Promedicamentele In Terapie

Promedicamentele în terapie

CUPRINS

Introducere

Scopul Lucrării

Obiectivele Lucrării

Capitolul I Material și metodă

Capitolul II Particularități farmacocinetice ale promedicamentelor

II. 1 Absorbția promedicamentelor

II. 2 Distribuția promedicamentelor

II. 3 Metabolismul și excreția promedicamentelor

II. 4 Exemple de avantaje ale promedicamentelor

Capitolul III Principalele enzime implicate în biotransformarea promedicamentelor

III.1 Carboxylesterazele

III.2 Acetilcolinesteraza

II. 3 Citocromul P450

Capitolul IV Clasificarea promedicamentelor

IV. 1 Clasificarea în funcție de grupe farmaceutice

IV .2 Clasificarea în funcție de locul bioactivării

Capitolul V Date clinice privind promedicamentele utilizate în terapie

V.1 Promedicamentele care se metabolizeaza intracelular

V.2 Promedicamente metabolizate extracellular

Capitolul VI Perspective de viitor în dezvoltarea promedicamentelor

Capitolul VII Discuții

CAPITOLUL VIII Concluzii

Bibliografie

INTRODUCERE

Rolul promedicamentelor în farmacologia modernă este extremd e important întrucăt prin acestea se pot depăși o serie de bariere farmacologice care întârzie sau anulează efectul medicamentului. Tocmai aceste bariere sunt cele care au dus la apariția conceptului de promedicament.

În 1958, Albert a introdus pentru prima data termenul de promedicament în cartea sa ”toxicitatea selectivă”. Acest termen se referee la orice compus care suferă o biotransformare în vivo.Primul promedicament nu a fost creat special pentru a fi un promedicament, ci natura lui farmacologică a fost descoperită mai tărziu (Acetanilid).

Una dintre cele mai relevante medicamente pentru omenirea este un promedicament și anume aspirina sau acidul acetilsalicilic create de chimistul felix Hoffman și introdusă pentru prima data pe piață în 1899 care poate fi considerată o formă mai puțin corozivă a acidului salicylic.

Importanța acestor molecule este relevată în multiple boli și sindroame cum ar fi: cardiopatiile, hipertensiunea, bolile din spectrul renal, infecțiile, neoplaziile, inflamațiile, bolile oftalmologice și multe altele. Prin natural lore le sunt realizate în așa fel încât să evite anumite fenomene chimice și implicit reacțiile adverse care pot avea loc la nivelul organismului, din acest motiv în general sunt de preferat în fața medicamentului, fiind de obicei mai bine tolerate de către pacient.

Dezvoltarea de promedicamente a cunoscut un salt în ultima perioada raportandu-se aproximativ 30% din noile medicamente aparute pe piață în 2014 sunt promedicamente, în timp ce în 2012 au fost aproximativ 20% iar în 2010 %

Lucrarea de fata își propune să aducă în lumina atenției acele medicamente ce au adus o contribuție în terapie și în știinta farmacologiei care se numesc promedicamente. Doresc sa ilustrez o prezentare generala despre acestea și principalele lor avantaje față de celelalte tipuri de medicamente. De asemenea voi trata și anumite exemple concrete de substanțe folosite în terapie și le voi prezenta particularitățile de siguranță și eficacitate a folosirii acestora în terapie

SCOPUL LUCRĂRII

Principalul scop al acestei lucrări îl reprezintă evaluarea avantajelor oferite de apariția promedicamentelor în terapie, impactul pe care l-au avut acestea în farmacologie precum și noile tendințe în cercetarea științifica din acest domeniu.

OBIECTIVELE LUCRĂRII

Principalele obiective ale acestei lucrări au fost:

Evaluarea și identificarea promedicamentelor uzuale folosite în terapie

Evaluarea comparativă a eficacității medicamentelor și a promedicamentelor

Identificarea avantajelor conferite de către promedicamente în raport cu medicamentele-sursă

Analiza diferitelor avantaje de ordin farmacokinetic conferite de către promedicamente

Alcătuirea unei privir de ansamblu asupra promedicamentelor și rolul acestora în terapie

CAPITOLUL I

Materiale și metode

Pentru a identifica diferitele cercetări științifice ce au avut drept subiect promedicamentele s-a realizat o căutare în următoarele baze de date : Pub Med, Science Direct și baza de date a Universității de Medicină și Farmacie ”Gr. T. Popa” Iași, utilizând următoarele cuvinte cheie:

Prodrugs + clinical trials + comaparison

Prodrugs + clinical trials + parent-drugs

Prodrugs + classification

Prodrugs + advancements

Prodrugs + clinical trials + Dabigatran Etexilat

Prodrugs + clinical trials + ocular delivery

Prodrugs + review + clinical trials + pharmacokinetic propreties

Prodrug based therapy versus drug based therapy + review + clinical trials

Au fost selectate o serie de trialuri clinicie precum și lucrări de tip review relevante pentru lucrarea de față.

Au fost analizate următoarele date:

Eficiența promedicamentelor în comparatie cu medicamentul sursă;

Siguranța în utilizarea clinică a noilor promedicamente, comparativ cu terapiile clasice, pe baza raportărilor de efecte adverse;

Diagnosticul și numărul persoanelor incluse în diferitele studii clinice;

Tipurile studiilor clinice;

Durata tratamentului și schema de administrare a terapiilor;

Noile tendințe în materie de dezvoltare a promedicamentelor

Datele privind eficiența și siguranța pentru fiecare din grupurile noi de medicamente hipolipemiante sunt prezentate comparativ pentru fiecare din aceste grupuri. În cadrul fiecărui grup s-a analizat comparativ eficiența și siguranța între noile medicamente apărute.

Capitolul II

Particularitațile farmacocinetice ale promedicamentelor

Definiție

Compus care trece prin biotransformare inainte de a iși arata efectele farmacologice(Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată).

Promedicamentul este o formă inactivată a unei substanțe farmacologic active și care va fi supusă unui proces de convertire (prin acțiune enzimatică) în organism tocmai pentru a o activă.

În termeni simpli, promedicamentele sunt o formă mascată a unui medicament activ farmacologic ce va fi activată după o reacție enzimatică sau chimică după ce au fost administrate. (Huttunen et al., 2011)

Rațiunea folosirii promedicamentelor constă în optimizarea proprietaților esențiale ale unui medicament care sunt: absorbția, distribuția, metabolizarea și excreția. De asemenea strategia utilizarii promedicamentelor este folosită și pentru a crește selectivitatea substanțelor pentru o anumită țintă astfel imbunătățind considerabil eficacitatea substanței active precum și evitând anumite efecte adverse nedorite.(Huttunen et al., 2011)

Se estimează că în prezent aproape 10% din totalul medicamentelor de uz actual sunt promedicamente.(Huttunen et al., 2011)

Prima substanța ce indeplinea criteriile clasice a unui promedicament a fost introdusă sub numele generic de ANTIFEBRIN (acetanilid) de către Cahn și Hepp în 1867 ca un agent antipiretic.

În organism acetalinida este hidroxilată în substanța activă biologic numită acetaminophen (PARACETAMOL) care are proprietăți antipiretice precum și analgezice. (Zawilska et al., 2013)

Conceptul de promedicament a fost folosit pentru prima dată de către compania Parke-Davis în timpul studiilor ce vizau modificarea structurii cloramfenicolului pentru a îmbunătății gustul extrem de amar al acestei substanțe și solubilitatea ei scazută în apa, în acest sens au fost create doua forme de cloramfenicol : cloramfenicol sodium succinat cu o solubilitate înaltă în apă și cloramfenicol palmitat folosit sub forma de suspensie pentru copii. (Zawilska et al., 2013)

(Figura 3. Cloramfenicol, structură chimica)

O scurtă clasificare:

Din punct de vedere farmacocinetic există doua mari clase de promedicamente :

Promedicamente legate de carrier (Abbott et al., 2010)

Cele de tip 1 sunt temporar legate de un carrier pentru ca apoi să fie supuse unei biotransformari eliberând substanța activă, ideal ar fi ca molecula carrier să fie:

Nonimunogenică

Usor de sintetizat și ieftina

Stabilă în condițiile administrării

Biodegradabilă în metaboliți nonactivi

Promedicamente bioprecursoare (Afshar et al., 2010)

Cele de tip 2 numite și bioprecursoare nu conțin un carrier (carauș) ci sunt rezultate dintr-o modificare a compusului activ care după administrare este metabolizat prin:

hidrare (lactone cum ar fi unele statine)

oxidare (dexpanthenol,nabumetona)

reducere (sulindac). (Graf et al., 2012)

În funcție de locul unde sunt bioactivate ,recent a fost propus un alt mod de a clasifica promedicamentele: (Wuk-M., 2009)

Tipul 1: Sunt bioactivate în interiorul celulelor. Exemple în acest sens sunt nucleozidele antivirale care necesită fosforilare și anumite statine. (Wuk-M., 2009)

Aciclovir este un antiviral des folosit în multiple afecțiuni virale și cu efect maximal dacă este administrat cat mai precoce posibil. După administrare această substanță este convertită în aciclovir monofosfat care la rândul sau va fi convertită intracellular de către kinze în acyclovir trifosfat care la rândul său va impiedica replicarea virală. (Graf et al., 2012)

Tipul 2: Sunt bioactivate în afara celulei, în special în sistemul digestiv, și sânge. Exemple sunt Salicina și anumite promedicamente enzimatice utilizate în chemoterapie sau imunoterapie (Graf et al., 2012)

Salicina este un agent anti-inflamator produs de către copacul salcie. Aceasta a fost folosită pentru proprietățile sale antiinflamatorii și antipiretice. Descoperirea ei a contribuit la apariția aspirinei.(Uchytil et al., 1991)

Considerând abrevierea des folosita în farmacologie ADME care este acronimul pentru: Absorbție, Distribuție, Metabolizare, Excreție. Vor fi ilustrate exemple de promedicamente în funcție de aceste elemente.

Există o serie de beneficii în utilizarea promedicamentelor cum ar fi faptul că acestea pot fi folosite pentru a crește solubilitatea sau permeabilitatea pasivă, pentru a crește absorbtia. Acest tip de medicamente pot fi preparate în așa fel incât să crească stabilitatea metabolică a moleculei de substanța activă sau să scadă efectele adverse. Un exemplu în acest sens il constituie antiinflamatoarele nesteroidiene care pot cauza iritația mucoaselor gastrointestinale. Esterul acestor substanțe poate reduce acest efect advers. (Edward et al., 2008 )

În tabelul de mai jos sunt ilustrate principalele probleme întampinate în cadrul medicamentelor și metodele de rezolvare ale acestora care sunt incluse în designul promedicamentelor.

