Restart Mode@yahoo.com 564 Dolghii Xenia Text

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE TÂRGU MUREȘ FACULTATEA DE MEDICINĂ EVALUAREA REZULTATELOR PRELIMINARE ALE TERAPIEI FĂRĂ INTERFERON A CIROZEI HEPATICE VIRALE C ÎNTR-O CLINICĂ DE GASTROENTEROLOGIE DIN TÂRGU MUREȘ Coordonatori: Absolvent: Prof. Dr. Daniela Dobru Dolghii Xenia Dr. Mădălina Petrut ‘ARG MURES CUPRINS I PARTEA GENERALĂ 1.1. Epidemiologie. 6 1.2 Diagnostic POZILIV, nana 7 1.3 Grupe de rise… 1.4 Evoluție și prognostic. 8 1.5 Tratament 10 1.6 Terapia antivirală fără interferon în România….12 II PARTEA SPECIALĂ: 2.1 Obiectivul studiului. n 2.2 Material si metodă. n 2.3 Rezultate. 4 2.4 Discuții. 2.5 Concluzii. 28 TIT Bibliografie… 29 TV Anexe LISTĂ DE ABREVIERI VHC. Virusul hepatitei © OMS- Organizaia Mondială a Sinai [ARN- VIIC- Acidulribonuelei al vinului hepatitei C (viremia) IDS- hemoragia digestivă superioară CHIC: carcinomul hepatocelular AFP-alfi-etoprotcina RVS- răspuns viral susținut FOT. end of treatment RBV- ribavirin DAA direct-ating antivirals CNAS- Casa Națională de Asigurări de Sănătate INR- intematonal normalized ratio ALT: alaninaminotranseraza AST: aspartaaminotranferaza GG: gama-glutamiltansfraza FDA- Food and Drug Administration OBV- ombitasvie PTV-partaprevie RTV-rtonavit DSV-dasabuvie 1. PARTEA GENERALĂ 1.1 Epidemiologie Hepatita C este o infectie dată de virusul hepatitei C (VHC) ce atacă ficatul si duce la o inflamaie cronică al acestuia. Virusul hepatitei C reprezintă principala cauză a bolii cronice a ficatului [1] Hepatita C cauzează decesul a 350000 de persoane infectate pe an, [2] Conform statisticilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), aproximativ 3 % din populația pământului este infectată cu virusul hepatitei C, dintre care 5 milioane de persoane sunt infectate doar pe continentul European. [3] Numărul persoanelor infectate pe lob se estimează a fi peste 180 milioane. [4] La mai mult de 25 de ani de la descoperirea virusului (1989), hepatita C rămâne o majoră problemă de sănătate publică ce afectează majoritatea țărilor și necesită o activa implicare și o continuă cercetare științifică atăt pentru controlul virusului cât și pentru prevengia acestuia. Distribuția geografică a virusului cunoaște © mare varizbilitate: țările cu prevalența cea mai mare a virusului se află pe continentul African și Asiatic. Prevalenta cea mai scazută a VHC s-a înregistrat în SUA, Europa de Vest și Australia. [5] Prevalența înaltă (>2,5%) s-a înregistrat în Europa de Est și de Sud (România, Rusia, Italia), [6] Virusul hepatitei C cunoaște © mare variabilitate genetică. fiind descoperite 7 ‘genotipuri ale virusului cu 67 de subtipuri al acestuia până la momentul actual. [7] Ca si prevalent, genotipul 1 este cel mai freevent întâlnit, cuprinzând 83,4 milioane de cazuri (462 genotip al VHC (54,3 milioane, 30,19) Genotipurile 24,6 sunt responsabile pentru 22,8 % din toată populația infectata cu VHC). Genotipul 3 este următorul cel mai întâlnit de cazuri de VHC, pe când genotipul este responsabil pentru <1 % din cazuri. [8] România face parte din țările cu o prevalența ridicată a virusului hepatitei C. VAC rămâne o problema de sănătate publică pe tot teritoriul ării. Prevalența virusului în populația generală nu este pe deplin cunoscută, Conform anumitor studii efectuate la nivel [U) Infeotia cu VHC reprezintă cauza primară a hepatitei cronice (64%) precum și a cirozei national, s-a constatat că prevalența VHC în România este de aproximativ 3,23, hepatice (59 6) în România. [10) Există o mare variabilitatea incidențe infecției eu VHC pe teritoriul României din punct de vedere a zonelor geografice: Prevalenta cea mai înaltă a VHC ss rezisrat în regiunea Moldovei, pe când numărul cel mai mie de cazuri de persoane infectate s-a înregistrat în Transilvania și Banat. Printre factori ce influențează distribuția geografică a prevalenjei VHC se numără: igiena personală, acces la servicile medicale, respectarea terapiei indicate de către medicul curant precum și proporția populației ce se afl sub limita națională a sărăciei în regiunile enumer mai sus. [9] Pe teritoriul României, genotipul predominant al VHC este genotipul 1 (99,13%) mai exact subtipul său 1b. S-a ajuns fa aceasta concluzie după un studiu realizat în anul 2008 care a fost primul ce a Cuprins toate zonele geografice din România si a stabilit prevalența ‘genotipului | al virusului hepattie C pe teritoriul întregii tri. [11] 1.2 Diagnosticul pozitiv al VHC Dat fiind faptul că VHC are un debut silențios din punet de vedere clinic, stabilirea precoce a unui diagnostic pozitiv al infecției cu VHC este esențial în vederea identificării și inițierii a unei conduite terapeutice la un pacient VHC pozitiv gi prin urmare o inhibiție a progresie infecției Stabilirea diagnosticului pozitiv al VHC se efectuează prin mai multe modalități și etape: Anticorpii anti-VHC, ce sunt prezenți în serul pacienților VHC pozitivi, sunt detectafi prin tehnica imunoenzimat ELISA. Se efectuează teste pentru depistarea anticorpilor anti-VHC tip TgM pentru o infecție acută eu VHC i respectiv anticorpii anti- VHC tip IgG pentru identificarea unei infecții cronice cu VHC. [12] Trebuie însă luat în considerare faptul că rezultatele acestei metode pot fi negative la pacienții imunodeprimați sau la cei VHC pozitivi în stadiile inițiale. Odată cu apariția clearence-ului viral (spontan sau indus medicamentos). anticorpii. an deosebire de ARN-VHC. [13] VHC persistă în sângele bolnavilor spre Un alt test folosit pentru stabilirea diagnosticului pozitiv al VHC, este detectarea ARN-ului virusului hepatitei C (ARN-VHC) din singe, prin reacție de polimerizare în lant He ” pentru (PCR). Limita minimă de detectie a viremiei este < 15 U/ml. Apariția AR? reprezintă primul eveniment det diagnosticul de VHC. ‘abil, fiind calificat un drept “gold standa Pentru un management adecvat al infecției cu VHC este de asemenea necesară evaluarea gradului fibrozei hepatice. În trecut, “gold standard-ul” pentru determinarea gradului fibrozei hepatice era punctia biopsie hepatică. La momentul actual aceasta este înlocuită de două teste neinvazive FibroMax și FibroSean. FibroMax constituie o combinație de $ teste care evalucază atăt gradul fibrozei hepatice (FibroTest) cât si alți parameiri ce reflectă gravitatea leziunilor hepatice cauzate de VHC și/sau de comorbiditățile acestuia precum urmează: Steatotest evaluează gradul steatozei hepatice; NashTest evaluează prezența steatohepatitei non-alcoolice; ActiTest apreciază activitatea amatorie Ia nivel hepatic; AshTest evalueaza prezența sau