Relatia Dintre Nivelul Crescut al Homocisteinei Plasmatice Si Afectiunile Oculare

Hiperhomocisteinemia este cunoscuta ca fiind un factor de risc vascular, avand rol in aparitia accidentelor vasculare si infarctelor miocardice, precum si in dementa senila.[1,2]

Exista numeroase studii care confirma rolul homocisteinei in patogeneza unor boli oculare cum sunt ocluziile venoase retiniene, glaucomul primar cu unghi deschis, degenerescenta maculara legata de varsta, neuropatia optica si retinopatia diabetica.[3].

Homocisteina, un aminoacid care contine o grupare thiol, se formeaza prin demetilarea intracelulara a metioninei. In plasma, homocisteina se gaseste in principal legata de proteine dar sunt prezente de asemenea si forme libere, oxidate si disulfidice. Nivelul homocisteinei plasmatice variază în funcție de cele 2 căi de metabolizare ale acesteia. Prima ar fi trans-sulfurarea la cisteină, prin intermediul enzimei cistationin beta-sintetază (CBS), enzimă care necesită vitamina B6 drept cofactor. A doua cale ar fi remetilarea la metionină necesitand prezența unor enzime (metilentetrahidrofolat reductaza MTHFR și metionin-sintetază), care au co-substrat acidul folic și co-enzima vitamina B12. Astfel, nivelul homocisteinei în sange este invers proporțional cu nivelul plasmatic al folaților, vitaminei B12 și piridoxal 5-fosfatului (vitamina B6) și implicit cu aportul exogen al acestor vitamine.Valorile fiziologice al homocisteinei totale sunt de 5-15 μM/L si cuprinde homocisteina legata de proteine, de alti compusi si homocisteina libera. Hiperhomocisteinemia (un nivel plasmatic >12-15 μmol/L) apare în situațiile în care este blocată una din cele 2 căi de metabolizare.[4]

Nivelurile plasmatice ale homocisteinei cresc pe tot parcursul vieții atat la bărbați cat și la femei . Înainte de pubertate, ambele sexe beneficiaza de un nivel optim (aproximativ 6 pmol / L). In timpul pubertatii, nivelurile cresc, mai mult la barbati decat femei (2), ajungând, în medie, aproape 10 pmol / L la barbati si mai mult de 8 micromol / l la femei . Pe masura ce imbatranim, valorile medii ale homocisteinei continua sa creasca, iar concentrațiile de obicei, rămân mai mici la femei decat la barbati [5].

Studiul Framingham efectuat pe un lot de 1160 pacienti cu varste cuprinse intre 67-90 ani subliniaza importanta alimentatiei cu cereale si derivate de acid folic care produc scaderea concentratiei plasmatice a homocisteinei cu 53% fata de pacientii cu consum deficitar al vitaminelor din grupul B. Deficiente ale vitaminelor B6, B12 si acid folic ca urmare a unei alimentatii deficitare conduc la o crestere a valorilor homocisteinemiei asa cum s-a constatat la pacientii infectati cu Heliobacter pylori. Fumatul si consumul de cafea determina hiperhomocisteinemie posibil prin interferenta cu sinteza piridoxalfosfatului. Intrucat fumatorii prezinta valori scazute ale piridoxalfosfatului, semnificativ mai scazute decat nefumatorii, aceste date ar sugera un alt mecanism prin care fumatorii pot dezvolta ateroscleroza.

Printre factorii care duc la instalarea hiperhomocisteinemiei sunt: alimentatia bogata in proteine, carenta vitaminelor B6, B12 si a acidului folic, defecte genetice ale enzimelor implicate in metabolismul homocisteinei.

Concentrațiile totale mai ridicate de homocisteina vazute la varstnici pot fi cauzate de mai mulți factori, inclusiv sindromul de malabsorbție a vitaminei B12 sau un aport insuficient de vitamine B (in special vitamina B12), reducerea funcției renale, medicamente care reduc absorbtia de vitamine (ca în cazul antagonistilor receptorilor H2 sau inhibitorilor pompei de protoni care reduc absorbția B12.

Nivelurile ridicate de homocisteină din plasmă sunt toxice pentru endoteliul vascular prin formarea de radicali liberi. Acesti radicali liberi au un efect direct asupra endoteliului prin perturbarea integritatii acestuia cu expunerea matricei vasculare și a mușchiul neted, promovând astfel o stare de hipercoagulabilitate prin activarea trombocitelor și formarea de trombi.

O meta-analiză detaliată a studiilor efectuate pe 614 pacienți cu boala ocluzivă vasculara retiniana a aratat prezenta nivelurilor plasmatice semnificativ crescute de homocisteina în ocluzie de vena centrala a retinei, ocluzia de artera centrala a retinei comparativ cu lotul martor.[6]

La pacienții tineri, ocluzia venei retiniene este mai puțin asociată cu bolile sistemice fiind asociata cu prezenta hiperhomocisteinemie, comparativ cu persoanele in varsta.[7].

Trebuie mentionat ca ocluziile venoase retiniene au consecințe severe asupra persoanelor afectate, incluzând pierderea vederii și repercursiunea costului social. Ele sunt o cauză comună de pierdere a vederii, în vestul Europei. Ca frecvență, sunt considerate a doua cauză de pierdere a vederii datorată bolilor retinei, după retinopatia diabetică.

