Reglarea Intracelulara a Caii Mitogene a Insulinei

I. Anatomie si fiziologie

I.1. Anatomia glandei mamare

Mamelele (sânii) sunt așezate simetric în regiunea toracică anterioară. Chiar daca sunt prezente la ambele sexe, acestea sunt caracterizate printr-o dezvoltare diferita si prezinta atributii functionale total diferite:

la barbati sunt rudimentare, cu o structura simpla, fiind lipsite de activitate secretorie;

la femei, mamelele sunt foarte importante. In sarcina si alaptare, acestea iau o dezvoltare mare datorita secretiei laptelui, care constituie alimental essential al nou-nascutului si al sugarului.

Mamelele sunt dependente hormonal, ele fiind mici si fara diferente sexuale in copilarie. Se dezvolta progresiv la fete incepand cu pubertatea, pentru ca in decursul activitatii sexuale, la femei, sa atinga completa lor dezvoltare.

Mamela este formată din glanda mamară și diferite părți moi (țesut conjunctiv, grăsime) care o înconjoară.1 Ea, de obicei, are forma unei hemisfere sau a unui con turtit care repauzeaza cu baza pe peretele toracic, prezentand in centrul fetei convexe o proeminenta rotunjita destinata sugerii, numita papila mamara.

Mamelele măsoară la femeia adultă , în perioada de activitate sexuală, aproximativ 12 cm în sens transversal, 10 cm în sens vertical și 5 cm în sens antero – posterior. Aceste dimensiuni sunt supuse unor mari variații individuale; ele cresc mult în sarcină și alăptare. De asemenea, prezinta diferente in functie de varsta, rasa, constitutie, stare de nutritie. 1

La nastere, mamela cantareste circa 0,5 grame, pe cand la femeia adultă, care nu alăptează, cântărește 200 grame, iar la femeia care alăptează ajunge la 500 grame. Ea are o consistenta ferma, rezistenta si elastica la tinere si nulipare, insa dupa sarcini si alaptari multiple, mamele devine moale, elastica si cu timpul flasca.

In mod obisnuit, o persoana are doua mamele. Poate exista o reducere sau o crestere a acestui numar:

amastia reprezinta lipsa uneia sau a ambelor mamele (amastie unilaterala sau bilaterala);

atclia reprezinta absenta papilei mamare;

hipermastia sau polimastia reprezinta cresterea numarului mamelelor, hipertelia reprezinta marirea numarului papilelor mamare.

Regiunea mamara reprezinta o regiune toracica parietala, fiind ocupata de mamela. Situata simetric, de o parte si de cealalta a regiunii sternale prezinta urmatoarele limite: in sus , coasta a III-a; in jos costa a VI-a sau VII-a; medial, marginea sternului; lateral, linia axilara anterioara. In profunzime, regiunea mamara se intinde pana la fascia pectoralului mare. In partea superioara, aceasta se continua cu regiunea subclaviculara. In jos, mamela este delimitata de un sant semicircular, numit santul submamar, iar intre cele doua mamele se gaseste o depresiune verticala, numita santul intermamar.

Planurile constitutive ale mamelei. Mamela este alcatuita din trei elemente esentiale: invelisul cutanat, corpul mamelei si o masa de tesut conjuctivo-adipos. Corpul mamelei divide tesutul conjuctivo-adipos intr-un strat premamar si unul retromamar.

Invelisul cutanat este un invelis subtire, neted si mobil, prezentand doua zone:

a). zona periferica care contine glandele sudoripare si foliculii pilosi;

b). zona centrala numita si aria papilara, constituita din areola mamara si mamelon.

Areola mamara , situata in partea cea mai proeminenta a mamelei are un diametru de 2,5-3 cm. La suprafata ei se gasesc 10-15 proeminente neregulate, numite tuberculii Morgagni, care sub influenta graviditatii, isi maresc volumul si iau numele clinic de tuberculii Montgomery. Mamelonul este o proeminenta cilindrica sau conica, prezinta un varf rotunjit si o baza mai larga, fiind situat in centrul areolei. El are o suprafata neregulata, rugoasa, la nivelul careia exista numeroase creste mici si depresiuni. In varful lui se deschid 15-25 de ducte lactifere prin mici orificii.

Stratul celulo-adipos premamar sau anterior. Acest strat contine vasele sangvine si limfatice, nervii mamelei si grasimea premamara. Aceasta din urma este compartimentata de niste tracturi conjuctive lamelare in mai multe loji, ca niste pernite. Tracturile constituie ligamentele suspensoare ale mamelei.

Corpul mamelei este format in principal din glanda mamara, apoi din tesut conjuctiv si tesut grasos. Glanda mamara prezinta:

– o fata anterioara (convexa, neregulata, strabatuta de creste neregulate, n anastomozate intre ele numite crestele fibro-glandulare Duret, pe ele fixandu-se tracturi lamelare conjuctive, numite ligamentele suspensoare ale lamelei);

– o fata posterioara (usor concava);

– o circumferinta (foarte neregulata, datorita faptului ca de aici pot pleca o serie de prelungiri in mai multe directii, cea mai mare, aproape constanta, fiind cea axilara. Exista prelungiri mai mici, inconstante: claviculara, sternala, hipocondrica si epigastrica).

Glanda mamara este constituita din doua portiuni distincte:

portiunea periferica, moale, vascularizata, friabila, usor rosiatica, formata preponderant din parenchim glandular;

portiunea centrala, mai densa, mai rezistenta, albicioasa, contine putini acini glandulari, fiind formata din ductele excretoare ale glandei inconjurate de stroma.

Stratul celulo-grasos retromamar. Este un strat subtire si contine o contitate variabila de grasime, interpunandu-se intre fata posterioara a glandei mamare si fascia muschilor pectoral mare si dintat anterior. Glanda mamara aluneca pe planul subiacent, datorita acestui strat.

Structura glandei mamare se compune din perenchim si stroma.

1). Parenchimul glandular este alcatuit din 10-20 de lobi (glande elementare), separati intre ei de un tesut conjunctiv dens, fiind subdivizati in lobuli. Fiecare lob este format dintr-o singura glanda tubulo-acinoasa de tip apocrin care, la randul ei este formata dintr-un sistem canalicular ramificat. Sistemul canaliculat este tributar unui canal colector principal, numit duct lactifer sau canal galactofor. Acest duct lactifer se divide intr-o forma arborescenta, luand nastere in acest fel mai intai ductele interlobulare care deservesc mai multi lobuli, si apoi in cele din urma ductele intralobulare care se termina sub forma unui buchet de muguri celulari plini, denumiti ,,muguri de asteptare’’, asa cum se poate observa in figura nr. I.1.

Figura nr. I.1. Anatomia glandei mamare la femei2

2). Stroma glandei mamare contine numeroase vase sangvine si limfatice, nervi si o retea capilara bogata. Ea este de natura conjunctivo- adipoasa. Exista doua tipuri de stroma:

– stroma interlobara si interlobulara, nefunctionala si neinfluentabila de starile fiziologice ale femeii; este densa, formata din fascicule de fibre conjunctive,

asezata in jurul ductelor mari si mijlocii;

– stroma intralobulara, functionala, cu importante modificari in sarcina si lactatie; este formata din tesut conjunctiv lax, mucoid si celular, asezata in jurul canaliculelor mici.

Astfel, principalele componente ala glandei mamare sunt:

lobulii (glandele producatoare de lapte);

ductele lactifere (care transporta laptele la mamelon);

tesutul grasos;

tesutul conjunctiv;

vasele sanguine, reprezentate de artere si vene;

vasele limfatice.

Vascularizatia si inervatia mamelei

Arterele provin din artera toracica interna, artera toracica laterala, artera toracica suprema si arterele intercostale posterioare II-III-IV.

Venele iau nastere din reteaua capilara periacinoasa. Ele se aduna intr-o retea larga, numita reteaua Haller care este vizibila in timpul lactatiei. Plecate din acesta retea, venele urmaresc traiectul arterelor si se varsa in vena axilara sau in vena toracica interna, comunicand astfel cu venele superficiale ale peretelui anterior al abdomenului si ale gatului. Aceste aspecte sunt ilustrate in figura nr. I.3.

