Relatia Dintre Factorul de Crestere al Endoteliului Factorul Proangiogenic Vegf Si Hipofunctia Tiroidiana In Preeclampsie

Preeclampsia

Recunoscută din timpul lui Hipocrate, preeclampsia a primit peste 100 de denumiri de-a lungul timpului (disgravidia tardivă, gestoză, nefropatie gravidică, sindrom vascular renal gravidic).

Definiție

– afecțiune multisistemică ce se dezvoltă după săptămâna 20-a de sarcină;

– recunoscută clinic prin hipertensiune, cu presiune arterială diastolică 90 mmHg asociată cu proteinurie și/sau edem;

– apare de obicei la primipare fără afecțiuni vasculare sau renale preexistente (HTA cronică, diabet, afecțiuni renale cronice);

– evoluția este de la cea cu complicații grave (sindrom HELLP, distrofia grăsoasă acută hepatică de sarcină, eclampsia) până la vindecare fără sechele după naștere;

– de obicei nu recidivează la sarcinile următoare.

Excepțiile de la regulă sunt reprezentate de:

– apariția bolii înainte de săptămâna 20-a în două situații: la o sarcină cu degenerescență molară și în prezență sindromului antifosfolipidic;

– recidivele la sarcinile următoare se datorează schimbării paternității sau reprezintă o formă supraadăugată de preclampsie pe afecțiuni vasculo-renale anterioare sarcinii;

– sunt citate complicații grave ale preeclampsiei (sindrom HELLP) ce au evoluat cu valori tensionale diastolice sub 90 mmHg.

Epidemilogie

Frecvența raportată este între 6-12%. Există variații mari în funcție de zona geografică, rasă, standarde socio-economice și de calitatea asistenței prenatale (în SUA 0,5-10%, în Puerto-Rico 29,9%).

Studii epidemiologice au identificat o serie de factori de risc:

– vârsta tânără (5X);

– multiparitatea (6X);

– rasa neagră (12X);

– sarcină gemelară (5X);

– antecedente familiare de preeclampsie (6X);

– obezitatea (3X);

– standardul socio-economic scăzut;

– subnutriția.

în schimb, avorturile anterioare și fumatul oferă o protecție oarecare, prin expunerea la antigene fetale și prin influența nicotinei asupra sintezei de prostaglandine.

Etiopatogeneza

Etiologia bolii este încă neelucidată, dar se știe că este specifică omului (lipsește un model experimental) și este determinată de prezența placentei: boala se ameliorează după naștere, survine la sarcini cu "hiperplacentoză" (sarcină gemelară, în molă, chiar și fără făt), sau la sarcinile abdominale. În prezent, "în starea actuală a ignoranției noastre" (Malinas) sunt admise următoarele ipoteze:

1. Teoria imunologică

Placentația este mediată imunologic (sarcina este o alogrefă) iar placentația anormală survine fie printr-o disfuncție a trofoblastuiui, fie prin alterarea mecanismelor de toleranță imunitară maternă. Pentru aceasta pledează: dezvoltarea bolii la primipare; protecția oferită de un avort anterior; riscul crescut la o nouă paternitate cu reducerea acestui risc prin expunerea la antigene paterne printr-o activitate sexuală mai îndelungată; creșterea semnificativă a complexelor imune circulante la femeile cu preeclampsie; leziunile placentare ce sunt asemănătoare celor de rejet a unei grefe.

La bolnavele cu PE, formarea și dezvoltarea placentei decurge anormal. Principala constatare este alterarea procesului de invazie trofoblastică a arterelor spiralate, ce are loc în mod normal în primul trimestru și apoi după săptămâna 16. în cadrul acestui proces structura histologică a arterelor spiralate este modificată până la originea lor în 1/3 internă miometrială ("decidualizarea" a. spiralate), transformându-le în conducte vasculare largi, cu rezistență scăzută, ce nu reacționează la agenții vasomotori, și care asigură un flux sanguin crescut în aria placentară, neinfluențat de variațiile tensionale din circulația sistemică. Absența decidualizării arterelor spiralate, la pacientele cu preeclampsie, respectiv conservarea structurilor musculo-elastice, reactive la factori vasomotori, va conduce la o hipoperfuzie uteroplacentară, cu o scădere a fluxului sanguin de 2-3 ori față de sarcinile normale.

2. Ischemia utero-placentară

Ischemiei utero-placentare îi corespund leziuni histologice ale patului placentar, denumite "atherosis acut" și care sunt considerate patognomonice pentru preeclampsie.

Vom găsi: leziuni ale endoteliului vascular cu fragmentarea membranei bazale, necroză fibrinoidă, hiperplazia celulelor musculare netede, depuneri de trombi intravascular, vasospasm cu diminuarea lumenului vascular.

Ischemia utero-placentară poate apărea și în condițiile unei placentații normale, când placenta este excesiv de mare (sarcina gemelară, anasarca placentară, sarcina molară) sau este facilitată de leziuni anterioare ale microvascularizației în cadrul unor afecțiuni ce au precedat sarcina (hipertensiune arterială cronică, diabet, boli de colagen).

Rolul central al ischemiei utero-placentare în apariția preeclampsiei este susținut de studii experimentale, citate în literatură, care au produs modificări asemănătoare bolii ia om, prin reducerea volumului uterin și implicit, a perfuziei placentare.

3. Factorul genetic

Caracterul familial al bolii, afecțiunea apare de 2-5 ori mai frecvent la rudele de sânge față de cele prin alianță, pune în discuție existența unui determinism genetic în transmiterea susceptibilității bolii la descendenți. S-a propus un model genetic cu o singură genă recesivă sau cu o genă dominantă cu penetrare incompletă, dar această ipoteză explică dezvoltarea bolii numai la 50% din femeile cu risc, nu justifică discordanța în apariția bolii la gemenii monozigoți și nu ține cont de genotipul fetal și de ceilalți factori implicați în patogeneza preeclampsiei.

În prezent se acceptă că din punct de vedere genetic preeclampsia este rezultatul interacțiunii între genotipul matern și fetal mecanism asemănător cu situația din izoimunizarea Rh. Genele implicate nu sunt cunoscute, dar sunt studii care sugerează asocierea genei anglotensinogenului de pe cromozomul 1, cu dezvoltarea bolii, ceea ce n-ar fi exclus având în vedere modificările cunoscute ale sistemului renina-angiotensina-aldosteron întâlnite în preeclampsie.

Consecințe fiziopatologice

Hipoperfuzia placentară din preeclampsie reprezintă o stare de "stress oxidativ" pentru celule, cu producție crescută de radicali liberi și produși de lipoperoxidare, care trecând în circulație determină o disfuncție a celulelor endoteliale vasculare.

Cercetările din ultimii ani au arătat o creștere semnificativă, în relație cu severitatea bolii, a produșilor de peroxidare a lipidelor membranale și o scădere a activității antioxidante în sângele bolnavelor cu preeclampsie.

Patogenia preeclampsiei (model Friedman modificat)

Leziuni ale endoteliului vascular glomerular au fost descrise cu mulți ani în urmă în rinichiul bolnavelor cu preeclampsie, fiind considerate patognomonice, pentru că dispar după naștere. Această "endotelioză glomerulară", cum a denumit-o Sparco, se caracterizează prin: tumefierea celulelor endoteliale cu depunere de fibrinogen subendotelial și fragmentarea membranei bazale și explică apariția proteinuriei, ca simptom esențial al preeclampsiei. Aceste leziuni sunt asemănătoare cu cele descrise la nivel uteroplacentar și se întâlnesc și în alte organe (ficat, creier), demonstrând caracterul generalizat al disfuncței endoteliale.

Disfuncția endotelială, crește reactivitatea vasculară la factorii vasopresori, alterează permeabilitatea capilarelor și activează cascada coagulării, iar consecutiv apare vasospasm generalizat, hemoconcentrație, coagulare intravasculară, evenimente considerate ca principalele modificări fiziopatologice din preeclampsie.

Vasospasmul generalizat este responsabil de creșterea rezistenței vasculare periferice, și implicit a presiunii arteriale diastolice, care reprezintă simptomul distinctiv al hipertensiunii induse de sarcină.

Preeclampsia se caracterizează prin pierderea stării refractare vasculare la factorii vasomotorii, existentă în sarcina normală, cu o creștere a sensibilității la angiotensina II, catecolamine, vasopresină.

Medierea acestui răspuns vascular anormal este pus în primul rând pe seama unei producții crescute de tromboxan A2 (cu efect vasoconstrictor) la nivelul placentei și a plachetelor sanguine activate în detrimentul prostaciclinei (cu efect vasodilatator) a cărei sinteză scade la nivelul endoteliului disfuncțional. în plus, sunt studii care au evidențiat o creștere a producției de endotelină (puternic vasoconstrictor), combinată cu o scădere a sintezei de oxid nitric (NO) la nivelul celulelor endoteliale și care este cunoscut pentru efectul său vasodilatator. Această reactivitate vasculară crescută, cu pierderea stării refractare la angiotensina II, s-a demonstrat că apare după săptămâna 17-a și precede cu 8-12 săptămâni apariția bolii.

Hemoconcentrația: în preeclampsie, se constată o reducere a volumului plasmatic, care precede apariția semnelor clinice.

În condițiile în care volumul lichidelor extracelulare rămâne neschimbat, așa cum a demonstrat-o studiul lui Brown si Gallery, scăderea volumului plasmatic se datorează unei redistribuții a lichidelor extracelulare, ca urmare a disfuncției endoteliale, cu creșterea permeabilității capilarelor.

Aceste modificări se reflectă clinic în apariția edemului generalizat și în creșterea hematocritului, și s-a constatat că sunt în concordanță cu severitatea bolii.

Coagularea intravasculară. Depuneri de fibrină au fost constatate în multe organe la femeile cu preeclampsie: creier, rinichi, ficat și placentă, atrăgând atenția asupra anomaliilor de coagulare.

Intradevăr alterări ale echilibrutui fluido-coagulant sunt prezente în cele mai multe cazuri de preeclampsie, fără a conduce la tulburări de hemostază, decât în formele foarte severe. Trombocitopenia este constantă în preeclampsie și uneori precede debutul clinic.

Studii in vitro au arătat o creștere a reactivității plachetare la stimularea cu vasopresină încă în primul trimestru de sarcină la gravide care mai târziu vor face preeclampsie.

Activarea plachetară pare să fie secundară disfuncției celulelor endoteliale și conduce la declanșarea coagulării și la reacție fibrinolitică consecutivă. Așa se explică nivelele crescute de fibronectină (expresie a lezării endoteliale) asociate cu scăderea titrului de antitrombina III și antiplasmina la bolnavele cu preeclampsie.

În formele severe de preeclampsie la 40% din paciente s-au identificat factori de risc trombogen (anticorpi antifosfolipidici, proteina C areactivă, hiperhomocisteinemie), factori care au persistat și după naștere, sugerând rolul lor în fiziopatologia bolii dar și implicațiile lor ulterioare asupra stării de sănătate a femeii și asupra evoluției sarcinilor viitoare.

În concluzie: amploarea modificărilor fiziopatologice amintite și predominența anumitor teritorii afectate, vor determina diversitatea manifestărilor clinice și apariția de complicații materne și fetale.

Manifestări clinice și complicații

Principalele organe și sisteme afectate sunt: sistemul cardiovascular, rinichiul, patul uteroplacentar, sistemul nervos central, ficatul. Manifestările clinice vor varia în funcție de severitatea bolii, vârsta gestațională și asocierea cu alte afecțiuni medicale.

Simptome cardiovasculare:

– hipertensiune arterială 140/90 mm Hg;

– hemoconcentrație;

– creștere ponderală > 2,5 kg/săptămână;

– edeme generalizate.

Simptome renale:

– proteinurie > 0,3 g/1;

– oligurie;

– hematurie.

Simptome nervoase:

– hiperreflectivitate osteoartendinoasă;

– cefalee;

– tulburări de vedere până la orbire;

– crize convulsive;

Simptome digestive:

– grețuri, vărsături;

– durere epigastrică și în hipocondrul drept;

– icter.

Simptome fetale:

– întârzierea de creștere intrauterină;

– suferință fetală cronică;

– deces perinatal.

Cele mai redutabile complicații sunt: eclampsia, sindromul HELLP, mortalitatea maternă și perinatală.

Sindromul HELLP

A fost descris de Weinstein în 1982, iar denumirea este un acronim al principalelor semne ale bolii: hemoliză (H), creșterea enzimelor hepatice (EL), scăderea numărului de plachete sanguine (LP).

