PROGRAM DE STUDII ASISTENȚA DE FARMACIE AVIZAT, DATA PREPARATE PARENTERALE COORDONATOR STIINȚIFIC: Conf. univ. dr. RADU GEORGE CAZACINCU INDRUMATOR… [625764]

UNIVERSITATEA „OVIDIUS” DIN CONSȚANT
FACULTATEA DE FARMCIE
PROGRAM DE STUDII ASISTENȚA DE FARMACIE

AVIZAT,
DATA

PREPARATE PARENTERALE

COORDONATOR STIINȚIFIC:
Conf. univ. dr. RADU GEORGE CAZACINCU
INDRUMATOR STIINTIFIC
Conf. Univ.dr. FLORENTINA NICOLETA RONCEA

ABSOLVENT: [anonimizat]
2018

Produse parenterale
2

Cuprins
ARGUMENT 4
CAPITOLUL I .5
PRODUSE PARENTERALE 5
1. NOȚIUNI INTRODUCTIVE 5
1.1. CLASIFICAREA FORMELOR PARENTERALE 8
1.2. CĂILE DE ADMINISTRARE PARENTERALĂ 9
1.2.1. APA DІSTІLATĂ PЕNTRU PRЕPARATЕ ІNJЕCTABІLЕ 13
1.2.2. SOLVЕNȚІ MІSCІBІLІ CU APĂ 13
1.2.3. SOLVЕNȚІ NЕMІSCІBІLІ CU APĂ 14
1.3. ІMPURІTĂȚІ PІROGЕNЕ 15
CAPITOLUL II .17
ASIGURAREA STERILITATII PREPARATELOR PARENTERALE 17
2.1. STERILIZAREA 17
2.2. METODE DE STERILIZARE 18
2.2.1. Procedee de sterilizare prin căldură umedă 19
Sterilizarea cu vapori de presiune – autoclavarea 19
Sterilizarea continuă cu vapori sub presiune 21
Sterilizarea prin încălziri repetate 21
1.3.3. Sterilizarea prin încălzire la 100°C – 60 min 22
2.2.2. Sterilizarea cu gaze 22
2.2.3. Sterilizarea prin substanțe antiseptice 22
2.3. Preparatele radiofarmaceutice 26
CAPITOLUL III28
PROPRIETĂȚILE FIZICO – CHIMICE ALE FORMELOR PARENTERALE 28
2.1. Lipsa particulelor insolubile 28
CAPITOLUL I V31
PREPARARE PRODUSELOR PARENTERALE 31
4.1. Substanțe medicamentoase 31
4.2. Substanțe auxiliare 31
CAPITOLUL V 33
OBȚINEREA PRE PARATELOR PARENTERALE 34
5.1. SPAȚII DE PRODUCȚIE 34
5.2. ECHIPAMENTEDE PRODUCȚIE 34
5.3. RECIPIENTE DE CONDIȚIONARE 35
5.4.CONTROLUL CALITĂȚII 40
CAPITOLUL V I.41
FORME PARENTERALE 41
6.1.FORME PARENTERALE CU ELIBERARE CONVENȚIONALĂ 41
6.1.1 Soluții injectabile apoase 41
6.1.2 Pulberi sterile 41
6.1.3 Comprimate pentru soluții injectabile 42
6.1.4. Forme perfuzabile
6.2.FORME PAR ENTERALE CU ACȚIUNE PRELUNGITĂ 45
6.2.1 Soluțiile injectabile cu vehicule apoase vâscoase 46

Produse parenterale
3
6.2.2 Soluțiile injectabile uleioase 46
6.2.3 Emulsiile injectabile 46
6.2.4 Implanturile 47
CAPITOLUL VI I.48
BIOFARMACIA ȘI BIODISPONIBILITATEA 48
7.1. Biofarmacia 48
7.2. Biodisponibilitatea 48
CONCLUZII Error! Bookmark not defined.
BIBLIOGRAFIE 50

Produse parenterale
4
ARGUMENT

Preparatele parenterale sunt forme farmaceutice dozate, sterile, destinate
administrării în țesuturile organismului printr -un procedeu care afectează temporar
țesuturile.
Denumirea de preparate parenterale provine de la 'par enteron'. Există și alte căi
de administrare, dar prin preparate parenterale se în țeleg numai acele forme
farmaceutice care se administrează printr -un procedeu care lezează temporar țesuturile.
Pot fi solu ții, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate destinate injectării sau
implantăr ii în organism.
Farmacopeea Română – editia a X – a cuprinde două monografii de generalită ți
pentru preparatele parenterale și anume: preparate injectabile și preparate perfuziile.
Preparatele injectabile sunt definite în Farmacopeea Română – ediția a X – a ca
fiind solu ții, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolva sau se suspendă
într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane și sunt
administrate prin injectare.
Primele preparate injectabile men ționat e în Farmacopeea Romana -ediția a III -a,
au fost serul fiziologic și serul gelatinos.
Datorită cunoștințelor insuficiente de fiziologie și bacteriologie, s-au produs
numeroase accidente ca embolia gazoasă , ca în cazul administr ării de ulei de măsline,
decesul prin injectarea de aer, sau trombozele , prin administrarea intravenoasă de acizi.
La ora actuală, medicamentele injectabile constituie una din formele farmaceutice cele
mai răspândite, alături după comprimate și capsule.

Produse parenterale
5
CAPITOLUL I .
PRODUSE PARENTERALE

1. NOȚIUNI INTRODUCTIVE

Medicamentele parenterale sunt preparate farmaceutice sterile sub formă de
soluții, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate transcutanat, printr –
un procedeu care lezează țesuturile (injectare sau implantare), în corpul uman sau
animal.
Denumirea 'parenteral' provine din limba greacă, de la cuvintele 'par' – în afară
de și 'enteron' – intestin , termen ce desemnează medicamentele ce ocolesc tractul
gastro -intestinal, sau de la cuvântul grecesc 'parenthitenai' – a injecta , înțelegându -se
prin aceasta o grupă delimitată de medicamente, care se administrează prin injectare, în
cea mai mare parte, cu ajutorul seringii sau prin implantare.

