Pubertatea întârziată [630559]

Pubertatea întârziată
Diagnostic siTratament
DrCamelia Procopiuc -Departament Endocrinologie Pediatrica Institutul National de
Endocrinologie CI Parhon BucurestiPROIECT ENDO -MIP

Debutul pubertar la o vârstă cu 2,5 DS mai avansată decât
vârsta medie de debut pubertar pentru populația de referință
*Vârsta limită superioară pentru debutul pubertar normal –14ani♂,13ani♀

•♂: absența măririi testiculelor la 14 ani
•♀:
•lipsa creșterii țesutului mamar la 13 ani SAU
•lipsa menarhei 5 ani după debutul dezvoltării
pubertare cu incompleta dezvoltare a CSS
•amenoreea primară = absența menstrei la 15 ani,
indiferent dacă CSS sunt absente, parțiale sau
complete

Clasificare etiologică
I.Întârzierea constituțională a creșterii și pubertății (CDGP)
-65% PI ♂, 30% PI ♀
-cauză necunoscută; baze genetice puternice
-50-80% din variațiile timing -ului pubertar la om → factori genetici
-50-75% CDGP → istoric familial de pubertate întârziată
-transmitere variabilă cu pattern AD cu/fără penetranță completă

II. Hipogonadism hipogonadotrop funcțional
-debut pubertar întârziat, darspontan
-20%PI♂
-20%PI♀
-Condiții patologice :
-malnutriție +anorexie/bulimie nervoasă
-exercițiu fizic intens
-stress emoțional
-medicamente șidroguri

boli cronice:
fibroză chistică
astm bronșic
boli inflamatorii
intestinale
boală celiacă
artrită reumatoidă
hemocromatoză
talasemie
boli cronice renale
SIDA
endocrinopatii :
DZhipotiroidism
hiperprolactinemie
deficit GH
sindrom Cushing

Williams Textbook of Endocrinology, 11 ed

III. Hipogonadism hipogonadotrop permanent
-10%PI♂
-20%PI♀
-Cauze :
1.Tumori SNC/ boli infiltrative :
•astrocitom
•germinom
•gliom
•craniofaringiom
•prolactinom
•histiocitoză X
2.Chiste depungă Rathke

3. Defecte genetice
 sindrom Kallmann (KAL1, FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, CHD7)
 hipogonadism hipogonadotrop idiopatic ( GNRHR, GNRH1, GPR54,
FGFR1, TAC3, TACR3, NELF )
 defecte în dezvoltarea axului HHG –deficite hipofizare multiple
(DAX1, SF1, HESX1, LX3, PROP1 )
 hipogonadism hipogonadotrop și obezitate ( LEP , LEPR, PC1 )
Williams Textbook of Endocrinology, 11 ed

4. Sindroame
•Prader -Willi
•Laurence -Bardet -Biedl
•CHARGE
5. Defecte de linie mediană
•displazie septo -optică
•hipopituitarism congenital
6. Infecții, traume SNC
7. Radioterapie, chimioterapie

•Clinic:
•Rată M:F –5:1
•Deficitul GnRH poate fi prezent la orice vârstă:
•nou-născut:
•băieții –micropenis/criptorhidism (1/2 din cei cu
micropenis au deficit GnRH izolat)
•fetele –nu au trăsături anormale
•copilărie:
•anosmie (deficit KAL1 )
•anomalii scheletice (cheilopalatoschizis/sindactilie –
FGFR1 )
•pubertate:
•de la pubertate absentă –pubertate aproape normală
•ginecomastie absentă ( ↓FSH→↓aromataza
testiculară→↓E2)
•adult:
•infertilitate și disfuncții sexuale

uptodate.com

•Mai pot asocia:
•defecte de linie mediană
•agenezie renală unilaterală
•sincinezii
•hiposmie
•Nosologie :
•sd Kallmann = anosmie + deficit congenital
GnRH
•hipogonadism hipogonadotrop idiopatic (IHH)
sau normosmic IHH = normoosmie + deficit
congenital GnRH

