REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ V OL. LVI, N R. 4, A N 2009 257Dei rarå, toxiinfecia botulinicå suscitå încå [602185]

REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009 257De¿i rarå, toxiinfec¡ia botulinicå suscitå încå
mult interes prin gravitatea ei ¿i posibilitatea caneurotoxina botulinicå så fie utilizatå în scopuri bio-agresive, îndeosebi bioteroriste. Evolu¡ia frecventseverå ca ¿i posibilitå¡ile terapeutice specificelimitate – ser antibotulinic de tip – determinå încåpreocupåri pentru promovarea ¿i intensificareamåsurilor de prevenire ca alternativå esen¡ialå delimitare a accidentelor de toxiinfec¡ie. Recent în ¡aranoastrå au fost semnalate anual mai multe cazuri.
INTRODUCERE
Botulismul este definit ca o toxiinfec¡ie alimen-
tarå severå cauzatå de o neurotoxinå produså deClostridium botulinum, manifestatå prin paraliziaflascå progresivå a mu¿chilor stria¡i (scheletici) ceduce la exitus prin insuficien¡å respiratorie acutå.Afecteazå omul ¿i numeroase specii de animale.
Boala a fost semnalatå în Europa în secolul al XVII-
lea fiind asociatå consumului de cârna¡i, motivpentru care a primit numele de botulism de lacuvântul latin „botulus“ (cârnat). Råspândirea ei afost recunoscutå la sfâr¿itul secolul XIX-lea în toatåEuropa ¿i ulterior în toatå emisfera nordicå (5,10).
Exceptând o suitå de focare de mai mare
extindere din cea de-a doua jumåtate a secoluluiXX, cu sute de cazuri în China, Polonia, Germania,SUA, Japonia, boala are în prezent o inciden¡åsporadicå, izbucnirile raportate întrunind unnumår restrâns de cazuri. În ¡ara noastrå, în cursul
ultimelor 18 luni au fost înregistrate 49 de cazuri,
cu 3 decese, fapt ce ilustreazå o tendin¡å decre¿tere a morbiditå¡ii fa¡å de anii preceden¡i(Tabelul 1).1REFERATE GENERALE
BOTULISMUL ÎN ACTUALITATE
Botulism – an actual problem
Prof. Dr. M. Negu¡, Conf. Dr. AL. Rafila
Catedra de Bacteriologie, Parazitologie ¿i Epidemiologie, Facultatea de Medicinå,
U.M.F . Carol Davila, Bucure¿ti
Adreså de coresponden¡å:
Prof. Dr. M. Negu¡, Facultatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“, Bd. Eroilor Sanitari Nr. 8, Bucure¿tiREZUMAT
Botulismul este definit ca o toxiinfec¡ie alimentarå severå cauzatå de o neurotoxinå produså de Clostridium
botulinum ¿i afecteazå omul ¿i numeroase specii de animale. Se manifestå prin paralizia flascå progresivå amu¿chilor scheletici ce duce la exitus prin insuficien¡å respiratorie acutå. Recent în ¡ara noastrå au fostsemnalate anual mai multe cazuri.
Cuvinte cheie: copil, gastroenteritå, deshidratare, accident vascular.
ABSTRACT
Botulism is defined as a severe food poisoning caused by a neurotoxin produced by Clostridium botulinum and
it affects human and numerous animal species. It manifests as a progressive flaccid paralysis of the skeletalmuscles which leads to death by acute respiratory failure. Recently in our country have been reportedannually several cases.
Key Words: child, gastroenteritis, dehydration, vascular access

258 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Datå fiind toxicitatea extremå a toxinei botu-
linice (cea mai puternicå otravå cunoscutå): auexistat preocupåri de utilizare a ei ¿i ca armå biolo-gicå.
De¿i în patologie ¿i clinicå nu existå diferen¡e,
în literatura recentå se diferen¡iazå douå entitå¡ide botulism: botulismul natural ¿i botulismul bio-agresiv (armat/terorist) (1,4,14).