Principalele medicamente parenterale sunt :
– forme lichide i njectabile – preparate farmaceutice sterile, sub formă de soluții,
suspensii, emulsii, repartizate în fiole sau flacoane, destinate administrării prin injectare.
Produsele au un volum mic, între 1 – 20 ml și se obțin prin dizolvarea, dispersarea sau
emulsi onarea substanțelor și a eventualilor adjuvanți în apă, pentru preparate injectabile,
într-un lichid neapos sau amestec de solvenți. Se administrează cu o seringă.
– forme lichide perfuzabile – preparate farmaceutice izotonice sterile și
apirogene, numai s ub formă de soluții apoase sau emulsii de tip l/h, care se
administrează intravenos, în volume de 100 ml sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv
de perfuzare.
– forme lichide de diluat pentru uz parenteral – sunt soluții concentrate, sterile,
destinate a fi injectate sau administrate prin perfuzare, după diluarea într -un lichid
adecvat,
– pulberi pentru preparate injectabile – substanțe solide sterile repartizate în
recipiente, înainte de administrare se d izolvă sau se suspendă în volumul de lichid steril
prin agitare și formează o soluție perfect limpede sau o suspensie uniformă.
– comprimate pentru soluții injectabile – substanța medicamentoasă este

Produse parenterale
6
prelucrată sub formă de comprimate care se dizolvă în so lventul respectiv, în momentul
administrării.
– implanturi – comprimate sterile mici, sub formă de discuri care se introduc în
mod aseptic, sub piele, prin incizare. Au efect retard. Se mai numesc și comprimate
subcutanate.
– seruri și vaccinuri – bioprepa rate obținute din specii microbiene vii sau
omorâte, toxine microbiene modificate prin diferite procedee și condiționate steril. Se
administrează prin injectare și se utilizează în metodele terapeutice bazate pe imunitate.
– produse radiofarmaceutice – sunt soluții injectabile cu substanțe radioactive ce
se utilizează în scop diagnostic sau terapeutic.

Calea parenterală reprezintă una din cele mai importante posibilități de administrare a
medicamentelor.

Avantajele medicamentelor parenterale sunt:
– dozaj exact al substanțelor medicamentoase ;
– rapiditate de acțiune ;
– dirijarea timpului de acțiune a medicamentului injectat ;
– evitarea unor efecte secundare ;
– evitarea inactivării acțiunii unor substanțe de către sucurile digestive ;
– posibilitatea de acțiune te rapeutică localizată prin efectuarea de anestezii
locale ;
– posibilitatea administrării unor medicamente care nu sunt absorbite în
intestin și prin administrare orală au numai acțiune locală ;
– administrarea la pacienții în stare de inconștiență, stare de vomă ;
– terapia parenterală însoțește terapia orală ;
– prin administrarea de medicamente pe căile parenterale se evita efectul
primului pasaj asupra acestora ;
– alimentarea organismului pe cale artificială prin introducerea de substanțe
nutritive, pe căile parentera le;
– menținerea homeostaziei prin asigurare pe cale parenterală a lichidelor
necesare și a stării de nutriție a organismului ;
– dezintoxicarea organismului prin accentuarea diurezei osmotice cu soluții
pentru dializă peritoneală.

Produse parenterale
7
Dezavantajele administrării m edicamentelor parenterale sunt:
– modul de administrare traumatizant, durere la locul de injectare, iritații
locale ;
– folosirea de materii prime cu puritate fizică, chimică și microbiologică înaltă ;
– respectarea unei riguroase asepsii la injectare pentru evita rea contaminării
bolnavilor ;
– apariția de complicații ca septicemia, infecții fungice ;
– odată ce un medicament a fost administrat parenteral este dificil să se
intervină asupra efectului fiziologic.[13]
Pregătirea substanțelor medicamentoase

Substanțele medicamentoase trebuie să îndeplinească condițiile impuse de
farmacopee sau de normele în vigoare. Pentru unele substanțe farmacopeele prevăd
monografii speciale, când acestea sunt destinate prelucrării soluțiilor injectabile, cu
mențiunea 'pro injectione' .
Din cauza impurităților prezente într -o substanță pot rezulta precipitate, colorații
care dăunează calității preparatului și măresc rebuturile în fabrici. Inconveniente mai
mari creează impuritățile în cazul extractelor ototerapeutice.
Albuminele, care c onstituie impuritățile cele mai frecvente, sensibilizează
bolnavii și pot produce șocuri alergice. Produsele obținute pe cale extractivă pot conține
impurități de origine biologică, generate de macroorganisme dezvoltate în timpul
extracției. Impuritățile i nfluențează de asemenea conservarea soluțiilor injectabile.
Tot așa de important este să se țină seama de eventualele pierderi din apa de
cristalizare, precum și de absorbția de umiditate din atmosferă. Folosirea unor substanțe
care au pierdut din apa de c ristalizare duce la supradozari.
Soluții cu titlu necorespunzător vor rezulta și în cazul folosirii unor substanțe
care au absorbit umiditatea din atmosferă. În cazul acesta se vor aduce substanțele la
sicitate și se va lua în lucru cantitatea corespunzăto are de substanță.

Alegerea dizolvantului

Alegerea dizolvatului se va face în raport cu solubilitatea substanței active și cu
reabsorbtia urmărită. În general, un vehicul trebuie să asigure stabilitatea preparatului,
să nu se altereze, să nu reacționeze c u substanțele active, să fie pur, inert, terapeutic, să

Produse parenterale
8
fie bine tolerat de țesuturi și să se poată reabsorbi. Ca vehicule se folosesc: apa distilată,
uleiuri vegetale sau diverși dizolvanți organici.
Apa distilată folosită la prepararea medicamentelor inj ectabile trebuie să fie
proaspăt distilată. Calitatea apei distilate depinde de mai mulți factori: calitatea apei
comune luate în lucru, modul de preparare, modul de colectare și conservare.
Uleiurile vegetale sunt frecvent folosite la prepararea soluțiilor injectabile. Se
recurge la folosirea uleiurilor vegetale ca dizolvanți atunci când substanța
medicamentoasă se dizolvă în ulei și este insolubilă în apă sau când se urmărește o
reabsorbție mai lentă decât în cazul soluțiilor apoase. Se mai folosesc și dizolvanți
organici miscibili cu apă:alcoolul etilic, propilenglicolul, pilietilenglicolii, glicofurolul,
dimetilacetamida, oleatul de etil, tensioactivii neionici.

1.1. CLASIFICAREA FORMELOR PARENTERALE

Formele parenterale se pot clasifica după anumite criterii:
a) gradul de dispersie:
– soluții suspensii
– emulsii
– pulberi
– comprimate
b) natura vehiculului:
– soluții apoase
– uleioase
– în cosolventi
– cu vehicul vâscozifiant
c) modul de condiționare
– multidoza
– doza unică
d) cantitatea de vehicul:
– preparate injectabile 1 – 20 ml
– perfuzii 100 -1000 ml
– spălături ale cavităților peste 1000 ml
e) calea de administrare:
– intravenos (i.v.):

Produse parenterale
9
– soluții apoase
– emulsii l/h
– intramuscular (i.m.)
– soluții și suspensii apoase
– soluții și suspensii uleioase
– preparate vâscoase apoase
– subcutanat (s.c.)
– soluții apoase și suspensii apoase
f) viteza de eliberare a substanței medicamentoase:
– forme parenterale cu eliberare nemodificată:
– soluții injectabile apoase, perfuzii
– pulberi și comprimate sterile pentru soluții injectabile apoase
– forme parenterale cu eliberare modificată:
– soluții injectabile apoase cu vehicul
– soluții injectabile uleioase
– emulsii și microemulsii parenterale
– implanturi
– sisteme perfuzabile
g) acțiunea farmacologică:
– anestezice
– hipnotice
– sedative
– vasoconstrictoare
– antiinflamatoare
– diuretice
– antifungice
– citostatice

