Reacțiile Adverse DE Tip Alergic ALE Antiinflamatoarelor Nesteroidiene

INTRODUCERE

Mudrow : “A diagnostica precoce înseamnă a trata pe jumătate.”

Antiinflamatoarele nesteroidiene, reprezintă medicația utilă, în grade variate, în tratamentul tuturor afecțiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare). S-au dovedit utile, de asemenea în dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase). AINS realizează beneficii terapeutice la majoritatea indicilor clinici ai inflamației. Bolile reumatismale sunt mari consumatoare de resurse.

Artrita îi chinuie pe oameni de secole. Azi, milioane de oameni suferă de artrită. Cuvântul artrită, provine din cuvintele grecești ce înseamnă ”articulații inflamate” și este asociat cu un grup de mai bine de 100 de boli și afecțiuni reumatice.

Aceste boli pot afecta nu numai articulațiile, ci și mușchii, oasele, tendoanele și ligamentele care le susțin.

Poliartrita reumatoidă, este cea mai frecventă formă de boală reumatismală inflamatorie. Este o boală cronică, sistemică autoimună caracterizată prin inflamație articulară ce are ca rezultat distrucția cartilajului, osului și a țesutului periarticular. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. Apariția unei leziuni viscerale este responsabilă de scurtarea duratei medii de viață cu 5 până la 10 ani. Este importantă depistarea precoce a bolii și aplicarea unei scheme de tratament eficiente care să prevină invaliditatea și consecințele nefaste.

Studii statistice au arătat că 15% din populație folosește regulat AINS. Prescrierile anuale de AINS sunt la valori înalte: 70 milioane în SUA, 20 milioane în Anglia și 10 milioane în Canada. Utilizarea cronică a AINS crește de până la 10 ori rata de apariție a complicațiilor, spitalizărilor și deceselor datorate bolii ulceroase. În SUA peste 100 000 de pacienți sunt spitalizați anual pentru complicații digestive datorate utilizării AINS, iar rata anuală a deceselor prin complicații gastro-intestinale este de peste 15 000.

În prezent se acordă un interes din ce în ce mai crescut medicației antiinflamatoare. S-a observat tendința de a evita administrarea antiinflamatoarelor pe cale orală datorită efectelor adverse multiple și înlocuirea acestei căi pe cât posibil cu o altă cale de administrare.
În general, în zilele noastre prescrierea antiinflamatoarelor nesteroidiene intră în responsabilitatea medicilor, iar responsabilitatea eliberării lor aparține farmaciștilor care, din punct de vedere farmacologic, trebuie să cunoască în amănunt medicamentele eliberate și să sfătuiască pacienții referitor la modul de administrare, contraindicații, efecte adverse posibile și co-asocierea cu alte medicamente.

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I: Medicamente antiinflamatoare

I. 1. Prezentare generală

Inflamația este un răspuns protector normal la leziunile tisulare cauzate de traumatisme fizice, substanțe chimice toxice, sau agenți microbiologici.

Inflamația reprezintă efortul organismului de a inactiva sau distruge organismele invadatoare, de a îndepărta agenții iritanți și de a declanșa repararea tisulară. Când vindecarea este completă procesul inflamator de obicei dispare. Însă activarea inadecvată a sistemului imunitar poate conduce la inflamație și cauzează boli mediate imun (ex. Artrită reumatoidă, AR). În mod normal, sistemul imunitar poate face diferența între structurile proprii (self) și cele străine (non-self). În AR, leucocitele consideră că țesutul sinovial (care hrănește cartilajul și osul) este străin și inițiază un atac inflamator împotriva acestuia. Activarea leucocitelor conduce la stimularea limfocitelor T (componenta celulară a sistemului imunitar), care la rândul lor recrutează și activează monocite și macrofage. Aceste celule secretă în cavitatea sinovială citokine proinflamatorii-precum factor α de necroză tumorală (TNF-α) și interleukină (IL)-1. Eliberarea de citokine determină:

Creșterea infiltratului celular la nivelul endoteliului vascular, din cauza eliberării locale crescute de histamină, kinine și prostaglandine vasodilatatoare;

Creșterea producției hepatocitare de proteină C reactivă (un marker al inflamației);

Creșterea producției și eliberării de enzime proteolitice (colagenaze și metaloproteinaze) de către condrocite (celule cu rol în menținerea arhitecturii cartilajului), ceea ce determină degradarea cartilajului și îngustarea spațiului articular;

Intensificarea activității osteoclastelor (osteoclastele reglează distrugerea osoasă), cu eroziuni osoase focale și demineralizare osoasă periarticulară;

Manifestări sistemice în cadrul cărora sunt afectate organe precum inima, plămânii și ficatul.

Alături de activarea limfocitelor T sunt implicate și limfocitele B, care produc factor reumatoid (un marker inflamator) și alți autoanticorpi în scopul menținerii inflamației. Aceste reacții defensive produc distrugeri tisulare progresive manifestate prin leziuni și eroziuni articulare, incapacitate funcțională, durere semnificativă și scăderea calității vieții. Farmacoterapia pentru controlul AR include medicamente antiinflamatoare și/sau imunosupresive pentru modularea/reducerea procesului inflamator, obiectivele fiind reducerea inflamației și durerii, precum și oprirea (sau cel puțin încetinirea) progresiei bolii.( American College of Rheumatology (ACR), 2009)

I.2. Baze fiziopatologice

Inflamația este un proces biologic complex reprezentat de o serie de fenomene homeostatice de reactie a organismului față de agresiuni de origine neimunitară (fizice, chimice, infecțioase) sau imunitară (autoimunitate, alergie).

Considerat cel mai vechi aspect al răspunsului imun (din punct de vedere filogenetic), este o reacție de apărare care a evoluat, fiind esențială pentru supraviețuirea organismului în prezența agenților patogeni și a leziunilor tisulare. În unele cazuri însă, scăpată de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevărată boală.

Inflamația poate fi împărțită în trei faze: inflamația acută, răspunsul imun și inflamația cronică:

inflamația acută: este răspunsul inițial la agresiunea tisulară. Este mediată prin eliberarea de autocoizi (ex. Histamină, serotonină, bradikinină, prostaglandine, leucotriene) și de obicei precede declanșarea răspunsului imun;

răspunsul imun: se produce atunci când celulele imunocompetente sunt activate ca răspuns la microorganisme sau substanțe antigenice eliberate în timpul răspunsului inflamator acut sau cronic. Rezultatul răspunsului imun poate fi folositor organismului (de exemplu ducând la fagocitoza și neutralizarea microorganismelor invadatoare), dar poate fi nefavorabil dacă duce la o inflamație cronică fără rezolvarea procesului lezional;

inflamația cronică: implică eliberarea unui număr de mediatori care nu se remarcă în răspunsul acut: interleukine-1,2 și 3, interferoni, factorul tumor necrotic α (TNFα), factorul de stimulare al coloniilor de granulocite –macrofage (GM- CSF). Una dintre cele mai importante boli implicând acești mediatori este poliartrita reumatoidă în care inflamația cronică are drept rezultat durerea și distrucția osului și cartilagiului articular ducând la invaliditate severă, producându-se, de asemenea, modificări sistemice care pot duce la scurtarea vieții.

Lezarea celulară asociază inflamației acționează asupra membranelor celulare producând eliberarea enzimelor lizozomale de către leucocite; acidul arahidonic este eliberat din precursori și sunt sintetizați astfel variați eicosanoizi.

Calea ciclooxigenazei (COX) din metabolismul acidului arahidonic produce prostaglandine (PG) care au variate efecte asupra vaselor sanguine, terminațiilor nervoase și a celulelor implicate în inflamație.

Descoperirea izoformelor ciclooxigenazei (COX-1 și COX-2) a dus la conceptul că COX-1, enzimă constitutivă, tinde să aibă o funcție homeostatică, în timp ce COX-2 este o enzimă inductibilă în timpul inflamației și tinde să faciliteze răspunsul inflamator (Fig. 1). Pe această bază au fost obținuți și introduși în terapeutică inhibitori selectivi de COX-2, în ideea că aceștia vor fi mai siguri decât inhibitorii neselectivi de COX-1, fără a-și pierde eficacitatea. [ A.N. Cristea, 2009]

Fig. 1: Schema căilor ce duc la generarea de PG prin COX-1 sau COX-2

Calea lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic duce la leucotriene (LT) care au un puternic efect chemotactic asupra polimorfonuclearelor, neutrofilelor, eozinofilelor și a macrofagelor producând de asemenea, bronhoconstricție și creșterea permeabilității vasculare.

La locul leziunii tisulare sunt eliberate kinine, neuropeptide, histamina, precum și componente ale complementului, citokine și alte produse ale leucocitelor și plachetelor. Stimularea de la nivelul membranelor neutrofilului produce radicali liberi derivați ai oxigenului activat. Anionul superoxid este format astfel prin reducerea oxigenului molecular, ceea ce poate stimula producerea altor molecule reactive cum ar fi peroxidul de hidrogen și radicali hidroxil. Interacțiunea acestor compuși cu acidul arahidonic are ca rezultat generarea de substanțe chemotactice, ceea ce duce la perpetuarea procesului inflamator.[V. Stroenescu, 1995]

I.3. Prostaglandine

Toate AINS acționează prin inhibiția sintezei de prostaglandine. Prin urmare, înțelegerea mecanismelor de acțiune ale AINS necesită înțelegerea acțiunilor și biosintezei prostaglandinelor derivați de acid gras nesaturat care conțin 20 atomi de carbon și include o structură inelară ciclică. Acești compuși sunt numiți uneori eicosanoide; termenul „eicosa” înseamnă 20 atomi de carbon.

Rolul prostaglandinelor ca mediatori locali

Prostaglandinele și compușii lor înrudiți sunt produse în cantități mici practic în toate țesuturile. În general își exercită efectul local la nivelul țesuturilor unde sunt sintetizate și sunt metabolizate rapid chiar unde acționează, cu formare de produși inactivi. Prin urmare, prostaglandinele nu realizează concentrații sanguine semnificative. Tromboxanii, leucotrienele și acizii hidroperoxieicosatetraenoic și hidroxieicosatetraenoic (HPETE și respectiv HETE) sunt lipide înrudite sintetizate din aceiași precursori ca prostaglandinele și care folosesc căi ce se întrepătrund cu ale acestora.[ Komoto J., Yamada T., Watabe K., 2004]

Sinteza de prostaglandine

Acidul arahidonic – un acid gras cu 20 atomi de carbon – este principalul precursor al prostaglandinelor și compușilor înrudiți cu acestea. Acidul arahidonic reprezintă o componentă a fosfolipidelor din membranele celulare, în principal fosfatidil-inozitol și alte lipide complexe. Acidul arahidonic liber provine din fosfolipidele tisulare sub acțiunea fosfolipazei A2 și a altor acil-hidrolaze, printr-un proces controlat de hormoni și alți stimuli. Există două căi principale de sinteză a eicosanoidelor pornind de la acidul arahidonic.

Calea ciclooxigenazei: Toate eicosanoidele (prostaglandine, tromboxani și prostacicline) cu structură inelară sunt sintetizate pe calea ciclooxigenazei. Au fost identificate două izoforme înrudite ale enzimei ciclooxigenază. Ciclooxigenaza-1 (COX-1) este responsabilă pentru producția fiziologică de prostanoide, în timp ce ciclooxigenaza-2 (COX-2) este enzima care determină creșterea sintezei de prostanoide înregistrată în zonele afectate de boli cronice și inflamație. COX-1 este o enzimă constitutivă care reglează procese celulare normale precum citoprotecție gastrică, homeostazie vasculară, agregare plachetară și funcționarea normală a sistemului reproducător și renal. COX-2 este exprimată constitutiv numai în anumite țesuturi precum creier, rinichi și os. Expresia ei în alte zone crește în caz de inflamație cronică. Între secvențele de aminoacizi ale celor două enzime există un procentaj de omologie de 60%. Însă conformațiile situsurilor de legare a substratului și ale regiunilor catalitice diferă. De exemplu, canalul pentru substrat est

Sinteza de prostaglandine

Acidul arahidonic – un acid gras cu 20 atomi de carbon – este principalul precursor al prostaglandinelor și compușilor înrudiți cu acestea. Acidul arahidonic reprezintă o componentă a fosfolipidelor din membranele celulare, în principal fosfatidil-inozitol și alte lipide complexe. Acidul arahidonic liber provine din fosfolipidele tisulare sub acțiunea fosfolipazei A2 și a altor acil-hidrolaze, printr-un proces controlat de hormoni și alți stimuli. Există două căi principale de sinteză a eicosanoidelor pornind de la acidul arahidonic.

Calea ciclooxigenazei: Toate eicosanoidele (prostaglandine, tromboxani și prostacicline) cu structură inelară sunt sintetizate pe calea ciclooxigenazei. Au fost identificate două izoforme înrudite ale enzimei ciclooxigenază. Ciclooxigenaza-1 (COX-1) este responsabilă pentru producția fiziologică de prostanoide, în timp ce ciclooxigenaza-2 (COX-2) este enzima care determină creșterea sintezei de prostanoide înregistrată în zonele afectate de boli cronice și inflamație. COX-1 este o enzimă constitutivă care reglează procese celulare normale precum citoprotecție gastrică, homeostazie vasculară, agregare plachetară și funcționarea normală a sistemului reproducător și renal. COX-2 este exprimată constitutiv numai în anumite țesuturi precum creier, rinichi și os. Expresia ei în alte zone crește în caz de inflamație cronică. Între secvențele de aminoacizi ale celor două enzime există un procentaj de omologie de 60%. Însă conformațiile situsurilor de legare a substratului și ale regiunilor catalitice diferă. De exemplu, canalul pentru substrat este mai larg și mai flexibil la COX-2 decât la COX-1 , iar spatiul din zona situsului de atașare a inhibitorilor este mai mare în cazul COX-2 (Figura 2). [Notă: Aceste diferențe structurale între COX-1 și COX-2 au permis dezvoltarea unor inhibitori selectivi ai COX-2.](2, pag.526) O altă caracteristică distinctivă a COX-2 este faptul că expresia ei este indusă de mediatori inflamatori precum TNF-α și IL-1, însă totodată este inhibată farmacologic de glucocorticoizi (Figura 3), ceea ce pare a contribui la efectele antiinflamatorii semnificative ale acestor medicamente.

Calea lipooxigenazei: În mod alternativ, mai multe lipooxigenaze pot acționa asupra acidului arahidonic formând 5-HPETE, 12-HPETE și 15-HPETE- derivați peroxidați instabili care sunt convertiți la derivații hidroxilați corespunzători (HETE) sau la leucotriene ori lipoxine, în funcție de țesut (fig. 3). Medicamentele antileucotriene (ex. zileuton, zafirlukast și montelukast) sunt utile în tratamentul formelor moderate sau severe de astm.

Acțiunile prostaglandinelor

Multe dintre acțiunile prostaglandinelor sunt mediate de atașarea lor la o mare varietate de receptori de membrană celulară diferiți, care acționează prin intermediul proteinelor G; ulterior, acestea activează sau inhibă adenilat-ciclaza sau stimulează fosfolipaza C. Aceasta determină amplificarea formării de diaciglicerol și inozitol 1,4,5-trifosfat. Prostaglandina F2α (PGF2α), leucotrienele și tromboxanul A2 (TXA2) mediază anumite acțiuni prin activarea metabolismului fosfatidil-inozitolului, ceea ce conduce la creșterea concentrației intracelulare a calciului. Prostaglandinele și metaboliții lor- produși endogen în țesuturi- acționează ca semnale locale care realizează reglajul de finețe al răspunsului unui anumit tip celular. Funcțiile acestora variază larg, în raport cu țesutul și de enzimele specifice care sunt disponibile în căile metabolice din situsul respectiv. De exemplu, eliberarea plachetară de TXA2 în prezența unei leziuni tisulare declanșează recrutarea de noi plachete în vederea agregării (prima etepă a formării cheagului), precum și vasoconstricția locală. PGI2- produsă de celulele endoteliale- are efecte opuse, adică inhibă agregarea plachetară și produce vasodilatație. Efectul net asupra plachetelor și vaselor sanguine depinde de echilibrul între aceste două prostaglandine.

D. Prostaglandine: indicații terapeutice

Prostaglandinele dețin un rol major în modularea durerii, inflamației și febrei. Ele controlează și numeroase funcții fiziologice, cum ar fi secreția de acid și producția gastrointestinală de mucus, contracțiile uterine și fluxul sanguin renal. Totodată, prostaglandinele se numără printre mediatorii chimici eliberați în cursul proceselor alergice și inflamatorii. [Komoto J., Yamada T., Watabe K., 2004]

I.4 Baze farmacologice

I.4.1.Clasificarea

Clasificarea acestor medicamente se face în funcție de criteriile terapeutice și chimice:

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): sunt substanțe care fac parte din grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare, la care predomina efectul antiinflamator, fiind utilizate în scop antiinflamator și analgezic. Ca antireumatice au efect imediat, dar de durată scurtă după întreruperea administrării. Au acțiune simptomatic-patogenică, diminuând sau înlăturând unele simptome și semne ale inflamației în bolile reumatice cronice, dar nemodificând evoluția procesului patologic.

Antireumatice specifice: au acțiune lentă fără efect antiinflamator. Se utilizează ca terapie “de bază” sau “modificatoare a bolii” în poliartrita reumatoidă. Efectul acestora apare după 2-3 luni și persistă luni-ani după întreruperea administrării, influențând unele componente patogenice și modificând evoluția procesului reumatic.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

Acizi carboxilici:

Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat

Derivați de acid acetic:

derivați de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac;

derivati de acizi carbociclici și heterocicli acetici: indometacina, sulindac, tolmetina, lonazolac, ketorolac;

Derivați de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen;

Derivați de acid fenamic (fenamați): acid flufenamic, acid mefenamic, acid meclofenamic, acid niflumic, acid tolfenamic, etofenamat;

Acizi enolici

Pirazolone: fenilbutazona;

Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;

Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generația a II-a):

Blocante selective: meloxicam, nabumetona, etodolac, nimesulid;

Blocante specifice (coxibe): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.

Antireumatice specifice:

Compuși de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin;

Antimalarice de sinteză: clorochina și hidroxiclorochina;

Derivați tiolici: penicilamina;

Imunodepresive: metotrexatul (și alte citotoxice), ciclosporina;

Sulfasalazina [A.N. Cristea, 2009]

I.4.2. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

I.4.2.1. Farmacocinetică

Diversitatea chimică a AINS are drept consecință o gamă largă de caracteristici farmacocinetice. Deși există multe deosebiri în cinetica AINS acestea posedă unele proprietăți generale comune. Aproape toți compușii sunt acizi organici slabi (excepție face nabumetona care este un prodrog care este metabolizat la principiul activ acid). Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, iar alimentele nu le modifică substanțial biodisponibilitatea. Cele mai multe AINS sunt metabolizate în proporție ridicată unele prin mecanisme de fază I și II, iar altele numai prin glucuronoconjugare directă (faza a II-a). Deși excreția renală este cea mai importantă cale de eliminare, aproape toate suferă variate grade de excreție biliară și reabsorbție (ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul tractului intestinal inferior se corelează cu cantitatea implicată în acest ciclu. Cea mai mare parte a AINS sunt legate în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 98%), de obicei de albumine. Unele (de ex. ibuprofen) sunt amestecuri racemice, în timp ce altele (naproxenul) se prezintă ca un singur enantiomer și puține nu prezintă un centru chiral (ex. diclofenac).

Toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial după administrări repetate. Medicamentele cu perioada de înjumătățire scurtă persistă în articulații un timp mai îndelungat decât poate fi prevăzut în funcție de semiviața lor biologică, în timp ce medicamentele cu perioadă de înjumătățire lungă dispar din lichidul sinovial cu o viteză proporțională cu acest parametru farmacocinetic.[ Ion Fulga, 2005]

I.4.2.2. Farmacodinamie

Antiinflamatoarele nesteroidiene prezintă următoarele acțiuni:

acțiunea antiinflamatoare (relativ mai redusă față de antiinflamatoarele steroidiene) variază ca intensitate între diferitele substanțe;

acțiunea analgezică: comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului;

acțiunea antipiretică (nu este utilă terapeutic);

acțiunea antiagregantă plachetară (prezentă la acidul acetilsalicilic, indometacină, fenilbutazonă);

favorizarea închiderii canalului arterial la nou-născut (indometacină).

Mecanism de acțiune: mecanismul acțiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

Diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2) reprezintă un mecanism extrem de important. AINS clasice inhibă ambele tipuri de ciclooxigenază. Inhibarea COX-2 explică efectul antiinflamator, analgezic (și antipiretic), în timp ce inhibarea COX-1 explică o serie de reacții adverse de felul lezării mucoasei gastrointestinale sau afectării toxice a rinichiului. Inhibitorii selectivi și specifici de COX-2 au proprietăți antiinflamatorii și analgezice cu risc mai mic de reacții adverse obișnuite la AINS clasice (Fig 4)

Fig. 4: Biosinteza derivaților acidului arahidonic și intervenția antiinflamatoarelor nesteroidiene și a glucocorticoizilor

Variate AINS au, posibil, mecanisme adiționale de acțiune incluzând:

inhibarea activării celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile) cu diminuarea formării de endoperoxizi și radicali liberi);

diminuarea formării și acțiunii moleculelor de adeziune de către celulele endoteliale, leucocite, plachete;

inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;

reglarea “down” a producerii de interleukină-1 (IL-1);

interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu;

inhibarea și a lipoxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen). [A.N. Cristea, 2009]

I.4.2.3. Farmacotoxicologie

AINS pot provoca reacții adverse:

digestive: discomfort gastric, grețuri, vomă, diaree, ulcer gastro-intestinal, hemoragie digestivă, perforație; În funcție de reacțiile adverse gastrointestinale serioase pe care le pot produce, AINS se pot clasifica:

a). cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona;

b). cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac;

c). cu cel mai mic risc: ibuprofen.[ Rostom A, et all, 2002]

alergice: rinite, urticarie, erupții, edem angioneurotic, astm bronșic;

respiratorii: tuse, febră, eozinofilie cu infiltrate pulmonare bilaterale la alergici;

nervoase: cefalee, amețeli, tinitus, stări confuzionale, halucinații, tulburări auditive;

hematolitice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitică (în caz de deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază), excepțional aplazie medulară, agranulocitoză, risc trombotic pentru coxibe;

hepatotoxice (rare);

retenție hidrosalină, insuficiență renală acută reversibilă (rar);

accidente severe (rareori) (sindroame: Lyell, Steven-Johnson, Reye).[ Warden SJ, 2010]

I.4.2.4. Farmacoterapie

Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă medicația utilă în grade variate în tratamentul tuturor afecțiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare). S-au dovedit utile, de asemenea, în dureri postoperatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase).

a). În afecțiuni reumatismale:

tratamente de scurtă durată (în perioade de acutizare) în artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri și inflamații posttraumatice;

tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii cronice (în special poliartrită reumatoidă, spondilită anchilozantă), artroze dureroase;

b). În afara afecțiunilor reumatismale: angine, otite, colici nefretice, tromboflebite, hemoroizi, dismenoree, unele afecțiuni stomatologice, esofagita de reflux și postiradiere, eritem nodos, persistența canalului arterial la nou-născut. [Simone Rossi, ed. 2006]

I.4.2.5. Recomandări, precauții

Sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul inițial, la dozele cele mai mici. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutină în poliartrita reumatoidă sau artroze, ci se preferă față de alte AINS numai când sunt clar indicate:

la bolnavii cu antecedente de ulcer gastroduodenal, perforație, hemoragie gastrointestinală, la care utilizarea lor trebuie atent evaluată;

la bolnavi cu risc crescut de efecte adverse gastrointestinale (vârsta peste 65 ani, asociere cu medicamente care cresc riscul reacțiilor adverse digestive, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS).

Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi și specifici de COX-2 sunt diminuate de asocierea cu acid acetilsalicilic în doze mici, iar asocierea cu antiacide gastrice nu este justificată. [Green GA ,2001]

I.4.2.6. Principii de utilizare:

alegerea AINS în funcție de indicații;

principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinică;

ritmul de administrare: de obicei o doză mai mare la început (3-7 zile) apoi una mai redusă;

de evitat calea injectabilă;

protecția gastrică preventivă (alimentară, medicamentoasă) este utilă pentru AINS clasice. [A.N. Cristea, 2009]

I.4.2.7. Interacțiuni:

AINS cresc timpul de sângerare (în asociere cu alcoolul în cantități mari) și cresc riscul de sângerare (în asociere cu heparina și anticoagulantele orale). Cresc toxicitatea fenitoinei și litiului. Asocierea cu antihipertensive (tiazide, furosemid, captopril) scade efectul diuretic și antihipertensiv. La bolnavii deshidratați pot produce insuficiență renală acută. AINS nu se asociază între ele (deoarece crește riscul ulcerogen și de hemoragii digestive). [Lee A, et all, 2007]

I.4.2.8. Contraindicații

Ulcerul gastric sau duodenal în evoluție;

Hipersensibilitate și alergie specifică la preparatele AINS;[ Moore DE,2002]

Hemopatii și diateze hemoragice;

Insuficiența renală gravă;

Insuficiența hepatică;

Astm bronșic;

În timpul sarcinii și la copii mai mici de 15 ani.[ Østensen ME, et all, 2004 ; Nakhai-Pour HR, et all, 2011]

I.4.2.9. AINS: baza terapiei simptomatice în afecțiunile reumatismale

AINS constituie baza terapiei simptomatice în PR, ele reducând durerea și inflamația articulară caracteristică bolii. AINS se indică în toate formele de boală activă (medii, moderate, severe).

În alegerea între AINS se va ține cont de factorii individuali ai pacientului (afecțiuni gastro-intestinale, afecțiuni hepatice, astm, IR, boli cardio-vasculare). AINS va fi administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se preferă AINS cu timp de înjumătățire lung.

Ca factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS, sunt:

vârsta peste 65 ani;

antecedentele de ulcer, HDS;

asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante;

utilizarea prelungită la doze mari;

consumul de alcool, fumatul;

prezența Helicobacter pylori;

comorbidități cardio-vasculare, renale, hepatice, diabet zaharat.

[Trelle S, et all, 2011]

Cei mai importanți parametri luați în calcul pentru evaluarea gradului de activitate curentă a bolii sunt:

Numărul de articulații dureroase (NAD)

Numărul de articulații tumefiate (NAT)

Evaluarea funcțională (HAQ)

Durerea, evaluarea globală a activității bolii (de către pacient și medic)

Evaluarea funcțională

Reactanții de fază acută (VSH, PCR)

Rezultatele multor studii și practica curentă au confirmat valoarea monitorizării pentru durere și tumefacție (utilizând scala 0: absent și 1: prezent) a celor 28 de articulații recomandate de EULAR (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi-bilateral).

Pentru cuantificarea durerii se folosesc scalele vizuale: analogă (SVA 100mm) sau numerică (1-10) (figura 5).[Farmacopeea Română, 2010]

0-lipsa durerii 100-durere maximă

Fig. 5: Scala vizuală analogă

În încercarea de a include mai mulți parametri de activitate într-o singură evaluare care să furnizeze date cât mai complexe, s-a recurs la indici combinați (compoziți) de activitate a bolii. Dintre aceștia, cel mai folosit în practica curentă este DAS28 (disease activity score) pentru cele 28 de articulații precizate mai sus și include numărul de articulații dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), numărul de articulații tumefiate din totalul de 28 evaluate (SW28), VSH sau PCR, starea generală de sănătate (GH) apreciată pe scală vizuală analogă (SVA). Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activității, asupra bolii. Boala este considerată:

intens activă: DAS28˃5,1;

cu activitate normală: DAS=3,2-5,1;

cu activitate redusă: DAS28˂3,2;

în remisie: DAS28˂2,6.

Creșterile ACR de răspuns (ACR 20/ ACR 50/ ACR 70) apreciază dacă există ameliorare de 20%, 50%, 70%, în cel puțin 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a activității bolii-medic; durere; reactanții de fază acută (VSH, PCR); evaluare funcțională (HAQ).

PR este considerată în remisie dacă:

DAS 28˂2,6 sau

dacă conform criteriilor ACR 5 din următoarele criterii sunt îndeplinite cel puțin 2 luni consecutive:

redoare matinală mai puțin de 15 min.;

nu acuză astenie;

dureri articulare;

tumefiere articulară;

valoarea VSH este ˂30mm/h la bărbați și ˂20mm/h la femei.[ American College of Rheumatology (ACR),2010]

DAS este un indice combinat, care s-a utilizat pentru evaluarea activității bolii și pentru calcularea căruia sunt necesare mai multe componente: numărul articulațiilor tumefiate și dureroase, calculate conform indicelui articular Ritchie / indicelui articular 28, VSH (mm/h), activitatea globală a bolii determinată după scara vizuală analogă (100mm) (tabelul I).

Tabel I: Gradul de activitate a bolii in funcție de valoarea DAS/DAS28

PR este o artropatie cronică, cu caracter progresiv distructiv și deformant, însoțită de multiple manifestări sistemice.

PR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent, cu o prevalență de ~1% în populația generală, putându-se estima un minim de 200 000 bolnavi în țara noastră. Incidența anuală a bolii este de 0,5 cazuri noi / 1000 locuitori pentru femei și 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru bărbați. PR este o maladie autoimună a țesutului conjunctiv de etiologie necunoscută, caracterizată prin sinovită erozivă simetrică, generând leziuni articulare severe și afectare polisistemică.

Majoritatea pacienților prezintă o evoluție cronică fluctuantă a bolii, care netratată, conduce la distrucție articulară progresivă, ireversibilă, cu deformări articulare permanente, însoțite de deficit funcțional și reducerea speranței de viață. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluție. [ (SRR) Societatea Română de Reumatologie, 2008]

Monitorizarea activității PR:

La fiecare consultație se face evaluarea semnelor subiective și obiective de boală activă:

durere articulară

redoare matinală

semne inflamatorii articulare

deficit funcțional

astenie.

Periodic se face evaluarea progresiei bolii, prin examinări paraclinice de laborator: reactanții de fază acută (PCR, VSH) și radiologice: progresia leziunilor Rx.

Inflamația presupune 4 caracteristici: rubor-roșeață, calor-căldură, dolor-durere, tumor-edem inflamator.

Artroza este o cauză majoră de dizabilitate la adult. Boala artrozică este o boală degenerativă a cartilajului articular la nivelul articulațiilor mobile. La nivelul articulațiilor are loc o distrugere mecanică a suprafeței cartilajului articular. Este una dintre cele mai frecvente afecțiuni articulare și este mai frecventă la femei. Frecvența apariției artrozei crește odată cu vârsta atingând un maxim între 55-75 de ani. Artroza poate fi localizată (mâini, picioare, genunchi, șold, coloană vertebrală) sau generalizată (când cuprinde 3 sau mai multe din zonele de mai sus).

Cea mai frecventă cauză este durerea articulară care este și cel mai important simptom al bolii. Durerea articulară este meteodependentă fiind agravată de frig și de vremea umedă.[ D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010]

I.4.3. Antireumatice specifice

I.4.3.1. Farmacodinamie

Sunt medicamente cu acțiune specifică în poliartrita reumatoidă. Aceste medicamente modificatoare ale bolii (in contrast cu AINS care sunt modificatoare ale simptomelor) prezintă următoarele caracteristici:

administrate cronic în poliartrita reumatoidă micșorează durerea, reduc inflamatia articulară;

atenuează manifestările extraarticulare (nodulii reumatoizi);

scad viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și titrul factorului reumatoid;

ameliorează prognosticul bolii;

eficacitatea se evidențiază lent (după câteva luni de tratament);

în general sunt ineficace pe modele experimentale de inflamație (la animale de experiență). [C. Stecoza, D. Dumitrescu, , 2010]

Mecanism de acțiune:(nu este încă bine cunoscut). Acesta ar fi legat de:

influențarea inflamației cronice în anumite componente patogenice;

modificarea reacției organismului (responsabilă de cronicizarea procesului inflamator);

intervenția posibilă la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii;

fenomene de imunostimulare și respectiv imunodepresie (care pot realiza beneficii prin micșorarea capacității organismului de a reacționa în mod patologic).

I.4.3.2. Farmacotoxicologie

Tratamentul cronic cu aceste medicamente este limitat de dezvoltarea unui grad de toleranță și cu deosebire de reacții adverse (care necesită control regulat și uneori obligă la oprirea tratamentului). Majoritatea bolnavilor întrerup această medicație după 1-2 ani.

Riscul toxic este comparativ mare pentru aurul injectat și mai mic pentru antimalarice și aurul administrat p.o. Unele date indică faptul că antimalaricele și metotrexatul prezintă cel mai convenabil raport toxicitate/eficacitate.

I.4.3.3. Farmacoterapie

Studii clinice controlate au arătat o eficacitate comparabilă pentru compușii de aur i.m., sulfasalazină, penicilamină și metotrexat. Aurul administrat p.o. și antimalaricele s-au dovedit mai puțin eficace.

Deoarece riscul reacțiilor adverse este relativ mare, aceste medicamente sunt obișnuit rezervate cazurilor severe de boală (refractare la măsurile terapeutice uzuale-repaus, fizioterapie, AINS, eventual glucocorticoizi intraarticular). În ultimul timp, considerând potențialul sporit de a opri evoluția și a evita leziunile distructive când sunt utilizate precoce, au început să fie indicate și în cazurile incipiente de poliartrită reumatoidă.[ A.N. Cristea, 2009]

Precizări: FDA a cerut ca prospectele pentru AINS tradiționale și pentru celecoxib să fie actualizate pentru a include următoarele precizări:

Un avertisment referitor la riscurile potențiale de evenimente trombotice, infarct miocardic și accident vascular cerebral (care pot fi fatale), precum și stipularea faptului că aceste riscuri cresc odată cu durata tratamentului, iar pacienții cu boli cardiovasculare sau factori de risc cardiovascular sunt mai expuși;

Avertizarea asupra faptului că folosirea lor este contraindicată pentru tratamentul durerii perioperatorii la pacienți tratați chirurgical prin bypass arterial coronarian;

Precizarea faptului că tratamentul se asociază cu risc crescut de reacții adverse GI severe, cum ar fi hemoragie, ulcerație și perforație gastrică sau intestinală, care pot fi fatale.

Aceste evenimente pot apărea la orice moment în cursul tratamentului și fără simptome premonitorii. Pacienții vârstnici au risc mai mare de reacții adverse GI severe. Însă aspirina s-a dovedit benefică pentru profilaxia primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare și se folosește cel mai frecvent în acest scop și nu pentru controlul durerii. [Staff, 2015]

CAPITOLUL II: Antiinflamatoare nesteroidiene

II.1.AINS clasice (generația I)

II.1.1. Acizi carboxilici

II.1.1.1.Derivați de acid salicilic: acid acetilsalicilic, diflunisal, benorilat.

ACIDUL ACETILSALICILIC

Denumire comună internațională: acidum acetylsalicylicum

Denumire chimică: acid 2 acetoxibenzoic

Denumire comercială: acid acetilsalicilic, aspirină

Fig. 6: Structură chimică a acidului acetilsalicilic

Proprietăți fizice:- cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalină, fără miros sau cu miros slab de acid acetic și cu gust acru; este greu solubilă în apă, solubilă în etanol; este esterul acidului salicilic cu acid acetic (6, pag.61)

Aspirina [AS-pir-in] este medicamentul AINS reprezentativ, fiind aprobată oficial de FDA în 1939. Reprezintă derivatul de acid salicilic folosit cel mai frecvent și este substanța cu care sunt comparați toți ceilalți agenți antiinflamatori.

1.Mecanism de acțiune: Aspirina este un acid organic slab, unic între AINS prin faptul că acetilează ireversibil (și astfel inactivează) ciclooxigenaza (figura 7). Celelalte AINS-inclusiv salicilatul-inhibă reversibil ciclooxigenaza. Aspirina este deacetilată rapid în organism de către esteraze cu formare de salicilat, care are efecte antiinflamatoare, antipiretice și analgezice. Efectele antipiretic și antiinflamator ale salicilatului sunt determinate în principal de blocarea sintezei de prostaglandine la nivelul centrilor termoreglatori din hipotalamus și în zone țintă din periferie. În plus, prin scăderea sintezei de prostaglandine, salicilatul previne și sensibilizarea nociceptorilor la stimuli mecanici și chimici. Totodată, aspirina atenuează intensitatea stimulilor dureroși în zonele subcorticale (talamus și hipotalamus).[ Richard A Harvey, et all, 2013]

Fig. 7 Metabolizarea aspirinei și acetilarea ciclooxigenazei de către aspirină

2.Acțiuni: AINS-inclusiv aspirina- au trei acțiuni terapeutice majore: reduc inflamația (efect antiinflamator), durerea (efect analgezic) și febra (efect antipiretic, figura 8). Însă-după cum este prezentat mai jos în acest capitol- nu toate AINS au aceste proprietăți în aceeași măsură.

Fig. 8: Acțiunile medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și ale acetaminofenului

Acțiune antiinflamatoare: Deoarece aspirina inhibă activitatea ciclooxigenazei, aceasta reduce formarea prostaglandinelor și modulează astfel aspectele inflamației în care prostaglandinele acționează ca mediatori. Aspirina inhibă inflamația în artrită, însă nu oprește progresia bolii și nici nu produce remisiune.

Acțiune analgezică: Se consideră că PGE2 sensibilizează terminațiile nervoase la acțiunea bradikininei, histaminei și altor mediatori chimici eliberați local în cadrul procesului inflamator. Prin scăderea sintezei de PGE2, aspirina și alte AINS inhibă senzația de durere. Salicilații se folosesc în principal pentru tratamentul durerii cu intensitate scăzută sau moderată produsă de afecțiuni musculare sau sheletice și nu pentru durerea cu origine viscerală. Combinațiile de opioide și AINS sunt eficace pentru tratamentul durerii cauzate de cancer.

Acțiune antipiretică: Febra apare când “valoarea specificată” de centrul termoreglator hipotalamic devine mai mare. Această modificare este cauzată de sinteza de PGE2, care este stimulată când agenți endogeni care induc febra (numiți agenți pirogeni; ex. citokine) sunt eliberați din leucocite activate de infecție, hipersensibilitate, cancer sau inflamație. Salicilații scad temperatura corporală la pacienții cu febră prin interferență cu sinteza și eliberarea de PGE2. Aspirina și alte AINS restabilesc valoarea normală specificată de “termostat”. Ca urmare, temperatura scade rapid la pacienții febrili datorită disipării crescute a căldurii în urma vasodilatației periferice și sudorației. Aspirina nu are un astfel de efect la persoanele cu temperatură corporală normală.[Hawley, S.et all. 2012]

Efecte respiratorii: La doze terapeutice, aspirina crește ventilația alveolară. [Notă: Salicilații decuplează fosforilarea oxidativă, ceea ce conduce la creșterea concentrației do CO2 și la intensificarea respirației.] La doze mari acționează direct asupra centrului respirator bulbar, producând hiperventilație și alcaloză respiratorie (care de obicei este compensată în totalitate prin acțiunea rinichilor). La concentrații toxice apare paralizie respiratorie centrală și se instalează acidoză respiratorie din cauza producției continue de CO2.

