Rolul Farmacogeneticii In Optimizarea Tratamentului cu Antipsihotice Atipice

Rolul farmacogeneticii în optimizarea tratamentului cu antipsihotice atipice

Farmacogenetică

Farmacogenetica reprezintă studiul diferențelor moștenite genetic în metabolizarea medicamentelor, care pot determina reacția individuală la medicamente, atât din punct de vedere al efectului terapeutic, cât și al efectelor adverse.

Termenul de farmacogenetică este adesea folosit și sub forma termenului de farmacogenomică, care, de asemenea, cercetează diferențele genetice dobândite sau moștenite în legatură cu răspunsul medicamentului sau acțiunea medicamentului printr-o examinare sistemică a genelor, produsului genelor și variațiile intra- și inter-individuale în expresia și funcționalitatea genelor.

Este cunoscut de peste 50 de ani faptul că diferențele genetice dintre indivizi contribuie la diferențele interindividuale în răspunsul la multe medicamente utilizate frecvent. Farmacogenetica este termenul care se utilizează de peste 40 de ani pentru a indica cum ereditatea afectează răspunsul la medicamente. Farmacogenomia este în apartență o știință nouă despre identificarea sistematică a tuturor genelor umane, produsul lor, variații interindividuale, variații interindividuale în expresie și funcție de-a lungul timpului ar putea fi ambele folosite pentru a prezice tratamentul corect pentru pacienți în mod individual și pentru dezvoltarea unor medicamente noi. Termenul de farmacogenomie a fost creat în legatură cu proiectul genomului uman, dar nu există niciun consens internațional acceptat care să descrie orice diferențe semantice între farmacogenetică si farmacogenomie, iar în practică cei doi termeni sunt interschimbabili. Totuși, se pare că majoritatea preferă utilizarea termenului de farmacogenetică pentru a descrie studile unor singure gene și efectul asupra diferențelor interindividuale în enzimele de metabolizare ale medicamentului și termenul de farmacogenomie pentru a descrie studile nu doar ale unor gene, ci funcționalitatea și interacțiunea tuturor genelor din genom în variabilitatea generală a răpunsului medicamentului, fie ca aceasta este cauzată de farmacocinetică, farmacodinamie sau ambele.

In ultimii 50 de ani, farmacogenetica și-a concentrat activitatea asupra enzimelor de metabolizare a medicamentului și există mai multe motive pentru aceste acțiuni. În primul rând, enzimele de metabolizare ale medicamentului pot varia în funcție și exprimare decât celelalte norme farmacocinetice și farmacodinamice, motivul fiind acela că enzimele de metabolizare ca și regulă generală nu sunt legate de buna funcționare sau supraviețuire. În al doilea rând, având în vedere că medicamentul este administrat intravenos sau absorbit complet în urma ingestiei orale (lucru adevărat doar în cazul unor medicamente) zona de sub concentrația plasmatică versus curba de timp(AUC)* sau starea de steady-state concentrație a medicamentului sunt markeri specifici ai eliminării medicamentului. O concentrație scazută înseamnă o eliminare rapidă. iar o concentrație plasmatică mare înseamnă o eliminare scazută. Dacă în schimb eliminarea medicamentului depinde de o enzimă, atunci nivelul medicamentului este un marker specific in vivo al enzimei respective. În final, configurația experimentală, tehnologia de testare a medicamentului, și enzimele cinetice și farmacocinetice aplicate atât cercetarea in vivo, cât și in vitro în metabolizarea medicamentoasă, este aproape același indiferent de enzimele de metabolizare sau de ce medicament se studiază și astfel crează o mare flexibiliatate în cercetare.

Farmacogenomia reprezintă principalul colaborator în conceptul de medicină personalizată, ceea ce propune maximizarea eficacității terapeutice și reducerea riscului de toxicitate a medicamentului pentru pacient. Variația genetică interindividuală contribuie semnificativ atât la susceptibilitatea pentru anumite boli, cât și la reacția medicamentelor.

În acest context, farmacogenetica răspunsului unui medicament la antipsihotice atipice reprezintă o perspectivă în ajustarea tratamentului individual la nevoile pacientului și evitarea lipsei răspunsului clinic eficient, precum și efectele secundare semnificative. În special în cadrul populației pediatre, care prezintă un risc crescut datorită particularităților metabolice și a altor factori, aceste aspecte farmacogenetice ar trebui tratate cu mai multă atenție.

Medicația antipsihotică

Antipsihoticele atipice reprezintă un grup de medicamente antipsihotice, denumite și neuroleptice, utilizate în tratamentul stărilor psihiatrice.

Medicamentele antipsihotice atipice reprezintă medicația de elecție în tratamentul schizofreniei, tulburărilor bipolare, depresilor majore, simptome psihologice și de comportament ale demenței la adulti, a bolilor cu evoluție penetrantă, și a tulburărilor comportamentale la copii. Este important de specificat că pacienții cu simptome severe ale bolilor mentale deseori nu vor fi incluși în probe datorită inabilității sau refuzului de a oferi consimțământ, doar în cazul în care pacientul este un copil și părintele sau tutorele oferă consimțământul. Așadar, experiențele clinice nu sunt în general o sursă viabilă de evidență specifică pentru acest grup de pacienți.

Antipsihoticele atipice reprezintă medicația de elecție în schizofrenie, fiind de asemeanea utilizate și în tratamentul tulburărilor bipolare. Deși de la apariția lor antipsihoticele atipice au oferit numeroase avantaje în comparație cu neurolepticele convenționale, cum ar fi o influență mai mare asupra simptomelor negative și a celor neuro-cognitive, aceasta nu înseamnă că nu manifestă efecte adverse considerabile, ceea ce poate constitui discontinuitatea tratamentului.

Unele medicamente antipsihotice pot influența lipogeneza celulară și sunt asociate cu efecte secundare metabolice, incluzând creșterea în greutate, indexul de masă corporală (BMI)/sânge, creșterea nivelului de insulină. Creșterea în greutatea indusă de antipsihotice are numeroase efecte în respectarea tratamentului și a sănătății pe termen lung. Creșterea substanțială în greutate, fiind una dintre cele nedorite efecte secundare ale medicației cu antipsihotice atipice, predispune pacienții la alte riscuri semnificative, diabet, boli metabolice și accidente cardiovasculare.