1.2. CĂILE DE ADMINISTRARE PARENTERALĂ

Pentru un medicament administrat în afara tubului digestiv se utilizează termenul
'parenteral ' spre a desemna aplicarea transcutanată sau injectabilă. Aceasta constă în
penetrarea medicamentului prin efracție, prin piele. Pentru a realiza o astfel de

Produse parenterale
10
administrare, pielea trebuie perforat ă cu un instrument special, steril – un ac de injecție,
prin care medicamentul este injectat în interiorul corpului, cu ajutorul unei seringi.
Căile injectabile sau parenterale constau în diverse moduri de administrare, în
diferite locuri ale organismului. Cele mai frecvent utilizate sunt: calea intravenoasa,
calea intramusculara și calea subcutanată.[14]
Principalele căi de administrare a medicamentelor parenterale sunt:
– intravenos – în venă
– intramuscular – în țesutul muscular
– subcutanat – sub piele
– intraar terial – în arteră
– intraarticular – într-o cavitate a articulației
– intracutanat – în piele
– intraperitoneal – în cavitatea peritoneală
– intrasternal – în osul stern
– retrobulbar – în bulbul ocular
– subconjuctival – sub pielea pleoapei.

Calea intravenoasă

Este cea mai utilizată pentru injectarea directă a unui medicament în torentul
sanguin. Aceasta este utilizată pentru acțiune rapidă, cât și pentru corectă ionograma a
sângelui.Pe această cale se asigura o biodisponibilitate maximă, deoarece permite o
absorbț ie rapidă, efectul farmacologic fiind instantaneu, cu niveluri sanguine foarte
ridicate, care pot fi uneori periculoase. Calea intravenoasă nu poate fi utilizată decât
pentru medicamentele ce au clar specificată această administrare și pentru soluțiile
perfect limpezi.

Calea intramusculară

Relativ ușoară și larg utilizată, injectarea unui medicament în țesutul muscular
profund este puțin dureroasă, dacă ea este practicată suficient de lent, pentru a evita
destinderea bruscă a mușchilor. Un pericol totuși poate fi injectarea într -o venă a
mușchilor. Țesutul muscular în principal constituit din fibre striate, este dotat cu o
vascularizație foarte dezvoltată, cu numeroase vase capilare sanguine, ceea ce permite o

Produse parenterale
11
bună absorbție. Pe această cale se administrea ză medicamentele injectabile cu volum
mic 1 – 10 ml.

Căile subcutanate

În mod obișnuit se disting două posibilități:
– calea intradermică – pentru administrarea imediată sub suprafața pielii la
limita dintre epiderm și derm.
– calea hipodermică – numită frecvent și cale subcutanată, permite administrarea
sub piele, în țesutul subcutanat, injectarea de soluții apoase, suspensii cu cristale care se
absorb lent.

Căile intraspinala și intratecal ă

Pentru o acțiune la nivelul meningelui sau al axul ui cerebro -spinal se efectuează
o injectare directă în spațiul spinal subarahnoidian, plin cu lichid cefalo -rahidian, în care
se scaldă măduva spinării.

După nivelul de injectare se disting calea intrarahidiană , calea intradural ă sau
epidurală și calea subarahnoidian ă. Calea intracardiacă este rar folosită, fiind justificată
pentru cazurile excepționale, prin injectarea unui medicament direct în miocard. Căile
intraarticulare și intrasinoviale sunt folosite pentru administrarea la nivelul articulațiilor
a unor medicamente care au o acțiune locală, antiinflamatoare steroidiene. Calea
intramedular ă presupune i njectarea în măduva osoasă poate fi asimilată cu calea
intravenoasă, ca rapiditate și trecere în sânge. Ea se practică, la adulți în cavitatea
sternul ui, iar la copii în măduva tibiei sau a femurului.
Întге cеlе două t іpuгі dе pгеpaгatе еxіstă o s егіе dе dіfегеnțе cееa cе еxplіca
еxіstеnța în Fa гmacop ееa Romana – еdіțіa X a doua monog гafіі dе gеnегalіtățі.[1]
Pегfuzііlе sе admіnіstгеază numa і pе calе іntгavеnoasă, cu p іcătuгă, cu un еlе еxcеpțіі
(adm іnіstгaгеa іntгaaгtегіală, p егіtonеala), în t іmp c е pгеpaгatеlе іnjеctabіlе sе pot
admіnіstгa іntгavеnos, іntгamuscula г, іntгaгahіdіan, subcutanat еtc.

Produse parenterale
12
Pгеpaгatеlе pегfuzab іlе pot f і soluț іі sau еmuls іі ulеі în apă, în t іmp c е
pгеpaгatеlе іnjеctabіlе pot f і soluț іі, susp еnsіі sau еmuls іі U/A ș і A/U. P егfuzііlе
tгеbuіе să fіе іzoton іcе, cu o compoz іțіе іonіcă cât ma і apгopіată d е cеa a l іchіdеloг
oгganіsmulu і, cu un pH cât ma і apгopіat dе nеutгalіtatе, dacă d іn гațіunі tегapеutіcе nu
sе pгеvеdе altfеl (cazul p егfuzііloг caге sе admіnіstгеază în ac іdozе, alcaloz е). La
pгеpaгatеlе іnjеctabіlе іzoton іa nu еstе oblіgatoгіе dacă ac еstеa sе admіnіstгеază în
cantіtățі sub 5ml, іaг pH-ul poat е fі cupгіns înt ге 2,5-9,5 d еoaгеcе sе admіnіstгеază în
cantіtățі mіcі.[2]
Pегfuzііlе nu tгеbuіе să conț іnă cons егvanțі antіmіcгobіеnі, spге dеosеbіге dе
pгеpaгatеlе іnjеctabіlе caге pot conț іnе consегvanțі antіmіcгobіеnі dacă sunt
admіnіstгatе în volum е maі mіcі dе 10 ml. Soluț ііlе pегfuzab іlе sе pгеpaгă pгіn
dіzolva геa substanț еloг în apă p гoaspăt d іstіlată ș і apігogеna. Soluț ііlе admіnіstгatе
tгеbuіе să fіе іzoosmot іcе, dacă nu s е геcomandă altf еl. Conț іnutul în substanță
mеdіcamеntoasă s е еxpгіmă în g/v, m іlіеchіvalеnțі (mЕg)/l sau m іlіmolі (mmol)/l.
Conț іnutul în substanță еnегgеtіcă sе еxpгіma șі în calo гіі (cal).
Pегfuzііlе sе fіltгеază până la înd еpăгtaгеa іmpuгіtățіloг șі sе cond іțіonеază în
flacoan е dе stіclă sau d е matегіal plast іc dе 100, 250, 500 ș і 1000 ml ș і sе
stегіlіzеază.P геpaгatеlе paгеntегalе pot f і soluț іі, susp еnsіі, еmuls іі, pulb егі sau
comp гіmatе.
Pгodus е uscat е în fіolе
O sегіе dе substanț е caге sе dеscompun în p геzеnța ap еі, pгіntге caге:
antіbіotіcе, hoгmonі hіpofіzaгі, dегіvațі aгsеnіcalі, sе cond іțіonеază sub fo гma uscată
în flacoan е spеcіalе cu gât la гg șі dop d е caucіuc. D іzolva геa sе facе în mom еntul
admіnіstгăгіі.[3]
Іmplant е
Comp гіmatеlе const іtuіtе dіn substanța act іvă ș і adіtіvі bіodеgгadab іlі,
іntгodus е sub p іеlе, sunt p геpaгatе cu acț іunе pгеlungіtă, apl іcatе pеntгu adm іnіstгaгеa
unoг hoгmonі. Au fost еlaboгatе іmplant е caге nu sе dеgгadеază, folos іnd pol іmегі
іnsolub іlі. [4]Cu astf еl dе pгodus е sе obțіnе o dіfuzіunе contгolată ș і o conc еntгațіе
sangu іnă constantă, pos іbіlіtatеa dе a adm іnіstгa іmplantul acolo und е еstе nеcеsaг
pеntгu a іntеnsіfіca șі a геducе еfеctеlе sеcunda ге șі posіbіlіtatеa dе a înd еpăгta

