PROGRAM DE STUDIU FRECVENȚĂ ÎNALTĂ LUCRARE DE LICENȚĂ PNEUMONIA INTERSTIȚIALĂ.PRINCIPII DE TRATAMENT COODONATOR ȘTINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Pușchiță… [308267]

UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDIȘ ARAD

FACULTATEA MEDICINĂ GENERALĂ

PROGRAM DE STUDIU FRECVENȚĂ ÎNALTĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

PNEUMONIA INTERSTIȚIALĂ.PRINCIPII DE TRATAMENT

COODONATOR ȘTINȚIFIC

Prof. Univ. Dr. Pușchiță Maria

Absolvent: [anonimizat]

2018

ARAD

UNIVERSITATEA DE VEST ‘’VASILE GOLDIȘ’’ [anonimizat] 1

1.Pneumonia interstițială:introducere,clasificare și etiologie

1.1 Introducere

1.2 Clasificare

1.3 Etiologia bolilor interstițiale pulmonare

Capitol 2

2.Mecanismele patofiziologice implicate în apariția și evoluția bolilor pulmonare interstițiale

2.1 Generalități

2.2 Celulele implicate în mecanismul patogenetic

2.3Rolul matricei extracelulare în procesul patogenetic

Capitol 3

3.Aspecte clinice și diagnostic ale pneumoniilor interstițiale

Capitol 4

4.Strategii terapeutice în pneumoniile interstițiale

Capitol 5

5.1 Studiu statistic

5.1.1 Scopul și obiectivele lucrării

5.1.2 Material și metodă

5.1.3 Rezultate și discuții

5.2 Prezentare caz

Concluzii

Bibliografie

Partea teoretică

1. Pneumonia interstițială: introducere, clasificare și etiologie

Introducere

Bolile interstițiale pulmonare prezintă o [anonimizat] 200 [anonimizat], acesta fiind numit interstițiu. [anonimizat]-[anonimizat], vasele de sânge și pleura(1).

Majoritatea bolilor interstițiale pulmonare manifestă patru caracteristici principale: [anonimizat], [anonimizat](2).

Pneumonia interstițială comună este o [anonimizat] a fibrozei manifestată prin focare dispersate fibroblastice pe un fundal de collagen acelular dens și modificări arhitecturale datorate cicatrizării cronice sau modificări sub formă de fagure(3).

Pneumoniile interstițiale idiopatice sunt reprezentate de afecțiuni pulmonare difuze inflamatorii și/[anonimizat], radiologice și histopatologice. Diagnosticul pneumoniilor idiopatice interstițiale trebuie să excludă cauzele cunoscute a [anonimizat] o astfel de natură sau boli ale țesutului conjunctiv. Identificarea etiologiei implicate în apariția acestor boli este importantă din perspectivă clinică deoarece are un impact important asupra tratamentului instaurat și a prognosticului bolii(4).

Pneumonia interstițială are o [anonimizat] o formă de manifestare acută a acesteia, [anonimizat] a [anonimizat], [anonimizat] de sindrom Hamman-Rich(5).

Afecțiunile interstițiale pulmonare pot să fie manifestarea unor cauze cunoscute sau necunoscute. Cauzele care pot produce afecțiuni interstițiale pulmonare sunt manifestări ale bolilor sistemice, de tipul sarcoidozei sau a bolilor țesutului conjunctiv, rezultatul expunerilor ambientale sau la diverse medicamente( pneumoconioze, pneumonii de hipersensibilizare sau afecțiuni interstițiale induse de medicamente). Afecțiunile idiopatice interstițiale pulmonare sunt reprezentate de pneumonia interstițială idioapatică, fibroza pulmonară idioaptică, pneumonia interstițială nespecifică idiopatică, pneumonia interstițială acută și pneumonia interstițială limfoidă idiopatică(6). Implicarea agenților infecțioși în afecțiunile pulmonare interstițiale de cauză necunoscută trebuie clarificată, in aceste afecțiuni putând fi implicați agenți infecțioși de natură virală, bacteriană sau fungică.

1.2. Clasificare

Bolile interstițiale pulmonare cunoscute și sub denumirea de boli pulmonare parenchimatoase difuze reprezintă un grup de afecțiuni care interesează parenchimul pulmonar distal, acestea fiind clasificate în patru grupe principale după cum urmează: pneumonia interstițială idiopatică, boli pulmonare parenchimatoase difuze de cauză necunoscută, boli pulmonare parenchimatoase difuze granulomatoase și boli pulmonare parenchimatoase difuze cu caracteristici bine stabilite. Prima clasificare de referință a pneumoniilor cornice interstițiale a fost propusă de Leibow și Carrington în anul 1969, după aceștia existând cinci forme: pneumonia interstițială comună, pneumonia interstițilă descuamativă, pneumonia interstițială obliterantă cu bronhiolite, pneumonia interstițială cu cellule gigant și pneumonia interstițială limfoidă. De asemenea diverse clasificări a acestor afecțiuni au mai fost propuse și de Katzenstein, Muller și Colby(7).