Din cauza activitå¡ii sale neuroparalitice, toxina
botulinicå ¿i-a gåsit relativ recent o utilizare „tera-peuticå“: în doze extrem de mici, riguros con-trolate se administreazå local la nivelul mu¿chilorfe¡ei pentru suprimarea ridurilor.
BOTULISMUL NATURAL
Dupå mecanismul de producere au fost definite
4 forme clinice: (4,5,9,13,15)
1. Botulismul – toxiinfec¡ie alimentarå deter-
minatå de ingestia de toxinå preformatå înaliment – forma comunå a adultului ¿i ceamai frecventå.
2. Botulismul intestinal determinat de toxina ce
se produce în intestin prin germinarea sporilorîn condi¡ii de anaerobiozå. A fost semnalat lanou nåscu¡i sau pacien¡i trata¡i intensiv cuantibiotice active pe flora gram negativå.
3. Botulismul lezional – accidental/chirurgical –
în care toxigeneza se dezvoltå în plagå ¿i încondi¡ii de strictå anaerobiozå.
4. Botulismul respirator. Semnalat ocazional în
1962 (4).
Etiologie
Clostridium botulinum – agentul etiologic – este
un bacil gram pozitiv ubicuitar (prezent în sol, ape,
alimente, tractul intestinal etc.), sporulat, neîn-
capsulat, mobil, strict anaerob, ce cultivå prompt –24 h – pe medii nutritive simple ori selective. De-
terminå turbiditate abundentå, uniformå în mediile
lichide ¿i colonii mari, plate, cu margini neregulate¿i suprafa¡a rugoaså (tip R) pe mediile gelozate.
În condi¡ii restrictive, formele vegetative sporu-leazå, aceastå formå de rezisten¡å asigurând o su-
pravie¡uire îndelungatå (ani) în medii nutritive så-
race ori ostile prin componen¡a lor (pH scåzut, con-
centra¡ii înalte electrolitice, hiperzaharate etc.), oritemperaturi extreme (-20 – +120°C). Aceastå
supravie¡uire permite sporilor ca ulterior, în condi¡ii
nutritive favorabile, så germineze ¿i, în condi¡iide anaerobiozå, så dezvolte culturi cu activitå¡i
biologice, îndeosebi toxigenic active. Nu toate tul-
pinile de Cl. botulinum sunt toxigene. Au fost iden-tificate 7 serotipuri de Cl. botulinum toxigen, notate
de la A la G. Fiecare serotip produce o singurå
toxinå cu specificitate distinctå, fårå încruci¿areîntre tipuri. În consecin¡å, seroterapia în botulism
este strict specificå de tip – de ex. serul antitoxic
A nu neutralizeazå toxina de tip B sau E (5,7).
Tipurile A,B ¿i E determinå peste 95% dintre
cazurile de botulism la om. Foarte rare cazuri au
fost raportate cu tipurile F ¿i G, iar tipurile C ¿i Ddeterminå botulism numai la animale (1,3).
Cazurile de botulism cu toxinå tip A sunt clinic
cele mai severe (4).
Patogenezå
Toxina botulinicå crudå este un complex în care
neurotoxina este asociatå cu mai multe proteinenetoxice.
Aceste proteine au rol protector pentru neuro-
toxinå fa¡å de pH-ul gastric ¿i proteazele intes-tinale. Nu se cunoa¿te mecanismul trecerii neuro-toxinei din intestin în sânge, înså ea a fost detectatådupå numai 2 ore în limfaticele abdominale, deunde ajunge în circula¡ia generalå (4,8,11,12).
Resorb¡ia maximå are loc în jejunul proximal,
înså experimental s-a dovedit cå tot traiectul intes-tinului sub¡ire permite resorb¡ia, inclusiv mucoasacecalå (1).
Neurotoxina este o proteinå cu greutate molecularå
de 150 kDa constând dintr-un lan¡ greu (H) ¿i unulu¿or (L) legate printr-o punte disulfidicå (3). Moleculaastfel constituitå este ordonatå în trei fragmente ceintervin secven¡ial pentru a permite activitatea asupratermina¡iilor neuromusculare presinaptice (4,17):Tabelul 1. Cazuri de botulism înregistrate în România în cursul ultimelor 18
luni

259 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Tabelul 2. Simptomatologia botulismului– Påtrunderea în citoplasmå este ini¡iatå printr-o
fixare a pår¡ii terminale HC a lan¡ului greuH. Aceastå fixare se face prin intermediulunui receptor specific existent pe membrana
extremitå¡ii sinaptice a neuronului. Serul an-
titoxic blocheazå aceastå etapå.