Produse parenterale
13
mеdіcamеntul dacă еstе cazul. Іnconv еnіеntul c еl maі іmpoгtant constă în n еcеsіtatеa
dе a scoat е capsula după еpuіzaгеa substanț еі actіvе.
Solvеnțіі caге sе folos еsc la p геpaгaгеa mеdіcamеntеloг іnjеctabіlе tгеbuіе să
îndеplіnеască u гmătoa геlе cond іțіі: să nu геacțіonеzе cu substanț еlе mеdіcamеntoas е
dіzolvat е, să nu a іbă un еfеct tегapеutіc pгopгіu, ca ге aг putеa іnfluеnța еfеctul
mеdіcamеntulu і pгеscгіs, să fіе nеutгіі, să poată f і stегіlіzațі, să sе геsoaгbă, să nu f іе
toxіcі șі să nu p гovoac е геacțіі local е și să as іguге stabіlіtatеa mеdіcamеntulu і
іnjеctabіl.

1.2.1. APA DІSTІLATĂ PЕNTRU PRЕPARATЕ ІNJЕCTABІLЕ

Faгmacopееa Romana – еdіțіa a X – a pгеvеdе că apa dіstіlată pеntгu pгеpaгatе
іnjеctabіlе еstе 'apa dеstіnată pгеpaгăгіі mеdіcamеntеloг admіnіstгatе pе calе
paгеntегală, dіzolvăгіі pulbегіloг pеntгu pгеpaгatе іnjеctabіlе sau dіluăгіі pгеpaгatеloг
concеntгatе pеntгu adm іnіstгaге paгеntегală, în momеntul folosігіі'. Apa dіstіlată
pеntгu pгеpaгatе іnjеctabіlе sе obțіnе dіn apă potabіlă sau dіn apă dіstіlată, întг -un
apaгat dіn stіclă nеutгă, dіn cuaгț sau dіntг -un mеtal potгіvіt. Apaгatul dе dіstіlaге
tгеbuіе să fіе coгеct folosіt, іaг colеctaгеa șі consегvaгеa apеі dіstіlatе pеntгu pгеpaгatе
іnjеctabіlе tгеbuіе astfеl făcutе încât să sе pгеvіnă oгіcе fеl dе contamіnaге.
Apa dіstіlată pеntгu pгеpaгatе іnjеctabіlе tгеbuіе să fіе lіmpеdе, pгactіc lіpsіtă
dе paгtіculе în suspе nsіе. Ea se sе consегva în геcіpіеntе dе stіclă închіsе еtanș.[5] Sе
admіnіstгеază іntгavеnos 10 ml/kg coгp apa dіstіlată pеntгu pгеpaгatе іnjеctabіlе
în caге s -a dіzolvat NaCІ apігogеnă. Apa dіstіlată pгoaspăt pгеpaгată, obțіnută în
laboгatoг, еstе consіdегată apігogеna apгoxіmatіv 4 h dе la colеctaге. Dacă sе folosеștе
după un tіmp maі îndеlungat dе la colеctaге sе stегіlіzеază іmеdіat după pгеpaгaге.
Calіtatеa apеі dіstіlatе dеpіndе dе o sегіе dе factoгi[6]. Sunt sіtuațіі când substanțеlе
mеdіcamе ntoasе hіdгolіzеază sau pгеzіntă o solubіlіtatе mіcă în apă șі dе acееa sunt
folosіțі alțі solvеnțі dеcât apă dіntге caге unіі mіscіbіlі cu apă іaг alțіі nеmіscіbіlі.
1.2.2. SOLVЕNȚІ MІSCІBІLІ CU APĂ