În general, antipsihoticele atipice produc răspunsuri antipsihotice cu mai puține efecte extrapiramidale adverse decât medicamentele antipsihotice „convenționale”.

Efectele adverse extrapiramidale reprezintă un set de tulburări de funcționalitate cum ar fi akatisia, distonia și pseudoparkinsonism, care sunt mai pronunțate când medicamentul este întrerupt sau dozajul este redus. Diskinezia tardivă este o tulburare motorie care se poate dezvolta cu o utilizare prelungită și care poate persista chiar și după încetarea agentului antipsihotic. Antipsihoticele atipice sunt asociate unor riscuri scăzute de dezvoltare ale acestor efecte neurologice adverse în comparație cu medicamentele din generație mai veche. Antipsihoticele atipice pot, de asemenea, ajuta la tratamentul simptomelor negative și îmbunătățesc funcțiile cognitive.

FARMACOGENETICA CYP – Farmacogenetica enzimelor de metabolizare

În timp ce farmacogenomica modernă este încă o știință în dezvoltare, farmacogenetica enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentului și în particular enzimele citocraomului P450 (CYP) și-au concentrat atenția asupra lor în ultimii 30 de ani.

Fenotipare sau Genotipare pentru enzimele de metabolizare ale medicamentului:

Fenotiparea sau genotiparea ca și ajutor pentru alegerea dozei optime de la începutul terapiei ar trebui să fie efectuată în cazul în care medicamentul este metabolizat exclusiv de către un singur CYP, dacă medicamentul are un indice terapeutic mic și dacă titrarea clinică a dozei de medicament nu este fezabilă. Pentru CYP2D6 posibilii candidați includ antidepresive triciclice, unele antipsihotice și unele antiaritmice și pentru CYP2D9 candidații posibili ar putea fi warfarina și fenytoina. Totuși, fenotipia sau genotipia pentru enzimele CYP nu au atins o utilizare largă în practica medicală, deoarece răspunsul nu este determinat doar de către o singură enzimă sau genă.

Avantajul fenotipiei comparativ cu genotipia este acela că fenotipia oferă un răspuns instant ”up to the minute” al CYP în discuție, completând rezultatul influențelor genetice, consituționale și ale mediului înconjurător. Dezavantajul este acela că implică ingestia unui medicament model care este adesea învechit ca și agent terapeutic, și, prin urmare, nu mai este produs și, de asemenea, că este necesară colectarea urinei sau a unei probe sanguine. Genotipia separă pacienți în categorii, nu este influențată de factorii din mediul înconjurător sau factorii constituționali, și trebuie să fie efectuată doar o singură dată în viața unui pacient.

Citocromul P450

Majoritatea medicamentelor sunt compusi lipofili care sunt eliminați prin oxidare catalizată de către sistemul de enzimele ale citocromului P450 (CYP) din ficat. Numărul total de gene CYP în toate speciile este de 270, dar în organismul uman superfamilia CYP este constituită din 57 de gene CYP și 33 de pseudogene, organizate în 18 familii și 42 de subfamilii. Citocromul P450 deține un rol cheie în metabolism și în substratul endogen, deoarece CYP include acizi grași, eicosanoide, steroli și steroizi, acizi biliari , vitamina D, retinoide și uroporfirogeni. CYP de asemenea reprezintă cea mai importantă modalitate de detoxificare a multor chimicale străine cum ar fi medicamentele.

CYP2D6 – CYP2D6 reprezintă sursa pentru polimorfismul oxidării sparteinei/debrisoquinei, și în cazul a 7-9% din populația caucaziană se referă că având metabolizare scazută, enzima nefiind ”expresata” datorită mutațiilor în gena CYP2D6 pe brațul lung al cromosomului 22.

Frecvența scazută a metabolizării la negrii și cei din orient este doar în jurul valorii de 2-3%. CYP2D6 evidentiază o heterogenitate alelică marcată și aproximativ 80 de variante cunoscute, în principal sub forma unui singur polimorfism nucleotidic în gene, au fost raportate. Orișicum , CYP2D6 *3,*4 și *5 împreună prezic 90% din metabolizatorii reduși. CYP2D6 oxidează aproximativ 60 de medicamente printre care toate antidepresivele triciclice, unele antipsihotice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antiaritmice, antagonisti b-adrenergici și opioizi.

Separarea individuală în fenotipul metabolizării extensive și scăzute poate fi facută fie de oricare dintre fenotip sau genotip, și fiecare modalitate de abordare are avantaje și dezavantaje. Modelul clasic de medicamente pentru studiul CYP2D6 sunt sparteina și debrisoquina și sunt încă superioare tuturor celorlalte medicamente în aceasta privintă. Motivul este acela că ambele sunt oxidate exclusiv de către CYP2D6, și cantitatea de metabolit care apare în urină reflectă CYP2D6 foarte precis, fiind prevazută colectarea urinei în mod complet. A doua caracteristică importantă este faptul că fracția celor 2 medicamente nemetabolizate este excretată neschimbat în cantități substanțiale prin rinichi. Astfel, raportul metabolic debrisoquine/4-hidroxidebrisoquina și sparteina/dehidrosparteina în 8-12 mostre de urină în urma ingestiei orale de 10 și 100 mg debrisoquine și sparteina, respectiv, furnizează măsurători exacte și foarte specifice ale CYP2D6, indiferent de pierderile de urină. Distribuția ambelor proporții metabolice este clar bimodală, iar metabolizatorii prelungiți și scăzuți sunt în mod clar separați. Metabolizatorii slabi au rata metabolică pentru debrisoquina și sparteina deasupra de 12.6 și respectiv 20(antimoduri), iar metabolizatorii vaști (extensivi) au ratele metabolice sub aceste valori. Orișicum, atât sparteina, cât și debrisoquina, sunt medicamente învechite (demodate) și, prin urmare, nu se mai fabrică. Dextrometorfan este o alternativă, și un raport dextrometorfan/dextrorfan peste valoarea de 0.3 în majoritatea studiilor asupra populației a arătat un fenotip al metabolizării slabe. Problema cu cele mai multe substraturi ale CYP2D6, pe lângă sparteina și debrisoquina, în termeni care deservesc ca și medicamente de probă, este acela că în absența CYP2D6 cale preferată de eliminare este oxidarea prin această cale, la acelasi metabolit ca și cea efectuată de CYP2D6, doar că aceasta este catalizată de catre CYP-uri alternative cu afinitate scazută și la o rată mult mai scazută. CYP-urile alternative de asemenea variază în activitate, și, deși vechiul raport compus/metabolit în plasmă sau urină întradevăr reflectă CYP2D6 foarte precis, nu separă metaboliții extensivi și slabi în mod complet precum fac rapoartele metabolice dintre sparteina și debrisoquina.