•Diagnostic
•clinic
•biochimic:
•steroizi sexuali -valori prepubertare
•FSH, LH –valori scăzute sau normale
•ceilalți tropi hipofizari –normali
•RMN regiune hipotalamo -hipofizară normală

Cauze de IHH și sdKallmann
1.Defecte în
dezvoltarea bulbilor
olfactivi și a
neuronilor GnRH
2.Tulburarea activității
funcționale în
neuronii GnRH
3.Rezistența la GnRH
4.Defecte în formarea și
descărcarea de
gonadotropine
intacte
Beate K et al., Int J Endocrinol, 2012

1. Defecte în dezvoltarea bulbilor olfactivi și a
neuronilor GnRH

1. Defecte în dezvoltarea bulbilor olfactivi și
a neuronilor GnRH
a)Mutații KAL1 –codifică anosmina cu rol în sinapto -geneză,
adeziune celulară, morfogeneza bulbilor olfactivi (BO) și
migrarea axonilor olfactivi
• transmitere X -linkată
• se asociază cu sincinezie bimanuală și agenezie renală
unilaterală
b)Mutații FGFR1 –codifică receptor implicat în dezvoltarea BO
și neuronilor GnRH prin legare cu anosmina dar și FGF8
• transmitere AD, 10% din cazurile SK și IHH
• variate grade de hipogonadism cu și fără anosmie
• cheilopalatoschizis, agenezie dentară, anomalii oculare
• ! unele cazuri pot avea reversibilitatea completă a deficitului
GnRH

1. Defecte în dezvoltarea bulbilor olfactivi și a
neuronilor GnRH
c) Mutații în sistemul PROK/PROKR2 -receptor cuplat cu proteină G,
exprimat în sistemul olfactiv, nucleii arcuat și suprachiasmatic și
eminența mediană
•mutații homozigote și heterozigote –10% din pacienții SK și IHH
•! forme reversibile complet după tratament cu testosteron

1. Defecte în dezvoltarea bulbilor
olfactivi și a neuronilor GnRH
d) Mutații în CHD7 –sd. CHARGE:
•Coloboma
•Anomalii cardiace ( Heart)
•Atrezia coanelor nazale
•Retard al creșterii și
dezvoltării
•Anomalii Genitale
(hipogonadism hipogonadotrop)
și/sau urinare
•Anomalii ale urechii ( Ear)

2. Tulburarea activită ții funcționale în
neuronii GnRH

2. Tulburarea activității funcționale în
neuronii GnRH
a)Mutații inactivatoare GPR54 –receptor pentru
kisspeptină de pe neuronii GnRH
•2-5% dintre pacienții normosmici IHH
•micropenis, criptorhidism
•amplitudini mici ale pulsurilor LH/ niveluri
nedetectabile de gonadotropi (ambe sexe)
•nu s-au descris mutații ale kisspeptinei

2. Tulburarea activității funcționale în neuronii
GnRH
b) Mutații TAC3 și TACR3 → neurokinina B secretată de
aceiași neuroni care secretă kisspeptina
•transmitere AR → normosmic IHH
•descrise la nou -născuți cu micropenis, la fete cu
amenoree primară și băieți cu absența pubertății
•! cazuri reversibile descrise la adulți

2. Tulburarea activității funcționale în neuronii
GnRH
c) Mutații inactivatoare LEP/LEPR
•hipogonadism și obezitate
•tratamentul cu leptină recombinantă –reconstituie secreția de
gonadotropi cu reluarea menstrelor
d) Mutație homozigotă a genei GnRH1 –codifică preprohormonul
GnRH → normosmic IHH

3. Rezistența la GnRH

3. Rezistența la GnRH
•16-40% din normosmic IHH
•mutații inactivatoare GnRHR1 în domeniile extracelular,
transmembranar sau intracelular
•transmitere AR
•în funcție de gradul tulburării receptorului → absența completă a
pubertății până la pubertate incompletă
•nu răspund la terapia GnRH pulsatilă