Noua clasificare a acestor afecțiuni a fost propusă de “ American Thoracic Society” și “European Respirathory Society “ și are la bază șapte modele hisopatologice: pneumonia interstițială comună, pneumonia interstițială nespecifică, pneumonia organizată, afectarea alveolară difuză, bronșiolita respiratorie, pneumonia interstițială descuamativă și pneumponia interstițială limfoidă (7,8).

Având la baza modelul histopatologic și cauzele bolilor pulmonare parenchimatoase difuze, acestea se pot clasifica astfel:

1) boli pulmonare parenchimatoase provocate de cauze cunoscute, cum ar fi medicamentele, asocierea cu diverse colagenoze, expuneri la diverși agenți din mediu;

2) pneumonii interstițiale idiopatice:

– fibroza pulmonră idiopatică care prezintă model histologic pneumonia interstițială comună(fig. 1)

Fig.1. Pneumonie interstițială comună atipică/fibroză pulmonară idiopatică. A. Aspect computer tomografic a pneumoniei interstițiale comune atipice, secțiune înclinată axială prin baza pulmonilor la un pacient cu pneumonie interstițială comună demonstrată histopatologic, care prezintă predominant peribronhovascular opacități rotunde de forma sticlei de ceas sau reticulare cu formare de bronșectazii. B. Preparat bioptic care prezintă fibroză densă subpleurală cu alterări sub formă de fagure în jurul zonelor normale de țesut pulmonar. C. cicatrici fibrotice dense prezente cu un centru fibroblastic mic (Sursa: Travis et. al., An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias ,Am J Respir Crit Care Med Vol 188, Iss. 6, pp 733–748, Sep 15, 2013,9).

– pneumonii interstițiale altele decât fibroză pulmonară idiopatică:

– pneumonia interstițială nespecifică(fig.2)

Fig.2. Pneumonia interstițială nespecifică. Secțiune CT axială (A) și coronară (B) care pun în evidență opacități rotunde în formă de sticlă de ceas cu bronșiectazie și reducerea volumului lobului inferior. Imaginile C și D prezintă secțiuni histologice ce pun în evidență subțierea difuză a peretelui alveolar prin fibroză neuniformă și inflamație interstițială ușoară(9).

– pneumonia organizată cryptogenic (fig.3)

Fig.3. Pneumonia organizată criptogenic. Secțiuni de computer tomograf care prezintă (A) depozite periferice și bronhogramă aerică, (B) distribuție bronhocentrică, (C) patern perilobular depozite focale în lobul inferior drept, cu opacități centrale și (D) depozite sub formă de bandă.

– bolile interstițiale pulmonare – bronșiolite respiratorii (fig. 4)

Fig.4. Bolile interstițiale pulmonare – bronșiolite respiratorii. Secțiune axială(A) și coronară (B), opacități rotunde și noduli centrolobulari, bronhiile au pereții subțiați și emfizem redus. (C) acumulare de mcrofage peribronhiolar și emfizem, (D) ușoară fibroză bronhiolară și macrophage pigmentate între spațiile aerifere(Sursa: Travis et. al., An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias ,Am J Respir Crit Care Med Vol 188, Iss. 6, pp 733–748, Sep 15, 2013,9).

– pneumonia interstițială descuamativă (fig.5)

Fig.5. Pneumonie interstițială descuamativă. Secțiuni histologice (A) prezența în spațiul alveolar a unui numar mare de macrofage și îngroșare interstițială ușoara, (B) pereții alveolari moderat îngroșați prin depunere de țesut conjunctiv fibros și câteva celule inflamatorii, spațiile alveolare fiind bogate în macrofage(10).

– pneumonia interstițială acută (fig. 6)

Fig. 6. Pneumonie organizată și fibrinoasă acută. Sectiuni histologice (A) noduli alveolari de fibrină și pneumonie organizată, (B) dopuri intralveolare de fibrină alveolară. (C) secțiune axială CT care prezintă multipli noduli slab definiți cu arii consolidate cu predominanță peribronhovasculară și bazală, efuzie pericardică și pleurală(Sursa Travis et. al., An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias ,Am J Respir Crit Care Med Vol 188, Iss. 6, pp 733–748, Sep 15, 2013,9).

– boli pulmonare parenchimatoase difuze granulomatoase de tipul sarcoidozei

Fig. 7. Sarcoidoza pulmonară. Granuloamele au în mod obișnuit o distribuție limfatică, urmărind venele pulmonare marcate prin săgeata superioară și căile respiratorii marcate prin săgeata inferioară(Sursa: Antoniou et al., Intrstitial lung disease, European Respiratory Review 2014 23: 40-54,11).

– alte forme de boli pulmonare parenchimatoase difuze de tipul limfangioleiomiomatozei, histiocitozei pulmonare Langerhans, proteinozei alveolare pulmonare sau a pneumoniei eozinofilice.

1.3. Etiologia bolilor interstițiale pulmonare

Etiologia boloilor interstițiale pulmonare este împarțită în patru categorii dupa cum urmează: 1) boli associate cu o afecțiune care implică altă parte a corpului decât pulmonul, având aici ca și exemplu bolile immune sau bolile vasculare de collagen, 2) bolile care sunt associate expunerii specific la un agent cunoscut care afectează pulmonul, 3) boli associate cu aberații genetice cunoscute și 4) boli idiopatice de cauză necunoscută, acestea fiind și cele mai des întâlnite cause ale afecțiunilor interstițiale pulmonare(12).