În populația caucaziană aproximativ 1% din populație poartă una sau mai multe extra-copii ale CYP2D6 și acești indivizi sunt întotdeauna metabolizatori ultrarapizi. Oricum, doar circa 15% din metabolizatorii rapizi din punct de vedere al fenotipului, în mod arbitrar definiți ca și subiecți care au o rație metabolică a sparteinei sub 0.15, au o alela duplicată. Mecanismul molecular al metabolismului ultrarapid în restul de 85% nu este cunoscut.

În ultimii 20 de ani industria farmaceutică a interzis dezvoltarea substraturilor CYP2D6, datorită dificultățiilor în manipularea medicament polimorf metabolizat. În orice caz, într-o anumită perioadă nu era obișnuită sau posibilă utilizarea metodelor in vitro pentru a detecta care CYP au catalizat un anumit medicament, inclusiv CYP2D6. Există trei metode diferite in vivo care pot fi aplicate pentru a determina dacă un medicament este metabolizat de către CYP2D6. Lista pentru abordarea fenotipică implică faptul că și medicamentul în discutie este administrat la 6-12 metabolizatori extensivi sanatosi și la un număr similar de metabolizatori slabi, fie pentru sparteină sau debrisoquină. Medicamentul investigat este în mod normal administrat ca și o singură doza orală, însă uneori poate fi necesară o administrare repetată pentru a putea fi masurată concentrația steady-state. Substraturile CYP2D6 sunt caracterizate de faptul că AUC sau Css este mai mare, în mod normal de 2-5 ori mai mare în metabolizatorii slabi comparativ cu metabolizatori extensivi, și că eliminarea totală a medicamentului este similar mai scazută în primul caz comparativ cu al doilea. De obicei, însă nu tot timpul, timpul de înjumătățire este 2-5 ori mai mare la cele slabe comparativ cu metabolitzatorii extensivi. O abordare alternativă este să investigăm un grup selectat în mod aleatoriu de 20-30 de pacienți tipici, primind medicamentul din discuție pentru tratament și să corelăm starea lor Steady-state cu rata metabolizării a sparteinei, debrisoquina sau a dextrometorfan. Pentru CYP2D6 corelația este pozitivă, cu cât este mai mare concentrația steady-state, cu atât este mai mare raportul metabolizării. Cea de-a treia metodă se bazează pe utilizarea unui inhibitor selectiv potent, și în cazul de față quinidina a fost cel mai adesea utilizată. Între șase si doisprezece metabolizatori extensivi sănătoși își administrează medicamentul, fie o singură dată, fie în mod repetat, și AUC și Css este determinată înainte și în timpul administrării concomitente de quinidina 100-200 mg/zi. Pentru un substrat tipic CYP2D6, oricare din acești parametrii farmacocinetici cresc între 2 și 5 ori în timpul administrării quinidinei. Quinidina este preferată în dauna altor inhibitori ai CYP2D6 pentru că este singura care inhibă selectiv CYP2D6 și nu alți CYP. Metoda poate fi rafinată prin includerea unui grup de metabolizatori slabi ca și un control negativ în care concentrația plasmatică nu se schimbă în timpul adm quinidinei. Din cele trei metode , metoda inhibiției quinidinei este cea mai puțin utilizată datorită riscului de proaritmii cauzate de quinidina.

Toate cele trei metode pot fi rafinate pentru a arăta spre platforme individuale prin detectarea parțială a formațiilor de eliminare a medicamentelor în legatură cu fenotipul CYP2D6. Cercetarea nu doar a identificat majoritatea substraturilor CYP2D6, ci a și arătat că polimorfismul CYP2D6 indică cinetica marcată dependentă de doza pentru majoritatea substraturilor ei, și ca aceasta reprezintă sursa multor interacțiuni între medicamente când sunt co-administrate două substraturi ce sunt metabolizate ambele de către CYP2D6.

Importanța farmacogeneticii în variația răspunsului medicamentului

Răspunsul medicamentului este considerat a fi fenotip al interacțiunii genelor cu mediul. Aceasta presupune că răspunsul individual la un anumit medicament depinde de interacțiunea complexă între factorii de mediu și factorii genetici. Variația în răspunsul unui medicament, prin urmare, poate fi explicată prin variația factorilor de mediu și factorilor genetici, individual sau combinat.

Ce proporție a variabilității răspunsului medicamentului este probabil să fie genetic determinată? Fiindcă estimarea fracțiunii variabilității fenotipice, care este atribuită factorilor genetici în farmacogenetică, în mod uzual necesită administrarea unui medicament unor gemeni sau tripleți din membrii unei familii, datale sunt limitate. Studiile pereche au dovedit că metabolizarea medicamentului este în mare măsură moștenită, cu factorii genetici responsabili pentru variația în rapoartele metabolice pentru unele medicamente. Rezultatele provenite de la un studiu pereche în care timpul de înjumătățire al antipirinei a fost măsurat sunt tipice. Antipirine, un analgezic pirazolonic, este eliminat exclusiv prin metabolizare și reprezintă un substrat pentru multiple CYPuri. Există o concordanță considerabil mai mare în timpul de înjumătățire al antipirinei între perechile de gemeni monozigoți (identici) și perechile de gemeni dizigot (fraterni). Comparația variabilității dintre intra-gemeni vs. inter-perechi sugerează că aporiximativ 75% până la 85% a variabilității în farmacocinetica timpului de înjumătățire pentru medicamente care sunt eliminate de metabolism sunt dobândite genetic.

