postoperatorii au fost evaluate prin controale periodice la 3 luni:
Vizita 1 – evaluare clinică + spermogramă + profil hormonal (FSH, LH, Testosteron)
Vizita 2 – evaluare clinică + spermogramă + profil hormonal (FSH, LH, Testosteron)
Vizita 3 – evaluare clinică + spermogramă + profil hormonal (FSH, LH, Testosteron)
În realizarea diferitelor etape ale cercetării au fost respectate: colaborarea etică cu ceilalți medici implicați în managementul acestor cazuri, adoptarea unei atitudini nediscriminatorii, fără a emite judecăți lipsite de profesionalism, confidențialitatea actelor medicale și a datelor personale, cu excepția datelor statistice incluse în studiu.
După terminarea cercetării propriu-zise care s-a finalizat cu colectarea informațiilor, urmează etapa de prelucrare a datelor constituită din următoarele momente importante: verificarea cantitativă și calitativă, codificarea caracteristicilor și realizarea grupărilor necesare pentru a putea analiza în profunzime fenomenul studiat în colectivitatea aleasă:
verificarea cantitativă – presupune inventarierea informațiilor rezultate din cercetare; constituie un moment important în posibilitatea de corectare a greșelilor;
verificarea calitativă – se referă la verificarea logică a datelor, confruntând anumite aspecte cercetate pentru depistarea unor incompatibilități;
codificarea – reprezintă mijlocul de „cuantificare” a caracteristicilor esențiale, în cazul unui material voluminos (un număr mare de fișe, buletine, foi de observație); aceasta constă în notarea cu un „cod” a tuturor caracteristicilor cantitative și calitative ale fenomenului colectivității cercetate;
gruparea – constă în împărțirea materialului obținut în cercetare după caracteristici cantitative și calitative, pentru a putea analiza în profunzime colectivitatea sau fenomenul studiat:
caracteristici cantitative de grupare: – distribuția populației pe grupe de vârstă, medii de proveniență, sau dinamica fenomenelor demografice (morbiditate; mortalitate) pe ani etc.
caracteristici calitative de grupare: – sunt cele care se referă la repartiția în funcție de tipul de intervenție etc.
Împărțirea pe grupări cantitative și calitative este arbitrară, deoarece gruparea pe categorii omogene se efectuează întotdeauna după caracteristici esențiale, care exprimate chiar numeric cantitativ trebuie să evidențieze întotdeauna calitățile esențiale tipice ale acestor grupe de colectivități sau fenomene, pentru a putea cunoaște structura intimă a acestora, tendința fenomenului, specificul problemei cercetate.
După colectarea tuturor informațiilor acestea au fost introduse într-o bază de date cu ajutorul Programului Microsoft Office Excel 2000 Professional. Prelucrarea statistică a datelor a fost realizată cu ajutorul aplicațiilor Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corporation, Redmond, WA), SPSS® v.20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) și MedCalc v. 12.5.0 (MedCalc Software, Ostend , Belgium).
Ultima parte și cea mai importantă a cercetării – analiza și sinteza – o constituie interpretarea rezultatelor obținute și prezentarea concluziilor. Analiza cercetării începe cu verificarea aspectelor teoretice ale scopului propus și îndeplinirea obiectivelor cercetării. În etapa de analiză se utilizează atât indicatorii și sistemele grafice, cât și toate metodele statisticii matematice: valorile medii, dispersia de la valorile medii, eroarea medie a valorii medii, corelația și regresia etc., pentru a putea compara în timp și spațiu fenomenele, colectivitățile cercetate. Concomitent cu analiza se realizează și sinteza cercetării, a rezultatelor obținute, a concluziilor parțiale, pentru a putea constata ce caracterizează în ansamblu colectivitatea, fenomenul studiat. Analiza și sinteza devin astfel inseparabile în orice cercetare științifică, deoarece aplicate separat există riscul fie de a ne pierde în explicarea noianului de constatări, rezultate parțiale, fie din contră, a rămâne la suprafață, sau a se pierde din vedere caracteristicile esențiale. Prelucrarea și interpretarea datelor acumulate a fost realizată prin metode epidemiologice, statistico-matematice și computerizate. Toate determinările s-au realizat urmând aceleași tehnici de lucru. Determinările au fost realizate prin măsurarea probelor de la subiecții selectați. Instrumentele folosite au conform specificațiilor producătorului o eroare absolută mai mică de 2%.
Măsuri prevăzute pentru respectarea normelor de bioetică și deontologie a cercetării
În cadrul cercetării, toți pacienții incluși în lotul de studiu au primit un document de informare a pacientului și formular de consimțământ informat, pentru a putea folosi în scop științific datele personale ale pacienților, inclusiv fotografii, care au fost aprobate de comisia de etică a spitalului și pe care pacienții l-au citit, l-au completat și semnat, în prezența medicului curant al pacientului.
Pentru respectarea normelor de bioetică și deontologia cercetării nu am utilizat în lucrare numele pacienților, inițialele acestora, numărul foii de observație sau alte date personale de identificare, iar iconografia folosită a respectat normele specificate.
IV. REZULTATE ȘI DICUȚII
Evaluarea clinico-paraclinică a pacienților diagnosticați și tratați în Clinica de Urologie II a Spitalului Fundeni București.
Studiul prezent a fost realizat pe un lot de 34 pacienți investigați și diagnosticați cu varicocel bilateral în cadrul Clinicii de Urologie a Spitalului Fundeni București. Vârsta medie a pacienților incluși în lot a fost de 29,23 ± 5,21 ani. Partenerele pacienților din lot au avut o vârstă medie de 26,64 ± 4,77 ani și nu au fost diagnosticate cu patologii de risc pentru infertilitate.
În privința comorbidităților prezente la pacienții incluși în lot, 3 dintre aceștia au prezentat infecții urogenitale în antecedente, un caz cu DZ și un caz prezenta constipație cronică. De asemenea, nouă dintre pacienți au declarat că sunt fumători, având un consum mediu de 14.45 ± 5.84 țigări / zi și o vechime de aproximativ 5.84 ± 4.77 ani.
În ceea ce privește tulburările de reproducere, 24 de pacienți dintre cei investigați au putut aprecia perioada de infertilitate până la momentul intervenției chirurgicale. Astfel, s-a observat o perioadă medie de 38,12 ± 27,56 luni (intervalul 12 – 118 luni).
Investigarea pacienților înainte de practicarea intervenției chirurgicale a arătat următoarele valori hormonale:
valorile medii ale FSH au fost 5.02 ± 2.56 mIU / ml (intervalul 1,5 – 11,6),
pentru LH, media obținută a fost de 4.72 ± 2.18 mIU / ml (intervalul 2,15 – 11,7),
iar pentru testosteron, s-a observat o medie de 17.01± 6.43 nmoli/L (intervalul 2,56 – 27,98).