Prima categorie a bolilor interstițiale pulmonare cu etiologie care afectează altă parte a corpului include următoarele cauze: afecțiuni ale țesutului conjunctiv de tipul sclerodermiei, polimiozita sau dermatomiozita, lupusul eritematos systemic, artrita reumatoidă, boli mixte ale țesutului conjunctiv, spondilita anchilozantă, sindromul Sjongren primar sau sindromul Bechet

În producerea acestor boli sunt implicate mai multe cauze din categoria a doua de agenți specifici astfel:

– boli produse de agenți inhalați organici cum ar fi antigeni de origine animală și vegetală sau agenți inhalați anorganici reprezentați de azbest, particulele de siliciu, beriliu sau din alte tipuri de industrii producatoare de particule.

– medicamente care induc astfel de afecțiuni pulmonare: antibiotice, antiaritmice, antiinflamatoare, agenți chemoterapeutici, antidepresive, radiații și terapii pe baza de oxygen

Etiologia de natură infecțioasă reprezintă o categorie aparte implicată în patogeneza acestor tipuri de boli. Studiile arată că agenții etiologici virali cei mai frcvent implicați în acest tip de boli sunt reprezentați de virusul Epstein-Barr, cytomegalovirus, adenovirus, virusul hepatitei C și virusurile paragripale. Aceste virusuri produc o stimulare antigenică persistentă, predispunând astfel gazda la acest tip de afecțiuni. Dintre acestea cel mai frecvent identificat este virusul Epstein-Barr, care conform studiilor este prezent în aproximativ 70% din pacienți cu pneumonie interstițială comună comparativ cu doar 9% în cazul subiecților referință. De asemenea un rol trigger în patogenia acestui tip de pneumonie îl au și herpes virusurile umane, în special în cazurile sporadice comparativ cu cele familiale. De asemenea aceste virusuri joacă un rol încă incomplete elucidate în apariția exacerbărilor acute a acestor tipuri de boli pulmonare.

Implicarea bacteriilor în etiologia acesto boli a fost studiat prin monitorizarea încărcăturii bacteriene precum și a speciilor prezente în lichidul de lavaj bronhio-alveolar. În pneumoniile interstițiale, din lichidul bronhio-alveolar au fost identificate prin cultivare specii patogene precum Haemophilus species, Streptococcus species și Pseudomonas species. Este dificil de determinat dacă aceste bacterii reprezintă factori trigger implicați în patogenia pneumoniei interstițiale și/sau exacerbarea acesteia sau ele colonizează parechimul pulmonary deja anormal, care este asociat cu afecțiuni ale bronșiilor si un posibil tratament imunosupresor.

Un studiu a evidențiant că incidența tuberculozei pulmonare în pneumonia interstițială idiopatică a fost de 4,5 X mai mare decât în populația generală, iar corticoterapia în acest caz nu a fost evidențiată ca fiind cofactor care potențează apariția pneumoniei interstițiale idiopatice sau a creșterii incidenței tuberculozei în acest caz.

Microbiomul pulmonar present în cazul acestor boli a fost subiectul multor studii, acestea au relevant faptul că pacienții cu pneumonie interstițială comună prezintă în lichidul bonho-alveolar Streptococcus species, Veillonella Species, protobacteria și Bacteroidetes, acestea fiind cele mai commune specii identificate. Aceste date sugerează căexistă posibilitatea colonizării căilor aeriene inferioare cu comunității microbiene care pot fi implicate în patogeneza sau progresia afecțiunilor pulmonare. De asemenea pacienții cu pneumonie interstițială comună prezintă în probele de ser și lichid bronho-alveolar prezintă gene specifice care codează peptide specifice antimicrobiene, expresia acestora crescând în timp comparative cu populația normală, acest fapt susținând teoria unui stimul antigenic cronic produs de patogeni, în cazul pacienților cu aceste afecțiuni pulmonare.

Există puține date despre implicarea fungilor în etiologia și patogeneza pneumoniilor interstițiale, dintre aceștia identificându-se în unele cazuri Pneumocystis jirovecii care a fost asociat cu deteriorarea bruscă prezentă în această boală(28).

Dintre cauzele de natură idiopatică amintim: sarcoidoza, granulomul eozinofilic, pneumonia organizată obliterantă bronșiolitică, pneumonia interstițială limfocitară, limfangioleiomiomatoza,pneumonia interstițială comună, pneumonia interstițială nespecifică, pneumonia interstițială descuamativă, pneumonia interstițială acută

De asemenea aceste boli pot avea și cauze maligne reprezentate de carcinomatoza limfangitică și carcinomul celular bronhioalveolar (7).

Dintre factorii de risc care cresc posibilitatea apariției bolilor interstițiale pulmonare putem enumera: vârsta, astfel adulți dezvoltân cu predilecție aceste boli comparative cu tinerii care sunt afectați rar și în anumite condiții specific; boala de reflux gastroesofagian, fumatori sunt mai susceptibili la contractarea unor asemenea condiții și de asemenea fumatul înrăutățește bolile pulmonare interstițiale în evoluție, expunerea la factori de mediu toxici, radio- și chimioterapia folosite în tratamentul unor afecțiuni pulmonare.