Efecte gastrointestinale: În mod normal, prostaciclina (PGI2) inhibă secreția gastrică de acid, în timp ce PGE2 și PGF2α stimulează sinteza de mucus protector atât în stomac cât și în intestinul subțire. În prezența aspirinei aceste prostanoide nu se formează, ceea ce conduce la creșterea secreției acide gastrice și la diminuarea producției de mucus. Consecințele pot fi apariția durerii epigastrice, ulcerațiilor, hemoragiilor și anemiei feriprive. La doze de 1-4,5g/zi, aspirina poate induce pierderea a 2-8 ml sânge în scaun zilnic. Preparatele tamponate sau gastrorezistente nu previn decât marginal această problemă. Agenții folosiți pentru prevenirea ulcerelor gastrice și/sau duodenale includ misoprostol (un derivat de PGE1) și inhibitori ai pompei de protoni (IPP) precum esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, omeprazol, pantoprazol și rabeprazol. IPP se folosesc și pentru tratamentul ulcerelor induse de AINS, fiind indicați mai ales dacă pacientul continuă să necesite administrare de AINS. Antihistaminicele H2 (cimetidină, famotidină, nizatidină și ranitidină) ameliorează dispepsia cauzată de AINS, însă pot masca simptomele GI severe și nu par a fi la fel de eficace ca IPP pentru vindecarea și prevenirea ulcerelor.

Efecte plachetare: TXA2 amplifică agregarea plachetară, în timp ce PGI2 o reduce. Dozele mici de aspirină (81-325mg/zi) inhibă ireversibil producția plachetară de tromboxan prin acetilarea ciclooxigenazei (figura 9).[Haynes, William M., 2011]

Fig. 9: Aspirina inhibă ireversibil ciclooxigenaza-1 plachetară

Deoarece plachetele nu au nucleu, acestea nu pot sintetiza enzima iar deficitul de tromboxan persistă pe toată durata lor de viață (3-7 zile). Ca urmare a diminuării producției de TXA2, agregarea plachetară (prima etapă în formarea trombului) este redusă, iar acest efect antiplachetar se manifestă prin prelungirea timpului de sângerare. Totodată, aspirina inhibă ciclooxigenaza în celulele endoteliale, cu reducerea consecutivă a formării de PGI2. Însă celulele endoteliale au nuclei și pot resintetiza această enzimă.

Efecte renale: Inhibitorii de ciclooxigenază scad sinteza de PGE2 și PGI2, prostaglandine responsabile pentru menținerea fluxului sanguin renal, în special în prezența agenților vasoconstrictori circulanți (figura 10). Diminuarea sintezei de prostaglandine poate conduce la retenție de sodiu și apă și determină edeme și hiperkaliemie la unii pacienți. Toți AINS pot cauza și nefrită interstițială.[Madan RK, Levitt J, 2014]

Fig. 10: Efectele renale ale inhibiției sintezei de prostaglandine de către AINS.

3. Indicații terapeutice:

a. Utilizare ca antiinflamatoare, antipiretice și analgezice: Derivații de acid salicilic se folosesc pentru tratamentul gutei, febrei reumatice, osteoartritei și AR. Acești agenți sunt utilizați și în tratamentul afecțiunilor frecvente (cefalee, artralgii, mialgii) care necesită analgezie.

b. Aplicări externe: Acidul salicilic se administrează topic pentru tratamentul acneei, clavusurilor, calusurilor și verucilor. Salicilatul de metil (ulei de perișor) este utilizat extern pentru a contracara efectul iritant al unguentelor.

c. Indicații cardiovasculare: Aspirina se folosește pentru inhibiția agregării plachetare. Dozele mici sunt utilizate profilactic pentru

1). Reducerea riscului de atacuri ischemice tranzitorii recurente (AIT) și accident vascular sau deces la persoane care au avut unul sau mai multe episoade de AIT sau accidente vasculare

2). Scăderea riscului de deces la pacienții cu infarct miocardic acut

3). Scăderea riscului de infarct miocardic nefatal și/sau deces la pacienți cu antecedente de infarct miocardic sau angină pectorală instabilă

4). Reducurea riscului de infarct miocardic și moarte subită la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă

5). Scăderea riscului cardiovascular la pacienții tratați prin anumite proceduri de revascularizare. [Schjerning Olsen AM, et all, 2011]

4. Farmacocinetică:

a. Administrare și distribuție: După administrare orală, salicilații neionizați sunt absorbiți pasiv- parțial din stomac, dar mai ales din zona proximală a intestinului subțire (dizolvarea tabletelor este favorizată de ph-ul intestinal mai înalt). Absorbția rectală a salicilaților este lentă și variabilă. Salicilații trebuie evitați la copii și adolescenți (<20 ani) cu infecții virale precum varicelă sau gripă, pentru a preveni apariția sindromului Reye. Salicilații (cu excepția diflunisal) traversează atât bariera hematoencefalică cât și placenta și se absorb prin tegumentul intact (în special salicilatul de metil).

b. Doză: Salicilații au activitate analgezică la doze mici. Însă numai la doze mari au activitate antiinflamatoare (figura 11). De exemplu, două tablete a 325 mg aspirină administrate de patru ori pe zi produc analgezie, în timp ce 12-20 tablete pe zi au atât efect analgezic cât și antiinflamator. Pentru profilaxia pe termen lung a infarctului miocardic doza este 81-162 mg/zi; la pacienții cu AR sau osteoartrită doza inițială este 3grame/zi; profilaxia accidentului vascular se realizează cu 50-325mg/zi; iar la pacientul cu infarct miocardic acut se administrează o doză de 162-325 mg aspirină netamponată care trebuie mastecată și înghițită imediat.[ Richard A Harvey, et all, 2013]

c. Metabolizare: La doze de 650mg/zi, aspirina este hidrolizată de către esteraze tisulare și sanguine, cu formare de salicilat și acid acetic. Salicilatul este convertit intrahepatic la conjugați hidrosolubili epurați rapid de rinichi, astfel încât eliminarea se realizează conform unei cinetici de ordinul întâi și timpul de înjumătățire serică este 3,5 ore. La doze antiinflamatorii (>4g/zi) calea de metabolizare hepatică devine saturată și se observă o cinetică de ordinul zero, timpul de înjumătățire devenind >15 ore.

Pentru saturarea enzimelor hepatice tratamentul trebuie continuat câteva zile până la o săptămână. Fiind un acid organic, salicilatul este secretat în urină și poate afecta excreția acidului uric. Astfel, la doze mici de aspirină secreția renală de acid uric scade, în timp ce la doze mari secreția de acid uric crește. Prin urmare, aspirina trebuie evitată la pacienții cu gută. Atât funcția hepatică cât și cea renală trebuie monitorizate periodic la cei care primesc tratament pe termen lung cu doze mari de aspirină, iar aspirina trebuie evitată la pacienții cu boli renale cronice. [A.N. Cristea, 2009]

5. Efecte adverse:

a. Gastrointestinale: Cele mai frecvente efecte GI ale salicilaților sunt disconfortul epigastric, greața și vomă. Hemoragia GI microscopică este aproape universală la pacienții tratați cu salicilați. [Notă: Aspirina este un acid. Deoarece moleculele de aspirină sunt neutre la pH-ul gastric, acestea pătrund ușor în celulele mucoasei unde devin ionizate (încărcate negativ) și se acumulează, existând astfel riscul de apariție a leziunilor celulare directe. Pentru ameliorarea dispepsiei, aspirina trebuie administrată împreună cu alimente și volume mari de fluide. În plus, se poate administra concomitent misoprostol sau un IPP.

b. Hematologice: Acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei plachetare reduce nivelul trombocitar de TXA2, cu inhibiția consecutivă a agregării plachetare și prelungirea timpului de sângerare. Din acest motiv, aspirina nu trebuie administrată cel puțin o săptămână înainte de intervențiile chirurgicale. Pacienții tratați cu salicilați trebuie să primească doze mai mici de anticoagulante, fiind necesară monitorizarea atentă și consilierea lor specifică.

c. Respiratorii: La doze toxice, salicilații cauzează depresie respiratorie și acidoză metabolică necompensată.

d. Metabolice: Dozele mari de salicilați produc decuplarea fosforilării oxidative. Energia folosită în mod normal pentru producția de adenozin trifosfat este disipată sub formă de căldură, ceea ce explică hipertermia cauzată de salicilații administrați în cantități toxice.

e. Hipersensibilitate: Aproximativ 15% din pacienții care iau aspirină prezintă reacții de hipersensibilitate. Simptomele de alergie adevărată includ urticarie, bronhoconstricție și angioedem. Cazurile fatale de șoc anafilactic sunt rare.

Manifestările alergice produse de tratamentul cu acid acetilsalicilic sunt întâlnite în practică cu frecvență mai mare decât după administrarea de salicilat de sodiu. Variate ca formă de manifestare și ca intensitate, accidentele alergice pot fi de gravitate extremă în cazurile de hipersensibilizare, care pot ajunge până la exitus (mai ales la copii). În general, însă, manifestările cele mai frecvent întâlnite sunt cele de mică intensitate, cele de gravitate extremă fiind excepționale.

Febra medicamentoasă poate apărea ca unică formă de manifestare a sensibilizării la acidul acetilsalicilic sau, însoțind alte manifestări alergice: erupții cutanate, accesele bronhiolospastice, edemele. Raritatea acestui accident terapeutic, în raport cu celelalte manifestări produse prin același mecanism, este foarte probabil în legătură cu acțiunea antipiretică a substanței. Febra medicamentoasă postacetilsalicilică ridică, uneori, probleme dificile de interpretare, deoarece ea reprezintă rezultanta celor două acțiuni ale substanței: ascensiunea termică prin procesul alergic (acțiune nedorită) și readucerea spre normal a temperaturii, prin acțiune asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării (acțiunea principală pentru care este folosită în terapeutică). Ascensiunea termică poate ajunge la 38-39 grade (când temperatura bolnavului înainte de instituirea tratamentului nu depășea 37-38 grade) sau poate crește până la 40 grade, în cazurile în care febra preexista administrării acidului acetilsalicilic. Dacă febra medicamentoasă apare după 7-10 zile de tratament, când ascensiunea termică din cadrul afecțiunii pentru care s-a recomandat tratamentul cu acid acetilsalicilic a diminuat sau dispărut, atunci este ușor de interpretat ca fiind corelată cu medicamentul. Mai dificil este de a interpreta ca febră medicamentoasă persistența ascensiunii termice la bolnavii la care manifestările clinice și modificările biologice (V.S.H., hemograma, fibrinogenul sanguin, fracțiunile electroforetice plasmatice) atestă diminuarea infecției reumatice. În aceste cazuri, se impune mult discernământ, pentru a evita erorile regretabile, interpretând drept febră medicamentoasă ascensiunea termică produsă de altă cauză decât cea a bolii de bază (infecții supaadăugate, abcese la locul de introducere parenterală a unor medicamente).

De mare ajutor în stabilirea originii alergice a febrei sunt celelalte manifestări patologice care traduc o stare de hipersensibilizare a organismului și care evoluează concomitent (erupțiile cutanate, edemele angioneurotice, accesele de dispnee paroxistică, etc.).

Erupțiile cutanate sunt relativ frecvente ca manifestare alergică produsă de acidul acetilsalicilic, însă, de cele mai multe ori, sunt lipsite de gravitate. Ele se caracterizează printr-un polimorfism clinic, de la simple erupții eritematoase, pruriginoase, erizipeloide, scarlatiniforme, pemfigoide, peteși ale până la cele descuamative și buloase, al căror prognostic este rezervat. Uneori, aspectul erupției este acneiform, situație care, ca și în cazul celorlalți derivați ai acidului salicilic, pretează la confuzie cu bromismul la bolnavii care au primit sedative bromate (calciu bromat, Bromosedin, Bromoval etc.).

Întrucât, în general, intensitatea erupțiilor cutanate nu este mare și au tendință spontană de regresiune, apariția acestor manifestări de sensibilizare nu impun renunțarea la această medicație. Dacă, după câteva zile, erupția nu dispare, utilizarea substanțelor antihistaminice poate fi de un real folos, atât prin acțiunea antihistaminică, cât și prin cea sedativă centrală, care neutralizează pe cea stimulantă a sistemului nervos central, pe care o exercită acidul acetilsalicilic.

Dacă tratamentul antialergic susținut (substanțe antihistaminice, săruri de calciu, hiposulfit de sodiu etc.) se dovedește ineficient, atunci trebuie să se renunțe la acidul acetilsalicilic, deoarece poate produce, prin administrare în continuare, accidente terapeutice grave.

Edemele angioneurotice, ale buzelor, limbii, pleoapelor sunt întâlnite aproximativ cu aceeași frecvență ca și erupțiile cutanate; deseori, însă, ele nu sunt interpretate în corelație cu medicația acetilsalicilică, fiind considerate ca manifestare clinică a bolii de bază, pentru care s-a instituit tratamentul respectiv. În general, lipsite de gravitate, edemele alergice nu ridică probleme deosebite de tratament, cu excepția localizării laringiene; obstrucția laringiană și eventualul bronhiolospasm, pe care îl produce acidul acetilsalicilic duce la insuficiență respiratorie acută, care constituie o urgență medicală. Administrarea de substanțe cu acțiune simpaticomimetică constituie atitudinea terapeutică cea mai eficace; se face apel, în aceste cazuri, la adrenalină (1mg subcutanat, repetat, la nevoie, la interval de 2-4 ore) sau la efedrină (50mg subcutanat, intramuscular sau în aerosoli).

Accesele de dispnee paroxistică pot apărea ca singurele manifestări de sensibilizare la acidul acetilsalicilic sau pot însoți celelalte manifestări alergice la medicament: edemele, erupțiile cutanate sau febra medicamentoasă. Accident terapeutic mai mult impresionant decât grav, dispneea apare în mod brusc la persoane indemne de tulburări morfofuncționale respiratorii; este predominant inspiratorie, durează un timp relativ scurt, după care- la fel de brusc cum s-a instalat- dispare, respirația revenind la normal. La bolnavii cu manifestări bronhiolospastice (astm bronșic, manifestări astmatiforme la bronșiticii cronici), administrarea de acid acetilsalicilic poate precipita, întreține sau agrava accesele bronhiolospastice.

O dată declanșat accesul de astm bronșic, acesta cedează în general prompt la medicația bronhiolospasmolitică: izoprenalina în aerosoli și teofilina și derivații săi, intravenos sau în aerosoli. Apariția acceselor de dispnee în timpul tratamentului cu acid acetilsalicilic impune prudență în administrarea ulterioară a substanței, iar după alți autori chiar renunțarea la această medicație, dată fiind gravitatea potențială a acestui tip de accident terapeutic.[ Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 2000]

f. Sindrom Reye: Aspirina și alți salicilați administrați în cursul infecțiilor virale au fost asociați cu creșterea incidenței sindromului Reye, care adeseori are evoluție fatală prin hepatită fulminantă asociată cu edem cerebral. Acest sindrom apare în special la copii, care trebuie să primească acetaminofen în loc de aspirină pentru reducerea febrei. Ibuprofenul este de asemenea adecvat.[Richard A Harvey, et all, 2013]

g. Renale: Tulburările funcționale renale apar în timpul tratamentului cu acid acetilsalicilic, mai ales în administrările de lungă durată. Ca și în cazul salicilatului de sodiu, acestea nu au decât în mod excepțional expresie clinică, în general tulburările renale fiind decelate numai la examenul biochimic al urinii. Astfel sunt evidențiate albuminurie, hematurie și cilindrurie, care numai rareori sunt importante, în rest fiind de intensitate mică.

Ca efect secundar nedorit în cursul terapiei cu acid acetilsalicilic se poate considera, în funcție de condițiile fiziopatologice respective, creșterea eliminării urinare a acidului uric. Dacă scăderea uricemiei poate constitui un efect dorit al acestei medicații, în schimb eliminarea unor mari cantități de acid uric și de urați poate fi cauză a precipitării acestora sub formă de microcristalurie sau chiar de concrețiuni. În acest din urmă caz bolnavii se plâng de dureri lombare difuze sau tabloul clinic poate fi de colică renală.[ Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 2000]

h. Interacțiuni medicamentoase: Administrarea concomitentă de salicilați împreună cu medicamente din numeroase clase terapeutice poate produce efecte secundare indezirabile. Deoarece aspirina este inclusă în multe produse eliberate fără rețetă, pacienții trebuie sfătuiți să citească prospectele pentru a afla conținutul de aspirină și a evita astfel o supradozare. Salicilatul se leagă în proporție de 80-90% la proteinele plasmatice (albumină) și poate fi deplasat de la acest nivel, cu creșterea consecutivă a concentrației formei libere. În mod invers, aspirina poate deplasa alte medicamente care se leagă în proporție înaltă la proteine- cum ar fi warfarină, fenitoină sau acid valproic- crescând concentrațiile pentru formele libere ale agenților respectivi (Figura 12).

Fig. 12: Medicamente care interacționează cu salicilații

Tratamentul cronic cu aspirină trebuie evitat la pacienții care primesc probenecid sau sulfinpirazonă, deoarece acești agenți măresc excreția renală de acid uric, în timp ce aspirina (la doze mai mici de 2g/zi) scade eliminarea de acid uric. Administrarea concomitentă de aspirină și ketorolac este contraindicată din cauza riscului crescut de hemoragii GI și inhibiție a agregării plachetare.

i. Utilizare în timpul sarcinii: În ceea ce privește utilizarea în cursul sarcinii, conform clasificării FDA aspirina este inclusă în categoria C de risc pentru primul și al doilea trimestru și în categoria D de risc pentru al treilea trimestru. Deoarece salicilații se excretă în laptele matern, aspirina trebuie evitată în timpul sarcinii și în perioada de alaptare. [Richard A Harvey, et all, 2013]

j. Transpirația constituie unul dintre efectele mai mult neplăcute decât grave ale tratamentului cu acid acetilsalicilic. Ea apare încă de la primele administrări și se accentuează pe măsură ce se prelungește durata tratamentului.

Transpirația, pe de o parte, și vasodilatația cutanată, pe de alta, constituie principalii factori care contribuie la creșterea termolizei. Aceasta, împreună cu acțiunea centrală asupra centrilor hipotalamici ai termoreglării, sunt cele două mecanisme principale prin care acidul acetilsalicilic își exercită acțiunea antipiretică.

Creșterea cantității de apă eliminată prin transpirație poate să fie nu numai neplăcută dar și dăunătoare, pe lângă pierderile de apă (și acestea destul de importante), pe această cale se pierd și electroliți, care, în anumite condiții și pe un anumit teren metabolic, pot duce la instalarea unor diselectrolitemii.

Încercările biochimice și farmacologice de a diminua sau suprima hipersudorația postacetilsalicilică rămânând fără rezultat, este recomandabil a se respecta condițiile de igienă (schimbarea lenjeriei, evitarea curentului), în vederea evitării eventualelor complicații infecțioase intercurente. [Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 2000]

6. Toxicitate: Intoxicația cu salicilat poate fi ușoară sau severă. Forma ușoară este numită salicilism și se caracterizează prin greață, vomă, hiperventilație marcată, cefalee, confuzie mentală, amețeală și tinitus (țiuit sau huruit în urechi). După administrarea unor doze mari de salicilat ppate apărea intoxicație severă. Simptomele prezentate mai sus sunt urmate de neliniște, delir, halucinații, convulsii, comă, acidoză respiratorie și metabolică și deces prin insuficiență respiratorie. [Madan RK, Levitt J, 2014]

Farmacoepidemiologie: Contraindicații:

ulcer gastro-duodenal, gastrite,

diateză hemoragică,

astm bronșic,

alergie la salicilați,

sarcină (întârzie travaliul),

este contraindicat înainte de o intervenție chirurgicală cu minim 1 săptămână.

Interacțiuni: băuturile alcoolice potențează tendința la microhemoragii; AINS potențează efectele secundare consecutive inhibiției COX-1 (gastrice, respiratorii, renale); asocierea AAS cu AINS este contraindicată.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: AAS- comprimate 100mg; Aspenter- comprimate filmate gastrorezistente de 75mg, 325mg; Aspimox- comprimate gastrorezistente de 75mg; Aspirin- comprimate de 100mg; Protecardin- comprimate gastrorezistente de 75mg; Rompirin- comprimate de 100mg; Thrombo ASS- comprimate filmate gastrorezistente de 50mg, 75mg și 100mg.