Tabelul I. Principalele probleme survenite în farmacocinetica medicamentelor

II. 1 Absorbția

Disoluția moleculei de medicament este una dintre cele mai mari provocări care e întâmpinată în cursul descoperirii unui medicament, solubilitatea optimală este de obicei greu de obținut, ba chiar se raportează că aproximativ 30% dintre descoperirile medicamentoase au o solubilitatea în apa mica. (Li Di et al., 2007)

Promedicamentele reprezintă o metodă alternativa de a crește solubilitatea moleculei de substanță activa prin atașarea la aceasta a unor grupări funcționale (Valentino et al ., 2007)

Promedicamentele sunt absorbite în organism în funcție de grupa funcțională pe care o dețin. Printre cele mai des întâlnite grupe funcționale sunt cea carboxil, hidroxil, amine, fosfați și grupuri carbonil .Cele mai tipice promedicamente care sunt produse prin modificarea acestor grupări sunt esterii, carbonații, carbamații, amidele, fosfații și oximele. (Rautio et al., 2008)

Esterii sunt cei mai des folosiți ca promedicamente și se estimează că aproximativ 49% dintre cele din urmă sunt esteri. Aceștia sunt activați printr-o hidroliză enzimatică și cel mai adesea sunt folosiți pentru a întări lipofilitatea. Odată intrați în organism legătura esterica este hidrolizată de catre esteraze aflate aproape oriunde în corp cum ar fi sange, ficat, precum și alte organe sau țesuturi. Aceste enzime sunt în general carboxilesteraze, acetilcolinesteraze, butyrylcholinesteraze, paraoxonaze și arilesterasze. (Rautio et al., 2008)

Un exemplu de optimizare a absorbției unei substanțe active prin creșterea marcată a solubilitații acesteia îl constituie medicamentul PREDNISOLONE fosfat de sodiu care este un lichid oral extrem de solubil folosit ca un imunosupresor pentru copii în alergii și boli inflamatorii. (Rautio et al., 2008)

Același proces biochimic este întâlnit și în promedicamentul fosamprenavir. Substanța activă amprenavir este o inhibitoare de protează a virusului HIV care din cauza solubilitații sale extrem de scăzute, la inceput a fost nevoie ca pacientului să i se administreze opt capsule pentru a atinge concentrația terapeutică optimă însa prin înlocuirea acestei molecule cu promedicamentul fosamprenavir care s-a dovedit de zece ori mai solubil în apă s-a putut ajunge la administrarea a doar doua capsule pe zi pentru a atinge aceeași eficacitate terapeutica. (Chapman et al., 2004)

Alt exemplu ilustrat în figura 4 este fosfentoin (CEREBRYX) în care esterul fosfatat este atașat la o amină acidă a substanței active antiepileptice phenytoin. Astfel fosfentoin reduce dramatic iritația locală ce survenea la situl de injecție, de asemenea acesta are o solubilitate de șapte sute de ori mai mare decat phenytoin, este și rapid convertită în phenytoin la nivel sanguin.( Vargas et al., 2015)

Figura 4. Transformarea Fosfentoinului și a Prednisolonului fosfatat (Vargas et al., 2015)

În cazul medicamentelor administrate oral (care este și cea mai preferata metoda de administrare), acestea sunt nevoite să treacă peste un numar de membrane de tip lipidic astfel permeabilitatea are o influența extrem de importantă asupra eficacitații medicamentului. (Chan et al., 1996)

Din acest punct de vedere imbunătățirea lipofilitații unui medicament este cel mai larg studiat și mai incununat de succes domeniu al cercetarii în materie de promedicamente. (Chan et al., 1996)(Huttunen et al., 2011)

În acest sens putem da exemplu un medicament mai nou apărut pe piață și anume dabigatran etexilat (PRADAXA) care este un inhibitor de trombină folosit în mod special în profilaxia atacurilor vasculare cerebrale cauzate de trombi întâlniți adesea în fibrilația atriala netratată. A fost introdus pieței medicamentelor în Europa incepand cu anul 2008 insă abia în Octombrie 2010 a fost aprobat de către Statele Unite ca fiind prima alternativă orala la warfarina. (Hughes et al., 2010)

Substanța activă dabigatran are o biodisponilitate zero după administrarea orală (Eisert et al., 2010). Însă la nivelul promedicamentului dabigatran etixilat acesta este mai lipofil ceea ce duce la o biodisponilitate de 7% după administarea orala, mai mult decât atât, dabigatran etexilat nu a demonstrat în studiile clinice niciun efect advers pe termen lung cum ar fi toxicitatea hepatica. Iată deci un exemplu de actualitate despre cum crearea unui promedicament poate depași multiple bariere întâlnite de medicamentul propriu-zis.(Eisert et al., 2010)

Figura 5. Biotransformarea Dabigatranului etilxilat (Eisert et al., 2010)

În ceea ce privește medicamentele administrate topic se poate evidenția un exemplu concludent în domeniul oftalmologiei unde epiteliul corneal este cel care limitează permeabilitatea substanțelor la nivelul țesuturilor intraoculare. Din acest motiv anumite promedicamente ce au fost create spre a fi mai lipofile, au reușit să îmbunătățească în mod considerabil ditribuția la nivel ocular și au redus extrem de mult efectele adverse, în special cele intalnite la suprafața ochiului. (Schopf et al., 2015)

Primul promedicament ce a crescut absorbția oculară a fost diesterul epinefrinei (adrelanina), DIPIFEVRIN, scopul acestuia este de a scădea presiunea intraoculară în glaucom(figura 6).

Grație formei sale de promedicament acesta penetreaza corneea umana de 17 ori mai rapid decât epinefrina astfel reușind să fie nu numai mult mai eficient ci și de asemenea să aibă mult mai puține efecte adverse .(Hussain et al., 1976)

Figura 6. Biotransformarea Dipifevrinului (Hussain et al., 1976)

Figura 7. Dipifevrin (Eisert et al., 2010)

I.2 Distribuția

Odată administrată, o molecula trebuie să treacă de mai multe bariere biologice pană să ajungă la ținta sa fiziologică sub formă substanță activă tocmai pentru a putea exercita efectul terapeutic dorit.

De-a lungul timpului au fost încercate diferite abordări ale acestei probleme prin strategii variate de ordin macromolecular sau nanotehnologic însă lipsa rezultatelor pozitive ale acestor metode au făcut ca atenția științei să se concentreze asupra altor metode de rezolvare a problemei distribuției. În ziua de astăzi una dintre cele mai promițătoare metode pentru a imbunatații distribuția unui medicament este cea prin care se creeaza promedicamente care speculează enzime endogene precum și transportori specifici anumitor celule ori țesuturi.

Încă nu sunt foarte multe cazuri de promedicamente care au fost create special pentru a se acumula și a iși exercita efectele într-un țesut specific sau într-un organ cu toate acestea se pot enumera câteva exemple.

Unul dintre acestea este agentul antiparkinsoian L-Dopa care a fost creat din cauza faptului că dopamina este hidrofila și astfel nu poate trece de bariera hemato-encefalică cel puțin în forma sa naturală, dar, în varianta promedicamentoasa a acestei substanțe și anume L-Dopa care este un aminoacid al dopaminei ce speculeaza prezența unei enzime din spațiul encefalic, poate să treacă de bariera hematoencefalica și să pătrundă în creier prin transportorul acid amino tip L LAT 1 (Stella et al., 2007) aceasta este bioactivata în interiorul SNC cu ajutorul enzimei aromatice L-amino acid decarboxilaza în dopamină

Figura 8. Levodopa (19)

Un alt organ extrem de important și care poate fi sediul a multor biotransformări ale promedicamentelor este ficatul, acesta având numeroase enzime specifice lui. Un exemplu în acest sens este Pradefovir mesilat, promedicamentul esterificat al adefovirului care este folosit în tratamentul hepatiei virale de tip B.

Pradefovir sufera o CYP450-oxidare ce are loc predominant în hepatocite. (Rautio et al., 2008)

Simvastatina și lovastatina sunt administrate sub forma lor hidrofobica care apoi este transformată în forma de acid hidroxic la nivel hepatic.

II.3 Metabolismul și Excretia

Metabolismul presistemic așa zis efect al primului pasaj în tractul gastrointestinal și în ficat poate reduce în mod drastic cantitatea totală de substanța activă care ajunge în circulația sistemica și implicit la ținta sa.

Această problemă a fost rezolvată prin administrarea sublinguala sau prin alte metode însă degradarea metabolică rapidă a medicamentului poate fi modificată și prin aplicarea unei structuri de tip promedicament. Acest lucru este de obicei realizat prin mascarea grupărilor funcționale labile din punct de vedere metabolic cum este în cazul Terbutalinei. (21)

Terbutalina este un beta2 agonist ce acționează ca un bronhodilatator dar care din cauza grupării sale funcționale phenolice este extrem de susceptibilă metabolizari rapide. În acest caz gruparea fenolică a fost mascată în bis-dimethulcarbamat. Acest nou promedicament numit Bambuterol este lent bioactivat în terbutalină predominant de catre butyrylcolinesterazele nespecifice din afara pulmonilor. (Svensson et al., 1998)

Datorită acestei transformări în promedicament este posibilă o singură administrare pe zi a bambuterolului ce s-a demonstrat că va aduce o incidența mai scazută a efectelor adverse comparativ cu terbutalina care necesită o administrare de trei ori pe zi. (Persson et al., 1995)

Figura 9. Biotransformarea Bambuterolului (Svensson et al., 1998) 

EXCREȚIA

Din punct de vedere al excreției, diferitele efecte benefice ale medicamentelor pot fi eclipsate de către o eliminare exagerată sau cauzatoare de patologii în organism.

Aparatul renal excreta într-un mod extrem de eficient substanțele ce sunt solubile în apă, astfel folosirea de grupări lipofilice pentru a scădea solubilitatea este una dintre metodele folosite pentru a crește durata acțiunii a unor medicamente care sunt foarte solubile în apa.

Exemple în acest sens găsim în substanțe folosite în tratamentul cancerului și antivirale cum ar fi adefovir dipivoxil folosit în tratamentul hepatitei virale b și în infecția cu herpes simplex. (Svensson et al., 1998)

Figura 10. Structura chimică a Adefovir Dipivoxil

II.4 Exemple de avantaje ale promedicamentelor

II. 5 1 Prelungirea duratei acțiunii

Medicamentele cu un timp de înjumătațire mic au nevoie de dozare frecventă pentru a întreține o concentrație sanguină potrivită ceea ce duce la o complianță scăzută a pacientului. Crearea de promedicamente cu un timp de înjumătățire mai mare poate fi considerat un avantaj în contracararea acestei probleme. (Stella et al., 1985)

Un exemplu în acest sens îl constituie promedicamentul DECANOAT DE FLUFENAZINĂ, care este esterul flufenazinei, acest medicament cu o durată lungă de acțiune este folosit în tratamentul schizofreniei unde poate fi administrat odată la 2 săptamâni. (Park et al., 2013

Figura 11. Structura chimică a decanoatului de flufenazină

II. 6 Protecția împotriva metabolismului și al excreției rapide

Metabolismul presistemic poate duce la o biodisponibilitate scăzută a medicamentelor, anumite molecule sunt subuse acestui efect de prim pasaj.

Estrogenii cum este estradiolul au o biodisponibilitate foarte scazută din cauza conjugării la pozitia fenol hidroxil. Din aceasta cauză s-a elaborate promedicamentul estradiolului care este ESTRADIOL SULFAMAT , acesta evită efectul de prim pasaj și astfel duce la o biodisponibilitate mult mai mare. (Elger et al., 2001)

Figura 12. Biotransformarea Estradiolului

II. 7 Minimizarea durerii la locul injecției

Durerea la locul injecției poate cauză o complianță scazută a pacientului. Aceasta problemă poate fi legată de mai multe elemente cum ar fi ph-ul soluției samd.

Formulele injectabile de propofol sunt dificil de creat întrucât propofol este extrem de solubil în lipide. Formulele ce sunt prezente la ora actuala sunt asociate cu dureri la locul injectării. Astfel a fost creat Fospropofol un promedicament fosfoester care este o solutie solubilă în apă a propofolului și nu prezintă dureri la locul administrării. (Fechner et al., 2009)

Figura 13 Strucutra chimică a Fospropofolului

Capitolul III

Principalele enzime implicate în biotransformarea promedicamentelor

III.1 Carboxylesterazele

Acestea reprezintă membre ale superfamiliei de hidreolaze serine și pot hydroliza o mare varietate de esteri, amide, carbamate. Prezența lor se face simțită aproape în tot organismul începând de la intestine, sânge, creier, piele inclusiv în tumori.

Sunt o serie de izoenzime bazate pe mai multe caracteristici, acestea au fost clasificate în 5 subfamili, CES1,CES2,CES3,CES4 și CES57. (Yan et al., 2010)

Carboxylesterazele sunt implicte în activarea mai multor promedicamente din diferite cateogrii terapeutice cum ar fi antivirale, anticanceroase și anitbiotice.

