Raport Cercetare Diana Teaha (1) [622891]

1
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
ȘCOALA DOCTORALĂ DE MEDICINĂ
DOMENIUL ȘTIINȚE BIOMEDICALE

RAPORTUL DE CERCETARE NR 2
INTRODUCERE ÎN STUDIUL CLINIC: TRATAMENTUL
BIOLOGIC: ETANERCEPT ȘI ADALIMUMAB

TITLUL TEZEI: ASPECTE IMUNOLOGICE IN STABILIREA
DIAGNOSTICULUI S I A TRATAMENTULUI PERSONALIZAT
ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ

RAPOARTE SUSȚINUTE:
1. DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN PAR
RAPOARTE CE URMEAZĂ A FI SUSȚINUTE:
3. STUDIU CLINIC 1
4. CONCLUZII ASUPRA STUDIULUI CLINIC

Conducăt or științific
Prof.univ.dr. Liviu LAZĂR Doctorand: [anonimizat]
2017

2
Cuprins
LISTA DE ABREVIERI ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 3
I.1 Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 6
I.1.1. Scurt i storic ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 8
I.2. Considerații generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 9
Fig 2. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 10
Reprezentarea comparat ivă dintre o articulație normală și una afectată de Poliartrită Reumatoidă
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 10
I.3. Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 11
I.4. Evaluarea terapiei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 12
I.5. Terapia de fond – Medicamente modificatoare ale bolii (DMARDs) ………………………….. ….. 13
I.6. Terapia biologică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 15
I.6.1. Etanercept – Enbrel ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 19
I.6.1.1. Rea cții adverse ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 24
I.6.1.2. Proprietăți farmacocinetice Absorbție și distribuție ………………………….. …………….. 26
I.6.2. Adalimumab – Humira ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 27
I.6.2.1. Reacții adverse ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 34
I.6.2.2. Proprietăți farmacocinetice: Absorbție și distribuție ………………………….. ……………. 38
I.7. Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 38
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 40

3
LISTA DE ABREVIERI

AACP – Anticorpi anticitrulinat proteinelor
Ac- Anticorpi
ACR – Colegiul American de Reumatologie
Ag HBs – Antigenul de suprafață al virusului hepatitei B
AINS – Anti Inflamator Non Steroidian
ALAT – Alanin Amino Transferaza (TGP)
Anti CarP – Anticorp anti carbamilat proteinelor
ASAT – Aspartat Amino Transferaza( TGO)
COX – Ciclooxiganaza
CS- Corticosteroizi
CsA- Ciclosporina A
DAS 28 – Disease activity score (scorul de act ivitate al bolii)
DHODH – Dihidroorotat Dehidrogenaza
DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs – modificatoare ale bolii
DZ- Diabet Zaharat
EGM – Evaluare globală a medicului
EGP – Evaluare globală a pacientului
EULAR – European League Against Rheumatism ( Liga Europeană Împotriva Reumatismului)
EULAR – European League Against Rheumatism (Liga Europeană Împotriva Reumatismului)
Fc- Regiunea fragmentului cristalizabil
FDA – Food And Drug Adminstration

4
FR- Factor reumatoid
GC- Hormoni Glococorticoizi
GGT – Gama Glutamil Transpeptidaza
HLA – Human Leukocyte Antigen (Antigen Leucocitar Uman)
HTA – Hipertensiune Arterială
I.V.- Intravenos
IFP- Articulațiile interfalangiene proximale
IgG- Imunoglobulina G
IgM- Imunoglobulina M
IL-1- Interleukină 1
IL-2- Interleukină 2
IL-6- Interleukină 6
LEF- Leflunomid
MAC -TAE – McMaster Toronto Preference Disability Questionnaire
MCF – Articulațiile metacarpofalangiene
MCP – Articulațiile Metacarpofalangeale
MHC – Complexul major de histocompatibilitate
MTF – Articulațiile metatarsofalan giene
NAD – Numărul articulațiilor dureroase
NAT – Numărul articulațiilor tumefiate
O.M.S. – Organizația Mondială a Sănătății
OA-Osteoartrita
PADI – Peptidil diameraza argininei

5
PAR – Poliartrita reumatoidă
PCR – Proteina C reactivă
PIP- Articulațiile Interfalan geal proximale(IFP)
PMR -Polimialgia reumatică
QKRAA – Glutamin -leucin -arginin -alanin -alanin
RAPID 3/HAQ – Routine Assessment Pacient Index Data ( baza de date indexată asupra
activitaților obișnuite)/ Health Assessment Questionnair( Chestionarul Evaluării Fu ncționale)
RCC – Articulațiile radiocubitocarpiene
RMN – Rezonanță Magnetică Nucleară
SAV – Scală analog vizuală
SDAI – Simplified Disease Activity Score
SF-36- Short Form 36 Health Survey
SSZ- Sulfasalazina
TNF -α- Tumour necrosis factor alpha (Factor de necroză tumorală alfa)
TT- Articulațiile tibiotarsiene
VHB – Virus Hepatita B
VHC – Virus Hepatita C
VSH – Viteza de sedimentare a hematiilor
I.M.- Intramuscular
IECA – Inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei
TBC – Tuberculoză
ANA – Anticorpi anti nu cleari
I.V.- Intravenos

6
I.1 Introducere

Poliartrita reumatoidă (P AR) este o artropatie cronică, progresivă, cu caracter distructiv și
deformant, în majoritatea cazurilor însoțită de multiple manifestări sistemice.
PAR constituie reumatismul inflamator cel mai frecvent întâlnit, afectând, conform studiilor de
specialitate aproximativ 1% din populația generală. Conform studiilor de specialitate, inciden ța
acestei afecțiuni se regăsește în cele mai multe cazuri la femei, mai puțin în cazul bărbaților, cu
preponderență între 25 -50 de ani.
Datorită lipsei testelor clinice tratamentul eficient a fost deseori împiedicat. La baza
diagnosticului de PAR în prezent în România stau criteriile de clasificare EULAR dezvoltate în
1987, FR și proteina C reactivă (PCR). Sensibilitatea acestor criterii este însă prea scăzută,
insuficientă pentru un diagnostic exact și rapid al PAR. Astfel, au fost dezvoltate în 2010 criterii
actualizate, bazate pe existența a cel puțin o articulație afectată, care includ și un set de anti corpi
îndreptați împotriva proteinelor citrulinate (AACP) anticorpi cu o specificitate foarte mare în PAR
pe lângă clasicul FR, analizează VSH -ul, reactanții de fază acută și incadrarea în timp a
simptomatologiei. Dacă scorul obținut este mai mare de 6, PA R este considerată prezentă.
(Krabben A, 2012)
Deși etiopatogenia PAR rămâne și în prezent o enigmă, există multiple ipoteze bine argumentate
în literatura de specialitate care evidențiază posibilii factori predispozanți instalării PAR.
În dezvoltarea PAR par a fi implicați factori genetici și factori de mediu. Unele ipoteze plasează
riscul genetic ca principal favorizant al dezvoltării PAR. (Krabben A, 2012)
Actualmente, specialiștii în domeniu consideră că la un organism cu o predispoziție genetică,
intervenția unui factor de mediu (probabil de tip infecțios) este capabil de a declanșa afecțiunea ,
care este apoi menținută prin mecanisme autoimune , la care se adaugă alți factori intrinseci ai
gazdei (hormonali, neuropsihici, etc). (Codrina A., 2007)
Alături de cunoscutul factor reumatoid (FR), nelipsit în diagnoza PAR, prezența răspunsurilor
imune împotriva proteinelor citrulinate (AACP) și al anticorpilor împotriva proteinelor
carbamilate (anti -carP) oferă răspunsuri esențiale în depistarea precoce a PAR.. Utilizarea
biomarkerilor în sensul diagnozei prezintă o modalitate modernă în depistarea precoce și