absența steatozei hepatice de cauză toxică (Consumul cronie de alcool) [14] FibroScan-ul este aparatul ce efectuează elastografia hepatica cu ajutorul unui transductor apreciind prezența și gradul fbrozei hepatice, [15] 1.3 Grupe de rise Printre persoanele cu un rise crescut pentru infecția cu virusul VHC se numără: ‘© Pacienții HIV pozitivis ‘+ Bolnavii cu hemofilie, tratați cu concentrate de factori de coagulare inaintea anului 1987; ‘+ Pacienții hemodializați: ‘+ . Persoane cu creșteri inexplicabile a nivelului de aminotransferază; ‘+ Pacient recipient de transfuzii sanguine și/sau transplant de organe până în anul 1992: ‘© Copii niscuti din mame VHC pozitive; ‘+ Personalul medical expus infeparilorinvoluntare si sângelui infectat cu VHC. ‘© Persoane a căror parteneri sexuali sunt infectați cu VHC; [16] 1.4 Evoluția si prognosticul VHC în absența tratamentului în absenainstituirit unei terapii adecvate a VHC, în evolu crest progresiv riscul de apariție a cirozei hepatice sia careinomului hepatocelular Deși initial ciroza hepatică cu virus C este compensată, aceasta se decompensează în evoluție și cauzează apariția hipertensiunii portale ce apare datorită creșterii rezistenței vascular și/sau al unui debit sanguin crescut. Regenerarea nodular și fibroza conduce de fapt la o creștere a rezistenței în sinusoidele și venulele portale terminale. În evoluție se dezvoltă colateralele venoase porto-sistemice, Partial acestea scad hipertensiunea portal, dar, pot determina un sir de complicații semnificative: “Apariția varicelor la nivelul esofagea și au a fandusului gastric care se pot rupe in volțe determinând hemoragii digestive superioare (HDS) manive clinic manifestate prin ematemeză, melen sau hematocherie [17] Varicele esofagiene e clasifică în 3 clase fn dependență de mărimea sa. Ca si managementul varicelor esofaginelgastric, datorate hiperensiuni pole se po flosi metodele medicamentoase in stad îniale a varicelor sau metodele de ligatura endoscopică sau seeroerapie în sade avansate. În absenta posibilității tgatrii endoseopice imediate a varicelor esofagiene, se aplica sonda Blakemore-Sengstaken pentru 24 de ore. [18] O altă complicaie a hipertensiunii portale este ascita, find definită prin prezenta de lichid liber în cavitatea peritoneală, fiind un semn al suferinței hepatice cronice: Diagnosticul pozitiv se stabilește prin examenul fizic obiectiv, ecografie sau CT. Tratamentul ascitei include repausul la pat, restricție alimentară de Na, diuretice si uneori paracenieză. Este de mentionat că lichidul ascitic se poate infeeta determinând asfel peritoninta bacteriană spontană, care poate avea consecințe grave sau chiar letale motiv pentru care stabilirea cât mai precoce @ diagnosticului este vitală și se efectuează prin efectuarea unei culturi din lichidul de ascită iar infecția propriu zisă se tratează cu antibiotice, Encefalopatia porto-sistemica este o altă complicație cauzată de hipertensiunea portal la un pacient cirorie. Datorită ibrozei hepatice si prin urmare, a apariției șunturilor porto-sistemice, produșii de digestie (amoniacul) care fiziologie, la o persoană Sinătoasă sunt meabolizați de fica, intră în circulația sistemică având un efect toxie asupra conexului cerebral. Simptomele acesei afecțiuni sunt cel mai des, neuropsiharice: confuzi, amnezie, tulburări ale somnului, Mapping tremor, comă. Defictcle neuronale ce apar sun simtetice și bilaterale. Diagnosticul se stabitete pe baza testelor psihometrice pentru decelatea deficitelor neuronale apărute și a testelor de laborator. Valorile sanguine ale amoniacului reprezintă um marker de Isboralor pentru encefilopaie, dar att specirctaea că sensibilitatea testului ese scăzută gi nu indică severitatea encefalopatie “Tratamentul constă în corectarea cauze, resrictia de proteine alimentare și administrare de Iatuloză sau efectuateaclismelor. Prognesticul encefsloatiei porto-sistemice depinde de stadiul in care aceasta a fost diagnosticată: în stadile subclinice! incipiente, corectarea cauzei poate produce regresie a encefalopatie’ fără o afectare neuronală permanentă. in stadile avansate de boală precum in stadiul de comă, sechelele encefalopatie sunt grave și chiar fale în 80 % din cazuri în porida măsurilor de terapie intensivă acordat pacientului il) Carcinomul hepatocelular (CHC) este o alti complicajie ce poate surveni la pacienții VHC pozitivi absența tratamentului de specialitate. De obicei, CHC apare pe fondul unei ciroze hepatice, în regiunile în care sunt frecvent întâlnite cazari de VHC și/sau VHB. CHC este cel mai event tip de cancer hepatic primar. Diagnosticul se bazează pe măsurarea nivelului alfafetoproteinei (AFP) si examinari imagistice. Prezența unei AFP la o persoană adultă semnifică existența unei proliferăr celulare hepatocitare, sugestivă pentru un CHE. Din punct de vedere imagistic diagnosticul unui CHC poate fi confirmat prin efectuarea CT cu contrast, RMN sau ecografie. De asemenea poate fi de ajutorarteriografia hepatică in cazuri neclare pentru a preciza vascularizatia tumorii atunci când este planificată o intervenție chirurgicală, Dacă testele imagistice evidențiază semne caracteristice a unui CHC și AFP are valori crescute, se stabilieyte un diagnostic prezumptiv de CHC, după care este indicat să se efectueze o punctie biopsie hepatică ghidată ecografie pentru stabilirea unui diagnostic pozitiv, definitiv CHC se manifestă prin durere abdominald, pierdere în greutate, prezența unei formațiuni palpabile în hipocondrul drept si deteriorarea inexplicabil a stării generale la un pacient, de regulă cu o ciroză anterior stabilizară, Prognosticul CHC este sever, dar, tumorile mici i localizate pot fi uneori vindecate prin rezectie chirurgicală sau transplant hepatic Sereeningul de rutină a pacienților VHC pozitivi sau cu diagnosticul de ciroză hepatică poate avea rezultate în preventia apariții CHC. Un protocol frecvent iza este măsurarea AFP și efectuarea unei ecografii la un interval de 6-12 luni. [17] În concluzie preventia aparitiei complicaților atăt VHC cât și ulterior a cirozei Pepatice este vitală pentru o bund evoluție și posibilitatea menținerii sub control a boli mai mul timp. La stabilirea diagnosticului de VHC, tratamentul trebuie inițiat rapid și pacientul trebuie monitorizat constant de câtre medicul gastroenterology infectionist 10 1.5 Tratamentul VHC Scopul principal al tratamentului VHC este eradicarea infecției și prevenirea complicaților ce pot rezulta din evoluția acesteia: ciroza decompensată, CHC precum și manifestări extrabepatice ale acestora. Obținerea răspunsului viral susținut (RVS) după 12 (RVS 12) sau 24 (RVS 24) săptămâni de Ia finalizarea tratamentului reprezintă markerul cel mai important al eradicării infecției VHC, reprezentând de fapt un “endpoint” i terapiei VHC, RVS este definit prin ARN-VHC nedetectabil (<15 Ulmi), revenirea Ja valori normale a enzimelor hepatice, reducerea gradului fibrozei hepatice. Infectia cu VHC este tratată în _99 % din cazuri la pacienții ce au atins RVS. S-a demonstrat că riscul apariției ‘CHC ta pacienți ce au obținut RVS este semnificativ redus comparativ cu pacienți ce nu au obținut RVS. De asemenea, ris apariției complicațiilor cirozei (hipertensiunea porta, insuficiență hepatică) este redus cei ce au obținut RVS.