Figura 14. Promedicamente activate de către carboxilesteraze (Yan et al., 2010)

Câteva exemple în acest sens se gasesc în figura 14, Irinotectan (CPT-11) este convertit sub acțiunea carboxilesterazei în 7-ethyl-10-hidroiycamptothecin care este un inhibitor de topoizomerază. (Bencharit et al., 2002)

Temocapril care este un inhibitor de enzimă de conversie cu acțiune lungă este metabolizat extrem de rapid în acidul dicarboxylic. (Yan et al., 2010)

Dipifevrina este hidrolizată în epinefrină după ce penetrează corneea. (Nakamura et al., 1993)

III.2 Acetilcolinesteraza

Aceasta poate hidroliza transmițătorul numit acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice și a junctiunii neuromusculare .Această enzimă este responsabilă de eliminarea acetilcolinei la nivelul fantei presinaptice și are un rol deosebit de important în menținerea funcțiilor colinergice normale. (Liederer et al., 2006)

Acetilcolinesteraza este întalnită intr-o mare varietate de țesuturi cum ar fi, mușchiul scheletic, neuroni centrali sau periferici, glandele endocrine sau exocrine, mușchiul cardia precum și țesuturi de tip senzorial întâlnite la nivelul pielii iar la oameni ache este prezentă și la nivelul eritrocitelor și limfocitelor. (Rotundo et al., 2003)

Mai multe promedicamente sunt activate de către acetilcolinesteraza, un exemplu în acest sens constă în butiril aciclovir care este un promedicament din grupa funcțională a esterilor al aciclovirului folosit în tratamentul infectiilor cu herpex simplex virus datorita

afinității acestuia pentru kinaza tomidina de la nivel viral. (Doloff et al., 2003)

II.3 Citocromul P450

Enzimele P450 sunt o superfamilie de enzime care metabolizează aproximativ 75% dintre toate medicamentele, inclusiv o parte din promedicamente. Există din ce în ce mai multe dovezi care atestă faptul că polimorfismul genetic al activării promedicamentelor de catre citocromul P450 contribuie substanțial la variabilitatea activării promedicamentelor așadar și la eficacitatea și siguranța acestor medicamente ce folosesc această cale în bioactivarea lor. (Gonzalez et al., 2011)

Există cateva gene P450 cunoscute ca fiind polimorfice, inclusive CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6. în particular gena CYP2D6 este extrem de polimorfa, cu peste 75 de diferite allele cunoscute în prezent. Unele dintre aceste allele sunt associate cu o activitate redusă a enzimei sau chiar și absența funcției acesteia. (Kramer et al., 2008)

Figura 16. Oxidaza CYP2C9

Tamoxifen

Este un antiestrogenic folosit pe scară largă în tratamentul cancerului de sân atat în timpul bolii cât și cu rol profilactic la femeile sănătoase care au un risc crescut de cancer de sân.Tratamentul cu acest promedicament poate scădea incidența cancerului de sân la aceste femei cu aproape 50%. De asemenea reduce cu aproape 30% riscul anual de moarte la femeile care au suferit o operație invazivă pentru cancerul de sân. Studiile în vitro au demonstrate ca tamoxifen are o afinitate destul de mică pentru ținta sa terapeutică, receptorul estrogenic din țesutul mamar. (Jordan et al., 2007)

Cum este ilustrat în figura II.4, Tamoxifen trebuie sa sufere mai întâi o metabolizare la nivel hepatic de către enzimele P450 în cei doi metaboliți activi ai săi, 4-hydroxytamoxifen și 4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen (endoxifen). Endoxifen este prezent la concentrații de pana la 20 de ori mai mari fața de 4-hydroxytamoxifen și este diferit din punct de vedere farmacologic față de tamoxifen sau 4-hydroxytamoxifen. Responsabilă pentru această biotransformare este enzima CYP2D6. (Sideras et al., 2010)

Oxicodona

Oxicodona este metabolizată de către CYP3A4 în noroxycodona care este un slab agonist activ opiod, și de către CYP2D6 în oxymorphona care are o activitate opioda intensă. Cu toate că medicamentul de bază Oxydona pare să fie responsabila de majoritatea activității analgezice, deci nu este în fond un promedicament adevarat, există anumite date care ne sugerează că pacienții cu anormalități la CYP2D6 pot avea răspunsuri alterate la oxycodona. (Zwisler et al., 2010)

Capitolul IV

Clasificarea promedicamentelor

În funcție de mai mulți factori cum ar fi constituția, lipofilicitatea, metoda de bioactivare sau catalizatorul implicat în bioactivare, promediamentele sunt clasificate în doua mari categorii. Promedicamente atașate unui carrier și bioprecursoarele.

Promedicamentele atașate unui carrier(transportor)

Cum se poate observa în figura III.1, acest tip de medicament este constituit dintr-o substanța activă farmacologic atașată unui carrier care este în general un ester sau o amidă, asemenea promedicamente au reușit să crească lipofilicitatea medicamentului astfel trecând de anumite bariere întâlnite înainte de aceasta. Substanța activă este eliberată printr-o hirdoliză enzimatică sau chimică. Molecula carrier eliberată trebuie sa fie absolut non-toxica pentru organism. (Abu et al., 2015)

Figura 18. Schema unui promedicament atașat unui transportor (Kumar et al., 2014)

B: Bioprecursoare

Acestea sunt precursoare din punct de vedere metabolic, ele reprezintă molecule inerte obținute prin modificarea chimică a substanței active și nu conțin un carrier (transportor). Ele sunt bioactivate în general sub acțiunea unei enzime. (Kumar et al., 2014)

IV.1 În funcție de natura moleculei carrier (transportor), promedicamentele mai pot fi clasificate în urmatorul mod: (Kumar et al., 2014)

Promedicamente duble sau pro-promedicamente

Reprezintă acele promedicamente create în așa fel incât sufera doua procese de convertire enzimatică până să ajungă la forma de substanța activă.(Asnani et al., 2012)

Cefpodoxime proxetil (figura 20) este un antibiotic din spectrul cefalosporinelor de generația a 3-a. Biodisponibilitatea este aproape de 50%. Absorbția sa este scazută în situații cand acidittea gastrică este mica. Aproape 20 pana la 30% din cefopodoxime se leagă de proteinele plasmatice. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 2-3 ore și se marește în cazul pacienților cu insuficiență renală. (Moore et al., 1990)

.

Promedicamente Macromoleculare

Macromolecule ca polizaharidele, dextranii, cyclodextrinele, proteinele, peptidele respectiv polimerii pot fi folosiți ca molecule carrier (transportori) pentru a forma promedicamente macromoleculare.

Naproxen-2-glycerin

Este un derivat de acid propionic și un antiinflamator nesterioidian indicat în boli reumatice, inflamatorii, dureri cronice dar care are drept efect afectarea mucoasei gastrice. (Theoduloz et al., 2015)

În studiul (Abu et al., 2015) s-a constatat că utilizarea de trigliceride pentru a le cupla cu molecula de naproxen astfel formând un promedicament al acestuia a fost mult mai putin ulcerogenica comparată cu variant simplă de naproxen .Astfel s-a putut concluziona că abordarea prin crearea de promedicamente este mult mai indicată pentru a crește eficacitatea acestei substanțe.

Promedicamente sit-specifice

În acest caz promedicamentele sunt create cu un carrier special ce devine un transportor al substanței active farmacologic către o ținta specifică. (Kramer et al., 2008)

Promedicamente mutuale

Sunt consitutite din două substanțe farmacologic active cuplate împreună în așa fel încât fiecare constituie un carrier pentru celălalt. (Block et al., 2004)

Figura 22. Schema unui promedicament mutual (Block et al., 2004)

Estramustina

Reprezintă combinația dintre estradiol și normustina care are o activitate estrogenica mai mică față de estradiol precum și o activitate antineoplastica mai slabă fața de majoritatea agenților alkylanți, indicat în tratamentul cancerului de prostată. (Bergenheim et al., 1998)

În studiul efectuat de Yoshihiro Nakagami et al în 2010 unde s-a studiat siguranța și eficacitatea unui tratament cu docetaxel, fosfat de estramustina și hidrocortizon în pacienti cu cancer de prostată hormono-refractar unde s-au examinat o serie de 63 de pacienți carora li s-au administrat o medie de 11 ședințe chemoterapice, nivelele de PSA au scăyut în medie cu mai mult de 50% la 32(51%) de pacienți respectiv cu mai mult de 90% în 18(29%) dintre pacienți.Timpul mediu de supraviețuire a fost de 14 luni (variind de la 1 la 56 de luni). Concluzia a fost ca aceasta combinație de chemoterapice docetaxel, fosfat de estramustina respectiv hidrocortizon aduce beneficii la pacienții bolnavi de cancer de prostată hormono-refractar dar că sunt necesare mai multe studii pentru a evalua cât mai corect acest lucru. (Nakagami et al, 2010)

Tabelul II Rezultatele privind eficiența terapiei cu estramustina în studiul efectuat de Yoshihiro Nakagami et all în 2010

IV.2 Clasificarea în funcție de grupe farmaceutice

Promedicamente antivirale

Valganciclovir

Valganciclovir (25) este un promedicament al ganciclovirului (figura 24). În anumite circumstanțe este chiar mai eficace decăt aciclovirul impotriva virusului herpes simple, dar are un potential toxic mai ridicat fața de acesta. (Crumpacker., 1996)

Este mai eficace decât aciclovirul în tratamentul infecțiilor cu cytomegalovirus și este folosit ca primă intenție în infecția cu CMV la pacienții imunocompromiși (retinită cmv în pacienții bolnavi cu SIDA). Biodisponibilitatea sa orala este limitată fiind de numai 5%. Pentru a contracara acest impediment a fost creat promedicamentul ganciclovurlui care este valganciclovir ce reprezintă esterul celui din urmă și deține o biodisponibilitate de aproximativ 60%. (Crumpacker., 1996)

In studiul efectuat de Tomas Reischig et al în 2012 ce a comparat bilanțul pe termen lung al tratamentului cu Valaciclovir fața de cel cu Valganciclovir în prevenția infecției cu cytomegalovirus la pacienții supuși transplantului renal unde s-au eșantionat 70 de pacienți ce urmau sa primească un rinichi (CMV-seropozitivi fie recipientul fie donatorul) carora li s-a administrat o profilaxie de 3 luni cu Valaciclovir (n=34) respectiv Valgangiclovir (n=36). S-a concluzionat că incidența de citomegalovirus a fost similară intre cele doua grupuri dar că terapia cu Valgancilcovir poate duce la complicații ai puține cum sunt fibroza intestinală și atrofia tubulară precum și la o supraviețuire de grefă mult imbunătățită.(Tomas Reischig et all., 2012)

Tabelul III Rezultatele privind comparația dintre tratamentul profilactic cu Valganciclovir versus Valaciclovir în studiul efectuat de Tomas Resichig et all în 2012

Promedicamente antibacteriene

Pivampicilina

Este promedicamentul ampicilinei, un ester al acesteia creat pentru a îi îmbunătăți biodisponibilitatea orală prin creșterea lipofilității acestia în comparative cu medicamentul-părinte.