Sindromul HELLP reprezintă o complicație gravă hepatică caracterizată fizio-patologic prin anemie hemolitică microangiopatică cu agregare plachetară și tromboze în vasele mici ale ficatului. Consecutiv biopsiei apar hemoragii periportale și în parenchim până la nivel subcapsular necroze, depuneri de fibrină, steatoză.

Diagnosticul se face pe baza frotiului sanguin anormal (cu prezența de schistocite) și creșterea bilirubinei peste 1,2 mg%, ca expresie a hemolizei, creșterea transaminazelor serice peste 70 Ul/1 și a lacticdehidrogenazei > 600 Ul/1, precum și scădereatrombocitilor sub 100.000/mmc.

Frecvența acestei complicații este raportată între 0,4% și până la 12%, iarcondițiile cu care s-a asociat acest sindrom au fost: lipsa asistenței prenatale (66%), presiunea arterială diastolică > 120 mm HG (61%), crize de eclampsie (40%).

Semnele clinice cele mai frecvente sunt:

– durerea "în bară" în etajul abdominal superior cu apărare musculară în hipocondrul drept (86-90%);

– grețuri și/sau vărsături (45-84%);

– cefalee (50%).

Tabloul clinic pretează la confuzii cu: afecțiuni biliare, apendicită, ulcer gastroduodenal, distrofia hepatică grăsoasă acută de sarcină, hepatitele virale, purpura trombotică trombocitopenică.

Mortalitatea raportată este peste 25% și se datorează leziunilor hepatice (hematom subcapsular extins, hemoragii parenchimatoase, ruptură hepatică) complicate cu coagulare intravasculară diseminată, edem pulmonar acut, insuficiență renală acută, decolare de placentă.

Mortalitatea maternă

Deși preeclampsia/eclampsie figurează printre primele 2 cauze de deces matern, raportările sunt foarte diferite, de la 0,4% în SUA până la 41,7% în Panama, reflectând în mare măsură standardul socioeconomic al populației și calitatea asistenței prenatale.

În Romania, la o mortalitate prin risc obstetrical direct de 22/100.000 nașteri în 1992, hipertensiunea indusă de sarcină a fost raportată la 17,6%, fiind a 2-a cauză de deces matern după sindromul hemoragic.

În majoritatea cazurilor decesul este consecința crizelor de eclampsie. În acest caz cauza principală este hemoragia cerebrală favorizată și de o trombocitopenie < 50.000/ mmc.

Momentul critic este considerat perioada postpartum, în primele 7 zile, când au loc cele mai multe dintre decese. Piederile de sânge, mai ales dacă nașterea a fost prin cezariană, sunt dificil de compensat în condițiile de hipovolemie și hemodiluție, caracteristică preeclampsiei, conducând la colaps circulator și șoc hipovolemic.

Edemul pulmonar, prin extravazarea de fluide din capilare în alveole, favorizat și de aportul de fluide crescut pentru corectarea hemodinamicii reprezintă un alt factor agravant, ce contribuie la evoluția nefavorabilă a preeclampsiei.

În sfârșit, insuficiența renală acută este cauza de deces mai ales în formele de preeclampsie complicate cu abruptio placentae și sindrom HELLP.

Complicații fetale

Mortalitatea perinatală este crescută la femeile cu preeclampsie (10-37%). Se apreciază că acest risc crește de două ori la o presiune arterială diastolică = 95 mmHg, și de șapte ori când se asociază cu o proteinurie semnificativă.

Complicațiile grave ale preeclampsiei: eclampsia, sindrom HELLP, abruptio placentae (DPPNI), sunt circumstanțe de risc major pentru făt.

În 70% din cazuri, decesul fetal se datorează unui accident placentar (insuficiență placentară, infarct placentar, hematom retroplacentar).

Tratamentele cu antihipertensive și diuretice pot reprezenta circumstanțe agravante pentru făt, care este expus unei accentuări a hipoperfuziei placentare, pri scăderea presiunii de perfuzare a placentei și a volumului sangvin.

Evoluția neonatală este grevată de prematuritate (până în 10%), feți cu greutate mică la naștere, mai ales când debutul preeclampsiei este timpuriu. în schimb, boala membranelor hialine, este mai rară, deoarece maturizarea pneumocitului II se realizează prin stress-ul dat de hipoperfuzia utero-placentară cronică.

Diagnosticul prenatal

Diagnosticul pozitiv

Criteriiie de diagnostic acceptate în prezent sunt:

* hipertensiunea arterială 140/90 mmHg, sau o creștere a presiunii arteriale diastolice cu peste 15 mmHg sau a presiunii arteriale sistolice cu cel putin 30 mmHg; valori crescute ale tensiunii arteriale trebuie să fie înregistrate de cel puțin 2 ori la interval de 6 ore.

* proteinurie > 300 mg/1 în urina colectată pe 24 ore sau proteinurie 1 gr/1 determinată la cel puțin două probe diferite, efectuată la 6 ore sau mai mult.

* edemulgeneralizat persistent după 12 ore de repaus sau o creștere în greutate de cel puțin 2,25 kg/ săptămână

* simptomele survin la o gravidă cu sarcină peste 20 săptămâni și dispar după naștere.

Înregistrarea tensiunii arteriale este supusă unor erori de măsurare, care țin de poziția gravidei, brațul folosit, și situația față de nivelul inimii, mărimea manșetei, repausul dinaintea măsurării. De aceea, se recomandă ca tensiunea arterială să fie luată la nivelul brațului drept, situat la nivelul inimii, cu gravida în poziția șezândă sau semisezândă, înregistrandu-se presiunea sistolică la primul zgomot clar, iar presiunea diastolică la prima asurzire a zgomotelor (faza IV Karatkoff). Constatarea unor valori ridicate impune reluarea înregistrării după 10 minute de repaus.

Determinarea calitativă a proteinuriei se face cu testul la acid sulfosalicilic 30% și se apreciază după gradul de turbiditate astfel:

1+ (0,3g/l) turbiditate fină;

2+ (1 gr/1) turbiditate granulară;

3+ (3 gr/1) turbiditate cu flocoane;

4+ (>10 gr/1) cu depozite solide în eprubetă.

Erorile în aprecierea proteinuriei se datorează unei urini prea diluate (D<1010) sau prea concentrate (D>1030), cu un pH>8, recoltării într-un recipient contaminat, sau după eforturi fizice mari.

Edemul apare la peste 80% din gravide. El are însă mare valoare diagnostică pentru preeclampsie, fiind primul semn clinic de alarmă, ce impune înregistrarea tensiunii arteriale și efectuarea unui examen sumar de urină.

Diagnosticul de formă clinică

Hipertensiunea tranzitorie (gestațională), apare către sfârșitul sarcinii sau imediat in puerparium, nu se însoțește de proteinurie și retrocedează în primele 10 zile postpartum.

Forma severă de preeclampsie se recunoaște prin:

– hipertensiune arterială cu valori > 160/110 mmHg, proteinurie > 3 gr/1;

– oligurie < 400 – 500 ml/24 ore;

– tulburări cerebrale și vizuale (cefalee, scatoame, tulburări de conștiință);

– edem pulmonar sau cianoză;

– durerea "în bară", în etajul abdominal superior;

– alterarea funcției hepatice;

– trombocitopenie < 100.000/ mmc;

– întârziere de creștere intrauterină a fătului cu oligoamnios.

Preeclampsia supraadăugată, survine la gravide cu hipertensiune arterială cronică, diabet, boli de colagen. Este o formă clinică particulară, pe care Ness și Roberts, o încadrează în același sindrom al preeclampsiei, dar care are o altă istorie naturală și alte implicații materno-fetale.

Se distinge de preeclampsia "esențiaiă", de cauză pur placentară prin:

– survine și la multipare;

– când apare la primipare, se va repeta la sarcinile următoare;

– debutează înainte de 20 de săptămâni;

– hipertensiunea ia forme mai severe (cu TAD > 100 mmHg, hipertrofia ventriculului stâng, creatinina serică > 1 mg%);

– hipertensiunea persistă după 6 săptămâni postpartum;

– la biopsia renală se constată alături de endotelioza glomerulară specifică preeclampsiei și leziuni de nefroscleroză.

Supraadăugarea preeclapsiei la gravide cu hipertensiune arterială cronică și cu diabet, crește rata mortalității perinatale la 101/1000, respectiv 60/ 1000 nașteri.

Diagnosticul diferențial

În ciuda unor criterii precise, ce definesc preeclampsia, lipsa specificității simptomelor, ca și asocierea cu altele, pe măsura agravării bolii și a apariției complicațiilor, fac ca diagnosticul să nu fie totdeauna facil, necesitând diferențierea de afecțiuni cu manifestări asemănătoare.

Hipertensiunea arterială cronică se caracterizează prin recunoașterea ei înainte de săptămâna 20 de sarcină, persistă după 6 săptămâni postpartum și apare mai ales la multipare. Absența proteinuriei este un semn distinctiv pentru hipertensiunea esențială, dar devine inoperantă pentru hipertensiunea de cauză renală, sau când se supraadaugă preeclampsia. în aceste cazuri se vor urmări prezența altor semne specifice pentru afecțiunile renale sau de afectare a altor organe în preeclampsie.

În formele severe de preeclampsie, cu afectare hepatică, și cu durereîn hipocondrul drept, diferențierea de ficatul gras acut de sarcină este foarte dificilă în condițiile în care ambele entități evoluează cu creșterea enzimelor hepatice, coagulopatie, hipernuricemie, iar hipertensiunea și proteinuria pot fi constatate și la pacientele cu ficat gras acut de sarcină. Asemănarea dintre cele două entități patologice ridică problema existenței a două forme de exprimare a aceleiași condiții patologice. Evoluția foarte gravă în ambele situații, impune terminarea rapidă a nașterii și luarea unor măsuri energice de terapie intensivă, ceea ce este mai important pentru pacientă, decât a le diferenția.

Purpura trombotică trombocitopenică în timpul sarcinii se diferențiază foarte greu de preeclampsia în formă severă, pentru că se manifestă prin trombocitopenie, afectare renală și semne neurologice cu tulburări de vedere, cefalee și chiar convulsii. Când nu este cunoscută dinaintea sarcinii, chiar în absența semnelor certe de preeclampsie, se consideră rezonabil ca la tratamentul standard al hiperensiunii indusă de sarcină să se adauge plasmafereza.

Sindromul hemolitic uremic se manifestă prin hemoliză microangiopatică, trombocitopenie, insuficiență renală, tuburări de conștiință și uneori convulsii. În acest caz însă se recunoaște o infecție virală sau bacteriană gastrointestinală în trecutul imediat, iar insuficiența renală apare precoce și este de obicei severă.

Sindromul convulsiv și comele de alte cauze intră în discuția diagnosticului diferențial cu crizele de eclampsie: convulsii epileptice, ruperea unui anevrism cerebral, sindrom de hiperventilație. Diferențierea este dificilăîn absența semnelorde preeclampsie, și cu atât mai mult cu cât au fost descrise crize de eclampsie la gravide cu valori normale ale tensiunii arteriale.

Cu toate dificultățile diagnosticului formelor severe de preeclampsie, în evitarea greșelilor este bine de avut în vedere următoarele:

a. preeclampsia severă nu este obișnuită la o multipară. în acest caz prezența unei hipertensiuni severe sugerează existența unei afecțiuni de bază: hipertensiunea arterială cronică, afectare renală, boală de colagen;

b. cu cât hipertensiunea severă survine mai timpuriu în sarcină, cu atât ea este dată de o condiție independentă de sarcină;

c. hipertensiunea este elementul cheie al diagnosticului diferențial: afecțiuni cu manifestări asemănătoare preeclampsiei severe pot apărea în sarcină – epilepsie, hepatită, purpură trombocitopenică și altele – acestea nu se însoțesc de valori crescute ale TA, în schimb orice tablou clinic cu aspect neobișnuit și sever trebuie suspectat de preeclampsie dacă hipertensiunea arterială este prezentă.

Diagnosticul precoce

Recunoașterea timpurie a preeclampsiei reprezintă unul din cele mai importante obiective ale asistenței prenatale. Până în prezent au fost propuse peste 100 teste clinice, biofizice și biochimice, care să prevadă dezvoltarea bolii. Din păcate un test ideal, simplu, ușor de efectuat, neinvaziv și cu mare sensibilitate și valoare predictivă încă nu s-a găsit.