7
monitorizarea răspunsului la terapie. (Arnett F.C., 1988)
Heterogenitatea și polimorfismul accentuat în cazul PAR, face ca examinarea clinică să fie
destul de dificilă, în special în stadiile incipiente ale bolii. Simptomatologia diferă de la un pacient
la altul așa încât diagnoza se bazază pe caracterul comun, reprezentat de leziunile articulare
specifice : sinovita, inițial inflamator infiltrativă, ulterior evoluând intens, atrăgând după sine
hipervasularizația țesutului rezultând formarea pannusului ( vascularizația anormală a membranei,
insoțită de formarea țesutului conjunctiv), fapt care duce în timp la distrucție ireversibilă osteo –
cartilaginoasă.
PAR are un debut insidios, apare ca o oligoartrită distală, afectând în primă fază
extremitățile membre lor superioare și inferioare. Articulațiile implicate sunt calde, inflamate,
dureroase și tumefiate, prezentând redoare matinală intensă, care se atenuează în cursul zilei și
revine în cursul nopții. Pacienții prezintă cel mai frecvent lezare articulară si metrică.
Afecțiunea poate debuta ca o poliartrită febrilă (poliartralgii trecătoare însoțite de febră și
eventual un anumit grad de limitare funcțională) care poate lua uneori formă asemănatoare bolii
Still a adultului. În cazuri izolate PAR poate apare ca o monoartrită trenantă a unei articulații mari
sau de afectări ale umerilor, sau șoldului , manifestări extraarticulare izolate sau reumatism
palindromic.
Există 14 zone articulare posibil a fi afectate, dreapta sau stânga :
 Interfalangiene proximale (IFP)
 Metacarpofalangiene (MCF)
 Radiocubitocarpiene(RCC)
 Coate
 Genunchi
 Tibiotarsiene(TT)
 Metatarsofalangiene(MTF) (J. Dickson, 2014)

8
I.1.1. Scurt istoric
Deși p rima menționare detailată a poliartritei reumatoide apare abia în anii 1800
menționată fiind de chirurgului francez Augustin Jacob Landré -Beauvais care vorbește în teza sa
despre “guta astenică primitiv ă” este destul de greu de crezut că o boală atât de dezabilitantă, cu
un caracter clinic atât de impresionant a trecut neobservată în trecut . Este posibil însă ca această
afecțiune să fi fost încadrată ca gută, suferință mult mai “ populară ” în Lumea Veche, cunoscută
sub numele de “ boala regilor ”. Astfel, fără să avem date concrete asupra încadrării în poliartrită ,
nu putem vorbi concret despre existența acestei afecțiuni.
Analizele facute asupra scheletelor din mormintele antice au evidențiat o multitudine de
semne compatibile diagnosticului de poliartită în cazul scheletelor egiptene vechi de 3000 de ani
sau a celor aparținând băștinașilor indieni din SUA, care au trăit între anii 4500 -450 î.e.n.
Este posibil astfel, ca poliartrita să fi apărut în perioada comerțului dintre Lumea nouă și
Europa, perioadă în care s -au schimbat obiceiurile alimentare, prin descop erirea de plante noi,
ingrediente noi, metode de preparare noi. (Applebloom, 1989)
Un alt ajutor în descoperirea existenței poliartrtitei în timp poate fi interpretat din arta
pictorilor flamanzi, care par a ilustra anomalii al e mâinilor sugestive pentru această afecțiune
(Dequecker, 1985)
Tabloul lui Rubens “Cele trei grații” pare să reprezinte defec te fizice (fig 2) mâna dreaptă a
personajului din stânga ne atrage atenția sub un aspect important și specific pentru PR : degetele
sunt în semiflexie din articulațiile interfalangiene proximale și în ușoară extensie din cele
metacarpofalangiene. Este o deformare clasică în P AR (Dequecker J, 2001)

9

Fig. 1. Rubens “Cele treii grații”(detaliu) (Museo Nacional del Prado, Madrid)

Subiectul originii PAR este foarte interesant și în continuare sârnește controverse îndemnând
specialiștii în domeniu la cercetare.
I.2. Considerații generale

Deși în trecut era văzută ca o afecțiune cu prognostic bun, în prezent este etichetată ca o
afecțiune severă, progresivă, care produce leziuni osteoarticulare importante și debilitante,
asociindu -se cu o considerabilă mortalitate prematură.
PAR este considerată o maladie autoimună a țesutului conjunctiv, a cărui etiologie rămâne încă,
necunoscută, și care se caracteriz ată prin sinovită erozivă simetr ică, caracterizat ă prin căldură,
tumefacție, inflamație și algie , din care rezultă leziuni articulare severe, însoțite uneori de afectări
sistemice (anemie, vasculită, pericardită, pleurezie, sindrom Sjögren, amiloidoză, osetoporoză,
sindrom Felty) și prezența de anticorpi. (Codrina A., 2007) .

10
Tendoanele, mușchii și ligamentel e care înconjoară articulațiile, cu rol esențial în susținerea și
stabilitatea acesteia își pierd tonicitatea, rezultând incapacitatea de a funcționa la parametrii
normali.

Fig 2. Reprezentarea comparativă dintre o articulație normală și una afectată de Poliartrită
Reumatoidă

În imaginea de mai sus avem reprezentate dou ă articulații. Prima imagine înfățisează o articulație
normală, fiind reprezentate toate componentele importante din care este formată; astfel, avem
înfățișată capsula articulară cu rol protector și de susținere. Capsula articulară este delimitată de
sinoviu, țesut care produce lichidul sinovial, esențial mobilității articulare. În cea de -a doua
imagine putem observa instalarea P AR prin inflamarea sinoviului care invadează și distruge
progresiv cartilajul subțiindu -l, întreaga capsulă articulară devine inflamată, implicând mușchii și
tendoanele alăturate rezultând astfel reducerea capacității de funcționare și durere. Prin erodare a
oaselor apare pierderea masei osoase, care determină un risc de osteoporoză. (Klippel J H., 2014)
Poliartrita reumatoidă poate afecta pacienții în mod diferit. Mulți pacienți care prezintă
simptomatologie similară PAR și în special cei care suferă de artralgii sau artrită nespecifică pot
suferi remisie spontană, în timp ce alți pacienți pot progresa spre PAR fulminantă. Pacienților le
este afectat în mod serios calitatea vieții, îngreunând orice activitate aparent ușoară, cum ar fi

11
încheierea nasturilor. (Ruderman E., 2013) Această categorie de pacienți pot suferi, pe lângă
simptomatologia debilitantă afectări de natură psihologică cum ar fi depresa, stări de anxietate sau
reducerea stimei de sine. Este esențial astfel o diagnoză cât mai timpurie și un management clinic
atent focusat pe pacient. (Krabben A, 2012)
În prezent, în pofida pogreselor din domeniul medical, nu sunt disponibile metode
profilactice, și nu există remedii curative pentru PAR.
A devenit evidentă necesitatea tratării pacienților cât mai rapid în debutul afecțiunii, dovedit fiind
că un tratament precoce ofe ră cele mai eficiente rezultate. Problema apare însă, la punerea
diagnosticului, implicit în selectarea pacienților care ar necesită o intervenție terapeutică rapidă și
mai ales agresivă . Acest impas apare datorită resurselor insuficiente în procesul de diagnoză. În
prezent, dacă pacienții nu îndeplinesc la momentul anamnezei criteriile pentru pun erea
diagnosticului de poliartrită reumatoidă (PAR), aflându -se încă într -o fază incipientă a bolii, pot
rămâne privați de tratament până în momentul în care PAR ajunge să afecteze articulațiile,
afectarea acestora fiind ireversibilă. Odată pus diagnosticu l de PAR, este esențială evaluarea
periodică a activității bolii, a eficienței tratamentului și a toxicității medicamentoase, cu
schimbarea schemei de tratament dacă situația o impune. (Krabben A, 2012)