2. Mecanismele patofiziologice implicate în apariția și evoluția bolilor pilmonare interstițiale

2.1. Generalități

În grupa bolilor pulmonare interstițiale sunt regăsite un număr mare și divers de afecțiuni patologice care prezintă caracteristici asemănătoare din punct de vedere clinic, radiologic și a manifestărilor patologice, acestea având etiologii diferite și sunt associate cu diverse comorbidități.

Pneumonia interstițială idiopatică cuprinde un spectru larg de diverse boli interstițiale pulmonare cu manifestări particulare cilinice, radiologice și patologice. Identificare diferitelor modele interstițiale prin examinarea clinică și radiologică, precum și a probelor obținute chirurgical de la nivel pulmonar, este punctual de plecare pentru diagnosticul diferențial al acestor boli, precum si pentru stabilirea periaoadei de supravețuire a pacientului. În acest context fibroza pulmonară idiopatică poate fi caracterizată ca și o boală pulmonară interstițială cronică, de etiologie necunoscută, având ca model histopatologic pneumonia interstițială comună, care este reprezentată de o varietate heterogenă de leziuni în funcție de stadiul evolutiv cu prezența de focare fibroblastice proliferative, această boală având un răspuns redus la terapiile convenționale , prognostic rezervat și o durată de viață prezisă de proximativ cinci ani(13, 14).

Bolile fibrotice pulmonare implică în evoluția lor acumulare fibroblastelor, miofibroblastelor și a matricei extracelulare, toate acestea conducând în timp spre insuficiență respiratorie cronică. Originea acestor tipuri celulare precum și activarea acestora rămâne incă un subiect de studiu. Rolul proliferării celulelor fibroblaste rezidente la nivel pulmonary sau a precursorilor mezenchimali, tranziția epitelială endotelială sau mezotelială celulară spre fenotipul mezenchimal, recrutarea precursorilor mezenchimali de la nivel sanguine și implicarea sistemului imunitar și a cascade coagulării sunt puncte cheie în mecanismul evolutiv al acestor boli.

2.2. Celulele implicate in mecanismul patogenetic

Principalele tipuri celulare implicate în mecanismul patogenetic al bolilor interstițiale pulmonare sunt reprezentate de: miofibroblaste, fibroblaste, fibrocite, celule epiteliale alveolare, cellule endoteliale, pericite, celule mezoteliale pleurale, macrophage, limfocitecelule mastocitare și celule polimorfonucleare.

Miofibroblastele

Acest tip cellular a fost descoperit în urmă cu aproximativ 40 de ani și a fost caracterizt ultrastructural ca o celulă cu un conținut citoplasmatic crescut de fibre contractile, acestea fiind reprezentate în proporție majoritară de către filament positive de alfa actină. Fibrele de alfa actină se asociază cu mănunchiuri de fibronectine orientate longitudinal care impreună vor forma fibronexul, structură contractilă specifică miofibroblastului.

Numărul fibroblastelor este crescut în multe tipuri de boli interstițiale pulmonare, în special în pneumonia idiopatică interstițială. Acestea sunt localizate în focare, care formează ansambluri împreună cu fibroblastele(15).

Miofibroblastele au un rol cheie în procesul fibrotic prin modularea depunerii excesive de matrice extracelulară. Acest tip de celule stelate prezintă proprietăți asemănătoare cu celulele musculare netede, fiind contractile și având fibre de stress de alfa actină a mușchiului neted. Aceste celule reglează remodelarea matricei extracelulare prin combinarea capacităților de sinteză a fibroblastelor cu proprietățile contractile ale celulelor musculare netede(16).

Depunerea excesivă de matrice extracelualră prezentă în pneumonia interstițială idiopatică se datorează activării miofibroblastelor din focare, acestea reprezentând rețeaua histopatologică. Aceste leziuni prezintă ansambluri de fibroblaste activate care produc în exces matrice extracelulară între spațiul alveolar și locul celulelor epiteliale pierdute, fără a afecta țesuturile normale, iar numărul lor este asociat cu rata de supraviețuire și cu diferențierea între acest tip de boală și bolile vasculare de collagen asociate(17).

Miofibroblastele pot avea origini foarte variate, dar acestea sunt în strânsă curelație cu succesiunea desfășurării evenimentelor lezionaleastfel: răspund la acțiunile mecanice, prin captarea de către fibroblste a fibrelor contractile de stress ca și component primare a actinei citoplasmatice, conferindule acestora proprietă’I de protomiofibroblaste, care au un fenotip intermediar premergător miofibroblastelor diferențiate, care sunt carcterizate prin sinteza de nuovo a alfa actinei. Transformarea unui subtip celular prin diferențiere în alt tip celular se face prin procesul de tranziție mezenchimală(18).

Fibroblastele

Reprezintă un tip celular care se găsește în toate structurile țesutului pulmonar, având ca rol major menținerea homestaziei matricei extracelulare. Realizează acest deziderat prin modularea expresiei metaloproteinazelor care asigură degradarea matricei, precum și a inhibitorilor tisulari ai metloproteinazelor. Procesul fibrotic este indus prin activarea acestui tip celular, proliferarea și migrarea lui la locul leziuni cu depunerea de protein constituiente ale matricei(19).