În prezent, studiile sunt îndreptate în trei direcții: identificarea unor factori clinici de risc, recunoașterea reactivității vasculare crescute și evidențierea unor markeri biochimici ai disfuncției endoteliului vascular, caracteristici preeclampsiei.

Printre factorii de risc sunt mentionați în prezent:

– primiparitatea; riscul de a face preecampsie este de 10-20 de ori mai mare la prima sarcină

– antecedentele familiale de preeclampsie; o nulipară a cărei soră a făcut preeclampsie are un risc de 100 ori mai mare, ca o multipară, a cărei mamă și surori nu au avut preeclampsie

– hipertensiunea arterială decelată înainte de săptămâna 20 de sarcină crește de 10 ori riscul de a face preeclampsie

– diabetul zaharat și testul de toleranță la glucoză pozitiv s-au corelat cu risc crescut de hipertensiune în sarcină

– obezitatea crește de 2,7 ori riscul de preeclampsie

Reactivitatea vasculară anormală a fost testată prin câțiva parametrii clinici în trimestrul II de sarcină:

– creșterea presiunii arteriale medii (PAM = PS + 2PD ) la valori >90 mmHg, a fost considerată un factor de risc pentru dezvoltarea, mai târziu, a preeclampsiei.

– schimbarea presiunii sanguine diastolice cu peste 20 mmHg de la poziția de supinație a gravidei, la cea de decubit lateral drept ("rollover" test), alături de PAM > 90 mmHg crește riscul de preeclampsie de 2-4 ori.

Din păcate, deși simple și inofensive, aceste teste s-au dovedit a avea o slabă specificitate și sensibilitate în predicția preeclampsiei.

Testul la angiotensina II se bazează pe scăderea stării refractare a sistemului vascular, la efectul vasoconstrictor al angiotensinei II la gravidele ce vor face preeclampsie. Astfel, pentru inducerea unei creșteri a presiunii arteriale diastolice cu 20 mrnHg la gravidele normotensive, care ulterior vor prezenta preeclampsie, este suficientă o doză mai mică de 8 ng/kg/minut, față de 13,5-14,9 ng/kg/minut, cât este necesară la gravidele care vor rămâne normotensive. Deși testul are o sensibilitate și o specificitate de 90% și respectiv 91%, el nu se pretează la o folosire de rutină.

Velocimetria Doppler color a arterelor uterine a evidențiat creșterea impedanței la nivelul arterelor spiralate, consecutive modificărilor specifice preeclapmsiei. Prezența unui "notch" protodiastolic la nivelul ambelor artere uterine în săptămânile 24-26 de sarcină a permis identificarea gravidelor cu risc de preeclampsie, înaintea apariției semnelor clinice, cu o sensibilitate de 77,3% și o specificitate de 93,9%. Efectuarea ultrasonografiei Doppler color, în trimestrul II de sarcină, ar putea constitui un test de screening, foarte atractiv dar sunt necesare și alte studii în acest sens.

Disfuncția endoteliului vascular a fost testată prin determinarea unor markeri biochimici; fibronectină, endotelină, acid uric.

Fibronectina este o glicoproteină ce constituie o componentă a țesutului conjunctiv și a membranelor bazale. Creșterea concentrațiilor plasmatice a fibronectinei s-a sugerat că precede apariția semnelor clinice de preeclampsie. Studii mai recente (SUD și colab. 1999) au demonstrat o creștere progresivă a fibronectinei de-a lungul sarcinii, valori care sunt semnificativ mai mari chiar înainte de săptămâna 20, la gravidele ce vor dezvolta preeclampsie. Este nevoie însă să se stabilească valoarea de referință a fibrinectinei plasmatice, cu semnificația predictivă pentru preeclampsie.

Endotelina 1 este o peptidă vasoactivă produsă de celulele endoteliale, și are un efect vasoconstrictor de 10 ori mai mare decât angiotensina II. Într-un studiu recent, Shaarawy și colab. (1999) au testat nivelu! plasmatic al endotelinei 1 în primul trimestru de sarcină, constatând valori semnificativ de ridicate, ce au identificat 55,5% din gravidele cu risc crescut de preeclampsie, iar când s-a asociat cu PAM (presiunea arterială medie) în trimestrul II valoarea predictivă pozitivă a crescut la 68,2%.

Într-un alt studiu, Paternoster și colab. (1999) au urmărit 6 markeri biochimici din sânge și urină (fibronectina, antitrombina III, alfa 1-microglobulina, u-N-acetil beta-glucozaminidaza, acidul uric și rata de excreție a albuminei) ia gravide între săptămâna 28-30, cu hipertensiune, dar cu proteinurie < 0,5 g/ 24 ore. Din cei 6 markeri doar fibronectina, acidul uric și microalbiminuria, au putut indica gravidele care vor dezvolta preeclampsia, iar din aceștia microalbumina a dat valoarea predictivă pozitivă și specificitatea cea mai mare (87,5%, respectiv 98,9%).

În concluzie, pentru moment, un diagnostic precoce al preeclampsiei este posibil doar prin combinarea mai multor teste.

Coduita terapeutică

Măsuri preventive

Carențele existente în cunoștințele privind etipatogenia preeclampsiei nu permit efectuarea unei profilaxii primare și de aceea măsurile preventive se adreseză evitării evoluției severe a bolii și anume:

Identificarea gravidelor cu risc, în primul trimestru de sarcină, care să beneficieze de o supraveghere continuă și atentă. Printre acestea se urmărește orice multipară, cu antecedente familiare de preeclampsie, sau care este cunoscută cu hipertensiune arterială cronică, afecțiuni renale, diabet, lupus eritematos, ori are sarcină gemelară.

Repausul la pat m decubit lateral de cel puțin o oră/zi crește fluxul renal și utero-placentar, scade eliberarea factorilor vasopresori și ameliorează evoluția bolii. El este recomandat mai ales în trimestrul II și trimestrul III de sarcină.

Monitorizarea tensiunii arteriale la fiecare vizită medicală, mai ales în trimestrul II de sarcină. Orice creștere a presiunii arteriale sistolice peste 30 mmHg, a celei diastolice > 10 mm Hg, sunt semne prevestitoare de apariție a preeclampsiei.

Diminuarea anxietății bolnavei presupune o bună informare asupra bolii și mai ales asupra unor simptome de agravare a evoluției ei.

Regimul alimentar are în vedere un aport corespunzător de proteine, care să asigure cel puțin o balanță azotată de 0 (Ig proteine. kg corp/ zi). Restricția de sare nu este recomandată pentru că stimulează sistemul renină – angiotensină, ce conduce la vasoconstricție arterială, cu creșterea rezistenței vasculare periferice. Suplimentările alimentare cu calciu, magneziu, zinc, nu sunt suficient motivate de studiile prezente.

Spitalizări intermitente la gravidele cu hipertensiune – sunt recomandate de necesitatea evaluării stării materne și fetale și pentru individualizarea conduitei.

Tratamentul profilactic cu Aspirină în doze mici (60-80 mg/zi) a fostjustificat prin efectul de inhibiție asupra enzimei ciclo-oxigenazei esențială în sinteza prostaglandinelor, și în primul rând a Tromboxanului A2, cu potențial vasoconstrictor.

Tratamentul curativ

Conduita față de preeclampsie trebuie să aibă în vedere câteva principii:

A. terminarea sarcinii reprezintă tratamentul definitiv;

B. traumatismul nașterii sau al operației nu trebuie supraadăugat unu spasm vascular necontrolat și a unortulburări cardiovasculare prezente;

C. starea fătului nu trebuie să primeze față de apariția complicațiilor materne.

Obiectivele tratamentului sunt:

– prevenirea sau controlul convulsiilor și stabilizarea statusului cardiovascular;

– aprecierea gradului de afectare maternă și fetală;

– stabilirea momentului și a căii de naștere, astfel ca mama să tolereze cât mai bine procesul nașterii, iar fătul să aibă șansa maximă de supraviețuire.

1. Prevenirea/combaterea convulsiilor și stabilizarea tensiunii arteriale

Sulfatul de magneziu (MgSO4) este la ora actuală, preferat celorlalte anticonvulsivante (diazepam, fenitoin) fiind recomandat de Colegiul American al Obstetricienilor și

Ginecologilor (ACOG), în prevenirea și tratamentul crizelor eclamptice, în formele severe de preeclampsie, în timpul nașterii și în perioada postpartum.

Mecanismul de acțiune constă în blocarea tensiunii la nivelul joncțiunii neuromusculare și în plus i s-a demonstrat și un efect anticonvulsivant central. Deși nu este antihipertensiv, are un efect stabilizator, prin interferarea dezechilibrului prostaglandinic din preeclampsie cu scăderea producției de tromboxan A2 și prin inhibarea activării plachetare, contribuind astfel la ameliorarea circulatiei placentare, cu efect protector asupra fătului.

Sunt câteva scheme de tratament:

Protocol Pritchard Protocol Sibai

Doză de atacr. 4 g. i.v. în 5-10 min., Doză de atac. 6 g. i.v. în 20'

urmat de 10 g. i.m., 5 g în fiecare fesă.

Doză de Intreținere- 5 g.i.m.la inteval de 4 ore Doza de intreținere: 2-3g/h.i în

perfuzie continuă (10 g/1000 ml

glucoză 5%, la un ritm de 100 ml/

oră (2 g/oră)

* 1 fiola de MgSO4 = 2 g/ 10 ml.

Se preferă administrarea intravenoasă, în perfuzie continuă, pentru că efectul hipotensor inițial nu se menține, și la doza terapeutică utilizată nu afectează activitatea cardiacă.

Monitorizarea tratamentului cu MgSO4 urmărește ca:

– reflexele osteotendinoase să diminue (dar să nu fie abolite);

– frecvența respirațiilor > 12 respirații/minut;

– nivelul magneziemiei să fie între 4-8 mg %.

În ciuda eficienței incontestabile în prevenirea și combaterea convulsiilor, tratamentul cu MgSO4 se asociază cu o prelungire a duratei nașterii, o incidență crescută de cezariene, creșterea sângerării postpartum și riscul intoxicației.

Semnele intoxicației cu magneziu apar la o doza > 6 gr. administrată în bolus, sau când nivelul plasmatic > 9-12 mg%. Ele sunt: grețuri, senzație de căldură, somnolență, vedere dublă, greutate în vorbire, stare de slăbiciune, abolirea reflexelor, insuficiență respiratorie, stop cardiac. Tratamentul se face prin administrarea i.v. de Ca gluconic 10% 1 f. (1 gr.), oxigen pe mască, intubație cu susținerea respirației.

Combaterea hipertensiunii arteriale severe urmărește evitarea complicațiilor materne și în primul rând accidentul vascular cerebral. Tratamentul antihipertensiv este recomandat când presiunea arterială sistolică este > 180 mm Hg, iar cea diastolică >110 mmhg și urmărește menținerea presiunii arteriale diastolice înjur de 100 mm Hg și a celei sistolice între 140-160 mmHg, pentru a nu afecta circulația utero-placentară.

Sunt mai multe posibilități de tratament antihipertensiv compatibile cu sarcina.

Administrarea orală în formele mai puțin severe folosește preparatele de metyldopa, beta biocanți (labetalol) și blocanți și ai canalelor de calciu (nifedipin). în formele acute de hipertensiune se utilizează hidralazine, beta blocanți (labetalol), nitroglicerina, nitroprusiat de sodiu.

Dozele, calea de administrare și efectele secundare sunt prezente în tabelul următor:

Tratamentul antihipertensiv prin scăderea rezistenței periferice, cu vasodilatație, scade și mai muit volumul sanguin, afectând circulația uteroplacentară cu accentuarea suferinței fetale. De aceea în timpul tratamentului cu hipotensoare se recomandă un aport de fluide în perfuzie de 1000 ml, care previne scăderea bruscă a perfuziei arteriale la pacientele hipovolemice.

Există dificultăți în creșterea volumului vascular, din cauza presiunii coloid osmotice scăzută și a permeabilității vasculare acute, de aceea aportul de lichide trebuie făcut sub controlul diurezei și al presiunii venoase centrale pentru a preveni insuficiența ventriculară stg cu edem cerebral și pulmonar.

Corectarea volumului sanguin, în condițiile tratamentului antihipertensiv (cu efect vasodilatator) este și mai dificilă la gravida în travaliu, când pentru siguranță se recomandă un ritm de perfuzare de 50 ml/oră.