4. Defecte în formarea și descărcarea de gonadotropine
intacte

4. Defecte în formarea și descărcarea de
gonadotropine intacte
•Mutații ale subunităților βdin lanțurile LH și FSH
•mutații inactivatoare β-LH:
•♀:
•pubertate normală
•menarha la timp/ întârziată
•oligoamenoree
•infertilitate prin absența ovulației
•ovare chistice
•♂:
•absența dezvoltării pubertare (T↓)
•azoospermie (hipoplazia celulelor Leydig)
•mutații inactivatoare β-FSH:
•dezvoltare pubertară incompletă
•amenoree primară la fete
•azoospermie la băieți

IV. Hipogonadism hipergonadotrop
1.Anomalii cromozomiale
2.Anomalii în dezvoltarea gonadelor
3.Asociat în sindroame
4.Tulburări ale sintezei și acțiunii steroizilor
5.Cauze autoimune
6.Cauze metabolice
7.Injurii gonadale

IV Hipogonadism Hipergonadotrop
Anomalii cromozomiale –Sindrom Klinefelter
Cea mai frecventă cauză de aneuploidie
Forma clasică: 47 XXY → din non -disjuncția meiotică a cromozomilor sexuali în
gametogenezeă
40% →anomalii in timpul spermatogenez ei
60% →anomalii in timpul ovogenez ei
formele cu mozaic 46 XY/ 47 XXY → din non -disjuncția mitotică în timpul dezvoltării
zigotului (10%)
au fost descrise și forme 48 XXXY , 48 XXYY sau 49 XXXXY
cea mai frecventă cauză de infertilitate
11% din totalul bărbaților cu azoospermie –au SK
3,1% din totalul bărbaților infertili –au SK

Diagnostic
•64% din bărbații SK nu sunt diagnosticați niciodată
•10% -diagnostic prenatal prin screening al mamelor
în vârstă prin cariotip din vilozitățile coriale sau
lichidul amniotic
•26% -diagnostic la pubertate sau ca adult

Diagnostic la naștere
•Rar au modificări la naștere:
•criptorhidism
•micropenis
•scrot bifid
•hipospadias
•hernie inghinală
•clinodactilie deget V
•boltă palatină înaltă

Diagnostic 1 -24 luni
•Nu au dismorfii
•Criptorhidism mai frecvent decât în populația generală
•Inhibină B, AMH –ca la martori
•celulele Sertoli sunt calitativ și cantitativ normale în timpul copilăriei mici

Diagnostic în copilărie
•Dizabilități de învățare
•Deficite cognitive verbale
•Tulburări de scris, citit
•Risc de tulburări comportamentale
•Peripubertar, pot trezi suspiciuni:
•penis mai mic
•volum testicular mai scăzut
•statură înaltă cu pubis -sol crescut

•La pubertate:
•debut pubertar normal
•spre adolescență, testiculii devin mai fermi și se opresc în dezvoltare la
4-5 maxim 8 ml
•păr facial/ genital rar
•își completează creșterea în înălțime cu 4 -5 ani mai târziu decât băieții
normali
•înalți (prezenta a 3 gene SHOX )
•diametru biacromial mic
•diametru bitrohanterian mare
•ginecomastie –50-88% cazuri (T↓→LH↑→suprastimulare cel. Leydig→relativ exces
de estrogeni )

Se contureaza dizabilitati la ;
-citit, vorbit
-executorii
-tulburari de atentie simemorie
-trasaturi autist -like
-IQ la limita inferioara a normalului
-slab control al impulsivitatii
-dezvolta mai frecvent tulburari anxios -depresive sau
schizofrenie
-posibila explicatie → cromozomul X are peste 1000 gene
exprimate la nivelul creerului