[13] Inițial hepatita C era tratată cu Aciclovir și corticoseroizi care însă nu au avut niciun rezultat asupra boli. Monoterapia cu a- interferon care s-a demonstrat a i cficientă în tratamentul VHC a fost sugerată pentru prima dată în anul 1986, cu cățiva ani înaintea descoperirii propriu-zise a VHC, care se numea atunei hepatita non-A, non-B (NANBH) Prin efectuarea mai multor tria-uri randomizate s-a demonstra că a-interteron administrat de 3 ori! săptămână, timp de 24 de săptămâni a fost eficient și Ia finalul tratamentului viremia era nedetectabilă la o treime din pacienți. RVS a fost obținut însă doar de 6 dintre pacienții tratați cu c-inerferon, S-a încercat prelungirea duratei tratamentului până la 48 de săptămâni sis-a demonstra că rata obținerii RVS a creseut până la 16 % inte timp se efectuau mai multe studi clinic asupra ibavirinei (RBV) ca o altă potențială opțiune de monoterapie a VHC. S-a observat că RBV are efectul de a scădea alaninaminotransferaza (ALT) dar nu și ARN-VHC. După combinarea terapiei a- imterferonului cu RBV rata obținerii RVS-ului a erescut la 34 % după 24 de săptămâni de tratameni și 42 % dupa 48 de săptămâni de tratament. Ulterior s-a recurs la pegilarea a-interferonului cu scopul de a prelungi timpul său de injumatatie. Astfel, pacienții incluși săptămână de a -interferon pegilat +RBV au atins RVS in 54-56 tratament de 48 de săptămâni. [19] «rial-urile randomizate ce utilizau o injecție din cazuri după un u incepând cu anul 2011 au apărut scheme de medicație directă antivirală “Direct acting-antivirals” (DAA), fiind inhibitori de proteaze și/ sau polimeraze. Poniunile genomului VHC codeaza 9 proteine dintre care 2 sunt structurale (E1, E2) și altele 7 sunt non-sructurale (p7, NS2, NS3, NS4A, NSB, NSSA, NSSB). Fiind cele mai importante proieine pentru replicarea viral, ele reprezintă ținta principală a noii terapii anti-VHC. Agentiiantivrali sunt clasificați în inhibitori nucleozidici si inhibitori non-nucicozidic. Proteina NSSB este o polimerază si o primă țintă pentru medicatia antivială. Inhibția complexului proteazic NS3/NS4A este o altă potențială țintă a DAA. Prima generație de DAA, telaprevir si boceprevir erau inhibitor de proteazi NS3/4A, aceasta fiind vitală pentru replicarea virusului hepatitei C. Telaprevirul și boceprevirul erau administrați în combinație cu a-inerferonul pegilat și ribavirină. [21) Mai multe studii clinice au demonstrat că tripla terapie (a-interferonul pegilat + ribavirind + telaprevi sau Boceprevir) a crescut semnificativ eficacitatea tratamentului VH comparație cu dubla terapie (a interferon +ribavirin). [20] S-a demonstrat că rata RVS-ului după tripla terapie a crescut considerabil față de rata RVS-ului după dubla terapie: de la 38-44 % până la 63-75 % printre pacienții naivi și de la 17-21 % până la 59-66 % printre pacienții pretratai [22] După o perioadă scurtă de timp de la descoperirea și aprobarea noilor medicamente antivirale, s-a aprobat terapia cu mai multe tipuri de DAA, însă schemele respective de tratament nu mai includeau a-interferonul. Din anul 2016, pe continentul european au fost accesibile urmatoarele medicamente și/sau combinații = Sofosbuvir e. Sofosbuvr/ledipasvir e. Sofosbuvie/velpatasvir o Paritaprevie! ombitasviesitonavir © Dasabuvir Fy ‘© Grazopreviielbasvir e Daclatasvir = Simeprevir © Ribavirină Fiecare din aceste medicamente poate fi folosii în funcție de genotipul VHC. Ca un drepi exemplu, pentru genotipul | al VHC pot fi utilizate majoritatea din medicamentele anterior menționate, mai putin combinațiile sofosbuvir tribavirină și ombitasvir,ritonavir, paritaprevir + ribavirind. Pentru celelalte genotipuri, ghidurile propun câte două opțiuni terapeutice funcție de răspuns i tolerant fiecărui pacient. Alegerea schemei terapeutice potrivite din clasa DAA depinde și de comorbiditățile pacientului VHC pozitiv: există mai multe optiuni terapeutice pentru pacienții cu o coinfectie de virusul hepatitei B (VHB), ciroză compensată / decompensată, pacienții post transplant hepatic, pacienții cu CHC fără indicație de transplant hepatic, pacienții HIV pozitivi, pacienții cu boala renală cronică, inclusiv cei dializati, persoane dependente de droguri, pacienți cu hemoglobinopatii si coagulopatii, Terapia cu DAA este permanent monitorizată de către medicii specialiști și în general este bine tolerată. Administrarea medicamentelor se efectuează zilnic, pe cale orală, dozele fiind ajustate în funcție de medicamentul/ combinația de medicamente administrate pe când doza de ribavirină este ajustată în funcție de greutatea corporală. [13] Numărul precum și intensitatea efectelor! adverse date de respectiva terapie este redus comparativ cu schemele terapeutice ce includeau a-inteferonul B 1.6 Terapia fără interferon a hepatitei C în România Precum a fost menționat anterior, VHC reprezintă o problemă majoră de sănătate publică în mai multe țări, România nefiind o excepție Fiind o țară cu prevalență foarte crescută a Viusului hepatitei C, terapia fără interferon a jucat un rol important privind controlul și eradicarea VHIC pe teritoriul său 1). [5] ‘Terapia fără Interferon a VHC a început să fie administrată subiecților infectați cu VHC din octombrie 2015 pe teritoriul Ror ei. Medicamentele apărute pe piață sunt Viekirax® (Ombitasvir 12.5 mg, Paritaprevie 75 mg, Ritonavir 50 mg) si Exvierate (Dasabuvir 250 mg) fiind asociate cu ribavirind, Fiind un tratament costisitor, Casa Națională de Asigurări de Sănătate (CNAS) a stabilit protocoale si algoritme stricte ce iwebuiese pe deplin respectate in vederea includerii pe liste a pacienților ce pot benefica de tratamentul respectiv. De asemenea, CNAS a stabili că tratamentul poate fi prescris si administrat doar de către medicii specialiști gastroenterologi din următoarele centre universitare din țară: Bucuresti, Brașov, Cluj, Sibiu, Galati, Oradea, Constanta, Craiova, Iasi, Târgu