O monitorizare hemodinamică invazivă cu cateterizarea arterei pulmonare (pentru circulația pulmonară) și a arterei radiale (pentru circulația sistemică) este rezervată doar formelor complicate de preeclampsie:

– edem pulmonar;

– oligurie persistentă cu toată echilibrarea hidroelectrolitică;

– hipertensiune arterială rezistentă la hidralazină;

– asocierea unor alte indicații medicale pentru monitorizare hemodinamică.

2. Aprecierea gradului de afectare materno-fetală

Hipertensiunea arterială asociată cu proteinurie semnificativă impune internare în spital, iar formele severe de preeclampsie vor fi tratate în secția de terapie intensivă.

Aprecierea stării materne se face prin:

– evidențierea semnelor de agravare a preeclampsiei (cefalee, tulburări de vedere, dureri "in bară", parestezii);

– examenul clinic: înafara înregistrării TA, urmărește evidențierea hiper-reflectivității osteotendinoase, sensibilității dureroase care apare în hipocondrul drept, edemelor generalizate, peteșii, oliguria;

– examinări paraclinice: examen oftalmologic al fundului de ochi (edem, spasm, hemoragii retiniene), EKG, Rx. pulmonar, ecografia abdominală, CT/ RMN, pielografie;

– teste de laborator: hematocrit, tablou sanguin (cu evidențierea morfologiei anormale a hematiilor), proteinuria/ 24 ore, acidul uric, lacticodihidrogenazei, transaminaze, trombociți, fibrinogen, timpul de tromboplastină partial activată.

Starea fătului se apreciază prin ultrasonografie, cardiotocografie, amniocenteză.

Este important de stabilit:

– vârsta gestațională și greutatea fetală;

– prezența semnelor de hipoxie fetală (profil biofizic < 6, NST areactiv, oligoamnios);

– flux diastolic absent sau inversat la velocimetria Doppler a arterei ombilicale;

– maturitatea fetală (raport lecitină/ stringomielină > 2,3; shake test, tap test pozitive în lichidul amniotic).

3. Atitudinea obstetricală

Terminarea sarcinii constituie tratamentu! definitiv al preeclampsiei. Momentul nașterii se apreciază în funcție de severitatea bolii, vârsta sarcinii, starea fătului.

Nașterea imediată (în 72 ore) este indicată într-una sau mai multe din următoarele situații:

– agravarea evoluției preeclampsiei;

– hipertensiune arterială severă necontrolată;

– crize de eclampsie;

– trombocitopenie < 100.000 mmc;

– probe hepatice – de 2 ori mai mari decât valorile normale, asociate cu durerea epigastrică sau sensibilitatea dureroasă în hipocondrul drept, edem pulmonar;

– compromiterea funcției renale (azot> 30 mg%, creatinina > 1,2 mg%, oligurie);

– cefalee severă persistentă sau tulburări de vedere;

– gravidele peste 32 săptămâni;

– când sunt semne de suferință fetală (NST areactiv, OCT pozitiv, scor biofizic anormal, flux diastolic inversat);

– sunt semne de maturitate fetală.

Nașterea amânată este posibilă când:

– hipertensiunea arterială este controlată;

– gravida este sub 32 săptămâni;

– proteinuria < 5 g/1 pe 24 ore;

– oliguria care se ameliorează prin aport adecvat de fluide;

– probele hepatice modificate dar fără durere epigastrică sau sensibilitate în hipocondrul drept;

– sunt semne de imaturitate pulmonară fetală dar cu stare fetală acceptabilă (scor biofizic 6, indice le lichid amniotic > 2).

În ce privește modalitatea de naștere se preferă calea vaginală'în:

– formele ușoare și medii ale preeclampsiei;

– în formele severe, când colul este favorabil (Scor Bishop 7);

– nu sunt contraindicații obstetricale.

Secțiunea cezariană este indicată când:

– declanșarea nașterii a eșuat;

– sunt semne de disproporție feto-pelviană;

– făt în prezentație pelviană;

– făt < 1500 g;

– făt cu suferință acutizată;

– uter cicatricial.

Anestezia periduraiă oferă cea mai mare siguranță atât pentru mamă cât și pentru făt, în condițiile unui aport adecvat de lichide perfuzate și în absența trombocitopeniei.

Anestezia generală este indicată numai când nașterea trebuie terminată rapid, pentru că se însoțește de dificultățile intubației (edemul laringian existent) și riscurile aspirației continuțului gastric și al răspunsului presor la manipularea laringoscopului, cu accentuarea hipertensiunii arteriale.

4. Atitudinea terapeutică în funcție de gravitatea bolii

Severitatea bolii se apreciază, în practică, după valoarea presiunii arteriale diastolice cu/fără celelalte semne de preeclampsie.

4.1. Forma ușoară corespunde hipertensiunii gestaționale și se definește prin TAD între 90 – 99 mm Hg, fără asocierea proteinuriei. Se poate asista la domiciliu (în ambulator):

– gravida este examinată de 2 ori/săptămâna: greutate, TA, examen urină;

– aprecierea stării fetale se face prin monitorizarea mișcărilor fetale de către mamă, în fiecare seară, în decubit lateral, timp de o ora (N = 6 mișcări percepute);

– se recomandă alimentație bogată în proteine, fără restricție de sare;

– activitatea fizică se limitează și se recomandă repaos la pat, în decubit lateral 1 oră/zi, postprandial;

– gravida este instruită asupra semnelor de agravare a bolii.

4.2. Forma medie, când tensiunea arterială diastolică este egală cu 100-110 mmHg și se asociază cu proteinurie > 300 mg/L:

– necesită internare în spital;

– se face evaluarea stării materne și fetale;

– tratamentul antihipertenslv se recomandă numai la valori tensionale constant crescute >100 mmHg și se preferă medicația orală cu Metildopa sau Nifedipin;

– dacă travaliul se prevede a fi declanșat prematur, se vor administra corticoizi pentru maturarea pulmonară fetală (Dexametazonă 8mg/zi, Betametazona 2x 12 mg/ zi);

– în condițiile unei evoiuții stabile a gravidei, se așteaptă declanșarea nașterii sau se induce travailiul

4.3. Forma severăSe caracterizează prin TAD > 110 mmHg, proteinurie > 3 g/1, hiper-reflectivitate, tulburări de vedere, durere " în bară".

Reprezintă o mare urgență ce necesită măsuri complexe de terapie și monitorizare, cu internare în secție de Terapie Intensivă. Conduita presupune:

– evaluarea stării materne, clinic și biologic;

– monitorizarea electronică a ritmului cardiac fetal;

– tratament cu sulfat de magneziu, de preferat în perfuzie continuă, la doză de 1g/oră și cu atentă monitorizare a semnelor de intoxicație;

– tratament antihipertensiv cu hidralazina in bolus de 2,5- 5 mg, repetat la nevoie la 20 min., până la obținerea valorilor TAD între 90 -100 mm Hg.

– tratamentul complicațiilor posibile: oligurie, edem pulmonar, sindrom HELLP, convulsii eclamptice.

– declanșarea sau grăbirea nașterii cu perfuzie ocitocică, în 8 – 12 ore, în lipsa contraindicațiilor obstricale.

4.4. Sindronul HELLP, beneficiază de conduita formelor severe, cu câteva particularității:

– inițierea imediată a inducerii nașterii

– corectarea trombocitopeniei la valori < 50000/ mmc;

– perfuzii cu sânge și produși sanguini pentru corectarea hipovolemiei și coagulopatiei;

– pacientele fiind oligurice, administrarea de lichide în perfuzie trebuie făcută cu precauție și sub controlul monitorizării presiunii venoase centrale;

– în cazurile severe se propun tratamente cu corticoizi, în administrare continuă și plasmafereză

Prognosticul preeclampsiei

Prognosticul imediat este determinat de 3 factori menționați de Zuspan:

– subestimarea gravitătii bolii;

– încredere exagerată în tratamentul medical;

– ezitare în adoptarea unei atitudini active pentru declașarea travaliului și terminarea nașterii

Mortalitatea maternă se datorează eclampsiei (0,4 – 5,8%), sindromului HELLP (2 – 4%) sau edemului pulmonar (10%)

Morbiditatea maternă este determinată de principalele complicații ale preeclampsiei:

– hemoragii grave din abruptio placentae complicată cu coagulopatie de consum;

– pneumopatie de aspirație;

– insuficiență renală acută;

– hemoragie cerebrală;

– ruptură de ficat;

– dezlipire de retină.

Mortalitatea perinatală este grevată de hipotrofia fetală și prematuritatea condiționată de agravarea bolii, la care se adaugă hipoxia acută indusă de stressul nașterii sau secundară

unei hipotensiuni materne prin decolarea prematură a placentei, sau printr-o vasodilatație, provocată de medicația antihipertensivă. în continuare, evoluția neonatală este influențată de problemele asociate copilului mic (hipotermie, hipoglicemie, policitemie, hipocalcemie), de cele ale traumatismului obstretical și al medicației primite de mamă.

Prognosticul îndepărtat se referă la riscul recurenței preeclampsiei și al dezvoltării ulterioare a unei morbidități cardiovasculare.

Din datele culese de Sibai (1991), rezultă că probabilitatea de recurență la viitoarea sarcină este de aproximativ 30%, fiind în mare măsură influențate de vârsta gestațională la care a debutat preeclampsia (când a fost spre termenul sarcinii, recurența s-a întâlnit la 25 % de gravide, iar dacă preeclampsia s-a dezvoltatînainte de 28 săptămâni,

Riscul de recurență a crescut la 65%). Același autor arată că incidența dezvoltării hipertensiunii arteriale târziu în cursul vietii, este mai mare dacă preeclampsia s-a repetat și la sarcina următoare (25%), sau debutul preeclampsiei a fost înainte de 31 săptămâni de sarcină.

Aceste date indică că dezvoltarea în timp a unei patologii cardiovasculare poate fi prevazută la multipare cu preeclampsie, la cele cu recidive la sarcinile ulterioare și la cazurile cu debut a preeclampsiei în trimestrul II de sarcină.

Eclampsia

Este definită prin apariția de convulsii, care nu sunt cauzate de o afecțiune neurologică anterioară precum epilepsia și care survin la o gravidă cu semne clinice de preeclampsie. în 20% din cazuri survine la valoarea TA < 140/ 90 mm Hg.

Incidența eclampsiei este raportată la 1/1600 sarcini, fiind mai ridicată în țările în curs de dezvoltare.

Survine în 50% din cazuri antepartum și către termen, în 25% intrapartum și 25% din cazuri imediat postpartum. Apariția crizelor eclamptice peste 48 ore postpartum, impune excluderea unor alte cauze de convulsii: epilepsie, accident vascular cerebral, tumoră cerebrală, meningoencefalită.

Apariția crizelor eclamptice se datorează vasospasmului arterelor cerebrale, cu ischemie acută, edem și hemoragii pericapilare, care devin focare de descarcări electrice ce se răspândesc și produc convulsii.

Clasic sunt descrise patru faze:

1. Faza de invazie caracterizată prin:

– convulsii mici (grimase);

– mișcări propulsive și de retragere ale limbii.

2. Faza de convulsii tonice:

– contracția generalizată cu poziția de opistotonus;

– contracția diafragmului cu apnee.

3. Faza de convulsii clonice:

– mișcări ale membrelor superioare "de toboșar";

– nistagmus, grimase.

4. Faza comatoasă:

De cele mai multe ori următoarele semne de severitate ale preeclampsiei, avertizează riscul apariției ei: cefalee accentuată, tulburări de vedere, hiperreflexie osteotendinoasă, edem acut, dureri violente în etajul abdominal superior.

Crizele eclamptice se pot complica cu stop cardiorespirator, aspirație de conținut gastric, tulburări neurologice, psihoza postpartum și sunt cauză de deces matern în 0,5-14% din cazuri.

Tratament

* Oprirea convulsiilor:

– Sulfat de Mg;

– Diazepam – i.v. 10 – 20 mg;

– Thiopental 100 200 mg i.v.

* Scăderea valorilor TA:

– Hidralazină i.v. 5 – 10 mg;

– Sulfat de Mg;

– Hydergin 1 – 2 g/zi;

– Diuretice – Furosemid 100 120 mg/zi.

* Alte măsuri de urgență:

– lingură în gură pentru a împiedica secționarea limbii;

– decubit lateral stâng;

– oxigen;

– aspirarea secrețiilor traheo-bronșice;

– sondaj vezical;

– controlul vărsăturilor cu atropină;

– controlul tahicardiei – Propanolol;

– corectarea tulburărilor de coagulare – Heparină, plasmă, sânge integral;

– măsuri de reechilibrare hidro-electrolitică și acido-bazică.