DIFLUNISAL

Denumire comună internațională: Diflunisalum

Denumire comercială: Diflunisal

Proprietăți fizice: insolubil în apă; derivat fluorurat al AAS

Farmacocinetică: absorbție p.o. bună; se leagă de proteinele plasmatice în procent foarte mare (99%) cu timp de înjumătățire 8-12 ore și durata de acțiune relativ lungă, ce permite administrarea la intervale de 12 ore; proces de epurare hepatică.

Farmacodinamie: analgezic și antiinflamator mai potent ca AAS; antipiretic mai slab.

Farmacotoxicologie: tulburări gastrointestinale și hemoragii digestive, mai puțin frecvente față de AAS; tinitus rar, la doze mari; reacții alergice (erupții cutanate).

Farmacoterapie: durere de intensitate moderată; afecțiuni reumatismale inflamatorii, în tratamente de durată.[ A.N. Cristea, 2009]

Farmacografie, posologie: ca analgezic, doza de atac de 1g și doze de întreținere de 0,5g/12 ore (max 1,5g/24 ore); ca antiinflamator: 0,5-1g/ zi, în 1-2 prize.

Farmacoepidemiologie; Contraindicații: ulcer gastro-duodenal, astm bronșic; diateze hemoragice; IR gravă; sarcină, alăptare; hipersensibilitate la salicilați.

Interacțiuni: potențarea efectelor anticoagulantelor impune prudență la asociere, cu reducerea dozei de anticoagulant oral cumarinic.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Diflunisal, capsule de 500mg.

BENORILAT

Este esterul acetilsalicilic al paracetamolului. Are proprietăți asemănătoare AAS.

Reacțiile adverse sunt asemănătoare celor produse de AAS, dar riscul sângerărilor digestive este mai mic.

Fig. 14: Structură chimică benorilat

II.1.1.2 Derivați de acid acetic

Derivați de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac

Derivați de acizi carbociclici și heterocicli-acetici: indometacin, sulindac, tolmetină, lonazolac, ketorolac.

Derivați de acid fenilacetic: diclofenac, alclofenac

DICLOFENAC

Denumire comună internațională: diclofenacum

Denumire chimică: acid 2-(2',6'- dicloranilino)-fenilacetic

Proprietăți fizice: pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără miros, hifroscopică, se topește la ~280ºC, cu descompunere; puțin solubil în apă, ușor solubil în metanol, solubil în alcool, greu solubil în

benzen, practic insolubil în acetonă și cloroform; sub formă de sare de sodiu este produs oficinal prevăzut în FR X sub denumirea de diclofenacum natricum; este sarea de sodiu a acidului 2-[(2,6-diclorofenil)amino] fenil acetic.[Farmacopeea Română, 2010]

Farmacocinetică: se absoarbe repede și complet din tubul digestiv dar biodisponibilitatea este de numai 52% deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic.

Farmacodinamie: antiinflamator deosebit de eficace, analgezic și antipiretic cu potență mare. Inhibă COX la concentrații mai mici decât indometacina.

Farmacotoxicologie: uneori tulburări gastrointestinale (greață, diaree, dureri epigastrice), sângerări digestive minore. Ocazional erupții cutanate, posibil reacții anafilactoide.

Farmacoterapie: poliartrită reumatoidă, spondilită anchilopoetică, artroze, reumatism extroarticular, criză de gută, stări inflamatorii dureroase postoperatorii, posttraumatice, dureri după extracții dentare, inflamații dureroase în sfera genitală.

Contraindicații: ulcer gastrointestinal, alergie specifică sau reacții de hipersensibilitate la AINS, sarcină.

Farmacografie: oral, inițial 150mg/zi în trei prize și pentru întreținere, 50-100mg/zi în 2-3 prize. Sunt de preferat preparatele retard care pot asigura efecte bune în 1-2 administrări zilnice. Intrarectal, 100mg, 1 supozitor seara, i.m. 75mg de 1-2 ori pe zi. Doza maximă totală pe zi, indiferent de calea de administrare, este de 150mg. Copii, 1-3mg/kg/zi în mai multe prize. [ MEMOMED, 2012]

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Almiral- sol.inj. 75mg/3ml; Clafen-supozitoare-100mg; Diclac- comprimate 75mg, sol.inj. 75mg/3ml; Diclofenac- comprimate filmate gastrorezistente 50mg, sol. Inj. 75mg/3ml, supozitoare-100mg; Dicloreum-capsule cu eliberare prelungită,150mg; Rheumavek- comprimate filmate gastrorezistente 25mg, sol.inj. 25mg/ml; Voltaren-drajeuri 25mg, 100mg, retard 100mg; supozitoare 25mg, 50mg, 100mg; sol.inj. 25mg/ml; gel 1%; Naclof- soluție oftalmică 0,1%.

ALCLOFENAC

Derivat alchiloxifenilacetic, este AINS activ, cu eficacitate clinică comparabilă cu cea a indometacinei.

Este considerat a avea și o acțiune specifică în PR (apropiată de cea a sărurilor de aur și a penicilaminei).

INDOMETACIN

Fig. 16: Structură chimică Indometacin

Denumire comună internațională: indometacinum

Proprietăți fizice: pulbere cristalină slab gălbuie până la galben-brună, fără miros și cu un gust foarte slab amar; insolubil în apă, puțin solubil în alcool, cloroform, eter; se dizolvă în soluții de hidroxizi alcalini; este produs oficinal, prevăzut în FR X; este un derivat de acid indol acetic.[Farmacopeea Română, 2010]

Derivat de indol și triptofan, sintetizat în anul 1962, indometacina [(acid cloro-4-beozoil)-1-metoxi-5-metil-2-indol-3-acetic] prin administrarea orală și (sau) rectală contribuie la creșterea valorii sale therapeutic modern, date fiind acțiunile sale: antiinflamatoare, antipiretică și de potențare a substanțelor antireumatice permițând reducerea dozelor din fiecare în parte, ceea ce are importanță deosebită pentru reducerea efectelor lor secundare nedorite. Dintre accidentele terapeutice induse de tratamentul cu indometacină, cele mai importante sunt: tulburările digestive, neuropsihice, renale, hematologice și manifestările alergice.

Tulburările digestive constituie cele mai frecvente efecte secundare nedorite ale tratamentului oral cu indometacina. Bolnavii care primesc acest tratament se plâng cel mai frecvent de scăderea apetitului, care poate evolua până la anorexie,grețuri, vărsături, dureri în etajul superior abdominal cu maximum de intensitate în epigastru. La scăderea intensității acestor tulburări contribuie, în foarte mare măsură, administrarea preparatului după masă; din contră, administrarea pe stomacul gol a indometacinei produce, în mod sistematic, epigastralgii, grețuri sau vărsături. Mecanismul de producere al tulburărilor digestive menționate este de tip iritativ. În favoarea acestui mechanism pledează și faptul că administrarea indometacinei după masă sau asociată cu o substanță (sau un amestec de substanțe) cu acțiune antiacidă, incidența și intensitatea grețurilor, vărsăturilor și epigastralgiilor sunt mult reduse. În cazul folosirii antiacidelor, este recomandabil ca acestea să fie fără sodium; nu se va folosi bicarbonatul de sodium, deoarece poate favoriza tendința la retenție hidrosalină a acestei substanțe.

Manifestările clinice care atrag atenția asupra acestor grave accidente terapeutice sunt:

durerile epigastrice care au caracteristicile durerilor ulceroase (ritmicitate, periodicitate diurnă, diminuarea sau dispariția lor prin administrarea de substanțe antiacide sau prin ingerarea de lapte);

colici abdominale de intensitate mare, însoțite de cele mai multe ori, de diaree;

hemoragii digestive (hemoragii oculte, rectoragii, melenă, hematemeză) permanente sau intermitente;

tabloul clinic dramatic al perforației gastrointestinale.

În interpretarea corectă a incidenței accidentelor terapeutice grave induse de indometacină, trebuie să se țină seama de o serie de factori dintre care mai importanți sunt:

Preexistența unei suferințe gastroduodenale de tip ulceros sau colitic cronic la bolnavii care urmează acest tratament.

Contribuția celorlalte tratamente cu potențial ulcerigen (fenilbutazona, derivații acidului salicilic, glucocorticoizii), efectuate simultan sau separate.

Coincidența acestor tulburări digestive cu tratamentul respectiv.

Apariția tulburărilor digestive de tip iritativ (grețuri, vărsături, epigastralgii, diaree), nu necesită suprimarea tratamentului cu indometacină, ci numai reducerea dozei; în schimb, apariția hemoragiilor, a ulcerului sau perforației impune oprirea imediată a administrării substanței.

Frecvența și intensitatea tulburărilor digestive sunt mai mici în cazul folosirii indometacinei pe cale intrarectală. Acest mod de administrare, pe lângă avantajul unei mai bune toleranțe digestive, asigură menținerea unor concentrații sanguine eficiente, ceea ce contribuie la creșterea valorii terapeutice a substanței. După administrare orală, concentrațiile sanguine se mențin constant crescute, timp de 2-4 ore, după care scad repede, din cauza difuziunii rapide în țesuturi, astfel încât după 7-8 ore acestea sunt neglijabile.

Pe lângă acțiunea iritantă gastrointestinală redusă, calea rectală permite completarea posologiei orale, fără creșterea corespunzătoare a efectelor secundare nedorite. Calea rectală, pe lângă numeroasele avantaje, are, însă, dezavantajul acțiunii iritante locale pe care o produce substanța activă asupra mucoasei anorectale. Aceasta se traduce prin: tenesme rectale, prurit anal, senzația de arsuri anorectale, incontinență a sfincterului anal, hemoragii rectale.

Manifestările neurologice au fost semnalate în cursul tratamentului cu indometacină, mai ales în cazurile în care aceasta se administrează timp îndelungat. Variate ca formă de manifestare și intensitate, acestea se pot traduce prin: cefalee, amețeli, stare de rău general, somnolență, torpoare, stări depresive, halucinații și chiar psihoze.

Cefaleea, care constituie unul dintre cele mai supărătoare efecte secundare nedorite de tip neurologic și greu de suportat de către bolnav, scade mult în intensitate o dată cu reducerea dozelor și dispare destul de repede după întreruperea tratamentului, însă, cefaleea nu apare dacă dozele sunt crescute progresiv, ajungându-se, după un timp de 6-7 zile, la doza terapeutică; fragmentarea dozei zilnice în cel puțin 3 prize contribuie și mai mult la scăderea acestui efect nedorit.

Tulburările funcționale renale au fost semnalate uneori în timpul tratamentului cu indometacină; deoarece acestea numai rareori au expresie clinică, pot trece neobservate sau necorelate cu această medicație.

Manifestările alergice au fost întâlnite cu frecvență mai mare, însă numai de foarte puține ori acestea sunt de intensitate mare, astfel încât să necesite, pe lângă suprimarea tratamentului și medicație specială. Dintre acestea, mai importante sunt: erupțiile cutanate, diferite ca formă de manifestare și ca intensitate (eritematoase, papuloase, urticariene, pruriginoase), edemul Quincke. Dacă acestea nu constituie elemente care să scadă valoarea terapeutică a indometacinei, în schimb manifestările de tip astmatiform sau chiar declanșarea adevăratelor accese de astm bronșic la bolnavii cu bronhopneumopatii cornice sau la astmatici limitează mult utilizarea sa terapeutică.

În mecanismul de producere a manifestărilor alergice participă, pe de o parte, structura chimică în totalitate, iar pe de alta, capacitatea indometacinei de a stimula eliberarea endogenă de histamină; în acest sens trebuie interpretată marea incidență a accidentelor alergice la persoanele cu manifestări de sensibilizare la diferite substanțe medicamentoase (în special la acidul salicilic și derivații săi) și la cele cu antecedente alergice.

Dacă erupțiile cutanate, edemul Quincke diminuează și dispar destul de repede după suprimarea tratamentului, numai uneori fiind nevoie de medicație antihistaminică și antialergică, în schimb accesele de dispnee paroxistică necesită medicație activă antiastmatică. Aceasta va fi bronhiolospasmolitică (teofilina și derivații, izoprenalina), sedativă și în funcție de caz-antisecretorie.

Tulburările neurosenzoriale au fost semnalate în timpul tratamentelor îndelungate cu indometacină. Dintre acestea, mai importante sunt cele auditive (țiuituri în urechi și acufene) și vizuale(diferite tulburări de vedere care pot evolua de la scăderea acuității vizuale până la halucinații).

În vederea valorificării depline a acțiunii antiinflamatoare, antireumatică, antipiretică și analgetică a indometacinei este necesară respectarea unor principii generale de tratament, dintre care cele mai importante sunt:

Efectele secundare nedorite, în special cele iritative digestive și cele neuropsihice, sunt mai frecvente și de intensitate mai mare după administrarea orală a substanței; de cele mai multe ori, însă, acestea sunt mai mult supărătoare pentru bolnav decât grave.

Administrarea rectală a indometacinei reduce mult incidența manifestărilor digestive, dar, la rândul său, nu este lipsită de accidente terapeutice. Doza de substanță administrată rectal trebuie să fie dublă față de cea orală, pentru a fi eficientă.

Indiferent de forma de manifestare clinică, subiectivă sau obiectivă, efectele secundare nedorite induse de tratamentul cu indometacină depind, pe de o parte, de teren (digestiv, alergic, psihic), iar pe de altă parte de posologie și durata tratamentului.

Creșterea progresivă a dozei zilnice-începând cu 25-50mg și ajungând, după o săptămână, la doza zilnică terapeutică care nu trebuie să fie mai mare de 150mg decât în cazuri cu totul excepționale sub aspect al necesităților, cât și al toleranței-constituie conduita terapeutică cea mai corespunzătoare.[ Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 1970]

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Indometacin-capsule 25mg, 50mg; supozitoare 50mg; gel 1%, 5%; Elmetacin-soluție externă 1%; Indocollyre-soluție oftalmică 0,1%.

SULINDAC

Denumire comună internațională: sulindacum

Denumire chimică: acid (z)- 5fluor- 2metil-1-[4-(metan-sulfinil)- benziliden]- 3indenil- acetic

Proprietăți fizice: prodrog; derivat fluorurat de inden al indometacinei.[Clive P. Page, et all, 1998]

Farmacocinetică: prodrog al indometacinei, absorbit rapid dar incomplet digestiv, este transformat de flora intestinală și la nivelul ficatului într-un metabolit sulfidic activ (responsabil de activitatea farmacodinamică). După administrare are o biodisponibilitate de 96%.

Farmacodinamie: antiinflamator, analgezic, antipiretic

Farmacotoxicologie: este mai bine suportat decât indometacina; provoacă, relativ frecvent: fenomene dispeptice, dureri abdominale, greață, vomă, diaree sau constipație.

Farmacoterapie: poliartrita reumatoidă, artroze, reumatism extraarticular, spondilită anchilopoetică.

Farmacografie: oral, 200-400mg/zi. Nu se utilizează la copii.

Produse farmaceutice: Sindac- comprimate de 200mg.

Fig. 17: Structură chimică Sulindac

TOLMETINA

Compus la care inelul indolic al indometacinei este înlocuit cu un inel indolic pirolic

Farmacocinetică: se absoarbe complet din intestin, legare 99% de proteinele plasmatice, epurat prin metabolizare, timpul de înjumătățire: 1-2ore.

Farmacodinamie: antiinflamator, analgezic, antipiretic; efectul este rapid, dar de scurtă durată

Farmacografie: oral: 1000-2000mg/zi (în trei prize la mese). Doza de întreținere este de 600mg/zi.

Farmacoterapie: se folosește ca antireumatic.

Farmacotoxicologie: deși e mai bine suportată decât indometacina, reacțiile adverse sunt relativ frecvente: iritație gastrică, ulcerații, sângerări.[Ion Fulga, 2005]

LONAZOLAC

Este un acid heteroarilacetic; este antiinflamator și analgezic, se folosește în afecțiuni reumatice articulare și extraarticulare.

Farmacografie: oral, 200mg de 3 ori/zi, după mese sau intrarectal, supozitoare de 200mg.

KETOROLAC

Derivat al acidului dihidropirolizin-carboxilic.

Farmacocinetică: absorbție rapidă digestivă și eliminare renală de 90% nemodificat.

Farmacodinamie: analgezic, antiinflamator,antipiretic, inhibă COX

Farmacografie: i.m. inițial 30-60mg, apoi 15-30mg la 6 ore. Maxim 120mg/zi. Nu se administrează mai mult de 5 zile. Oral, 10mg la 4-6 ore, maxim 40mh/zi. Nu se recomandă tratamente prelungite.

Farmacoterapie: tratament de scurtă durată a durerii.

Produse farmaceutice: Ketanov- comprimate filmate, 100mg, soluție injectabilă- 30mg/ml; Ketorol- comprimate filmate, 10mg, soluție injectabilă- 30mg/ml.[MEMOMED, 2012]

II.1.1.3 Derivați de acid propionic

IBUPROFEN

Denumire comună internațională: Ibuprofenum

Denumire chimică: acid (RS)-2-(4- isobutilfenil) propionic

Fig. 19: Structura chimică a Ibuprofenului

Proprietăți fizice: pulbere cristalină albă sau cristale incolore cu miros caracteristic; foarte greu solubil în apă, ușor solubil în acetonă, alcool, cloroform; se dizolvă în soluții de hidroxizi și carbonați alcalini; este primul reprezentant al acestei clase, sunt în terapeutică din 1970; este produs oficinal; derivat de acid propionic.

Farmacocinetică: absorbție rapidă p.o., bd. Peste 80%

Farmacodinamie: antiinflamator, analgezic, antipiretic; inhibă COX, predominant COX-1; acțiune mai redusă ca cea a indometacinului.

Farmacotoxicologie: tulburări digestive (greață, vomă, diaree, constipație, fenomene dispeptice, epigastralgii).

Farmacoterapie: afecțiuni reumatice articulare și extraarticulare, afecțiuni ortopedice (entorse, întinderi musculare), stări inflamatorii severe sau prelungite (ORL, stomatologie, patologie respiratorie, ginecologie); indicat în spondilită anchilopoetică.

Contraindicații: ulcer în evoluție, alergie specifică, sarcină. [Rainsford KD, 2009]

Farmacografie: inițial, 1,2-1,8g/zi în 3 prize (după mese). Maximum 2,4g/zi. Întreținere 0,6-1,2g/zi. Rectal: 500mg (1-2 supozitoare pe zi).

Produse farmaceutice:

Ibuprofen-capsule 200mg, drajeuri 200mg

Marcofen-capsule retard 400mg, sirop 100mg/5ml

Nurofen-comprimate 400mg, drajeuri 200mg, sirop 100mg/5ml și 200mg/5ml

Paduden-capsule 200mg, capsule cu eliberare prelungită 300mg, supozitoare 500mg

Ibalgin-comprimate 200mg, 400mg, sirop 100mg/5ml

Brufen-comprimate 400mg

Rupan-comprimate 200mg, 400mg

NAPROXEN

Denumire comună internațională: naproxenum

Denumire chimică: acid S (+)-2-(6 metoxi-2 naftil) propionic

Fig. 20: Sructură chimică Naproxen

Proprietăți fizice: pulbere cristalină, fără gust și miros; insolubil în apă, solubil în cloroform, etanol; este un derivat policicloaromatic de acid propionic.

Farmacocinetică: absorbție completă din tractul gastrointestinal, epurare predominant prin eliminare renală, timp de înjumătățire: 14 ore.

Farmacodinamie: este un antiinflamator activ.

Farmacotoxicologie: manifestări digestive: gastralgii, greață, vomă, diaree.