Într-un studiu ce se întinde pe o perioada de 10 ani, ce a implicat prelevarea de probe de sange pt determinare valorilor homocisteinei, folatilor si a vitaminelor B6 si B12, completarea de chestionare cu obiceiurile alimentare si retinofotografii efectuate 10 ani mai tarziu, cercetatorii au legat nivelurile ridicate ale homocisteinei de aparitia degenerescentei maculare legata de varsta, sugerand ca un tratament complementar cu vitamina B12 și acid folic ar avea rol în reducerea riscului dezvoltarii degenerescentei maculare. [8].

Presiunea intraoculara (PIO) este considerata a fi factorul de risc cel mai important în glaucom, dar dovezi recente indica faptul ca factorii de risc vasculari ar putea, de asemenea, juca un rol. Alterarea microcirculatiei și perfuzia anormala poate cauza deteriorarea capului nervului optic. Anomalii anatomice sau functionale ale capului nervului optic, cum ar fi arterioscleroza sau tulburari vasculare ar putea fi un factor cauzal [9,10]

Homocisteina plasmatica crescuta, este mai frecventa in sindromul de exfoliere și la pacienții cu glaucom exfoliativ decat in cazul celorlate tipuri de glaucom. Pacienții cu sindrom de exfoliere pot beneficia de măsurarera nivelului homocisteinei acesta putand avea un rol predictiv in dezvoltarea glaucomului.[11].

Referitor la retinopatia diabetica au existat rezultate inconsistante in legătură cu nivelurile ridicate de homocisteina. În 2008, cercetatorii au evaluat 168 de diabetici (de tip 2) bărbați și femei, s-au efectuat retinofotografii și s-au evaluat nivelurile homocisteinei plasmatice. Pacienții cu retinopatie diabetica au avut niveluri mai ridicate de homocisteină, care au fost atribuite altor comorbiditati sau complicatii ale diabetului zaharat (de exemplu, prin insuficiență renală). Concluzia lor a fost că nivelul de homocisteina ar putea fi indicator util pentru risc ridicat de retinopatiei diabetice la pacienții diabetici.[12].

Exista putine date concrete cu privire la importanta administrarii de acid folic, vitamina B12 si B6 in scopul preventiei primare a afectiunilor oculare. E recomandat ca la pacientii tineri cu boala vasculara ocluziva retiniana precum si la pacientii cu boli vasculare prematur aparute sa se includa in setul de analize si masurarea homocisteinei plasmatice. Avand in vedere ca acest parametru este un factor de risc modificabil prin simpla administrare de acid folic si vitamina B6,B12, cu rezultate incurajatoare asupra prognosticului bolii, este necesara continuarea studiilor in aceasta directie.

Bibliografie

1. McQuillan BM, Beilby JP, Nidorf M, Thompson PL, Hung J. Hyperhomocysteinemia but not the C677T mutation of methylenetetrahydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening. The Perth Carotid Ultrasound Disease Assessment Study. Circulation. 1999;99:2383–2388.[PubMed]

2. Wald D, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on casualty from meta-analysis. BMJ. 2002;325:1202–1208. 

3. Cahlil MT, Stinnett SS, Fekrat S. Meta-analysis of plasma homocysteine, serum folate, serum vitamin B12, and thermolabile MTHFR genotype as risk factors for retinal vascular occlusive disease. Am J Ophthalmol. 2003;136:1136–1150. [PubMed]

4. Effects of polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase on total plasma homocysteine in the NHLBI Family Heart Study.Jacques PF1, Bostom AG, Selhub J, Rich S, Ellison RC, Eckfeldt JH, Gravel RA, Rozen R; National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. Atherosclerosis. 2003 Jan;166(1):49-55.

5. Trends in serum folate, RBC folate, and circulating total homocysteine concentrations in the United States: analysis of data from National Health and Nutrition Examination Surveys, 1988-1994, 1999-2000, and 2001-2002.Ganji V1, Kafai MR., J Nutr. 2006 Jan;136(1):153-8.

6. Cahill MT, Stinett SS, Fekrat S. A meta-analysis of plasma homocysteine, serum folate, serum B12 and thermolabile MTHFR genotype as risk factors for retinal vascular occlusive disease. Am J Ophthalmol 2003; 136: 1136–1150. 

7. Chua B, Kifley A, Wong TY, Mitchell P. Homocysteine and retinal vein occlusion: a population-based study. Am J Ophthalmol 2005; 139: 181–182. 

8.Homocysteine, folate, vitamin B-12, and 10-y incidence of age-related macular degeneration, Gopinath B, et al, American Journal of Clinical Nutrition, 2013 Jul;98(1):129-35.

9. Flammer J, Orgul S, Costa VP, Orzalesi N, Krieglstein GK, Serra LM, Renard JP, Stefansson E: The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res 2002, 21:359-393. PubMed Abstract 

10. Hayreh SS: Blod flow in the optic nevre head and factors that may influence it.

Prog Retin Eye Res 2001, 20:595-624.  

11.Plasma homocysteine is elevated in patients with exfoliation syndrome.Vessani RM1, Ritch R, Liebmann JM, Jofe M.Am J Ophthalmol. 2003 Jul;136(1):41-6.

12. Homocysteine and diabetic retinopathy, Brazionis, L, et al, Diabetes Care. 2008 Jan;31(1):50-6