Grafic 4.1: Reprezentarea grafică a perioadei de infertilitate (exprimată în luni).
Valorile hormonale ale pacienților, atât la evaluarea dinaintea intervenției chirurgicale, cât și la reevaluările postoperatorii s-au menținut în parametrii normali (Tabel IV.1).
Tabel IV.1: Caracteristicile clinico-paraclinice ale pacienților incluși în lotul de studiu înainte de intervenția chirurgicală
În ceea ce privește durerea testiculară evaluată la consultul dinaintea intervenției chirurgicale, 16 pacienți au prezentat durere unilaterală la nivelul testiculului stâng, 8 la nivelul testiculului drept, iar 7 au prezentat durere testiculară bilaterală.
Grafic 4.2: Reprezentarea grafică a localizării durerii testiculare la pacienții cu varicocel.
Conform datelor prezentate în Tabel IV.1, pacienții au prezentat la prima evaluare clinică (pre-chirurgical) o durere testiculară stângă mai pronunțată decât la nivelul testiculului drept, în medie fiind notate scoruri de 2.58 ± 2.91 la nivelul testiculului stâng versus 1.63 ± 1.89 la nivelul testiculului (Scala VAS 0-10).
Grafic 4.3: Reprezentarea grafică a prezenței durerii testiculare la pacienții cu varicocel în funcție de intensitate.
A)B)
Grafic 4.4: Reprezentarea grafică a lotului de pacienți în funcție de gradul durerii evaluată pe scala VAS 0-10. A) TD (testicul drept). B) TS (testicul stâng).
Un alt parametru măsurat a fost consistența fiecărui testicul; astfel, rezultatele obținute au arătat faptul că în 26 de cazuri pacienții au prezentat o consistență anormală a TS, iar 30 pacienți au prezentat o consistență anormală a TD. Toți pacienții au prezentat varicocel stâng gradul III și varicocel drept, din care 30 au prezentat gradul I și 4 au fost cu varicocel drept gradul II.
Grafic 4.5: Reprezentarea grafică a lotului de pacienți în funcție de gradul varicocelului testiculului drept și a consistenței TS și TD.
În 30 dintre cazurile incluse în lot s-a constatat o diminuare a volumului testicular (măsurat cu orchidometrul Prader), îndeosebi a TS unde media obținută a fost de 15.61 ± 4.11 versus TD unde s-a notat o medie de 17.35 ± 4.26. Hipotrofia testiculară a fost bilaterală la 2 pacienți (5.88%), unilateral la 28 (82.35%), în timp ce 4 (11.76%) pacienți au avut volum testicular normal. Tehnica chirurgicală practicată a fost aleasă în mod aleatoriu, astfel că 17 (50%) pacienți au beneficiat de varicoceloectomie bilaterală, iar 17 (50%) de o intervenție unilaterală.
Tabel IV.2: Morfologia spermatozoizilor la pacienții la care s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală stângă versus pacienții la care s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală
După cum se observă în Tabel IV.2, modificările morfologice ale spermatozoizilor la pacienții incluși în lot au fost similare, indiferent de tipul de intervenție chirurgicală practicat: 15 pacienți (88.2%), respectiv 14 pacienți (82.4%) au prezentat spermatozoizi cu morfologie anormală și au suferit intervenție chirurgicală unilaterală stângă, respectiv intervenție chirurgicală bilaterală.
Grafic 4.6: Reprezentarea grafică a caracteristicilor morfologice ale spermatozoizilor în funcție de tipul intervenției chirurgicale.
Aprecierea particularităților clinico-evolutive ale pacienților în funcție de tipul de intervenție chirurgicală.
Așa cum am menționat în procedura de lucru, pacienții incluși în lotul de studiu au fost monitorizați postoperator și reevaluați periodic la 3 luni, pe parcursul a 3 vizite. Au fost urmăriți diverși parametrii clinico-paraclinici (gradul durerii testiculare, caracteristicile morfologice ale spermatozoizilor, valorile hormonilor FSH, LH și Testosteron) pentru a putea aprecia evoluția fiecărui pacient în funcție de stadiul inițial, la includerea în studiu și de metoda chirurgicală aplicată. Rezultatele obținute sunt prezentate în Tabel IV.3. Reevaluările au fost făcute la un interval de 3 luni, pe parcursul primului an de evoluție postoperatorie.
Tabel IV.3: Caracteristicile clinico-paraclinice ale pacienților incluși în lotul de studiu la evaluările pre-și postchirurgicale
0Durerea este evaluată înainte de interveția chirurgicală
1 Durerea este evaluată la 6 h de la interveția chirurgicală
2 Durerea este evaluată la 24 h de la interveția chirurgicală
3 Durerea este evaluată la 2 săptămâni de la interveția chirurgicală
Trebuie menționat faptul că la prima reevaluare (după primele 3 luni de la intervenția chirurgicală) s-au prezentat toți pacienții incluși în lot; la a doua reevaluare (la 6 luni postoperatoriu) 5 pacienți nu s-au prezentat, pentru ca la ultimul control să lipsească 9 pacienți.
Fig. 4.1: Evoluția durerii la nivelul TS.
Fig. 4.2: Evoluția durerii la nivelul TD.
Conform datelor prezentate în Tabel IV.3, din punct de vedere clinico-paraclinic evoluția postoperatie a pacienților incluși în lot a fost favorabilă. Durerea a diminuat semnificativ, de la un scor mediu de 2.58 ± 2.91 la nivelul TS la 1.04 ± .38, respectiv de la 1.63 ± 1.89 la .82 ± .32 la nivelul TD, după aproximatv 9 luni de la intervenție.
Fig. 4.3: Reprezentarea grafică a volumului spermatic înregistrat înainte de intervenția chirurgicală și la reevaluările periodice
În ceea ce privește volumul spermatic, rezultatele obținute postoperator (la cele trei reevaluări) comparativ cu cele înregistrate înaintea intervenției chirurgicale nu sunt semnificativ modificate, deși se observă o ușoară îmbunătățire a parametrului evaluat (3.37 ± 1.49 vs. 3.41 ± 1.73 / 3.86 ± 2.09 / 3.64 ± 1.03).
După intervenția chirurgicală, spermograma pacienților a suferit modificări, astfel că cele mai semnificative schimbări au fost cele legate de tipul de mobilitate, în special prin îmbunătățirea procentului de spermatozoizi cu mobilitate de „Tip A”, care în medie s-a triplat (Tabel IV.3).