Specific fibroblastelor în comparaație cu celelate tipuri celulare, este faptul că acestea în timpul procesului de fibroză devin rezistente la apoptoză, acest paradox fiind procesul central în patogeneza bolilor interstițiale fibroase.

Mecanismul responsabil pentru activarea fibroblastelor nu este încă pe deplin înțeles, dar se presupune că alte cellule prezente în primele etape ale injuriilor fibrotice, cum ar fi celulele inflamatorii, produc molecule semnal care conduc la activarea fibroblastelor rezidente la acest nivel. Dintre moleculele semnal se remarcă TGF- β care alături de alte citokine și chemokine conduc la activarea fibroblasteor. Pe lângă rolul moleculele semnal, contactul celular dintre celulele immune sau celulele epiteliale alveolare și fibroblaste potate juca un rol în activarea sau selecția tipului celular de fibroblast(20, 21).

Fibrocitele sunt celule circulante precursoare ale fibroblastelor derivate din precursori hematopoietici și implicate în remodelările tisulare focale sau difuze. Acestea exprimă la suprafața lor receptorul de chemokine CXC tip 4, care mediază migrarea acestor cellule ca și răspuns la eliberarea de factor 1 derivat al celulelor stromale, expresia acestor factori găsindu-se la nivele crescute în bolile fibrotice, studiile arătând că blocajul acestor factori poate reprezenta o posibilă țintă terapeutică în aceste boli(22).

Celulele epiteliale alveolare

Celulele epiteliale alveolare aleolare sunt reprezentate de două tipuri celulare: tipul I și tipul II. Aceste cellule reglează și controlează homeostazia lichidiană la nivelul peretelui alveolar, iar celulele epiteliale alveolare tipI dierse canale pentru apă și ioniprecum și protein ale joncțiunilor strânse. Celulele epiteliale alveolare sunt principal sursă de producție a factorului de creștere derivate trombocitar , factorul de creștere al transformării și factorul de necroză tumoral, toți aceștia reprezentând factori cu rol central în dezvoltarea bolilor fibroase interstițiale.

Bolile interstițiale pulmonare implică activarea anormală a celulelor epiteliale alveolare, iar de obicei leziunea începe cu afectarea celulelor epiteliale alveolare de tip I, care acoperă majoritatea suprafeței alveolare. Dacă celulele alveolare de tip I sunt distruse atunci elulele alveolare de tip II suferă o proliferare hiperplastică pentru a acoperii teritoriile denudate ale membrane bazale, intr-un mod haotic,apoptoza și diferențierea clulelor de tip II în celule de tip Ise face prin înlocuirea aberantă a acestora și repararea defectuoasă a suprafaței alveolare(23).

Celulele endoteliale

Alterarea funcției vasculare și anormalitățile la nivelul microcirculației sunt manifestări clinice incipiente care pot precede instalarea fibrozei cu luni sau ani înainte. Celulele endoteliale existente participă prin migrare și proliferare în cadrul procesului de angiogeneză , având u n rol important în menținerea homeostaziei arterelor periferice și a capilarelor. De asemenea unele surse literare științifice sugerează ca acest tip de cellule poate fi o sursă importantă de fibroblaste(24).

Pericitele pulmonare

Sunt cellule derivate mezenchimale, care sunt localizate între membranele bazale sau liniile perivasculare, fiind implicate în vindecarea rănilor și a producției de collagen(25).

Din cele prezentate anterior putem concluziona că populații celulare distincte sunt implicate în procesul patogenic complex al bolilor interstițiale pulmonare.

2.3. Rolul matricei extracelualre în procesul patogenetic

Matricea extracelulară este un complex dinamic format din proteine fibroase, glicoproteine și proteoglicani care compun rețeaua acelulară a țesuturilor și variază în compoziție în funcție de localizarea țesuturilor și a funcțiilor iziologice matricea extracelulară în plămân este distribuită în două compartimente de bază: membrane bazală și spațiul interstițial. Membrana bazală este un strat specializat subțire distribuit sub celulele epiteliale și endoteliale. În interstițiul pulmonar cel mai comun tip celular este reprezentat de fibroblaste care sunt responsabile de producția matricei extracelualre, acestea servind ca și celule efectoare în timpul reparării leziunilor de la acest nivel.

Este cunoscut faptul că un pas important în evoluția bolilor pulmonare interstițiale este rigidizarea țesutului pulmonar, aceasta datorită forțelor mecanice exercitate influențează comportamentul celulelor de la nivel local. Rigidizarea matricei extracelulare poate apărea astfel: schimbări la nivelul moleculelor constituiente ale matricei, modificări ale gradului de organizare a acestor proteine datorită modificării conținutului enzimatic responsabil de remodelarea matricei urmate de alterarea procesului de remodelare si extinderea procesului de mineralizare.