Promedicamente antalgice

Codeina

Promedicamentul morfinei, folosit în tratamentul durerii moderate și ușoare precum și în tratamentul tusei. Mai poate fi folosită în diare și în sindromul intestinului iritabil.  (Guandalini et al., 2010)

Codeina este o substanță care are o afinitate mică pentru receptorii opioizi, însă, efectul ei analgezic este atribuit conversiei acesteia în morfină de către citocromul p450 CYP2D6 la nivel hepatic,astfel anumiți CYP2D6 inhibitori cum sunt quinidina și fuoxetina pot reduce conversia codeinei în morfina astfel rezultând o reducere a analgeziei. (Guandalini et al .,2010)

Există și pacienți care metabolizeaza extrem de rapid codeina și astfel conduc la eliberarea de cantități toxice de opioizi. A fost semnalat un caz de moarte neonatală într-un sugar al unei mame care metaboliza prea repede codeina pe care o primea pentru durerea postpartum. (Kelly et al., 2012)

Promedicamente cardiovasculare

Losartan

Losartan este bine absorbit după administrarea orală și suferă o metabolizare intensă la nivelul primului pasaj pentru a produce un metabolit 5 carboxylic acid numit EXP3174. În jur de 14% din doza administrată oral este convertită în acest metabolit care are o durata lungă de acțiune între 6 și 8 ore și este un antagonist noncompetitiv al receptorului AT(angiotensina). (Al-Majed et al., 2015)

IV.3 Clasificarea în funcție de locul bioactivării

Autorul Kuei-meng wu propune în lucrarea A New Classification of Prodrugs: Regulatory Perspectives un nou tip de clasificare bazat în exclusivitate pe locul bioactivării promedicamentului și în funcție de aceaasta se disting două mari tipuri.

Tipul 1 în care conversia în substanța activă are loc la nivel intracelular și tipul 2 în care bioactivarea are loc la nivel extracelular.Tipurile principale pot fi impărțite în subtipuri în funcție de mai multe criterii cum ar fi locul de acțiune a substanței active sau dacă conversia în substanța activă are loc la nivelul fluidelor gastrointestinale ori la nivelul circulației sistemice.Astfel putem enunța urmatoarele subtipuri.

Subtipul IA ce include numeroase substanțe anitmicrobiene și tipul IB ce se bazează pe enzimele metabolice în special cele de la nivelul hepatocitelor pentru a converti promedicamentele intracelular în substanțe active.

Tipul 2 sunt convertite extracelular fie în fluidele gastrointestinale (IIA) fie în circulația sistemica IIB sau în vecinătatea celulelor sau a țesuturilor ce sunt ținta terapeutica IIC.

Există o serie de promedicamente care pot să aparțină mai multor tipuri, acestea se vor numi promedicamente de tip mixt, un exemplu îl constituie inhibitorii de hmg co-a reductază care sunt convertiți și la nivelul celulelor țintă cât și în țesuturile metabolice.

Tabelul IV. Clasificarea promedicamentelor în funcție de locul metabolizării

Tip I

IA

Aciclovir

Ca mecanism de acțiune alciclovirul este un promedicament în sensul că acesta va fi convertit de către kinaza timidinica de la nivel viral în aciclovir monofosfat care apoi este convertită la rândul ei de către kinazele virale în aciclovir trifosfat care va inhiba ADN-polimerazele virale împiedicând astfel sintetizarea ulterioară de ADN viral și deci replicarea virusului. (Medscape Refference)

Figura 27. Structura chimică a Aciclovirului

IB

Enalapril

Este un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei, folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficiența cardiac precum și disfuncția ventruciulară dreaptă asimptomatică. (He YM et al., 2013)

A fost descoperită și proprietatea de a fi un protector al funcție renale în hipertensiune, insuficiență cardiacă și diabet zaharat și poate fi folosit de asemenea chiar în absența hipertensiunii pentru protejarea aparatului renal. (Komajda et al., 2015)

Enalapril este promedicamentul enalaprilatului care are un grad de absorbție extrem de mic la administrarea orală.Aproximativ 60% dintr-o doză orala de enalapril este absorbită la nivelul tractului gastrointestinal și concentrația plasmatică maxima este atinsă la aproape o oră de la administrare.Situsul de convertire îl reprezintă ficatul unde enalaprilul este hidrolizat în enalaprilat. (Komajda et al., 2015)

Figura 28. Structura chimică a Enalaprilului respectiv a Enalaprilatului

IIA

Lisdexamfetamina

Lisdexamfetamina este un promedicament ce are în structura sa o substanță activă dexamfetamină cuplată cu un aminoacid esential L-lizina, aceasta suferă o convertire la nivelul enzimelor din globulele roșii sanguine în care se separă l-lysine de dexampfetamină o substanța activă farmacologic care este responsabilă de activitatea terapeutică a medicamentului.

IIB

Bacampicilina

Este promedicamentul ampicilinei creat pentru a îi spori considerabil biodisponibilitatea la administrarea orală.

Convertită la nivel hepatic prin hidrolizare rapidă având drept rezultat ampicilina, agentul terapeutic principal.

Tip Mixt

Aceste promedicamente se metabolizeaza intracellular cât și extracelular.

Inhibitorii de HMG Co-A reductază.

Lovastatina o statina, folosită în principal la tratamentul dislipidemiilor precum și în preventia bolilor cardiovasculare.  

Este un promedicament folosit în tratamentul dislipidemiilor și în prevenția bolilor cardiovasculare. Este recomandat sa fie administrat numai după efectuarea unor măsurători în prealabil cum ar fi tipul de dieta sau nivelul de activitate al pacientului. (Bajaj et al., 2007)

Capitolul V

Date clinice privind promedicamentele folosite în terapie

V.1 Promedicamentele care se metabolizeaza intracelular

Promedicamente care sunt activate la nivelul țesuturilor sau a celulelor ținta

Aciclovir

Este un antiviral analog de guanozină folosit în principal la tratamentul infecțiilor cu herpes simplex dar și în prevenția infecțiilor cu cytomegalovirus post transplant și împotriva virusului Epstein-Barr, conform definiției date de societatea Americana de farmacie.   Este considerat un promedicament cu metabolism intracelular deoarece conversia sa are loc la nivel intraviral și este efectuată de către kinaza thimidinică virală către o formă activa trifosfat care inhibă sintetizarea și replicarea adn-ului viral. Acest process este înalt selectiv doar pentru celulele infectate. (OBrien et al., 1989)

Valaciclovir este promedicamentul aciclovirului, acesta a fost creat pentru a contracarea principale probleme întalnite în cazul aciclovirului și anume biodisponibilitatea scazută care este undeva în jurul valorii de 20%. (Obrien et al., 1989)

Prin proprietatea sa unică de a se transforma în acyclovir după administrarea orală, valaciclovir are o biodisponibilitate mult mai mare, de aproximativ 55% și are o durată de acțiune mai lungă față de aciclovir. Principalul avantaj al acestuia este faptul că se pot atinge concentrații înalte la nivel saguin în lipsa toxicitatii. (Obrien et al., 1989)

În trialul clinic efectuat de Kenneth Mugwanya et al în anul 2011 realizat pe o serie de 32 de pacienți infectați concomitent cu HIV-1 respectiv virusul herpes simplex 2 s-a comparat eficacitatea scăderii viremiei HIV-1 între pacienții tratați cu valaciclovir 1.5 grame respectiv aciclovir 400mg de doua ori pe zi timp de 12 săptămâni apoi 2 săptămâni pauză după care alternativ pentru 12 săptămâni. A fost masurată viremia HIV-1 săptămânal.

Nivelele medii de HIV-1 plasmatic au fost semnificativ mai mici la cei tratați cu valaciclovir comparativ cu cei ce au primit acyclovir. Nivelele medii de HIV au fost 2.94 versus 3.56 log10 copii/ml. Concluzia a fost că dozele de 1.5 grame de valaciclovir au redus nivelul plasmatic de HIV-1 cu 0.62 log10 copii/ml mai mult comparativ cu aciclovir în doza de 400mg. Potentialul valaciclovirului de a reduce viremia HIV-1 necesită cercetari mai amanunțite. ( Mugwanya et al, 2011)

În ceea ce privește siguranța folosirii terapiei cu valaciclovir, în studiul efectuat de Allison Drake et all în 2012 pe un eșantion de 148 de femei coinfectate cu HIV-1 respectiv HSV-2, s-a cerecetat dacă administrarea maternă a promedicamentului valaciclovir este compatibilă cu sarcina și cu alăptarea. Ca metoda de lucru s-a procedat prin administrarea de două ori pe zi a unei doze de 500mg valaciclovir sau placebo pană la 12 luni postpartum, deasemenea pacientele au primit zidovudine la 28 de săptămâni și o doza unică de nevirapină la momentul nașterii. Rezultatele au arătat că valaciclovir nu este asociat cu toxicități maternale sau fetale și nici cu efecte adverse sau malformații congenitale. (Allison Drake et al, 2012)

Tabelul V O comparație între rezultatele legate de efectele adverse ale Valaciclovirului obținute în studiile efectuate de Kenneth Mugwanza et all în 2011 respectiv Allison Drake et all în 2012.

Levodopa

Este un promedicament folosit în tratamentul bolii Parkinson, acesta poate traversa bariera hemato-encefalică în timp ce produsul său de metabolizare dopamina nu poate susține acest lucru. Astfel levodopa a fost creată pentru a introduce dopamina la nivelul sistemului nervos central. Acest tratament a fost facut posibil de catre George Cotzias și colaboratorii sai, motiv pentru care acesștia au căștigat în 1969 premiul LASKER. (Guo YJ et al., 1989)

Din punct de vedere farmacocinetic aceasta este absorbită rapid la nivelul tractului gastrointestinal după care este decarboxilată la nivelul intestinului, ficatului și a rinichiului în dopamine, din acest motiv o mică parte din levodopa ajunge să traverseze bariera hematoencefalică doar daca este administrat concomitent cu un inhibitor de dopa-decarboxilază. (Nutt JG et al., 2014)

În ceea ce privește eficacitatea administrării de levodopa există un studiu efectuat de către Nazanin Razazian et all în 2015 care compară medicamentul gabapentin cu promedicamentul levodopa în tratamentul sindromului picioarelor neliniștite la pacienții supuși hemodializei la un eșantion de pacienți ce au primit gabapentin 200mg sau levodopa-c 110 mg. Studiul a fost realizat prin metoda chestionarului și s-a concluzionat prin faptul că Gabapentin a fost mai eficace în ameliorarea sindromului picioarelor nelinisite față de levodopa însa levodopa a fost mai eficient în îmbunătățirea calității somnului. (Razazian et al, 2015)

Promedicamente care sunt activate intracellular la nivelul țesuturilor metabolice

Dabigatran etexilat

Dabigatran este un medicament de generatie noua, un inhibitor direct al trombinei aparut recent pe piata, aceasta este absorbită rapid după administrarea orala și este la rândul ei convertită în dabigatran care inhiba direct trombina. Studiile recente au arătat ca dabigatran este extrem de eficienta în inhibarea trombinei la trombozele venoase de la sobolani (Wienen et al., 2001) respectiv iepuri. (Brunetti et al., 2013)

În studiul caz-control efectuat de catre Jedrzej Kosiuk et al în 2014 s-a realizat o comparatie intre dabigatran și tratamentul neintrerupt cu warfarina la pacientii diagnosticați cu fibrilație atrială ce au suferit intervenții de montare a unui aparat generator de ritm cardiac.

Acesta a comparat complicatiile aparute pana la 30 de zile după 236 proceduri de implantare de aparat generator de ritm cardiac dintre care 118 au fost sub administrare neintrerupta de warfarina respective 118 s-au realizat sub administrare intrerupta de dabigatran. în grupul cu warfarina s-au constatat 9(8%) hematoame în timp ce la grupul cu dabigatran doar 3(3%) (P=0.075). Doua complicatii survenite la grupul cu warfarina au necesitat interventii chirrugicale fata de nicio complicatie de acest tip la grupul cu dabigatran. Pierderea de sange postprocedurala exprimata în scaderea hemoglobinei a fost semnificativ mai mare în grupul cu warfarina(-0.19 ±0.7 vs -0.5±0.4 mmol/l, P=0.023).Timpul mediu necesar pentru externarea spitaliceasca a fost mai scurt la pacientii tratati cu dabigatran (2.5±2.3 vs. 3.8±4.1 zile, P=0.02)(Kosiuk et all 2014)

Concluziile acestui studiu au fost ca severitatea și incidenta complicatiilor legate de sangerare la pacientii tratati periprocedural cu dabigatran sunt mai putine în comparatie cu cele aparute la pacientii tratati cu warfarina. Este necesara o cercetare mai amanuntita pentru a putea stabili un protocol de terapie anticoagulanta optimal. (Kosiuk et all 2014)

Intr-un alt studiu realizat de Rui Providencia et all în 2013 ce a studiat eficacitatea și siguranta dabigatranului versur warfarina la pacientii ce au suferit ablatia prin cateter a fibrilatiei atriale.S-au cercetat studiile gasite în bazele de date Medline, Embase și Cochrane și s-a constatat ca în privinta ablatiei prin cateter a fibrilatiei atriale pacientii tratati cu dabigatran au o incidenta similara a accidentelor tromboembolice în comparatie cu cei tratati cu warfarina, deci nu exista o diferenta semnificativa intre aceste doua substante. (Providencia et all 2013)

Ampicilina

Figura 32. Structura chimică a Ampicilinei

Ampicilina este un antibiotic din clasa beta lactamilor folosit adesea în infectii otice și respiratorii dar de asemenea și în infectii de tract urinar, meningite sau infestari cu salmonella, insa rezistenta la acest tip de antibiotic este în continua crestere.