Figura nr. I.3. Vascularizatia glandei mamare3

Limfaticele sunt impartite in doua categorii: superficiale si profunde. Limfaticele superficiale colecteaza limfa de la nivelul pielii, areolei si mamelonului, pe cand cele profunde iau nastere dintr-o retea intralobulara, interlobulara sau perilobulara. Drenajul limfatic al mamelei urmeaza doua cai: axilara si intercostala, asa cum se poate observa in figura nr. I.4.

Calea axilara, principala, dreneaza limfa din jumatatea laterala a mamelei si se varsa in nodurile limfatice axilare pectorale sau in nodurile limfatice paramamare. De aici, limfa este condusa la nodurile limfatice axilare profunde sau nodurile supraclaviculare. Alte vase limfatice ajung la nodurile limfatice interpectorale, iar de aici limfa ajunge tot in nodurile limfatice axilare profunde.

Calea intercostala dreneaza limfa din partea mediala mamelei, care ajunge in nodurile limfatice parasternale sau in nodurile limfatice intercostale.

Figura nr. I.4. Ganglionii limfatici ai glandei mamare4

Inervatia glandei mamare este asigurata de ramurile supraclaviculare ale plexului cervical, de ramurile toracice ale plexului brahial si de nervii intercostali II-IV.

Bibliografie Anatomie si fiziologie

1. Anatomia omului vol. 2 Splanhnologia, Victor Papilian, ed. a XI-a, editura Bic All, 2003;

2. Anatomy of the female breast, Terese Winslow, Alexandria, Virginia, 2011

3. Gross I: Thoracic Ribs, Joints, Breast, & Apertures, Oklahoma State University College of Osteopathic Medicine, Tulsa, OK, 2014

4. Anatomy and physiology of the breast, Canadian Cancer Society, Canada, 2014

II. Definitie si epidemiologie

Cancerul este un termen larg pentru o clasă de boli caracterizate prin celule anormale care cresc și invadează celulele sănătoase din organism. Cancerul mamar debuteaza in celulele glandei mamare, ca un grup de celule canceroase care pot invada in cele din urma țesuturile înconjurătoare sau se răspândesc (metastazare) la alte zone ale organismului.

Care sunt cauzele cancerului să se dezvolte?

Cancerul incepe in celule, care sunt blocurile de baza care alcatuiesc tesutul. Tesut se gaseste atat in glanda mamara, cat si in alte parti ale organismului. Uneori, procesul de crestere a celulelor nu functioneaza normal si astfel, noi celule se formeaza atunci cand organismul nu are nevoie de ele, iar celulele vechi sau deteriorate nu mor asa cum ar trebui. Acumularea de celule vechi sau deteriorate formează de multe ori o masa de tesut numit nod, creștere sau tumora, asa cum se poate observa in figura nr II.1.

Fig. nr.II.1. Reproducerea celulei canceroase1

Cancerul mamar apare atunci cand tumorile maligne se dezvolta in san. Aceste celule se pot răspândi prin desprinderea de tumora initiala si patrunderea lor in vasele de sange sau in vasele limfatice, in tesuturi si mai apoi in intreg organismul. Când celulele canceroase patrund în alte părți ale organismului pentru a începe deteriorarea altor țesuturi și organe, procesul este numit metastazare.

1. National Breast Cancer Fundation, INC, 2014

Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer noncutanat la femeile din SUA, cu o valoare estimata la 62.570 de cazuri de boala in situ, 232.670 de cazuri noi de boala invaziva si 40.000 de decese asteptate in 20141. Astfel, mai putin de una din sase femei diagnosticate cu cancer mamar mor din cauza acestei boli.

Cancerul mamar reprezinta 14% din totalul cazurilor noi de cancer in SUA

14%

Numărul de cazuri noi de cancer mamar a fost de 124,6 la 100.000 de femei pe an. Numărul de decese a fost de 22,2 la 100.000 de femei pe an. Aceste rate sunt bazate pe cazuri si decese ajustate de varsta in perioada 2007-2011 asa cum poate fi observat in figura nr. II.1.

Figura nr. II.1. Numarul de cazuri noi si de decese la 100.000 de femei2

Aproximativ 12,3 la sută dintre femei vor fi diagnosticate cu cancer de san la un moment dat in timpul vietii lor, pe baza datelor 2009-2011. În 2011, existau aproximativ 2899726 de femei cu cancer mamar care traiau in Statele Unite.2

Supravietuirea la 5 ani sau mai mult a femeilor diagnosticate cu cancer mamar

Figurile gri reprezintă femeile care au decedat din cauza cancerului mamar, pe cand figurile verzi reprezinta femeile care au supravietuit cinci ani sau mai mult in urma suferintei la un moment dat de cancer mamar.

Figura nr. II.2. Supravietuirea la 5 ani3

Stadiul de cancer la diagnostic, care se referă la extinderea unui cancer in organism, determină opțiunile de tratament și are o influență puternică asupra duratei de supraviețuire. În general, în cazul în care cancerul se găsește numai în acea parte a organismului unde a debutat stadiul este localizat. În cazul în care celulele canceroase s-au extins la o altă parte a organismului, stadiul este regional sau la distanta. Cu cat cancerul mamar este descoperit mai devreme, cu atat mai mult cresc sansele de supravietuire ale unei femei la cinci ani dupa diagnosticare. Pentru cancerul mamar, 60,8% dintre femei sunt diagnosticate in faza locala, figura nr. II.3.a. Supraviețuirea la 5 ani pentru cancerul mamar localizat este de 98,5%, asa cum se poate observa in figura nr. II.3.b.

Localizat (61%) (limitat de locul primar)

Regional (32%) (extins la ganglionii limfatici

La distanta (5%) (metastaze)

Necunoscut (2%)

Figura nr. II.3.a. Procentul cazurilor in funstie de stadiu3

Figura nr.II.3.b. Supravietuirea relativa la 5 ani3

Cancerul mamar este cel mai frecvent diagnosticat la femeile cu varste cuprinse intre 55 si 64 de ani. Varsta medie la diagnostic este de 61 de ani, asa cum se poate observa in figura nr. II.4.

Figura nr. II.4. Procentul cazurilor noi de cancer mamar pe grupe de varsta4

Rasa non- hispanica este cea mai afectata rasa de cancer mamar, pe cand indiencele americane sunt cele mai putin afectate de cancer mamar, asa cum se poate observa in figura nr. II.5.

Toate rasele

Rasa alba

Rasa neagra

Rasa asiatica

Indian american

Rasa Hispanica

Rasa non-hispanica

Figura nr. II.5 Numarul cazurilor noi de cancer mamar la 100.000 de persoane in functie de rasa si etnie.

Cancerul mamar este a treia cauza de deces prin cancer in Statele Unite. Numărul de decese a fost de 22,2 la 100.000 de femei pe an, pe baza statisticilor din perioada 2007-2011. Varsta cea mai frecventa pentru decesele cauzate de cancerul mamar este cuprinsa in intervalul 55-65 de ani, varsta medie de deces este 68 de ani, acest lucru fiind ilustrat in figura nr. II.6.

Figura nr. II.6. Procentul deceselor pe grupe de varsta4

Rasa neagra ocupa primul loc in cazul deceselor prin cancer mamar la 100.000 de personae, pe cand rasa asiatica ocupa ultimul loc.

Toate rasele

Rasa alba

Rasa neagra

Rasa asiatica

Indian american

Rasa Hispanica

Rasa non-hispanica

Figura nr. II.7. Numarul deceselor prin cancer mamar la 100.000 de persoane in functie de rasa si etnie

Diabetul este, de asemenea, o problemă de sănătate cronică foarte comuna în cazul în care este în prezenta este estimat ca 10 % dintre femeile din Statele Unite in varsta de 20 de ani au diabet zaharat de tip 2. Prevalența diabetului zaharat a crescut constant începând cu 1990. Studiul CDC 2010 estimează că până în 2050, unul din trei adulti din SUA ar putea avea diabet zaharat dacă tendința actuală continuă.6,7

American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014

US Mortality Files, National Center for Health Statistics, CDC; SEER 13 areas, National Cancer Institute, 2014.

SEER 18 2004-2010, All Races, Females by Seer Summary Stage 2000, National Cancer Institute, 2014.