O analiză a rezultatelor obținute în funcție de tehnica chirurgicală practicată, am remarcat faptul că în lotul la care s-a efectuat intervenție chirurgicală bilaterală numărul cazurilor la care s-a constatat o creștere semnificativă a numărului de spermatozoizi cu mobilitate de „Tip A” a fost mai mare comparativ cu pacienții la care s-a efectuat varicocelectomie unilaterală stângă (9 pacienți versus 5 pacienți).
Fig. 4.4: Înregistrarea modificărilor morfologice ale spermatozoizilor cu mobilitate de „Tip A” la pacienții la care s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală
Fig. 4.5: Înregistrarea modificărilor morfologice ale spermatozoizilor cu mobilitate de „Tip A” la pacienții la care s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală (stângă)
De asemenea, a crescut și numărul spermatozoizilor cu mobilitate de „Tip B”; numărul cazurilor la care s-a constatat o creștere semnificativă a numărului de spermatozoizi cu mobilitate de „Tip B” a fost mai mare în lotul la care s-a efectuat intervenție chirurgicală bilaterală comparativ cu pacienții la care s-a efectuat varicocelectomie unilaterală stângă (5 pacienți versus 3 pacienți).
Fig. 4.6: Înregistrarea modificărilor morfologice ale spermatozoizilor cu mobilitate de „Tip B” la pacienții la care la pacienții la care s-a practicat
intervenție chirurgicală bilaterală
Fig. 4.7: Înregistrarea modificărilor morfologice ale spermatozoizilor cu mobilitate de „Tip B” la pacienții la care la pacienții la care s-a practicat
intervenție chirurgicală unilaterală
Tabel IV.4: Caracteristicile spermogramei ale pacienților din lotul de studiu și relația lor cu rezultatul postoperator.
aOligozoospermie – concentrația spermatozoizilor sub limita inferioară de referință (15 milioane / ml),
bAstenospermia – procentul de spermatozoizi cu mobilitate progresivă (PR) sub limita inferioară de referință (32%).
azoospermie – absența spermatozoizilor
cTeratozoospermie – procentul de spermatozoizi cu morfologie normală sub limita inferioară de referință (15%).
dNormozoospermia – concentrația spermatozoizilor și procentele spermatozoizilor cu mobilitate progresivă (PR) și normali morfologici, egali sau mai mari decât limitele inferioare de referință.
Conform rezultatelor obținute la reevaluările realizate după intervenția chirurgicală comparativ cu valorile inițiale ale parametrilor investigați pre-operator, modificările volumului, concentrației și morfologiei spermatozoizilor au fost nesemnificative din punct de vedere statistic (Tabel IV.4; p>0,05). O creștere semnificativ statistic a cantității de spermatozoizi cu motilitate progresivă (p < 0,05) și a numărului estimat de spermatozoizi progresivi motili și morfologici normali în ejaculat a fost demonstrată la 64% dintre pacienți (p <0,05). Cu toate acestea, proporția pacienților cu oligo-, asteno- și teratozo-spermia a rămas neschimbată (p > 0,05).
Fig. 4.8: Evoluția unor parametrii paraclinici la evaluările periodice
În ceea ce privește impactul intervenției chirurgicale asupra modificărilor parametrilor spermogramei, se poate observa că la reevaluare după primele 3 luni de la variceloectomie s-au obținut următoarele rezultate:
deși procentul de spermatozoizi viabili la momentul T0 (înainte de intervenție ) la lotul la care s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală a fost mai mic comparativ cu procentul obținut la lotul de pacienți cu intervenție chirurgicală unilaterală stângă, la prima reevaluare la 3 luni (T1) se observă o imbunătățire semnificativ mai mare a acestui parametru la lotul de pacienți la care s-a intervenit bilateral. (Fig. 4.8);
diferențele între valorile înregistrate la momentul T0, respectiv T1 și în funcție de tipul de intervenție chirurgicală, deși nu sunt semnificative, sunt ușor crescute la pacienții la care s-a practicat variceloectomie bilaterală. (Fig. 4.8);
nu s-au observat diferențe între cele două loturi de pacienți în ceea ce privește procentul de spermatozoizi cu morfologie normală la momentul includerii în studiu, iar gradul de modificare a acestui parametru în funcție de tipul de intervenție nu este semnificativ, deși s-a înregistrat o îmbunătățire continuă la evaluările ulterioare. (Fig. 4.9).
Fig. 4.9: Reprezentarea grafică a evoluției viabilității spermatozoizilor în funcție de intervenția chirurgicală (compararea rezultatelor la momentul T0 versus T1)
Tabel IV.5: Valorile spermogramei pacienților la care s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală (stângă) (n = 17), anterior și la 3 luni
după varicocelectomie, M ± SD, n și %
Pacienții cu oligozoospermie severă (<5 Mio / ml) și inflamația infecțioasă au fost excluși din analiză.
ND, diferențele sunt nesigure din punct de vedere statistic.
aOligozoospermie – concentrația spermatozoizilor sub limita inferioară de referință (15 milioane / ml).
bAsthenozoospermia – procentul de spermatozoizi cu mobilitate progresivă (PR) sub limita inferioară de referință (32%).
cTeratozoospermie – procentul de spermatozoizi cu morfologie normală sub limita inferioară de referință (15%).
dNormozoospermia – concentrația spermatozoizilor și procentele spermatozoizilor cu mobilitate progresivă (PR) și normali morfologici, egali sau mai mari decât limitele inferioare de referință.
Fig. 4.10: Reprezentarea grafică a evoluției motilității spermatozoizilor în funcție de intervenția chirurgicală (compararea rezultatelor la momentul T0 versus T1)
Fig. 4.11: Reprezentarea grafică a evoluției morfologiei spermatozoizilor în funcție de intervenția chirurgicală (compararea rezultatelor la momentul T0 versus T1)
Tabel IV.6: Valorile spermogramei pacienților la care s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală (n = 17), anterior și la 3 luni după varicoceloectomie, M ± SD, n și %
Pacienții cu oligozoospermie severă (<5 Mio / ml) și inflamația infecțioasă au fost excluși din analiză.
ND, diferențele sunt nesigure din punct de vedere statistic.
aOligozoospermie – concentrația spermatozoizilor sub limita inferioară de referință (15 milioane / ml).
bAstenozoospermia – procentul de spermatozoizi cu mobilitate progresivă (PR) sub limita inferioară de referință (32%).
cTeratozoospermie – procentul de spermatozoizi cu morfologie normală sub limita inferioară de referință (15%).
dNormozoospermia – concentrația spermatozoizilor și procentele spermatozoizilor cu mobilitate progresivă (PR) și normali morfologici, egali sau mai mari decât limitele inferioare de referință.