Farmacoterapie: indicat în diferite afecțiuni articulare și extraarticulare, artrita acută gutoasă, stări inflamatorii (ORL, stomatologie), dismenoree, naștere prematură.

Contraindicații: ulcer, sensibilitate la AINS.

Farmacografie: Oral, inițial 500mg, apoi 250mg la 6 ore. În criza de gută 750mg la început, apoi câte 250mg la 8 ore. Intrarectal 500mg seara. Doza totală maximă zilnică 1000mg. [Haynes, William M., 2011]

Produse farmaceutice: Reuxen-comprimate 250mg, 500mg. Nycopren- comprimate de 250mg, 500mg.

KETOPROFEN

Denumire comună internațională: Ketoprofenum

Denumire chimică: acid (RS)-2-(3 benzoilfenil) propionic

Proprietăți fizice: pulbere cristalin, puțin solubilă în apă, solubilă în eter, etanol, acetonă; este un acid arilpropionic.

Farmacocinetică: se absoarbe rapid și complet după administrarea orală, se fixează în proporție de 99% de proteinele plasmatice; T½: 1,5 ore, dar persistă mai mult în lichidul sinovial.

Fig. 21: Formulă chimică Ketoprofen

Farmacodinamie: are efecte antiinflamatoare și antipiretice marcate. Inhibă atât COX cât și LOX, inhibând atât sinteza de PG cât și de LT (leucotriene).

Farmacotoxicologie: manifestări digestive: greață, vomă.

Farmacoterapie: PR, SA, episoadele inflamatoare acute ale artrozelor, discopatii, artrite acute- inclusiv accesul de gută.

Contraindicații: ulcerul, alergia specifică, sarcina. Prudență în IR avansată.

Farmacografie: Oral, 150-200mg/zi în 2-4 prize. Intrarectal, 100mg seara. Doza maximă zilnică, oral, intrarectal: 200mg. [Rang H P., 2003

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Ketonal- comprimate filmate 100mg, supozitoare 100mg, soluție injectabilă 50mg/ml; Ketoprofen- capsule cu eliberare prelungită 100mg, 200mg, gel 2,5%; Fastum- gel 2,5%; Profenid-gel 2,5%, comprimate filmate 100mg, comprimate cu eliberare prelungită 200mg; Ketomag-supozitoare 100mg.

DEXKETOPROFEN

Denumire comună internațională: dexketoprofenum Este enentiomerul S al ketoprofenului.

Farmacoterapie: în tratamentul de scurtă durată pentru durere slab-moderată; dismenoree.

Farmacografie: 12,5mg la 4-6 ore sau 25mg la 8 ore. Maxim 75mg/zi. Nu se recomandă la copii. La vârstnici maxim 50mg/zi.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Tador- comprimate filmate 25mg, sol.inj. 50mg/2ml

II.1.1.4 Derivați de acid fenamic (fenamați)

ACIDUL FLUFENAMIC

Denumire comună internațională: acid flufenamic

Denumire chimică: acid N- (3-trifluorometilfenil) antranilic

Fig. 22: Structura chimică a acidului flufenamic

Farmacocinetică: suferă o absorbție lentă în tractul gastrointestinal, se leagă în proporție mare în proteinele plasmatice, T½: 9 ore.

Farmacodinamie: antiinflamator și antipiretic cu potență mare; inhibă COX, efectul analgezic este slab.

Farmacotoxicologie: reacțiile adverse interesează sub 10% din bolnavi și sunt, în general benigne. Relativ frecvent survin tulburări dispeptice și diaree.

Farmacoterapie: PR și alte afecțiuni reumatice inflamatorii sau degenerative, tromboflebite superficiale.

Contraindicații: ulcer, IR, IH, alergie specifică și hipersensibilitate la salicilați sau alte AINS, sarcină și copii sub 14 ani.[D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010]

Farmacografie: oral, obișnuit 600mg/zi (în 3 prize la mese).

ACIDUL MEFENAMIC

Denumire comună internațională: acidum mefenamicum.

Denumire chimică: acid N (2,3- xilil)- antranilic

Proprietăți fizice: pulbere cristalină, solubilă în soluții de hidroxizi alcalini

Farmacodinamie: are efect antiinflamator, analgezic și antipiretic de intensitate moderată.

Farmacotoxicologie: ocazional, provoacă diaree, erupții cutanate, glomerulonefrită alergică, rareori reacții sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie).

Farmacoterapie: indicat în afecțiuni reumatice ca și pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare, a cefaleei, a durerilor postoperatorii, în dismenoree, febră.

Contraindicații: în ulcer, la bolnavii cu boală inflamatorie intestinală, astmatici (favorizează bronhospasmul). Crește riscul de hemoragie al medicamentelor anticoagulante.

Farmacografie: dozele uzuale p.o. sunt 500mg de 3 ori/zi. La copii, de peste 6 ani, 250mg/kg/zi, în mai multe prize. [Richard A Harvey, et all, 2013.]

Produse farmaceutice: Vidan- comprimate filmate 500mg.

ACIDUL MECLOFENAMIC

Denumire comună internațională: acid meclofenamic

Farmacoterapie: ca meclofenamat sodic se utilizează în PR și în artroză (osteo-artrită).

Farmacotoxicologie: diaree severă; potențează efectul anticoagulantelor orale.

Contraindicații: sarcină

Farmacografie: oral, 100mg de 3-4 ori pe zi.

ACIDUL NIFLUMIC

Denumire comună internațională: acid niflumic

Denumire chimică: acid 2- (3- trifluormetilanilino)- nicotinic

Farmacodinamie: antiinflamator și analgezic

Farmacotoxicologie: fenomen de iritație digestivă: greață, vomă, diaree, dureri epigastrice. Potențează efectul anticoagulantelor.

Farmacoterapie: afecțiuni reumatice (articulare și extraarticulare), gută, dureri traumatice, afecțiuni inflamatorii în sfera ORL și în ginecologie, tromboflebite.

Farmacografie: doza uzuală p.o. este de 250mg de 3 ori/zi. În criza acută de gută se administrează inițial 500mg, apoi 250mg la 2 ore.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Novopone- capsule de 250mg; Nifluril- capsule de 250mg, supozitoare 400mg, 700mg, 800mg; cremă 3%; gel 2,5%.

ETOFENAMAT

Denumire comună internațională: etofenamatum

Denumire chimică: antranilat de N- (3- trifluorometilfenil)-2- (hidroxietoxi)- etil.

Proprietăți fizice: ulei vâscos de culoare galbenă; termolabil la 180ºC; solubil în alcooli inferiori, acetonă, cloroform; este un ester al acidului flufenamic cu dihidroxi-dietil-eterul.

Farmacodinamie: antiinflamator remarcabil, atât după administrare locală, cât și prin aplicare locală. Are biodisponibilitate superioară altor AINS administrate percutanat. Are și acțiune analgezică.

Farmacoterapie: reumatism abarticular, în leziuni dureroase posttraumatice. [Haynes, William M., 2011]

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Rheumon: soluție injectabilă 500mg/ml; emulsie 10%; cremă 10%.

II.1.2 Acizi enolici

II.1.2.1 Pirazolone

FENILBUTAZONA

Denumire comună internațională: phenylbutazonum

Denumire chimică: 4- butil- 1,2 difenil- 3,5- pirazolidindiona.

Proprietăți fizice: pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără miros, la început fără gust, apoi cu gust slab amar; foarte greu solubilă în apă; se dizolvă în soluții de hidroxizi alcalini; produs oficinal, prevăzut în FR X (Phenylbutazonum). [Frisbe DD, Kawcak CE, 2001]

A fost sintetizată în 1949 și introdusă în terapie în 1952, fiind primul antiinflamator consacrat, realizându-se astfel în plan farmacologic, disocierea acțiunii antiinflamatoare de cea analgezică și antipiretică.

Farmacocinetică: administrată oral se absoarbe în proporție de 80-100%. Se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (90-98%). Se metabolizează în ficat, formându-se doi metaboliți activi: oxifenbutazona cu proprietăți antiinflamatoare și gama- hidroxifenilbutazona cu proprietăți uricozurice. Majoritatea metaboliților sunt eliminați urinar glucuronoconjugați. T½: este de circa 56 ore.

Farmacodinamie: fenilbutazona are predominant efect antiinflamator. Clinic, este eficace în special în inflamațiile acute de tipul accesului de gută. Efectul este superior în SA. Acțiune antipiretică și analgezică reduse. Uricozuric. [A.N. Cristea, 2009]

Farmacotoxicologie: este un medicament greu suportat de bolnavi. Reacțiile adverse sunt frecvente și determină oprirea tratamentului în 10-15% din cazuri. Reacțiile adverse care apar frecvent sunt: pirozis, gastralgii, greață, vomă, diaree, diverse tulburări dispeptice; retenție hidrosalină; decompensarea insuficienței cardiace; ocazional cefalee, amețeli, nervozitate, insomnie, stare depresivă; reacții adverse sanguine (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastică,agranulocitoză).

Farmacoterapie: SA, spondiloartropatii seronegative, accesul acut de gută, PR, tromboflebite.

Contraindicații: persoane în vârstă- risc ridicat de reacții adverse, sarcină- primul trimestru; ulcerul gastro-intestinal și antecedentele ulceroase; nefritele cronice; cardiopatiile decompensate; hipertensiunea arterială severă; bolile hepatice grave; hemopatiile și diatezele hemoragice. Este strict interzisă în caz de antecedente alergice sau de agranulocitoză la oricare din compușii din grupa pirazolonelor și pirozolidinelor.

Asocieri contraindicate:

cu glucocorticoizii- risc mare de lezare a mucoasei gastrice;

cu anticoagulantele cumarinice:

cu sulfamidele antidiabetice- risc de reacții hipoglicemice;

cu digoxina- micșorează concentrația plasmatică a cardiotonicului;

cu fenitoina- fenomene toxice prin inhibarea eliminării antiepilepticului.

Farmacografie: Obișnuit se administrează p.o. În cazurile acute, în primele 1-2 zile, 600-800mg/zi, dozele uzuale fiind 200-400 mg/zi. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 10 zile. Pe cale intrarectală se pot administra 1-2 supozitoare a 250mg/zi. La copii de peste 6 ani, se administrează p.o. 5mg/kg/zi /se poate crește până la 10 mg).

Sunt și preparate de uz local, unguent 4%. [Richard A Harvey, et all, 2013]

II.1.2.2 Oxicami

Oxicamii sunt noi agenți AINS introduși în terapeutică după 1980. Prezintă următoarele avantaje:

eficacitate clinică mare la doze mici (20-40 mg/zi);

absorbție rapidă;

concentrație plasmatică mare în timp scurt;

T½ plasmatic prelungit, ceea ce permite administrarea o dată pe zi;

Toleranță bună (mai ales gastrointestinală);

Au și acțiune analgezică, antiagregantă plachetară.

PIROXICAM

Denumire comună internațională: piroxicamum.[Farmacopeea Română, 2010]

Denumire chimică: 4-hidroxi-2metil-N-2piridil-2H-1,2benzotiazin-3carboxamido-1,1- dioxid.

Fig. 26: Structură chimică Piroxicam

Proprietăți fizice: pulbere cristalină albă sau foarte slab gălbuie; greu solubilă în acetonă, etanol, metanol, practic insolubilă în apă; se dizolvă în acizi diluați și în soluții de hidroxizi alcalini; este produs oficinal prevăzut în FR X; este un acid enolic benzotiazincarboxamidic.

Farmacocinetică: După administrarea p.o. se absoarbe digestiv rapid și aproape complet (fără a fi influențat de alimente sau antiacide). Se leagă 99% de proteinele plasmatice. T½: este de 48 ore, ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi.

Farmacodinamie: Piroxicamul are proprietăți antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un analgezic și antipiretic activ. Inhibă biosinteza PG.

Farmacotoxicologie: este relativ bine suportat. Tulburările gastrointestinale sunt frecvente numai în tratamentul de lungă durată. Pot apare: amețeli, tinitus, cefalee, erupții cutanate, edeme maleolare, creșterea transaminazelor. [Richard A Harvey, et all, 2013]

Farmacoterapie: PR, artroze, SA, reumatisme extraarticulare, artrită gutoasă acută.

Contraindicații: ulcerul activ, alergia specifică și hipersensibilitate la AINS. De evitat în cursul sarcinii și la copii.

Asocieri contraindicate: cu anticoagulantele cumarinice- crește efectul acestora, cu litiul- îi crește toxicitatea diminuându-i eliminarea.

Farmacografie: oral, doza obișnuită: 200 mg/zi după masă. Doza de întreținere: 10-30mg/zi (într-o singură priză). În unele situații acute, 40 mg/zi, timp de 2 zile, apoi, 20 mg/zi, timp de 7-14 zile. În criza de gută, 40 mg/zi timp de 2 zile, apoi, 20 mg de 2 ori pe zi, timp de 4-6 zile.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: [MEMOMED, 2012]

Piroxicam-comprimate 20mg

-supozitoare 20mg, 40mg

-cremă 3%

-gel 1%

Feldene:-capsule 10mg

-fiole 20mg/ml

-gel 0,5%

Flamexin:-comprimate 20mg

-pulbere pentru soluție orală 20mg/plic

Hotemin:- capsule 10mg, 20mg

-supozitoare 10mg, 20mg

-fiole 20mg/ml

-cremă 10mg/g

Bruxicam:- soluție oftalmică 0,5%

TENOXICAM

Denumire comună internațională: tenoxicamum

Denumire chimică: 4- hidroxi- 2metil- N(- 2piridil)- 2Htieno[2,3e] [1,2] tiazin- 3carboxamido- 1,1dioxid. Este un derivat cu structură tienotiazinică. Se deosebește de piroxicam prin înlocuirea nucleului benzenic cu un nucleu tiofenic.

Fig. 27: Structură chimică Tenoxicam

Farmacocinetică: oral, se absoarbe complet, intrarectal se absoarbe 80%. Se leagă 99% cu proteinele plasmatice, pătrunde bine în lichidul sinovial. Este metabolizat aproape în totalitate, T½: este de 72 ore. [D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010]

Farmacodinamie: este un antiinflamator activ, analgezic, antipiretic și antiagregant plachetar. Inhibă marcat COX, de asemenea, inhibă formarea de oxigen activ în focarul inflamator.

Farmacotoxicologie: tenoxicamul este relativ bine suportat. Reacțiile adverse care apar sunt obișnuite: diaree sau constipație, amețeli, cefalee, erupții cutanate. Rareori, pot apare reacții cutanate severe (sindromul Stevens- Johnson), fotodermatoze, scăderea hemoglobinei, granulocitopenie.

Contraindicații: Persoane cu hipersensibilitate la salicilați și AINS, bolnavi ulceroși sau renali. Asocierea cu anticoagulante sau antidiabetice orale impune o supraveghere atentă.

Farmacografie: doza uzuală este de 200mg, o dată pe zi (oral sau intrarectal). La nevoie, se poate începe cu 20mg i.v. sau i.m. , o dată pe zi, timp de 2 zile, continuând cu calea orală de 10mg o dată pe zi. În criza de gută se administrează 40mg o dată pe zi oral sau intrarectal timp de 2 zile, apoi 20mg pe zi (5zile).

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: tenoxicam- capsule 20mh; tilcotil- comprimate 20mg, pulbere injectabilă 20mg; neo-endusix- comprimate filmate de 20mg, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 20mg. [MEMOMED, 2012]

LORNOXICAM

Denumire comună internațională: lornoxicamum

Denumire chimică: 6clor- 4hidroxi- 2metil- N(-2piridil)- 2H- tieno- [2,3e] [1,2] tiazin- 3carboxamido- 1,1 – dioxid.

Fig. 28: Structură chimică Lornoxicam

Se deosebește de tenoxicam prin prezența unui atom de clor în poziția 6 a nucleului de bază. Are acțiune asemănătoare tenoxicamului.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Xefo- comprimate 4mg, 8mg; pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 8mg. [MEMOMED, 2012]

II.2. AINS inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generația a II- a)

II.2.1. Blocante selective

MELOXICAM

Denumire comună internațională: meloxicamum

Denumire chimică: 4- hidroxi- 2metil- N- (5metil- 2tizolil)- 2H- 1,2- benzotiazin- 3carboxamido- 1,1- dioxid. [D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010]

A fost introdus recent în terapia antiinflamatoare (1996).

Farmacocinetică: după doze repetate, concentrația maximă în sânge, se realizează la 4-5 ore. Absorbția după administrare p.o. este puțin influențată de alimente. Este biotransformat în ficat în doi metaboliți inactivi farmacodinamic. T½: este de 15-20 ore, eliminarea se face prin urină și fecale. [Richard A Harvey, et all, 2013]

Fig. 29: Structură chimică Meloxicam

Farmacodinamie: antiinflamator, inhibă COX2 mai intens decât COX1.

Farmacotoxicologie: ca reacții adverse: diaree, dispepsie, greață, eritem polimorf, creșterea transaminazelor. Rar produce ulcerații, perforații gastrointestinale.

Farmacoterapie: PR, SA, artroze.

Contraindicații: sarcină. Interacțiuni: crește concentrația litiului și scade efectul inhibitor al antihipertensivelor inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei.

Farmacografie: oral, inițial 7,5mg o dată pe zi, putându-se crește doza la 15mg.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice:

Meloxicam: comprimate 7,5mg, 15mg; supozitoare 7,5mg, 15mg.

Movalis: comprimate 7,5mg, 15mg; supozitoare 7,5mg, 15mg; soluție injectabilă 15mg/1,5ml.

NABUMETONA

Denumire comună internațională: nabumetona

Denumire chimică: 4- (6metoxi- 2naftil)- 2butanona. Este un compus neacidic.

Fig. 30: Structură chimică Nabumetonă

Farmacocinetică: absorbție digestivă bună, metabolizare hepatică rapidă (formându-se un derivat naftilacetic, principalul metabolit activ).

Farmacodinamie: inhibitor selectiv de COX2, metabolitul fiind mai activ.

Farmacotoxicologie: poate produce: diaree, fenomene dispeptice, greață, constipație, flatulență, dureri abdominale, cefalee, amețeli, erupții cutanate, creșterea reversibilă a enzimelor hepatice.

Farmacoterapie: osteoartrite, PR

Contraindicații: reacții de hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic.

Interactiuni: poate crește riscul toxic al anticoagulantelor orale, sulfamidelor antidiabetice și fenitoinei.

Farmacografie: 1g/zi, priză unică, seara, la culcare [Haynes, William M., 2011]

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Reliflex- comprimate filmate 500mg.

ETODOLAC

Este un derivat pirano- indolacetic.

Farmacocinetică: este bine absorbit după administrarea p.o. (biodisponibilitate 80%) și se leagă puternic de proteinele plasmatice (99%). T½: este de 6,6 ore.

Farmacodinamie: este mai puțin selectiv decât alte AINS, cu un indice de inhibare COX2: COX1 de cca. 10.

Farmacotoxicologie: este mai bine suportat decât alte AINS, putând provoca iritație și ulcerații gastrointestinale. Alte posibile reacții adverse: cefalee, oboseală, somnolență, confuzie, parestezii, erupții cutanate.

Farmacoterapie: PR, osteoartrită. [Clive P. Page, et all, 2000

Farmacografie: oral, 400-1600mg/zi (doza mare se fracționează).

NIMESULID

Structură chimică: 4'- nitro- 2'- fenoxi- metansulfonanilidă.

Farmacocinetică: Absorbție digestivă rapidă, metabolizare hepatică (principalul metabolit fiind activ farmacodinamic). Se elimină prin urină.

Farmacodinamie: inhibitor selectiv de COX2, având acțiune antiinflamatoare, analgezică și antipiretică. Inhibă activarea neutrofilelor și manifestă proprietăți antioxidante (inactivează radicalii liberi). [1, pag.634]

Farmacotoxicologie: Rareori arsuri epigastrice, erupții cutanate, cefalee, greață, vomă.