SEER 18 2007-2010, All Races, Females, National Cancer Institute, 2014.

SEER 18 2007-2010, Age-adjusted, National Cancer Institute, 2014.

S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, H. King, and Centers for Disease Control and Prevention, “National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States,” U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga, USA, 2011.

Centers for Disease Control and Prevention, “Diabetes Report Card 2012, Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services, Atlanta, Ga, USA,” 2012.

Factori de prognostic

Cancerul de sân este tratat în mod obișnuit prin diverse combinații de chirurgie, radioterapie, chimioterapie și terapia cu hormoni. Prognosticul si selectia terapiei poate fi influentata de urmatoarele caracteristici clinice si patologice (bazate pe histologie conventionala si imunohistochimie)1:

Statusul de menopauza a pacientei;

Stadiul bolii;

Gradul tumorii primare;

Starea receptorilori de estrogen (ER) si de progesteron (PR) al tumorii;

Supraexpresia si/sau amplificarea factorului de crestere epidermic uman al receptorului 2 (HER2/neu);

Tipul histologic. Cancerul mamar este clasificat intr-o varietate de tipuri histologice, dintre care unele au o importanta pentru prognostic. De exemplu, tipurile histologice favorabile includ tipul mucinos, medular si carcinoamele tubulare.2,3,4

Utilizarea profilurilor moleculare in cancerul mamar include următoarele5:

Testarea starii receptorilor de estrogen si progesteron;

Testarea starii receptorului HER2/neu;

Gene profile testing by micro array assay or reverse transcription-polymerase chain reaction (e.g., MammaPrint, Oncotype DX).

Pe baza acestor rezultate, cancerul mamar este clasificat ca:

Receptor hormonal pozitiv;

HER2 pozitiv;

Triplu negativ (ER, PR si HER2/neu negativ)

Deși anumite mutatii rare ereditare, cum ar fi cele de BRCA1 si BRCA2, predispun femeile la cancer mamar, date de prognostic pentru transportatorii mutatiei BRCA1 / BRCA2 care au dezvoltat cancer mamar sunt contradictorii; aceste femei au un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar contralateral.

Diabetul zaharat tip 2 si prognosticul in stadiul incipient la femeile cu cancer mamar este prezentat in articolul din Oncologia Medicala din anul 2012.6 S-a sugerat ca diabet zaharat tip 2 poate afecta prognosticul cancerului mamar, posibil datorită creșterii comorbiditatii asociate diabetului sau efectelor directe ale rezistenței la insulină și / sau hiperinsulinemia. Scopul acestui studiu a fost de a determina impactul diabetului asupra supravietuirii fara boala (DFS), în urma mastectomie pentru pacientele cu cancer mamar. Cazurile incluse în acest studiu retrospectiv au fost selectate de la femei cu cancer mamar care au suferit o mastectomie și completat cu chimioterapie adjuvanta intre anii 1998-2010. Pacientele au fost clasificate în două grupe: cu diabet zaharat și fără diabet zaharat. Au fost inregistrate de asemenea vârsta, sexul, menopauza, indicele pacientelor de masa corporala (IMC), caracteristicile histopatologice, marimea tumorii, afectarea ganglionilor limfatici, receptorii hormonali, statutul de HER2-neu și tipuri de tratament. Au existat 483 paciente cu cancer mamar incluse în studiu. Rata pacientelor cu post-menopauza (53,7% vs. 36,8%, P = 0,016) și înseamnă nivelurile de IMC au fost statistic mai mari (32,2 vs 27,9, P = 0,007) la pacientele cu diabet zaharat. Nu a fost nici o diferenta statistica de subgrup histologic, calitate, ER și PR pozitivi, rata de supraexpresie HER2-neu și mărimea tumorii între grupa diabetică și non-diabetică7. Implicațiile ganglionilor limfatici au fost statistic mai mare la pacientele diabetice, comparativ cu pacientele non-diabetice (P = 0,013). Supravietuirea fara semne de boala mediana este de 81 luni (95% CI, 61.6 – 100.4) la pacientele non-diabetice și 36 de luni (CI 95%, 13.6-58.4) la pacientele cu diabet zaharat (p <0.001). Raportul sansei de reaparitie a fost semnificativ crescut la cele cu supraexpresia HER2-neu și afectare a ganglionilor limfatici, si a scazut la cele cu tumori-PR pozitiv. Rezultatele sugereaza ca diabetul este un factor de prognostic independent pentru cancerul mamar8.

Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000.

Rosen PP, Groshen S, Kinne DW: Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 9 (9): 1650-61, 1991

Diab SG, Clark GM, Osborne CK, et al.: Tumor characteristics and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas. J Clin Oncol 17 (5): 1442-8, 1999.

Rakha EA, Lee AH, Evans AJ, et al.: Tubular carcinoma of the breast: further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol 28 (1): 99-104, 2010

Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (19): 10869-74, 2001

6. Medical Oncology, ,,Type 2 diabetes mellitus and prognosis in early stage breast cancer women’’, Muhammet Ali Kaplan, Zafer Pekkolay, Mehmet Kucukoner, Ali Inal, Zuhat Urakci, Hamza Ertugrul, Recai Akdogan, Ugur Firat, Ismail Yildiz, Abdurrahman Isikdogan, 2012, volume 29, pp: 1576-1580.

7. Belfiore A, Frittitta L, Costantino A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, et al. Insulin receptors in breast cancer. Ann NY Acad Sci. 1996;784:173–88.

8. Fleming ST, Pursley HG, Newman B, Pavlov D, Chen K. Comorbidity as a predictor of stage of illness for patients with breast cancer. Med Care. 2005;43:132–40

Regulamentul motilitatii celulare a cancerului mamar prin receptorul de insulina substrat-2 (IRS-2) in variantele metastatice de linii celulare de cancer mamar uman a fost dezbatut in anul 2001 de catre Jackson JG, de la Universitatea din Texas, Centrul de Sanatate si Stiinta, impreuna colaboratorii sai.

Factori de creștere asemănători insulinei (IGFs) regleaza proliferarea celulelor cancerului de san, protejeaza celulele de procesul de apoptoza și de a declansa metastaze. In acest studiu, s-a examinat calea IGF de semnalizare în două linii de celule de cancer mamar selectate pentru comportament metastatic. LCC6 a fost selectat pentru creștere ca o tumoare ascită în șoareci atimici de cellule parentale MDA-MB-435 (435P). Linia de celule MDA-231BO fost derivată din metastaze osoase care au format după injectarea intracardiacă a liniei celulare MDA-MB-231 la șoareci atimici. Comparativ cu liniile de celule parentale, tratamentul IGF-I imbunatateste IRS-2 fosforilarea peste IRS-1 în variantele metastatice. IGF-I stimuleaza migrarea celulelor în celulele variante, dar nu și în celulele parentale. Pentru a determina rolul de IRS-2 în motilitatea mediata de IGF, am transfectat celulele MDA-231BO cu un anti-sens construct IRS-2. Celulele transfectate au niveluri scăzute de IRS-2 cu diminuarea motilitatii mediate de IGF și de creșterea ancoraj independenta în comparație cu celulele de control. Cu toate acestea, aderarea la fibronectina a fost sporită în celule transfectate, comparativ cu celulele MDA-231BO. Aceste date arata ca celulele de cancer mamar selectate pentru comportament metastatic in vivo au crescut IRS-2 de activare și de semnalizare. În aceste celule, IGF-I îmbunătățește adeziunea celulară și motilitatea sugerând că IRS-2 poate media aceste aspecte ale fenotipului malign.1

1. US National Library of Medicine, National Institute of Health, Jackson JG, Zhang X, Yoneda T, Yee D, Department of Medicine, Division of Medical Oncology, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas, USA, 2001.