– Complexul neurotoxinå – receptor neuronal
este internalizat în citoplasmå printr-unproces de endocitozå. O schimbare a confor-ma¡iei lan¡ului H permite eliberarea lan¡ului
L în citoplasmå.
– Lan¡ul L recunoa¿te ¿i cliveazå o proteinå
citoplasmaticå necesarå fuziunii veziculelor,con¡inând neurotransmi¡åtorul impulsuluidin membrana presinapticå neuro-mus-cularå.
– Clivarea acestei proteine inhibå eliberarea
de acetilcolinå în fanta sinapticå, rezultândblocarea transsinaptic neuromuscularå. Du-rata de via¡å intracitoplasmaticå a lan¡ului Leste de mai multe såptåmâni, permi¡ând fie-cårei molecule de lan¡ L så cliveze succesiv
mai multe molecule de substrat.
Axonul motor nu este afectat ¿i pe parcurs
råspunde blocajului prin burjeonarea axonalå ¿istabilirea de jonc¡iuni neuromusculare noi. Ulterior,jonc¡iunea ini¡ialå se reface, ¿i burjeonårile se re-
trag. Întregul proces de recuperare dureazå între
douå ¿i patru luni (4).
Capacitatea letalå a neurotoxinei botulinice este
impresionantå. S-a estimat cå 1 mg toxinå poateomorî echivalentul a 1200 tone de cobai sau
2.000.000 de ¿oareci; aproximativ 200 g de toxinåpurificatå ar fi suficientå pentru a omorî toate vie-
¡uitoarele sensibile de pe suprafa¡a globului (5).
Simptomatologie
Indiferent de poarta de intrare digestivå, trau-
maticå, respiratorie, simptomatologia este aceea¿i(5,8,11,15) (Tabelul 2).
Boala debuteazå în cazurile cele mai severe la
2-4 ore dupå ingestia de toxinå preformatå înaliment, înså în mod obi¿nuit dupå 8-24 ore. S-ausemnalat cazuri de debut tardiv dupå câteva zile.Factorii care condi¡ioneazå debutul clinic suntnumero¿i ¿i ¡in de caracteristicile fiziologice indivi-duale, de cantitatea de toxinå ingeratå, de felul ¿iasocierile alimentare. Este de re¡inut cå toxinabotulinicå nu are gust sau miros ¿i, în consecin¡å,alimentul contaminat nu suferå modificåri organo-leptice în absen¡a altor asocieri microbiene.
Prezen¡a ¿i intensitatea simptomatologiei este
variabilå. Instalarea lentå are prognostic mai favo-rabil. Decesul survine prin paralizie respiratorie.
În tabelul 3 este redatå simptomtologia carac-
teristicå a botulismului infantil. Afectarea motorieeste mai evidentå în perioada de stare prin afectareaactivitå¡ii motorii.
Diagnosticul clinic
Se bazeazå pe semnele de mai sus grupate în
tabelul III. Simptomatologia de debut, determinatåde afectarea nervilor cranieni, este esen¡ialå în sta-bilirea diagnosticului ¿i aplicarea unei terapiiimunospecifice precoce (8,11).
con¿tien¡ei

260 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Simptomatologia din perioada de stare mai
pu¡in caract eristicå poate fi mascatå ¿i de o starepseudocomatoaså. Caracterul flasc al paraliziiloreste definitoriu pentru un diagnostic pozitiv înstabilirea cåruia trebuie avutå în vedere evolu¡iaafebrilå, reten¡ia de urinå ¿i constipa¡ia ca semnedigestive distinctive (8).
Diagnosticul diferen¡ial, îndeosebi în perioada
de debut, se face cu o suitå de afec¡iuni cu simpto-matologie nervoaså similarå ¿i este prezentatå întabelul 4.