Diagnostic pozitiv și diferențial pentru întârzierea
constituțională a creșterii și pubertății (CDGP)
1. Istoricul familial:
•pattern -ul de creștere și vârsta de debut pubertar ale
părinților
•PI la părinți/ frați sugerează CDGP
•pubertate indusă terapeutic la membrii familiei → posibil IHH
2. Istoric de boli cronice, medicație, status nutrițional
și psihosocial → posibil HH funcțional

•Întârziere cognitivă + obezitate și/sau dismorfism →
sindroame genetice
•Criptorhidism bilateral și/sau micropenis la naștere și
anosmie/hiposmie → HH
•Istoric de chimioterapie/radioterapie → insuficiență
gonadală primară
•Malformații scheletice → Hipogonadism
hipergonadotrop (ex: sd. Turner)

3. Vârsta osoasă
•CDGP –VO întârziată, în armonie cu vârsta taliei
(VCr>VT=VO)
•HH –VO întârziată față de vârsta taliei ( VCr> VT> VO)
4. Biochimic
•bilanț biochimic general + funcție tiroidiană
•testări adiționale pe baza istoricului și examenului
clinic (screening pentru boli inflamatorii intestinale și
boală celiacă)

5. Secre ția de gonadotropi și steroizi sexuali
-începe să crească înainte de schimbările fenotipice
-nivelurile bazale de FSH și LH sunt scăzute în CDGP și HH și
crescute în insuficiența gonadală primară
LH:
•dozările prin ICMA sunt cu 50% mai mici decât IFMA
•valori LH <0,1 UI/l nu sunt specifice HH
•valori LH> 0,2 UI/l (ICMA) și >0,6 UI/l (IFMA) sunt specifice
dar nu sensibile pentru inițierea pubertății centrale
•valori crescute sugerează hipogonadism primar
•LH este marker mai bun pentru inițierea pubertății vs FSH

FSH
•valori FSH<0,2 UI/l (ICMA) sau <1 UI/l (IFMA) sugerează HH dar nu
sunt diagnostice
•valori la limita superioară a normalului în pubertatea întârziată sunt
specifice și sensibile ca markeri pentru deficit de inhibină B și
insuficiență gonadală primară
Testosteron
•valoarea serică variază diurn
•la 8 am, T≥0,2 ng/ml prezice adesea apariția semnelor pubertare în
12-15 luni
IGF-1
•identifică niveluri scăzute pentru VCr, dar în range -ul normal pentru
VO (CDGP)
•altfel, suspectăm deficit de GH

•Nu există teste care să distingă cert CDGP de HH izolat
•De regulă, observarea în timp pune diagnosticul
•HH izolat este diagnosticat dacă pubertatea endogenă nu apare până
la 18 ani

Investigații de linie secundară
1.Test GnRH
-se folosește GnRHa
-♀VO 11 ani
-♂VO 12 ani
-LH 5 -8 UI/l sugerează debut pubertar (ax reactivat și
posibilitatea apariției CSS într -un an)
-valori post -test LH<0,8 UI/l (IFMA) și FSH<1,1 UI/l (IFMA)
pot fi diagnostice pentru HH

2. Test HCG
-peak -ul de testosteron după a 3 -a și a 19 -a zi de HCG
este semnificativ mai mic la HH
-în test combinat HCG (z 1, 2, 3, 8, 11, 15, 18 –1500 U)
și GnRH
•LH<2,8 UI/l
•testosteron (z 19) <2,75 ng/ml
3. Inhibina B serică –la băieți
-în prepubertate: >35 pg/ml –CDGP
-în G II Tanner: > 65 pg/ml –CDGP
-valori nedetectabile –insuficiență gonadală primarăHH

4. PRL serică
-valori crescute: tumori hipotalamo -hipofizare ce
determină HH
-se poate asocia cu alte deficite hormonale adenohipofizare
5. Imagistica cerebrală
-RMN (mai ales când există cefalee, tulburări de vedere
și comportament)
-exclude tumori SNC
-în SK arată hipoplazia sau aplazia bulbilor olfactivi
6. Teste funcționale olfactive