Căi de semnalizare multiple sunt activate în timpul stimularii factorului de crestere a insulinei (IGF-1) de catre migrarea celulelor cancerului mamar.2

În scopul de a afișa fenotipul complet metastatic, celulele canceroase trebuie să dobândească capacitatea de a migra. In cancerul mamar, dupa cum se poate observa in studiul realizat de Jackson JG, factorul de crestere a insulinei-I (IGF-I) imbunatateste motilitatea celulară în linia celulară extreme de metastatica MDA-231BO prin activarea receptorului de tip I IGF (IGF1R). Răspunsul acestei motilitati necesită activarea IRS-2 și ligatura. Pentru a identifica moleculele cheie in aval ale IRS-2, s-au examinat mai multe căi de semnalizare cunoscute a fi implicate în motilitatea celulară. Aderenta focala a kinazei (FAK) nu a fost activată de IGF-I, dar IGF-I cauzeza redistribuirea FAK departe de plăcile de adeziune focale. Tratamentul cu IGF-I a celulelor MDA-231BO a activat RhoA și a inhibat Rho-kinaza (ROCK), inhiband astfel răspunsul motilitatii mediate de IGF. Protein kinaza mitogena activată (MAPK), p38, a fost, de asemenea, activata de IGF-I și inhibarea p38 de SB203580 blocheaza inducerea motilitatii celulare de IGF-I. Inhibarea ROCK cu Y-27632, de asemenea, inhibată de fosforilarea p38 sugerează că p38 se află în aval de ROCK. Atât Erk1, 2 și fosfatidil-3 kinaza (PI3K) au fost necesare pentru a stimula motilitatea celularăa IGF-I, dar numai PI3K părea să fie în mod direct în aval de IGF-I. Astfel, activarea IGF-I de receptorul său coordonează multiple căi de semnalizare necesare pentru motilitatea celulara. Definirea moleculele-cheie în aval față de receptorul de tip I IGF poate furniza o bază pentru optimizarea terapii orientate spre acest obiectiv.

2. US National Library of Medicine, National Institute of Health, Zhang X, Lin M, van Golen KL, Yoshioka K, Itoh K, Yee D, Department of Medicine, University of Minnesota Cancer Center, USA, 2005.

Un studiu realizat in USA, in 2006 arata ca substraturile receptorului insulinic mediaza raspunsuri biologice distincte la activarea receptorului factorului de crestere a insulinei (IGF-I) in celulele canceroase mamare.3 Astfel, activarea receptorului factorului de creștere a insulinei tip I (IGF-IR) reglementează mai multe aspecte ale fenotipului malign, incluzând proliferarea celulelor canceroase și a metastazelor. Fosforilarea de proteine adaptor in aval de IGF-IR poate cupla acțiunea IGF cu fenotipuri de cancer specifice. In acest studiu s-a incercat sa se stabileasca daca receptorii de insulina-substrat 1 si substrat 2 (IRS-1 si IRS-2) mediaza efecte biologice distincte in celulele canceroase mamare. Receptorii substraturilor 1 si 2 de insulina au fost exprimati in cazul cancerului mamar in celule T47D-ya, care nu dispun de expresia IRS-1 și -2, dar rețin funcțional IGF-IR. In absenta expresiei IRS-1 și -2, activarea IGF-IR nu a putut stimula proliferarea sau motilitatea în celule T47D-YA. Expresia IRS-1 rezulta din proliferarea stimulate a IGF-I, dar nu a afectat motilitatea. În contrast, expresia IRS-2 îmbunătățeste motilitatea IGF-I-stimulat, dar nu a stimulat proliferarea. Alfa IR-3, un inhibitor al IGF-IR, nu a putut afecta aceste fenotipuri ale IGF-stimulat cu exceptia cazului ca IRS-1 si IRS-2 au fost exprimate. Astfel, numai IGF-IR nu este în măsură de a reglementa fenotipuri de celule canceroase mamare importante. În aceste celule, proteinele IRS sunt necesare pentru media și aspecte distincte ale comportamentului IGF-IR-stimulat. Mai multi agenți de direcționare a IGF-IR sunt in prezent in studiile clinice timpurii, expresia IRS ar trebui să fie considerata ca un biomarker potential pentru reactia IGF-IR.

3. US National Library of Medicine, National Institute of Health, Byron SA, Horwitz KB, Richer JK, Lange CA, Zhang X, Yee D, Department of Pharmacology, University of Minnesota Cancer Center, USA, 2006.

Rolul alfa receptorului de estrogen in modularea receptorului IGF-I de semnalizare si functia cancerului mamar a fost studiat in Philadelphia, in anul 2004. Receptorul factorului de crestere a insulinei (IGF-IR) este o tirozin kinaza transmembranara multifunctionala, care a fost implicată în transformarea neoplazică. Potențialul carcinogen al IGF-IR se bazează pe activitatea puternic anti-apoptotice și mitogena. Semnalele dezvoltării și supraviețuirii IGF-IR sunt mediate prin mai multe căi intracelulare, dintre care mai multe sunt emanate din substratul receptorilor de insulina 1 (IRS-1). In celulele canceroase mamare hormono-dependente, IGF-IR și IRS-1 sunt de multe ori coexpresia cu alfa receptorul de estrogen (ERalpha), precum și cu sisteme de ER si IGF-I și sunt angajate într-un puternic cross-talk funcțional. Cel mai notabil, activarea alfa ER regleaza expresia IRS-1, IGF-IR și IGF-1, ceea ce duce la amplificarea răspunsurilor-IGF I. Reciproc, stimularea IGF-IR crește fosforilarea și activitatea alfa ER. Prin contrast, în celule și tumorile canceroase mamare ER alfa-negativ, nivelurile de IGF-IR și IRS-1 sunt deseori scăzute și IGF-I este non-mitogenic. Datele sugereaza ca defectul de semnalizare al IGF-IR în celulele ER alfa-negativ este legat, cel puțin parțial, la activarea necorespunzătoare a caii IRS-1 / PI-3K / Akt / GSK-3 și lipsa fosforilarii RB1. Aceste defecte sunt parțial inversate printr-o re-expresie a ER alfa. Interesant, unele răspunsuri non-mitogene ale IGF-I, cum ar fi migrația și invazia sunt reținute în absența ER alfa, sugerând că funcția IGF-IR in celulele canceroase mamare ar putea depinde de starea ER alfa. Înțelegerea modului cum ER alfa poate dicta răspunsurile IGF-I va ajuta la elaborarea strategiilor raționale anti-IGF-IR pentru tratamentul cancerului mamar.4

4. US National Library of Medicine, National Institute of Health, Surmacz E, Bartucci M, Kimmel Cancer Center, Thomas Jefferson University, Philadelphia, 2004.

Genisteina imbunatateste calea de semnalizare a factorului de crestere a insulinei in celulele canceroase mamare umane (MCF-7). Concentrație fiziologică de genisteina, un fitoestrogen isoflavonoid natural, stimulează in cancerul mamar uman proliferarea celulelor (MCF-7. In acest studiu, exista ipoteza că concentrația scăzută de Genistein imita acțiunea 17 beta-estradiolului în stimularea creșterii celulare a MCF-7 datorita sporirii caii de semnalizare a IGF-1. Genisteina, la 1 microM, a stimulat creșterea celulelor MCF-7. Analiza ciclului celular a arătat că la 1 micro M, genisteina a crescut semnificativ în faza S și a scăzut in faza G0G1 a celulelor MCF-7. Expresia proteinei si a ARN-ului mesager al receptorului factorului de crestere a insulinei (IGF-IR) si al receptorului de insulina substrat-1 (IRS-1) creste ca raspuns la 1 microM de genisteina intr-un mod dependent de timp. Aceste efecte ar putea fi complet eliminate de catre co-tratamentul celulelor MCF-7 cu antagonist de estrogen ICI 182780 (1 microM) si tamoxifen (0,1 microM). Rezultatele au arătat că inducerea cu genisteina a expresiei IGF-IR și IRS-1 a avut ca rezultat îmbunătățirea fosforilarii tirozinei de IGF-IR și IRS-1 la stimularea IGF-I, asa cum se poate observa in figura 1. Luate împreună, aceste date ofera prima dovada ca calea IGF-IR este implicat în efectul proliferativ de doze mici de genisteina în celulele MCF-7.5

Figura 1. Analiza ARNm , a IGF-IR si IRS-1 in celulele MCF-7. Celulele MCF-7 s-au cultivat si tratat cu 1 microM de genisteina (A) sau cu 10 nM E2 (B) pt. 6, 24, 48 si 72 de ore. C si D reprezentarea grafica a ARNm , a IGF-IR si IRS-1 dupa densitometrie si corectarea GAPDH (gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza).5

5. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Wen-Fang, Man-Sau Wong, China, 2004, 89 (5): 2351-2359.