I.3. Obiective

Prezentul raport științific de progres își propune abordarea tratamentului biologic în cazul
pacienților cu Poliartrită Reumatoidă cu evoluție rapidă, gravă sau insuficient responsivă la
tratamentul de bază, cu scopul evitării apariției eroziunilor irevers ibile, invalidității și obținerea
remisiei bolii.
În teza mea de doctorat am ales să ma urmăresc răspunsul terapeutic al terapiei biologice,
axându -mă pe Etanercept și Adalimumab ca substanțe medicamentoase, datorită frecvenței în
utilizarea din România pe ntru cazurile de PAR agravate sau cu evoluție fulminantă, precum și
datorită profilului de siguranță mărit comparativ cu alt inhibitor de TNF α, Infliximab.

12
În studiul clinic pe care îmi propun să il realizez, axat pe tratament, doresc să urmăresc atât
răspunsul clinic la cele două substante medicamentoase, cât și incidența apariției reacțiilor adverse
în timpul terapiei. Datele strânse urmând a fi aduse în vedere în rapoartele ce vor urma.
Cu toate că scopul principal al tratamentului este remisia completă, aceasta nu apare decât în cazuri
foarte rare.
Remisia este definită ca:
 Absența durerii și inflamației sinoviale
 Redorii matinale
 Asteniei
 Modificărilor reactanților de fază acută (VSH, PCR)
 Progresiei leziunilor evidențiate radiologic
În majoritatea cazu rilor, în care remisia nu este completă, se urmărește:
 Controlul activității bolii
 Reducerea simptomatologiei
 Menținerea funcționalității și calității vieții
 Diminuarea evoluției leziunilor articulare (Codrina A., 2007)
I.4. Evaluarea terapiei

Fiecare caz de PAR necesită elaborarea unui plan de tratament individual. Pacientul trebuie
informat asupra prognosticului bolii pentru evaluarea opțiunilor terapeutice. Pentru aceasta se va
ține cont de proprietățile farmacodinamice al e substanței medicamentoase, timpul necesar
instalării efectului terapeutic, reacțiile adverse posibile și modalitatea de urmărire a acestora,
preferințele bolnavului și bineînțeles costul terapiei.
Schema de tratament implementată ține cont de prognosticu l bolii. În general un prognostic
nefavorabil e determinat de titrul înalt al FR, PCR, VSH, prezența Ac antiCCP, vârsta tânără la
debut, numărul mare de articulații implicate, un scor HAQ nefavorabil, existența eroziunilor
radiologice sau a manifestărilor extraarticulare.

13
Tratamentul farmacologic este baza terapiei în PAR . Acesta e doar un prim pas într -un proces
complex care implică eforturi multidisciplinare cât mai complete din partea pacientului în ceea ce
privește menținerea funcției articulare. Acest e eforturi includ medicina fizică, recuperarea, terapia
ocupațională, psihoterapia și sunt menite a susține ca adjuvanți conservarea integrității funcționale
ale aparatului locomotor. În cazul în care afectarea articulară cauzează o disabilitate funcțional ă
ireversibilă însoțită de dureri, opțiunea terapeutică se poate îndrepta spre soluția chirurgicală.
Durata de viată a pacienților cu PAR poate fi micsorată datorită riscului de infecții, complicații
renale sau pulmonare, hemoragii digestive, etc, se ia în vedere măsuri profilactice de menținere a
stării de sănătate generală. Pacienții cu risc de osteoporoză vor fi evaluați in sistem DXA de
densitometrie osoasă, suplimentare de calciu si vitamina D oral. Pacienții cu risc crescut de
hemoragie gastro intesti nală vor evita medicația iritantă și/sau vor utiliza substanțe gastro
protectoare. (Codrina A., 2007)

I.5. Terapia de fond – Medicamente modificatoare ale bolii (DMARDs)

Este bine cunoscut faptul că în cazul confirmării diagnosticului de PAR, se inițiază cât mai
rapid terapia cu DMARDs. Studiile clinice efectuate de -alungul timpul au evidențiat încetinirea
progresiei bolii, precum și inhibarea distrucției articulare, diminuând astfel consecințele bolii și
costurile economico sociale cauzate de aceasta. Es te de precizat însă faptul că terapia de fond nu
vindecă, din păcate boala.
Toate terapiile de fond au câteva elemente comune:
 Efectul terapeutic se instalează lent (până la 6 luni până la evidențierea eficienței clinice)
 Eficacitatea nu poatea fi prezisă , în general 2/3 bolnavi răspund la tratament.
 Toate terapiile de fond prezintă a toxicitate specifică, de aceea se impune o atentă
monitorizare
În prezent sunt utilizate următoarele substanțe în terapia DMARDs:
 Metotrexat

14
 Hidroclorochină (Plaquenil)
 Sulfasalazină
 Leflunomid
 Alți agenți imunomodulatori și citotoxici – Ciclosporină A (Neoral, Sandimmune)
Azatioprină (Imuran),
 Săruri de aur
 Inhibitori ai Factorului de Necroză Tumorală ( TNF -α)- Etanercept (Enbrel), Adalimumab
(Humira), Infliximab (Remica de), Certolizumab (Cimzia), Golimumab (Simponi)
 Modulatori ai activării limfocitelor T – Abatacept (Orencia)
 Anticorpi anti limfocite B – Rituximab (Rituxan)
 Inhibitori ai IL -6- Tocilizumab (Actemra)
 Antagoniști ai receptorilor IL -1- Anakinra (Kineret)
În cazurile în care apare rezistența la tratamentul de primă intenție ( metotrexat, hidroclorochină,
sulfasalazină, leflunomid) se utilizează restul preparatelor terapeutice(ciclosporina A,sărurile de
aur, azatioprina), care prezintă o toxicitatea mai mare, im plicit, necesitând o monitorizare
riguroasă. Terapia biologică se recomandă pacienților non -resposivi la terapia clasică și includ
inhibitorii TNF -α, antagoniștii IL -1, inhibitorii IL -6, blocanții celulelor T și B).
În majoritatea cazurilor, terapiile de f ond sunt administrate secvențial (swich), sau aditiv. În
cazurile severe de PAR se pot administra combinații de terapii în sistem “ step -down” adică
retrăgându -se treptat, pe măsură ce afecțiunea e controlată. Este preferată însă tehnica “step -up”
în care terapia combinată este utilizată la pacienții cu răspuns nesatisfăcător la tratamentul de fond
necombinat, astfel adăugându -se un alt produs remisiv. Cele mai întâlnite combinații sunt cele
dintre metotrexat si sulfasalazină, hidroclorochină, ciclosporina A, terapii biologice, și cel dintre
sărurile de aur și hidroclorochină.
În cazul obținerii remisiei sau controlului afecțiunii cu oricare dintre terapii, tratamentul trebuie
continuat atâta timp cât este posibil dpdv al toxicității la doze de întreținere, deoarece o întrerupere
prematură a tratamentului crește riscul unui puseu.