Certitudinea de diagnostic este datå de detec-
tarea toxinei botulinice în serul pacientului ¿i dacåe posibil ¿i în aliment.
Diagnosticul de laborator
Constantele fiziologice nu sunt modificate în
stadiile incipiente ale bolii ¿i ulterior variazå necon-cludent.
Diagnosticul microbiologic are o serie de parti-
cularitå¡i (5,8):– Cl. Botulinum – spori ori forme vegetative –
nu se cerceteazå în scop diagnostic, deoarece:•În aliment se asociazå frecvent cu alte
clostridii netoxigene iar manevrele de izo-lare ¿i identificare sunt inutile ¿i periculoaseîn absen¡a unor condi¡ii de lucru cu înaltgrad de protec¡ie biologicå (minim BSL3).
•În scaunul pacientului, în mod natural
poate fi un component al florei intestinalefårå semnifica¡ie patologicå.
•În sângele pacientului, Cl.botulinum nu
determinå ståri bacteriemice în nici unadin formele clinice.
– Eviden¡ierea neurotoxinei în sânge ¿i ali-
ment (dacå e posibil) reprezintå examenulde certitudine în stabilirea diagnosticului ¿iconstå în:•Detectarea neurotoxinei în sânge ¿i dacå
e posibil ¿i în aliment
•Stabilirea tipului de neurotoxinå circu-
lantå în sângele pacientului
Tabelul 4. Diagnosticul diferen¡ial al botulismului naturalTabelul 3. Simptomatologia botulismului infantil (1 såptåmânå – 11 luni)

261 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Ambele determinåri se pot efectua prin teste in
vivo sau in vitro.
Detectarea neurotoxinei in vivo se efectueazå
numai în Centrul de Referin¡å din Institutul Canta-
cuzino, pe animale sensibile, de obicei pe ¿oarece.
Testul biologic detecteazå aproximativ 0,03 µg
toxinå ¿i furnizeazå rezultate în 1-2 zile.
Prin testul biologic pe ¿oarece se determinå ¿i
tipul de neurotoxinå utilizând o reac¡ie de
seroneutralizare (5).
Detectarea ¿i identificarea tipului de neuro-
toxinå in vitro. Au fost propuse ¿i s-au utilizat mai
multe metode de detectare: electroimunodifuzia,
imunoelectroforeza în contracurent, latexagluti-
narea pasivå inverså, detectarea radioimunå,
metode imunoenzimatice (ELISA). Nivelul de
sensibilitate nu a depå¿it 1 µg toxinå/ml cu ex-
cep¡ia metodelor ELISA de genera¡ie recentå cu
anticorpi monoclonali care au detectat pânå la 0,5
µg toxinå/ml (8).
Recent, tipului toxigen al tulpinei de Cl. botu-
linum lezional tip E a fost determinat prin biologie
molecularå (real-time PCR), metodå ce prezintå
reale avantaje, întrucât demonstreazå toxigenezå
prin cultivare (2), este înså laborioaså ¿i necesitå
condi¡ii speciale de biosiguran¡å.
Detectarea toxinei în sângele pacientului este înså
o cerin¡å de extremå urgen¡å pentru diagnostic ¿i
tratament. În acest scop au fost concepute kituri de
diagnostic tip ELISA, accesibile comercial, care
permit rezultate mult mai rapide (2-3 ore) ¿i la costuri
mai mici prin compara¡ie cu testele in vivo (12).
Tratamentul
Este considerat urgen¡å medicalå de rang A ¿i
se efectueazå în spitale specializate de boli infec-¡ioase (8,15,17).
Tratament general
Constå în:
– spålåturå gastricå (în primele 24 de ore);
– clismå înaltå cu cantitå¡i mari de lichide în
formele severe;
– administrarea i.v. de acetilcolinå;
– reechilibrare hidroelectroliticå prelungitå
(având în vedere tulburårile de degluti¡ie)¿i medica¡ie de sus¡inere.
Tratament specific
Terapia antitoxicå cu ser specific de tip este
obligatorie ¿i implicå desensibilizarea pentru
prevenirea ¿ocului anafilactic.