Nașterea se recomandăîn primele patru ore, fără a se aștepta stabilizarea bolnavei.

Hipertensiunea arterială cronică în sarcină

Definiție Hipertensiunea cronică se definește prin existența unei TA 140/90 mmHg, la o sarcină înainte de 20 săptămâni și persistența ei după 42 zile postpartum.

Recunoașterea ei este uneori dificilă din cauza scăderii fiziologice a presiunii arteriale în sarcină, în trimestrul II, când pacienta se prezintă ca o normotensivă pentru o bună parte din timpul sarcinii.

Incidența hipertensiunii cronice este raportată între 0,5-3%. în 90% din cazuri este vorba de o hipertensiune arterială esențială asociată sarcinii sau are la bază cauze endocrine (diabet, tireotoxicoză, feocromocitom), colagenoze vascuiare (lupus eritematos sistemic).

Forme clinice

I. HTA esențială:

– reprezintă 1/3 din cazurile de HTA în sarcină;

– de obicei devine clinic manifestă după 16 S.A.;

– persistă și după naștere.

II. HTA secundară:

1. Hiperaldosteronismul primar – determinat de un adenom al corticosuprarenalei secretant de aldosteron;

2. Stenoza arterei renale;

3. Coarctația de aortă;

4. Feocromocitomul – entitate potențial letală în sarcină;

5. Afecțiuni renale cronice.

Riscul materno – fetal

In formele ușoare și necomplicate riscul de morbiditate materno-fetală și mortalitate nu este mare. Riscul crește dramatic în următoarele situații:

– formele severe de hipertensiune (valori ale TA >160/110 mmHg);

– la femeile peste 40 ani;

– durata hipertensiunii de peste 15 ani;

– asocierea cu diabet, boli ale țesutului conjunctiv, coarctația de aortă

– supraadăugarea preeclampsiei (este de 10X mai frecventă la gravidele cu hipertensiune arterială cronică).

Tratamentele cu medicație antihipertensivă nu previn dezvoltarea preeclampsiei și nici a abruptio placentae, în schimb supraadăugarea preeclamsiei unei hipertensiuni cronice anterioare crește riscul matern prin: accentuarea hipertensiunii, insuficiența cardiacă congestivă, hemoragie cerebrală, insuficiență renală acută, tulburări de coagulare.

Decesul fetal în trimestrul II de sarcină este mai frecvent la gravidele cu hipertensiune cronică.

Asistența prenatală

Gravidele cunoscute cu hipertensiune arterială cronică, sau care au fost depistate în primul trimestru de sarcină vor fi încadrate în categoria gravidelor cu risc și vor beneficia de o asistență prenatală specială.

La prima consultație se evaluează antecedentele gravidei privind bolile cardiace, renale, tiroidiene, diabet și modul cum au evoluat sarcinile anterioare.

În funcție de caz se vor face investigații pentru elucidarea cauzei hipertensiunii și/sau pentru evaluarea gradului de afectare sistemică (analize de urină, proteinurie, cleareance creatininic, examen oftalmologic, EKG, testarea anticorpilor antinucleari și antifosfolipidici, ecografie abdominală pentru aspectul rinichilor și identificarea unui feocromocitom).

Evaluarea prognosticului sarcinii se va face în colaborare cu specialiștii cardiologi, nefrologi, iar la cazurile cu risc mare intră în discuție și întreruperea cursului sarcinii.

Dispensarizarea gravidei are în vedere:

– recunoașterea semnelor de agravare a hipertensiunii, asocierea manifestărilor de preeclampsie;

– tratamentul antihipertensiv poate fi întrerupt până când tensiunea arterială diastolică nu depășeste 100-110 mmHg. în formele severe de hipertensiune se preferă administrarea orală de Metildopa și Labetaloi și se evită inhibitori ai enzimei de conversie, a angiotensinei și diureticele;

– supravegherea fătului include pe lângă monitorizarea mișcărilor fetale de către mamă, ultrasonografii repetate pentru evaluarea creșterii fetale și aprecierea profilului biofizic incepând cu săptămâna 34-a pentru formele ușoare de hipertensiune si din săptămâna 26-a de sarcina în formele severe sau cu preeclampsie supraadăugată.

Atitudinea obstetricală

În formele ușoare de hipertensiune, când nu se suprapune preeclampsie, iar starea fătului este bună, inducerea nașterii nu intră în discuție decât după săptămâna 41.

Asocierea preeclampsiei conferă gravidei un risc crescut și pentru evitarea complicațiilor se recomandă declanșarea nașterii după săptămâna 28-a de sarcină.

În formele severe cu preeclampsie supraadaugată și cu debut precoce menținerea sarcinii va fi condiționată de starea mamei, care primează față de riscul fetal.

Asistența intrapartum va fi condusă astfel:

– controlul hipertensiunii cu Hidralazina i.v. (în formele sever) sau cu aceeași medicație din timpul sarcinii cu administrare orală (în formele ușoare și medii);

– administrarea de perfuzii se face cu precauție sub controlul TA, pulsului, oximetriei;

– monitorizarea electronică a ritmului cardiac fetal pentru aprecierea modului în care fătul tolerează nașterea.

Asistența postnatală

Primele 48 de ore după naștere sunt importante de a fi supravegheate pentru riscul creșterii hipertensiunii cu encefalopatie, edem pulmonarși chiar insuficiență renală.

În acest sens se poate folosi medicația antihipertensivă cu administrare i.v. și asocierea diureticilor, când crește riscul edemului pulmonar.

În perioada alăptării se poate continua tratamentul cu antihipertensive, care pot apărea în lapte în cantități minimale, fără efect asupra nou-născutului. Se vor evita diureticele tiazide, care s-au dovedit că inhibă secreția lactată.

La 6 săptămâni postpartum, gravidele care rămân hipertensive sau persistă proteinuria, vor necesita investigații obligatorii pentru asigurarea unei sănătății reproductive viitoare. Cel mai important este aprecierea funcției renale (proteinuria/1 pe 24 ore, clearance creatininic, ecografie renală, pielografie) și excluderea celorlalte cauze secundare de hipertensiune (stenoza de arteră renală, hiperaldosteronism primar, feocromocitom).

Decizia pentru o nouă sarcină ține cont în primul rând de starea funcției renale.

Femeile cu nivel de creatinină serică < 0,8 mg.% și cu valori tensionale normale pot avea o nouă sarcină, fără o amânare inutilă. Femeile cu hipertensiune și cu alterări grave a funcției renale trebuiesc sfătuite să evite o nouă sarcină.

Relația dintre factorul de creștere al endoteliului-factorul proangiogenic VEGF și hipofuncția tiroidiană în preeclampsie

Rolul factorilor proangiogenici și antiangiogenici în apariția preeclampsiei

Preeclamsia este un sindrom specific sarcinii, caracterizat de un debut nou de hipertensiune arterială și proteinurie după 20 de săptămâni de gestație, care afectează 3 – 5% dintre femeile însărcinate. Deși etiologia rămâne necunoscută, hipoperfuzia placentară și leziunea difuză a celulelor endoteliale sunt considerate centrul evenimentelor patologice.

Pentru ca fătul să se dezvolte normal, acesta trebuie să primească suficient oxigen și nutrienți, furnizate prin intermediul arterelor materne spiralate din uter. În timpul sarcinii normale are loc un proces de pseudo-vasculogeneză în care țesutul trofoblastic invadează endoteliul vascular al arterelor materne spirale. Astfel se formează patul vascular uteroplacentar care va furniza un debit sanguin crescut bogat în oxigen și nutrienți, (figura nr. 1). Factori ca VEGF (factor de creștere a endoteliului) și PlGF (factor de creștere placentar) sunt implicați în acest proces. Remodelarea acestor arteriole, probabil, începe în primul trimestru și se termină în săptămâna 18-20 de gestație. Cu toate acestea, vârsta gestațională exactă la care se oprește invazia este necunoscută.

În preeclampsie pseudovasculogeneza placentară este defectuoasă, respectiv invazia trofoblastică a arterelor spiralate nu înlocuiește tunica medie vasculară, rezultând artere aproape identice capabile de vasoconstricție. Evaluarea histologică a patului placentar demonstrează câteva citotrofoblaste dincolo de stratul de decidual. Totodată în segmentul miometral al arterelor spiralate apare un proces de ateroză acută similar aterosclerozei, leziune caracterizată de necroza fibrinoidă a peretelui arterial. Această leziune poate avansa ducând la obliterarea vasului cu infarctizare placentară (figura nr. 2).

Diferențierea trofoblastică în procesul de invazie implică modificarea în exprimare a unui număr de clase diferite de molecule, inclusiv citokine, molecule de adeziune, matrice extracelulară, metaloproteinaze și HLA-G,.

De exemplu, în timpul dezvoltării normale a placentei, trofoblastele invadante modifică expresia moleculelor de adeziune caracteristice celulelor epiteliale (integrinele alfa 6/beta 1, alfa V/beta 5, și E-cadherin) cu cele caracteristice celulelor endoteliale (integrinele alfa 1/ beta 1, alfa V/beta 3, și VE-cadherin). În preeclampsie trofoblastele invadante nu reușesc să facă această tranziție, ele nu recunosc matricea metaloproteinazei-9 (MMP-9) și HLA-G, două molecule remarcate în mod normal în invazia trofoblastică.

Figura nr. 1 Ipoteze privind rolul sFlt1 în preeclampsie. (A) În timpul sarcinii normale, arterele uterine spiralate sunt infiltrate și remodelate prin invazia trophoblastică endovasculară, crescând astfel în mod semnificativ fluxul sanguin pentru a îndeplini cerințele de oxigen și de nutrienți ale fătului. (B) În placenta femeilor preeclamptice, invazia trofoblastică nu se produce și fluxul de sânge este redus, ducând la hipoxie placentară. În plus, cresc mult nivelele placentare de Flt1 solubil (sFlt1) care leagă VEGF și PlGF, permițând astfel reducerea nivelelor circulante libere de VEGF și PlGF. Acest echilibru modificat cauzează disfuncția endotelială generalizată în mai multe organe. Rămâne necunoscut dacă hipoxia este trigger pentru stimularea secreției de sFlt1 în placenta mamelor preeclamptice și dacă nivelurile mult crescute sFlt1 interferă cu invazia trofoblastică și remodelarea vasculară placentară.

Fig. 2 Remodelarea vasculară și invazia trofoblastică în pat placentar. (A) Arteră spiralată normală cu trofoblaști endovascular deasupra unui strat gros amorf fibrinoid (PAS). (B) Artera spiralată cu începutul arteriosclerozei patutui placentar, arătând necroza vasculară și infiltrat celular (PAS). (C) Necroza mai extinsă vasculară (PAS). (D) Același vas colorat imunohistochimic cu cytokeratin pentru a arăta resturile de trofoblaști endovasculari.

Endoteliul reglează permeabilitatea vasculară, tonusul vascular și cascadă de coagulare. Deși nu toți factorii produși de placentă sunt responsabili pentru disfuncția endotelială, date recente arată că un dezechilibru între factorii pro- și anti-angiogenici produși de placentă, joacă un rol important în medierea disfuncției endoteliale. Factorii circulanți proangiogenici secretați de placentă includ VEGF și PlGF. Factorii antiangiogenici includ soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor (sFlt-1) (altfel cunoscut ca tipul 1 solubil al receptorilor VEGF) și endoglina solubilă (sEng). Alte substanțe care au fost propuse, dar nedovedit, că ar contribui la acest proces includ factorul de necroza tumorală, interleukinele, molecule diferite de lipide, și noduri sincițiale,.

Angiogeneza este esențială pentru ca dezvoltarea placentei să se realizeze cu succes. Ambii factori de creștere, VEGF și PlGF, promovează angiogeneza prin interacțiunea cu familia receptorilor VEGF. În timp ce ambii factori de creștere sunt produși de placentă, nivelul seric al PlGF crește mult mai mult în timpul sarcinii. Taylor et al au demonstrat că nivelul seric al PlGF a scăzut la femeile care au dezvoltat mai târziu preeclampsia.