15
I.6. Terapia biologică

Dezvoltarea de noi direcții în imunoterapia selectivă a dus la utilizarea agenților biologici, care
acționează țintit asupra unui anume component al sistemu lui imun cu rol patogenic cunoscut
rezultând astfel o nouă abordare terapeutică cu rol în eficientizarea managementului bolii.
Blocanți ai TNF α
TNF α e o citokină proinflamatorie produsă de macrofage și limfocite. Se regăsește în articulațiile
afectate de PAR în cantități semnficative prin producție locală de către macrofagele și limfocitele
sinoviale. Reprezintă una din citokinele critice implicate î n distrucția articulară, datorită activității
sale inflamatorii asupra majorității celulelor articulației cât și asupra altor organe.
Blocanții TNF α a fost prima clasă de terapie biologică acceptată pentru tratamentul PAR, adiacent
terapiei de fond, undeva în anul 1999 au intrat pe piața farmaceutică, în prezent regasindu -se
printre recomandările ACR/EULAR pentru tratamentul PAR.
Ei determină o ameliorare rapidă și semnificativă a evoluției clinice a bolii (2 -4 săptămâni pentru
instalarea efectului), implic it rezultând o îmbunățățire a calității vieții pacienților. TNF α are și
efect de oprire sau cel puțin încetinire a progresiei distrugerii articulare.
În prezent există 5 preparate biologice blocante TNF α, doar primele 3 fiind însă urilizate în
Romania:
 Infliximab (Remicade)
 Etanercept (Enbrel)
 Adalimumab (Humira)
 Certolizumab pegol (Cimzia)
 Golimumab (Simponi)
Aceste preparate sunt diferite între ele prin mecanism de acțiune, compoziție, farmacocinetică și
proprietăți bio -farmacologice.
Infliximab, Adalimu mab și Golimumab sunt anticorpi monoclonali, Infliximabul e Ac monoclonal
himeric îndreptat împotriva TNF α, în timp ce Adalimumab este un Ac monoclonal umanizat

16
îndreptat împotriva TNF α, Certolizumab pegol este un antigen anti TNF , iar Etanercept e un
receptor solubil recombinat, completuman, ce blochează TNF α.
Blocanții TNF α sunt indicați bolnavilor cu PAR activă (scor DAS28 > 5,1), Care nu a răspuns
tratamentului complet, cu cel puțin 2 preparate remisive standard,minim 12 săptămâni fiecare, unul
dintre acestea fiind reprezentat de MTX, cu excepția intoleranței sau contraindicației.
De obicei pe lângă blocanții TNF α se asociază un alt preparat remisiv, de obicei MTX, sau în cazul
excepțiilor Leflunomid sau Sulfasalazină.
Infliximabul se face obligatoriu î nsoțită de MTX, Etanerceptul și Adalimumab pot fi administrate
și în monoterapie.
Blocanții TNF α se administrează doar sub supraveghere medicală de specialitate care va evalua
eficiența, toleranța terapiei și evoluția bolii. Înainte de inițierea terapiei s e stabilesc niște obiective
specifice, în funcție de particularitățile cazului se alege preparatul considerat adecvat, urmând apoi
schema de tratament:
 Infliximab – de regula asociat cu MTX în doze de 3mg/kg corp, administrat în ziua 0, apoi
la 2, respectiv 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Doza se poate crește până la 10
mg/kg corp, sau se poate reduce intervalul dintre administrări la 4 săptămâni, în cazul unui
răspuns incomplet
 Etanercept – 25mg de 2 ori pe săptămână/ 50 mg săptămânal, subscuta nat, recomandabil
asociat cu MTX
 Adalimumab – 40mg la 2 săptămâni subcutanat, recomandabil asociat cu MTX.
Se consideră ca trebuie să se constate o îmbunătățire semnificativă a parametrilor clinici și de
laborator ai bolii după 12 săptămâni de tratament cu blocanți TNF α, evidențiat prin reducerea
scorului DAS 28 cu cel puțin 1,2 față de nivelul preterapeutic, sau atingerea unui scor DAS 28 sub
3,2 echivalent unui nivel de boală cu activitate redusă.
Se recomandă a se asocia în evaluarea eficacității și scorurile HAQ, VAS, etc.
În cazul pacienților non responsivi se poate:
 Crește doza/ schimbarea preparatului remisiv asociat

17
 Trecerea la alt blocant TNF α
 Trecerea la altă terapie biologică, non TNF blocant
Efecte secundare
Tratamentul cu blocanți TNFα cresc semnificativ riscul de infecții , cele mai frecvente fiind cele
ale tractului respirator superior, pneumonie, infecții urinare, infecții cutanate, caz în care se
înrerupe temporar administrarea de DMARDs și se inițiază tra tament antibiotic.
De asemnea cresc semnificativ riscul de infecție TBC, sau riscul reactivării unei TBC latente.
Studiile clinice au evidențiat că riscul este mai crescut în cazul terapiei cu Ac monoclonali de tipul
Infliximab și Adalimumab decât la paci enții tratați cu Etanercept, de aceea se realizează un
screening pentru infecția tuberculoasă, care constă în:
1) Identificarea factorilor favorizanți
a) Antecedente TBC (personale, familiale)
b) Contact TBC recent
c) Mediul cu prevalență ridicată pt TBC
d) Diabet zahara t
e) Silicoză
f) Toxicomanie
g) Infecție HIV
h) Ciroză hepatică
i) Insuficiență renală
j) Cașexie
k) Stare socio economică precară
l) Alcoolism
2) Evaluare clinică, identificarea simptomelor sugestive
a) Tuse care depașește 3 săptămâni
b) Subfebrilitate/ febră
c) Hemoptizie
d) Transpirații nocturne
e) Ianpetență

18
f) Scădere ponderală
3) Testare cutanată tuberculinică la 2 UI PPD
4) Radiografie toracică
Supravegherea infecției tuberculogice se face de către specialistul pneumolog și se impune o strictă
monitorizare ăn timpul tratamentului cu blocanți TNF α.
În cazul unei tuberculoze latente tratamentul cu blocanți TNF α se va iniția la o lună de la inițierea
terapiei antituberculoase, iar în cazul unei tuberculoza active la 2 luni.
Pot de asemenea apărea infecții micotice invazive de tipul histoplasmozei , candidozei,
aspergilozei, blastomicozei, pneumocistoză sau ciccidioidomicoză care formează granuloame.
Reactivarea hepatitei B se recomandă screening înaintea inițierii terapiei, pentru ca sporește
toxicitatea hepatică a preparatelor. Screeningul include markeri serologici VHB, Ag HBs, Ag Hbe
prezenți, implicit la pacienți cu ALAT crescut, Anti HBc, Anti HBs prezenți. Terapia cu blocanti
TNF α nu e contraindicată pt pacienții cu VHC, dar se impune o evaluare pretratament și o
monitorizare strictă.
Risc de malignitate – cancer de piele nonmelanomic, se recomanda observarea atentă a leziunilor
pielii.
Tratamentul cu blocanți TNF α nu este recomandat pacienților cu boală cardiacă congestivă(
Infliximab) sau afecțiune demielizantă
Poate aparea de asemenea neutr openie tranzitivă sau alte discrazii hematologice.
Unii pacienți pot dezvolta anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), Lupus sau psoriazis.
Au fost constatate reacții la locul de administrare. La Infliximab apar rar dar sunt severe
gestinonându -se cu corticoterapie, antihistaminice și scăderea ritmuluide administrare a perfuziei.