Putem concluziona că la pacienții din grupul cu intervenție chirurgicală unilaterală stângă, parametrii spermogramei la 3 luni după operație au prezentat modificări nesemnificative multidirecționale (Tabel IV.5); pacienții din grupul cu intervenție chirurgicală bilaterală au demonstrat rezultate substanțial mai bune după operație (Tabel IV.6). În 3 luni, numărul mediu de spermatozoizi la pacienții din acest grup a crescut cu 14 milioane / ml (cu 35%, p <0,01), procentul spermatozoizilor cu motilitate progresivă a crescut cu 8% (creștere relativă de 28%, p <0,01) în 27.6% din cazuri; proporția pacienților cu astnospermie a scăzut de la 56% la 35% (p <0,05). Numărul de spermatozoizi cu defecte morfologice a scăzut cu 5% (scădere relativă de 6%, p <0,05). Numărul total al spermatozoizilor cu morfologie normală și motilitatea progresivă a crescut cu 16,7 milioane (+ 150%, p <0,01), aceste modificări au fost găsite în 71% din cazuri.
Determinarea ratei de succes pentru obținerea sarcinii în funcție de tipul de intervenție chirurgicală.
Pentru atingerea acestui obiectiv, am recurs la analiza statistică a datelor obținute, în vederea verificării relației dintre tipul de intervenție practicat (unilateral stâng – US și bilateral – B) și diferiți parametrii clinico-evolutivi cu determinarea ratei de succes a sarcinii postintervenție chirurgicală.
Tabel IV.7.1:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și diagnosticul de infertilitate
Tabel IV.7.2: Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și diagnosticul de infertilitate – Testul Chi-square
Tabel IV.7.3: Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și diagnosticul de infertilitate – Odd Ratio
Fig. 4.12: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și diagnosticul de infertilitate
Conform datelor prezentate în Tabel IV.7.2 nu există o asociație, o legatură între diagnosticul de infertilitate și tipul intervenției (χ2calc = 0.151, df = 1, p = 0.697 > α = 0.05, Testul χ2 al asociatiei, legaturii dintre doua variabile categoriale).
OR (odds ratio sau raportul de risc/sansa), adică raportul dintre riscul de a avea un eveniment pozitiv (Infertilitate = DA) în grupul US (pacienți la care s-a practicat intervenția chirurgicală unilaterala stângă) și riscul de a avea un eveniment pozitiv (Infertilitate = DA) în grupul B (pacienți la care s-a practicat intervenția chirurgicală bilaterală) este 1.345, valoare nesemnificativă statistic, deoarece intervalul de confidență 95% IC = (0.293, 6.261) conține valoarea 1 (risc egal). Sau, altfel spus, riscul de a găsi pacienți cu infertilitate în grupul US este egal cu riscul de a găsi pacienți cu infertilitate în grupul B (Tabel IV.7.3).
Tabel IV.8.1:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii
Tabel IV.8.2:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii – Testul Chi-square
Tabel IV.8.3:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii – Odd Ratio
Fig. 4.13: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de succes a sarcinii
Conform datelor prezentate în Tabel IV.8.2 există o asociație, o legatură între șansa de sarcină și tipul intervenției chirurgicale (US sau B) (χ2calc = 7.556, df = 1, p = 0.006 < α = 0.05, Testul χ2 al asociatiei, legăturii dintre două variabile categoriale) la lotul de pacienți incluși în acest studiu.
Rata de succes a sarcinii la grupul de pacienți la care s-a intervenit bilateral este de 7.81 ori mai mare comparativ cu rata de succes a sarcinii la pacienții din grupul la care s-a efectuat o intervenție chirurgicală unilaterală stângă (OR = 0.128, valoare semnificativă statistic, deoarece intervalul de confidență 95% IC = (0.028, 0.593) nu conține valoarea 1 (risc/șansă egală).
Tabel IV.9.1:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TD
Tabel IV.9.2:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TD – Testul Chi-Square
Fig. 4.14: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TD
În privința relației dintre șansa de sarcină și volumul testiculului drept (TD), în funcție de tipul intervenției chirurgicale, datele prezentate în Tabel IV.9.1 – IV.9.2, susțin faptul că nu există o asociație, între rata de succes a sarcinii și volumul testiculului drept la grupul de pacienți la care s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală stângă (χ2calc = 0.018, df = 1, p = 0.893 > α = 0.05, Testul χ2 al asociatiei, legaturii dintre doua variabile categoriale). În schimb, în grupul de pacienți la care s-a practicat o intervenție chirurgicală bilaterală, se constată o asociație, între șansa de sarcină și volumul TD (χ2calc = 7.969, df = 1, p = 0.005 < α = 0.05, Testul χ2 al asociatiei, legăturii dintre două variabile categoriale) la lotul de pacienți incluși în acest studiu.
Tabel IV.10.1:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TS
Tabel IV.10.2:Raportarea pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TS – Testul Chi-Square
Fig. 4.15: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volumul TS
Conform datelor prezentate în Tabel IV.10.1 – IV.10.2, nu există o asociație, între rata de succes a sarcinii și volumul testiculului stâng la grupul de pacienți la care s-a practicat intervenție chirurgicală unilaterală stângă (χ2calc = 0.495, df = 1, p = 0.482 > α = 0.05). De asemenea, nici în grupul de pacienți la care s-a practicat o intervenție chirurgicală bilaterală, nu se constată o asociație, între șansa de sarcină și volumul TS (χ2calc = 1.311, df = 1, p = 0.252 > α = 0.05) la lotul de pacienți incluși în acest studiu.