Mureș și Timisoara, precum si de medici specialistiinfectionisti din Bucuresti, Brașov, Cluj, ai, Timișoara. [23] În scrisoarea către asigurat întocmită de CNAS se menționează faptul că medicul curant gastroenterolog/infecfionist va anexa fișei de inițiere a tratamentului anitviral al hepatitei cronice cu virus C și cirozei hepatice C o serie de analize care vor include „următoarele investigații: buletin de analize paraclinice (hemograma, INR, AST, ALT, GOT, bilirubina totală, albumina serică, AFP), ARN-VHC cantitativ, FibroMax, Fibro punctie-biopsie hepatica și ecografie abdominală. Analizele respective se efectueaza gratuit pe baza voucherelor destinate investigațiilor necesare, completate și parafate de către medicul curant. [24], [25] Pe lângă acestea, fișa de inițiere a terapii trebuie să conțină și un consimțământ informat al pacientului (Anexa 1) precum si un angajament privind calitatea de asigurat prin care pacientul respectiv se angajează pe toată perioada preserisă să administreze terapia si Să urmeze toate instrucțiunile a medicului curant. [26] La finisarea tratamentului bolnavul este obligat să-și determine 2 veni: viremia imediat la sfișitul ciclului de tratament (EOT) si cea la 12 săptămâni de a finisare (RV). Ulterior, asiguratul trebuie să se prezinte cu rezultatele obținute la medicul curant care la 1 rândul său va completa fișa de evaluare @rezultatului medical care împreună cu voucherele le va transmite inapoi la Casa de Asigurări cu care se afl în relația contractuală. [27] 1 II, PARTEA SPECIALĂ Introducere Apariția terapiei fără interferon și anume a ombitasviului, paritaprevirulu, ritonavirului și a dasabuvirului pe piața farmaceutică românească precum și aprobarea acestora de eatre CNAS a reprezentat o adevărată revoluție în tratamentul VHC. Anterior, virusul fiind traat cu interferon și ribavirină, rata RVS era de < 50 %, [28] Noua terapie cu ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, dasabuvir și ribaviină asigură un RVS de cea, 92-96% conform trialuritor randomizate efectuate la nivel mondial. [38] 2.1 Obiectivele studiului Obiectivul principal al acestui studiu a fost evaluarea rezultatelor preliminare a noii terapii fără interferon a VHC prin urmărirea răspunsului la tratament al pacienților pe parcursul administrării tratamentului in Clinica de Gastroenterologie a Spitalului Clinic Judetean Târgu Mureș din decembrie 2015 până în noiembrie 2016, Am efectua un studiu retrospectiv prin care am urmărit valorile Viremiei pe parcursul terapiei fără interferon, precum si rata obținerii RVS. Obiectivul secundar al studiului a fost reprezentat de evaluarea statusului biologic (urmărirea efectelor secundare, eactiilor adverse) al pacienților supusi noii terapii a VHC. 16 2.2 Material si metodă 2.2.1 Material Am efectuat un studiu retrospectiv din 20.12.2015 până în 1.01.2017 în care au fost incluși pacienți VHC pozitivi, genotipul 1b, in stadiul de ciroză hepatică F3/FA, Child- Pugh A 5/6, navi! premedicati anterior cu interferon incluși în programul de tratament fără interferon al VHC, aprobat de CNAS, Noua terapie a VHC cu Viekirax®® (ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 me, ritonavir $0 mg) și Exviera® (dasabuvir 250 mg) + ribavirind este costisitoare, motiv pentru care CNAS a stabilit criterii fixe de includere, precum si de excludere pe listele de tratament precum urmează, Criterii de includere: ‘+ Pacienții căror li s-a administrat tratament anterior cu a- interferon pegilat ribavărină și care au avut: 7. Lipsă de răspuns primar (tratament întrerupt la 3 luni datorită scăderii cu mai putin de 2log 10 ARN VHC) 7. Răspuns partial (ARN VHC delectabl a 6 luni de la începutul terapiei) > Pierderea răspunsului viral ( pozitivarea ARN VHC în cursul tratamentului breakthrough”) v Recăderea (pozitivarea ARN VHC după ce s-a obținut răspunsul viral sau Rvs) ‘+ Pacienti transplantati cu genotipul 1b, cu viremie detectabilă, alfa-fetoproteina cu valori normale si anticorpii anti CMV negativi ‘+ Fibroză Fé (Metavir) determinată prin Fibromax ‘+ ARN VHC cantitativ indiferent de valoare ‘+ Transaminazele serice indiferent de valoare + Hemoleucograma w e. Cretinina serică -Biliubina + Albumina © INR + AFP cu valori normale e Test de sarcină negativ pentru femeile de vârstă fertile = Documente medicale care să ateste ciroza compensată ( Child- Pugh A 5-6 puncte, lipsa asetei, encefalopatiei hepatice, iterului, HDS) Criterii de excludere: =. Cirozele decompensate (ascită, ieter, hemoragie digestivă: Scorul Child-Pugh > 6 puncte) e. Cirozele hepatice eu noduli displazici =. Cirozele hepatice cu componentă auoimună sau etanolică daca pacientul nu ste în abiinență de cel puțin 3 luni (evaluarea Valorilor. gama-lutamitranserazei hhemoleucogramei) ‘+ Pacienții căror Ii se administrau următoarele medicamente si administrarea acesotra nu putea fi întreruptă: Amiodaronă, Chinidină, Clariromicină, Carbamazepină, Fenobarbtal, Fenitoină, Ketoconazol, Conivaptan, Gemfibrozil, Rifampicina, Ergotamina, Cisaprid,satine, Midazolam. ‘+ Medicamente care, in conformitate cu Rezumatul Caracteristiilor Produsului, diminuează sau impiedică obținerea rezultatului medical. [37] Acordul etic Reslizarea studiului afost aprobată de Comisia Locală de Elică din cadrul Spitalului Clinic Județean Mureș. (Anexa 3) 18 2.2.2 Metodă Paciengilor li s-a administrat Viekirax® ( ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 me, ritonavir SO mg), Exvieral® (dasabuvir 250 mg) in combinație cu ribavirnă timp de 12/ 24 săptămâni, Pacienții care au beneficiat de terapia cu Viekirax®, Exviera® și ribavirnă au efectuat mai multe seturi de analize de laborator, în vederea evaluării nivelului viremiei. parametrilor biochimici și a hemoleucogramei pe parcursul tratamentului. Dat find faptul că analizele au fost efectuate de pacienți de mai multe ori pe parcursul tratamentului și unul din obiectivele acestui studiu a fost comparayia valorilor între ele, am notat perioadele de tratament cu “0” pentru valorile parametrilor evaluați la începutul terapiei; “I” pentru valorile parametrilor evaluati la o lună de la inceputul terapiei; “2” pentru valorile parametrilor evalua la finalul terapii si respectiv * ta obținerea RVS, pentru valorile parametrilor evaluati Analizele au fost efectuate la început de tratament, la 0 lună de la începutul tratamentului, la final de tratament și la 12 săptămâni de ta sfărșitul tratamentului, la obtinerea răspunsului viral susținut (RVS). Ca și criterii de evaluare a rezultatului medical sau utilizat + Răspuns viral la tratament: ARN VHC nedetectabil