În 2003, Maynard si colab. a observat că nivelurile serice ale ambilor factori de creștere, VEGF și PlGF, au scăzut la femeile cu preeclampsia. Cu toate acestea, amploarea scăderii a fost mai puțin pronunțată pentru VEGF, deoarece nivelul seric nu a fost la fel de mare ca PlGF, chiar și în timpul sarcinii normale . Alții au confirmat această concluzie și au arătat că nivelul seric al PlGF a scăzut la femei înainte de a dezvolta preeclampsia,.

Nivelul endoglinei solubile circulante și al tirozin-kinazei 1 (sFlt1) crește marcat, începând cu 2-3 luni anterior apariției bolii clinic manifeste. Endoglina, exprimată în cantitate crescută la nivelul membranei celulare endoteliale, este supraexprimată în preeclampsie, determinând eliberarea în circulația maternă a endoglinei solubile cu proprietăți antiangiogenetice. sFlt1 sechestrează factorul de creștere proangiogenic placentar (PlGF) și VEGF. Conform teoriei cercetătorilor, când placenta nu poate extrage suficient oxigen din sângele matern, secretă acești doi biomarkeri. sFlt1 leagă VEGF și PlGF, iar endoglina leagă TGF. Ca răspuns tensiunea arterială crește, pentru a forța mai mult sânge în circulația placentară (figura nr. 1, B). Tratamente posibile s-ar putea adresa în viitor reducerii nivelelor acestor factori antiangiogenetici sau administrării de molecule chelate de aceștia din circulație.

sFlt-1 este izoforma solubilă de FLT-1, care este un receptor transmembranar pentru VEGF. sFlt-1 neavând domeniu transmembranar, care conține regiunea ligand caracter obligatoriu, capabil să lege VEGF și PlGF, previne legarea acestor factori de creștere de receptorii transmembranari. Astfel, sFlt-1 are un efect antiangiogenic. În plus față de angiogeneză, VEGF și PlGF sunt importante în menținerea homeostaziei endoteliale. În plus, sFlt-1, atunci când este injectat în femele gestante de șobolan, produce hipertensiune și proteinurie, împreună cu endotelioză glomerulară.

În plus față de studiile pe animale, studii multiple de la om au demonstrat că nivelul excesiv de sFlt-1 este asociat cu un risc crescut de preeclampsie. Într-un studiu caz-control, care au măsurat nivelul de sFlt-1, VEGF, și PlGF, cecetătorii au arătat că nivelul seric al sFlt-1 a crescut mai devreme și mai mult la femeile care au dezvoltat preeclampsie (săpt 21 la 24), în comparație cu femeile care nu au dezvoltat preeclampsie (33-36 săpt), în timp ce nivelurile serice ale VEGF și PlGF au scăzut. În plus, nivelul seric al sFlt-1 a fost mai mare la femeile care au dezvoltat preeclampsie severă sau preeclampsie precoce (<34 săpt) decât cele care au dezvoltat preeclampsie ușoară la termen.

sEng este o izoformă solubilă de co-receptor pentru factorul de creștere de transformare beta (TGF-beta). Endoglin se leagă de TGF-beta, în asociere cu receptorii TGF-beta. Deoarece izoforma solubilă conține domeniu TGF-beta obligatoriu, se poate lega de TGF-beta circulant și scade nivelul său circulant. Deoarece TGF-beta este o moleculă proangiogenic, efectul net al nivelului ridicat de sEng este anti-angiogenic.

Mai multe observații sprijină rolul sEng în patogeneza preeclampsiei. Se găsește în sângele femeilor cu preeclampsie până la 3 luni înainte de semnele clinice de preeclampsie, nivelul său din sângele matern corelându-se cu gravitatea bolii și scade după naștere. În studiile efectuate pe femele gestante de șobolan, administrarea de sEng crește permeabilitatea vasculară și cauzează hipertensiune arterială. Având o relație sinergică cu sFlt-1, crește efectele sFlt-1 la femelele șobolan gestante și cauzează sindromul HELLP, evidențiat prin necroză hepatică, hemoliză și infarct placentar. În plus, sEng inhibă TGF-beta în celulele endoteliale și TGF-beta-1 de activare a oxidului nitric mediate de vasodilatație.

Plecând de la noțiunea că sFlt-1, mult crescut în preeclampsie, acționează prin blocarea VEGF și de la constatarea ca unii pacienți cu cancer care primesc tratamente ce blochează VEGF dezvoltă hipotiroidism, așa cum o arată studiile anterioare din literatura de specialitate, am investigat dacă femeile cu preeclampsie ar putea dezvolta o hipofuncție tiroidiană.

Biosinteza hormonilor tiroidieni

Tiroida este o glandă endocrină, de forma unui fluture, care cântărește mai puțin de 30 grame și este situată la baza gâtului (figura nr. 3).

Fig. 3 Glanda tiroidă

Iodul ingerat din alimente și apă este concentrat activ la nivelul glandei tiroide, convertit în iod organic de peroxidaza tiroidiană, iar acesta este încorporat în tirozina din tiroglobulina foliculară din interiorul coloidului, la polul bazal al tireocitului. Iodarea tirozinei are loc cu un atom sau doi de iod, rezultând monoiodtirozina (MIT), respectiv diiodtirozina (DIT) (figura nr. 4). Aceste molecule se cuplează pentru a forma hormonii activi:

monoiodtirozina + diiodtirozina → 3,5,3´ triiodotironina (T3)

diiodtirozina + diiodtirozina → tetraiodotironina (tiroxina, T4)

Fig. 4 Structura biochimică a hormonilor tiroidieni

Mai există și alte surse de T3, prin deiodarea inelului exterior al T4.

Proteazele lizozomale scindează T3 și T4 din tiroglobulină, eliberându-le în torentul sanguin, unde circulă legate de proteine. Principala proteină de transport este thyroxine-binding-globuline (TBG), care transportă 75% din hormonii legați. Restul hormonilor sunt transportați de alte proteine (prealbumină), iar 0,3% din totalul T3 și 0,03% din T4 circulă în stare liberă. Acțiunea la nivelul țesuturilor periferice este înfăptuită de moleculele libere de T3 și T4.

După exercitarea efectului, hormonii tiroidieni sunt deiodurați și apoi glucoronoconjugați și excretați prin bilă și renal.

Secreția de tiroxină și de triiodotironină este controlată de glanda hipofiză și de hipotalamus. Hipotalamusul secretă un hormon, TRH, care acționează asupra hipofizei, prin intermediul sistemului port hipotalamo-hipofizar, determinând-o să secrete un hormon numit tireostimulină hipofizară (TSH). Secreția de TSH depinde de nivelul de tiroxină și de triiodotironină din sânge,.

Relația dintre cei doi hormoni enumerați mai sus și hormonii tiroidieni (T3 și T4) este de tip feedback negativ (figura nr. 5). Aceasta înseamnă că sistemul de control format din hipotalamus și hipofiză încearcă să se opună variațiilor prea mari ale nivelurilor de T3 și T4 din sânge.

Cei doi hormoni tiroidieni inhibă secreția TRH și pe cea a TSH când concentrația lor în sânge tinde să depășească nivelul maxim normal. Concret, dacă nivelul T3 și T4 crește, crește și efectul inhibitor pe sinteza de TSH și TRH. Odată cu scăderea concentrației de TSH, tiroida își va reduce sinteza și eliberarea de hormoni, ceea ce tinde să corecteze excesul inițial.

Invers, dacă nivelul tiroxinei și a triiodotironinei scade în sânge sub nivelul normal, diminuă și efectul lor inhibitor pe secreția TRH și TSH, astfel încât aceștia vor fi eliberați în cantități crescute având ca efect final creșterea secreției de hormoni tiroidieni și rezolvarea situației inițiale.

Fig. 5 Reglarea secreției glandei tiroide

Acest sistem este atât de precis încât aprecierea funcției tiroidiene se face, în primul rând, în funcție de nivelul TSH și nu al hormonilor tiroidieni. Se consideră că nivelul tirotropinei (TSH) reflectă cel mai bine dacă necesitățile metabolice de hormoni tiroidieni sunt acoperite. Excepția o reprezintă pacienții cu afecțiuni ale regiunii hipotalamo-hipofizare sau intervenții chirurgicale pe această zonă la care poate să apară distrugerea celulelor care produc TRH și TSH. La aceștia aprecierea funcției tiroidiene se face după concentrațiile T3 și T4.

Perturbarea acestui proces de reglare a secreției glandei tiroide se manifestă prin hiper- sau hipo-funcție tiroidiană. Hipertiroidismul este caracterizat prin hipermetabolism și niveluri serice crescute ale hormonilor tiroidieni liberi. Hipotiroidismul este răspunsul clinic la deficitul de hormoni tiroidieni.

Uneori, în timpul sarcinii glanda tiroidă crește în dimensiune. Nivelul de iod scade în timpul sarcinii din cauza folosirii fetale. Prin urmare Organizația Mondială a Sănătății recomandă suplimentarea cu iod 200 µg/zi la femeile gravide. Într-o sarcină normală, nivelul de TSH este scăzut în primul trimestru, cu efecte clinice minime, dar tinde să se normalizeze începând cu trimestrul al doilea de sarcină. În preeclampsie concentrația serică a TSH-ului este crescută, determinând hipotiroidismul subclinic,,. Studiile arată că acesta poate să crească de 2,42 ori peste valoarea normală în preeclampsie (au fost observate 16,7% de cazuri de sub-clinice și 43,7% cazuri evidente de hipotiroidism).

Hipotiroidismul subclinic constă în semne clinice de hipotiroidism minime sau absente, nivele serice normale de T3 și T4 în formă liberă și nivel crescut al TSH seric.

Scopul studiului

Preeclampsia, un sindrom specific sarcinii, caracterizat prin instalarea hipertensiunii arteriale și proteinuriei, provoacă o morbiditate și mortalitate substanțiale la mamă și făt,. Femeile cu un istoric de preeclampsie au un risc crescut de dislipidemie, hipertensiune arterială, boli cardiovasculare si renale,,,.

Deși cauza preeclampsiei este încă neclară, studii pe oameni și animale sugerează că excesul de factori antiangiogenici circulanți, cum ar fi soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1 sau sVEGFR1) pot fi responsabili pentru fenotipul clinic al pre-eclampsiei,,. Concentrațiile sanguine ale soluble fms-like tyrosine kinase 1 cresc în ultimele două luni de sarcină normală și cresc la niveluri mult mai mari la femeile cu pre-eclampsie. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 acționează prin inhibarea factorului de creștere endotelial vascular și placentar. Într-adevăr, utilizarea de inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular pentru tratamentul angiogenezei cancerului a fost asociată cu hipertensiune arterială, proteinurie, daune endoteliale glomerulare, creșterea enzimelor hepatice, edem cerebral și leucoencefalopatie posterioră reversibilă – o constelație de condiții asemănătoare cu cele găsite la femeile cu pre-eclampsie sau eclampsia,.

Mai recent, pacienții cu cancer care au primit tratament prelungit cu inhibitori ai factorului de creștere endotelial vascular s-au dovedit a avea un risc mai mare de hipotiroidism,,.

Mai mult, studiile la șoareci prin utilizarea inhibitorilor factorului de creștere endotelial vascular, cum ar fi soluble fms-like tyrosine kinase 1, au demonstrat regresia substanțială a capilarelor tiroidiene și concentrații scăzute de hormoni tiroidieni. Prin urmare a apărut ipoteza că excesul de soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) care însoțește preeclampsia ar putea fi asociat cu reducerea funcției tiroidiene în timpul sarcinii.

Pentru a compara funcția tiroidiană la femeile care au dezvoltat preeclampsie cu cele care au rămas normotensive în timpul sarcinii, am efectuat un studiu în care am emis ipoteza ca femeile cu preeclampsie au o creștere mai mare a concentrației TSH-ului, decât cele cu sarcină normotensivă și această creștere se va corela cu magnitudinea de soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor (sFlt-1) și implicit scăderea marcată a VEGF în timpul preeclampsiei.Citiți fonetic

Material și metode specifice

Acest studiu observațional, prospectiv, de cohortă s-a desfăsurat în cadrul unității de terapie intensivă a Spitalului Clinic de Obstetrică – Ginecologie Oradea în perioada 2009 -2014.