Nu au fost identificate alte asociații între rata de succes a sarcinii și parametrii morfologici ai spermogramei, în funcție de tipul intervenției chirurgicale, conform datelor statistice obținute:
Sarcină * Volum spermă – χ2calc = 2.037, df = 1, p = 0.154 > α = 0.05 pentru pacienții din grupul cu intervenție US, respectiv χ2calc = 1.518, df = 1, p = 0.218 > α = 0.05
Fig. 4.16: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu volum spermă
Sarcină * Număr spermatozoizi – – χ2calc = 1.236, df = 1, p = 0.539 > α = 0.05 pentru pacienții din grupul cu intervenție US, respectiv χ2calc = 0.944, df = 1, p = 0.331 > α = 0.05
Fig. 4.17: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu numărul de spermatozoizi
Sarcină * Mobilitate spermatozoizi – – χ2calc = 0.195, df = 1, p = 0.659 > α = 0.05 pentru pacienții din grupul cu intervenție US, respectiv χ2calc = 0.244, df = 1, p = 0.631 > α = 0.05
Fig. 4.18: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu mobilitate spermatozoizi
Sarcină * Viabilitate spermatozoizi – – χ2calc = 0.168, df = 1, p = 0.682 > α = 0.05 pentru pacienții din grupul cu intervenție US, respectiv χ2calc = 2.871, df = 1, p = 0.238 > α = 0.05
Fig. 4.19: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii în asociație cu viabilitate spermatozoizi
Rata de succes a sarcinii în termen de ≥ 1 an de la intervenția chirurgicală a fost de 47.1% (16 pacienți) din total cazuri urmărite. Dintre aceștia, 12 pacienți suferiseră corecție chirurgicală bilaterală, iar 4 pacienți intervenție chirurgicală unilaterală. Anterior intervenției chirurgicale, din lotul de subiecți doar 5 cupluri au avut sarcină spontană naturală, din care la un bărbat s-a practicat ulterior varicocelectomie reparatorie unilaterală iar la ceilalți 4 intervenție bilaterală. Astfel, raportul cazurilor cu sarcină spontană pre- și postoperator la cei la care s-a practicat varicoceloectomie unilaterală versus bilaterală a fost 1/4, respectiv 1/3.
Tabel IV.11: Rata de succes a sarcinii obținută la pacienții din lotul de studiu
Fig. 4.20: Reprezentarea grafică a pacienților în funcție de tipul intervenției chirurgicale și rata de reușită a sarcinii înainte și postoperator
Discuții
Tratamentul varicocelului este un subiect controversat, în principal bazat pe existența unei nevoi reale de tratare a acestei patologii la bărbații infertili. Există dovezi de îmbunătățire a parametrilor spermei după succesul tratamentului chirurgical al varicocelului. Date recente susțin ipoteza că la unii bărbați prezența varicocelului este asociată cu deteriorarea progresivă a testiculelor și reducerea consecutivă a fertilității.
În cazurile cu o analiză normală a materialului seminal și la bărbații cu varicocel subclinic, nu pare să existe nici un beneficiu al tratamentului comparativ cu observația. Remedierea varicocelelor, totuși, pare eficace în cuplurile în care bărbații au oligozoospermie, varicocel clinic și infertilitate altfel inexplicabilă. Calitatea slabă a spermei și uneori prezența anticorpilor anti-spermă după succesul vasectomiei reparatorii poate împiedica sarcina spontană, fiind indicată o tehnică de reproducere asistată (Jungwirth A, și colab.) (28).
Aproximativ 15% din populația de sex masculin la nivel global, au un varicocel clinic, iar 19-41% dintre bărbații investigați pentru infertilitate au varicocel. Incidența varicocelului la bărbații cu infertilitate secundară crește la aproximativ 70% (Witt, MA și colab., 1993).
Această observație sugerează că, odată cu vârsta, impactul varicocelului asupra fertilității devine primordială.
În lotul nostru de pacienți, au putut aprecia perioada de infertilitate până la momentul intervenției chirurgicale. Astfel, s-a observat o perioadă medie de 38,12 ± 27,56 luni (intervalul 12 – 118 luni). Astfel, din cei 34 pacienți diagnosticați cu varicocel bilateral, 70.58% au fost diagnosticați și cu infertilitate, date comparabile cu cele din literatura de specialitate.
Odată cu introducerea tehnicii microscopice de artera inghinală și a tehnicii de reducere limfatică, studiile efectuate asupra bărbaților cu oligospermie severă și azoospermie au arătat o îmbunătățire constantă a parametrilor materialului seminal în până la 50% din cazuri și o creștere a ratei de succes a sarcinii spontane pe cale naturală (8,26). La bărbații infertili adulți cu varicocel, varicocelectomia microchirurgicală inghinală sau subguinală este raportat că are cea mai mare rată de succes cu cea mai mică morbiditate, deși durata intervenției chirurgicale poate fi mai lungă decât abordarea convențională (34).
Aproximativ 19% dintre bărbații subfertili cu un varicocel clinic vor prezenta cu izolare anomalii ale motilității spermatozoizilor (Boman JM și colab., 2008). În studiul sau, Boman și colaboratorii au raportat a analiză retrospectivă a 118 bărbați infertili cu astenospermie, dintre care 69 au suferit varicocelectomia microchirurgicală și 49 au ales să nu se supună reparației. Remedierea varicocelelor a dus la creșteri semnificative ale numărului total de spermatozoizi motili (30 milioane / ejaculat comparativ la 39 milioane, p <0,05) și la sarcina spontană (65% față de 32%, p <0,01). Ulterior, studiile realizate de Matkov și colab., Kamal și colab., și Fujisawa și colab., au adus dovezi care susțin că la bărbații cu oligozoospermie severă (mai puțin de 5 milioane / ml) este mai puțin probabil să se vadă îmbunătățiri ale parametrilor materialului seminal. Kamal șic colab. au putut, de asemenea, să demonstreze o relația directă dintre numărul de spermatozoizi preoperator și ratele postoperatorii de sarcină, mai semnificativă la bărbații cu oligozoospermie severă care au șanse mult mai mici de sarcină spontaneită (8% față de 61% la cei cu mai mult de 5 milioane / ml) (Fujisawa M și colab., 2002). Rezultatele studiilor care examinează bărbații cu teratozoospermie, dar spermă în rest normală sunt contradictorii. Analizele postoperatorii de spermă pentru întreaga cohorta au arătat îmbunătățiri ale concentrației și motilității, dar nu în morfologie.
În studiul prezent, am folosit abordarea chirurgicală unilaterală (stângă) / bilaterală la 34 de pacienți cu varicocel stâng gradul III și varicocel drept gradul I/II, dintre care 25 au avut oligozoospermie și 10 teratospermie. Procentul de îmbunătățire a spermogramei postintervenție chirurgicală a fost 52% pentru pacienții cu oligospermie înainte de intervenție și respectiv 30% pentru cei depistați cu teratospermie (Tabel IV.4). O creștere semnificativ statistic a cantității de spermatozoizi cu motilitate progresivă (p < 0,05) și a numărului estimat de spermatozoizi progresivi motili și morfologici normali în ejaculat a fost demonstrată la 64% dintre pacienți (p <0,05). Cu toate acestea, proporția pacienților cu oligo-, asteno- și teratozo-spermia a rămas neschimbată (p > 0,05).
Prin urmare rezultatele obținute sunt comparative cu studii similare și totodată reflectă efectul pozitiv al varicoceloectomiei în ajustarea spermogramei.