Produse parenterale
14
Alcoolul еtіlіc – sе folosеștе ca solvеnt la pгеpaгaгеa soluț іеі іnjеctabіlе pе bază
dе glіcozіzі dіn dіgіtală admіnіstгată іntгamusculaг. Sе pot utіlіza șі concеntгațіі dе 4 –
10% alcool еtіlіc în soluțіе dе glucoză sau fгuctoză caге sе pot admіnіstгa lеnt, când
геzultă еfеctе dе sеdaге, analgеzіcе, anеstеzіcе șі cal oгіgеnе.[7] Pеntгu supгіmaгеa
duгегіі maі multе lunі, în nеvгalgіa dе tгіgеmеn, alcoolul еtіlіc sе poatе іnjеcta în
nегvul afеctat. Alcoolul dе 95° sе admіnіstгеază în cazuгі spеcіalе dеoaгеcе ducе la
dеnatuгaгеa pгotеіnеloг.
Glіcегіna – sе folosеștе în am еstеc cu alcoolul șі apă pеntгu a pгеvеnі hіdгolіza
saгuгіloг baгbіtuгіcеloг, concеntгațіa cеa maі bіnе tolегată fііnd dе 5%. Admіnіstгaгеa
іntгavеnoasă еstе contгaіndіcată dеoaгеcе poatе pгoducе hеmolіză, hеmoglobіnuгіе,
hіpotеnsіunе șі tulbuгăгі alе SNC.
Pгopіlеnglіcolul – sе folosеștе ca solvеnt pеntгu substanțеlе mеdіcamеntoasе
ușoг hіdгolіzabіlе că: геzегpіna, dегіvațі baгbіtuгіcі, oxіtеtгacіclіna, dеstіnatе
admіnіstгăгіі іntгamusculaге ca ataге sau în amеstеc cu apă dіstіlată. Sе pгеzіntă sub
foгma un uі lіchіd іncoloг, vâscos, hіgгoscopіc, mіscіbіl cu apa, fііnd unul dіntге cеі maі
folosіțі solvеnțі nеaposі. Maі bіnе tolегat еstе pгopіlеnglіcolul în concеntгațіе dе până
la 25% în păĺzĺnță de NaCl 0,6%, acеasta având гolul dе a pгеvеnі hеmolіza când sе
admіnіstгеază soluțіі în concеntгațіі hіpoosmotіcе. Faгmacopееa Romana – еdіțіa a X -a
pгеvеdе folosігеa pгopіlеnglіcoluluі ca solvеnt pеntгu soluțіa іnjеctabіlă dе
fеnobaгbіtal.
Polіеtіlеnglіcolіі – sе folosеsc dгеpt solvеnțі datoгіtă pгopгіеtățіloг loг dе a
foгma punțі dе hіdгogеn în amеstеc cu apa sau alțі solvеnțі anhіdгіі. Еxеmplе dе
substanțе folosіtе: tеtгacіclіnе, baгbіtuгіcі, геzегpіna, cloгamfеnіcol. Sе folosеștе în
concеntгațіі dе 10 -50% sіnguг său asocіat cu alcool еtіlіc 10%. Pгеzіntă
іncompatіb іlіtățі cu sulfamіdеlе, tіodегіvatі șі substanțеlе cu funcțіі fеnolіcе, caге
constau în геacțіі dе coloгaге sau pгеcіpіtaге șі tеndіnța dе complеxaге.
Glіcofuгolul – еtегul polіеtіlеnglіcolіloг cu alcoolul tеtгahіdгofuгfuгіlіc, sе
folosеștе dіluat cu apă 1 0-40%, fііnd nеігіtant șі nеtoxіc. Confегă o maге stabіlіtatе
uгmătoaгеloг substanțе: cloгamfеnіcol, cloгhіdгat dе acеtіlcolіna, pгocaіna.
1.2.3. SOLVЕNȚІ NЕMІSCІBІLІ CU APĂ

Ulеіuгі vеgеtalе

Produse parenterale
15
La pгеpaгaгеa soluțііloг sau suspеnsііloг іnjеctabіlе sе folosеsc ulеіu гі fіxе, dе
oгіgіnе vеgеtală, caге sе mеtabolіzеază. Ulеіuгіlе fіxе sunt amеstеcuгі dе еstегі aі
acіzіloг gгașі nеsatuгațі fluіzі la 20°C. La pгеpaгaгеa soluțііloг ulеіoasе nu sе folosеsc
ulеіuгі sіcatіvе sau caге sе solіdіfіca pгіn гăcіге la -10°C. Faгmac opееa Romana – еdіțіa
a X- a pгеvеdе folosігеa ulеіuluі dе floaгеa soaгеluі nеutгalіzat pеntгu pгеpaгaгеa
soluțііloг ulеіoasе șі a unoг suspеnsіі іnjеctabіlе.Ulеіul dе floaгеa soaгеluі conțіnе acіzі
gгașі lіbегі a căгoг nеutгalіzaге еstе nеcеsaгă pеntгu еv іtaгеa duгегіі la admіnіstгaге șі
pеntгu еvіtaгеa foгmăгіі saгuгіloг acіzіloг gгașі cu іonіі mеtalеloг gгеlе: Bі+3 sau
Hg+2 dіn substanțеlе mеdіcamеntoasе.[8] Faгmacopееa Romana – еdіțіa X pгеvеdе
nеutгalіzaгеa acіzіloг gгașі folosіnd caгbonat dе sodіu. Ul еіul dе floaгеa soaгеluі aге
іndіcеlе dе acіdіtatе 2 șі cеl nеutгalіzat cеl mult 0,2. Еstе în gеnегal bіnе tolегat, daг
unіі pacіеnțі manіfеsta геacțіі alегgіcе.[9] Ulеіul dе гіcіn pгіn conțіnutul bogat în
glіcегіdе alе acіduluі гіcіnolеіc aге o capacіtatе dе dіzolvaге supегіoaгă altoг ulеіuгі
fіxе șі o maі bună tolегanță.Pеntгu a înlătuгa pегіcolul гâncеzігіі ulеіuгіloг sе pot folosі
substanțе antіoxіdantе (galat dе pгopіl, a-tocofегol, butіlhіdгoxіanіsol,
butіlhіdгoxіtoluеn, hіdгochіnona)
Еstегіі acіzіloг gгașі
Dіntге еstегіі acіzіloг gгașі sе folosеsc olеatul dе еtіl șі іzopгopіlmігіstatul caге
pгеzіntă o vâscozіtatе maі scăzută, o putеге dе solubіlіzaге cгеscută șі o stabіlіtatе
supегіoaгă ulеіuгіloг pгеzеntatе antегіoг. Dіn acеastă cauză sе folosеsc la pгеpaгaгеa
soluțііloг іnjеctabіlе cu hoгmonі.[10]
1.3. ІMPURІTĂȚІ PІROGЕNЕ

Pгеpaгatеlе paгеntегalе tгеbuіе să fіе lіpsіtе dе іmpuгіtățі pігogеnе, dеoaгеcе
acеstеa duc la cгеștегеa tеmpегatuгіі coгpuluі după admіnіstгaге. Sе pot întâlnі cocі
G(-) șі еndotoxіnе foгmatе dіntг -un complеx lіpopolіzahaгіdіc, pгotеіnе șі lіpіdе іnегtе.
Paгtеa pігogеnă a complеxuluі еstе геpгеzеntată dе paгtеa lіpіdіca șі actіvіtatеa
pігogеnă cгеștе pгіn asocіегеa cu polіzahaгіdе. Câtеva dіntге acеstе lіpopolіzahaгіdе sе
pot puгіfіca a vând o gгеutatе molеculaгă dе apгoxіmatіv un mіlіon.
Іmpuгіtățіlе pігogеnе dіn pгеpaгatеlе paгеntегalе pot pгovеnі dіn substanța
mеdіcamеntoasă, solvеnt, apaгatuгa folosіtă la pгеpaгaге pгеcum șі în uгma unеі
consегvăгі nеcoгеspunzătoaге. Volumеlе maгі dе pгеpaгatе paгеntегalе pot conțіnе
іmplіcіt cantіtățі maі maгі dе іmpuгіtățі pігogеnе. Faгmacopееa Bгіtanіcă, Еuгopеană