19

I.6.1. Etanercept – Enbrel

Proteină de fuziune formată prin cuplarea unui fragment Fc cu receptorul uman p75 al factorului
de necroză tumorală, obținută recombinare ADN în cadrul unui sistem de exprimare pe celule
mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezintă un dimer al unei proteine
chimerice obținută printr -o metodă de inginerie genetică ce constă în cuplarea domeniului de
legare extracelulară al re ceptorului 2 uman al factorului de necroză tumorală (TNFR2/p75) cu
domeniul Fc al IgG1 umane. Această componentă Fc conține regiunea de articulare și regiunile
CH2 și CH3 ale IgG1, dar nu și regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conține 934 de aminoacizi și
are o masă moleculară aparentă de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specifică a
etanerceptului este de 1,7 x 106 unități/mg.
În asociere cu metotrexatul, etanerceptul este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide în
stadii moderate până la severe, la pacienții adulți la care răspunsul la tratamentul cu medicamente
antireumatice modificatoare ale evoluției bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepția cazurilor în care
acesta este contraindicat) a fost inadecvat.
Poate fi administrat ca mono terapie în cazurile de intoleranță la metotrexat sau în situațiile în care
nu este indicată continuarea tratamentului cu metotrexat sau în tratamentul cazurilor de poliartrită
reumatoidă severă, activă și progresivă la pacienții adulți care nu au fost trat ați anterior cu
metotrexat.
Reduce rata de progresie distructivă articulară, determinată prin metode radiologice, și de a
îmbunătăți funcția fizică.
Inițierea și supravegherea tratamentului se face doar cu ajutorul medici specialiști cu experiență în
diagnosticarea și tratarea poliartritei reumatoide.
Enbrel este disponibil în concentrații de 10, 25 și 50 mg.
În PAR doza recomandată este de 25 mg Enbrel administrată de două ori pe săptămână. În mod
alternativ, administrare a a 50 mg o dată pe săptămână s -a dovedit a fi sigură și eficace, răspunsul

20
clinic fiind obținut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului
trebuie reevaluată atent în cazul pacienților care nu răspund la tratament în timp ul acestei perioade.
În cazul pacienților cu insuficiență renală, hepatica și în cazul vârstnicilor ajustarea dozei nu este
necesară.
Etanerceptul se administrează prin injectare subcutanată reconstituind pulberea cu 1 ml solvent
înainte de administrare.
Etanercept este contraindicat pacienților cu sensibilitate la substanța activă sau excipienți, în sepsis
sau risc de sepsis sau infecții active, cornice sau localizate.
Se administrează cu precauție:
Infecții
pacienții trebuie evaluați înaintea, în timpul și după tratament, în vederea depistării infecțiilor,
luându -se în considerare faptul că timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al etanerceptului
este de aproximativ 70 ore (cu variații între 7 și 300 ore).
Au fost raportate infecții grave, stări de sepsis, tuberculoză și infecții oportuniste, incluzând infecții
fungice invaz ive, listerioză și legioneloză . Aceste infecții au fost provocate de bacterii,
micobacter ii, fungi, virusuri și paraziți.
În unele cazuri în care infecțiile nu a fost depistate, sau au fost depistate tardive, întârziind
administrarea unui tratament adecvat a dus uneori până la deces.
Pacienț ii care dezvoltă o infecție în timpul tratamentului cu etanercept necesită monitoriza re
atentă . În cazul unei infecții grave , administrarea En brel trebuie să fie oprită.
Tuberculoză
Au fost raportat e cazuri de tuberculoză activă, incluzând tuberculoză miliară și tuberculoză cu
localizări extra -pulmonare în timpul tratamentului cu Etanercept .

21
Premergător inițierii tratamentului cu Enbrel, toți pacienții trebuie evaluați în vederea depistării
atât a tuberculozei active cât și a celei latente . La toți pacienții trebuie efectuate teste de screening
adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculină și radiografia .
Tratamentul cu Enbrel nu trebuie in ițiat dacă este diagnosticată tuberculoza activă. Dacă este
diagnosticată tuberculoza inactivă (latentă), trebuie inițiat tratamentul tuberculozei latente, prin
administrarea terapiei antituberculoase, înaintea începerii tratamentului cu Enbrel.
Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome sugestive de
tuberculoză (tuse persistentă, subfebrilitate, cașexie sau scădere ponderală,) în timpul sau după
tratamentul cu Enbrel.
Reactivarea hepatitei B
Au fost raportat e cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic
B (VHB) și cărora li s -au administrat simultan antagoniști de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ
raportări ale reactivării hepatitei B la pacienții depistați anti -HBc pozitivi, dar HBsAg negativi.
Pacienții trebuie testați pentru depistarea infecției VHB înaintea începerii tratamentului cu Enbrel .
Se impune prudență când se administrează Enbrel la pacienți infectați anterior cu VHB. Acești
pacienți trebuie monitorizaț i în vederea depistării semnelor și simptomelor de infecție activă cu
VHB, pe durata tratamentului și timp de câteva săptămâni după încetarea acestuia. Pacienții care
dezvoltă infecție VHB, trebuie sistată administrarea Enbrel și inițiată terapia antivirală eficientă,
cu tratament de susținere adecvat.
Tratamentul asociat cu anakinra
Administrarea concomitentă a etanerceptului și anakinra a fost asociată cu un risc crescut de
infecții grave și de neutropenie, în comparație cu tratamentul singular cu Enbrel .
Tratamentul asociat cu abatacept
În studii clinice, administrarea concomitentă a abatacept și etanercept dus la creșterea incidenței
evenimentelor adverse grave
Reacții alergice în urma administrării Enbrel au fost raportate frecvent. Acestea au inclus edem
angioneurotic și urticarie; au existat cazuri de reacții grave. În cazul apariției unei reacții alergice

22
sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie întreruptă imediat, cu inițierea unui tratament
adecvat.
Imunosupresie Există posibilitatea ca antagoniștii de TNF să afecteze mecanismele de apărare ale
gazdei împotriva infecțiilor și malignităților, întrucât TNF mediază reacția inflamatorie și
modulează răspunsurile imune celulare.
Malignități și alte tulburări limfoproliferative
Malignităț i solide și hematopoietice (cu excepția cancerelor cutanate) În perioada ulterioară
punerii pe piață au fost raportate diverse malignități (incluzând carcinoame ale sânului și
pulmonare, precum și limfoame). Au fost raportate cazuri de leucemie la pacienți i tratați cu
antagoniști de TNF. În cazul pacienților cu artrită reumatoidă care prezintă o formă prelungită, cu
un nivel înalt de activitate al bolii inflamatorii, există un risc fundamental crescut de apariție a
limfoamelor și leucemiei, ceea ce complică evaluarea riscului. Pe baza cunoștințelor actuale, nu
poate fi exclus riscul dezvoltării de limfoame, leucemie sau alte malignități hematopoietice sau
solide la pacienții tratați cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptată o atitudine precaută atunci
când s e are în vedere instituirea tratamentului cu antagoniști de TNF la pacienții cu afecțiuni
maligne în antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienții care dezvoltă o afecțiune
malign.
Vaccinări
Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu etanercept. Nu există date disponibile
privind transmiterea secundară a infecției prin vaccinuri vii la pacienții cărora li se administrează
etanrecept.
Cancere cutanate
Melanomul și cancerul cutanat (non-melanoma skin cancer, NMSC) s -au raportat la pacienți
cărora li s -au administrat antagoniști de TNF, incluzând Enbrel. Cu o frecvență foarte mică, după
punerea pe piață s -au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienții cărora li s -a
admi nistrat Enbrel. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special la cei
care prezintă factori de risc pentru cancerul cutanat.