De asemenea, s-a sugerat că ereditatea poate fi estimată prin compararea variabilității intra-subiect vs. inter-subiect în reacția unui medicament sau dispoziția unelor persoane, cu presupunerea că reproductibilitatea crescută intra-subiect poate fi translatată în ereditatea crescută. Validitatea acestei metode dincolo de fenotipurile farmacologice rămâne a fi stabilită. În orice caz, asemenea studii furnizează doar o estimare a contribuției globale a moștenirii genetice la fenotip. O altă modalitate de abordare în estimarea gradului de ereditate a unui fenotip farmacogenetic utilizează experimentele ex vivo cu linii celulare provenite de la indivizi înrudiți. Variabilitatea inter- vs. intra- familie și relațiile între membrii înrudiți sunt utilizate pentru estimarea eredității. Folosind această abordare cu celule limfoblastice, citotoxicitatea de la agenții chemoterapeutici s-a demonstrat a fi transmisibil, cu 20% până la 70% a varietății în sensibilitatea la 5-fluorouracil și docetaxe, estimate ca transmisie în funcție de doză.

Pentru caracteristicile fenotipice „monogenice” ale deficienței de G6PD, CYP2D6 sau tiopurina metiltrasnferaza(TPMT), este posibil de prezis fenotipul bazat pe genotip. Câteva polimorfisme genetice ale enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentului rezultă în caracteristicile monogenice. Bazat pe un studiu recent, 49% din reacțiile adverse în urma administrării medicamentului au fost asociate cu medicamente care reprezintă substraturi pentru enzime cu rol în metabolizarea unor medicamente polimorfe, o proporție mult mai mare decât cea estimată pentru toate medicamentele (22%) sau pentru medicamentele cele mai vândute (7%).

Determinările genotipice, în perspectivă, ar putea conduce la abilitatea de a preveni reacțiile adverse la medicamente.

FIGURA 4-1 , pag.2

+ Factori genetici și farmacodinamici în răspunsul la tratament

Sistemul Dopaminergic

Efectul antidopaminergic al antipsihoticelor de primă generație și cel al antipsihoticelor de a doua generație este considerat a fi principalul lor mecanism de acțiune. Așadar, variații genetice ale receptorilor dopaminergici, care pot influența denistatea receptorilor, expresia și activitatea receptorilor, poate fi un factor esențial în reglarea răspunsului la tratament.

Întrucât toate antipsihoticele blochează receptori D2 Dopaminergici, polimorfismele în gena receptorilor Dopaminergici D2 au fost cercetate intens. Deleția alelei a polimorfismului -141C inserție/deleție din regiunea promotor se presupune că reduce densitatea și activitatea receptorilor D2. În unele studii, deleția alelei a fost asociată cu un răspuns diminuat la tratamentul cu antipsihotice. Această descoperire a fost confirmată de o meta-analiză recentă, în ciuda unor studii care au eșuat în a găsi o asociere cu răspunsul la tratament. Alela A1 a polimorfismului conduce la o expresie redusă a genei, și astfel s-a născut ipoteza precum ca ar influența răspunsul la tratament. Orișicum, studii anterioare au condus la descoperiri neconcludente: în vreme ce unele studii arătau că A1 sau A2 sunt asociate cu un răspuns mai bun la tratament, meta-analizele mai sus menționate nu au detectat nicio asociere. De asemenea, pentru alte polimorfisme ale receptorilor Dopaminergici D2, unele studii au raportat unele asocieri, însă rezultatele contradictorii și lipsa reproducerii au făcut ca o viitoare cercetare să fie necesară.

În receptorii Dopaminergici D3, varianta 9-Glicina din polimorfismul Serina-9-Glicina, schimbă densiatea receptorilor D3. În vreme ce unele studii au arătat un raspuns mai bun al alelei Serina, o meta-analiză a reportat un curent nesemnificativ înspre un răspuns diminuat în purtătorii de alele ale Serinei.

Sistemul Serotoninei

Datorită afinității medicamentelor antipsihotice de a doua generație față de receptorii serotoninergici 5-HT, în comparație cu antipsihoticele de generație primară, genele din cadrul sistemului serotoninergic de transmitere reprezintă candidați interesanți pentru investigarea răspunsului la tratamentul cu antipsihotice. Unele studii și-au concentrat atenția asupra genelor care ajută la codificarea receptorilor 5-HT. Polimorfismul HTR2C, ce contribuie la codificarea receptorilor 5-HT, a fost demonstrat ca având o contribuție la diminuarea transcripției, fiind descris ca asociat cu îmbunătățirea simptomelor negative în unele studii.

Alte sisteme

Alți candidați care pot fi implicați în reglarea tratamentului individual cu antipsihotice atipice nu au fost studiați atât de extins ca și genele mai sus mentionate. De asemenea, multe studii au susținut o asociere între răspunsul și unele variante genetice. De exemplu, gena COMT codifică catecol-O-metiltransferaza, care este implicat în degradarea monoaminelor. Polimorfismul Val-Met al acestei gene influențează activitatea enzimatică, care este mai puțin activă în mesagerii Met/Met. Alela Metioninei a fost în repetate rânduri asociată cu o îmbunătățire a funcției cognitive în timpul tratamentului cu antipsihotice.

Concis, studiile genei au demonstrat unele rezultate promițătoare, constând în principal din asocieri între genele implicate în sistemul dopaminergic și răspunsul general la tratament, sau între genele implicate în sistemul serotoninergic și îmbunătățirea simptomelor negative. Astfel, descoperirile sugerează un impact clinic ale acestor variante genetice. Însă, dat fiind faptul că esantioanele sunt relativ scăzute, și având rezultate neconsistente, studiile viitoare, cu esantioane de dimensiuni mai mari și mai multe studii homogene, sunt obligatorii înainte ca aceste descoperiri să poată fi încorporate în algoritmii clinici.