7. Teste genetice
-60% din pacienții cu SK sau IHH nu au un defect genic
specific cunoscut
-genotiparea pentru cauzele monogenice cunoscute nu
este de rutină
-se indică dacă există istoric pozitiv familial sau semne
fenotipice sugestive pentru o mutație specifică
-Cariotipul –pentru diagnosticul de sd Turner sau sd
Klinefelter

7. Teste genetice -studii ale receptorului androgenic (AR)
in hipogonadismul hipergonadotrop –S. Klinefelter
•Gena AR –pe cz X –codifică un factor de trascripție ligand –
dependent
•S-a descoperit asocierea între o lungime mai mare a unei
secvențe N -terminale de poliglutamat din proteina AR și:
•ginecomastie
•volum testicular scăzut
•lungime peniană scăzută
•La SK cu origine paternă a cz X suplimentar s -a descris:
•debut pubertar tardiv
•lungime mai mare a secvenței poliglutamat din AR

8. Testarea GH
-când este suspectat deficit GH după aspectul clinic
-se face după priming cu androgeni aromatizabili
exogeni sau estrogeni
-♂: 100 mg testosteron ester i.m. cu 5 -7 zile înainte de
testarea dinamică GH
-♀: 20 mcg etinil estradiol p.o. 3 zile cu testare
dinamică GH în ziua 4

Tratament
1.La băieți :
A. Testosteron
•nu se recomandă până la 14 ani
•CDGP:
• testosteron enantat, cipionat sau propionat 25 -50 mg i.m. la 4 -6
săptămâni, 3 -6 luni
• repetă tratament cu creșterea dozei cu 25 -50 mg încă 3 -6 luni după o
pauză
•HH:
• după 12 ani
• testosteron 50 mg la 4 săpămâni
• creșterea dozei cu 50 mg la 6 -12 luni
• la 100 -150 mg/lună, intervalul scade la 2 săpămâni
• doza adultă: 200 mg la 2 săpămâni
• testosteron undecanoat –1000 mg la 10 -14 săpt (adult)

B. Inhibitori de aromatază
•CDGP:
•Anastozole po –1mg/zi
•Letrozole po –2,5 mg/zi
•efecte adverse: scad HDL colesterolul, eritrocitoză, deformări vertebrale
•HH -nu se recomandă
C. GnRH pulsatil cu pompă sc
•CDGP -nu se recomandă
•HH: inițial 5 -25 ng/kg/puls la 90 -120 min ;apoi se crește la 25 -600 ng/kg/puls
D. HCG și FSH recombinant
•CDGP –nu se recomandă
•HH:
─HCG: 500 -3000 UI x 2/săpămână
─rh FSH: 75 -225 UI x 2 -3/săptămână

2. La fete:
A.Estrogeni
Etinil estradiol
CDGP: 2 mcg /zi, 6 luni, cu creștere la 6 -12 luni la 5 mcg /zi
HH: 2 mcg /zi, cu creștere la fiecare 6 -12 luni la 5 -10-20
mcg /zi (doza adult 20 mcg /zi)
17βestradiol
CDGP: 5 mcg /kgc/zi pocu creștere la 6 -12 luni la 10
mcg /kgc/zi
HH: 5 mcg /kgc/zi pocu creștere la 10 -15-20 mcg /kgc/zi la
6-12 luni (doza adult 1 -2 mg/zi)

B.Progesteron
-CDGP: doar dacă tratamentul cu estrogeni continuă mai
mult de 1 an
-HH:
•MPA 5 -10 mg/zi, 7 zile pe lună
•Progesteron micronizat 100 -200 mcg/zi după 12 -18 luni de
estrogen
C. GnRH pulsatil cu pompă sc
-HH: pentru fertilitate