Farmacoterapie: Inflamații articulare și extraarticulare, dureri și febră în inflamații acute ale căilor respiratorii superioare cavității bucale, dismenoree.

Contraindicații: Ulcer gastrointestinal, IH sau IR, sarcină, alăptare

Farmacografie: oral, adulți și copii (peste 12 ani), 100-200mg de 2 ori pe zi. Doza maximă 400mg.

Produse farmaceutice; forme farmaceutice: Aulin- comprimate 100mg; granule suspensie 100mg. Nimesulid- comprimate 100mg.

II.2.2. Blocante specifice (coxibi)

Coxibii inhibă selectiv COX-2, prin urmare, nu prezintă reacții adverse gastrointestinale.

Efectul antiinflamator, antipiretic și antialgic este similar cu cel al AINS neselective în doze mari.

Sunt folosiți ca terapie de primă alegere în tratamentul durerii din boala artrozică și PR, înaintea AINS clasice. Se leagă, în proporție mare de proteinele plasmatice (80%). Deoarece au T½ lung, coxibii se pot administra într-o singură priză zilnică (pentru celecoxib este justificată administrarea în 2 prize).

Actualmente, se află în studiu, efectul coxibilor în afecțiuni canceroase sau precanceroase (polipoză adenomatoasă familială, cancer colorectal, mamar, cervical, prostatic, din sfera ORL și oftalmologică), în boala Alzheimer și migrenă, dat fiind faptul că a fost demonstrată implicarea COX-2 în aceste boli.

Inhibarea COX-2 determină inhibarea sintezei de prostaciclină, cu următoarele efecte:

Schimbarea balanței protrombotice/antitrombotice la nivelul endoteliului, în favoarea trombozei;

Creșterea retenției de sodiu și apă – edeme;

Pierderea efectului protector a COX-2 în reglarea fenomenelor ischemice cardiace. Se va produce o zonă de infarct mai mare, subțierea importantă a peretelui ventricular în zona infarctată, cu un risc crescut de ruptură. [L. Brunton, B. Chabner, 2008]

Inhibitorii selectivi de COX-2 au minimă toxicitate gastrointestinală.

Ca urmare a dovezilor din studii clinice privind riscul cardiovascular crescut, Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA), a recomandat ca inhibitorii selectivi de COX-2 să fie contraindicați la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau AVC, să fie administrați cu precauție la pacienții cu factori de risc cardiovasculari (HTA, dislipidemie, boală arterială periferică, DZ, fumători) și să fie utilizați la doza minimă eficace și pentru cea mai scurtă posibil perioadă de tratament (deoarece riscul de evenimente cardiovasculare pare să fie corelat cu doza și durata terapiei cu AINS din clasa coxibilor).

Efectul posttrombotic al coxibilor are ca mecanism inducerea unui dezechilibru între producția de prostaciclină și cea de tromboxan (figura 31).

Ca reacții adverse avem: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, reacții alergice, cardiovasculare (proagregant prin reducerea sintezei de prostacicline).[ Knights, Kathleen, 2013]

Fig. 31: Coxibii au un efect procoagulant prin dezechibrul produs de inhibarea formării de prostaciclinei fără afectarea generării tromboxanului

Avantajul cel mai mare pe care îl aduc coxibii la pacienții cu afecțiuni cardio-vasculare este că, aspirina (sub 100mg), se poate administra concomitent cu aceștia pentru efectul său antiagregant plachetar, pe când AINS clasice, anulează efectul benefic al dozelor mici de aspirină prin mecanism competitiv la nivelul COX-1.

COX-2 și PGE-2 joacă un rol important, atât în durerea centrală, cât și în cea periferică. Inducția COX-2 duce la sinteza de PG atât la nivel SNC cât și SNP. În SNC creșterea PGE2 duce la hiperalgesie (figura 32) [Samad TA, et all, 2001]. Tratamentul ideal pentru durerea de tip inflamator este cel care inhibă COX-2 atât central cât și în periferie. [Koeberle A, Werz O (2009); Auriel E, Regev K, Korczyn AD ,2014]

Fig. 32: Rolul COX-2 atât în durerea central, cât și în cea periferică

CELECOXIB

Denumire comună internațională: celecoxibum

Denumire chimică: 4- [5- (4- metilfenil)- 3(trifluorometil)- pirozol-1- il] benzensulfonamidă.

Fig. 33: Structură chimică Celecoxib

Celecoxibul [sel-eh-COCKS-ib] inhibă mult mai selectiv COX-2 decât COX-1. Selectivitatea relativă a unora dintre AINS frecvent utilizate este reprezentată în figura 34. Datele sunt prezentate ca logaritm din raportul lor din IC80 (concentrația de medicament necesară pentru a realiza inhibiția ciclooxigenazei în procent de 80). Această selectivitate împotriva COX-2 oferă un avantaj terapeutic față de inhibitorii neselectivi de COX, permițând tratamentul corect al afecțiunilor inflamatorii cronice. De fapt, la concentrațiile realizate in vivo, celecoxibul nu blochează COX-1. Spre deosebire de inhibiția COX-1 de către aspirină (care este rapidă și ireversibilă), inhibiția COX-2 depinde de timp și este reversibilă. Celecoxibul este aprobat pentru tratamentul AR, osteoartritei, durerii acute sau moderate și tratamentul adjuvant al pacienților cu polipoză adenomatoasă familială (pentru reducerea numărului de polipi adenomatoși colorectali). Spre deosebire de aspirină, celecoxibul nu inhibă agregarea plachetară și nu crește timpul de sângerare. Celecoxibul are atât eficacitate similară cu cea a AINS în tratamentul durerii, cât și risc similar de reacții adverse cardiovasculare. Celecoxibul, când este administrat fără terapie concomitentă cu aspirină, s-a dovedit a fi asociat cu un risc mai mic de sângerare GI și dispepsie. Însă acest beneficiu dispare când pacienții iau și aspirină. La persoanele cu risc crescut de a face ulcer (antecedente de boală ulceroasă), administrarea unui IPP împreună cu celecoxib și aspirină poate fi necesară pentru a preveni apariția unor noi ulcere gastrice.

Farmacocinetică: Celecoxibul se absoarbe ușor și atinge concentrația maximă după aproximativ 3 ore. Este metabolizat extensiv în ficat cu citocromul P450 (CYP2C9) și excretat în scaun și urină. Are timp de înjumătățire aproximativ 11 ore și de obicei se administrează o dată pe zi, însă poate fi luat și în două doze. Doza zilnică recomandată trebuie redusă cu 50% la persoanele cu disfuncție hepatică moderată; celecoxibul ar trebui evitat la pacienții cu afectare hepatică sau renală severă.[ Bhala N, Emberson J, 2013]

Efecte adverse: Cele mai frecvente efecte adverse sunt cefalee, dispepsie, diaree și durere abdominală. Celecoxibul este contraindicat la pacienții alergici la sulfonamide. [Nota: Dacă există antecedente de alergie la sulfonamide, se recomandă ca alături de un AINS neselectiv să se folosească și un IPP]. La fel ca în cazul altor AINS, poate apărea toxicitate renală. Celecoxibul trebuie evitat la pacienții cu insuficiență renală cronică, boli cardiace severe, depleție de volum și/sau insuficiență hepatică. Pacienții care au avut reacții anafilactoide la aspirină sau AINS neselective par a avea risc crescut de efecte similare când li se administrează celecoxib. Inhibitorii CYP2C9- cum ar fi fluconazol, fluvastatin și zafirlukast-pot crește concentrațiile serice ale celecoxibului. Celecoxibul are capacitatea de a inhiba CYP2D6, astfel încât poate mări concentrațiile unor medicamente β-blocante (propanolol), antidepresive (amitriptilină) și antipsihotice (risperidonă).

În figura 35 sunt prezentate câteva dintre avantajele și dezavantajele terapeutice ale medicamentelor din familia AINS. [Richard A Harvey, et all, 2013]

Fig. 35: Avantaje și dezavantaje terapeutice ale medicamentelor din familia AINS.

ROFECOXIB

Denumire comună internațională: rofecoxibum

Denumire chimică: 4-[(p-metilsulfonil)-fenil]-3fenil-2 (5H)-furanona. Este derivat de furanonă difenil-substituit.

Farmacodinamie: antiinflamator, analgezic, antipiretic.

Farmacotoxicologie: efecte cardiovasculare grave (infarct miocardic, AVC), edem ale membrelor inferioare, arsuri gastrice.[ Bombardier C, et all, 2000]

Farmacoterapie: boala artrozică, PR, dismenoree primară, dureri de intensitate moderat-severă.

Fig. 36: Structură chimică Rofecoxib

Produse farmaceutice: Vioxx-capsule de 12,5mg, 25mg (a fost retras din farmacoterapie de către compania producătoare, în septembrie 2004, din cauza riscului ridicat de reacții adverse cardiovasculare).[Baron JA, et all 2008]

VALDECOXIB

Denumire comună internațională: valdecoxibum

Fig. 37: Structură chimică Valdecoxib

Farmacocinetică: absorbție rapidă; metabolizare hepatică extensivă. Eliminare 70% prin urină, ca metaboliți inactivi.

Farmacoterapie: tratamentul simptomatic al osteoartritei și PR; dismenoree primară.

Farmacografie: Osteoartrită, PR: 10mg/zi, uneori 20mg/zi

Dismenoree: 40mg/zi la nevoie; doze mai mici la vârstnici.

În insuficiență renală și hepatică nu se ajustează doza.[Memomed, 2012]

Produse farmaceutice: Bextra-comprimate filmate 10mg, 20mg, 40mg.

PARECOXIB

Denumire comună internațională: parecoxibum

Farmacodinamie: prodrug al valdecoxib (inhibitor specific de COX-1)

Fig. 38: Structură chimică Parecoxib

Farmacocinetică: este rapid hidrolizat enzimatic în ficat, după administrare injectabilă, formându-se valdecoxibimetabolit activ farmacodinamic. După administrarea dozei de 200mg parecoxib, i.v. sau i.m., concentrația serică maximă de valdecoxib se atinge după 30-60 minute. După administrări zilnice concentrațiile de echilibru se ating după 4 zile. Se excretă urinar.

Farmacotoxicologie: HTA sau hTA, edeme periferice, disepsie, dureri lombare, flatulență, insomnie, agitație, faringită, insuficiență respiratorie, prurit, oligurie.

Contraindicații: rinită, polipoză nazală, edem Quincke, urticarie, IH, ICC, ulcer gastro-duodenal, sarcină.[Knights, Kathleen, 2013]

Farmacografie: 40mg i.v. în bolus sau i.m. profund apoi 20-40 mg la 6-12 ore. Aceleași doze la pacienții vârstnici, in IH și IR. La vârstnicii cu greutatea sub 50 kg și în IH moderată se administrează jumătate de doză.

Produse farmaceutice: Dyntstat-pulbere (flacon de 40mg) + solvent pentru soluție injectabilă (fiola-2ml); pulbere pentru soluția injectabilă-40mg.

ETORICOXIB

Denumire comună internațională: etoricoxibum

Fig. 39: Structură chimică Etoricoxib

Farmacocinetică: bine absorbit din tubul digestiv; Bd este de aproximativ 100%; metabolizarea se realizează în proporție mare; excreția urinară este de 70% și în fecale de 20%.

Farmacodinamie: inhibitor selectiv al COX-2 cu efect antiinflamator și analgezic.

Farmacoterapie: PR, boală artrozică, durere și inflamație în artrita gutoasă acută.

Farmacotoxicologie: flatulență, pirozis, diaree, greață, astenie, creșteri ale ALT. Prezintă un risc cardiovasclar crescut (HTA, edem, IC).[Woessner KM, Castells M 2013]

Contraindicații: hemoragie GI, ulcer peptic activ, insuficiență hepatică severă, insuficiență renală, astm bronșic, rinită acută, sarcină, alăptare, copii sub 16 ani.

Farmacografie: artrită gutoasa: 120mg/zi; artroză: 60mg/zi; PR: 90mg/zi.

Produse farmaceutice: Arcoxia-comprimate filmate 60mg, 90mg, 120mg.

În tabelul II este evidențiată superioritatea timpilor de înjumătățire (t1/2) și de atingere a concentrației plasmatice maxime (Tmax) a inhibitorilor selectivi de COX-2.

Tabel II: Evidențierea superiorității timpilor de înjumătățire și de atingere a concentrației plasmatice maxime a inhibitorilor selectivi de COX-2

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL III: MATERIALE ȘI METODE

III.1. Introducere

Bolile reumatismale afectează sute de milioane de pacienții din întreaga lume producând un impact major asupra familiilor și societății.

Artroza este cea mai comună afectare articulară clasându-se pe locul 2 în topul cauzelor de invaliditate pentru femei și pe locul 4 pentru bărbați.[ACR, 2015]

III.2. Obiectivele studiului

Obiectivele acestui studiu sunt:

Evidențierea eficienței terapiei cu AINS în afecțiunile reumatismale.

Evaluarea răspunsului la terapia cu AINS și importanța asupra calității vieții pacienților cu afecțiuni reumatismale.

Apariția reacțiilor adverse la pacienții cu afecțiuni reumatismale tratați cu AINS.

Incidența alergiei medicamentoase în rândul pacienților cu afecțiuni reumatismale .

Determinarea importanței terenului atopic în declanșarea reacțiilor adverse și influențarea acestui teren atopic în apariția exacerbărilor reacțiilor adverse.

Determinarea cazurilor în care administrarea AINS și a altor medicamente cu risc alergizant poate fi legată direct de apariția exacerbărilor manifestărilor alergice.

Determinarea conduitei preventive optime pentru evitarea apariției reacțiilor adverse induse medicamentos și găsirea tratamentelor combatante ale acestora.

III.3. Lotul de studiu

Partea practică a lucrării s-a concentrat pe evidențiere efectelor farmacologice concomitent cu reacțiile adverse și alergiile medicamentoase apărute la bolnavii cu afecțiuni acute și cronice care au utilizat antiinflamatoarele nesteroidiene.

S-a realizat un studiu retrospectiv care include un număr de 470 pacienți cu afecțiuni reumatismale, internați în cadrul secției de Reumatologie a Spitalului Clinic de Urgență ”Sfântul Apostol Andrei”, Galați. Acest studiu e fost efectuat pe o perioadă de 6 luni, începând din luna ianuarie 2015 până în luna iunie (inclusiv) 2015.

Toate datele cu privire la tratamentul acestor bolnavi, simptomatologie și anamneză au fost luate din foile de observație pe perioada sus menționată.

Cercetarea a inclus analiza aspectelor clinice și paraclinice pornind de la urmărirea informațiilor privind date de indentificare a pacientului, despre istoricul bolii, tratamente și efectele lor în antecedente, informații privind factorii declanșatori, antecedentele personale și heredo-colaterale, examenul obiectiv, investigațiile biologice și de laborator.

III.4. Metode

Examenul clinic osteoarticular poate fi mai relevant decât RMN întrucât evaluează semnificația funcțională a anomaliei observate.

Protocolul de investigație a inclus:

Anamneza completă a pacientului;

Investigații paraclinice și evaluarea riscului pentru complicații.

Anamneza include un examen fizic complet, accentul fiind pus pe aparatul respirator și pe cel cardiac, iar investigațiile paraclinice cuprind investigații de laborator, radiologice, imunologice.

Anamneza: principalele simptome reumatologice:

Durerea

Redoarea

Tumefierea/deformarea

Disabilitatea/handicapul

Simptome generale

Durerea este de obicei cel mai important simptom pentru pacient. Durerea articulară și periarticulară poate iradia și poate fi prezentă la distanță de structura de origine. Adesea, pacientul are dificultăți la descrierea caracterului durerii. Calitatea durerii se poate dovedi revelatoare pentru diagnostic.

Redoarea reprezintă o senzație neplăcută de rezistență la mișcări (reflectă distensia fluidului, limitele țesutului inflamat, pierderea elasticității tendoanelor și capsulei). Este de intensitate maximă la trezire și după repaus prelungit. Durata și severitatea redorii reflectă gradul inflamației locale, permite aprecierea gradului de activitate a bolii.

Disabilitatea este impactul pe care suferința articulară îl are asupra activităților zilnice; ex: îmbrăcatul, autoîngrijirea, etc.

Handicapul constă în impactul bolii reumatologice asupra vieții sociale, capacității de muncă și calitații vieții.

Impactul funcțional

Boala Durerea

Impotența funcțională

Ex: imposibilitatea de a mișca un deget

Disabilitatea

Ex: dificultăți la cântatul la un instrument muzical

Handicapul

Ex: violonist: pierdere locului de muncă, depresie

Bolile inflamatoare osteoarticulare (afectare multisistemică) pot declanșa un răspuns de fază acută. Alte simptome generale nespecifice care apar sunt:

febră

inapetență

scădere în greutate

fatigabilitate

astenie

letargie

alterarea somnului

anxietate și depresie

Tabel III: Elementele de diferențiere între afecțiunile reumatologice inflamatoare și degenerative

Principalele modificări la examenul obiectiv:

modificări tegumentare/subcutanate: modificări de culoare, căldură locală, noduliisubcutanați;

tumefierea articulară/periarticulară;

sensibilitatea la palpare și mobilizare;

deformările articulare;

mobilitatea articulară: limitarea mobilității active și pasive;

crepitațiile articulare și tendinoase.

Tratamenul în afecțiunile reumatismale

Tratamentul afecțiunilor reumatismale are ca obiective terapeutice:

ameliorarea simptomatică

păstrarea funcției articulare

prevenirea disfuncției structurale și a deformărilor

menținerea unui stil de viață normal

Terapia simptomatică: AINS, analgezice, corticosteroizi. Aceste medicamente oferă ameliorare simptomatică, dar nu modifică evoluția bolii și nu opresc progresia acesteia. Răspunsul individual la AINS este foarte diferit și de aceea uneori trebuie încercate mai multe AINS până pacientul îl găsește pe cel mai eficient pentru el.

Majoritatea AINS se administrează oral și se absorb rapid și complet. În administrarea sub formă de supozitoare, absorbția este lentă și incompletă, iar în cea cutanată, absorbția este inconstantă. Sunt și preparate AINS condiționate și pentru administrarea injectabilă (i.v. sau i.m.), dar acest mod de folosire este mai limitat (în spital).

În alegerea între AINS se va ține cont de factori individuali ai pacientului (afecțiuni gastro-intestinale, astm, afecțiuni hepatice, IR, boli cardiovasculare).

III.5. Prelucrarea statistică a datelor

Analiza statistică a fost efectuată folosind aplicația software dedicată programelor “MS EXCEL 2010”. Datele obținute din anamneză, examen fizic și documentele paciențiilor au fost introduse în tabele de lucru în programul EXCEL, sortate, filtrate după criterii diferite.

La fiecare caz s-au avut în vedere aspecte privind:

Vârsta

Sexul

Diagnosticul

Patologia asociată

AINS utilizat

Protecția gastrică

Efecte benefice

Reacții adverse

Corelația între recomandările AINS și bolile asociate

Factorii de risc, atitudini, comportamente (alimentație necorespunzătoare, consum de alcool).

Pentru reprezentarea grafică a rezultatelor am utilizat graficele de tip pie, bar, column, doughnout, histograme, scatter, line și scatter plot.

CAPITOLUL IV: REZULTATE ȘI DISCUȚII

În acest interval de timp am studiat foile de observație a 470 bolnavi, dintre care 285 femei (60,63%) și 185 bărbați (39.36%), (figura 40) de unde reiese că aceste afecțiuni predomină în special la femei.

Fig. 40: Analiza lotului în funcție de sex

Analizând figura 41 observăm că s-au prezentat pentru spitalizare pacienți atât din mediul rural cât și din mediul urban. Pacienții din mediul urban au fost în număr de 290 (61,7%), iar cei din mediul rural în număr de 180 (38,3%).