Diabetul zaharat a fost asociat cu un risc crescut de asociere cu mai multe tipuri de cancer, dar relația sa cu cancer mamar rămâne neclara. S-a realizat o meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohorta pentru a evalua elementele de probă în ceea ce privește asocierea dintre diabetul zaharat și riscul de cancer mamar. Studiile au fost identificate prin căutarea MEDLINE (1966-februarie 2007) și referințele de articole preluate. S-au identificat 20 de studii (5 caz-control și 15 studii de cohorta), care au raportat un risc relativ (RR), estimări (sansele, rata raportului valoare / risc sau raportul de incidență standardizată) cu intervale de încredere de 95% (CIS) pentru relația dintre diabet (in mare masura diabet tip II) si incidenta cancerului mamar9. Rezumatul RR a fost calculat folosind un model de efecte aleatorii. Analiza tuturor celor 20 de studii au aratat ca femeile cu/fara diabet zaharat au avut un risc semnificativ statistic crescut de cancer mamar de 20 % (RR, 1,20; 95% CI, 1.12-1.28)10, 11, 12. Estimările de sinteză au fost similare pentru studii de caz (RR, 1.18; 95% CI, 1.05-1.32) și studii de cohortă (RR, 1.20; 95% CI, 1.11-1.30). Meta-analiza a 5 studii de cohortă privind diabetul si mortalitatea prin cancer mamar a dat un rezumat al RR de 1,24 (95% CI, 0.95-1.62), pentru femeile cu/fără diabet zaharat. Rezultatele de la aceasta meta-analiza indică faptul că diabetul este asociat cu un risc crescut de cancer de sân.

Figura 1. Riscuri relative de asociere dintre diabetul zaharat si incidenta cancerului mamar la studii de caz-control și de cohorta. Pătratele reprezintă riscuri de studii specifice relative (dimensiunile pătratelor sunt proporționale cu greutatea fiecărui studiu în estimarea rezumat); liniile orizontale reprezintă 95% intervalele de încredere (SIC); diamantele reprezintă sumare de riscuri relativ cu 95% IC. Testul pentru eterogenitate printre Studii: Q = 36.53; p = 0,01; I2 = 48,0%.13

9. International Journal of Cancer, Susanna C. Larsson,Christos S. Mantzoros and Alicja Wolk, Volume 121, Issue 4, pages 856-862, 2007.

10. Weiderpass E,Gridley G,Persson I,Nyren O,Ekbom A,Adami HO. Risk of endometrial and breast cancer in patients with diabetes mellitus. Int J Cancer 1997; 71: 360–3.

11. Wideroff L,Gridley G,Mellemkjaer L,Chow WH,Linet M,Keehn S,Borch-Johnsen K,Olsen JH. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1360–5.

12.Lipscombe LL,Goodwin PJ,Zinman B,McLaughlin JR,Hux JE. Diabetes mellitus and breast cancer: a retrospective population-based cohort study. Breast Cancer Res Treat 2006; 98: 349–56.

13. Wild S,Roglic G,Green A,Sicree R,King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030.Diabetes Care 2004; 27: 1047–53.

Raportul dintre diabet si riscul de a dezvolta al doilea cancer mamar primar contralateral este descris intr-un studiu realizat in anul 201114. Acesta arata ca supravietuitoarele cancerului mamar au un risc semnificativ mai mare de a dezvolta un al doilea cancer mamar primar contralateral (CBC), comparativ cu riscul de cancer mamar in randul femeilor din populatia generala. În timp ce datele cu privire la relatia dintre diabet si incidenta cancerului mamar sunt incoerente, diabetul zaharat este mai clar legat de un risc crescut de mortalitate al tuturor cauzelor printre supravietuitoarele de cancer mamar. Cu toate acestea, exista studii anterioare care au evaluat impactul acestuia asupra riscului de CBC. S-a evaluat relatia dintre diabet și riscul CBC într-un studiu imbricate caz-control pe baza populatiei formate din femei cu varsta intre 40-79 de ani diagnosticate cu un prim cancer mamar invaziv primar ER-pozitiv15. Acesta a inclus 322 de femei care au dezvoltat un al doilea CBC primar și 616 de femei de control potrivite diagnosticate doar o data cu cancer mamar. Comparativ cu femeile fără antecedente de diabet, diabeticele avut un risc crescut de CBC de 2,2 ori [interval de încredere 95% (CI) 1.3 – 3.6]. Acest risc a fost mai pronuntat in randul femeilor diagnosticate cu primul lor cancer mamar inainte de varsta de 60 ani (odds ratio, OR = 11,5, 95% CI 2.4-54.5), comparativ cu cele diagnosticate la varsta de 60 de ani sau mai în vârstă (OR = 1,5, 95% CI 0.8-2.7, P pentru interacțiune = 0,011). Diabeticele diagnosticate cu cancer mamar par sa aiba un risc crescut de CBC. Acesta este primul studiu care raporteaza această relație, dar în cazul în care sunt confirmate eforturile pentru a se asigura că supravietuitoarele de cancer mamar cu diabet zaharat sunt atent analizate pentru cancer mamar secund poate fi justificata.

14. Breast Cancer Research and Treatment, Christopher I. Li,  Janet R. Daling,  Mei-Tzu C. Tang,  Kathleen E. MaloneVolume 125, Issue 2, pp: 545-551, 2011

15. Chen Y, Thompson W, Semenciw R, Mao Y (1999) Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8:855–861

Diabet zaharat tip 2 este în creștere rapidă în cadrul populației generale, precum și studiile sugerează că 16% până la 20% dintre femeile care au avut cancer mamar au fost diagnosticate cu diabet zaharat ca o comorbiditate.1-3 Screening-ul simptomelor pentru diabet zaharat este rar, iar 30% dintre cele cu boala poate fi diagnosticate.4 Unele studii estimează că diabetul poate raman nediagnosticat de la 5 pana la 10 ani și, prin urmare, simptomele bolii sau complicațiile poate însoți diagnosticul.5

Auto-raportul despre diabet a fost asociat cu rezultate slabe de cancer mamar. Este nevoie de cercetare pentru a investiga relația dintre controlul glicemic determinat biologic și prognosticul cancerului mamar. Esantioane de referinta a sangelui arhivate de Women's Healthy Eating and Living Study au fost utilizate pentru a măsura A1C hemoglobinei (HbA1c) la 3003 de supravietuitoare de cancer mamar in stadiu precoce (varsta de diagnostic, 28-70 ani) observate pentru o perioada medie de 7.3 ani pentru evenimente suplimentare de cancer mamar si 10.3 ani pentru toate cauzele de mortalitate. Graficele pot fi observate in firura 1 si 2.

Fig. 1 Toate cauzele de mortalitate și valoarea initiala a hemoglobinei (A1C), la grup de americance supravietuitoare de cancer mamar, cu o medie de 10.3 ani de supraviețuire prin urmarire (N = 3003)6

Fig.2 Estimările lui Kaplan-Meier (A), supravietuirea globala, cu o medie de 10.3 ani de supraviețuire follow-up și (B) cancer mamar fără evenimente de supravietuire, cu o medie de 7.3 ani de follow-up în funcție de valoarea initiala a hemoglobinei (A1C) într- un grup de supravietuitoare de cancer mamar din SUA (N = 3003).6

Nivelurile de HbA1c asigura o măsură exactă, precisă a nivelurilor glicemice cronice. Analiza de regresie Cox a fost efectuata pentru a evalua dacă nivelurile de referinta inițială a HbA1c a prezis supravietuirea fara boala si supravietuirea globala.