23
Tulburări neurologice
Au existat raportări rare de tulburări ale SNC prin demielinizare.
În plus, au ex istat raportări foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluzând
sindromul Guillain -Barré, , polineuropatia demielinizantă și polineuropatia cronică inflamatorie
demielinizantă, neuropatia motorie multifocală).
În cazul prescrierii Enbre l la pacienții cu boală demielinizantă pre -existentă sau recentă, precum
și la pacienții considerați ca prezentând un risc crescut de a dezvolta o boală demielinizantă, se
recomandă o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, care să includă o evaluare neurologică.
Reacții hematologice
Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie și cazuri foarte rare de anemie aplastică, dintre care
unele cu sfârșit letal. Se recomandă o atitudine precaută în cazul pacienților care prezintă
antecedente de discrazie s anguină. Toți pacienții trebuie să fie avertizați asupra faptului că, în cazul
în care pacientul dezvoltă semne și simptome care sugerează o discrazie sanguină sau o infecție
(febră persistentă, dureri în gât, echimoze, sângerări, paloare) în timpul tratam entului cu Enbrel,
trebuie să solicite imediat asistență medicală. Acestor pacienți trebuie să li se facă investigații de
urgență, incluzând numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine; în cazul în care
discrazia sanguină se confirmă, tratamentul cu etanercept trebuie oprit.
Diabet
Au fost raportate cazuri de hipoglicemie în urma inițierii tratamentului cu Enbrel la pacienții care
primeau medicație anti -diabetică, necesitând o reducere a medicației anti -diabetice la unii din
acești pacienți.
Formarea de autoanticorpi
Tratamentul poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri – și postnatală a etanerceptului, precum
și efectele acestuia asupra fe rtilității și performanței reproductive generale.

24
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri de contracepție adecvate pentru
a evita sarcina în timpul tratamentului cu Enbrel și în următoarele trei săptămâni după întreruperea
tratamentului.
Etanercept nu este recomandat în timpul sarcinii. Traversează placenta și a fost detectat în serul
sugarilor născuți din paciente tratate cu Enbrel în timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu
este cunoscut; totuși, sugarii pot preze nta un risc crescut de infecții. În general, nu este
recomandată administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la sugari timp de 16 săptămâni după ultima
doză de Enbrel administrată mamei.
Etanercept este excretat în laptele uman după administrare subcutanat ă. Imunoglobulinele, pot fi
excretate în laptele uman, trebuie decis dacă să se întrerupă alăptarea sau să se întrerupă
tratamentul cu Enbrel luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul
tratamentului pentru femeie.
I.6.1.1. Reacții adverse

Infecții și infestări:
Foarte frecvente: Infecții (incluzând infecții ale tractului respirator superior, bronșită, cistită,
infecții cutanate)
Mai puțin frecvente: Infecții grave (incluzând pneumonie, celulită, artrită septică, sepsis și infecți e
parazitară)
Rare: Tuberculoză, infecții oportuniste (incluzând infecții invazive fungice, protozoarice,
bacteriene, micobacteriene atipice, virale și Legionella)
Cu frecvență necunoscută: Listeria, reactivarea hepatitei B
Tulburări ale sistemului imunit ar:
Frecvente: Reacții alergice, formarea de autoanticorpi
Mai puțin frecvente: Vasculită sistemică (vasculită cu anticorpi citoplasmatici antineutrofilici
pozitivi)

25
Rare: Reacții alergice/anafilactice grave (edem angioneurotic, bronhospasm), sarcoidoză
Cu frecvență necunoscută: Sindrom de activare macrofagică, agravarea simptomelor de
dermatomiozită
Tulburări hematologice și limfatice:
Mai puțin frecvente: Trombocitopenie
Rare: Anemie, leucopenie, neutropenie, pancitopenie
Foarte rare: Anemie aplastică *
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi):
Mai puțin frecvente: Cancere de piele nemelanomatoase
Rare: Limfom, melanom
Cu frecvență necunoscută: Leucemie, carcinom cu celule Merkel
Tulburări ale sistemului nervos:
Rare: Convulsii , Reacții de demielinizare ale SNC care sugerează scleroza multiplă sau stări de
demielinizare locală (nevrita optică și mielita transversă )
Foarte rare: Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain -Barré,
polineuropatie cro nică inflamatorie demielinizantă, polineuropatie demielinizantă și neuropatie
motorie multifocală
Tulburări oculare:
Mai puțin frecvente: Uveit ă, sclerită Tulburări cardiace
Rare: Insuficiență cardiacă congestivă
Tulburări respiratorii, toracice și medi astinale:
Mai puțin frecvente: Boli pulmonare interstițiale (inclusiv pn eumonită și fibroză pulmonară)

26
Tulburări hepatobiliare:
Rare: Valori crescute ale transaminazelor , hepatită autoimună
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
Frecvente: Pru rit
Mai puțin frecvente: Edem angioneurotic, urticarie, erupții cutanate, erupții cuta nate
psoriaziforme, psoriazis ( psoriazisul incipient sau agravat și cel pustular, în principal palmar și
plantar)
Rare: Vasculită cutanată (vasculită leucocitoclastică) , sindromul Stevens -Johnson, eritem poliform
Foarte rare: Necroliză epidermică toxică Tulburări musculo -scheletice și ale țesutului conjunctiv:
Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom lupoid
Tulburări generale și la nivel ul locului de administrare:
Foarte frecvente: Reacții la locul de injectare (incluzând sângerare, echimoze, eri tem, prurit,
durere, tumefiere)
Frecvente: Febră
I.6.1.2. Proprietăți farmacocinetice Absorbție și distribuție

Etanerceptul este lent absorbit de la locul injectării subcutanate, atingând o concentrație maximă
după aproximativ 48 de ore după administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolută este
de 76%. În condițiile administrării a două doze săptămânale, concentrațiile stabile să fie d e
aproximativ două ori mai mari decât cele observate în urma dozelor unice. Epurarea etanerceptului
din organism este lentă. Timpul de înjumătățire este lung, de aproximativ 70 de ore.
(European Medicines Agency P. L., 2010) (Codrina A., 2007)

27

I.6.2. Adalimumab – Humira

Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de
hamster chinezesc.
Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând
interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.
Humira în asociere cu metotrexat este indicat în: tratamentul poliartritei reumatoide active,
moderată până la severă, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la DM ARDs, inclusiv
metotrexat, este inadecvat sau în cazul poliartritei reumatoide active, severe,progresive, la pacienții
adulți netratați anterior cu metotrexat. Poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la
metotrexat sau atunci când tratamen tul continuu cu metotrexat este inadecvat.
S-a demonstrat că Humira reduce rata progresiei distrucției articulare evidențiată radiologic și
ameliorează funcționalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.
Tratamentul tre buie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și
tratamentul PAR .
Premergător inițierii tratamentului cu Humira, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu
medical specialist reumatolog.
Doza recomandată de ada limumab pentru adulți este de 40 mg administrată o dată la două
săptămâni, ca doză unică, printr -o injecție subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie
continuat pe durata tratamentului cu Humira. Tratamentul cu adjuvanți de tip glucocorticoizi,
AINS, salicilați, sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului biologic.
Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienți mai puțin responsivi , pot beneficia de
creșterea dozei la 40 mg, o dată pe săptămână.
Datele disponibile sugerează că r ăspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni
de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde

28
la tratament în cursul acestei perioade. Întreruperea administrării dozei poate fi necesară , de
exemplu înainte de intervenții chirurgicale sau dacă apare o infecție gravă.
Reintroducerea tratamentului cu Humira după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă, determină
un răspuns clinic și un profil de siguranță similar cu cel observat înainte d e întreruperea
administrării.
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților vârstnici, cu insuficiență hepatica sau renală.
Adalimumab se contraindică în cazul sensibilității la substanța activă sau la excipienți, în cazul
pacienților cu tuberculoz ă activă, stări de sepsis, infecții oportuniste sau insuficiență cardiac
NYHA III/IV.
Se administrează cu precauție:
Infecții
Antagoniști TNF prezintă risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare
crește riscul de apariție a infecțiilor. Pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării
infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu Humira. Deoarece
eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continu ată pe
întreg parcursul acestei perioade.
Pacienții care dezvoltă o nouă infecție pe durata tratamentului cu Humira trebuie monitorizați atent
și supuși unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Humira trebuie întreruptă dacă
un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat
antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea
medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandar ea tratamentului cu Humira la
pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții,
inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.
Au fost raportat e infecții grave, inclusiv sepsis cauz at de infecții bacteriene, micobacteriene,
infecții micotice și virale invazive sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloză și
pneomocistoza, la pacie nții care utilizează Humira. S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare
a infecțiil or.

29
Tuberculoză
Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții
care utilizează Humira. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (ca
de exemplu forma diseminată).
Înaint e de inițierea tratamentului cu Humira, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea
tuberculozei active și inactive. Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al
pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu
persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele
de screening adecvate (intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la
toți pacienții. Acest me dicament prezintă riscul apariției rezultatelor fals negative ale
intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.
Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentu l cu Humira nu trebuie inițiat.
Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Humira trebuie
inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă,
conform recomandărilor locale. Utilizarea tratamentului p rofilactic antituberculos trebuie de
asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Humira la pacienții cu factori
de risc, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de
tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de
tratament. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul
cu Humira apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (tuse persi stentă,
astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie). Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv
infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează Humira. Aceste infecții nu sunt întotdeauna
recunoscute la pacienții care utilizează anta goniști TNF și acest lucru a dus la întârzieri în
administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.
Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și
simptome cum sunt febră, stare de rău, pi erdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau
infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat
tratamentul cu Humira. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric

30
cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea
pacienților cu infecții micotice invazive.
Reactivarea hepatitei B
Are loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști de TNF, inclusiv Humira și ca re sunt
purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen se suprafață pozitiv). Unele cazuri au avut o
evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Humira, pacienții trebuie testați din punct de
vedere a prezenței infecției VHB. Pentru pacie nții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se
recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.
Purtătorii VHB care necesită tratament cu Humira trebuie atent monitorizați în ceea ce privește
semnele și simptom ele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și câteva luni după
terminarea terapiei. Administrarea adalimumab trebuie întreruptă la pacienții la care apare
reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de su sținere
adecvat.
Reacții alergice
Au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu utilizarea Humira. În timpul studiilor clinice,
reacțiile alergice non -grave asociate tratamentului cu Humira au fost raportate ca fiind mai puțin
frecvente. D upă administrarea Humira, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie.
Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Humira trebuie
întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător
Evenimente neurologice
Antagoniștii TNF , au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice
și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a
sclerozei multiple și nevritei opti ce și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului
Guillain -Barré. Se recomandă prudență în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale
sistemului nervos central sau periferic, pre -existente sau cu debut recent; în cazul în care apare
oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Humira.
Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos
central. La pacienții cu uveită intermediară non -infecțio asă, înainte de începerea tratamentului și,

31
în mod regulat, în timpul tratamentului cu Humira, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru
a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre -existente sau în curs de
apariție.
Afecți uni maligne și limfoproliferative
S-au raportat cazuri de leucemie la pacienții tratați cu antagoniști TNF. Există o creștere a riscului
inițial privind apariția limfoamelor la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie
foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor
actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la
pacienții tratați cu antagoniști TNF.
De asemenea, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta
de până la 22 ani) tratați cu antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu
adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au
reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate
cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții
tratați cu antagoniști TNF. După punerea pe piață au fo st identificate cazuri rare de limfom
hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T
este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule
T apărute în timpul tratamentului cu Humira s -au întâlnit la pacienții tineri cărora li se
administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6 -mercaptopurină utilizate pentru
tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenție riscu l
potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6 -mercaptopurinei cu Humira. Nu
poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu
Humira.
Premergător t ratamentului cu Humira, toți pacienți i și mai ales pacienții cu antecedente medicale
de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA,
trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip ne -melanom. S -au raportat,
de asemenea, ca zuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții care au utilizat un
tratament cu medicament e anti -TNF, inclusiv adalimumab.

32
Reacții hematologice
Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului c u
antagoniști de TNF. În cazul folosirii Humira au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului
hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții
care primesc Humira trebuie atenționați să solicite i mediat consult medical dacă apar semne și
simptome care sugerează tulburări hematologice (febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare).
Întreruperea tratamentului cu Humira trebuie luat în considerare în cazul pacienților care au
tulburări hematologice semnificative.
Vaccinări
Pacienții tratați cu Humira pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La
sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri
cu virus viu timp de 5 lu ni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.
Se recomandă ca pacienții copii și adolescenți, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările,
în concordanță cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începer ea tratamentului cu
Humira.
Insuficiență cardiacă congestivă
Au fost raportate cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții care au primit
tratament cu Humira. Humira trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență card iacă
ușoară (clasa I/II NYHA). Humira este contraindicat în cazul insuficie nței cardiace
moderate/severe. Tratamentul cu Humira trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi
de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele pre -existente .
Reacții autoimune
Tratamentul cu Humira poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului
pe termen lung cu Humira privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie
continuat tratamentul cu Humira dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul
asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Humira și este pozitiv pentru anti corpii anti
ADN dublu spiralat.

33
Administrarea simultană de MARMB -uri biologice sau antagoniști TNF
Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB -uri (de exemplu
anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor,
inclusiv a infecțiilo r grave și a altor potenți ale interacțiuni farmacologice
Chirurgie
Există experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții tratați cu
Humira. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie lu at în considerare
timpul de înjumătățire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenție
chirurgicală în timpul tratamentului cu Humira, trebuie monitorizat atent în vederea depistării
infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoar e. Există experiență limitată privind siguranța la
pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu Humira.
Fertilitate, sarcină și alăptare
Femeilor cu potențial fertil li se recomandă imperios să utilizeze mijloace contraceptive adecvate
pentru a preveni apariția sarcinii și să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci
luni de la întreruperea tratamentului cu Humira.
Adm inistrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou –
născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a TNFα. Administrarea de adalimumab
nu este recomandată în timpul sarcinii.
Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou născuților femeilor care
au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut
de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă admini strarea
de vaccinuri vii timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul
sarcinii.
Imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile trebuie să evite alăptarea timp de cel puțin
cinci luni de la întreruperea tratamentul ui cu Humira.