Baza genomică a farmacogeneticii

Deoarece descoperirile inițiale în farmacogenetică au fost conduse de fenotipuri variabile și definite de studiile în cadrul familiei și pe gemeni, termenii genetici clasici pentru caracteristicile monongenetice se aplică la unele polimorfisme farmacogenetice. O caracteristică (ex. CYP2D6 „metabolism scazut”) este considerată autozomal recesiv dacă gena responsabilă este localizată pe un autozom, și un fenotip distinct este evident doar cu alele nefuncționale, atât pe cromozomii materni, cât și cei paterni. Pentru multe din polimorfismele farmacogenetice mai devreme identificate, fenotipul nu s-a diferențiat suficient între indivizii heterozigoti și homozigoti „wild-type” pentru a distinge că heterozigoții au expus un fenotip intermediar (sau codominant). Alte trăsături caracteristice, cum ar fi TPMT, expun trei fenotipuri relativ distincte, și, deși erau considerate codominante chiar și în era premoleculară, cu progresele în caracterizarea moleculară a polimorfismelor și o abordare fenotip-genotip, trăsături polimorfice adiționale sunt acum recunoscute având rolul de a expune anumite grade de codominantă.

Unele caracteristici farmacogenetice, cum ar fi sindromul QT prelungit, segrega ca și trasaturi dominante, sindromul QT alungit este asociat cu mutatii heterozigote care determină pierderea funcției de canal ionic.

În epoca caracterizării moleculare detaliate, doi factori majori complică denumirea istorică de caractere recesive, codominante și dominante. În primul rând, chiar și în o singură genă, un tablou enorm de polimorfisme (promotor, codant, necodant, complet inactiv) sunt posibile, făcând atribuirea termenului de „variant” vs. „wild-type” unei gene alele o indicare care depinde de o cercetare completă a polimorfismului genetic, și nu este neapărat ușor de atribuit. În al doilea rând, cele mai multe trăsături caracteristici (farmacogenetice sau altele) sunt multigenice și nu monogenice. Astfel, chiar dacă denumirea de recesiv, codominant și dominant sunt informative pentru o anumită genă, utilitatea lor în descrierea variabilității genetice care marcheaza variația în fenotipul răspunsului unui medicament este diminuată, deoarece cele mai multe variații fenotipice sunt probabil a fi multigenice.

Tipuri de variabile genetice

Un polimorfism reprezintă o variație în secvența ADN care este prezentă la o frecvență alela de 1% sau mai mult din populație. Două tipuri majore de variație a secvențelor au fost asociate cu variații în fenotipul uman: Polimorfismul nucleotidic singular(SNP) și insertia/deletia (INDEL). În comparație cu substituția perechilor de baze, INDELs sunt mult mai puțin frecvente în genom și au o frecvență scazută în zonele de codare ale genelor. Substituirea unei singure perechi de baze care este prezentă la frecvențe de 1% sau mai mult în cadrul populației denumite ’’Polimorfisme nucleotide singulare’’ și sunt prezente în genomul uman la aproximativ un polimorfism uninucleotidic din fiecare sută sau mie perechi de baze, depinzând de regiunea genei.

Polimorfismele uninucleotidice în zonele de codare sunt denumite cSNPuri. cSNPurile sunt în continuare clasificate ca fiind nonsinonime (sau missense) dacă perechea de bază schimbă rezulatele într-o substituție amino acidă sau sinonima (sau sens), dacă substituirea perechi de baza într-un codon nu alterează aminoacidul codat. În mod tipic, substituirile celei de a treia pereche de baze, denumită „poziția șchioapă”, într-un codon cu o pereche de trei baze, cum ar fi substituirea de la G la A în prolină, nu alterează aminoacidul codat. Substituirile perechiilor de baze care au condus la o oprire a codonului sunt denumite mutații nonsens. În plus, aproximativ 10% din polimorfisme uninucleotidice pot avea mai mult de două posibile alele (exemplu: un C poate fi înlocuit de către fie un A sau un G), astfel încât același sit polimorfic poate fi asociat cu substituirea aminoacidului în unele alele, însă nu în toate.

Polimorfismul în regiunile necodante ale genelor poate interveni în regiunile netraduse 3’ și 5’, în regiuni promotor sau amplificator, în regiuni intronice, sau în regiuni întinse între gene, regiuni intergenice. Polimorfismele în introni, localizate lângă granițele exon-intron sunt în mod uzual considerate ca fiind o categorie separată de alte polimorfisme intronice, din vreme ce acestea pot afecta îmbinarea, și prin urmare pot altera funcționalitatea. Polimorfismele uninucleotidice necodante din promotori sau amplificatori pot modifica activitatea elementelor cis- sau trans- care reglementează transcripția genelor sau transcriu stabilitatea. Polimorfismele uninucleotidice necodante în introni sau exoni pot crea situri alternative de îmbinare a exonilor, și transcrierea alterată poate avea mai mulți sau mai putini exoni, sau exoni mai lungi sau mai scurți decât transcrierea ”wild-type”. Introducerea sau deleția de secvențe exonice poate cauza o schimbare de cadru în proteina translatată, și prin aceasta schimbarea structurii sau funcționării proteine sau rezultă în stoparea prematură a codonului, ceea ce cauzează o proteină instabilă sau nefuncțională. Deoarece 95% din genom este intergenic, cele mai multe polimorfisme sunt foarte puțin probabil să afecteze în mod direct transcripția codată sau proteina.

Totuși, polimorfismele intergenice pot avea consecințe biologice prin afectarea structurii terțiare a ADNului, interactionând cu cromatina și topoizomeraze, sau cu replicarea ADN. Astfel, polimorfismele intergenice nu pot fi insuite ca fiind fără importanță farmacogenetică. O treaptă remarcabilă a diversității în tipurile de inserție/deleție care sunt tolerate ca și polimorfisme germinale este evidentă. Un polimorfism comun al glutation-S-transferaza este cauzat de către o deleție germinală de 50-kilobaze, iar alela nulă are o frecvență în cadrul populației de 0,3 până la 0,5, depinzând de rasă și etnie.