Rezultatul a fost ca doar 5,8% dintre femei au hiperglicemie cronică (definit ca nivelurile de HbA1c ≥ 6,5%). Cele cu HbA1c ≥ 6,5% au fost mai in varsta și mult mai susceptibile la o educatie precara sau să aibă etnie de culoare, sa fie obeze, sau sa aiba mai mult de un cancer mamar avansat la diagnostic. HbA1c a fost semnificativ asociata cu supravietuirea globala (Ptrend <0.001). Riscul mortalitatii de toate cauzele a fost de două ori mai mare la femeile cu HbA1c ≥ 7,0%, comparativ cu femeile cu HbA1c mai mic de 6,5% (risc relativ [rr], 2,35; 95% CI, 1.56-3.54). Pentru supravietuirea fara boala, a existat o crestere nesemnificativa de 30% a riscului pentru nivelurile de HbA1c ≥ 7,0% (HR, 1,26; 95% CI, 0.78-2.02). In timpul studiului de urmarire, mai degraba diagnosticat anterior decât diabetul nediagnosticat părea să țină seama de riscul crescut.

Astfel, hiperglicemia cronică este semnificativ statistic asociata cu supravietuirea globala redusa în cazul supravietuitoarelor de cancer mamar in stadiu incipient. Studiul ulterior de diabet si relatia sa cu rezultatele de cancer mamar este justificată.

1. Yancik R, Wesley MN, Ries LA, et al. (2001) Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older. JAMA285:885–892.

2. Srokowski TP, Fang S, Hortobagyi GN, et al. (2009) Impact of diabetes mellitus on complications and outcomes of adjuvant chemotherapy in older patients with breast cancer. J Clin Oncol 27:2170–2176

3. Tammemagi CM, Nerenz D, Neslund-Dudas C, et al.(2005) Comorbidity and survival disparities among black and white patients with breast cancer. JAMA294:1765–1772.

4. Cowie CC, Rust KF, Ford ES, et al. (2009) Full accounting of diabetes and pre-diabetes in the U.S. population in 1988-1994 and 2005-2006. Diabetes Care 32:287–294.

5. Harris MI, Klein R, Welborn TA, et al. (1992) Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yr before clinical diagnosis. Diabetes Care 15:815–819.

6. Journal of Clinical Oncology, ,,Clinically Defined Type 2 Diabetes Mellitus and Prognosis in Early-Stage Breast Cancer’’,Kirsten Erickson, Ruth E. Patterson, Shirley W. Flatt, Loki Natarajan,Barbara A. Parker, Dennis D. Heath, Gail A. Laughlin, Nazmus Saquib,Cheryl L. Rock and  John P. Pierce, University of California, 2010

Factorii de risc

Noțiunea de factor de risc definește acel factor, care prin natura, frecvența și intensitatea cu care apare în viața unui om, determină dezvoltarea semnificativă a unei anumite maladii, cum ar fi cancerul sau diabetul. Chiar dacă sistemul imunitar joacă un rol important în apariția tuturor bolilor maligne, diferitele neoplazii au factori de risc diferiți. De exemplu, fumatul constituie un factor de risc pentru cancerul pulmonar, oral si faringian, iar expunerea frecventă, prelungită și neprotejată la soare este un factor de risc pentru apariția cancerului cutanat. Însă, nu înseamnă că daca o persoana are unul sau mai mulți factori de risc, aceasta se va îmbolnăvi în mod sigur de cancer.

Riscul individual pentru o îmbolnăvire de cancer este complex și se schimbă în decursul vieții, ca o consecință a interacțiunilor între moștenirea genetică, expunerea la factorii de mediu, precum și unele evenimente neprevizibile.

Asocierea dintre diabet și unele tipuri de cancer ar putea fi parțială, din cauza unor factori de risc comuni între cele două boli, cum ar fi îmbătrânirea, sexul, obezitatea, lipsa activității fizice, dieta, alcoolul și fumatul.

Factorii de risc comuni intre diabet si cancerul mamar sunt reprezentati de:

Obezitate;

Hiperglicemie;

Acizi grași liberi;

Inflamație cronică și stresul oxidativ.

Obezitatea

În ultimele decenii s-au adunat dovezi referitoare la relația dintre surplusul ponderal și incidența cancerului mamar. În noiembrie 2007, Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului a adăugat cancerul în lista, mereu în creștere a problemelor de sănătate cauzate de obezitate. Persoanele cu exces de greutate (IMC ≥25 și <30 kg /m2) sau obezii (IMC ≥30 kg/m2) au un risc mai mare pentru mai multe tipuri de cancer, comparativ cu persoanele a căror IMC este considerat în limite normale (18,5 la <25 kg/m2).1,2

Pentru femeile aflate în postmenopauză, surplusul ponderal și obezitatea cresc riscul apariției neoplasmului mamar cu 34% și respectiv 63% și influențează negativ supraviețuirea. Aceasta se datorează mai ales nivelului crescut al hormonilor steroizi circulanți, estrogeni si androgeni, produși de țesutul adipos, hormoni care stimulează creșterea tumorală.3

O serie de studii anterioare au examinat asociatiile de hormoni sexuali circulanti cu factori de risc cunoscuți și posibili pentru cancerul mamar, cum ar fi varsta la instalarea menarhei, paritatea, vârsta la prima sarcină la termen, tipul de menopauza, fumat și alcool, dar ei nu au fost suficient de importanti pentru a oferi rezultate definitive. Grupul de Colaborare a Hormonilor Endogeni si Cancerul Mamar a fost înființat pentru a efectua analize de colaborare a datelor individuale din studii prospective de hormoni endogeni si cancerul mamar. Astfel, sunt raportate asociatiile sectiunii transversale ale concentratiei hormonilor sexuali si a hormonului sexual legat de globulina (SHBG) cu factori demografici, de reproducere și legati de stilul de viață.

1. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ: Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348: 1625–1638;

2. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective [article online], 2007. London, World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research

3. Jones  L.W., Haykowsky  M.J., Swartz  J.J., Douglas  P.S., Mackey  J.R.; Early breast cancer therapy and cardiovascular injury. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1435-1441

Excesul de greutate, obezitate, diabet, si riscul de cancer mamar: interconectate piesele puzzle-ului

În prezent, există un mare interes în relația dintre metabolismul modificat și cancer și în rolul cailor de insulina si a factorului de crestere-1 (IGF-1), in etiologia si progresia cancerului uman.1,2 Excesul recptorului de IGF-1 (IGF-IR) și mutațiile în genele care codifică enzime, la mai multe etape ale componentelor din aval ale căii IGF-IR se găsesc în cazurile de cancer de colon, de san, de prostate, astfel devenind obiective pentru noi interventii terapeutice.3 În plus, dovezile epidemiologice sugereaza o relatie intre obezitate si cancer, diabet de tip II și cancer, și, eventual, nivelul de insulina si cancer.2,4 Această revizuire rezumă probele epidemiologice care implică statutul de excesul de greutate, diabet si nivelul de insulina ca factori de risc pentru cancerul mamar.

Un indice de masa corporală ridicat (IMC), care variaza intre supraponderabilitate (25.0 – 29.9 kg / m2) și obezitate (IMC ≥30 kg / m2), a fost in mod constant asociat cu cancer mamar in post-menopauza, deși este invers proporțional cu cancerul mamar in premenopauza [5 -7].5-7 Întrucât asocierea inversă dintre IMC și cancerul mamar in premenopauza a fost atribuita anovulație tot mai frecvente la femeile obeze8-10, relația directă pentru cancerul mamar in post-menopauza a fost, în general, atribuita estrogenilor circulanti cu niveluri ridicate și biodisponibilitate la femeile supraponderale aflate la menopauza. Nivelurile crescute de estrogen circulant rezulta din conversia mediată de aromatază a androgenilor la estrogeni în țesutul adipos periferic, niveluri mai scăzute a globinei de lefare a hormonului sexual la femeile supraponderale5,9,11,12, precum și, eventual, reglementarea modificata de expresia aromatazei13. Obezitatea este de asemenea asociata cu niveluri ridicate de insulina circulanta, si rezistenta la insulina este un factor posibil in relatia dintre obezitate si riscul de cancer mamar.