34
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
După administrarea de Humira poate să apară vertij și tulburări de vedere astfel poate influența în
mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi util aje.
I.6.2.1. Reacții adverse

Infecții și infestări
Foarte frecven te: infecții ale tractului respirator (inclusiv infecții ale tractului respirator inferior și
superior, pneumonie, faringită, , sinuzită rinofaringită și pneumonie cu virusul herpetic).
Frecvente: infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză și gripă), infecții cutanate și ale
țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster), infecții
ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex,infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală),
infecții ale urechii, herpes bucal și infecții dentare), infecții ale tractului genital (inclusiv
vulvovaginită micotică), infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecții micotice,
infecții art iculare .
Mai puțin frecvente : infecții neurologice (inclusiv meningită virală), infecții bacteriene , infecții
oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții c u micobacterium
avium complex), infecții ocular e, diverticulită )
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente : anemie , leucopenie, (inclusiv neutropenie și agranulocitoză),
Frecvente : leucocitoză, trombocitopenie
Mai puțin frecvente : purpură trombocitopenică idiopatică
Rare : pancitopenie
Tulburări ale sistemului imunit ar
Frecvente: hipersensibilitate, alergii (inclusiv alergie sezonieră)
Mai puțin frecvente : sarcoidoză

35
Rare : vasculită anafilaxie
Tumori maligne, benigne și nespecificat e (inclusiv chisturi și polipi)
Frecvente : tumori benigne , cancer cutanat cu excepția melanomului (inclusiv carcinom cu celule
bazale și carcinom cu celule scuamoase).
Mai puțin frecvente : limfom, melanom , tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de
sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian)
Rare : leucemie
Frecvență ecunoscută : limfom hepatosplenic cu celule T, carcinom cu celule Merkel (carcinom
neuroendocrin cutanat
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente : creșterea lipidelor serice
Frecvente : creșterea acidului uric , hipopotasemie , modificări ale concentrației serice a sodiului,
hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare .
Tulburări psihice
Frecvente : alterarea dispoziției (inclusiv depresie), insomnie, anxietate .
Tulburări ocula re
Frecvente : conjunctivită, blefarită , tulburări de vedere , inflamații ale ochiului
Mai puțin frecvente : diplopie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente : cefalee
Frecvente : migrenă, parestezie (inclusiv hipoestezie), compresie radiculară
Mai puțin frecvente : AVC , tremor, neuropatie

36
Rare : scleroză multiplă tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită optică, sindrom Guillain –
Barré
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente : vertij
Mai puțin frecvente : tinitus , surditate
Tulbu rări cardiace
Frecvente : tahicardie
Mai puțin frecvente : infarct miocardic , aritmie, insuficiență cardiacă congestivă
Rare: stop cardiac
Tulburări vasculare
Frecvente : hipertensiune arterială, hiperemie facială, hematom
Mai puțin frecvente : anevrism aortic, obstrucții arteriale, tromboflebită
Tulburări gastro -intestinale
Foarte frecvente : dureri abdominale, greață și vărsături
Frecvente : dispepsie, hemoragie gastro -intestinală, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca
Mai puțin frecvente : pancreatită, disfagie, edem facial
Rare : perforație intestinală
Tulburări respira torii, toracice și mediastinale
Frecvente : astm bronșic, di spnee, tuse
Mai puțin frecvente : embolism pulmonar, pneumonie interstițială, bronhopneumoni e cronică
obstructivă , pneumopatie, revărsat pleural
Rare : fibroză pulmonară

37
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente : creșterea enzimelor hepatice serice
Mai puțin frecvente : colecistită și colelitiază, steatoză hepatică, creșterea bilirubinei serice
Rare : hepatită, reactivare a hepatitei B1 , hepatită autoimună
Frecvență necunoscută: insuficiență hepatică
Tulburări cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente : erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată exfoliativă)
Frecvente: apariția de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv pso riazis pustulos
palmoplantar) , urticarie, dermatită (inclusiv eczemă), vânătăi (inclusiv purpură), onico clazie,
hiperhidroză, alopecie , prurit

Mai puțin frecvente : transpirații nocturne, răni
Rare : eritem polimorf, vasculită cutanată), sindrom Stevens Johnson, edem angioneurotic
Cu frecvență necunoscută : agravare a simptomelor d ermatomiozitei.
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente : insuficiență renală, hema turie
Mai puțin frecvente : nicturie
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puțin frecvente : tulburări de erecție
Tulburări musculo -scheletice și ale țesutului conjunctiv
Foarte frecvente : dureri musculo -scheletice
Frecvente : spasme musculare (inclusiv creșterea creatin fosfochinazei serice)

38
Mai puțin frecvente: rabdomioliză, lupus eritematos sistemic
Rare: sindrom asemănător lupusului
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente : reacți e la locul injectării (inclusiv eritem la locul injectării)
Frecvente : dureri la nivelul toracelui, edem, febră
Mai puțin frecvente : inflamație
Investigații diagnostice
Frecvente tulburări ale coagulării și ale sângerării (inclusiv prelungirea timpul ui de
tromboplastină parțială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN
dublu catenar), creșterea lactat dehidrogenazei serice
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedură
Frecvente tulburări ale vindecării

I.6.2.2. Proprietăți farmacocinetice: Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab
a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la
administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma
administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. (European Medicines Agency
A. L., 2003)
I.7. Concluzii

39
În co ncluzie, terapia biologică în managementul PAR obține rezultate superioare în gestionarea
distrucției articulare, îmbunătățind calitatea vieții pacienților, prin asocierea cu terapia de fond.
Datorită faptului că în prezent diagnosticul de PAR este pus pe baza prezenței eroziunilor articulare
sau chiar osoase, timp la care fereastra de tratament optim este posibil ratată, d iagnosticul, și
intervenția terapeutică este frecvent întârziată, rezultând în deteriorarea țesutului .
Etanercept și Adalimumab sunt d oi inhibitori TNF α utili și eficienți în tratamentul PAR.
Inițierea tratamentului cu Etanercept sau Adalimumab se realizează doar de către medici specialiști
reumatologi, cu o riguroasă monitorizare a pacienților inaintea tratamentului, în timpul acestuia
cât și după încetarea lui.
Monitorizarea pacienților permite individualizarea schemei de tratament.
Se pune accent pe importanța realizării unei terapii individualizate, prin identificarea pacienților
care vor necesita o intervenție timpurie, agresivă.

40
Bibliografie

Applebloom, T. (1989). Th e past: a gallery of arthritis. Clin Rheumatol , 8: 492 -495.
Arnett F.C., E. S. (1988). The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the
classification of rheumatoid arthritis.
Codrina A., B. A. (2007). Poliartrita Reumatoidă -Ghid de diagn ostic și tratament. (pp. 1 -10).
Brașov: Societatea Română de Reumatologie.
Dequecker J. (2001). Benign familial hypermobility syndrome and Trendelenburg sign in a
painting “The Three Garces” by Peter Paul Rubens. Ann Rheum Dis , 60: 894 -895.
Dequecker, J. (1985). Arthritis in Flemish primitive paintings. Abstr Ann Rheum Dis , 3: 540 -541.
European Medicines Agency, A. L. (2003). Retrieved from
https://ec.europa.eu/health/documents/community –
register/2016/20161212136541/anx_136541_ro.pdf
European Medicines Age ncy, P. L. (2010). Retrieved from
http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_ –
_Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf
J. Dickson, P. L. (2014, 02 03). Making a diagnosis of rheumatoid arthritis . Retrieved from
National Rheumatoid A rthritis Society: http://nras.org.uk/making -a-diagnosis -of-
rheumatoid -arthritis
Klippel J H., L. A. (2014, August). National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin
Diseases. Retrieved from http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Rheumatic_Disease /
Krabben A, H. T. (2012). Undifferentiated arthritis characteristics and outcomes when applying
the 2010 and 1987 criteria for rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases ,
71:238 -41.
Ruderman E., T. S. (2013, August). American College of Rheuma tology. Retrieved from
http://www.rheumatology.org/I -Am-A/Patient -Caregiver/Diseases –
Conditions/Rheumatoid -Arthritis