la sfărșitul tratamentului e Răspuns viral susținut: ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni de ta sfărșitul tratamentului 19 Analiza statistics run document Microsoft Excel 2016. Pentru analiza statistic am folosit programele GraphPad si SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Datele colectate au fost introduse gi stocat 2 23 Rezultate 2.3.1 Analiza datelor demografice Pe parcursul desfășurării studiului 40 de pacienți au beneficiat de terapia cu Vichkirax e, Exviera și ibavirină timp de 12/24 de săptămâni. Vârsta Vârsta pacienților a variat ntre 46 i 77 de ani, cu o medie de 61.17 ani. Pacienții au fost împărțiți pe grupe/ decade de vârstă. (Figura 2.1); (Tabelul 2.1) wb aL tL | | za [2] EI = Gre devant Figura 2.1- Pacientiinclugi in studiu împărțiți pe grupe de vârstă a “Tabelul 2.1 – Grupele de vârstă, procentaj: 31-60 6 20007 a-70 7 125% =0 3 73% PESTETO 3 100% Total w 100.0% Sexul pacienților Pentru a determina daca există diferențe între cele două sexe în ceea ce privește răspunsul la tratament, numărul și/sau intensitatea efectelor secundare/ reacțiilor adverse, pacienții au fost separați în funcție de sex precum se poate observa în figura 22 : aura stat «femel Figura 2.2- Distribuția pe sexe a pacienților incluși in studiu 2 2.3.2 Statusul terapeutic Pacienții incluși în Studiu au fost naivi la tratament sau premedicați anterior cu interferon precum se poate observa în figura 2.3: Figura 2.3: Statusul terapeutic al pacienților: Naivi la tratament vs premedicați 233 Scorul Child-Pugh Pacienții incluși in studiu aveau un scor Child-Pugh A (5/6), acesta find un criteriu stabilit de CNAS în vederea includerii pacienților pe listele pentru tratamentul cu Viekirax®, Exviera® si ribavirin i gh As oi gh Figura 2.4- Distribuția în funcție de scorul Child-Pugh 234 Actitest Actitestul reprezintă o evaluare a activității necro-inflamatori la nivelul hepatic în cadrul testului FibroMax (Anexa 2). Testul FibroMax a fost efectuat în mod obligatoriu tuturor paciețilo inclusi pe listele de tratament. Pacienții incluși în studiu aveau grade diferite de activitate necro-inflamatorie hepatică precum se poate observa în figura 2.5. Gradul de fibroză hepatică a tuturor subiecților a fost F4, ActiTest 5 ui = = Figura 2.5: Activitatea necro-inflamatorie la nivel hepatie a pacienților incluși in studiu. 2.3.5 Evoluția transaminazelor hepatice Valorie enzimelor hepatice a majorități pacienilor rau cu mult peste limita normala la începutul tratamentului, În scurt timp dupa începutul terapii cu Viekiax®, EXviera și ribavrină, valorile ramsaminazelo au început să scadă progresiv, revenind în mare majoritatea cazurilor la valori normale, Cu autorul mai mor teste sttstice am reusi att să comparăm valorile fiecarei enzime hepatice la diferite etape ale tratamentului, cit i să observăm, dacă au existat diferențe de valori semnificative din punct de vedere statistic în evoluție. 2 Evoluția AST “Tabelul 2.2- Comparaia statistică a valorilor AST Ia diferite etape a tratamentului Duns Multiple Comparison Test Semnificativ dp statistic? P0.05? (AST) 08 (ASTI Da (ast) ows (ast Da (AST) ows ASS Da (AST)I ws (AST)? Na (ASTI ws (ASS Nu (AST)2 ws AST Nu 0.0001 100: 8 3 8 8 (4ST)o (AST)! (AST)2 (AST3 Figura 2.6- Evoluția valorilor AST pe parcursul tratamentului 25 Evoluția ALT “Tabelul 2.3- Comparaia statistică a valorilor ALT în diferite etape a tratamentului Dunn’s Multiple Comparison Test Semnificativ dpdv statistic? P0.052 ALDO ALDI Da (ALTO WALT)? Da (ALTO ALS Da CALDE (AL)? Nu ALDI w ALTE Nu (ALD ALIS Nu p-0.0001 150. 100. (ALTO (ALT) (ALT)2 (ALT Fig, 2.7 -Evolutia valorilor ALT pe parcursul tratamentului 2 Evoluția GGT “Tabelul 2.4- Comparaia statistică a valorilor GGT în diferite etape a tratamentului Dunn’s Multiple Comparison Test Semnificativ d.p.dw statistic? P=0.05? GGT Ow GTI Da GGT Ow GGT? Da GGT Ow GGTS Da GET GGT2 Da GaTI ws GGTS Nu GOT Gară Nu 150: 400: p-0.0001 ecto Gott GGT2 GGT Fig. 2.8 -Evolutia valorilor GGT pe parcursul tratamentului 2.3.6 Valorile bilirubinei totale pe parcursul terapiei Printre pacienții tratați cu Viekirax®, Exviera® și ribavirina s-a observat o remarcabild creștere a valorilorbilirubinei totale la o lună de la ceputul terapiei. Spre sfărșitul terapiei, precum si la obținerea RVS, valorile Bilirubinei totale s-au normalizat în majoritatea cazurilor precum se poate vede 2 figura 2.9 Figura 2.9: Procentajul pacienților care au dezvoltat hiperbilirubinemie toală pe parcursul tratamentului cu Vickirax®, Exviera® si RBV, p-0.0009 gura 2.10: Evoluția valorilorbilirubinei totale pe parcursul tratamentului Pacientilor a căror valori ale bilirubinei totale au erescut peste S mgd, li s-a administrat Ursofalk pentru pres pruritul mirealameliorarea reaciilr adverse posibile, precum 23.7 Hemoleucograma La fel ca și în cazul parametrilor biochimii pacienții incluși pe listele de tratament au fost obligati să efectueze periodic hemoleucogramă pentru evaluarea valorilor! 28 hemoglobinei și a trombocitelor pe parcursul terapiei. Astfel pacienților li se efeetua hhemoleucograma la începutul terapiei (0), la o lună de la initiere1), la Sărșitul erapici(2) precum si a obținerea RVS(3) Hemoglobina Conform buletinelor de analize efectuate la începutul tratamentului s-a constatat că majoritatea pacienților aveau valori ale hemoglobinei initial normale. Pacienții au devenit anemici abia după o lună de la nițierea tratamentului, anemia persistând și la final de tratament. La obținerea RVS valorile hemoglobinei s-au normalizat în majoritatea cazurilor Fig. 2.11: Procentajul pacienților care au dezvoltat sindromul anemie pe parcursul tratamentului cu Vickiraxte, Exviera și ribavirina Pee aso Heat HoB2 HGBS Figura 2.12: Evoluția valorilor hemoglobinei pe parcursul tratamentului 2 Valorile trombocitelor Un procentaj relativ constant de pacienți au avut trombocitopenie încă de la inițierea tratamentului, menținută pe toată perioada administrării Viekirax®, Exviera® i ribavirinei, fapt datora prezenței cirozei hepatice la toți subiecții incluși în studiu Trombocitopenie 47 Fig. 2.13: Trombocitopenia pe parcursul tratamentulu 2.3.8 Efectele secundare ale terapiei Precum a fost menționat anterior, pacienții care au dezvoltat anemie pe parcursul terapiei au acuzat și o fatigabilitate marcată, cefalee, prețuri într-un număr relativ mare. În unele cazuri, a fost necesară reducerea variabilă a dozelor de ribavirină pentru regresia sindromului anemic instalat și ameliorarea simptomatologiei date de acesta. Nu a existat necesitatea efectudrii transfuziilor sanguine. De asemenea