O tendinta directa a riscului dintre IMC si cancerul mamar in postmenopauza apare mai frecvent la femeile mai in varsta. [5, 6, 9, 15]. Astfel, într-o analiză cumulată a trei studii de caz-control din Italia, inclusiv 3108 cazuri de cancer mamar in post-menopauza si 2604 de controale [16], riscul relativ (RR) pentru quintila superioara a IMC (> 28.4 kg / m2) a fost de aproximativ 1,3 pentru femei cu vârste cuprinse intre 50-69 de ani și a crescut până la 2,1 (interval de încredere de 95% [CI], 1.4-3.2) pentru cele cu vârste mai mari sau egale cu 70 de ani. Acest model legat de vârsta de risc este similar cu cel observat pentru terapia de substituție hormonală la menopauză și este în concordanță cu o relație durată-risc în expunerea la niveluri ridicate de estrogen, și cu un exces mai mare a nivelului de estrogen printe femeile supraponderale în vârstă[8]. În studiul de cohorta realizat la Universitatea din New York[17], au fost incluse 109 femei aflate in premenopauza si 150 aflate in postmenopauza cu cancer mamar. Astfel, RR pentru quintila superioara a IMC a fost de 0,8 (95% CI, 0,5-1,5) in premenopauza (IMC> 26.4 kg / m2), si de 2,4 (95% CI, 1.4 – 4.1) în postmenopauză (IMC> 27.5 kg / m2).

Intr-un studiu observational, a Women’s Health Iniative (WHI) au fost incluse 1030 de femei cu cancer mamar invaziv, fiind analizata asocierea dintre IMC si riscul de cancer. Femeile obeze (IMC> 31.1 kg / m2) au avut un RR de 2,5 (95% CI, 1.6 – 3.3), comparativ cu femeile cu un IMC <22.6 kg / m2. In Institutul National al Sanatatii, Asociatia Americana a Persoanelor Pensionare si in Studiul Dieta si Sanatate au fost incluse 2111 de femei aflate in post-menopauza cu cancer mamar, riscul relativ pentru cancerul mamar fiind de aproximativ 1,5 pentru femeile cu un IMC de 27.5 – 35 kg / m2 și a crescut până la 2,1 (95% CI, 1.4 – 3.0) pentru femeile cu un IMC> 40 kg / m2, în comparație cu femeile cu un IMC de 18.5 – 22.4 kg / m2. Același studiu, precum și in alte câteva studii caz-control [6, 19] și de cohorta [20] investigațiile au raportat o asociere directă între creșterea în greutate a adulților și riscul de cancer mamar in post-menopauza.Contralateral riscul de cancer mamar este, de asemenea, mai mare la femeile aflate în postmenopauză obeze [21]. Există, prin urmare, dovezi convingătoare că, în comparație cu femeile cu greutate normală, RR pentru cancerul mamar in postmenopauza este în jur de 1,5 pentru femei supraponderale (IMC, 25 kg / m2 până la 30-32 kg / m2) și mai mare de 2 pentru femei obeze, și că asociația este mai puternica la femeile în vârstă.

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/16/6/726.full

1.  Kaelin WG Jr., Thompson CB. Q&A: Cancer: Clues from cell metabolism.Nature 2010;465:562-564.

2. Gallagher EJ, LeRoith D. Insulin, insulin resistance, obesity, and cancer.Curr Diab Rep 2010;10:93-100.

3. Heidegger I, Pircher A, Klocker H, et al. Targeting the insulin-like growth factor network in cancer therapy. Cancer Biol Ther 2011 Apr11;15;11(8).

4. Gallagher EJ, Fierz Y, Ferguson RD, et al. The pathway from diabetes and obesity to cancer, on the route to targeted therapy. Endocr Pract2010;16:864-873

 5. Hunter DJ, Willett WC. Diet, body size, and breast cancer. Epidemiol Rev1993;15:110-132.

 6. Franceschi S, Favero A, La Vecchia C, et al. Body size indices and breast cancer risk before and after menopause. Int J Cancer 1996;67:181-186.

7. Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, et al. Risk factors for breast cancer in women under 40 years. Eur J Cancer 1999;35:1361-1367.

8. Pike MC. Age-related factors in cancers of the breast, ovary, and endometrium. J Chronic Dis 1987;40 suppl 2:59S-69S.

9. Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, et al. ‘Hormonal’ risk factors, ‘breast tissue age’ and the age-incidence of breast cancer. Nature1983;303:767-770.

10. La Vecchia C, Decarli A, di Pietro S, et al. Menstrual cycle patterns and the risk of breast disease. Eur J Cancer Clin Oncol 1985;21:417-422.

11.  La Vecchia C. Oestrogens and progestins and breast cancer risk in post-menopausal women. Pharmacol Res 1995;32:323-324.

12. Stoll BA. Breast cancer: The obesity connection. Br J Cancer1994;69:799-801.

. What are possible biologic links between diabetes and cancer risk?

 Carcinogeneza este un proces complex. Celulele normale trebuie să fie supuse mai multor genetice "hit-uri", înainte de fenotipul neoplazic plin de creștere, invazie, si apare metastaze. Acest proces de transformare malignă poate fi împărțită în mai multe etape: inițiere (primul pas ireversibil spre cancer), promovare (stimularea creșterii celulelor inițiate), și progresie (dezvoltare a unui fenotip mai agresiv al celulelor promovate). Factorii care afectează una sau mai multe etape de aceasta cale ar putea fi asociate cu incidenta cancerului sau a mortalitatii. Diabetul poate influența procesul neoplazic prin mai multe mecanisme, incluzând hiperinsulinemie (fie endogenă datorită rezistenței la insulină sau exogene datorate insulină administrată sau secreției de insulină), hiperglicemie, sau inflamația cronică.

Există multiple si complexe mecanisme potențial responsabile de efectele mitogene ale insulinei. Acestea sunt urmatoarele:

a). cresterea IGFR;

b). niveluri crescute de insulina;

c). reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.

a). Cresterea IGFR

IGFR, mai mult izoforma A, poate stimula mitogeneza stimulata de insulina, chiar si in celulele cu deficit de IGFR 11,2.

● Insulina este un promotor al creșterii celulare, care este implicat în dezvoltarea multor tipuri de cancer; IGFR au suferit adesea mutatii in aparitia cancerului si dereglarile rezultate ale sistemului de semnalizare a insulinei pot duce la proliferarea agresiva in unele tipuri de cancer.

● In ultimele doua decenii s-au acumulat dovezi care au stabilityca receptorii insulinei sunt de obicei exprimati in concentratii mari in celulele canceroase, atat in vitro cat si in vivo, si ca acesti receptori mediaza direct efectele biologice ale insulinei, atat metabolice cat si mitogene. Astfel, receptorii IGF pot fi exprimati în două izoforme diferite: A (IR-A) și B (IR-B)3. Cele doua izoforme sunt caracterizate prin diferente subtile in legare si semnalizare, si printr-o diferanta majora in legarea IGF-2. IR-A leaga IGF-2 cu afinitate mare si se somporta ca un al doilea receptor fiziologic pentru acest factor de crestere.

● Mai mult decat atat, s-a observat ca despicarea IR este modificata in celulele canceroase, provocand astfel exprimarea IR-A aberanta. In celulele maligne, expresia izoformei A (IR-A) este predominanta.

● Insulina și IGFR creeaza o rețea complexă la nivelul suprafetei celulare. Jumatati de receptori ale celor doua izoforme IR pot heterodimeriza, ceea ce duce la formarea receptorilor hibrizi de insulina IR-A / IR-B. Acesti receptori hibrizi leaga IGF-2 cu aceeasi afinitate ca si homodimerii IR-A, in timp ce acestea se leaga de IGF-1 cu o afinitate mai mica.

Fig. 1 Efectele biologice ale insulinei. Receptorii insulinei (IR-A și IR-B), receptorul IGF-1 (IGF-1R) și receptorii hibride (IR-A / IR-B, IGF-1R / IR-A, și IGF-1R / IR-B )2.

Conținutul IR Total și expresia izoenzimelor IR în probele normale și exemplare de cancer matern, pulmonar, si de colon sunt evidentiate in fig. nr. 24. Specimenele de cancer s-au obținut împreună cu specimenele de tesut normal de la aceiași indivizi, iar conținutul de IR a fost determinat prin ELISA:

A. Conținutul total mediu IR a fost semnificativ mai mare în țesuturile maligne decât în ​​țesuturile normale corespunzătoare. Numărul de exemplare examinate este indicat între paranteze. DTC=cancer tiroidian diferențiat; UTC=cancer tiroidian nediferențiat5.

B. Expresiile IR-A și IR-B in diferite tesuturi umane normale sau maligne. Abundența relativă a IR-A (valoare medie) a fost semnificativ mai mare în țesutul de cancer decât în ​​țesutul normal.