Studiile biochimice indică faptul că ficatul persoanelor nule homozigote au doar ~50% capacitatea de glutation conjugare la cele cu cel putin o copie a genei GSTM1.

Măsurători FARMACOGENETICE

O caracteristică farmacogenetică reprezintă orice trăsătură asociată unui medicament, care poate fi masurată sau percetibilă. Astfel, activitatea enzimatică, cea a medicamentului, sau nivelele metabolice în plasmă, urină, tenisune sau prin scadereă lipidelor produse de către un produs medicamentos, reprezintă exepmple de caracteristici farmacogenetice. Măsurând în mod direct o anumită caracteristică (ex. activitatea enzimatică) prezintă avantajul că efectul net al contribuției tuturor genelor care influențează o trăsătură farmacogenetică se reflectă în măsurătorile fenotipice. Orișicum, prezintă dezavantajul că reflectă influențele nongenetice și astfel poate determina instabilitate. Pentru CYP2D6, dacă unui pacient ii este administrat oral o doză de dextrometorfan, atunci și rata de urină al medicamentului părinte poate fi evaluată. Totuși, dacă dextrometorfan se administrează împreună cu quinidina, un inhibitor potent al CYP2D6, fenotipul poate fi compatibil cu un genotip cu metabolizare scăzută, chiar dacă subiectul posedă alele „wild-type” ale CYP2D6. În aceasta cauză, administrarea de quinidina rezultă într-o haplo-insuficiență indusă de medicament, iar atribuirea unui fenotip cu metabolizare scăzută a CYP2D6 nu ar fi atât de exactă pentru pacient, în absența quinidinei. (Figura _chapter 4, pag 6-7.)

Fiindcă cele mai multe caracteristici farmacogenetice sunt multigenice, mai degrabă decât monogenice, eforturi considerabile sunt făcute pentru identificarea genelor importante și a polimorfismelor care influențează variabilitatea în răspunsul la un anumit medicament.

Fenotipuri FARMACOGENETICE

Candidații pentru efectele terapeutice și reacțiile adverse pot fi împărțite în 3 categorii: farmacocinetica, receptori și cei care modifică patologia.

Farmacocinetica. Variabilitatea liniei de germeni în cadrul genelor care ajută la codificarea determinanților ai farmacocineticii unui medicament, în special enzime și trasportori, afectează concentrația medicamentului, și sunt astfel determinanți majori ai efectelor terapeutice și ai reacțiilor adverse la medicament. Multiple enzime și trasportori pot fi implicați în farmcocinetica unui medicament. Mai multe polimorfisme din enzimele de metabolizare au fost descoperite ca fiind variații caracteristice ale fenotipului monogenic, și astfel se poate face referința utilizând denumirile fenotipice în dauna denumirilor genotipice care fac referire la genele ce reprezintă ținta polimorfismelor în fiecare caz. CYP2D6 este cunoscut ca având rol în catabolizarea inițială a primelor două probe ale medicamentului (debrisoquina și sparteina), fiecare fiind asociată cu răspunsuri exagerate în cazul a 5% și 10% dintre pacienții tratați. În prezent, un număr ridicat de medicamente (estimat între 15% și 25% dintre toate medicamentele în uz) s-au demonstrat ca fiind substraturi pentru CYP2D6.

Consecințe fenotipice ale unei deficiențe de CYP2D6 pot include riscul crescut de toxicitate la medicația antipsihotică și antidepresivă, însă poate induce și lipsa efectului antalgic al codeinei. _ _ _ _ tabel 4-3 /pag. 13

Farmacogenetica și medicamentele țintă

Produsele genice, care reprezintă ținte directe pentru medicamente, au un rol important în farmacogenetică. Din vreme ce unele modele cu putere de pătrundere ridicată, având consecințe funcționale profunde, în unele gene pot cauza maladii ale fenotipului, ceea ce conferă o presiune negativă, selectivă, mai multe variante ingenioase în cadrul acelorași gene pot fi păstrate în cadrul populației fără a provoca patologii, totuși însă pot produce variație în răspunsul la un medicament.

Factori Genetici și Farmacodinamici ai reacțiilor adverse

Deși eficiența antipsihotică este un considerent important în alegerea unui medicament specific, efectele secundare induse de medicament sau reacțiile adverse ale medicamentului sunt, de asemenea, aspecte critice în determinarea dacă un pacient beneficiază de medicamentul administrat. Inabilitatea de a tolera reacțiile adverse la medicament reprezintă un motiv frecvent ce duce la întreruperea tratamentului cu antipsihotice. Similar cu faptul că este dificil de prezis care pacient va răspunde bine la un anumit medicament, este la fel de dificil de prezis cine va manifesta reacții adverse la medicament și care anume. Marile diferențe inter-individuale în reacțiile adverse la anumite medicamente i-au îndemnat pe cercetători să considere ce rol genetic ar putea avea. Există multe reacții adverse la medicamente cauzate de către medicamația antipsihotică, însă cele mai severe sunt reprezentate de către diskinesie tardivă, agranulocitoza, simptome extrapiramidale și creșterea în greutate.

Diskinezia tardivă

Diskinezia tardivă reprezintă mișcarea involunată, cronică a corpului, datorită expunerii la neuroleptice. Este deseori ireversibilă și debilă. Unii factori demografici și clinici sunt cunoscuți în a avea rol de a crește riscul la diskinezie tardivă, cum ar fi vârsta înaintată, sexul feminin, descendenți afro-americani, doza crescută a antipsihoticului. Fumatul și alcoolul în exces pot de asemenea crește riscul diskineziei tardive. Etiologia diskineziei tardive este necunoscută, însă tractul dopaminergic nigrostriatal, care este în strânsă legătură cu reglarea motorie, poate avea un rol cheie. Antagonismul dopaminei al medicamentelor antipsihotice rezultă în reglarea receptorilor dopaminergici D2 post-sinaptic, care contribuie la hiperactivitatea dopaminergică nigrostriatala. Factorii genetici, incluzând variante în dopamină și alți neurotransmițători, pot astfel avea un rol important.