Din punct de vedere farmacocinetic aceasta are o biodisponibilitate de aproximativ 30-40% ceea ce nu o face ideal din acest punct de vedere pentru administrarea orala, tocmai din acest motiv cercetatorii în domeniu au sugerat ca adaptarea unui promedicament al ampicilinei care sa creasca biodisponibilitatea ar fi o solutie mai eficienta.

In acest sens a fost creata pivampicilina prin modificarea gruparii radical a ampicilinei s+a creat un promedicament care prezinta o crestere marcata a biodisponibilitatii fata de ampicilina. Acesta se numește Pivampicilina cu o biodisponibilitate de aprxoimativ 70%. (Moss et al 2014)

În studiul realizat de Mcramers et all realizat în 1988 a fost comparată evoluția clinică a 49 de de femei tratate pentru Chlamidia Trachomatis, un grup de 26 au fost tratate cu pivampicilina 700mg zilnic în timp ce celalalt grup de 23 au fost tratate cu eritromicina 500mg de doua ori pe zi timp de 7 zile . S-au analizat evoluțiile clinice după 7 respectiv 14 zile de tratament și concluziile au fost că toate cele 26 de femei tratate cu pivampicilina au prezentat culture negative atat în a 7-a cât și în a 14-a zi în timp ce toate cele 23 de femei tratate cu eritromicina au prezentat culturi negative în a 7-a zi dar doar 22 au fost negative în a 14-a zi, una dintre ele prezentând culturi pozitive. Efectele secundere gastrointestinale au fost înregistrate la 5 paciente care au primit pivampicilina și la 9 paciente cu eritromicina. Doua paciente ce au primit eritromicina au fost scoase din tratament din cauza tulburarilor gastrointestinale. Studiul a concluzionat că pivampicilina a prezentat o eficacitate și siguranță mai bună fața de eritromicină însa sunt necesare mai multe studii clinice pentru a trage o concluzie general valabilac. (Mcramers et al., 1988)

Tabelul VI. Rezultatele înregistrate de studiul realizat de Mcramers et all în 1988 privind tratamentul cu pivampicilină în infecția cu Chlamidia Trachomatis

Enalapril

Este un promedicament al enalaprilatului. Folosit în tratamentul hipertensiunii arteriale

Figura 34. Structura chimică a Enalaprilului

Acesta se remarca și ca fiind inclus în lista medicamentelor esențiale redacatată de OMS. Acest medicament este promedicamentul enalaprilatului care este extrem de slab absorbit de către tractul gastrointestinal, însa Enalapril are o biodisponibilitate de aproximativ 60%. Acesta sufera o hidrolixare la nivel hepatic și concentrațiile plasmatice ating un maxim la aproximativ 3-4 ore de la administrarea orala. (MacFadyen et al., 1993)

În studiul realizat de Rumboldt z et all în anul 1988 a fost comparată eficacitatea tratamentului cu captopril fața de cel cu enalapril în tratamentul hipertensiunii esentiale, s-au comparat efectele antihipertensive intre cele doua inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei și a fost constatată o scădere a tensiunii arteriale diastolice în medie de 16.9% la captopril respective 20.9% la enalapril. Astfel s-a ajuns la concluzia că efectele celor doua sunt comparabile cu precizarea ca enalapril pare mai potent, dureaza mai mult și este posibil mai sigur. (Rumboldt et al., 1988)

În ceea ce privește eficacitatea și siguranta a acestui promedicament există un studiu realizat de Joao Maldonada et all în anul 2014 care a examinat eficacitatea și siguranța unei doze de lercanidipină asociata cu enalapril administrate pacienților hipertensivi din Portugalia.

A fost masurată reducerea tensiunii sistolice respectiv a celei diastolice asupra unui eșantion de 315 pacienti (59.1% femei cu o varsta medie de 64.84 ± 12.18 ani) cu tensiunea sistolica respective diastolica medie de 159.11 ± 15.91 și 88.32 ± 12.35 mmhd respectiv. La diferenta medie de 2.88 ± 1.75 luni după inceputul tratamentului cu lercanidipina asociata cu enalapril schimbarea tensiuni sistolice a fost în medie de -18.08 ± 15.91 iar a celei diastolice de -10.10 ± 11.46 mm coloana de mercur. (p<0.001).

Concluzia studiului a fost că tratamentul cu o doza fixată de lercanidipina (10mg) impreuna cu enalapril (20mg) a fost asociată cu o scădere semnificativă a tensiunii sistolice respectiv diastolice precum și cu o scadere a frecvenței bătăilor inimii, deasemenea a fost constatat și un profil excelent din punct de vedere al siguranței.

IV.2 Promedicamente metabolizate extracellular

Promedicamente bioactivate la nivelul fluidelor tractului digestive.

Loperamid

Antimotilic folosit împotriva bolii diareice rezultată în urma gastroenteritei ori a bolilor inflamatorii intestinale. A fost creat de catre Janssen Pharmaceutica în 1969.

Este un agonist al receptorilor opioizi și acționează asupra receptorilor µopioizi din plexul mienteric al intestinului gros. Funcționeaza într-un mod similar cu morfina prin scăderea activității plexului mienteric care la rândul său scade tonusul muschilor prezenti pe perete intestinal.(57)

În studiul efectuat de către Hwang Huei-Wang din anul 2005 s-a facut o comparație între eficiența terapeutică dintre racecadotril și loperamidă asupra tratării diareei acute la adulți .Principalul criteriu de eficacitate a fost durata diareii după începerea tratamentului masurata în ore. Astfel s-a comparat această durata la 62 de pacienți ce sufereau de diaree acută, 31 dintre ei au fost tratati cu racecadotril 100mg zilnic respective 31 cu loperamida 2.1 mg de doua ori pe zi. Durata medie a diareei în grupul cu racecadotril a fost de 19.5 ore și pentru grupul cu loperamida a fost de 13.0 ore. Durata medie de durere abdominala a fost de 16 ore pentru racecadotril respective 15 ore pentru loperamida Durata medie de distensie abdominala a fost de 12 ore în grupul cu racecadotril respective 14 ore în cel cu loperamida Simptomele de greata au fost imbunatatite în proportie de 74.2% la racecadotril respective 77.4 % la loperamida.

Au fost 15 pacienti care au avut efecte adverse dintre acestia 8 din grupul cu racecadotril și 7 în grupul cu loperamida.Un numar mult mai mare de pacienti au avut drept efect advers constipatia în grupul cu loperamida fata de cel cu racecadotril. (29% versus 12.9%)

Concluzia a fost ca amandoua terapii sunt sigure și eficace în tratamentul diareei acute la adulti cu precizarea ca loperamida este asociata cu o incidenta mai mare de constipatie.( Hwang Huei-Wang et all 2005)

Promedicamente bioactivate la nivelul circulatiei sistemice

Lisdexamfetamina

Este un promedicament al dextroamphetaminei folosit în tratamentul sindromului adhd.

După administrarea oralp, lisdexamfetamina este descompusa de catre enzimele de la nivelul globulelor rosii în l-lyzina, un aminoacid essențial și dextroamphetamina care este substanța activă care are rol terapeutic.  

Dextroamfetamina este un stimulant al sistemului nervos central, un stereoizomer al amfetaminei, prescris cu precădere în tratamentul sindromului deficitului de atenție (adhd) și al narcolepsiei, de asemenea acesta a mai fost folosit și la soldatii din cel de-al doilea razboi mondial pentru a trata oboseala.

În studiul realizat de catre Ann C. Childress et all în 2014 a fost evaluată intr-un studiu clinic de lunga durata, calitatea vieții percepută de către adolescenți cu adhd tratați cu lisdexamfetamina. Durata studiului a fost de 52 de saptamani, în primele 4 saptamani dozele de LDX (30, ,50, 70mg/zi) au fost optimizate la cei 265 de participanți după care au fost menținute timp de 48 de saptamani. Analiza efectuata post-hoc a scos la iveală că scorurile ce au evaluat calitatea vieții au început sț crească ăncepand cu saptamana 28 până la sfârșitul studiului în saptamana 52. Concluzia a fost aceea că simptomele adhd precum și calitatea vieții percepută de către pacient s-au îmbunătățit în timpul tratamentului cu lisdexamfetamina, cele mai mari imbunătățiri fiind întalnite la cei care au avut de la inceput o calitate a vietii mai slaba.

Tabelul VII. Rezultatele efectuate de Ann C. Childress et all în 2014

Într-un alt studiu clinic de tip pilot efectuat de catre Mooney ME et al în 2015 se evaluează eficacitatea utilizării de lisdexamfetamina la pacienții dependenți de cocaină comparându-se cu placebo. S-a abordat un grup de 43 de pacienti dependenți de cocaina dintre care 21 au primit placebo (0mg) respectiv 22 au primit lisdexamfetamina (70mg) timp de 14 saptamani, utilizarea de cocaină a fost evaluata după analiza urinii pentru benzoylecogina un metabolit al cocaine. Rezultatele au arătat că ratele de retenție au fost mai mari dar nu semnificativ diferite în grupul cu placebo (71.4%) față de grupul cu lisdexamfetamina (57.1%), de asemenea cei cu lisdexamfetamina au fost mai susceptibili spre a suferi efecte adverse cum ar fi diareea (45.5% vs 14.3%), migrene (45.5% vs 9.5%) și anxietate (31.8% respective 4.8%).Concluzia a fost ca lisdexamfetamina nu reduce în mod semnificativi uzul de cocaine în comparatie cu administrarea de placebo. (Mooney ME et al 2015)

Tabelul VIII. Comparație între studiul efectuat de Ann C. Childress et all în 2014 respectiv cel efectuat de Mooney ME et al în 2015

IIB

Promedicamente bioactivate la nivelul circulației sistemice sau a altor fluide

Cefuroxim

Cefuroxim este un antibiotic din clasa cefalosporinelor de generația a doua utilizat în tratamentul infecțiilor osoase, bronșitelor, infecțiilor de tract respirator inferior, gonorea, meningita, otita medie, peritonita, faringită, sinuzită precum și a infecțiilor dermatologice. (Perry et al., 1996)

Figura 36. Structura chimică a cefuroximului

Cefuroxim axetil este promedicamentul cefuroximului care după administrarea orala este absorbit din tractul gastrointestinal și rapid hidrolizat la nivel sanguin în cefuroxim. absorbția sa este crescuta postprandial. (Hu X et al., 2014)

În studiul realizat de Dieter Adam et al în 2000 unde s-a comparat administrarea de cefuroxim axetil timp de 5 zile față de un tratemnt standard de 10 zile cu penicilina V în cazul amigdofaringitei. S-a concluzionat că tratamentul cu cefuroxime axetil față de cel clasic de 10 zile cu pencilina V este comparabil ca eficacitate și siguranță în prevenirea sechelelor post-streptococice.