NU existå protec¡ie încruci¿atå între serotipuri.Tratamentul trebuie aplicat cât mai rapid cu
putin¡å, întrucât:– efectul acestuia e optim asupra toxinei cir-
culante înainte ca aceasta så fi påtruns în
neuron;
– deficitul motor se poate accentua brutal în
situa¡ia ingestiei unei cantitå¡i mari de toxinå;
– cu cât afectårile musculare sunt mai mici,
cu atât recuperarea este mai scurtå.
Studii asupra unor cazuri determinate de neuro-
toxinå tip A au aråtat cå la pacien¡ii care au primitser anti A în maximum 24 de ore de la apari¡ia
semnelor clinice mortalitata a fost de numai 10%,
cu o duratå medie de spitalizare de 10 zile, com-parativ cu cei ce nu au primit ser, la care morta-
litatea a fost de 46% iar media spitalizårii a depå¿it
50 de zile (2,16).
Cantitatea, modul ¿i situsul de administrare sunt
specificate de producåtor. Au fost raportate re-
zultate favorabile dupå administrarea zilnicå intra-muscularå timp de trei zile a câte 300 U.A. anti-
toxice, dintre care ultimile douå cu ser specific detip.
Epidemiologie
Botulismul natural este o toxiinfec¡ie alimentarå
cu o inciden¡å restrânså relativ mai ridicatå înemisfera nordicå. Nu se transmite interuman. Seîntâmplå accidental, familial, în colectivitå¡i orisporadic infantil ori chirurgical.
Profesia reprezintå un factor favorizant, întrucât
bucåtarii sunt mai expu¿i. Femeile sunt statisticmai frecvent afectate din cauza obiceiului de agusta conservele ori alte alimente înainte de a fiprelucrate termic.
Vârsta pare un factor favorizant la tineri ca ur-
mare a expunerii traumatice mai ridicate.
Procesul epidemiologic în botulismul natural
are o suitå de caracteristici fa¡å de alte toxiinfec¡iialimentare, dintre care au fost eviden¡iate (5,7):
Sursa de infec¡ie este larg råspânditå în naturå
având în vedere habitatul Cl. botulinum, micro-
organism teluric prezent în ape, sol ¿i îndeosebi
intestinul unor animale surså de hranå: mamifere,påsåri, pe¿te ¿i chiar fructe de mare. Poluarea
fecaloidå joacå un rol important în contaminarea
mediului natural (teluric, acvatic) ¿i al mediuluicasnic ori industrial prelucrativ.
Calea de transmitere este diferitå în func¡ie
de tipul botulismului:
– Alimentar – alimentul conservat sub toate
formele predilect cel prelucrat domestic, din
cauza insuficien¡ei prelucrårii termice; 95%din alimentele incriminante au fost produse„de gospodårie“.

262 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Într-o evaluare efectuatå în SUA asupra a 1500
de cazuri pe durata 1899-1994 semiconservele ¿i
conservele de vegetale au fost incriminate în 45-
64% dintre cazuri, de pe¿te ¿i alte acvatice 15-45%,carnea ¿i derivatele 7,5%, condimentele 4-8% (5).
Procesarea alimentului ¿i consumul în stare
neprelucratå termic sunt condi¡iile majore deter-minate, întrucât toxina este termolabilå (se inacti-
veazå prin încålzire la 80°C în 10 min ¿i prin fier-
bere în 3-4 min).
Sporii de Cl. botulinum nu se inactiveazå prin
fierbere, motiv pentru care conservele preparate
în gospodårie reprezintå riscul cel mai frecvent(2).
– Intestinal – Botulismul infantil, de¿i rar, recu-
noa¿te posibilitatea toxigenezei ¿i rezorb¡ieiintestinale cu consecin¡e dramatice (9,13).
Factorul alimentar în unele cazuri nu a putut
fi incriminat iar dintre alimente, mierea ¿isiropurile au fost bånuite ori identificate.
– Lezional – cea mai rarå formå de botulism
se datoreazå contaminårii lezionale acciden-tal ori chirurgical.