Vârsta medie a pacienților incluși în lot a fost de 29,23 ± 5,21 ani, corelându-se cu observațiile altor studii care au arătat că incidența varicocelului crește odată cu înaintarea în vârstă (Witt, MA și colab., 1993). Varicocelul clinic a fost evidențiat la 30 pacienți (88.24%), astfel hipotrofia testiculară a fost bilaterală la 2 pacienți (5.88%), unilateral la 28 (82.35%), în timp ce 4 (11.76%)%) pacienți au avut volum testicular normal.
Ameliorarea postoperatorie a materialului seminal nu a avut nici o legătură cu nivelurile serice de FSH / LH / Testosteron preoperator, care de atfel, au fost in parametrii normali.
În mod similar, prezența hipotrofiei testiculare unilaterale sau bilaterale nu a afectat rezultatul tratamentului. Aceste rezultate sunt comparabile cu cele raportate în studii anterioare (Matthew M și colab, 2014; Tamer Youssef și colab., 2009) (42,62) .
În diverse studii, dimensiunea sau gradul varicocelului au fost folosite pentru a prezice rezultatul intervenției chirurgicale. S-a sugerat că gradul de modificare a spermei și a îmbunătățirii ulterioare sunt direct legate de gradul de varicocel. Corecția unui varicocel cu grad mai mare este mult mai probabil să producă îmbunătățiri semnificative. În acest sens, toți pacienții incluși în studiu au prezentat varicocel stâng gradul III și varicocel drept gradul I/II pentru obținerea unor rezultate cât mai bune și o creștere a ratei de succes pentru sarcina spontană naturală (50,51).
CONCLUZII
Varicocelul este o cauză frecventă a infertilității masculine, poate provoca leziuni testiculare, la unii bărbați provocând atrofie testiculară cu afectarea producției de spermatozoizi și scăderea funcției celulelor Leydig, în timp ce la alții, aparent nu provoacă efecte dăunătoare. La bărbații adulți, varicocelele sunt prezente frecvent și pot fi corectate chirurgical, cu îmbunătățirea calității spermei și creșterea șanselor de apariție a unei sarcini.
Conform datelor obținute în cadrul acestui studiu, se poate concluziona:
Modificările pre- și postoperatorii ale volumului spermatic, concentrației și morfologiei spermatozoizilor, sunt nesemnificative din punct de vedere statistic și nu depind de tipul intervenției chirurgicale practicate pentru repararea varicocelului. Cu toate acestea, s-a observat o creștere semnificativ statistic a cantității de spermatozoizi cu motilitate progresivă și a numărului estimat de spermatozoizi progresivi motili și morfologici normali în ejaculat la 64% dintre pacienți, ceea ce relevă efectul pozitiv al reparării chirurgicale a varicocelului.
Rezultatele studiului prezent sugerează că reparația microchirurgicală a varicocelelor poate fi considerată o modalitate opțională de tratament la pacienții selectați cu varicocel nonobstructiv oligospermic pentru îmbunătățirea fertilității, mai ales când partenerul feminin are o evaluare normală.
Evoluția postoperatorie și rata de succes a sarciini a fost mai bună pentru pacienții la care s-a practicat intervenție chirurgicală bilaterală comparativ cu cei la care s-a reparat unilateral și la cei care au avut un volum al testiculului drept mai puțin modificat, iar procentele obținute sunt comparabile cu datele publicate în literatură.
Pentru rezultate postoperatorii cât mai bune și cu un impact pozitiv asupra fertilității, se impune o selecție atentă a cazurilor (varicocel mare, testicule de dimensiuni rezonabile și absența altor cauze ale infertilității), iar consilierea preoperatorie adecvată este obligatorie înainte de a lua în considerare această opțiune. Totodată, cuplul ar trebui să fie sfătuit în legătură cu posibilitatea alegerii unor tehnici de reproducerea asistată, care în unele cazuri vor fi cel mai probabil necesare pentru a iniția o sarcină.
Apreciez că se impune o continuare a studiului cu o lărgire a lotului de pacienți și de monitorizare pe un interval de timp mai lung de 1 an, pentru o evaluare mai precisă a evoluției postoperatorii și o determinare a beneficiului varicocelectomiei în relația cu infertilitatea.
Printre diferitele moduri de terapie, ligaturarea microchirurgicală este standardul de aur și ar trebui să fie procedura de alegere. Deoarece succesul nu este garantat, și nu există clar predictori ai succesului, este importantă consilierea pacienților și informarea despre posibilitatea de a nu beneficia după intervenția chirurgicală de o îmbunătățire a fertilității și posibilitatea alegerii unei tehnici de reproducere asistată alternativă pentru a crește șansele de sarcină.
BIBLIOGRAFIE
Agarwal A, Nallella KP, Allamaneni SS, Said TM – Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature. Reprod Biomed Online. 2004;8(6):616–27.
Akbay EC¸ Ayan S, Doruk E et al. – The prevalence of varicocele and varicocele-related testicular atrophy in Turkish children and adolescents. BJU Int 2000; 86: 490.
Al-Kandari M, Shabaan H, Ibrahim HM, Elshebiny YH, Shokeir AA Comparison of outcomes of different varicocelectomy techniques: open inguinal, laparoscopic, and subinguinal microscopic varicocelectomy: a randomized clinical trial,” Urology, vol. 69, no. 3, pp. 417–420, 2007.
Ayan SC, Erdemir F, O¨zbey I, Turek PJ, Kadiogˇlu A, Tellaloˇglu S – Canvaricocelectomy significant lychange the way couples use assisted reproductive technologies?” Journal of Urology, vol. 167, no. 4, pp. 1749–1752, 2002.
Ayan SC, Shavakhabov S, Kadioglu A – Treatment of palpable varicocele review in infertile men: a meta-analysis to define the best technique, Journal of Andrology, vol. 30, no. 1, pp. 33–40, 2009.
Bahren W, Lenz M, Porst H, Wierschin W – Side effects, complications and contra-indications of percutaneous sclerotherapy of the internal spermatic vein for the treatment of idiopathic varicoceles,” Fortschritteauf den Gebieteder Rontgenstrahlenundder Nuklearmedizin, vol. 138, no. 2, pp.172–178, 1983.
Benoff S, Goodwin LO,Millan C, Hurley IR, Pergolizzi RG, Marmar JL – Deletions in L-type calcium channel alpha1 subunit testicular transcripts correlate with testicular cadmium and apoptosis in infertile men with varicoceles. Fertil Steril. 2005;83(3):622–34
Boman JM, Libman J, Zini A. Microsurgical varicocelectomy for isolated asthenospermia. J Urol2008;180(5):2129–32. [PubMed: 18804226]
Canales BK, Zapzalka DM, Ercole CJ et al. – Prevalence andeffect of varicoceles in an elderly population, Urology, vol. 66, no. 3, pp. 627–631, 2005
Cavallini G, Ferraretti AP, Gianaroli L, Biagiotti G, Vitali G – Cinnoxicam and L-carnitine / acetyl-L-carnitine treatment for idiopathic and varicocele-associated oligoasthenospermia,” Journal of Andrology, vol. 25, no. 5, pp. 761–770, 2004.