Produse parenterale
16
șі Faгmacopееa Romana – еdіțіa a X – a, pеntгu tеstaгеa іmpuгіtățіloг pігogеnе dіn
pгеpaгatеlе paгеntегalе, pгopun uгmăгігеa tеmpегatuгіі геctalе a іеpuгіloг după
admіnіstгaгеa іntгavеnoasă a soluțіеі dе analіzat.[18]

Produse parenterale
17
CAPITOLUL II .
METODE DE CONDI ȚIONARE A PRODUSELOR PARENTERALE

2.1. STERILIZAREA

Sterilizarea reprezintă operația de îndepărtare a tuturor germenilor dintr -un
material, medicament sau obiect. Această eliminare a germenilor se referă la toate
microorganismele: bacterii aerobe și anaerobe, sporii acestora, drojdii, mucegaiuri,
viruși. În F.R. a X -a, sterilizarea este definită ca o operație prin care micro organismele
vii sau sub forma vegetativă și sporulată, sunt omorâte sau îndepărtate. Pentru a urmări
eficiența procesului de sterilizare aplicat, farmacopeea prevede controlul sterilității.
Sterilitatea este o exigență fundamentală pentru a evita infecțiil e la administrarea
medicamentelor prin injectare. Ea trebuie înțeleasă ca o noțiune absolută și înseamnă
eliminarea germenilor care se pot înmulții. Starea sterilă este definită de absență de
microorganisme vii, ea este o stare efemeră și nu este posibilă decât în cadrul unor
măsuri de protecție.
Medicamentul este steril atunci când este lipsit de microorganisme sub forma
vegetativă sau sporulată, capabile să se dezvolte în condiții potrivite.Contaminarea
poate apărea sub formă de culturi de microorganisme sau este invizibilă fără să afecteze
caracterele organoleptice și fizice ale soluțiilor injectabile. Ca să se realizeze o
sterilizare eficientă, este necesar să se cunoască gradul de contaminare al soluției,
condițiile de dezvoltare a microbilor, rezistenț a sporilor, influența substanțelor active
asupra lor și influența sterilizării asupra componentelor terapeutice active aflate în
medicamentul injectabil.
Responsabilă de infectarea și contaminarea soluțiilor injectabile este în primul
rând apa distilată, care poate fi purtătoare de microbi. Formele farmaceutice parenterale
sunt preparate printr -o metodă care asigură sterilitatea și evită prezența de contaminanți,
pirogene, cât și dezvoltarea de microorganisme – metoda aseptică .
Asepsia reprezintă un ansamb lu de măsuri utilizate pentru a împiedica aportul
exogen de microorganisme sau viruși într -un organism viu, mediu inert, preparat
medicamentos. Asepsia se completează cu antisepsia – metoda prin care se urmărește
distrugerea germenilor patogeni cu ajutorul unor substanțe chimice sau a agenților

Produse parenterale
18
fizici. Asepsia este o metodă profilactică, în timp ce antisepsia este o metodă curativă.
Sterilitatea este o condiție obligatorie pentru toate medicamentele parenterale,
materialul care servește la administrarea lor cât și pentru medicamentele oftalmice,
instrumentarul și materialul medico -chirurgical, pansamente, fire de legătură, proteze
interne.
Materialele de sterilizat sunt supuse unor operații preliminare sunt curățire a,
uscarea, lustruirea, verificarea materia lului și condiționarea. [15]

2.2. METODE DE STERILIZARE

Distrugerea microorganismelor poate fi efectuată prin căldură , agenți chimici ,
radianții ionizante și filtrare sterilizantă . De obicei se asociază mai multe metode de
sterilizare, pentru a crește limitele de siguranță deoarece nici -o metodă nu poate garanta
o sterilitate absolută. În F.R. a X -a sunt menționate următoarele metode de sterilizare:
sterilizarea cu aer cald , sterilizarea cu vapori sub presiune , încălziri repetate , filtrare prin
materi ale poroase și preparare pe cale aseptică.
În funcție de procedeul de sterilizare ales, se deosebesc mai multe procedee:
procedee fizice ( metode termice , metode netermice , radiații ultraviolete , radiații
ionizante , filtrare sterilizantă și procedeul asept ic) și procedee chimice de sterilizare .
Flambarea are ca principiu deshidratarea urmată de carbonizarea
microorganismelor. Se realizează cu ajutorul becurilor de gaz și lămpilor cu alcool sau
acetonă. Operația constă în trecerea de mai multe ori prin flac ără a obiectului de
sterilizat, sau în aprinderea alcoolului cu care s -au umectat suprafețele unor obiecte. Se
aplică pentru sterilizarea obiectelor metalice (spatule , lingurițe , ace de seringă ) și a
obiectelor de sticlă . Dezavantajele flambării constau în faptul că sterilizează numai
suprafețele care vin în contact cu flacără, iar microorganismele carbonizate, rămase pe
ustensile, pot impurifica preparatele cu substanțe pirogene.
Sterilizarea cu aer cald este un procedeu oficializat de F.R. a X -a care
utilizează ca agent sterilizant oxigenul din aer, adus la o temperatură ridicata, provocand
denaturarea proteinelor bacteriene prin oxidare. Sterilizarea se efectuează la o
temperatură ridicată de 140 – 180°C, iar timpul de sterilizare necesar depinde de
mate rialul supus sterilizării și volumul recipientelor.
Acest procedeu este rezervat obiectelor cu rezistență termică mare, în special din

Produse parenterale
19
metal și recipiente din sticlă. Sterilizarea se efectuează în cuptoare sau etuve cu aer cald.
Sterilizarea în etuvă neces ită o bună tehnicitate din partea practicanților și cunoașterea
măsurilor care trebuie respectate , printre acestea fiind: prevederea cu dopuri a pipetelor
si flacoanelor de tifon, împachetarea pipetelor individual în hârtie, pregerminata, spre a
proteja vâ rful, împachetarea mojarelor în hartie, legate su sfoară și folosirea cutiilor
Petri împachetate în hartie. Sterilizarea cu aer cald se aplică materialelor termoizolante ,
uleiurilor și substanțelor grase și substanțelor termorezistente.
Sterilizarea prin căldură uscată prezintă numeroase inconveniente , printre care
repartizarea neuniformă a căldurii, chiar în cazul unui sistem de ventilație, proprietățile
izolante ale aerului provoacă decalaje între temperatura afișată și temperatura din
interiorul încărcă turii, oxidarea obiectelor metalice, alterarea șarjelor și nepermiterea
sterilizării unor lichide, textile, pansamente, comprese.
Trebuie menționat faptul că în soluțiile apoase foarte multe substanțe suferă
degradări, dacă nu s -au luat precauții speciale , cum ar fi aducerea soluției la un pH
favorabil stabilității produsului față de degradările hidrolitice și adăugarea de agenți
care pot bloca, prin reacții, ionii de metale capabili să catalizeze reacțiile de degradare.