Fig. 41: Analiza lotului în funcție de mediul de rezidență

Pacienții urmăriți aveau vârste între 20-90 ani, iar în figura 42 se poate urmări analiza pe grupe de vârstă. În ceea ce privește repartiția pe grupe de vârste a lotului studiat, s-a observat o predominanță la grupul de vârstă 60-70 ani (120 cazuri), în timp ce numărul cel mai scăzut de cazuri a fost înregistrat în intervalul de vârstă 20-30 ani (7 cazuri), (tabelul IV).

Tabel IV: Pacienți reprezentați pe interval de vârstă

Fig. 42: Distribuția cazurilor în funcție de grupele de vârstă

Analiza modului de implicare a factorilor de risc

Din totalul de 470 de pacienții, 90 au fost consumatori de alcool (ocazional, după cum au declarat majoritatea) ceea ce reprezintă 19% și 79 au fost fumători ceea ce reprezintă 16% din totalul bolnavilor analizați. Există studii care atestă faptul fumatul și consumul de alcool favorizează apariția afecțiunilor gastrice și a bolilor respiratorii în urmă administrări AINS.[Brown Asjm, et all. 1995; Choisy H, et all. 2008]

Fig. 43: Incidența consumului de alcool

În ceea ce privește distribuția pacienților în funcție de afecțiuni, diagnosticul predominant a fost PR cu un număr de 190 de cazuri, reprezentând un procent de 40%, urmat de lumbago cu sciatică cu 118 cazuri, reprezentând un procent de 25%, incidența mai mică s-a înregistrat la pacienții cu SA (76 cazuri, respectiv 16%), lupus eritomatos (22 cazuri, respectiv 5%), gută idiopatică (9 cazuri, respectiv 2%) și alte afecțiuni (55 cazuri, respectiv 12%); rezultatele sunt ilustrate în figura 44.

Fig. 44: Distribuția pacienților în funcție de afecțiuni

Cele 55 de cazuri, cu alte afecțiuni, au avut ca diagnostice principale următoarele:

Sclerodermie sistemcă

Radiculopatie

Scleroză sistemică progresivă

Artropatie psoriazică

Gonartroză

Dermatomiozită

Periartrită scapulo-humerală stângă hiperalgică

Cervicatroză discopatică

Capsulită retractilă a umărului

Psoriazis vulgar artropatic, forma pseudoreumatoidă

Sdr. Raynaud

Artropatia din Boala Crohn

Osteoporoză postmenopauză

Conform datelor din foile de observație, s-au constatat următoarele semne și simptome:

Dureri foarte mari însoțite de redoarea articulațiilor metacarpofalangiene (MCF) și interfalagiene proximale (IFP)

Redoare matinală între 30 min-1 oră

Tumefiera locală a articulaților MCF și IFP

Febră

Astenie marcată

Dureri ale articulațiilor scapulo-humerale

Dureri lombare

Dureri la nivelul genunchiilor și ale șoldurilor însoțite de inflamația acestora și impotență funcțională

Dificultatea la mers și în afectuarea unor mișcări pentru igiena corporală

În urma efectuării investigațiilor paraclinice s-au mai constatat:

La radiografiile de mâini, genunchi efectuate: demineralizarea difuză a oaselor mâinii bilateral (în special la femei) și de asemenea gonartroză bilateral

VSH crescut 60-120 mm/h

Proteina C reactivă pozitivă

Leucocitoze 10400-12600 /mm3

Fibrinogen crescut 1090-1600 mg/dl

Au fost urmărite valorile VSH-ului, fibrinogenului, proteinei C reactive și nr. de leucocite înaninte și după administrarea de AINS, (tabelul V) valori ce au scăzut semnificativ înainte de externare, ceea ce evidențiază eficiența tratamentului prescris.

Tabel V: Evoluția examenelor paraclinice în urma tratamentului cu AINS

Bolile asociate patologiei pentru care s-a recomandat AINS

Cele mai importante comorbidități au fost:

bolile cardiovasculare (cardiopatie ischemică, insuficiență cardiacă)

HTA

boli digestive (gastrită, ulcer)

dislipidemii

steatoză hepatică

diabet zaharat

insuficiență respiratorie

tulburări anxioase și depresii

Așadar, dintre cei cărora li s-a recomandat tratament cu AINS, sufereau de boli cardiovasculare un număr de 97 pacienți (20%); de HTA, un număr de 128 pacienți (27%), de boli digestive, un număr de 59 pacienți (12%); de DZ, un număr de 46 pacienți (44%); de dislipidemii, un număr de 208 pacienți (44%); de steatoză hepatică, un număr de 119 pacienți (25%); de insuficiență respiratorie, un număr de 69 pacienți (14%), iar cei cu tulburări anxioase și depresi însumează 40 pacienți (8%) (tabel VI și figura45).

Tabel VI: Repatiția lotului în funcție de bolile asociate care au necesitat recomandare de AINS

Fig. 45: Distribuția lotului studiat în funcție de comorbidități

Tratamentul administrat pacienților cu afecțiuni reumatismale

Din totalul celor 470 de pacienți unui număr de 230 pacienți, cei mai mulți suferind de PR, s-a administrat următorul tratament:

Dexketoprofen, 50mg/zi, după masa de prânz;

Lornoxicam, 16mg/zi, injectabil în două prize, dimineața și seara.

În funcție de răspunsul la tratament, la 150 din acești pacienți au persistat simptomele de la internare, fapt pentru care s-a recomandat continuarea tratamentului cu Etoricoxib, 60mg, 90mg, 120 mg sau Celecoxib 200mg, 2x/zi, 1cp/zi-15 zile/lună sau 1/zi, în funcție de stadiul și natura boli, urmând ca răspunsul să fie favorabil prin ameliorarea simptomatologiei și acoperirea perioadelor de întreținere până la următoarele evaluări sau/și spitalizări.

Răspunsul bolnavilor la terapia cu AINS administrată a constat în:

reducerea tumefierii articulațiilor

scăderea în intensitate a durerilor articulare

remiterea limitării funcționale și posibilitatea bolnavilor de a se mișca cu mai multă ușurință

În urma administrării de Etoricoxib (90mg/zi) pacienților diagnosticați cu PR, s-a constatat că după 7 zile de tratament, febra s-a redus la toți pacienți, în timp ce la pacienți tratați cu Celecoxib, după 7 zile, febra s-a redus într-un procent de 80%.

Redoarea matinală durează mai puțin (15 min) la pacienți tratați cu Etoricoxib, în timp ce la cei tratați cu Celecoxib durează mai mult (30 min), tot după 7 zile de tratament.

Tumefierea articulațiilor s-a remis într-un procent de 80% numai după 7 zile de tratament la pacienții tratați cu Etoricoxib, în timp ce la pacienții tratați cu Celecoxib tumefierea articulațiilor s-a remis într-un procent de 60% (tabelul VII).

În paralel cu Celecoxib și Etoricoxib, acestor bolnavi li s-a prescris și un IPP Pantoprazol 40mg, o dată pe zi, dimineața înainte de masă și un regim desodat pe perioada tratamentului.

Prin T ½=12h pe care îl are Celecoxibul față de 22h al Etoricoxibului, acestea pot fi administrate pacienților și acasă, acestea într-adevăr fiind prescrise în special la externare, iar rezultatele au fost constatate la revenirea la control.

Pe lângă tratamentul prescris cu AINS pacienților, li s-au mai prescris, în perioadele de durere acută severă și febră, următoarele:

Ketoroloc, sol. inj. 30mg/ml de 2x/zi,

Acetaminofen 500mg de 2x/zi,

Algefen soluție injectabilă 5 ml de 2x/zi,

Tolperison 150 mg 3x/zi.

În urma reevaluării investigațiilor paraclinice s-au constatat: scăderea VSH-ului cu 20% la femei și cu 30% la bărbați, reducerea leucocitozei, îmbunătățirea considerabilă a stării generale a bolnavilor.

Celecoxibul și Etoricoxibul prezintă o siguranță și tolerabilitate gastro-intestinală superioară AINS neselective, însă decizia de a prescrie trebuie să se bazeze pe evaluarea riscului global pentru fiecare pacient.

Tabel VII: Complianța pacienților cu PR la Celecoxib și Etoricoxib

În tratamentele administrate pacienților cu afecțiuni reumatismale (PR, SA, BA, Gută, Lupus eritomatos) au mai fost incluse și alte scheme de tratament ce cuprindeau:

Plaquenil 200mg 2cp/zi + Celecoxib 100mg 1cp/zi;

Metotrexat 2,5mg 4cp/săpt. + Etoricoxib 90mg 1cp/zi;

Leflunomide 20mg 1cp/zi + Etoricoxib 90mg 1cp/zi;

Methylprednisolon 16mg ¼ cp/zi + Methorexate 2,5mg 4cp/săpt. + Ac folic 5mg 1cp/zi;

Ketoral + Dexketoprofen + Salozopirina;

Celecoxib 200mg 1cp/zi + Salozopirina 500 mg 5cp/zi;

Dexametazonă + Mabron 100mg + Dexketoprofen;

Etoricoxib 90mg + Plaquenil + Prednison 5mg 2cp/zi;

Medrol + Plaquenil;

Etoricoxib 120 mg 1cp/zi în puseu + Colchicina 100mg 1cp/zi, 5 zile/săpt.;

Medrol 16mg ¼ cp/zi + Metbotrexat 100mg 1f/săpt. + Ac folic 5mg 1cp/săpt. + Movalis 15 mg 1cp/zi.

La aceste tratamente este adăugat Mydocalm 150mg, 2cp/zi, acesta fiind un miorelaxant, vine în completarea și îmbunătățirea efectelor AINS.

Din totalul celor 190 de pacienți ce suferă de PR, deja 56 au indicat tratamentul cu Rituximab (MabThera), prezentându-se periodic la internare pentru administrarea curelor periodice sub supravegherea medicală și în anumite condiții.

MabThera se utilizează pentru tratamentul PR la pacienții care au încercat deja alte medicamente care, fie au încetat să mai fie eficiente, fie nu au fost suficient de eficiente, deci la care tratamentul cu AINS nu ar mai fi eficient fără completarea cu MabThera. De obicei, MabThera se administrează împreună cu un alt medicament numit Metbotrexat sau cu Medrol.

La pacienții ce suferă de SA, unde tratamentul cu AINS nu mai este suficient, li se prescrie Infliximab (Remicade), cu administrarea în cure periodice și sub supravegherea medicală, astfel încât 35 din cei 76 pacienți cu SA sunt supuși tratamentului cu Infliximab.

La fiecare din aceste tratamente cu Rituximab, respectiv Infliximab se adaugă diferitele scheme de tratamente cu AINS, acestea fiind indispensabile.

Foarte important în tratamentul acestor bolnavii este regimul igieno-dietetic și anume aceștia trebuie să excludă sarea din alimentație pe toată perioada tratamenului.

Pentru a preveni eventualele complicașii digestive date de AINS, bolnavilor li s-a administrat un protector gastric (inhibitor de pompă de protoni) și anume: Pantoprazol 40mg, dimineața, cu 30 min înainte de masă.

Riscurile cardio-vasculare ale tratamentului pot crește odată cu creșterea dozei sau a perioadei de expunere, astfel încât trebuie utilizată cea mai mică doză zilnică eficace pe cea mai scurtă perioadă de timp posibilă.

Celecoxibul este contraindicat la pacienți cu boală cardiacă ischemică confirmată sau boală cerebrovasculară confirmată. De asemenea este contraindicat în insuficiența cardiacă, NYHA II-III. Celecoxibul nu trebuie prescris acestor pacienți! Pacienții cu factor de risc semnificativ pentru evenimente cardio-vasculare (HTA, hiperlipidemie, DZ), trebuie tratați cu Celecoxib numai după o atentă evaluare.

La pacenții hipertensivi, tratamentul cu AINS s-a administrat în paralel cu tratamentul antihipertensiv, inhibitori ai enzimei de conversie (Enalopril) și un diuretic de intensitate redusă.

Pe toată durata tratamentului nu s-a remarcat rezistența la tratamentul antihipertensiv ceea ce îl recomandă și în tratarea afecțiunilor reumatismale cu HTA.

De asemenea în HTA asociată cu FIA se pot administra cncomitent ß-blocante (Metoprolol), în HTA asociată cu dislipidemie se pot administra blocante ale canalelor de calciu (anlodipină) concomitent cu AINS fără a influența tratamentul antihipertensiv (tabel VIII).

Tabel VIII: Complianța pacienților cu afecțiuni asociate afecțiunilor reumatismale la tratamentul cu AINS

Efecte adverse

Dina analiza datelor studiate s-a constatat că 17 din cei 470 pacienții au prezentat diverse simptomatologii pe perioadă internării pe care am putea să le asociem ca reacții adverse la AINS pentru faptul că acestea sunt menționate în prospecte ca fiind posibile. Dintre acești pacienți, 6 sunt care au prezentat reacții adverse de tip alergic, dezvoltând alergii la diferite medicamente la administrea acestora pe parcursul internării.

Astfel, 7 pacienții au prezentat constipație, pentru care li s-a administrat Dulcolax-2cp, 2 pacienți au prezentat diaree, pentru care li s-a administrat Furazolidon 100mg, 1cp/6h, 2 pacienții au prezentat dureri abdominale, pentru care li s-a administrat No-spa, dintre care la un pacient, abdomenul dureros spontan și la palpare în mezogastru a fost însoțit și de greață, cefalee, frisoane. Alți 6 pacienți au prezentat reacții adverse de tip alergic gen parestezii, transpirații, urticarie, erupții eritomatos pruriginoase, dintre care 3 pacienți au dezvoltat alergii la administrarea medicamentelor (Sulcef, Ketorol, Xefo), fapt pentru care s-a suspendat tratamentul cu acestea și au fost înlocuite: Sulceful cu Levofloxacin, iar Xefo cu Tador (tabelul IX + figura 46).

Pentru combaterea acestor reacții alergice, li s-a administrat pacienților Hydrocortisone succinat 1fl + Ketotifen 2cp.

Tabel IX: Efectele adverse apărute după utilizarea AINS

Fig. 46: Distribuția lotului în funcție de efectele adverse apărute după adminstrarea de AINS

Având în vedere rezultatele studiului, 40 de pacienții declară alergii confirmate la o substanță medicamentoasă sau la mai multe (alergie plurimedicamentoasă), ceea ce înseamnă un procent de 8% din totalul pacienților (tabelul X).

Tabel X: Medicamente care au generat alergii

În urma celor analizate, observăm că atât medicii cât și pacienții trebuie să fie foarte atenți la apariția unor reacții adverse cum sunt: retenția de lichide, TA crescută, respirație dificilă, dureri în piept, dureri abdominale, vărsături, frisoane, erupții cutanate.

Aceste aspecte nu trebuiesc ignorate deoarece observăm că numărul pacienților care prezintă reacții adverse, dar în special alergii este destul de impresionant și cu atât mai mult cu cât există și multe comorbidități este necesară anamneza și evaluarea atentă a pacienților astfel încât să poată fi instituite cele mai corecte și benefice scheme de tratament.

Fig. 47: Repartiția lotului în funcție de alergiile confirmate la internare

Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) a finalizat o reevaluare a raportului beneficiu-risc pentru medicamentele ce conțin Etoricoxib.

Beneficiile medicamentelor ce conțin etoricoxib depășesc riscurile în condițile utilizării pentru tratamentul artritei reumatoide, lucru ce confirmă concluziile Comitetului pentru Medicamente de uz uman (CHMP) al EMEA. [EMEA, 2015]

În urma evaluărilor eficiente, pacienților care au revenit la control s-a constatat că durerile articulare, redoarea matinală, s-au ameliorat semnificativ, starea funcțională ale acestora îmbunătățindu-se considerabil, riscul ca aceștia să rămână imobilizați scăzând foarte mult.

În concluzie calitatea vieții lor a fost îmbunătățită în urma folosirii AINS.

Respectând tratamentul prescris la externare și corelându-l cu un regim igieno-dietetic adecvat, pacienți care au revenit la control au înțeles că pentru a evita recăderile e foarte important să mențină legătura cu medicul specialist și să-i urmeze sfaturile prin controale periodice.

CAPITOLUL V: CONCLUZII

1. Având în vedere că afecțiunile reumatismale afectează populația începând de la vârste din ce în ce mai tinere, trebuie avut în vedere impactul pe care aceste afecțiuni îl au asupra calității vieții. Datorită afectării statusului funcțional și limitării mobilității, eceste afecțiuni pot duce la incapacitatea de muncă, temporară sau permanentă.

2. Studiul a evidențiat prezența semnelor și simptomelor caracteristice afecțiunilor reumatismale în procente care diferă de la un tip de afecțiune la altul. În funcție de prezența acestor semne și simptome s-a stabilit schema de tratament individualizată pentru fiecare pacient.

3. Tratamentul ideal pentru durerea de tip inflamator este cel cu AINS și în special cel care inhibă, central și periferic, COX-2.

4. Astfel inhibitorii selectivi de COX-2 asigură eficacitate analgezică și antiinflamatoare precum și o siguranță și tolerabilitate gastro-intestinală îmbunătățită.

5. Eficiența terapeutică a fost crescută ca urmare a asocierii AINS cu următoarele: Ketorolac sol. Inj. 30 mg/ml de 2x/zi (D+S), Paracetamol 500mg, 2x/zi, Algifen sol. Inj. 5ml de 2x/zi, Tolperison 150mg, 3x/zi

6. În urma investigațiilor paraclinice efectuate acestor bolnavi la sfârșitul perioadei de tratament, s-a constatat că:

VSH-ul și fibrinogenul, smnificativ crescute la prima monitorizare, sub tratament cu AINS și inhibitori selectivi ai COX-2 au scăzut semnificativ la o a doua monitorizare la două treime din numărul de pacienți care prezentau valori crescute;

Leucocitoza s-a normalizat la toți pacienții internați aflați sub tratament cu AINS și inhibitori selectivi de COX-2;

Febra prezentă la două treimi din bolnavi la internares-e remis la toți, indiferent de grupă de AINS administratată;

Sindromul inflamator cu prezența semnelor de inflamație articulară s-a remis la toți pacienți;

Impotența funcțională s-a redus la 80% din pacienți.

7. Analizând comorbiditățile prezente la pacienții din lotul de studiu se constată prezența unor afecțiuni precum HTA, DZ, afecțiuni cardiovasculare, afecțiuni digestive, steatoză hepatică, insuficiențe respiratorii, tulburări anxioase și depresii. Medicul prescriptor trebuie să cunoască interacțiunile medicamentoase și modul în care AINS influențează potența diverselor clase de medicamente. Astfel se știe că AINS potențează activitatea antidiabeticelor, anticoagulantelor orale și scad efectul diureticelor și al unor antihipertensive.

8. Pacienți cu factor de risc semnificativ pentru evenimente cardiovasculare trebuie tratați cu Celecoxib și Etoricoxib numai după o atentă evaluare.

9. Pe toată durata tratamentului nu s-a remarcat rezistența la tratamentul antihipertensiv ceea ce îl recomandă și în tratarea afecțiunilor reumatismale la pacienții cu HTA.

10. Din punct de vedere faramacotoxicologic, studiul a arătat că din cei 470 pacienți, 17 pacienți au prezentat reacții adverse ca dureri abdominale însoțite de greață, vărsături, frisoane, parestezii, constipație, diaree, erupții cutanate (reacții de tip alergic), iar 40 pacienți au declarat alergii medicamentoase confirmate dinainte internării. Medicamentele la care sunt alergici sunt: Algocamin, Aspirină, Paracetamol, Ketoral, Xefo, Ketorol, Piafen, Movlis, Arcoxia, Antinevralgic, Methotrexat, Tador, Aflamil, Flomexin, Tenoxicam, Prednison, Peniciline, etc ., ceea ce nu este de ignorat, dat fiind faptul că este un procent destul de semnificativ și mai ales căci consumul de antiinflamatoare, în special, în urma automedicației este într-o continuă creștere.