Chen SS. Factors predicting symptomatic relief by varicocelectomy in patients with normospermia and painful varicocele nonresponsive to conservative treatment. Urology 2012; 80:585-9.
Chen SS, Huang WJ – Differences in biochemical markers and body mass index between patients with and without varicocele, Journal of the Chinese Medical Association, vol. 73, no. 4, pp. 194–198, 2010.
Covic Mircea, Ștefănescu Dragoș, Sandovici Ionel (sub redacția), (2011), Tratat de genetică medicală, Ediția II, Polirom, Iași
Damsgaard J, et al. – Varicocele Is Associated with Impaired Semen Quality and Reproductive Hormone Levels: A Study of 7035 Healthy Young Men from Six European Countries, http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.06.044, 2016
DeAmicis F, Perrotta I, Santoro M, Guido C, Morelli C, Cesario MG, et al. – Human sperm anatomy: different expression and localization of phosphatidylinositol 3-kinase in normal and varicocele human spermatozoa. Ultrastruct Pathol. 2013;37(3):176–82.
Fujisawa M, Yoshida S, Kojima K,Kamidono S – Biochemical changes in testicular varicocele. Arch Androl. 1989;22(2):149–59.
Fujisawa M, Dobashi M, Yamasaki T, Okada H, Arakawa S, Kamidono S. Therapeutic strategy after microsurgical varicocelectomy in the modern assisted reproductive technology era. Urol Res 2002;30(3):195–8. [PubMed: 12111184]
Fretz PC, Sandlow JI – Varicocele: current concepts in pathophysiology, diagnosis, and treatment. Urol Clin North Am (2002) 29: 921-937
Galatioto GP, Gravina GL, Angelozzi G et al. – May antioxidant therapy improve sperm parameters of men with persistent oligospermia after retrograde embolization for varicocele?, World Journal of Urology, vol. 26, no. 1, pp. 97–102, 2008.
Gat, Y, Bachar, GN, Zukerman, Z, Belenky, A and Gornish, M. – Varicocele: A bilateral disease. Fertil Steril. 2004; 81(2): 424–429.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.08.010
Gorelick JI, Goldstein M – Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1993; 59: 613–616
Gray, Henry. XI. Splanchnology. 3c. The Male Genital. Anatomy of the Human Body. 20th ed. Philadelphia, New York: Lea & Febiger, 1918; Bartleby 2000; 2000.
Hopps V, Lemer ML, Schlegel PN, Goldstein M – Intraoperative varicocele anatomy: a microscopic study of the inguinal versus subinguinal approach, Journal of Urology, vol. 170, no. 6, pp. 2366–2370, 2003
Inci K, Hascicek M, Kara O, Dikmen AV, G¨urgan T, Ergen A – Sperm retrieval and intracytoplasmic sperm injection in men with nonobstructive azoospermia, and treated and untreated varicocele, Journal of Urology, vol. 182, no. 4, pp.1500–1505, 2009.
Jacob RA – Congenital anomalies of testis and Scrotom. In: Walsh R, Vaughan W. Campbell's Urology from: WB saunders company. 8th Edition 2002; 2384
Jardin A – Varicocele, cap. 60, în Glenn’s Urologic Surgery 5th ed., sub red. Graham S. și Glenn J. Jr., Lippincott, Williams &Wilkins, Baltimore, 1998
Jeng SY, Wu SM, Lee JD – Cadmium accumulation and metallothionein overexpression in internal spermatic vein of patients with varicocele. Urology. 2009;73(6):1231–5.
Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H et al. – European Association of Urology Guidelines on Male Infertility: the 2012 update. EurUrol 2012; 62: 324.
Kamal KM, Jarvi K, Zini A. Microsurgical varicocelectomy in the era of assisted reproductive technology: influence of initial semen quality on pregnancy rates. Fertil Steril 2001;75(5):1013–6.[PubMed: 11334918]
Kibar Y, Seckin B, Erduran D – The effects of subinguinal varicocelectomy on Kruger morphology and semen parameters. J Urol 2002; 168:1071–1074.
Kiliç S, Güneș A, Ipek D, Dusak A, Güneș G, Balbay MD, et al. – Effects of micronised purified flavonoid fraction on pain, spermiogram and scrotal color Doppler parameters in patients with painful varicocele. UrolInt 2005;74:173-9.
Kim HT, Song PH, Moon KH – Microsurgical ligation for painful varicocele: effectiveness and predictors of pain resolution, Yonsei Med J 2012;53:145-50.
Kubal A, Nagler H, Zahalsky M et al. – The adolescent Varicocele: Diagnosis and Treatment Patterns of Pediatricians. A Public Health Concern, J Urol;171:411-413, 2004
Kubilay, Levent M. – The role of varicocele treatment in the management of non-obstructive azoospermia,10.6061/clinics/2013(Sup01)10
Kumar R, Shah R – Varicocele and male infertility : current status, J Obstet Gynecol India Vol. 55, No. 6 : November/December 2005 Pg 505-516
Kunnen, M, Kunnen, J. – Nonsurgical cure of varicocele by transcatheter embolization of the ISV with a tissue adhesive. Andrology for the clinician.; 4: 5510–515., 2006
Lamirande E, Lamothe G – Reactive oxygen-induced reactive oxygen formation during human sperm capacitation. FreeRadic Biol Med. 2009; 46(4):502–10. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.11.004.
Li F, Yamaguchi K, Okada K, Matsushita K, Ando M, Chiba K, et al. – Significant improvement of sperm DNA quality after microsurgical repair of varicocele. Syst Biol Reprod Med. 2012;58(5):274–7.
Libman J, Jarvi K, Lo K, Zini A – Beneficial effect of microsurgical varicocelectomy is superior for men with bilateral versus unilateral repair, Journal of Urology, vol. 176, no. 6, pp. 2602–2605, 2006.
Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association and Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Report on varicocele and infertility. Fertil Steril, suppl., 2004; 82: S142.
Marmar JL, Agarwal A, Prabakaran S, et al. – Reassessing the value of varicocelectomy as a treatment for male subfertility with a new meta-analysis. Fertil Steril 2007; 88:639–648.