Criteriile de selecție pentru acest studiu au fost asemănătoare cu cele din studiul anterior. Pacientele recrutate au fost femei cu sarcină singleton la o vârstă gestațională cuprinsă între 36 și 41 săptămâni de gestație, cu preeclampsie ușoară (HTA > 140/90 mmHg, măsurată de două ori la interval de cel puțin șase ore, însoțită de proteinurie (prezența ≥ 1+ proteine pe jojeul de sondaj sau cel puțin 300 mg de proteine în urină pe 24 ore sau raportul între proteinele din urină și creatinină > 0,3), , și normotensive, cu funcție tiroidiană normală. Criteriile de excludere au fost pre-existența unei disfuncții tiroidiene active și comorbidităților asociate (istoric de HTA tratată cu antihipertensive, boli de inimă, diabet zaharat, diabet gestational care a avut nevoie de tratament cu insulină, boli renale, seropozitivitate la HIV, suferință fetală) (tabelul nr. 1).

Pacientele au fost împărțite în două loturi (figura nr. 6): un lot cu parturiente preeclamptice și un lot cu parturiente normotensive (lotul control). Trebuie să menționez că parturientele cu preeclampsie au fost preluate din studiul anterior.

Fig. 6

Datele referitoare la paciente au fost notate într-o bază de date pentru studiul statistic (tabelul nr. 2) în care s-au urmărit: datele demografice și clinice, monitorizarea funcției tiroidiene prin determinarea nivelurilor plasmatice a hormonilor tiroidieni T3, T4 și tireostimulinei hipofizare (TSH), monitorizarea procesului de angiogeneză ce stă la baza apariției preeclampsiei prin determinarea plasmatică a factorului proangiogenic VEGF și relația dintre acesta și hipofuncția tiroidiană în preeclampsie.

Toate testele au fost efectuate în cadrul “LABORATOARELOR BIOSTANDARD” din Oradea. Trebuie menționat că pacientele luate în studiu au avut cel puțin o probă de sânge recoltată înainte de 21 săptămâni de gestație și una recoltată după debutul preeclampsiei, înainte de naștere, cu acordul scris al acestora obținut în prealabil.

Sângele colectat a fost centrifugat la 1500 rpm timp de 10 minute, apoi conservat la -70 ° C până la analiză.

TSH-ul a fost determinat cantitativ prin tehnica imunoenzimatică folosind kitul DRG ® TSH ELISA, EIA-1782; DRG International, Inc, SUA (figura nr. 7).

Fig. 7

Principiul metodei

Dozarea se realizează prin intermediul unor anticorpi specifici pentru TSH care tapetează pereții celor 96 de godeuri de plastic din conținutul kitului.

100 µl din soluțiile standard și probele biologice sunt pipetate în aceste godeuri și TSH-ul prezent în probele biologice se leagă de anticorpii imobilizați pe pereții godeurilor.

100 µl de anti-TSH conjugat este adăugat în fiecare godeu și se amestecă bine timp de 30 secunde.

Amestecul de reacție este incubat timp de 60 minute la temperatura camerei, apoi conținutul este evacuat și se spală godeurile de 5 ori cu apă distilată.

După ce se lovesc godeurile de hârtie absorbantă pentru a elimina toate picăturile de apă reziduală, se pipetează soluția cromogenică substrat TMB, se amestecă cu blândețe timp de 10 secunde și se incubează la întuneric timp de 20 minute la temperatura camerei.

Apoi se adaugă soluția de stopare (acid sulfuric) a reacției în fiecare godeu și se amestecă timp de 30 secunde până ce culoarea albastră se modifică complet în culoare galbenă.

Intensitatea culorii este masurată apoi cu analizorul setat la 450 nm.

Pe baza absorbantelor obtinuțe analizorul STATFAX 303+ efectuează o curbă de calibrare logaritmică cu absorbanța pe axa y și concentrația pe axa x.

Concentrația minimă detectabilă de TSH este de 0,2 µUI/ml.

Valori normale TSH = 0,27-4,2 µUI/ml.

Tiroxina serică, cunoscută și sub denumirea de tetraiodotironină (T4) a fost determinat cantitativ prin tehnica imunoenzimatică folosind kitul DRG ® T-4 ELISA, EIA-1781; DRG International, Inc, SUA.

Principiul metodei

Dozarea se realizează prin intermediul unor anticorpi specifici pentru T4 care tapetează pereții celor 96 de godeuri de plastic din conținutul kitului.

25 µl din soluțiile standard și probele biologice sunt pipetate în aceste godeuri și T4 prezent în probele biologice se leagă de anticorpii imobilizați pe pereții godeurilor.

100 µl de anti-T4 conjugat este adăugat în fiecare godeu și se amestecă bine timp de 30 secunde.

Amestecul de reacție este incubat timp de 60 minute la temperatura camerei, apoi conținutul este evacuat și se spală godeurile de 5 ori cu apă distilată.

După ce se lovesc godeurile de hârtie absorbantă pentru a elimina toate picăturile de apă reziduală, se pipetează 100 µl soluție cromogenică substrat TMB, se amestecă cu blândețe timp de 10 secunde și se incubează la întuneric timp de 20 minute la temperatura camerei.

Apoi se adaugă 100 µl soluție de stopare (acid sulfuric) a reacției în fiecare godeu și se amestecă timp de 30 secunde până ce culoarea albastră se modifică complet în culoare galbenă.

Intensitatea culorii este masurată apoi cu analizorul setat la 450 nm.

Pe baza absorbantelor obținute analizorul STATFAX 303+ efectuează o curbă de calibrare logaritmică cu absorbanța pe axa y și concentrația T4 în pmoli/l pe axa x.

Valori normale FT4 = 12-22 pmoli/l.

Triiodotironina (T3) a fost determinat cantitativ prin tehnica imunoenzimatică folosind kitul DRG ® T-3 ELISA, EIA-1780; DRG International, Inc, SUA.

Principiul metodei

Dozarea se realizează prin intermediul unor anticorpi specifici pentru T3 care tapetează pereții celor 96 de godeuri de plastic din conținutul kitului.

50 µl din soluțiile standard și probele biologice sunt pipetate în aceste godeuri și T3 prezent în probele biologice se leagă de anticorpii imobilizați pe pereții godeurilor.

50 µl de anti-T3 conjugat este adăugat în fiecare godeu și se amestecă bine timp de 30 secunde.

Amestecul de reacție este incubat timp de 60 minute la temperatura camerei, apoi conținutul este evacuat și se spală godeurile de 5 ori cu apă distilată.

După ce se lovesc godeurile de hârtie absorbantă pentru a elimina toate picăturile de apă reziduală, se pipetează 100 µl soluție cromogenică substrat TMB, se amestecă cu blândețe timp de 10 secunde și se incubează la întuneric timp de 20 minute la temperatura camerei.

Apoi se adaugă 100 µl soluție de stopare (acid sulfuric) a reacției în fiecare godeu și se amestecă timp de 30 secunde până ce culoarea albastră se modifică complet în culoare galbenă.

Intensitatea culorii este masurată apoi cu analizorul setat la 450 nm.

Pe baza absorbantelor obținute analizorul STATFAX 303+ efectuează o curbă de calibrare logaritmică cu absorbanța pe axa y și concentrația T3 în pmoli/l pe axa x.

Valori normale FT3 = 3,98-6,8 pmoli/l.

VEGF este un mediator important al proceselor de angiogeneză și vasculogeneză la fetus și adult. La om se întâlnesc mai multe izoforme 125, 145, 165, 183, 189, 206. VEGF165 este forma majoritară la om din punct de vedere cantitativ și ca potență în procesul angiogenetic. Forma VEGF165b are efect angiogenic datorită faptului că conține 6 aminoacizi diferiți în capatul C-terminal. VEGF165 și VEGF165b acționează pe același receptor VEGF-R2 (receptor transmembranar de tip tirozin-kinază), doar că VEGF165b îl activează incomplet și în același timp competiționează factorii antiangiogenici.

Pentru determinarea plasmatică a acestuia am folosit testul RayBio® Human VEGF ELISA, produs de RayBiotech, Inc SUA și distribuit în Ungaria de BIO-KASZTEL Ltd (figura nr. 8), iar ca echipament un analizor semiautomat ELISA StatFax 303+ produs de Awerness Technologies SUA.

Fig. 8

Principiul metodei

Măsurarea cantitativă a VEGF în serul uman prin tehnica ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).

Dozarea se realizează prin intermediul unor anticorpi specifici pentru VEGF care tapetează pereții celor 96 de godeuri de plastic din conținutul kitului. Soluțiile standard și probele biologice sunt pipetate în aceste godeuri și VGEF prezent în probele biologice se leaga de anticorpii imobilizati pe pereții godeurilor. Apoi godeurile sunt spălate și se pipetează anticorpii anti-VEGF biotinați. După o perioadă de incubare anticorpii anti-VEGF biotinați care nu au format legaturi sunt evacuați și spalați. Se pipetează streptavidina conjugată-HRP, se incubează și apoi se spală conținutul godeurilor. Se pipetează apoi în godeuri soluția cromogenică substrat TMB care dezvoltă o culoare albastră de intensitate diferită în funcție de concentrația VEGF. Se adaugă și soluția de stopare (acid sulfuric) a reacției care modifică culoarea albastră în culoare galbenă. Intensitatea culorii este masurată apoi cu analizorul setat la 450 nm. (Solutiile amintite mai sus sunt continute in kitul de reactivi ELISA.)

Pentru efectuarea curbei de calibrare se folosesc opt godeuri. În prealabil se efectueză diluții succesive din soluția standard conform schemei de mai jos:

Soluțiile astfel obținute urmează toate etapele de mai sus, iar pe baza absorbantelor obtinuțe analizorul STATFAX 303+ efectuează o curbă de calibrare logaritmică cu absorbanța pe axa y și concentrația pe axa x.

Dupa efectuarea calibrării și validarea curbei de calibrare se citesc și absorbantele probelor biologice.

Senzitivitate: concentrația minimă detectabilă de VEGF este 10pg/ml.

Reproductibilitate: CV (coeficientul de variație) < 10%.

Rezultate și discuții

Din cele 219 paciente cu preeclampsie ușoară, 98 (45%) au dezvoltat preeclampsie severă (graficul nr. 1). Comparativ cu lotul control, parturientele cu preeclampsie au avut un indice de masă corporal mai mare în momentul înscrierii în studiu. În plus un număr mai mare de sarcini complicate cu naștere prematură sau cu nou-născuti mici pentru vârsta gestațională a fost observat în lotul pacientelor cu preeclamsie, comparativ cu cele normotensive (tabelul nr. 2).

Graficul 1

* – testul Student (t-test) pentru loturi independete

** – testul Mann-Whitney

*** – testul chi-pătrat cu corecția Yates’

Un raport recent al unui studiu pe 27 de femei cu preeclampsie severă din Iordania a arătat că nu a existat nici o diferență semnificativă față de nivelurile de FT4, FT3 și TSH între parturientele cu preeclampsie și controalele sănătoase.

În studiul de față valorile medii ale testelor funcției tiroidiene determinate înainte de 21 de săptămâni de gestație nu au fost semnificativ diferite (tabelul nr. 3). Cu toate acestea, după debutul preeclampsiei, concentrațiile TSH-ului au fost mai mari decât în lotul control [5,46 (0,83) vs 2,66 (0,67), p<0,0001*], la 105 (48%) de paciente depășind intervalul de valori normale [5,46 µUI/ml (0,27 – 4,2 µUI/ml)]. Comparativ cu testele de referință, nivelurile de triiodotironină liberă (FT3) au fost mai mici după debutul preeclampsiei, dar fără semnificație statistică. Deși concentrațiile de tiroxină liberă au fost mai mici în probele recoltate înainte de naștere decât în cele de referință, scăderea a fost similară între loturi. Descoperirile noastre sprijină faptul ca femeile cu preeclampsie au avut incidență mai mare de hipotiroidism subclinic (48%) comparativ cu femeile gravide normotensive (tabelul nr. 4).

Tabelul nr. 3

* – testul Student (t-test) pentru loturi independete

Tabelul nr. 4

* – testul Student (t-test) pentru loturi independete

** – testul chi-pătrat cu corecția Yates

Pentru a investiga mecanismele prin care preeclampsia poate fi asociată cu dezvoltarea de hipotiroidism, diferențele dintre valorile testelor funcției tiroidiene, înainte și după debutul acesteia, au fost examinate în conformitate cu nivelurile concentrațiilor de VEGF165b înainte de 21 săptămâni de gestație și după debutul preeclampsiei, înainte de naștere.