Receptivitatea fa¡å de toxina botulinicå este
foarte înaltå, de¿i factori individuali pot contribuila tablouri clinice diferen¡iate în cazul consumului
aceluia¿i aliment. Dupå cum am men¡ionat, con-
sumul concomitent de alcool favorizeazå rezorb¡ia
intestinalå a toxinei accentuând severitatea evo-
lu¡iei. Nu s-a descris protec¡ie imunå dupå trecereaprintr-un episod de boalå.
Profilaxia implicå måsuri generale, nespecifice
¿i måsuri specifice.
Profilaxia nespecificå se adreseazå:
– Måsurilor de reducere a contaminårii pro-
duselor crude înainte de prelucrare ¿iconservare – vegetale, carne (la abator, sto-
curi), pe¿te, molu¿te etc.
– Modului de procesare a semiconservelor ¿i
conservelor din oricare tipuri de produse. Pro-ceduri speciale se adreseazå ¿i se aplicå însånumai în mediu industrial, nu ¿i domestic.
– Respectårii normelor de conservare a tuturor
produselor destinate consumului ¿i în modparticular controlul eficien¡ei procesului desterilizare a conservelor.
– Controlului bacteriologic al conservelor ¿i
semiconservelor industriale înainte de co-mercializare.
– Stocårii, manipulårii ¿i utilizårii conservelor
ori semiconservelor; respectarea condi¡iilorde refrigerare a semiconservelor, a terme-nului de expirare, a tuturor produselor, în-deosebi mezelurilor, semiconservelor ¿i con-
servelor industriale.
– Måsurilor de educa¡ie sanitarå a lucråtorilor
din industria alimentarå ¿i a consumatorilor.Orice conservå bombatå sau cu termenul deexpirare depå¿it se exclude din consum.
Important: modificårile organoleptice (miros,
gust) nu sunt proprii germinårii Cl. botulinum într-unaliment. Alte bacterii, de obicei anaerobe, ce conta-mineazå alimentul independent ori în asociere cuCl. botulinum determinå, prin producerea de gaz¿i al¡i metaboli¡i, deprecierea organolepticå a pro-duselor conservate (inclusiv bombarea ambala-jelor).
Profilaxia specificå
Profilaxia pasivå (seroprofilaxie) se aplicå
numai în caz de contaminare accidentalå (de la-
borator) ori în atac armat preferabil cu ser penta-valent, pânå la identificarea tipului toxinei.
Primele încercåri de a produce un vaccin anti-
botulinic testat pe oameni dateazå din 1930. Ul-terior, în 1965, un vaccin antibotulinic pentavalent
a fost aprobat pentru vaccinarea limitatå a lucrå-
torilor expu¿i profesional riscului toxiinfec¡iei.Acest vaccin pentavalent a fost utilizat în 1991 ¿i
în scop profilactic la solda¡ii americani din Irak.
În 2004, primul vaccin recombinant antibo-
tulinic bivalent (genera¡ia a II-a) a fost introdus în
experiment clinic faza I – s-a dovedit cå acestvaccin e sigur, bine tolerat ¿i induce titruri anti-
toxice specifice convenabile (3,11).
Strategia vaccinalå în botulism råmâne înså
limitatå la persoane expuse profesional pe termen
scurt; (s-a practicat la militari ori la lucråtori din
industria alimentarå).
Din ra¡iuni epidemiologice – inciden¡a spo-
radicå – vaccinarea antibotulinicå nu se justificå
în profilaxia de maså – Cl. botulinum fiind ungermene teluric ubicuitar, riscul expunerii este
imprevizibil.
BOTULISMUL BIOAGRESIV (ARMAT TERORIST)
O suitå de proprietå¡i biologice au conferit toxinei
botulinice statutul particular de agent biologic de
elec¡ie în scopuri agresive armate ori teroriste. Dintre
aceste proprietå¡i au fost luate în considera¡ie:
1) Toxicitatea înaltå demonstratå pe animale ¿i
intuitå pentru om: la maimu¡å, care se considerå a
avea o sensibilitate similarå cu a omului, dozeleletale s-au situat la 0,15 µg pe cale intravenoaså,
0,9 µg intramuscularå ¿i 70 µg pe cale bucalå.