Proteinele fibrilare de tipul colagenului sau fibronectinei sunt responsabile pentru plasticitatea țesutului mulmonar, în timp ce moleculele de elastină asigură elasticitatea țesutului, modificarea raportului acestor proteine și a procentului lor de contribuție la compoziția matricei extracelulare pot conduce la rigidizarea acesteia. Rigidizarea are drept consecință creșterea rezistenței la proteoliză, apariția de neoepitopi și creșterea interacțiunilor matrice celulă(26).

Înlocuirea țesutului pulmonary elastic cu țesut compus din colagen dens, fibre de elastină fragmentate precum și scăderea tournoverului matricei extracelulare reprezintă modelul histopatologic al pneumoniei interstițiale. Datorită rigidizării matricei fibroblastele aderă mult mai puternic și proliferează pe o matrice rigidizată în comparație cu una moale. Astfel rigidizarea conduce la exprimarea fenotipului profibrotic în fibroblaste, cum ar fi diferențierea acestora în miofibroblaste, sinteza matricei și scăderea expresiei moleculelor antifibrotice. Studiile au arătatat că matricea înconjurătoare este mai mult decât un punct terminal al evoluției acestor boli, fiid rezultatul interacțiunii complexe dintre mediatorii căii de semnalizare celulă-matrice sau alți factori care influențează rigidizarea acesteia, toate acestea fiind posibile ținte în terapia afecțiunilor pulmonare(27).

3. Aspecte clinice și diagnostice ale pneumoniilor interstițiale

Evaluarea clinică a pacientului cu boli interstițiale pulmonare începe pri cercetarea detaliată a istoricului apariției bolii, obținerea acestor informații fiind foarte valoroasă pentru a ne sugera anumite entități patologice, ridica suspiciunea asupra unei afecțiuni sau chiar pentru a pune un diagnostic specific cum este cazul pneumoniei de hipersensibilizare sau a bolilor de țesut conjunctiv cu interesare pulmonară. Timpul scurs de la apariția simptomelor poate ajuta la diferențierea diverselor patologii. Astfel pneumonia organizată și pneumonia interstițială acută prezintă o evoluție rapidă, pe când cele mai multe afecțituni pulmonare interstițiale prezintă o evoluție insidioasă , caracterizată prin senzația de respirație ineficientă pe o perioadă mai lungă de un an de zile(28). De asemenea vârsta are o importanță deosebită, astfel pneumoniile interstițiale sunt prezente de obicei la pacienți cu vârsta de peste 50 de ani, în timp ce bolile de țesut conjunctiv afectează pacienți cu vârsta cuprinsă între 25 și 40 de ani, iar incidența maxima a fibrozei pulmonare idiopatice se regăsește la vârste cuprinse între 60 și 70 de ani.

Istoicul familial are deasemenea o importanță deosebită în diagnosticul pneumoniilor interstițiale, în acest sens se definește pneumonia interstițială familială, ca pneumonie interstițială idiopatică care afectează cel puțin doi membri proveniți din aceeași familie. Astfel component familială se regăsește în cel puțin 20% din totalul cazurilor de pneumonie interstițială comună.

Urmărirea și identificarea expunerii la factori ocupaționali sau de mediu, precum și consumul de medicamente cunoscute ca având implicare în apariția și progresia bolilor pulmonare interstițiale pot conduce la stabilirea etiologiei acestor boli și implicit la asigurarea unui tratament adecvat într-un context etiologic cunoscut.

Simptomatologia relatată de pacient poate să fie specifică sau nesspecifică, coroborarea acestora putând indica o anumită afecțiune interstițială pulmonară.

Dintre simptomele bolilor interstițiale pulmonare cel mai frecvent întățnite sunt dispneea și tusea, are caracter uscat și de cele mai multe ori este exacerbată de coexistența bolii de reflux, aceasta putnd fi și un factor cauzator al bolilor interstițiale pulmonare. Pacienții pot relata despre prezența unei indispoziții generale, tulburării constituționale, prezente în special în cazul bolilor de țesut conjunctiv subiacente și vasculite.

Simptomele nespecifice sunt reprezentate de febră, fatigabilitate, pierdere în greutate, disfagie însoțită sau nu de boală de reflux, dureri articulare, uscarea ochilor și gurii, fenomen Raynaud, posibil fotosensibilitate, simptome oculare.

Examinarea aparatului respirator pune în evidență raluri fine crepitante la sfârșitul inspirului bilateral, bibazal, zgomot de frecătură pleurală. Dintre semnele extrapulmonare se poat remarca degetele hipocratice, prezente în cazul pneumoniei interstițiale descuamative și a fibrozei pulmonare idiopatice, acest semn sugerând o evoluție severă. Pacienții pot prezenta edem periferic, implicarea aparatului cardiovascular și afectarea acestuia cu apariția cardiomiopatiilor, miocarditei, pericarditei,efuziei pericardice(30).

Hemoptizia poate să apară dar nu este asociată în mod comun cu aceste boli, aceasta poate indica o complicație de tipul unei infecții, vascultită pulmonară, embolism pulmonary sau o cauză malignă.

În vederea punerii diagnosticului, investigațiile inițiale la pacienții suspectați de astfel de bolii sunt reprezentate de hemoleucograma completă, urea și electroliții, testele funcționale pentru ficat, calciul, rata de sedimentare a eritrocitelor și proteina C reactivă.