pacienții la care s-a remarcat o crestere a bilirubinei la o lună de la începutul tratamentului au acuzat un prurit corporeal intens motiv pentru care pacienților eu valorile bilirubinei totale peste S mg/dl li s-a administrat Ursofalk care a ameliorat pruritul si pacienții și-au putut continua tratamentul fară efecte secundare 3 sax soos Zi nse 200% A rant point noa aw Figura 2.14: Efectele secundare ale terapiei cu Viekirax®, Exviera® și ribavirin a 2.4 Discuții Primele scheme de tratament cu DAA au fost aprobate de ctre FDA în anul 2011 pentru administrare într-o schemă comună de tratament cu a-interferonul pegilat +RBV. [29] întrun timp relativ seu, «interferon pegilat a fost exclus din schema de tratament, ca ulterior să fe uilizat8 doar noua terapie, ră administrarea concomitentă a itereronului “Tratamentul fără interferon a fost aprobat pe teritoriul României abia în anul 2015. Până atunci, atit în SUA cât și pe continentul european, s-au efectuat mai multe studii clinice, trialurirandomizate care au avut ca drept scop evaluarea eficacilăți terapiei cu Viekirav®, Exviera® +RBV, rata răspunsului la tratament, analiza efectelor secundare/adverse posibile Rata răspunsului la tratament în studiul nostru a fost 100 9% : toți pacienții (N:40) au obținut RVS. Nu au existat cazuri de eșec virologic sau recăderi Studiul TURQUOISE I a fost un studiu randomizat, multicentric, global ce a inclus 380 subiecți naivi la terapie cât si pretratați anerior cu peglFN+RBV, infectați cu VHC, genotip 1, cu ciroza compensată (Child-Pugh A ). In cazul acestui studiu, RVS a fost obtinut în 98.5 % din cazuri printre pacienți cu genotipul 1b și 91.8 % primire pacienți cu enotipul 1a după 12 săptămâni de tratament cu ombitasvir, paritaprevir, ritonavir + dasabuvir + RBV. 0.5 % dintre pacienți au avut eșec virologic, alți 5.9 % din pacienți au avut recădere după finisarea tratamentului, Din lotul de pacienți inchi în studiu, 7.7 % au dezvoltat anemie, 37.7 % au acuzat o fatigabilitate marcată si 11.1 % au avut acuze de prurit datorathiperbilirubinemiei apărute la aproximativ o lună de la inițierea terapiei. (30] Asul, se pot observa mic diferenfele între rezultatele studiului efectuat de noi cu studiul TURQUOISE Il: precum a fost menționat mai sus, in studiul efectuat de noi, RVS a fost obținut în 100 9% din cazuri. Printre pacienți, 37.5 % au dezvoltat sindromul anemic pe 47.5 % au acuzat fatigabiltate și 67.5 % au avut acuze de prurt re studiul nostru și studiul TURQUOISE II au fost date de un eșantion mai mie de subiecți incluși în studiul efectua de noi. 32 Rezultatele studiului AMBER [31], randomizat, multicentric, efectuat cu ajutorul datelor a 16 centre de gastroenterologie din Polonia, a inclus pacienții VHC, ‘genotipul I sau 4, cul fără ciroză hepatică, naivi la tratament sau pretralați în antecedente cu peglFN si RBV se pot vedea în figura 9: 100% co | tot 70% cos | 50% 40% | 20% 20% | 10% | om w4 EOT FUw12 S09 “34 n=185_n=203_n=159 Miverssceeaa Ml vrnetenan an ut Figura 2.4.1: Studiul AMBER: ARN-VHC în evoluție după terapia cu OBV/PTV/RTV +DSV +RBV [31] 33 ze d Figura 242: Studiul AMBER: Ffectele adverse pe parcursul terapiei cu OBVPTV/RTV+DSV+RBV [31] Studiile mai miei, efectuate în alte centre secundare si terțiare pe teritoriul României au avut rezultate similare cu studiul efectuat de noi: în studiul clinic realizat de “Trifan A et. al, la Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie las, toi pacienții (N: 32), (ciroză VHC compensată, genotipul 1b, scorul Child- Pugh A) incluși în studiu au obținut RVS,, efectele secundare raportate de pacienți au fost identice cu cele raportate de subiecții incluși în studiul nostru. [32] Subieeții incluși în studiul efectuat de Brise CMI et. al, la Spitalul Clinic Județean de Urgență Oradea, diagnosticati cu ciroză VHC compensată, genotipul 1b, scorul Child- Pugh A, căror i ra administrat tratamentul cu Viekiraxt, Exvierad și RBV timp de 12 săptămâni au obținut RVS in 95.6 % din cazuri, Cele mai frecvent raportate efecte secundare (cea. 50% din cazuri) au fost pruritul, ftigabilitate, greturi, vărsături. [33] Este de menționat faptul că o pacientă de sex feminin, în vârstă de 60 ani, cu ciroză VHC compensată (Child-Pugh A6) cărei i sra aprobat atiminisrarea de Viekirax®, Exvieraf® + RBV de CNAS pentru 12 săptămâni a prezentat reacții adverse majore la tratament, dezvoltând la 6 săptămâni după inițierea tratamentului ascită si prezentând semne de insuficiență hepatică acută, A fost necesară întreruperea tratamentului cu Viekiraxău, Exviera® și RBV. După evaluarea viremici (ARN-VHC) Ia 3 și respectiv la 6 3 luni din momentul întreruperi terapiei, aceasta a fost nedetectabilă. Cazul respectiv a fost publicat în Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases fiind specific si prezentând un mare interes pentru alte centre de gasroenterologie. [34] Cazul pacientei respective demonstrează că tratamentul cu DAA poate fi hepatotoxic și/sau greu tolerabil pentru anumiți subiecți, dar, in același timp poate potențial fi administrat pentru o perioadă mai scurtă de 12 săptămâni pe viitor. În prezent, există studii clinice care evaluează eficacitatea tratamentului Fără interferon al VHC pentru perioade mai scurte. [35,36] 35 2.5 Concluzii Cu apariția noului tratament cu Viekirax® (ombitasvir 12,5 mg, partaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg), Exvierat® (dasabuvir 250 mg) și ribavirină a cirozei hepatice virale C a început eradicarea progresivă a virusului hepatitei C în România și intr-o perioada scurtă de timp aceasta maladie nu va mai reprezenta 0 problemă majoră de sănătate publică cu ajutorul noilor scheme de tratament, fără administrareainterferonului Atât subiecții naivi la tratament, cât și ci premedieai, non-responsivi la scheme de tratament ce includeau interferonul au răspuns la tratamentul cu Viekirax®© (ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir SO mg), Exviera/ (dasabuvir 250 mg) și ribavirin. Răspunsul viral susfinut, conform rezultatelor studiului nostru a fost obținut în 100 9 din cazuri. Toți pacienții căror li s-a administrat tratamentul cu Viekirax® (ombitasvir 12,5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg), Exviera® (dasabuvir 250 mg) si ribavirină au avut viremie nedelectabilă la Sfrșitul tratamentului Pacienții căror li s-a adminisrat terapia cu Viekirax® (ombitasvir 12,5 me, paritaprevir 75 me ritonavir 50 mg), Exviera® (dasabuvir 250 mg) și ribavirind au avu un feedback pozitiv la finalul perioadei de tratament: atât numărul cât si intensitatea efectelor adverse a fost redusă. În