Fig. 2 Continutul total de IR si expresia izoformelor IR4

Exista studii contradictorii cu privinta la nivelul receptorilor de insulina si prognosticul cancerului mamar.

a). Studii pozitive: niveluri crescute de IR sunt asociate cu prognostic favorabil al cancerului mamar5,6.

Rezultate contradictorii:

– ele sunt compatibile cu alte cai hormon-dependente in cancerul mamar. Cresterea estradiolului este asociata cu cresterea riscului de cancer mamar7, in timp ce expresia alfa-ER este un factor de prognostic favorabil.

– marker de receptor insulinic al cancerului mamar cu celule diferentiate, cu fenotip mai puțin agresiv ca pentru ER?

b). Studii negative: niveluri crescute de IR sunt legate de prognostic negativ

(mare, recent)8.

1. Zach Bohannan ,,Treating Diabetes in Cancer Patients’’, OncoLog, July 2013, Vol. 58, No. 7

2. Sciacca L, Le Moli R and Vigneri R (2012) Insulin analogs and cancer. Front. Endocrin. 3:21. doi: 10.3389/fendo.2012.00021

3. Papa et al., 1990; Frasca et al., 1999; Sciacca et al., 1999; Vella et al., 2002

4. Vigneri P et al. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-1123, 2009 Society for Endocrinology, published by bioscientifica

5. Mulligan AM, O'Malley FP, Ennis M, Fantus IG, Goodwin PJ: Insulin receptor is an independent predictor of a favorable outcome in early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007; 106: 39–47

6. Mathieu MC, Clark GM, Allred DC, Goldfine ID, Vigneri R: Insulin receptor expression and clinical outcome in node-negative breast cancer. Proc Assoc Am Physicians 1997; 109: 565–571

7. Tamimi RM, Byrne C, Colditz GA, Hankinson SE: Endogenous hormone levels, mammographic density, and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1178–1187

8. Law JH, Habibi G, Hu K, Masoudi H, Wang MY, Stratford AL, Park E, Gee JM, Finlay P, Jones HE, Nicholson RI, Carboni J, Gottardis M, Pollak M, Dunn SE Phosphorylated insulin-like growth factor-i/insulin receptor is present in all breast cancer subtypes and is related to poor survival. Cancer Res 2008; 68: 10238–10246

b). Hiperinsulinemia

Nivelul crescut de insulina, hiperinsulinemia, este un factor de risc pentru dezvoltarea si progresia mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul mamar. Ea ar putea promova carcinogeneza indirect, prin efectele sale asupra IGF-19. Insulina poate lega și activează IGF-1 R (receptorul de creștere asemănător insulinei factorului I), care are 80% omologie cu IGFR si care este mai puternic mitogenic si are activitati anti-apoptotice mai puternice decat IGFR. Insulina reduce productia hepatica IGFBP-1 si IGFBP-2 (IGFBP = proteina de legare a IGF) ceea ce duce la cresterea nivelului IGF-110.

Nivelul scazut de insulina, hipoinsulinemia, are rezultate mai bune la pacientii diabetici cu cancer mamar sau de prostata11,12.

S-au efectuat experimental, studii pre-clinice care au evidentiat rolul insulinei in promovarea proliferarii cancerului.

– sobolani si soareci facuti diabetici (cu streptozotocina si alloxan), prin urmare, prin hiperglicemia si deficitul de insulina au dezvoltat tumori mai putin agresive:

– perioada de latenta mai mare pentru dezvolatarea cancerului;

– numar mai mic de tumori;

– progresie mai lenta a cancerului;

– tumori mai mici in volum13.

– tratamentul cu insulina a inversat aceste efecte.

Hiperinsulinemia are o serie de efecte indirecte prin efectele sale asupra altor hormoni:

– scade sinteza hepatica si nivelurile de sange a hormonilor sexuali de legare a globulinei;

– creste estrogenul atat la femei cat si la barbate;

– creste testosteronul la femei14;

– creste sinteza de androgeni în ovare și în glandele suprarenale la femeile aflate in premenopauza;

– nivelurile crescute de steroizi sexuali endogeni sunt asociate cu un risc mai mare de cancer mamar in post-menopauza.

9. Giovannucci E: Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001; 131: 3109S–3120S

10. Powell DR, Suwanichkul A, Cubbage ML, DePaolis LA, Snuggs MB, Lee PD: Insulin inhibits transcription of the human gene for insulin-like growth factor-binding protein-1. J Biol Chem 1991; 266: 18868–18876

11. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H: Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Diabete Metab Res Rev 2009; 25: 41–49

12. Pollak M: Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer 2008; 8: 915–928

13. Heuson, Legros,Cancer Res.32,233,1972

14. Calle EE, Kaaks R: Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004; 4: 579–591

c). reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.

Activitatea mitogena a insulinei ar putea fi consolidate la nivel celular prin mecanisme moleculare post-receptoare, inclusiv:

timpul de rezidenta a insulinei pe receptor (sau analogii sai sintetici);

reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.

  Căi de semnalizare interdependente:

– Mecanism complex de control a raspunsurilor celulare prin disponibilitatea nutrientilor:

▪ AMPK;

▪ mTOR (tinta rapamicinei la mamifere);

▪ cale de semnalizare a insulinei.

– Dereglarea lor duce la favorizarea proliferarii celulelor maligne, ca raspuns la hiperinsulinemie

La subiecții normoinsulinemici (A), țesuturile țintă tipice raspund la insulina, in principal la cea cu efecte metabolice prin activarea caii kinazei PI3. La subiectii hiperinsulinemici (B), receptorii de insulina semnalizati pot fi atenuati pentru ramura metabolica, dar nu pentru ramura mitogenica. Datele experimentale evidentiaza ca ramura mitogenica, spre deosebire de ramura metabolică insulinica, poate să nu fie rotunjita în conditii de rezistență la insulină tipic de diabetici, illustrate in figura 11.

Exista mai multe anomalii de semnalizare la pacientii cu rezistenta la insulina, cum ar fi:

●fosforilare anormala a IRS-1 (o buclă de feedback negativ pentru atenuarea activității metabolice, ca raspuns la hiperinsulinemie):

– fosforilarea IRS-1 în serina 312 care duce la scaderea PI3 kinaza recrutata care va creste activarea mTOR;

– activarea ERK nu este atenuata, ci mai degrabă a crescut cu hiperinsulinemie (în contrast cu atenuarea metabolica).

● cresterea expresiei IRS-2 va conduce la:

– neafectarea sau cresterea Grb 2;

– cresterea expresiei RAF-1;

– cresterea activarii ERK;

– cresterea fosforilarii IRS-1 in serina 3122.

● dezechilibrul de semnalizare a IR poate avea efecte diferite in diferite tesuturi:

– tulburari de homeostazie a glucozei in tesutul tinta a insulinei tipice

(ficat, mușchi, țesut adipos);

– cresterea proliferarii celulelor in alte țesuturi (ovar și celulele canceroase).

Fig. 1. Paradoxul rezistentei la insulina

Tratamentul anti-cancer directionat a sistemului IGF-1

● IGF-I – insulină, receptorii lor, cai de semnalizare intracelulara: asemănări mari

↓

● Efecte (metabolice și mitogene) din cei doi hormoni se suprapun parțial

√ IGF-I – bine stiu ca un factor de cancer de promovare

√ Block IGF-I, receptor IGF-I la pacienții cu cancer – poate avea un efect negativ asupra metabolismului glucozei

– Inhibarea IGF-I effect¹-insulină mimetic, ²

– ↑ nivelurile circulante de GH (GH este un hormone³ diabetogen puternic din cauza lipsei de IGF-I de feedback

– Centrare inhiba calea de semnalizare a insulinei

● prezent, strategiile anti-cancer care inhibă sistemul IGF includ atât țintirea directă a receptorului IGF-I (IGF-IR) cu ambele anticorpi monoclonali și suprimarea căii IGF-IR de semnalizare de inhibitorii protein kinazei

http://erc.endocrinology-journals.org/content/16/4/1103.full.pdf+html

1. Vigneri P et al. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-1123, 2009 Society for Endocrinology, published by bioscientifica

2. Corbould et al. 2006