Diskinezia tardiva este cea mai studiata reactie adversa indusa de antipsihotice in farmacogenetica. Genele multiple ale diverselor sisteme de neurotransmițători și multe polimorfisme au fost examinate în asociere cu diskinezia tardiva. Printre acestea, Taq1A, -141C Ins / Del, și Ser311Cys în Receptorii Dopaminergici D2, Ser9Gly în Receptorii Dopaminergici D3, T102C și -1438G / A în HTR2A, Cys23Ser în HTR2C,Val108Met în COMT și CYP2D6 au acumulat date suficiente pentru a justifica discuțile. Nu este surprinzător faptul că multe dintre aceste gene sunt cele care au fost studiate în asociere cu eficacitatea medicamentelor antipsihotice, deoarece acestea sunt obiectivele medicamentelor primare sau căile metabolice.

Deși recentă meta-analiză nu au evidențiat o relație semnificativă între DRD2 Taq1A SNP și raspunsul medicamentului antipsihotic, a fost asociat cu diskinezia tardiva în două meta-analize. In ciuda faptului că numai 2 din 8 studii au raportat rezultate semnificative că alela A2 și genotipul A2 / A2 cresc riscul de diskinezie tardiva. Aceasta înseamnă că fiecare copie a alelei A2 conferă un risc crescut de a dezvolta diskinezie tardiva, în raport cu alela A1. Comparativ cu A1 / A1 homozigot sau A1 / A2 heterozigot, pacientii cu genotipul A2 / A2 au un risc de 50% mai mare de a dezvolta diskinezie tardiva. O explicație este că alela A1 este asociata cu o densitate redusă a receptorilor D2 în striatum, ceea ce duce la mai puțin antagonism dopaminergic de catre medicamentele antipsihotice.

Receptorul dopaminei D3 a fost inițial implicat în dezvoltarea diskineziei tardive, deoarece blocada receptorilor D3 în ganglionii bazali produce hiperactivitate. Medicamentele antipsihotice care au afinitate minimă față de receptorii D3, cum ar fi clozapina și quetiapină, tind să aibă o probabilitate mai mică de a provoca diskinezie tardiva. Una dintre cele SNPs in DRD3, Ser9 Gly, a fost examinat de asociere cu TD puțin 20 de studii. Interesant, alela Gly, asociate anterior cu răspunsul clinic la medicamentele antipsihotice, este de asemenea asociată cu un risc mai ridicat de diskinezie tardiva, iar acest lucru a fost confirmat în două meta-analize.
Cu toate acestea, cea mai recentă meta-analiza a găsit doar un trend nesemnificativ că transportatorii alelei Gly pot conferi un risc usor ridicat a dezvolta diskinezie tardiva.

Faptul că antipsihoticele atipice sunt mai puțin susceptibile de a provoca diskinezie tardiva și că toate antipsihoticele atipice se leagă de receptorii serotoninei fac plauzibil faptul că sistemul de serotonina poate juca un rol important in prevenirea diskineziei tardive induse de antipsihotice. Aceleași SNP din HTR2A și HTR2C care au fost examinate pentru asocierea lor cu eficacitatea medicamentelor antipsihotice sunt, de asemenea, legate de diskinezia tardiva într-o serie de studii.

În plus față de receptorii dopaminei și serotoninei, care sunt obiectivele majore ale medicamentelor antipsihotice, variația genetică în caile metabolice ale medicamentelor au fost de asemenea studiate în asocierea cu diskinezia tardiva. Teoretic, dacă un medicament nu este eliminat suficient de rapid, stimularea prelungită a receptorilor dopaminergici poate predispune pacientii la un risc crescut de a dezvolta diskinezie tardiva. Prin urmare, Val108Met SNP a COMT este un polimorfism candidat de interes, deoarece rezultatele alelei Met in activitatea scăzută a enzimei și clearance-ul lent al dopaminei sinaptice. O meta-analiză a constatat că alela Met a avut rolul, de fapt, de protecție și transportatorii alelei Met au fost mai puțin susceptibili în a dezvolta diskinezie tardiva.

Creșterea în greutate indusă de antipsihotice

Creșterea în greutatea indusă de medicația antipsihotică este observabilă la peste 30% dintre pacienții tratați cu antipsihotice de a doua generație. Datorită ratei crescute a morbidității și a mortalității asociate cu obezitatea și cu sindromul metabolic, precum și stigmatizarea socială și necomplianța care provine din creșterea în greutate, acest serios efect advers trebuie tratat cu o considerație specială în practica medicală. Orișicum, există o variație largă în predilecția unor antipsihotice înspre a cauza creșterea în greutate, iar olanzapina și clozapina cauzând cele mai mari creșteri în greutate. Variabilitatea interindividuală este de asemenea influențată de factori clinici, cum ar fi sexul, greutatea normală și vârsta. Totuși, nu există predictori clinici de încredere disponibili în practica medicală.

Cresterea in greutate este cel mai important efect secundar asociat cu antipsihoticele atipice, în special clozapină, olanzapină și quetiapină. Deși creșterea în greutate este frecvent asociat cu antipsihotice atipice, pacientii care utilizeaza antipsihoticele de primă generație pot dobândi, de asemenea o creștere în greutate. În prima probă episodică de schizofrenie din Uniunea Europeana (EUFEST), 53% dintre pacientii tratati cu haloperidol au dobândit mai mult de 7% din greutatea corporală inițială pe parcursul unui an de utilizare.

Datorită variației inter-individuală mari, în privința greutatii,nu au fost identificate probe clinice clare, iar mecanismul rămâne parțial înțeles. Aportul alimentar si greutatea corporală sunt reglementate prin interacțiuni complexe între multiplele sisteme de neurotransmițator din mai multe regiuni ale creierului. Mai multe studii au examinat posibilele variații genetice și ce rol pot avea în sistemul dopaminergic prin creșterea în greutate indusa de medicamente, însa cercetarea farmacogenetica sa concentrat în primul rând asupra sistemului serotoninergic, în special asupra receptorului 5-HT2C.