Promedicamente utilizate în terapiile topice oculare

Biodisponibilitatea mică a medicamentelor topice este una dintre cea mai mare problemă în domeniul substanțelor topice folosite în tratamentul bolilor oculare.Barierele întâlnite la nivelul ocular fie ele statice sau dinamice, deseori limitează într-un mod extrem de puternic absorbția și distribuția substanței terapeutice.

Se estimeaza că aproximativ 2% sau chiar mai puțin din doza instilata a unui medicament administrat ocular ajunge să penetreze interiorul ochiului, restul de 98% distribuindu-se circulației sistemice. Această biodisponibilitate extrem de slabă este cauzată în principal de către lipofilicitatea epitelului cornean care duce la restricția penetrării medicamentului în special a medicamentelor hidrofile.Un promedicament de viitor în terapia ocular ar trebui să împlineasca mai multe criterii cum ar fi:

Stabilitate și solubil în soluții hidrice.

Suficient de lipofil încat să penetreze corneea

Să nu fie iritativ pentru cornee

Capabil de a elibera dozele necesare într-o rată care să susțina efectul terapeutic al medicamentului

Modificarea chimică la nivelului grupării funcționale a medicamentului-părinte trebuie să fie reversibilă

O altă dificultate majoră constă în menținerea unei concentrații intraoculare a medicamentului optimă și pentru o durată de timp potrivită pentru a susține efectele farmacologice dorite. (Cholkar et al., 2013)

Probabil că din acest punct de vedere, distribuția medicamentelor oftalmice pot beneficia cel mai mult de noile avansuri aparute în știință mai ales din domeniul nanotehnologiei.

Ca strategii de contracarare a acestor dificultăți se remarca utilizarea de suspensii, geluri, nanoparticule, implanturi sau modificari chimice cum ar fi țintirea diferiților transportori pentru a trece de barierele aparute. (Cholkar et al., 2013)

Cele mai des intalnite promedicamente din aceasta grupa farmaceutica sunt fie derivați din grupul COOH fie din grupul OH prezent în molecula medicamentului.

Dipifevrin

În 1976 Hussain et all au descoperit primul promedicament utilizat în oftalmologie și anume Dipifevrinul. Unde doua grupări funcționale hidroxil ale epinefrinei au fost esterificate pentru a crea dipivalyl epinefrina numită și Dipifevrin. Acesta a arătat o penetrare corneana de 17 ori mai mare în comparatie cu epinefrina. (Hussain et al., 1976)(Wei CP et al., 1978)

Figura 38. Hidrolizarea dipifevrinului

Acest promedicament este aplicat topic la nivel ocular după care penetreaza corneea și este supus unui process de hidrolizare de către esterazele prezente local. Acesta crește fluxul uveosacral și reduce formarea de apă astfel scăzând presiunea intraoculara. Este preferat în fața epinefrinei deoarece durează mai mult este mai consistent și are o toleranța oculara mult mai mare.  (Wiemer et al., 2015)

Într-un studiu realizat de catre Charles R. Kerr în 1982 care a comparat efectele cardiovasculare ale epinefrinei față de cele ale dipifevrinului administrat topic la pacienții cu glaucom. S-a administrat 2% epinefrina, 0.1% dipifevrina respective placebo intr-un trial clinic dublu orb la 20 de pacienti cu glaucom.

Concluzia a fost ca 5 din cei 20 de pacienti au raspuns epinefrinei cu o crestere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice în timp ce la dipifevrina respectiv placebo nu s-a înregsitrat nici-o asemenea creștere. Astfel s-a conchis ca 25% dintre pacientii acestui studiu au suferit efecte adverse cardiovasculare în timp ce dipifevrina pare sa evite complet aceste tipuri de efecte adverse. (Charles R. Kerr et al., 1982)

Tabelul IX. Rezutatele obținute de Charles R. Kerr în 1982 cănd a cercetat efectele adverse cardiovasculare ale epinefrinei și dipifevrinei la pacienții bolnavi de glaucom

Astfel apariția primului promedicament în tratamentul afecțiunilor oculare a dus la o rată mult mai scazuta a efectelor adverse precum și la o creștere a absorbției și distribuției medicamentului-parinte de aproximativ 17 ori.

Ganciclovir

Este un promedicament antiviral care exprimă o activitate intensa împotriva citomegalovirusului uman. Dar acesta are o biodisponibilitate oculară foarte mică.

Pentru a crește biodisponibilitatea ganciclovirului după administrarea topică Mitra et al, au raportat promedicamente mono-esterice lipofilice are ganciclovirului care au crescut permeabilitatea corneana chiar și de 6 ori în comparație cu medicamentul-mama. Inca se desfasoara studii privin crearea unei forme de administrate topica a ganciclovirului.Deocamdata acesta se administreaza fie sub forma de gel sau sub forma de implant cu eliberare continua intraoculara. (Macha et al., 2004)

Analogi ai prostaglandinei

Aceștia sunt folosiți în principal pentru a scadea presiunea intraoculară dar în forma lor carboxilica au o permeabilitate scazută a ochiului precum și iritație locală ca efect advers.

Gruparea carboxyl a fost folosită pentru a crea variate promedicamente esterice care au dus la o crestere a lipofilitatii de 2-3 ori cu o de 25-40 ori mai mare premeabilitate corneana .Acești agenți sunt considerați de 10-30 de ori mai potenți spre a scadea tensiunea intraoculară fața de medicamentul-parinte. Dar în urma efectelor secundare cum ar fi hyperemia conjuctivală și iritația superficială aceste medicamente au o utilitate clinica limitată. (Aihara et al., 2004)

Mai târziu doi derivați izopropil ester ai pgf2alfa (latanoprost, travoprost) au fost create, modificarea chimică a fost facută doar lanțului omega al PGF2alfa astfel aceștia au o selectivitate înaltă pentu receptorul F al prostaglandinei cu o afinitate mică către receptorii non-specifici astfel evitând o parte din efectele adverse. Latanoprost, travoprost sunt în prezent utilizati clinic. (Russo et al., 2008)

Latanoprost

In studiul efectuat de Russo et al în 2008 asupra solutiei oftalmice de latanoprost în tratamentul glaucomului cu unghi deschis sau a tensiunii intraoculare ridicate s-a constatat că eficacitatea sa este mai mare decat cea a brimonidine dorzolamidei și a timololului, deasemenea are un mod de administrare ușor li este mai bine tolerat decat acestea. (Russo A et al., 2008)

Dupa o analiza-meta a unor trialuri clinice randomizate s-a estimat că analogii de prostaglandina cum sunt latanoprost sunt cei mai eficace în monoterapia pentru scaderea presiunii intraoculare. (Vand der Valk et al., 2005)

După întreruperea unui tratament îndelungat cu latanoprost, presiunea intraoculara va reveni la nivelurile de dinaintea începerii tratamentului în decurs de cateva săptămâni indicând faptul că latanoprost este sigur pentru tratamentele de lunga durata. (Linden et al., 1997)

Carbamati

Promedicamentele carbamate pot fi prearate din gruparile amine și carboxile, cu toate că aminele pot fi ușor acilate promedicamentele din acest spectru sunt rar folosite în administrarea oftalmică. (Ghosh et al., 2011)

Soluția pentru a crește stabilitatea în apă precum și pentru a îmbunătăți gradul de penetrație corneana este crearea unor N-alkyl carbamati cum este în cazul substanței timolol.

Derivatul N-alkyl al lui timolol are o penetrare corneana de aproximativ 5 ori mai mare decat medicamentul-parinte. (Hitoshi et al., 1991)

Acidul ethacrynic

Este un derivat de acid fenoxiacetic ce face parte din grupa diureticelor de ansă (împreună cu furosemida, și bumetanid) cu acțiune puternică diuretică, folosit pentru tratamentul de urgență al edemelor. În general se folosește la bolnavii refractari la alte diuretice, putînd provoca eliminari masive de apă în 24 h.

Cu toate acestea acidul ethacrynic și derivatii sai cum ar fi SA9000 au demonstrate toxicitate corneana impreuna cu o premeabilitate extrem de scazuta a corneei. Pentru a contracara aceste efecte a fost creat un promedicament al SA9000 care a arătat o imbunatatire considerabila a penetrarii corneane și o scadere a tensiunii intraoculare. Functionalitatea carbonyl din SA9000 accelereaza reactivitatea sulfhydryl, astfel rezultând efecte adverse toxice pentru cornee. Modificarea lui SA9000 cu funcționalitatea oxim a scăzut reactivitatea sulfhydryl ceea ce la rândul ei a dus la o scadere a efectelor adverse. (Shimazaki et al., 2007)

În studiul realizat de Shimazaki A etl all în 2007 efectuat pe pisici și maimute de laborator s-a evaluat caracteristicile farmacologicile ale lui SA12590 un derivat-oxim al derivatului de acid ethacrynic SA9000, a fost constatat faptul ca modificarea oximica poate imbunatati eficacitatea tratamentului tensiunii intraoculare după administrarea topica și de asemenea poate imbunatati profilul de siguranta. Aceste consideratii indica faptul ca SA12590 are potentialul de a deveni un nou medicament utilizat în tratamentul tensiunii intraoculare.

Fenilefrina

Promedicamentul oxazolidinic al fenilefrinei produce o penetrare corneana de 10 ori mai mare în comparatie cu medicamentul mama, astfel el poate fi administrat intr-o doza de 10 chiar 15 ori mai mică fata de doza de fenilefrina astfel reducand considerabil efectele secundare cauzate de absorbția sistemica a fenilefrinei.

Figura 40. Hidroliza Fenilefrinei oxazolidinice

În studiul întreprins de către Schoenwald RD et all în 1987 efectuat pe ochi de maimuta, s-a comparat fenilefrina și fenilefrina oxazolidina ca instilatii oculare a ajuns la concluzia ca promedicamentul a produs concentratii mai mari ale medicamentului în plasma cat și în umoarea apoasă. (Schoenwald RD et al., 1987)

5-fluoroacil

Este un antimetabolit care a eșuat în a prezenta eficacitate în tratamentul bolilor profilerative intraoculare deoarece are un timp de înjumatatire vitrean extrem de mic. Astfel 5-FU trebuie să fie administrat prin implant. (Cardillo et al., 2004)

Recent Cheng et al au realizat un studiu în 2009 în care au creat doi derivați lipidici ai 5 fluoroacil(HDP-P-5F-2dUrd și HDP-cP-5-F-2dUrd ) pentru a atinge o concentrație optimă a substanței active intravitreală printr-o simpla injectie și nu prin implant. În comparație cu 5 fluoroacil amandua promedicamentele au arătat un timp de înjumatatire intravitros considerabil mai mare. În afară de aceasta, potenta acestor promedicamente fata de proliferarea celulara a crescut de 11.6 ori pentru HDP-P-5F-2dUrd respectiv de 3.5 ori pentru HDP-cP-5-F-2dUrd .

Capitolul VI

Perspective de viitor în dezvoltarea promedicamentelor

Conceptul de promedicament a apărut pentru a rezolva o problemă pe care o au multe dintre medicamentele ieșite pe piață și anume în principal biodisponibilitatea, dar și alte elemente cum ar fi distribuția medicamentului, toxicitatea acestuia, imposibilitatea de a ajunge la organul sau celula țintă.

În prezent cele mai noi cercetări se concentrează asupra:

Imbunătăâirii absorbției orale a inhibitorilor polari de neuraminidază (Deepak Gupta et all 2013) (Gupta et al., 2013)

Unde s-a demonstrat că strategia promedicamentoasa poate îmbunătăți absorbția orală precum și biodisponibilitatea unui agent antiviral slab absorbit.(Deepak Gupta et al., 2013)

Designul modern al promedicamentelur pentru a le crește biodisponibilitatea orala (Arik Dahan et al., 2014

Strategii în domeniul promedicamentelor pentru a crește absorbția percutană a medicamentelor (David D. N’Da/., 2016)

Sinteza și caracterizarea unui nou promedicament al glucozaminei pentru a îi crește permeabilitatea intestinala.(Hamed Gilzad Kohan et all 2014) (Hamed et al., 2015)

În acest trial clinic s-a creat un promedicament dipeptide al glucozaminei care a demonstrate o permeabilitate intestinală superioara medicamentului-părinte însă sunt necesare mai multe trialuri clinice pentru a investiga cu atenție efectele terapeutice ale acestui promedicament. (Hamed Gilzad Kohan et al 2014).