263 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
Evaluatå pe mai multe specii de animale de
laborator toxicitatea a fost de 15.000 de ori mai
mare decât gazul toxic VX ¿i de 100.000 fa¡å desarin (1,16).
Tipurile A,B ¿i E reprezintå principalele neuro-
toxine poten¡ial utilizabile (tipul A a fost studiat
cel mai mult în acest scop).
2) Posibilitatea de a fi produså cu u¿urin¡å dupå
protocoale ¿i în condi¡ii tehnice accesibile. Culturaîn fermentare permite de exemplu, pentru serotipulA, concentra¡ii mai mari de 40 µg toxinå/litru de
mediu ceea ce echivaleazå cu 40.000 de doze letale
umane.
3) Poate fi cu u¿urin¡å diseminatå în atacuri
armate ori bioteroriste. S-a calculat cå 8 kg toxinåbotulinicå nativå ar fi letale pentru 50% din popu-la¡ia de pe un teritoriu de 100 km
2 (4).
4) Tratamentul e dificil, iar în cazurile tardive,
severe, devine ineficace din cauza:
– Insuficien¡ei stocurilor de ser specific în
cazul unui atac „în maså“;
– Dificultå¡ilor de tratament de urgen¡å înalt
calificat, ca de exemplu unitå¡i de terapie
intensivå, dotate cu echipamente de respi-
ra¡ie asistatå ¿i posibilitå¡i de sus¡inere gene-ralå monitorizatå;
– Dozelor mari de neurotoxinå inhalate ori in-
gerate într-un atac armat.
5) Pe cale digestivå constituie un agent preferat
în scopuri bioteroriste ori biodiversiune, întrucât:
– Poate fi diseminatå u¿or pe cale alimentarå
ori hidricå (ultima cale mai pu¡in eficientådin cauza inactivårii rapide);
– Se preparå u¿or ¿i în condi¡ii improvizate,
accesibile;
– Din cauza tabloului clinic impresionant,
agresiunea are un impact psihologic devas-
tator cu mari repercusiuni psiho-sociale în
colectivitå¡i.
Aceste particularitå¡i au determinat clasificarea
toxinei botulinice ca „agent bioagresiv categoriaA“ (15).
Primele programe de utilizare a toxinei botu-
linice în scopuri militare au fost ini¡iate în 1930de cåtre un grup de cercetåtori militari japonezipe prizonieri chinezi în timpul ocupårii Mancuriei(4).Dupå al II-lea råzboi mondial, timp de peste
20 de ani, în SUA s-a lucrat pentru militarizarea
toxinei botulinice de tip A. În 1969, pre¿edintele
Nixon a dispus întreruperea programelor de înar-mare biologicå (1).
O nouå Conven¡ie pentru Interzicerea Produ-
cerii Utilizårii ¿i Stocårii Armelor Biologice a fost
adoptatå în 1972 la Geneva ¿i pânå în prezent
aceasta e semnatå de peste 150 state.
Dupå aceastå datå, Irakul ¿i URSS au mai con-
tinuat programe militare. În prezent se estimeazå
cå încå mai sunt state de¡inåtoare de arme biolo-
gice ¿i probabil capacitå¡i de a produce toxinå bo-
tulinicå.
Armata irakianå a recunoscut de¡inerea a 19
tone de toxinå tip A (culturå concentratå de 10-20
ori) amplasatå în bombe de calibru mic ¿i rachete
SCUD ¿i dispozitive de aerosolizare (4).
Secta japonezå Aum Shinriky a produs în labo-
ratoare proprii toxinå botulinicå pe care a dispersat-o
fårå rezultate notabile pe stråzile din Tokyo în pe-
rioada 1990-1993.
Contramåsurile medicale în cazul botulismului
armat nu diferå de cele preconizate în tratamenul
botulismului natural.
Tratamentul cu ser antibotulinic (preferabil
polivalent) este recomandat în primele 24 ore dupå
apari¡ia primelor semne, evitându-se astfel evolu¡ia
intoxica¡iei cåtre forme grave ce necesitå tratament
specializat în unitå¡i de terapie intensivå (respira¡ie
asistatå).