Indicii suplimentare vor fi oferite de investigațiile radiologice după cum urmează: radiografia toracică – deși nu este specifică, oferă informații care pot ajuta la diferențierea leziunilor cornice de cele acute. Pune în evidență zona afectării pulmonare, fapt ce poate sugera o afecțiune specifică. Leziunile radiografice specifice pneumoniei interstițiale commune sunt reprezentate de reticulații care conduc la accentuarea spațiului interstițial, iar intr-o evoluție cronică se observă reducerea volumului pulmonar.

Computer tomografia de rezoluție înaltă este o investigație standard efectuată pacienților suspectați de boli interstițiale pulmonare. Această metodă de investigație împreună cu istoricul boli în unele cazuri poate tranșa diagnosticul, excluzând astfel nevoia efectuării bronhoscopiei sau a bipsoeo chirurgicale. Astfel in cazul pneumoniei interstițiale commune se observă aspectul de fagure cu dilatarea chistică a bronhiolelor, secundar distrucției fibrotice a spațiilor aerofore adiacente.

Pacienții suspectați de astfel de afecțiuni pulmonare vor efectua teste funcționale pulmonare care vor fi utile pentru evaluarea răspunsului la tratament sau pun în evidență continuarea distrucției parenchimului pulmonary. Rezultatul testelor respiratorii functionale, în cazul bolilor interstițiale cu afectare pulmonară este de disfuncție respiratorie de tip restrictiv. De asemenea se va monitoriza transferal gazelor sanguine, acestea putând indica prognosticul bolii. Testele serologice pot determina factorii etiologici responsabili de pneumonia de hipersensibilizare sa substratul apariției bolilor de țesut conjunctiv.

Diagnosticul trebuie confirmat de către o echipă multidisciplinară de medici formată din pneumolog, medic radiolog, medic specialist chirurgie toraciă, medic internist și medic specialist în îngrijiri paliative. Această echipă va confirma prezența bolii interstițiale pulmonare, stabilește diagnosticul etiologic dacă este posibil, stadiul bolii și discută strategia terapeutică necesară a fi adoptată.

4. Strategii terapeutice în

pneumoniile interstițiale

Pentru stabilirea unei conduite terapeutice cât mai adecvate, în urma unui diagnostic correct stabilit se stabilește un plan de tratament și de monitorizare a evoluției afecțiunii. Pe lângă terapia farmacologică specifică, trebuie monitorizată cu deosebită atenție evoluția boli care se poate fi favorabilă sau poate progresa spre deteriorare, caz în care pacientul poate fi un posibil candidat pentru transplant. Dacă boal a fost descoperită într-un stadiu terminal și nu răspunde terapiilor specifice trebuie avută în vedere acordarea îngrijirilor pentru support a vieții și paliative, pentru a asigura o cât mai bună calitate a vieții.

Tratamentul farmacologic trebuie să asigure prevenirea progresiei boli și dacă este o afecțiune cu etiologie cunoscută, remisia acesteia. De asemenea terapiile de suport cum sunt aportul crescut de oxigen sau reabilitarea pulmonară trebuiesc avute în vedere. Tratamentul simptomatic și al comorbidităților, cu referire la tuse, anxietate, depresie dispnee, anemie, tulburării respiratorii în timpul somnului și complicațiile infecțioase, reprezintă o etapă importantă în procesul terapeutic al acestor pacienți.

În cazul pneumoniei interstițiale nespecifice omogene, cu afectare difuză a parenchimului pulmonar, se recomandă utilizarea agenților medicamentoși corticosteroizi de primă intenție, iar ca alternative se pot utiliza alte clase de medicamente imunosupresoare. În funcție de subtipul histopatologic care poate include tipul celular cu influx limfocitar masiv cu un prognostic bun, subtipul mixt cellular – fibrotic și subtipul fibrotic care prezintă un prognostic defavorabil, terapia recomandată poate fi reprezentată de Mycophenolate, iar alternative acestei terapie este transplatul pulmonar.

Pneumonia organizată cryptogenic care prezintă o creștere masivă a infiltratului cellular inflamator, caracterizat pri creșterea numărului de limfocite, neutrofile și/sau neutrofile, are ca recomandare folosirea corticoterapiei sau a altor medicamente imunosupresoare. Pneumoniile de acest tip cu recăderi frecvent pot beneficia de adăugarea macrolidelor în terapia acestora.

Pneumonia de hipersensibilizare prezintă un infiltrat lecucocitar proeminent, cu formarea de granuloame, poate avea un aspect de pneumonie interstițială nespecifică sau de pneumonie organizată, și poate progresa rapid spre un stadiu avansat de fibroză pulmonară. În acest caz prima atitudine terapeutică luată este stoparea expunerii la agentu hipersensibilizant, folosirea corticoizilor și a medicamentelor imunosupresoare, iar ca ultimă opțiune efectuarea transplantului pulmonary.

Pneumonia eozinofilică caracterizată printr-un influx masiv de eozinofile, răspunde în mod normal bine la terapia corticosteroidă, sau la alternative cesteia prin folosirea de alte clase de imunosupresoare.