Matthew M., Ramasamy R, Lamb DJ – Molecular mechanisms involved in varicocele-associated in fertility, J Assist Reprod Genet (2014) 31:521–526, DOI 10.1007/s10815-014-0200-9
Matkov TG, Zenni M, Sandlow J, Levine LA. Preoperative semen analysis as a predictor of seminal improvement following varicocelectomy. Fertil Steril 2001;75(1):63–8. [PubMed:11163818]
Micic S, Tulic C, Dotlic R – Kallikrein therapy of infertile men with varicocele and impaired sperm motility, Andrologia, vol. 22, no. 2, pp. 179–183, 1990.
Mustafa G, et al. – Varicocele management – a comparison of palomo versus inguinal approach, D:/Biomedica Vol.25, Jan. – Jun. 2009/Bio-15.Doc P. 10 – 13 (WC)
Neto FT, Bach PV, Najari BB, Li PS, Goldstein M – Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Seminars in cell & developmental biology. 2016.
Nielsen ME, Zderic S, Freedland SJ, Jarow JP – Insight on pathogenesis of varicoceles: relationship of varicocele and body mass index, Urology, vol. 68, no. 2, pp. 392–396, 2006.
Oliva A, Dotta A, Multigner L – Pentoxifylline and antioxidans improve sperm quality in male patients with varicocele, Fertility and Sterility, vol. 91, no. 4, pp. 1536–1539, 2009.
Papadimas J, Mantalenakis S – Hormonal profile in infertile men. Arch Androl 1983;11:73-80
Park HJ, Lee SS, Park NC – Predictors of pain resolution after varicocelectomy for painful varicocele. Asian J Androl 2011; 13:754-8.
Pasqualotto FF, Lucon AM, De Goes PM, et al. – Semen profile, testicular volume and hormonal levels in infertile patients with varicoceles compared with fertile men with and without varicoceles. Fertil Steril 2005; 83: 74-77
Proca E – Varicocelul, în Patologia chirurgicală a testiculului, Ed. Medicală, București, 155-176, 1999
Raman JD, Walmsley K, Goldstein M – Inheritance of varicoceles, Urology, vol. 65, no. 6, pp. 1186–1189, 2005
Rose AF, Gallo F, Giglio M, Parisini B, Carmignani G – Early use of menotropin in the treatment of varicocele, Archivio Italiano di Urologia e Andrologia, vol. 75, no. 1, pp. 53–57, 2003.
Schneck F, Bellinger M – Abnormalities of the testis and scrotum and their surgical management, în Campbell’s Urology, 8th ed., sub red. Walsh PC, Retik AB, Darracott Vaughn E, Jr., Wein AJ, Elsevier, New York, 2385-2388, 2002
Sheehan MM, Ramasamy R, Lamb DJ – Molecular mechanisms involved in varicocele-associated infertility. Journal of assisted reproduction and genetics. 2014;31:521-6.
Shlansky-Goldberg RD, K. N. van Arsdalen, C. M. Rutter et al., “Percutaneous varicocele embolization versus surgical ligation for the treatment of infertility: changes in seminal parameters and pregnancy outcomes,” Journal of Vascular and Interventional Radiology, vol. 8, no. 5, pp. 759–767, 1997.
Skoog SJ, Roberts KP, Goldstein M et al. – The adolescent varicocele: what’s new with an old problem in young patients? Pediatrics 1997; 100:112.
Snell RS. Structures of the Anterior Abdominal Wall: Scrotum, Testis, and Epididymides. Clinical Anatomy for Medical Students. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. 153-157.
Sunghyun P, Woo SC – Varicocele and Testicular Pain: A Review, World J Mens Health Published online May 16, 2018 https://doi.org/10.5534/wjmh.170010
Sweeney TE, Rozum JS, Desjardins C, Gore RW – Microvascular pressure distribution in the hamster testis. Am J Physiol. 1991; 260(5 Pt 2):H1581–9.
Tamer Youssef at al., Varicocelectomy in men with nonobstructive azoospermia: Is it beneficial?, International Journal of Surgery 7 (2009) 356–360
Templeton A – Varicocele and infertility. Lancet. 2003;361:1838-9
Thomas A, Nagler HM – Atlas of surgical management of male infertility, Igaku-Shoin, New York – Tokyo, 21-41, 1995
Vanlangenhove, P, De Keukeleire, K, Everaert, K, Van Maele, G and Defreyne, L. – Efficacy and safety of two different n-butyl-2-cyanoacrylates for the embolization of varicoceles: A prospective, randomized, blinded study. Cardiovasc Intervent Radiol.; 35(3): 598–606., 2012
Villanueva-Diaz CA, Vega-Hernandez EA, Diaz-Perez MA, et al. – Sperm dysfunction in subfertile patients with varicocele and marginal semen analysis. Andrologia 1999; 31: 263-267
Zalata AA, Mokhtar N, Badawy Ael N, Othman G, Alghobary M, Mostafa T – Androgen receptor expression relationship with semen variables in infertile men with varicocele. J Urol. 2013;189(6):2243–7.
Wang H, Sun Y,Wang L, Xu C, Yang Q, Liu B, et al. – Hypoxia-induced apoptosis in the bilateral testes of ratswith left-sided varicocele: a new way to think about varicocele. J Androl. 2010;31:299–305.
Weedin JW, Khera M, Lipshultz LI – Varicocele repair in patients with nonobstructive azoospermia: a metaanalysis,” Journal of Urology, vol. 183, no. 6, pp. 2309–2315, 2010.
Witt, MA and Lipshultz, LI. Varicocele: A progressive or static lesion? Urology. 1993; 42(5): 541–543. DOI: https://doi.org/10.1016/0090-4295(93)90268-F
World Health Organisation. The influence of varicocele on parameters of fertility in a large The Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association and The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004; 82(suppl. 1):S142-S145
World Health Organization. Laboratory manual for the examination of human semen and semen-cervical mucus interaction. 3rd ed. New York: Cambridge University Press; 1992. p. 3–26.
Yaman O, Ozdiler E, Anafarta K, Göğüș O – Effect of microsurgical subinguinal varicocele ligation to treat pain. Urology 2000;55:107-8
https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/File:Human_Y_chromosome_SRY_region.jpg)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124714005579
https://www.britannica.com/science/testis#ref1096284
https://www.anatomynote.com/human-anatomy/reproductive-system-anatomy
http://www2.nau.edu/~gaud/bio301/content/hpg.htm
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: ROLUL MICROCHIRURGIEI ÎN TRATAMENTUL INFERTILITĂȚII LA PACIENȚI CU VARICOCEL UNI/BILATERAL Coordonator științific Acad. Prof. Univ. Dr. Ioanel… [302943] (ID: 302943)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.