același timp, nu este de ignorat faptul că tratamentul fără interferon este hepatotoxic și poate avea efecte adverse neplăcute sau chiar să fie necesară oprirea tratamentului la anumiți pacienți care se decompensează. motiv pentru care schema respectivă de tratament a cirozei hepatice virale C trebuie să ie preserisă și monitorizată cu atenție de medic specialist gasroenterolog, 36 Ul. Bibliografie (1) Lavanchy D. – Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin. Microbiol Infect, 2011, 17:107-115. [2] World Health Organization, Hepatitis C, Hepatitis C key facts, Fact sheet no. 164, World Health OrganizationMedia Centre, Geneva, Switzerland, 2013, [3] World Health Organization, Weekly Epidemiological Record, 1997: 72: 5-72 [4] Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD et. al -Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence, HEPATOLOGY, 2013, $7:1333-1342, [5] Colin V Sherpard, Lyn Finelli, Miriam J Alter = Global epidemiology of Hepatitis C virus infection, Lancet Infect, Dis, 2005, 5:558-67, [6] Behzad Hajarizadeh, Hason Grebely, Gregory J. Dore – Epidemiology and natural history of HCV infection, Nature Reviews Gastroenterology and Hepathotogy, 2013,10: 553-562 [7] Donald B Smith, Jens Bukh, Carla Kuiken et. AI – Expanded Classification of Hepatitis C Virus Into 7 Genotypes and 67 Subyypes: Updated Criteria and Genoype Assignment Web Resource, HEPATOLOGY, 2014, $9:318-327, [8] Jane P. Messina, Isla Humphreys, Abraham Flaxman et.al -Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes, HEPATOLOGY, 2015, 61:17-87 [9] Gheorghe L, Csiki 1, Iacob S, et. Al = The prevalence and risk factors of Hepatitis C virus infection in adult population în Romania: a Nationwide survey 2006- 2008, J Gastrointes Liver Dis, 2010, 19:373-379, [10] Gheorghe L. , Iacob $. , Csiki LE. = Prevalence of hepatitis C in Romania: Different from European rates?, Journal of Hepatology „2008, 49:661-662 [11] Mircea Grigoreseu – HCV Genotype I is almost exclusively present in Romanian patients with chronic hepatitis C, J Gastrointestin Liver Dis, 2009, 18: 45-50, 3 [12] Li HC, Lo SY – Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment, World Journal of Hepatology, 2015, 7(10) 1377-1389, [13] EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016, 3 Hepatol , 2017, 66: 133-194, [14] Dr G Gherlan, Prof. Dr. P Calistru – Evaluarea fibrozei hepatice- Metode invazive sau neinvazive, Revista Română de Boli Infectioase, 2007, 10(4) :130-133 [15] Nezam HI. Afăhal, MD – Fibroscan (Transient Elastography) for the Measurement of Liver Fibrosis, Gastroenterol Hepatol (N Y), 2012, 8(9): 605-607, [16] Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th Edition, 2012; 2: 2537-2587, [17] Manualul MERCK de Diagnostic si Tratament, Editia 18, 2009, 184-200, [18] Prof. D. LaBrecque, Prof. A.G. Khan, Prof. S.K. Sarin etal – Esophageal Varices, World Gastroenterology Organization, 2014, 2-14, [19] Doris B. Strader M.D., Leonard B. Seeff, M.D. – 4 Brief History of the Treatment of Viral Hepatitis C, Clinical Liver Disease,2012, 1(1): 6-11 [20] Curtis L Cooper et. al – Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis, Ther Clin Risk ‘Manag, ,2012, 8: 105-130, [21] Leon L. Seifert, Ryan B Perumpail, Aijaz Ahmed et. Al – Update on hepatitis C: Direct acting Antivirals, World J. Hepathology, 2015, 7 (28):2829-2833. [22] Sarrazin C. et. AI – Expert opinion on boceprevir and telaprevir-based triple therapies of chronic hepatitis C, Zeitschrift fur Gastroenterologie, 2012, S0(1):57- [23] Casa Națională de Asigurări, Protocolul terapeutie corespunzător: DCI Ombitasvirum+ Pavitaprevirum+ Ritonavirum +DCI Dasabuvirum, 2015, 1-14. [24] Casa Națională de Asigurări, Precizări cu privire la testirile Fibromax, viremie și genotipare, 2015: 1-2, 38 [25] Casa Națională de Asigurări, Scrisoare către asigurat, 2015, 1-3. [26] Casa Națională de Asigurări, Angajament privind calitatea de asigurat, 2015, [27] Casa Națională de Asiguri Precizări suplimentare referitoare la evaluarea răspunsului (a tratamentul antiviral fără interferon al hepatitei cronice C și cirozei hepatice C: 2016; 1-2, [28] Marcellin P, Cheinquer H, Curescu M et.al – High sustained virologic response rates in rapid virologic response patients in the large real-world PROPHESYS cohort confirm results from randomized clinical trials, Hepatology, 2012, 56(6):2039-50. [29] EASL Clinical Practice Guideline, Management of hepatitis C virus infection, Journal of Hepatology, 2014, 60: 392-420. [30] Poordad F, et al – Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir and Dasabuvir + RBV in GTI, TURQUOISE-II,N Engl J Med, 2014, 370:1973-4 (31) R, Flisiak*, E. Janczewska, M. Wawrzynowiez-Syezewska eta I- Real-world effectiveness and safety of ombitasviriparitapreviriitonavir sdasabuvir = ribavirin in hepatitis C: AMBER study, Aliment Pharmacol Ther, 2016, 44: 946-956. [32] Trifan A, Girleanu 1, Singeap AM cet. al – Antiviral treatment with ombitasvir/paritaprevir/rtonavir and dasabuvir în association with ribavirin in patients with compensated HCV cirrhosis: safety, tolerability and end of treatment results în elderly patients, JGLD, 2016, 25:238-239 133] Brise CMI, Ies NI, Faur LD et. AI – Side effects of interferon-free therapy, IGLD, 2016, 25: 237-238, [34] Fofiu C, Dobru D, Boeriu A – Potential pifalls of Viekira Pak™ therapy in patients with HCV genotype 1b cirrhosis, JGLD, 2017, 26(1): 91-96, [35] Gregory J. Dore, Jordan J. Feld – Hepatitis C Virus Therapeutic Development: In Pursuit of “Perfectovir”, Clin Infect Dis (2015) 60 (12): 1829-1836, [36] Benjamin Maasoumy , Johannes Vermehren – Diagnostics in hepatitis C: The end of response-guided therapy? Journal of Hepatology, 2016, 65: S67-S81 [37] Casa Națională de Asigurări de Sănătate, Ordin privind modificarea și completarea anexei nr. 1, la ordinul ministrului sănătății publice si al președintelui 3 CNAS nr. 1301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind rescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internationale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurați cu sau fără contribuție personală pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate. precum si denumirile comune internationale corespunzătoare medicamentelor care se acorda în cadrul programelor nationale de sănătate. aprobată prin Hotărârea Guvermului nr 720/ 2008, 2015, 1-29 [38] Nicholas 1 Burstow, Zameer Mohamed, Asmaa I Gomaa et.al – Hepatitis C ‘treatment: where are we now?, Int} Gen Med, 2017, 10: 39-82. IV. Anexe CONSIMTAMANT INFORMAT AL PACIENTULUI Subsemnatul, Nr: Domiciia în str CBI a ap sector, localitate udegu telefon ‘wind diagnostcul si comorbiditile sunt de acord să urmez tratamentul cu E VIEKIRAX (OMBITASVIR 12.5 mg per comprimat + PARITAPREVIR 75 mg/per comprimat + RITONAVIR SO me per comprima) 2epzi dimineața GEXVIERA (DASABUVIR – 250mg) lep dimineața și ep seara E RIBAVIRINUM. cu o durată de 12 săptămâni a 24 săptămâni ‘Am fost informal asupra acestei terapit antiviral și consecințelor administrării ei, Mi s-a oferit ocazia de a pune întrebări și mi s-a răspuns la nelămurirle pe care le-am avut în legătură cu investigație medicale și tratamentul antiviral. Astel find informat le accept și îmi asum răspunderea pentna urmarea strictă a tratamentalui și cctuarea tuturor investgaților necesare monitorizării raamentului Și evaluări rezultatului medica ‘Sunt de acord eu insttirea acestui tratament precum și cu efectuarea tuturor examenelor eine și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente ‘Sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului meu curant (prescriptor), să răspund a treba și să semnale în timp util orice manifestae clinică survenită pe parcursul terapii. Ma oblig sa anunț medicul meu curant (preseriptor) în cazul în care trebuie să folosesc alte medicamente decăt cele preserse de acesta Ma oblig să informez medicul meu curant (preseriplor) despre tratamentele pe care le-am urmat anterior și să dau tote detail cu privire la acestea Ma oblig să aduc Ia cunoștința medicilor care mă ratează pentru ate afecțiuni faptul că urmez acest tratament antiviral asfel încât aceșia să nu-mi prescrie medicamente care mi-ar putea scădea eficiența terapiei antiviral Am fost informat că pentru reușita tratamentului, prima condiție ese ca medicamentele să fe late zilnic, obligatoriu Ja oră fină și î cursul mese neles că, dacă intr-o simgură zi mu inu medicamentele se compromite definitiv reusita tratamentului, existând riseul să apară tulpini rezistente și să mu mă vindee, lar contravaloarea tratamentului (de cateva zeci de mii de euro) va fi irosită În cazul in care constat că apar sări de oboseală, erat, dureri de cap ete (aceste stări po f react adverse la ratamentu antiviral le voi rapora imediat medicului meu curant (prescripor) În niciun caz nu vai întrerupe tratamentul și nu voi lua medicamente care să combată aceste reacții din proprie îmăiativă. Medicul meu curant (prescriptor) care mi-a inal terapia anivial mea informat că evstă medicamente care combat eficient aceste reacții și că e va preserie dacă am a Anexa 1.1- Consimțământul informa al pacientului Nu vol ima alte medicam uriremedii ue concomitent su medicamentele împotria virusului hepatitic C fâră aprobarea medicului meu curant (preseriptor) deoarece există riscul unor fecte adverse grave sau eficienfa medicamentelor antiviral poat fi imânuat, 12 săptămâni de ta terminarea acestula pentru a efectua viremille. Declar pe propria răspundere că mă voi prezenta la medicul meu curant pentru urmărirea tratamentulul (monitorizare) sau ori de cite ori acesta consideră că este necesar precum si la Sfârșitul tratamentului și ta La controlul lunar și la sfărșitul tratamentului, mă oblig să aduc medicului meu curant(presciptor) cutiile goale ale medicamentelor, pentru ca acesta să poală confirma că am Iul în proportic de 100% medicamentele prescrise Medicul meu curant este dr Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ete Având în vedere cele de ma sus ct cu atenție și încercuiți Hspunsul potiv 1. A dscutt eu medicul curan despre tratamentul pe care îl veți urma? DA/NU 2. Ni înțeles care sune beneficiile și isurile acestui tratament? DA/NU 3. Sunteți de acord să urmați acest ratament în modul cel mai riguros? DA/NU 4. Va anemia să merge(i în toate consultaile și să faceți toate investigaile paraclinice necesare monitorizării tratamentului? DA/NU 5. Vă aneaați să faceți viremia la sfiryiul tratamentului Și la 12 Săptămâni de fa terminarea ‘ratamentulu? DA/NU 6. Vă angajați să mu consumayi medicamenteceaiuritemedii naturiste concomitent. cu medicamentele imporiva virusului hepatic C fară aprobarea medicului dumneavoasta curant (preseriptor)? DA/NU DATA SEMNĂTURĂ PACIENT SEMNĂTURĂ ȘI PARAFA MEDIC Anexa 1.2- Consimțământul informat al pacientului a Anexa 2.1- Testul FibroMax Reading results sheet ama fet 1.00 FibroTest “Setott I) PE rain ng atthe Spee aa mmnbepreae com Anexa 2.2- Testul FibroMax eRe ae tasta, m 5850 203 dort Xena oli mean neni e in a na ua ul vk cro ec nt Ce Pe ia au o to = Cea de i incat Si Cline aon Ma at once rd sa in 030 207. mee «Cage ce pial Cin en Mae en cr se i dr si. acon BD scene + Meni Com et ai Ce ae Mire an ‘oh mre shri epee cab ave oe ‘oper! sree mines ‘PreeineleComil ale de et ‘Ova E E DU IL) Sra Anexa 3- Acordul Comisiei de Etică pentru realizarea studiului 45 „LUCIAN BLAGA” UNIVERSITY OF SIBIU FACULTY OF MEDICINE HIPOCRATES MEDICAL STUDENT’S SOCIETY Fundamentals Medicals Surgery tistry Poster Pharmacy Anexa 4.1- Coperta volumului de abstracte ASKLEPIOS 2017 BIOLOGICAL STATUS OF PATIENTS DURING INTERFERON-PREE THERAPY OF COMPENSATED VIRAL, HEPATITISC CIRRHOSIS tr ns ra Te Gt Lar E Coe ‘Sc urinate Das era oD itis aor Met Pry Tre Mey duct: Hats Co NCW es ana li tu m otite Te inbred woh ICV ao ems opr 9S The e MEET eet oat lees eg ‘Simon They, eam of hy sty wa wae he ag sae fogs ‘rm pata Zarea tt | ‘irae ede We pron reper ny hat edhe cane ‘iene at cae Pe hens denar Tegra ‘ty nt bower Demir he Mereni SO Pa now ee ah etna (Onsen ng. Pater ine Mica Sin ae Deane ing set wah Swe A weit Nomen pres al SUZI Ce) a raed te epg oe ra mee woof ‘eats snd cone he pone seve pc men ah View zu Ec? pac 12 wee pana fone bn een a ‘hereon een d 1 we cnezate, wa an wae ra f 1301 A pacea WR Atos baia en lve ALT se ete a PSS otto Ato ea thy AL ees wow partly Misto pata AEO ma SV ele oA sme al ens Ae toa bain nang pte wae ml 19 of cw ar St mh d nenea er cal he goa of pe eae pet [SID aay sade octane pres fps eed me m he ‘nn of wen ws at omega i) see esha mst ‘nee man) cana Oey eae eos re {fame te ere lpi sly © ye ‘Conc: ur stay efi a he Viki Envi egy ne Sire ep in wt nme st ‘Rewards HCV, Cito, iin, an Anexa 4.2- Abstractul lucrării științifice prezentate la Congres Asklepios 2017, Sibiu, Rom a VINVINOA ‘AIS Le Alu vaaaaw VNvoI AraVLIW VOSNN:I30 vIaVHIN VIIVA 104 YOLVNIGHOOD SSau9NO; ANIOIGAW 40 ALIN9VA 40 NVaG 1102 SO1d3ITISV s10120q SunoA pue siuapn1S 10 s5a18u0) [euoreuzayul Jo uonipa WOT ayy SUL seded ey yim peyedionied Alonnoe seu yeu) Ajnue0 0} SI Su JINVON3LLY 40 3LV9ISILY39 Anexa 4.3- Diploma de participare la Congres Asklepios 2017, Sibiu, România 8