Pneumonia interstițială acută împreună cu alterarea alveolară difuză este caracterizată printr-un process inflamator intens, cu afectare alveolară, formarea de membrane hialine și un aport timpuriu crescut de neutrofile, are ca indicație terapeutică de primă linie terapia corticoterapică, iar ca alternative în caz de eșec se pot folosii medicamente citotoxice.

În cazul evoluției acestor boli spre fibroză pulmonară interstițială, caracterizată prin proliferarea fibroblastelor și remodelarea cu depunerea în exces a matricei extracelulare, schimbări temporale și arhitecturale ale țesutului pulmonar, afectarea țesutului epithelial împreună cu remodelarea microvasculară și prezența componentei inflamatorii, conduce spre nevoia unei strategii terapeutice complexe care să răspundă tuturor acestor cerințe. În aceste condiții o atanție deosebită trebuie acordată terapiei de support a vieții, terapiei antireflux medicamentoase sau chirurgicale, utilizarea medicamentelor antiacid, N-acetilcisteinei.

Terapia farmacologică a fibrozei pulmonare interstițiale cercetată în trialuri clinice este reprezentată de: Pirfenidone care are ca și țintă scăderea expresiei sintezei colagenului stimulat de TGFB și a efectului proliferative al PDGF asupra fibroblastelor cu reducerea acumulării matricei extracelulare; Inhibitorii de tirozinkinază care inhibă căile fibrogenice prin inhibarea receptorului tirozinkinazei la care se leagă alți liganzi de tipul TGFB, PDGF-B, CTGF, FGF, VEGF; N-acetilcisteina asigură recuperarea rezervelor de glutation pulmonary și contracarează efectele radicalilor de oxygen de la acest nivel; tot din această categorie mai fac parte Anti- TGF-B, Anti-CTGF, Anti-IL-13, Anti-LPA, Anti-CCL2, Anti-LOXL2(30).

Deoarece agenți imunosupresivi antiinflamatori sunt folosiți pentru tratamentul variatelor forme de boli interstițiale pulmonare, obligă medical curant să fie foarte bine familiarizat cu potențialele reacții adverse ale acestor clase de medicamente, interacțiunile medicamentoase și măsurile de precauție care trebuiesc urmărite.

Dacă pacientul se confruntă cu o formă temporară de pneumonie interstițială, care poate fi cauzată de o infecție bacteriană, terapia recomandată va include antibiotic specifice, dependente de bacteria incriminate ca și cauză a acestei afecțiuni.

De asemenea medical currant va sfătuii pacientul să fie precaut și să evite locurile care ar putea fi rezervoare de virus gripal, deoarece acest tip de pacienți sunt susceptibili la complicații, în contextual oricareii infecții respiratorii. De asemenea monitorizarea adecvată a pacientului va putea ajuta la prevenirea apariției oricărui tip de complicații sau la remedierea acestora odată apărute.

Partea practică

Capitol 5

5.1 Studiu statistic

5.1.1Scopul și obiectivele lucrării

În lucrarea prezentă am efectuat un studiu care s-a desfășurat în Spitalul Clinic Județean de Urgență Arad,pe secția medicină internă pe perioada anului 2017, la care au participiat un lot de 50 de pacienți, diagnosticați cu pneumonie interstițială. Pacienții au fost analizați pe baza foilor de observație, în care am urmărit examenul clinic prin examen obiectiv general și paraclinic prin examene de laborator: hemoleucograma completă, examen spută, urocultură, examen sumar urină, imunologie, examene radiologice, ecografie abdominală, probe funcționale respiratorii. Deasemenea am urmărit evoluția bolii asupra pacienților și efectele terapeutice ale medicamentelor.

Scopul general al acestei lucrării a fost de a monitoriza datele obținute în urma examenului clinic general al pacientului și a testelor paraclinice de laborator sau/și funcționale, coroborarea acestora și observarea corelării acestora cu patologia studiată precum și monitorizarea răspunsului terapeutic aplicat acestei patologii.

Ca și obiective specifice ne-am propus monitorizarea și integrarea în studiu a urmatorilor parametri:

Monitorizarea examenului obiectiv general;

Evaluarea hemoleucogramei complete și corelarea ei cu starea patologică studiată;

Repartiția pe sexe, vârstă și proveniență, corelaeă cu evoluția bolii;

Expunerea la xenobiotice și calitatea de fumător sau nu ca factori implicați în etiologia și evoluția bolii pulmonare;

Influența factorilor genetici asupra apariției boli la nivelul populației studiate;

Evaluarea testelor pulmonare și integrarea acestora cu tabloul clinic al pneumoniei interstițiale;

Monitorizarea saturației specifice de oxigen și corelarea ei cu stadiul evolutiv al bolii;

Implicarea indicilor de inflamație de tipul VSH și fibrinogen, în urmărirea evoluției pneumoniei;

Corelarea leziunilor radiologice pulmonare cu stadiul evolutiv al bolii.

Atingerea acestor obiective se va realiza prin studiul foilor de observație existente în arhiva secției, examenul pacientului precum și monitorizarea și înregistrarea valorilor masurătorilor și a analizelor efectuate, fiecare valoare de interes fiind raportată ca procent al parametrului studiat, integrând aceste valori în contextul clinic și patologic studiat.