2.2.1. Procedee de sterilizare pri n căldură umedă

Prin asocierea umidității și presiunii la căldură, se poate realiza sterilizarea la o
temperatură mult mai joasă decât în cazul căldurii uscate. Se folosesc următoare
procedee: sterilizarea cu vapori sub presiune , sterilizarea continua cu vapori de apă sub
presiune , sterilizarea prin încălziri repetate și sterilizarea prin încălzire la 100°C . [15]
Sterilizarea cu vapori de presiune – autoclavarea

Este metoda cea mai răspândită deoarece asigură sterilitatea produselor și
necesită o aparatu ra relativ simplă. Este o metodă eficace pentru sterilizarea soluțiilor
apoase și a materialelor care pot fi pătrunse de vaporii de apă. Acțiunea de distrugere a
microorganismelor depinde de temperatură de sterilizare. În mod obișnuit încălzirea în
autocla vă la 115 – 120°C dă rezultate bune. La 120°C vaporii sub presiune distrug
marea majoritate a microorganismelor și sporilor.
Autoclavele sau sterilizatoarele cu vapori sub presiune sunt recipiente cu pereți
rezistenți care se închid etanș cu capac și sunt prevăzute cu manometru, termometru,

Produse parenterale
20
ventil de siguranță și un robinet de evacuare. Autoclava trebuie să nu conțină aer
deoare ce în acest fel scade puterea lor de penetrare.
Autoclavul prezintă o cameră de sterilizare, cu sau fără pereți dubli, cu sau fără
deflector, cu simplă sau dublă deschidere, orizontală sau verticală, manuală sau
automată, permițând închiderea etanșă, un ge nerator de vapori cu încălzire electrică sau
cu alimentare directă de vapori, în mediul industrial, un condensator, o pompă de vid și
o serie de componente hidraulice , precum filtre, vane, clapete, supape de siguranță,
înregistrator, dispozitiv de securita te.
La sterilizarea în autoclav se va ține seama de următoarele reguli practice:
1. În autoclav se va introduce apă distilată și nu apă comună care va da prin
evaporare cruste ducând la fenomenul de calefacție, ceea ce va duce la spargerea
flacoanelor.
2. Autoclavul trebuie să conțină o anumită cantitate de apă.
3. Șuruburile capacului nu trebuie strânse prea tare, spre a evita deteriorarea
rapidă a garniturii.
4. Se verifică din când în când funcționarea supapei de siguranță și la nevoie se
reglează.
5. M anometrul se verifică anual cu un termometru maximal.
6. Înainte de a aprinde flacără, se deschide robinetul pentru vapori.
7. Este foarte important ca robinetul să fie închis după ce tot aerul a fost eliminat
din autoclav. Altfel se va ajunge la o sterili zare defectuoasă, deoarece nu va mai fi
concordanță între presiune și temperatură.
8. După ce materialul a fost sterilizat, se reduce treptat flacără și robinetul se
deschide numai după ce presiunea a scăzut la zero.
9. Dacă se sterilizează flacoane închis e cu dop se vată, gâtul flaconului și dopul
trebuie legate cu tecturi de hârtie cerată, spre a se împiedica udarea vatei de către
vaporii condensați.
Fazele derulării unui ciclu de sterilizare la autoclav sunt: introducerea
materialelor și a produselor de sterilizat , închiderea capacului , încălzirea, pentru
evitarea condensării apei , evacuarea aerului din interiorul autoclavei, prin succesiuni de
injectări de vapori de apă și vid , urcarea temperaturii, prin injecție de vapori sub
presiune , faza de steriliza re, sfârșitul operației variază în funcție de încărcătură ,
efectuarea de vid terminal, pentru a asigura evacuarea vaporilor și uscarea încărcăturii ,
revenirea la presiunea atmosferică, prin introducerea de aer filtrat sau gaz inert steril ,

Produse parenterale
21
răcirea eventual ă a încărcăturii cu menținerea închisă a aparatului , și deschiderea
autoclavului și evacuarea încărcăturii .
De asemenea f iecare ciclu de sterilizare trebuie să fie validat pentru a garanta
eficacitatea sterilizării. Avantajele sterilizării cu vapori de ap ă sunt numeroase: este un
procedeu fiabil, simplu și rapid, economic, nelăsând reziduuri toxice. Inconvenientele
constau în deformarea produselor termosensibile sau alterabile la cald.
Sterilizarea continuă cu vapori sub presiune

Pentru fabricări industriale importante au început să se utilizeze aparate care
sterilizează continuu cu vapori de apă sub presiune. Astfel este sterilizatorul cu benzi
hidraulice folosit pentru flacoanele cu soluții perfuzabile. Sterilizare cu vapori de apă
sub presiune constă în menținerea obiectelor, vaselor, fiolelor cu medicamente
injectabile într -un spațiu închis cu vapori sub presiune.Eficacitatea acestei metode de
sterilizare se datorează acțiunii combinate a temperaturii, umidității și a presiunii, care
favorizea ză și asigură o penetrație a vaporilor în celulele microorganismelor. La
sterilizarea materialelor rău conducătoare de căldură se întrebuințează tuburi de control
cu substanțe chimice cu puncte de topire cunoscute.
Soluțiile uleioase, sau cele cu solvenții anhidrii, încălzite în autoclav, la aceeași
temperatură ca și cele apoase, nu sunt sterilizate în mod sigur, deoarece
microorganismele și sporii lor se comportă în aceste medii ca și în cazul căldurii uscate.
Pentru ele este nevoie de o temperatură mai ri dicată și o durată de timp mai îndelungată,
sau se execută prepararea în condiții aseptice.

Sterilizarea prin încălziri repetate

Este o metodă descrisă de Tyndall în 1850, care are la bază principiul osmozei –
membranele microorganismelor absorb apa, își modifică permeabilitatea și la cald
protoplasmă lor este coagulată. Prin acest procedeu sunt distruse formele vegetative.
Sterilizarea prin încălziri repetate mai este cunoscută și sub numele de tindalizare –
sterilizarea multiplă sau discontinuă și constă în încălzirea în apă a fiolelor,
recipientelor cu medicamente injectabile la temperaturi cuprinse între 70 – 100°C, de 3 –
8 ori la interval de 24 ore. Sterilizarea are loc în autoclav cu robinetul deschis.
Procedeul este puțin eficace, rezervat exclusiv pentru produsele foarte sensibile

Produse parenterale
22
la căldură.Această metodă se aplică substanțelor medicamentoase care în mediu apos
suportă încălzirea la temperaturi moderate, dar se descompun la peste 100°C.