Necesarul de ser este înså imposibil de asigurat
în cazul unui atac armat ce are ca urmare un numår
uria¿ de pacien¡i.
Actualmente, stocurile de ser antibotulinic aco-
perå satisfåcåtor focarele naturale de toxiinfec¡ie
alimentarå survenite în diverse ¡åri ¿i protec¡ia acci-
dentalå a lucråtorilor din laboratoarele cu mare risc
de contaminare.
Vaccinarea circumstan¡ialå este ineficace, în-
trucât imunizarea necesitå trei injec¡ii pe parcursul
a 12 såptåmâni.
Eforturile interna¡ionale de a ¡ine sub control
posibilitå¡ile de producere a toxinei, materializate
prin måsuri de neproliferare reprezintå în prezent
modalitatea interna¡ional acceptatå de majoritatea
statelor pentru asigurarea securitå¡ii biologice.

264 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – V OL. LVI, N R. 4, A N 2009
BIBLIOGRAFIE
1. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Henderson DA, Bartlet SG,
Ascher MS et al – Botulinum toxin as a biological weapon: medical and
public health management – JAMA, 2001, 285: 1059-1070.
2. Artin I, Björkman P, Cronqvist J, Rådström P, Holst E – First
case of type E wound botulism diagnosed using real-time PCR. J
Clin Microbiol. 2007; 45(11):3589-94.
3. Atassi MZ, Dolimbek BZ, Steward LE, Aoki KR – Molecular
bases of protective immune responses against botulinum neurotoxin
A—how antitoxin antibodies block its action. Crit Rev Immunol.
2007;27(4):319-41.
4. Attree O, Quesnel-Hellmann A, Coute A-C – La toxine
botulinique comme arme biologique. Problemes et perspectives deprotection medicale, Medecines et Armees , 2002, 30(5): 473-480.
5. Bârzoi D, Meica S, Negu¡ M – Toxiinfec¡iile alimentare, Editura
Diacon Coresi, Bucure¿ti 1999, pp. 65-112.
6. Byrne MP, Smith LA – Development of vaccines for prevention of
botulism. Biochimie 2000, 82: 955-966.
7. Ciufecu C – Botulismul în Tratat de epidemiologie a bolilor
transmisibile sub red. Ivan A, Ed. Polirom, 2002, pp. 598-602.
8. Dembek ZF, Smith LA, Rusnak JM – Botulism: cause, effects,
diagnosis, clinical and laboratory identification, and treatmentmodalities. Disaster Med Public Health Prep . 2007;1(2):122-34.
9. Domingo RM, Haller JS, Gruenthal M – Infant botulism: two recent
cases and literature review. J Child Neurol. 2008;23(11):1336-46.10. Gentil A, Soichot P, Maugras C, Lemesle-Martin M, Béjot Y,
Rouaud O, Osseby GV, Fromont A, Couvreur G, Moreau T,
Giroud M – Botulism has not disappeared Presse Med. 2008;37(5
Pt 1):789-92.
11. Gutzwiller FS, Steffen R, Mathys P , Walser S, Schmid H,
Mütsch M – Botulism: prevention, clinical diagnostics, therapy and
possible threat Dtsch Med Wochenschr . 2008; 133(16):840-5.
12. Henderson AD, Inglesby VT, O’toole T – Bioterrorism –
Guidelines for public health management. JAMA and Arch/Journals,
2002, p. 141-166.
13. Koepke R, Sobel J, Arnon SS – Global occurrence of infant
botulism, 1976-2006. Pediatrics . 2008;122(1):e73-82.
14. Lloyd A, Mathews P – Bioterorismul, flagelul mileniului III –
Hiparion, 2002, Bucure¿ti.
15. Påun L – Boli infec¡ioase arme biologice – Bioterorism. Ed.
Amaltea 2003, Bucure¿ti.
16. Smith LA, Rusnak JM – Botulinum neurotoxin vaccines: past,
present, and future. Crit Rev Immunol. 2007;27(4):303-18.
17. Sobel J – Diagnosis and Treatment of Botulism: A Century Later,
Clinical Suspicion Remains the Cornerstone. Clin Infect Dis. 2009,
May 12. [Epub ahead of print]