Receptorul 5-HT2C este implicat în reglarea consumului de alimentelor. La om, C-759T (rs3813929), un SNP in regiunea promotor a genei HTR2C, s-a constatat o legatura cu diabetul cu debut tardiv și obezitatea la o populație normală. Studiile au raportat asocierea dintre C-759T SNP în HTR2C și cresterea in greutate indusă de medicamentele antipsihotice. De asemenea s-au evidențiat rezultate semnificative că alela C a fost asociat cu o mai mare creștere în greutate decât alela T după tratamentul cu medicamente antipsihotice, în special clozapină și olanzapină, ambele având afinitate ridicată pentru 5-HT2C.

O alta genă care a atras multă atenție în farmacogenetica creșterii în greutate induse de medicamente este GNB3, care codifică proteina G subunitatea β3. Proteinele G sunt omniprezente în multe căi de semnalizare intracelulară și eliberează semnale de la receptori la proteinele efectoare. Polimorfismul C825T al genei GNB3 este asociat cu o variantă a GB3 care rezultă dintr-o eliminare de 41 aminoacizi, deși nu pare să modifice funcția proteinei. Acest SNP a fost legată de hipertensiune și obezitate, două dintre componentele majore ale sindromului metabolic, în populația generală.

AGRANULOCITOZA

Agranulocitoza reprezintă un efect advers serios care decurge cu o mare varietate de medicamente psihotropice. În vreme ce clozapina este cel mai eficient pentru tratamentul schizofreniei, este asociat cu o incidență a agranulocitozei de pâna la 2%. Mecanismele ipotetice ale agranulocitozei induse de clozapină includ răspunsul imun mediat împotriva neutrofilelor, eliberarea îmbunătățită sau distrugerea neutrofilelor și toxicitate împotriva celulelor măduvei osoase.

Farmacogenomica – etape înspre medicina personalizată

Scopul medicinei personalizate îl reprezintă maximizarea complianței terapeutice și diminuarea riscului reacțiilor adverse la medicament. Unul din colaboratorii majori la acest concept îl reprezintă farmacogenetica. Variațiile genetice interindividuale contribuie semnificativ atât la susceptibilitatea bolii, cât și la răspunsul la medicament.

Deși farmacogenetica nu reprezintă o știință nouă, translația farmacogeneticii în practică medicală nu a avut loc în același timp în care știința oferă noi rezultate. În prezent, un număr ridicat de descoperiri în domeniul farmacogeneticii permit apropierea cu pasi mari de medicina personalizată.

În decursul ultimului deceniu, s-a observat o creștere a informației privind susceptibilitatea genetică față de unele boli complexe și variabilitatea genetică față de răspunsul la medicamente. Genomica a devenit o parte ”integrală” din dezvoltarea actuală a medicamentului, iar un numar ridicat de companii farmaceutice utilizează aceasta informație cu scopul de a identifica noi medicamente țintă, și, de asemenea, pentru a identifica subpopulația bolnavă, predispusă înspre a beneficia de terapia care se alfă în curs de dezvoltare. În timp ce aceste noi cunoștiințe au condus spre o avansare în domeniul clinic, au condus, de asemenea, înspre speculații cu privire la beneficiul farmacogeneticii pentru individul bolnav – ce a lipsit însă a fost translația eficientă a acestei informații în practica medicală. Deși există unele motive pentru care acest lucru nu s-a întamplat încă, un impediment major îl reprezintă lipsa informației eficiente cu privire la beneficiul farmacogenomiei către medici și pacienți. Farmacogenetica trebuie să devină integrată în totalitate în strategia de identificare a celei mai bune terapii medicamentoase posibile pentru prevenția, diagnoza și tratamentul bolii. Oricum, un singur profil genetic va putea fi, doar în unele cazuri, un determinant al terapiei. Alți factori precum vârsta, genul, masa corporală sau potențialele interacțiuni medicamentoase trebuie să fie luate în considerare, lăsând astfel greutatea de a face o decizie educată, clinică despre tratament. Totuși, farmacogenetica, știința despre cum moștenirea genetică a individului influențează reacția unei persoane la medicamente, poate îmbunătății acest proces decizional prin furnizarea datelor critice despre cum pacientul va reacționa la tratamentul ales.

Medicația antipsihotică – tratament

Schizofrenia

Trăsaăturile esențiale ale schizofreniei includ o constelație de simptome pozitive și negative care persistă cel puțin 6 luni. Simptomele pozitive includ deformări specifice ale gândirii și percepției (halucinații, iluzii). Spectrul simptomelor negative este caracterizat de restricții emoționale, procese de gândire, vorbire. Schizofrenia este larg răspândită la aproximativ 0,5-1,5% din populația adultă din lumea întreagă, și demonstrează un început care, în general, se petrece de la vârsta pubertății până la peste 20 de ani. Cursul schizofreniei este variabil, dar în general conduce la un handicap pronunțat în zonele majore de funcționalitate.

Studiile clinice au arătat că între 10 și 20% din indivizii cu schizofrenie nu beneficiaza în mod semnificativ de terapie convențională cu antipsihotice. În consecință, a apărut o organizație de cercetare care își concentrează activitatea specific pe acest subgrup de indivizi cu schizofrenie care rezistă la tratament.

Tulburarea bipolară

Cursul tulburării bipolare este în general cronic și implică unul sau mai multe episoade de mânie sau stări combinate. Tulburarea bipolară de asemenea implică episoade depresive, trăsături psihotice, sau ambele. Un episod maniacal este caracterizat de o stare excesivă de euforie și iritabilitate, acompaniată de alte simptome, printre care agitație, distractibilitate, temperament riscant, discurs apăsat și o nevoie scăzută de somn. Episoadele maniacale în general au un debut neașteptat, și care poate persista pentru câteva luni. Un episod depresiv este caracterizat de o pierdere a interesului pentru aproape orice activitate. Alte simptome pot include schimbarea apetitului, somnului, energiei, cogniției și tulburarea activității psihomotorie. Indivizii pot de asemenea experimenta tendințe crescute de suicid, precum și episoade ale unor experiențe mixte de simptome de mânie și stări depresive. Prevalența tulburărilor bipolare este reprezentată între 0,4 % și 1,6% și debutează la vârsta medie de 20 de ani.