Strategii în îmbunătățirea distribuției medicamentului la nivel ocular (Megha Barot et all 2012). (Megha et al., 2012)

Unde s-a concluzionat că strategia producerii de promedicamente este una extrem de promițătoare în domeniul tratamentului bolilor oculare.

Abordarea promedicamentosă în îmbunătațirea absorbției prednisolonului (Sheng., 2015)

Rezultatele acestui studiu arată clar faptul că promedicamentele țintite către transportorii peptid sunt o strategie viabilă pentru a îmbunătăți absorbția prednisolonului.

Aplicațiile promedicamentelor în terapia țintită a cancerului. (Irene Giang et al., 2014)

Unde se anticipează ca promedicamentele vor avea un rol extrem de important în terapia cancerului.

Capitolul VII

Discuții

Promedicamentele au revoluționat felul cum se produc și se administreaza medicamentele. În general acestea au fost create pentru a îmbunătăți farmacocinetica medicamentului-parinte și de obicei s-a apelat la modificarea chimică a acestuia pentru a îi crește lipofilicitiatea sau solubilitatea în apă.

Strategia promedicamentelor promite mult în spectrul tuturor terapilor și mai ales în domeniul bolilor oftalmologice iar acestea au devenit o parte din ce în ce mai împortanta odată cu avansul științei.

În total am analizat un număr de 19 de promedicamente. Pentru acestea s-au examinat un numar de 20 lucrări științifice imparțite în funcție de vechime astfel:

După anul 2005 : 7

Înainte de anul 2005 : 13

Figura 41. Ponderea studiilor dupa vechime în funcție de anul 2005

Referitor la spectrul bolilor tratate de promedicamentele examinate în aceasta lucrare aceste este urmatorul :

Terapie bolilor infecțioase : 7 promedicamente

Terapia durerii : 2 promedicamente

Terapia bolilor cardiovasculare : 6 promedicamente

Terapia bolilor pulmonare : 1 promedicament

Terapia bolilor sistemului nervos : 2 promedicamente

Terapia bolilor psihiatrice : 2 promedicamente

Terapia cancerului : 1 promedicament

Terapia bolilor oculare : 7 promedicamente

Figura 42. Distribuția promedicamentelor cercetate în funcție de spectrul de boli pe care le tratează

Unul dintre cele mai importante motive ce au dus la elaborarea promedicamentelor îl reprezintă imbunătațirea biodisponibilității medicamentului-parinte.

Definiția disponibilitații este :

Definiția O.M.S. (Organizația Mondială a Sănătății): biodisponibilitatea este cantitatea de substanță activă absorbabilă (potențial).

• Definiția F.D.A. (Food and Drug Administration): biodisponibilitatea este cantitatea de substanță activă eliberată, care ajunge la locul de acțiune, manifestându-și efectul terapeutic.

• Definiția A.P.A. (American Pharmaceutical Association): biodisponibilitatea este cantitatea de substanță activă absorbită și nemodificată.

În urma cercetarilor efectuate în aceasta lucrare am putut ajunge la concluzia că biodisponibilitatea fața de medicamentul-părinte a fost îmbunătațită prin crearea unui promedicament în următoarele cazuri.

Tabelul X. Comparație între promedicament și medicament din punct de vedere al biodisponibilității

Figura 43. Comparație între biodisponibilitatea promedicamentului și medicamentul ”părinte”

Astfel am constatat o îmbunatațire medie a biodisponibilității cu aproximativ 31.2%, putem concluziona ca apariția promedicamentelor a dus în primul rănd la creșterea biodisponibilității anumitor medicamente.

La rândul lui acest lucru a dus la o scădere a efectelor adverse asociate administrării intrucât dozele necesare atingerii scopului terapeutic s-au micșorat considerabil.

Au fost contracarate și o alta serie de dezavantaje ale medicamentelor prin apariția formelor de promedicament cum ar fi: eficacitata și siguranța terapiei, efectele adverse, sau oportunitatea administrării.

Tabelul XI. O ilustrare a avantajelor conferite de promedicament față de medicamentul-părinte

Așadar putem afirma cu ușurință faptul ca strategia utilizării promedicamentelor a dus la descoperiri extrem de importante și a depășit o serie de bariere farmacologice extrem de variate. De asemenea au avut loc și adevarate revoluții în tratamentul unor diferite patologii cum ar fi glaucomul odată cu apariția Dipifevrinului precum și în tratamentul bolii Parkinson odată cu apariția Levodopa.

În ceea ce privește tratamentul topic al afecțiunilor oculare, un domeniu unde s-au înregistrat progrese remarcabile odată cu apariția promedicamentelor, au fost analizate un numar de 7 medicamente respective 7 studii pe clinice efectuate pe oameni sau animale.

Tabelul XII. Rezumat al promedicamentele studiate ce sunt utilizate în terapia afecțiunilor oculare

CAPITOLUL VIII

CONCLUZII

În ultimii ani s-a concentrate atenția asupra crearii de derivati bioreversibili cum ar fi promedicamentele, pentru a altera proprietățile fizio-chimice, farmacocinetice și biofarmaceutice ale promedicamentelor. Problemele de ordin farmacokinetic și farmaceutic sunt cele mai importante cauze de respingere a medicamentelor în domeniul dezvoltării farmaceutice. Designul promdeicamentelor este o metoda eficientă pentru depășirea acestor problem. Lipofilitatea poate fi crescuta prin atașarea medicamentului la un linker lipofilic de asemenea, solubilitatea poate fi crescută prin atașarea la un grup ionizabil și nu numai.

Promedicamentele reprezintă o formă complexa a unui medicament sau substanța activă special creată tocmai pentru a optimiza valoarea terapeutică a substanței respective întrucât în forma sa normala fără a fi transformată în promedicament aceasta nu susține o eficacitate terapeutică suficienta sau dimpotrivă prezintă toxicitate.

Concluziile ce se pot trage după elaborarea acestei lucrări sunt:

Promedicamentele reprezintă urmatorul pas în farmacologie

Nu există o bază larga de trialuri clinice care s-a compare promedicamentul cu medicamentul-sursă

Avantajele promedicamentelor sunt:

Biodisponibilitate mai bună

Îmbunătațesc caracteristicile farmacocinetice ale medicamentului sursă

Reduc durerea asociată cu administrarea

Sunt mai bine tolerate

Pot fi țintite specific către un organ sau un țesut

Prelungesc acțiunea terapeutica

Minimizeaza toxicitatea

Protejează împotriva efectului de prim pasaj

Terapia glaucomului a beneficiat în mod special de apariția promedicamentelor prin crearea Dipifevrinului

Terapia bolii Parkinson a fost revoluționată odata cu apariția levodopei

Există perspective îmbucurătoare în ceea ce privește terapia cancerului prin utilizarea promedicamentelor

BIBLIOGRAFIE

2009; 2:77–81.

Abbott NJ, Patabendige AA, Dolman DE et al. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiol Dis 2010; 37:13–25.

Abu Ali H, Fares H, Darawsheh M et al. Synthesis, characterization and biological activity of new mixed ligand complexes of Zn(II) naproxen with nitrogen based ligands. Eur J med Chem. 2015; 89:67-76.

Afshar S, Asai T ,Morrison SL. Humanized ADEPT comprised of an engineered human purine nucleoside phosphorylase and a tumor targeting peptide for treat-ment of cancer .MolCancerTher 2009; 8:185–193.

Aihara M, Adachi M, Hamada N et al. Effects of switching from timolol to brimonidine în prostaglandin analog and timolol combination therapy. J ocul Pharmacol ther. 2015 epub.

Al-Majed Ar, Assiri E, Khalil NY. Losartan: Comprehenisve Profile. Profiles Drugs Subst Excip Relat Metodol. 2015; 40:159-94.

Arikd D, Ellen Z, Shimon B. Modern Prodrug Design for Targeted Oral Drug Delivery. Molecules 2014; 19(10):16489-16505.

Asnani G, Jadhav K, Dhamecha D et al. Development and validation of spectrophotometric method of cefpodoxime proxetil using hydrotropic solubilizing agents. Pharm Methods. 2012; 3(2):117-20.

Bajaj M, Vadhera S, Brar APet al. Role of oyster mushroom (Pleurotus florida) as hypocholesterolemic/antiatherogenic agent. Indian J. Exp. Biol. 2007; 35(10):1070–5.

Beaumont K, Webster R, Gardner I. Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: challenges to the discovery scientist. Curr Drug Metab 2003; 4:461–485.

Bergenheim AT, Henriksson R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of estramustine phosphate. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 163–72.

Block, J.H., Beale, J.M. Wilson and Griswold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2004, 143.

Brunetti L, Bandali F. Dabigatran:is there a role for coagulation assays în guiding therapy? Ann Pharmacother. 2013; 47(6):828-40

Cardillo Ja, Farah me, Mitre J et al. An intravitreal biodegradable sustained release naproxen and 5-fluorouracil system for the treatment of experimental post-traumatic proliferative vitreoretinopathy. J Ophtalmol. 2004; 88(9):1201-5

Chan OH, Stewart BH. Physicochemical and drug-delivery considerations for oral drug bioavailability. Drug Discov Today 1996; 1:461–473.

Chapman TM, Plosker GL, Perry CM Fosamprenavir: a review of its use în the management of antiretroviral therapy-naive patients with HIV infection. Drugs 2004;64:2101–2124.

Charles Kerr, Hass I, Drance S et al. Cardiovascular effects of epinephrine and dipivalyl epinephrine applied topically to the eye in patients with glaucoma. British Journal of Opthalmology 1982; 66: 109-114.

Cholkar K, Patel SP, Vadlapudi Ad et al. Novel Strategies for anterior segment ocular drug delivery. J Ocul Pharmacol Ther. 2013 Mar; 29(2):106-23.

Cramers M, Kaspersen P, From E et al. Pivampicillin compared with erythromycin for treating women with genital Chlamydia trachomatis infection. Genitoruin med. 1988; 64(7): 247-248.

CRUMPACKER C.S. Ganciclovir. N. Engl. J. Med. 1996; 335:721–729.

David D. Prodrug Strategies for Enchancing the Percutaneous Absorbtion of Drugs. Molecules 12/2004; 19(12) 20780-20807.

Doloff JC, Waxan DJ. Adenoviral vectors for prodrug activation-based gene therapy for cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2014; 14(1):115-26.

Edward H. Kerns and Li Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods from ADME to Toxicity Optimization. United States of America: Academic Press,2008, 7-15.

Eisert WG, Hauel N, Stangier J et al. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1885–1889

Elger W, Barth A, Hedden A et al. Estrogen sulfamates: a new approach to oral estrogen therapy. Reproduction, fertility and development 2001; 13(4):297-305

Fechner J, Ihmsen H, Jeleazcov C et al. Fopropofol disodium, a water soluble prodrug of the intravenous anesthetic propofol. Expert opinion on investigational drugs 2009; 18(10):1565-71

Ghosh AK, Brindisi M. Organic Carbamates în Drug Design and Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2011; 58(7):2895-940

Giang I, Boland E, Poon G. Prodrug Applications for Targeted Cancer Therapy. AAPS j. 2014 Sep; 16(5): 899-913.

Giang I, Boland E, Poon G. Prodrug applications for targeted cancer therapy. AAPS Journal 2014; 16(5): 899-913.