Se știe că în timpul sarcinii normale cresc nivele factorilor circulanți proangiogenici secretați de placentă, VEGF și PlGF, cu rol în modelarea patului vascular placental. În preeclampsie, datorită dezechilibrului între factorii proangiogenici și antiangiogenici, soluble fms-like tyrosine kinase 1 receptor (sFlt-1) crește marcat, începând cu 2-3 luni anterior apariției bolii clinic manifeste și sechestrează VEGF și PIGF, permițând astfel reducerea nivelelor circulante libere de VEGF și PIGF. Această constatare este observată și în studiul de față, care arată o scădere semnificativă statistic a nivelului de VEGF165b la cazurile cu preeclampsie, comparativ cu cele normotensive, atât în probele recoltate înainte de 21 săptămâni de gestație (457+/-205 pg/ml vs 4800+/-1500 pg/ml, p<0,0001*), cât și în cele recoltate după debutul preeclamsiei, înainte de naștere (3670+/-2140 pg/ml vs 10460 +/-3570 pg/ml, p<0,0001*). Se constată, de asemenea, că scăderea nivelului VEGF165b înainte de 21 săptămâni de gestație prevestește debutul bolii (tabelul nr. 5).

Tabelul nr. 5

* – testul Student (t-test) pentru loturi independete

Urmărind în dinamică aceste teste, se constată că nivelul crescut al TSH-ului se corelează cu nivelul mult scăzut al VEGF165b înainte de naștere, la femeile ce dezvoltă preeclampsie (graficul nr. 2, 2.2).

Graficul 2

Graficul 2.1 Corelația dintre nivelul normal al TSH și nivelul mult scăzut al VEGF165b înainte de debutul preeclampsiei

Graficul 2.2 Corelația dintre nivelul crescut al TSH și nivelul mult scăzut al VEGF165b după debutul preeclampsiei, înainte de naștere

Concluzii

Date limitate din literatura de specialitate sugerează că preeclampsia poate fi asociată cu hipotiroidism în timpul sarcinii. Studiul de față vine să argumenteze această constatare. Astfel, deși înainte de 21 săptămâni de gestație diferențele între loturi au fost nesemnificative în ceea ce privește funcția tiroidiană, după debutul preeclampsiei parturientele au avut incidență mai mare de hipotiroidism subclinic comparativ cu femeile gravide normotensive [TSH 5,46 (0,83) vs 2,66 (0,67), p<0,0001, risc relativ (IC 95%) 3,1629 (2,71-3,68)].

Ceea ce acest studiu adaugă este că hipotiroidismul în preeclampsie poate rezulta din starea de dezechilibru între factorii proangiogenici și antiangiogenici. Astfel, prin determinarea nivelului seric al VEGF165b în sângele parturientelor luate în studiu, s-a constatat o scădere semnificativă statistic a nivelului de VEGF165b la cazurile cu preeclampsie, comparativ cu cele normotensive, atât în probele recoltate înainte de 21 săptămâni de gestație (457+/-205 pg/ml vs 4800+/-1500 pg/ml, p<0,0001), cât și în cele recoltate după debutul preeclamsiei, înainte de naștere (3670+/-2140 pg/ml vs 10460 +/-3570 pg/ml, p<0,0001). Scăderea nivelului VEGF165b înainte de 21 săptămâni de gestație indică o evoluție a cazului spre pre-eclampsie, comparativ cu femeile ce nu dezvoltă această afecțiune. Astfel testarea timpurie a acestuia ar putea fi folosită ca indicator predictiv pentru a începe din timp tratamentul cu aspirină – ce scade incidența pre-eclampsiei cu 15% – în cazurile predispuse. În plus pacientele vor fi monitorizate mai atent, în special în ceea ce priveste evoluția curbei tensiunii arteriale și efectuarea de ecografii fetale regulate pentru decelarea eventualelor repercursiuni asupra fătului. De asemenea nivlul scăzut al VEGF165b se corelează cu nivelul crescut al TSH-ului în lotul cu preeclampsie (VEGF165b = 3670+/-2140 pg/ml vs TSH = 5,46 (0,83) µUI/ml).

Bibliografie

1. King, B.F. 1987. Ultrastructural differentiation of stromal and vascular components in early macaque placental villi. Am. J. Anat. 178:30-44.

2. Goldman-Wohl, D., and Yagel, S. 2002. Regulation of trophoblast invasion: from normal implantation to pre-eclampsia. Mol. Cell. Endocrinol. 187:233-238.

3. Zhou, Y., et al. 2002. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated in severe preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Am. J. Pathol. 160:1405-1423.

4. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest. Mar 1993;91(3):950-60.

5. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. Dec 1997;151(6):1809-18.

6. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):202-3.

7. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J Immunol. May 1 2007;178(9):5949-56.

8. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. Jan 2003;188(1):177-82.

9. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. Mar 2003;111(5):649-58.

10. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. Feb 12 2004;350(7):672-83.

11. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2004;89(2):770-5.

12. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. Sep 7 2006;355(10):992-1005.

13. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. Jun 2006;12(6):642-9.

14. Connors JM. 1997. Physiology of the thyroid gland and agents effecting its secretion. In Endocrine Toxicology (Thomas JA and Colby HD eds.), 2nd edn., pp. 43-67. Taylor and Francis Publishing Co., Washington DC.

15. Zoeller RT, Tan SW and Tyl RW. 2007. General background on the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis. Crit Rev Toxicol. 37:11-53.

16. Larsen PR, Davies TF, Schlumberger MJ and Hay ID. 2003. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In Williams Textbook of Endocrinology (Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S and Polonsky K eds.), 10th edn., pp. 389-516. WB Saunders Company, Philadelphia.

17. Shupnik MA, Ridgway EC and Chin WW. 1989. Molecular biology of thyrotropin. Endocr Rev. 10: 459-475.

18. Woeber KA. 2000. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Fam Med. 9: 743-747.

19. Lao TT, Chin RKH, Swaminathan R. Thyroid function in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1988;95:880-3.

20. Lao TT, Chin RKH, Swaminathan R, Lam YM. Maternal thyroid hormones and outcome of pre-eclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:71-4.

21. Kaya E, Sahin Y, Ozkececi Z, Pasaoglu H. Relation between birth weight and thyroid function in pre-elampsia-eclampsia. Gynaecol Obstet Invest 1994;37:30-3.

22. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet Gynecol 1988;72:108-12.

23. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science2005;308:1592-4

24. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet2005;365:785-99

25. Hubel CA, Snaedal S, Ness RB, Weissfeld LA, Geirsson RT, Roberts JM, et al. Dyslipoproteinaemia in postmenopausal women with a history of eclampsia. Br J Obstet Gynaecol2000;107:776-84

26. Sibai BM, el-Nazer A, Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J Obstet Gynecol1986;155:1011-6

27. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ2001;323:1213-7

28. Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, Skjaerven R, Iversen BM. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med2008;359:800-9

29. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest2003;111:649-58

30. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med2004;350:672-83

31. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, Bujold E, Mee Kim Y, Goncalves LF, et al. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young investigator award. Am J Obstet Gynecol2004;190:1541-7

32. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, Hochster H, Haas M, Weisstuch J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med2008;358:1129-36

33. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer2007;96:1788-95

34. Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH, et al. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med2006;145:660-4

35. Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P, et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation. Br J Cancer2008;99:448-54

36. Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS, Hassoun H, Flombaum CD, Velasco S, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol2009;27:1432-9

37. Kamba T, Tam BY, Hashizume H, Haskell A, Sennino B, Mancuso MR, et al. VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol2006;290:H560-76

38. Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. ACOG practice bulletin. Number 33, January 2002. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77: 67-75

39. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertens Pregnancy 2003; 22: 109–127

40. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The classifi cation and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20: IX–XIV

41. Qublan HS, Al-Kaisi IJ, Hindawi IM, Hiasat MS, Awamleh I, Hamaideh AH, et al. Severe preeclampsia and maternal thyroid function. J Obstet Gynaecol 2003;23:244-6.

Bibliografie

1. King, B.F. 1987. Ultrastructural differentiation of stromal and vascular components in early macaque placental villi. Am. J. Anat. 178:30-44.

2. Goldman-Wohl, D., and Yagel, S. 2002. Regulation of trophoblast invasion: from normal implantation to pre-eclampsia. Mol. Cell. Endocrinol. 187:233-238.

3. Zhou, Y., et al. 2002. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated in severe preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Am. J. Pathol. 160:1405-1423.

4. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is associated with abnormal expression of adhesion molecules by invasive cytotrophoblasts. J Clin Invest. Mar 1993;91(3):950-60.

5. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. Dec 1997;151(6):1809-18.

6. Friedman SA, Schiff E, Emeis JJ, et al. Biochemical corroboration of endothelial involvement in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. Jan 1995;172(1 Pt 1):202-3.

7. Germain SJ, Sacks GP, Sooranna SR, et al. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and preeclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles. J Immunol. May 1 2007;178(9):5949-56.

8. Taylor RN, Grimwood J, Taylor RS, et al. Longitudinal serum concentrations of placental growth factor: evidence for abnormal placental angiogenesis in pathologic pregnancies. Am J Obstet Gynecol. Jan 2003;188(1):177-82.

9. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. Mar 2003;111(5):649-58.

10. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. Feb 12 2004;350(7):672-83.

11. Thadhani R, Mutter WP, Wolf M, et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. Feb 2004;89(2):770-5.

12. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. N Engl J Med. Sep 7 2006;355(10):992-1005.

13. Venkatesha S, Toporsian M, Lam C, et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. Jun 2006;12(6):642-9.

14. Connors JM. 1997. Physiology of the thyroid gland and agents effecting its secretion. In Endocrine Toxicology (Thomas JA and Colby HD eds.), 2nd edn., pp. 43-67. Taylor and Francis Publishing Co., Washington DC.

15. Zoeller RT, Tan SW and Tyl RW. 2007. General background on the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis. Crit Rev Toxicol. 37:11-53.

16. Larsen PR, Davies TF, Schlumberger MJ and Hay ID. 2003. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In Williams Textbook of Endocrinology (Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S and Polonsky K eds.), 10th edn., pp. 389-516. WB Saunders Company, Philadelphia.

17. Shupnik MA, Ridgway EC and Chin WW. 1989. Molecular biology of thyrotropin. Endocr Rev. 10: 459-475.

18. Woeber KA. 2000. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Fam Med. 9: 743-747.

19. Lao TT, Chin RKH, Swaminathan R. Thyroid function in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1988;95:880-3.

20. Lao TT, Chin RKH, Swaminathan R, Lam YM. Maternal thyroid hormones and outcome of pre-eclamptic pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:71-4.

21. Kaya E, Sahin Y, Ozkececi Z, Pasaoglu H. Relation between birth weight and thyroid function in pre-elampsia-eclampsia. Gynaecol Obstet Invest 1994;37:30-3.

22. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG. Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet Gynecol 1988;72:108-12.

23. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science2005;308:1592-4

24. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet2005;365:785-99

25. Hubel CA, Snaedal S, Ness RB, Weissfeld LA, Geirsson RT, Roberts JM, et al. Dyslipoproteinaemia in postmenopausal women with a history of eclampsia. Br J Obstet Gynaecol2000;107:776-84

26. Sibai BM, el-Nazer A, Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J Obstet Gynecol1986;155:1011-6

27. Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ2001;323:1213-7

28. Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T, Skjaerven R, Iversen BM. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med2008;359:800-9

29. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest2003;111:649-58

30. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med2004;350:672-83

31. Chaiworapongsa T, Romero R, Espinoza J, Bujold E, Mee Kim Y, Goncalves LF, et al. Evidence supporting a role for blockade of the vascular endothelial growth factor system in the pathophysiology of preeclampsia. Young investigator award. Am J Obstet Gynecol2004;190:1541-7

32. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, Hochster H, Haas M, Weisstuch J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med2008;358:1129-36

33. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer2007;96:1788-95

34. Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH, et al. Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med2006;145:660-4

35. Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P, et al. The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation. Br J Cancer2008;99:448-54

36. Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS, Hassoun H, Flombaum CD, Velasco S, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol2009;27:1432-9

37. Kamba T, Tam BY, Hashizume H, Haskell A, Sennino B, Mancuso MR, et al. VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature. Am J Physiol Heart Circ Physiol2006;290:H560-76

38. Committee on Obstetric Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. ACOG practice bulletin. Number 33, January 2002. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77: 67-75

39. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertens Pregnancy 2003; 22: 109–127

40. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The classifi cation and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001; 20: IX–XIV

41. Qublan HS, Al-Kaisi IJ, Hindawi IM, Hiasat MS, Awamleh I, Hamaideh AH, et al. Severe preeclampsia and maternal thyroid function. J Obstet Gynaecol 2003;23:244-6.