11. Pacienților trebuie să li se comunice posibilele efecte adverse, astefel încât aceștia să le cunoască și se le semnaleze personalului medical pentru a se putea interveni în timp util.

12. Studiul a demonstrat că toți pacienții au primit protectoare gastrice, protecția gastrică fiind absolut obligatorie pentru a evita apariția unor anumite complicații, pentru că AINS în special salicilații au efect ulcerogen, pot reactiva un proces ulceros, pot induce gastrite erozive și hemoragii severe, cu atât mai mult dacă se asociaza administrării AINS consumul de alcool.

13. Nu este de neglijat regimul igieno-dietetic pe perioada tratamentului cu AINS deoarece acestea generează retenție hidrosalină datorită scăderii sintezei de PG, astefl încât medicul impune respectarea regimului hiposodat.

14. Terenul ereditar, administrările repetate și automedicația sunt factori de risc în sensibilizarea medicamentoasă.

15. Actul terapeutic bine gândit și ales se impune pentru evitarea sensibilizărilor medicamentoase în general, dar și pentru evitarea instalării rezistenței la AINS, ceea ce conduce la absența răspunsului la tratament, lucru observat și în urma studiului și anume că mulți dintre pacienții ce sufereau de PR și SA se aflau deja în tratament cu Rituximab și Infliximab, în cure repetate ceea ce înseamnă că alte tratamente nu mai aveau eficiența necesară.

16. Lucrarea și-a propus să identifice criterii și dovezi ale eficienței, respectiv a siguranței, dar nu în ultimul rând a riscurilor utilizării AINS, subliniind și responsabilitatea farmacistului în încurajarea unei automedicații raționale.

”Eficacitatea este fundamentul succesului”- John. C. Maxwell

Pentru succesul tratamentului avem nevoie de medicamente cu eficacitate crescută.

BIBLIOGRAFIE

***American College of Rheumatology (ACR), Arthritis Rheumatology, http://www.rheumatology.org/

***European Mecines Agency EMEA http://www.ema.europa.eu/ema/

***FDA Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration. "Safety of Vioxx

***Information for Healthcare Professionals: Celecoxib (marketed as Celebrex)http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124655.htm

A.N. Cristea, 2009. Tratat de Farmacologie, București, pg. 617-637, 191-197

American Chemical Society. "Anti-Inflammatory Activity of Aspirin – It's All About Salicylic Acid". 

Auriel E, Regev K, Korczyn AD (2014). "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and the central nervous system". Handb Clin Neurol 119: 577–84. doi:10.1016/B978-0-7020-4086-3.00038-2. PMID 24365321

Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, Lanas A, Morton DG, Riddell R, Iverson ER, Demets DL (15 November 2008). "Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial". Lancet 372 (9651): 1756–64. doi:10.1016/S0140-6736(08)61490-7. PMID 18922570.

Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Farkouh ME, FitzGerald GA, Goss P, Halls H, Hawk E, Hawkey C, Hennekens C, Hochberg M, Holland LE, Kearney PM, Laine L, Lanas A, Lance P, Laupacis A, Oates J, Patrono C, Schnitzer TJ, Solomon S, Tugwell P, Wilson K, Wittes J, Baigent C (Aug 31, 2013). "Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials.". Lancet 382(9894): 769–79. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMC 3778977.PMID 23726390.

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (November 2000). "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis". New England Journal of Medicine 343 (21): 1520–8, 2 ISSN 0028-4793. PMID 11087881.

Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter, Michael Walker, Brian Hoffman, 1998.Farmacología integrada (in Spanish). Published by Elsevier España,. ISBN 84-8174-340-2

D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010. Chimie farmaceutică, vol I, Editura Mediclă, pg. 560-600

Farmacopeea Română, Editura Medicală, București, 2010, pg 70-700

Frisbe DD, Kawcak CE, 2001. Non-steriodal Anti-Inflammatory Drugs. (47): 182-187

Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 1970, Efecte secundare ale medicamentelor, Editura Medicală, București, pg 45-80;

Green GA ,2001. "Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2". Clinical cornerstone 3 (5): 50–60. doi:10.1016/S1098-3597(01)90069-9. ISSN 1098-3597.PMID 

Hawley, S. A.; Fullerton, M. D.; Ross, F. A.; Schertzer, J. D.; Chevtzoff, C.; Walker, K. J.; Peggie, M. W.; Zibrova, D. et al. (2012). "The Ancient Drug Salicylate Directly Activates AMP-Activated Protein Kinase". Science 336

Haynes, William M., 2011. CRC Handbook of Chemistry and Physics (92nd ed.). Boca Raton, FL: CRC Press. p. 3.306. ISBN 1439855110.

Ion Fulga, 2005. Farmacologie, Editura Medicală, București, pg 380-420

Knights, Kathleen, 2013. "Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity". Web MD LLC. Retrieved 17 February 2013.

Knights, Kathleen. 2013. "Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity". Web MD LLC. Retrieved 17 February 2013

Koeberle A, Werz O (2009). "Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)–a critical review". Curr. Med. Chem. 16 (32): 4274–96. doi:10.2174/092986709789578178.PMID 19754418.

Komoto J., Yamada T., Watabe K., 2004. Crystal structure of human Prostaglandin-F-synthase, Biochemestry, 43 (8): 2188-98

L. Brunton, B. Chabner, B. Knoelman, 2008. The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed a XII-a, Goodman and Gilman's, pg 900-980;

Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP (2007). "Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function". Cochrane Database Syst Rev (2): CD002765.

Madan RK, Levitt J, 2014. "A review of toxicity from topical salicylic acid preparations". J Am Acad Dermatol 70 (4): 788–92. doi:10.1016/j.jaad.2013.12.005.PMID 24472429

MEMOMED, 2012. Editura Universitară, București, pg, 680-750

Moore DE (2002). "Drug-induced cutaneous photosensitivity: incidence, mechanism, prevention and management". Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience 25 (5): 345–72..ISSN 0114-5916. PMID 12020173.

Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A (September 2011). "Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion". Canadian Medical Association Journal 183 (15): 1713–20.doi:10.1503/cmaj.110454. PMC 3193112. PMID 21896698.

Østensen ME, Skomsvoll JF (March 2004). "Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy". Expert opinion on pharmacotherapy 5 (3): 571–80.doi:10.1517/14656566.5.3.571. ISSN 1465-6566. PMID 15013926.

Rainsford KD (December 2009). "Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety".Inflammopharmacology 17 (6): 275–342. doi:10.1007/s10787-009-0016-x.PMID 19949916.

Rang H P., 2003. Pharmacology (5th ed), pg. 234

Richard A Harvey, Michelle A. Clark, Richard Finkel, 2013. Lippinicott-Farmacologie ilustrată, Ed. A 5-a , Editura medicală Calisto, București.pg 526-545, ISBN: 978-606-8043-11-1

Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J (2002). "Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers". Cochrane Database Syst Rev (4)

Samad TA, et all, 2001. Nature; 410; 471-5

Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C, Lamberts M, Bjerring Olesen J, Køber L, Hansen PR, Torp-Pedersen C, Gislason GH , 2011. "Duration of Treatment With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Impact on Risk of Death and Recurrent Myocardial Infarction in Patients With Prior Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study.". Circulation 123 (20): 2226–35.

Simone Rossi, ed. 2006. Australian medicines handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 0-9757919-2-3.

Societatea Română de Reumatologie. PR-Ghid de diagnostic și tratament, 2008, pg 141-176

Staff (9 July 2015). "FDA Strengthens Warning of Heart Attack and Stroke Risk for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs". FDA. Retrieved 9 July 2015.

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P P, 2011. "Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis.". BMJ (Clinical research ed.) 342

V. Stroenescu, 1995. Bazele farmacologice ale practicii medicale, București, Editura Medicală, pg. 1000-1015

Warden SJ (April 2010). "Prophylactic Use of NSAIDs by Athletes: A Risk/Benefit Assessment". The Physician and Sports Medicine 38 (1): 132–138.doi:10.3810/psm.2010.04.1770. PMID 20424410

Woessner KM, Castells M (2013). "NSAID single-drug-induced reactions". Immunol Allergy Clin North Am 33 (2): 237–49. doi:10.1016/j.iac.2012.12.002. PMID 23639711.

ANEXA 1: ABREVIERI

ACR – Colegiul American de Reumatologie

AINS -antiinflamatoare nesteriodiene

ARA – American Association Against Rheumatism

DAS – scor al activității boli (Disease Activity Score)

DZ – diabet zaharat

FR – factor reumatoid

HAD – High Disease Activity

HDS – hemoragie digestive superioară

IH – insuficiența hepatica

IRA – insuficiență renală acută

PCR – proteina C reactivă

PG – prostaglandina

PR – poliartrită reumatoidă

SA – spondiloză ankilozantă

SNC – sistemul nervos central;

SNP – sistemul nervos periferic

SVA – scară vizuală analogă

U.I – unități international;

VSH – viteza de sedimentare a proteinelor

WHO – World Health Organization/ Organizația Mondială a Sănătății.

ANEXA 2: LISTA FIGURILOR

Fig. 1: Schema căilor ce duc la generarea de PG prin COX-1 sau COX-2 9

Fig. 2: Diferențe structurale între situsurile active ale ciclooxigenazei (COX)-1 și
(COX)-2 11

Fig. 3: Sinteza de prostaglandine și leucotriene. COX=ciclooxigenază 12

Fig. 4: Biosinteza derivaților acidului arahidonic și intervenția antiinflamatoarelor nesteroidiene și a glucocorticoizilor 16

Fig. 5: Scala vizuală analogă 20

Fig. 6: Structură chimică a acidului acetilsalicilic 25

Fig. 7 Metabolizarea aspirinei și acetilarea ciclooxigenazei de către aspirină 26

Fig. 8: Acțiunile medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și ale acetaminofenului 26

Fig. 9: Aspirina inhibă ireversibil ciclooxigenaza-1 plachetară 28

Fig. 10: Efectele renale ale inhibiției sintezei de prostaglandine de către AINS. 28

Fig. 11: Dependența de doză a efectelor salicilatului 30

Fig. 12: Medicamente care interacționează cu salicilații 34

Fig. 13: Structură chimică diflunisal 36

Fig. 14: Structură chimică benorilat 37

Fig. 15: Structură chimică Diclofenac 37

Fig. 16: Structură chimică Indometacin 38

Fig. 17: Structură chimică Sulindac 42

Fig. 18: Structură chimică Tolmetină 43

Fig. 19: Structura chimică a Ibuprofenului 44

Fig. 20: Sructură chimică Naproxen 45

Fig. 21: Formulă chimică Ketoprofen 46

Fig. 22: Structura chimică a acidului flufenamic 47

Fig. 23: Structura chimică a acidului mefenamic 47

Fig. 24: Structura chimică a acidului niflumic 48

Fig. 25: Structură chimică Etofenamat 48

Fig. 26: Structură chimică Piroxicam 51

Fig. 27: Structură chimică Tenoxicam 52

Fig. 28: Structură chimică Lornoxicam 53

Fig. 29: Structură chimică Meloxicam 54

Fig. 30: Structură chimică Nabumetonă 54

Fig. 31: Coxibii au un efect procoagulant prin dezechibrul produs de inhibarea formării de prostaciclinei fără afectarea generării tromboxanului 57

Fig. 32: Rolul COX-2 atât în durerea central, cât și în cea periferică 58

Fig. 33: Structură chimică Celecoxib 58

Fig. 34: Selectivitatea relativă a unora dintre AINS frecvent utilizate 59

Fig. 35: Avantaje și dezavantaje terapeutice ale medicamentelor din familia AINS. 60

Fig. 36: Structură chimică Rofecoxib 61

Fig. 37: Structură chimică Valdecoxib 61

Fig. 38: Structură chimică Parecoxib 62

Fig. 39: Structură chimică Etoricoxib 62

Fig. 40: Analiza lotului în funcție de sex 70

Fig. 41: Analiza lotului în funcție de mediul de rezidență 70

Fig. 42: Distribuția cazurilor în funcție de grupele de vârstă 71

Fig. 43: Incidența consumului de alcool 72

Fig. 44: Distribuția pacienților în funcție de afecțiuni 72

Fig. 45: Distribuția lotului studiat în funcție de comorbidități 75

Fig. 46: Distribuția lotului în funcție de efectele adverse apărute după adminstrarea de AINS 80

Fig. 47: Repartiția lotului în funcție de alergiile confirmate la internare 82

ANEXA 3: LISTA TABELELOR

Tabel I: Gradul de activitate a bolii in funcție de valoarea DAS/DAS28 21

Tabel II: Evidențierea superiorității timpilor de înjumătățire și de atingere a concentrației plasmatice maxime a inhibitorilor selectivi de COX-2 63

Tabel III: Elementele de diferențiere între afecțiunile reumatologice inflamatoare și degenerative 68

Tabel IV: Pacienți reprezentați pe interval de vârstă 71

Tabel V: Evoluția examenelor paraclinice în urma tratamentului cu AINS 74

Tabel VI: Repatiția lotului în funcție de bolile asociate care au necesitat recomandare de AINS 75

Tabel VII: Complianța pacienților cu PR la Celecoxib și Etoricoxib 77

Tabel VIII: Complianța pacienților cu afecțiuni asociate afecțiunilor reumatismale la tratamentul cu AINS 79

Tabel IX: Efectele adverse apărute după utilizarea AINS 80

Tabel X: Medicamente care au generat alergii 81

BIBLIOGRAFIE

***American College of Rheumatology (ACR), Arthritis Rheumatology, http://www.rheumatology.org/

***European Mecines Agency EMEA http://www.ema.europa.eu/ema/

***FDA Public Health Advisory. United States Food and Drug Administration. "Safety of Vioxx

***Information for Healthcare Professionals: Celecoxib (marketed as Celebrex)http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124655.htm

A.N. Cristea, 2009. Tratat de Farmacologie, București, pg. 617-637, 191-197

American Chemical Society. "Anti-Inflammatory Activity of Aspirin – It's All About Salicylic Acid". 

Auriel E, Regev K, Korczyn AD (2014). "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and the central nervous system". Handb Clin Neurol 119: 577–84. doi:10.1016/B978-0-7020-4086-3.00038-2. PMID 24365321

Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, Lanas A, Morton DG, Riddell R, Iverson ER, Demets DL (15 November 2008). "Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial". Lancet 372 (9651): 1756–64. doi:10.1016/S0140-6736(08)61490-7. PMID 18922570.

Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, Bombardier C, Cannon C, Farkouh ME, FitzGerald GA, Goss P, Halls H, Hawk E, Hawkey C, Hennekens C, Hochberg M, Holland LE, Kearney PM, Laine L, Lanas A, Lance P, Laupacis A, Oates J, Patrono C, Schnitzer TJ, Solomon S, Tugwell P, Wilson K, Wittes J, Baigent C (Aug 31, 2013). "Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials.". Lancet 382(9894): 769–79. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMC 3778977.PMID 23726390.

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (November 2000). "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis". New England Journal of Medicine 343 (21): 1520–8, 2 ISSN 0028-4793. PMID 11087881.

Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter, Michael Walker, Brian Hoffman, 1998.Farmacología integrada (in Spanish). Published by Elsevier España,. ISBN 84-8174-340-2

D. Dumitrescu, C. Stecoza, 2010. Chimie farmaceutică, vol I, Editura Mediclă, pg. 560-600

Farmacopeea Română, Editura Medicală, București, 2010, pg 70-700

Frisbe DD, Kawcak CE, 2001. Non-steriodal Anti-Inflammatory Drugs. (47): 182-187

Gh. Panaitescu, Emil A Popescu, 1970, Efecte secundare ale medicamentelor, Editura Medicală, București, pg 45-80;

Green GA ,2001. "Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2". Clinical cornerstone 3 (5): 50–60. doi:10.1016/S1098-3597(01)90069-9. ISSN 1098-3597.PMID 

Hawley, S. A.; Fullerton, M. D.; Ross, F. A.; Schertzer, J. D.; Chevtzoff, C.; Walker, K. J.; Peggie, M. W.; Zibrova, D. et al. (2012). "The Ancient Drug Salicylate Directly Activates AMP-Activated Protein Kinase". Science 336

Haynes, William M., 2011. CRC Handbook of Chemistry and Physics (92nd ed.). Boca Raton, FL: CRC Press. p. 3.306. ISBN 1439855110.

Ion Fulga, 2005. Farmacologie, Editura Medicală, București, pg 380-420

Knights, Kathleen, 2013. "Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity". Web MD LLC. Retrieved 17 February 2013.

Knights, Kathleen. 2013. "Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity". Web MD LLC. Retrieved 17 February 2013

Koeberle A, Werz O (2009). "Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)–a critical review". Curr. Med. Chem. 16 (32): 4274–96. doi:10.2174/092986709789578178.PMID 19754418.

Komoto J., Yamada T., Watabe K., 2004. Crystal structure of human Prostaglandin-F-synthase, Biochemestry, 43 (8): 2188-98

L. Brunton, B. Chabner, B. Knoelman, 2008. The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed a XII-a, Goodman and Gilman's, pg 900-980;

Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP (2007). "Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function". Cochrane Database Syst Rev (2): CD002765.

Madan RK, Levitt J, 2014. "A review of toxicity from topical salicylic acid preparations". J Am Acad Dermatol 70 (4): 788–92. doi:10.1016/j.jaad.2013.12.005.PMID 24472429

MEMOMED, 2012. Editura Universitară, București, pg, 680-750

Moore DE (2002). "Drug-induced cutaneous photosensitivity: incidence, mechanism, prevention and management". Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience 25 (5): 345–72..ISSN 0114-5916. PMID 12020173.

Nakhai-Pour HR, Broy P, Sheehy O, Bérard A (September 2011). "Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion". Canadian Medical Association Journal 183 (15): 1713–20.doi:10.1503/cmaj.110454. PMC 3193112. PMID 21896698.

Østensen ME, Skomsvoll JF (March 2004). "Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy". Expert opinion on pharmacotherapy 5 (3): 571–80.doi:10.1517/14656566.5.3.571. ISSN 1465-6566. PMID 15013926.

Rainsford KD (December 2009). "Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety".Inflammopharmacology 17 (6): 275–342. doi:10.1007/s10787-009-0016-x.PMID 19949916.

Rang H P., 2003. Pharmacology (5th ed), pg. 234

Richard A Harvey, Michelle A. Clark, Richard Finkel, 2013. Lippinicott-Farmacologie ilustrată, Ed. A 5-a , Editura medicală Calisto, București.pg 526-545, ISBN: 978-606-8043-11-1

Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J (2002). "Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers". Cochrane Database Syst Rev (4)

Samad TA, et all, 2001. Nature; 410; 471-5

Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J, Folke F, Charlot M, Selmer C, Lamberts M, Bjerring Olesen J, Køber L, Hansen PR, Torp-Pedersen C, Gislason GH , 2011. "Duration of Treatment With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Impact on Risk of Death and Recurrent Myocardial Infarction in Patients With Prior Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study.". Circulation 123 (20): 2226–35.

Simone Rossi, ed. 2006. Australian medicines handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 0-9757919-2-3.

Societatea Română de Reumatologie. PR-Ghid de diagnostic și tratament, 2008, pg 141-176

Staff (9 July 2015). "FDA Strengthens Warning of Heart Attack and Stroke Risk for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs". FDA. Retrieved 9 July 2015.

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P P, 2011. "Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis.". BMJ (Clinical research ed.) 342

V. Stroenescu, 1995. Bazele farmacologice ale practicii medicale, București, Editura Medicală, pg. 1000-1015

Warden SJ (April 2010). "Prophylactic Use of NSAIDs by Athletes: A Risk/Benefit Assessment". The Physician and Sports Medicine 38 (1): 132–138.doi:10.3810/psm.2010.04.1770. PMID 20424410

Woessner KM, Castells M (2013). "NSAID single-drug-induced reactions". Immunol Allergy Clin North Am 33 (2): 237–49. doi:10.1016/j.iac.2012.12.002. PMID 23639711.