Gonzalez FJ, Tukey RH. Drug metabolism. In: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics The McGraw-Hill Companies, Inc., New York. 2011; 71–91,

Graf N, Lippard SJL. Redox activation of metal-based prodrugs as a strategy for drug delivery. AdvDrugDeliv Rev,2012;64:993–1004.

Guo YJ, Liao YC, Lin CH et al. Initial medication în patients of newly diagnosed Parkinsons disease în Taiwan. Plos One. 2014; 9(9):e107465.

Gupta D, Sheeba V, Dahan A et al. Increasing Oral Absorbtion of Polar Neuraminidase Inhibitors: A Prodrug Transporter Approach Applied to Osteltamivir Analogue. Mol Pharm. 2013 Feb 4; 10(2):512-522.

Hamed G, Kamaljit K, Jamali F. Synthetis and Characterization of a New Peptide Prodrug of glucosamine with Enhanced Gut Permeability. Plos One May/2015;

He YM et al. Enalapril versus losartan for adults with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Nephrology 2013; 18(9):605-14.

Hitoshi S, Bundgaard H, Buur A et al. Role of Enzymatic Lability în the Corneal and Conjunctival Penetration of timolol Ester Prodrugs în the Pigmented Rabit. Du-Shieng 1991; 8(6):728-733.

Hu X, Huang M, Liu J, et al. Simple and Robust Analysis of Cefuroxime în Human Plasma by LC-MS/MS: Application to a Bioequivalence Study. Adv Pharmacol Sci. 2014; 2014: 981624.

Hughes B,First oral warfarin alternative approved în the US. Nat Rev Drug Discov 2010; 9:903–906.

Hussain A, Truelove JE. Prodrug approaches to enhancement of physicochemical properties of drugs IV: novel epinephrine prodrug. J Pharm Sci 1976; 65:1510–1512,

Hussain A, Truelove JE. Prodrug approaches to enhancement of physicochemical properties of drugs IV: novel epinephrine prodrug. J. Pharm. Sci. 1976; 65(10):1510–2.

Huttunen KM, Rautio J.. Prodrugs – an efficient way to breach delivery and targeting barriers. Curr Top Med Chem. 2011; 11(18):2265-87.

Huttunen K, Rautio H, Rautio K. Prodrugs—from Serendipity to Rational Design. Pharmacol Rev 2011; 63:750-771.

Huttunen KM, Raunio H, Rautio J. Prodrug, Smith HS. The metabolism of opioid agents and the clinical impact of their active metabolites. Clin J Pain. 2011; 27:824-838.

Jarkko Rautio, Hanna Kumpulainen, Tycho Heimbach, Reza Oliyai, Dooman oh, Tomi Jarvinen & Jouko Savolainen: Prodrugs: design and clinical applications. Nature Reviews drug Discovery 7,2008, 255-270

Jordan VC. New insights into the metabolism of tamoxifen and its role în the treatment and prevention of breast cancer. Steroids 2007; 72:829–842.

Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, et al. More codeine fatalities after tonsillectomy în North American children. Pediatrics. 2012; 129:e1343-e1347

Komajda M. Current Challenges în the management of heart failure. Circ J. 2015; 79(5):948-53.

Kosiuk J, Koutalas E, Doring M et al. Comaprison of dabigatran and uninterrupted warfarin in patients with atrial fibrillation undergoing cardiac rhythm devide implanatations. Circulation Journal 2014; 78(10).

Krämer SD, Testa B.The biochemistry of drug metabolism–an introduction: part 6. Inter-individual factors affecting drug metabolism. Chem Biodivers 2008; 5:2465–2578.

Kumar Sv, Saravanan D, Kumar B et al. An update on prodrugs from natural products. Asian Pac J trop Med 2014; 7S1:S54-9.

Li Di and Edward H. Kerns: Solvent Systems and Their Selection în Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Unisted States of America: Springer, 2007, 111-136.

Liederer M, Borchardt R. Enzymes involved în the bioconversion of ester-based prodrugs. J. Pharm. Sci 2006; 95:1177–1195.

Lindén C, Nuija E, Alm Br. Effects on IOP restoration and blood-aqueous barrier after long-term treatment with latanoprost în open angle glaucoma and ocular hypertension.J Ophthalmol. 1997; 81(5):370-2.

M. Nakamura, E. Shirasawa, M. Hikida. Characterization of esterases involved în the hydrolysis of dipivefrin hydrochloride. Ophthalmic Res 1993; 25:46-51.

MacFadyen RJ, et al. Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships: an overview. Clin Pharmacokinet 1993; 25:274–82.

Macha S, Duvvuri S, Mitra AK. Ocular disposition of novel lipophilic diester prodrugs of ganciclovir following intravitreal administration using microdialysis. Curr. Eye Res. 2004; 28(2):77–84.

Megha B, Mahuya B, Mitan G et al. Prodrug strategies în ocular Drug Delivery. Med Chem 2012 Jul;8(4): 753-768.

Mooney ME, Herind DV, Specker S et al., pilot study of the effects of lisdexamfetamine on cocaine use: A randomized, double-blind, placebo controlled trial. Drug Alcohol Depend 2015;

Moore EP, et al. Cefpodoxime proxetil: a third-generation oral cephalosporin. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (suppl E): 1–101.

Moss DM, Neary M, Owen A. The role of drug transporters în the kidney: lessons from tenofovir. Front Pharmacol. 2014; 5:248.

Mugwanya K, Baeten J, Mugo N et al. High dose valacyclovir hsv-2 suppression results in greater reduction in plasma hiv-1 levels compared with standard dose acyclovir among hiv-1 hsv 2 coinfected persons: a randomized, crossover trial. J infect Dis. 2011; 204(12): 1912-1917.

Nakagami Y, Ohori M, Sakamoto N et al. Safety and efficacy of docetaxel, estramustine phosphate and hydrocortisone in hormone-refractory prostate cancer patients. International journal of Urology 2010; 17(7): 629-634.

Nutt JG, Fellman JH. Pharmacokinetics of levodopa. Clin Neuropharmacol 1984; 7:35–49.

O'Brien JJ, Campoli-Richards DM. Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1989 Mar; 37(3):233–309.

Olivier M, Janoff E, Montcho C et al. Effect of perinatal zidovudine prophylaxis on the evolution of cell-free hiv 1 rna in breast milk and on postnatal transmission. Journal of Infecitous Diseases 2004: 190(8): 1422

Park E. J, Amatya S, Kim M et al. Long-acting injectable formulations of antipshychotic drugs for the treatment of schizophrenia. Archives of Pharmacol research 2013; 36(6):651-9

Perry CM, Brogden RN. Cefuroxime axetil: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1996; 52:125–58.

Persson G, Pahlm O, Gnosspelius Y. Oral bambuterol versus terbutaline în patients with asthma. Curr Ther Res 1995; 56:457–465.

R.L. Rotundo. Expression and localization of acetylcholinesterase at the neuromuscular junction. J. Neurocytol 2003; 23:743–766.

Razzazian N, Azimi H, Heidarnejadian J et al. Gabapentin versus levodopa-c for the treatment of restless legs syndrome in hemodialysis patients. Saudi J kidney dis Transpl 2015; 26(2): 271-278.

Reischig t, Jindra P, Hes o et al. Valaciclovir prophylaxis versus preemetive valganciclvoir therapy to prevent cytomegalovirus disease after renal transplantantion. American Journal of transplantation 2008; 8(1): 69-77.

Rumboldt Z, Marinkovic M, Drinovec J. Enalapril versus captopril: a double-blind multicenter comparison in essential hypertension. Int J clin Pharmacol res. 1998; 8(3): 181-188.

Russo A, Riva I, Pizzolante T et al. Latanoprost ophthalmic solution în the treatment of open angle glaucoma or raised intraocular pressure: a review. Clin. Ophthalmol. 2008; 2(4):897–905.

Russo A, Riva I, Pizzolante T et al. Latanoprost ophthalmic solution in the treatment of open angle glaucoma or raised intraocular pressure: a review. Clin Ophtalmol. 2008; 2(4): 897-905.

S. Bencharit, C.L. Morton, E.L. Howard-Williams et al.Structural insights into cpt-11 activation by mammalian carboxylesterases .Nat. Struct. Biol 2002; 9:337-342.

Schoenwald R, Chien D. Ocular absobrtion and disposition of phenylephrine and phenylephrine oxazolidine. Biopharmaceutics & Drug Disposisiton 2006; 9(6): 527-538.

Schopf LR, Popov AM, Enlow Em et al. Topical Ocular Drug Delivery to the Back of the Eye by Mucus-Penetrating Particles. Transl Vis Sci Technol. 2015; 4(3):11.

Shimazaki A, Kirihara T, Rao PV et al. Effects of the new ethacrynic acid oxime derivative SA12590 on intraocular pressure în cats and monkeys. Biol Pharm Bull. 2007 Aug; 30(8):1445-9.

Sideras K, Ingle JN, Ames MMet al. Coprescription of tamoxifen and medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010; 28:2768–2776

Stefano Guandalini; Haleh Vaziri . Diarrhea: Diagnostic and Therapeutic Advances. New York, USA: Humana Press. 2010; p. 452.

Stella V.J, Charman W. Prodrugs. Do they have advantages în clinical practice? Drugs 1985; 29(5):455

Stella VJ, Nti Addae KW. Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Adv Drug Delivery reviews, 2007: 677-94.

Svensson LA, Tunek A. The design and bioactivation of presystemically stable prodrugs. Drug Metab Rev 1998; 19:165–194.

Theoduloz C, Deloprte C, Valenzuela-Barra G et al. Topical Anti-inflamatory Activity of New hybrid Molecules of Terpenes and Synthetic Drugs. Molecules 2015; 20(6):11219-35.

Uchytil, RJ (1991). "Salix drummondiana". Fire Effects Information System,. Online. U.S. Department of Agriculture, Forest Service, Rocky Mountain Research Station, Fire Sciences Laboratory (Producer). Retrieved 2006-07-19.

Upton, RN. Cerebral uptake of drugs în humans.. Clinical and experimental pharmacology & physiology 2007; 34(8) 695–701.

Valentino J. Stella, Kwame W. Nti-Addae: Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Advanced drug delivery reviews 2007;(59)7: 677-694.

Van der Valk R, Webers CA, Schouten JS et al. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials MH Ophthalmology. 2005; 112(7):1177-85.

Vargas A. Thomas K. Intravenous fosphenytoin for acute exacerbation of trigeminal neuralgia. Ther Adv Neurol Disord. 2015;8(4):187-8.

Wei CP, Anderson JA, Leopold I. Ocular absorption and metabolism of topically applied epinephrine and a dipivalyl ester of epinephrine. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1978; 17(4):315–21.

Wiemer AJ, Wiemer DF. Prodrugs of phosphonates and phosphates: crossing the membrane barrier. Top Curr Chem. 2015; 360:115-60.

Wienen, W. Nar, H. Ries, U.Jet al. Effects of the direct thrombin inhibitor BIBR953ZW and its orally active prodrug BIBR1048MS on experimentally-induced clot formation and template bleeding time în rats. Thromb. Haemost. 2001; 79:761

WuK-M: A new classification of prodrugs: regulatory perspective. Pharmaceuticals,

Yan YD, Kim HK, Seo KH et al. The physicochemical properties, în vitro metabolism and pharmacokinetics of a novel ester prodrug of EXP3174. Mol Pharm 2010; 7:2132–2140.

Ye Sheng, Xiaoyan Yang, Dhananjay Pal et al. Prodrug Approach to improve absorbtion of prednisolone. International journal of Pharmaceutics 2015; 487(2):242-249

Zawilska B, Wojcieszak J, Agnieszka B. Prodrugs: A challenge for the drug development. Pharmacological Reports 2013; 65:1–14.

Zovirax (acyclovir) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more".Medscape Reference. WebMD. Retrieved 5 February 2014

Zwisler ST, Enggaard TP, Mikkelsen S et al. Impact of the CYP2D6 genotype on post-operative intravenous oxycodone analgesia. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54:232-240.