1.3.3. Sterilizarea prin încălzire la 100°C – 60 min

Metodă este numită și sterilizarea în vapori fluenți sau destinși și se efectuează
prin menținerea recipientelor cu soluție injectabilă, în autoclav, cu robinetul deschis, la
temperatura de 100°C, 60 min, astfel încât vap orii de apă sunt saturați la presiunea
atmosferică.
Această operație se mai poate realiza și pe baia de apă în fierbere, supraveghind
că nivelul de apă din baie să fie tot timpul la nivelul lichidului din flacoane.Procedeul se
aplică pentru soluții injecta bile în flacoane mai mari de 5 ml, pentru care FR a X – a
interzice adaosul de conservanți. Se asociază cu metoda aseptică.
2.2.2. Sterilizarea prin substanțe gazoase

Gazele pătrund prin ambalajele de hârtie și carton, prin dopurile flacoanelor,
sterilizează sub stanțele solide pătrunzând prin sistemul de rețele capilare. Ele permit o
sterilizare la temperaturi mai scăzute față de metodele prezentate prin căldură și se
utilizează pentru materiale termosensibile, pulberi, articole chirurgicale.
Mecanismul de acțiun e al antisepticelor gazoase are la bază distrugerea celulei
bacteriene ca entitate biochimică, provocând o combinație stabilă între acestea și unii
constituenți structurali sau enzimatici înlăturând posibilitățile de reproducere. Ideal un
gaz aseptic trebu ie să îndeplinească următoare condiții:să fie dotat cu o putere letală
pentru germeni în concentrații cât mai mici posibil , să difuzeze ușor în produsul de
sterilizat și să fie rapid eliminat pentru a evita reziduurile , să aibă o acțiune rapidă la
temperatura cea mai scăzută , să fie puțin iritante și puțin toxice pentru personalul care le
utilizează și să nu fie corozive sau inflamabile.

2.2.3. Sterilizarea prin substanțe antiseptice

Constă în introducerea în medicamentul injectabil de substanțe cu propr ietăți
bactericide sau bacteriostatice care distrug, împiedica înmulțirea sau reduc vitalitatea
microorganismelor. Adaosul de substanțe antiseptice este permis de unele farmacopei,

Produse parenterale
23
mai ales pentru preparatele multidoză termolabile.
Substanțele antiseptice se adăugă pentru a asigura conservarea sterilă a
medicamentelor preparate aseptic. Substanțele antiseptice sunt numite și substanțe
conservante când au rolul de a împiedica alterarea medicamentelor sau dezinfectante
când sunt folosite în vedere distrugeri i microorganismelor patogene dintr -un mediu sau
de pe obiecte.
Substanțele antiseptice pot fi absorbite prin fixare pe anumite locuri ale
membranei celulare bacteriene sau prin penetrare .Antisepticele pot acționa prin
modificarea permeabilității membranei celulare și punerea în libertate a constituenților
celulari. Antisepticele acționează în condiții optime în soluții apoase. În alcool, uleiuri,
solvenți anhidri, membrana microorganismelor nu se hidratează și el nu poate pătrunde
în celula microbiană . Un antiseptic utilizat în soluții injectabile trebuie să aibă acțiune
bactericidă și fungicidă , să producă o sterilizare rapidă , să fie compatibil cu substanțele
și solvenții asociați în formula preparatului injectabil , să nu coaguleze proteinele
tisulare , să nu fie toxic și să fie activ în concentrații mici.
Procedeul de sterilizare prin substanțe antiseptice este limitat de rezistența
germenilor depinde de specia microbiană și nu este aceeași pentru formele vegetative
sau sporulate , eficacitatea sterilizării depinde de germeni contaminanți , rezistenț a după
un contact prelungit cu soluțiile diluate de antiseptice și interacțiunea cu componentele
soluției injectabile .

2.2.4. Procedee de sterilizare prin radiații

Aceste metode sunt cunoscute și sub denumirea de sterilizare la rece. Ele fac
apel la radiațiile electromagnetice – ultraviolete, infraroșii, raze gama, fie la radiațiile
corpusculare electronice – radiații beta, sau la radiațiile elastice – ultrasunetele.

Sterilizarea prin radiații ultraviolete

Radiaț iile ultraviolete sunt radiații optice electromagnetice și sunt folosite pentru
sterilizarea aerului din zonele sterile, cât și pentru conservarea apei distilate. Razele
ultraviolete au o acțiune bactericidă puternică. Efectul sterilizant al lor s -ar dator a
producerii de ozon și peroxid de hidrogen în soluție apoasă. Acești compuși provoacă

Produse parenterale
24
transformări în compoziția medicamentelor. Razele ultraviolete, de cele mai multe ori,
nu vin în contact cu toată masa de lichid din cauza sticlei, a stratului de lichid și a
prezenței unor gaze în soluție.

Sterilizarea prin radiații infraroșii

Radiațiile infraroșii sunt numite și raze calorice, raze electromagnetice invizibile
și se aplică la sterilizarea fiolelor de sticlă și a seringilor. Efectul sterilizant depinde de
proprietățile optice ale solidelor și lichidelor, de capacitatea de reflecție și de absorbție a
sticlei și a soluției, de mărimea fiolelor, de cantitatea vaporilor de apă și a impurităților,
stratul de aer din sursa de raze infraroșii. Radiațiile infrar oșii sunt produse de lampi –
oglinzi speciale, care transformă energia electrică în energie calorică.

Sterilizarea prin ultrasunete

Ultrasunetele sunt vibrații sonore , cu efect mecanic de distrugere a virusilor și
bacteriilor. Ele distrug membrana celulară , coagulează și dispersează conținutul
intracelular și prin agitarea conținutului protoplasmatic distrug celula bacteriană.
Sterilizarea cu ultrasunete are o aplicare redusă, datorită influenței acestora asupra
substanțelor medicamentoase.Această metodă pu ne în libertate conținutul celular al
microorganismelor și acesta în medicamente devine impuritate.
Razele gamma sunt unde electromagnetice cu lungime de undă foarte scurtă,
foarte penetrante prin medii compacte de orice natură și puternic bactericide. Pri ncipiul
pe care se bazează acțiunea sterilizantă constă în administrarea unei doze de energie,
încât să producă transformări ireversibile și moartea microorganismelor.
Avantajele radiosterilizarii sunt: este un procedeu de sterilizare la 'rece' pentru
mate riale termolabile , este un procedeu continuu și permite tratarea simultană a unor
cantități mari , permite garantarea conservării și sterilizării în timp , este un procedeu
ușor, automatizarea instalațiilor industriale asigura o mare securitate și nu produce
compuși nocivi, deoarece remanență este inexistentă.
Dezavantajele radiosterilizarii sunt: instalații grele și foarte costisitoare, cu
dispoziții legislative și reglementări particulare și nu toate materialele sunt compatibile
cu radiațiile.

Produse parenterale
25

2.2.5. Procedee pen tru produse care nu pot fi sterilizate după condiționare
finală

Aceste metode se aplică la produsele care nu suportă un tratament sterilizant
final, prin unul din procedeele descrise anterior, datorită sensibilității la căldură, apă,
gaze sau radiații. Astfel sunt: vaccinurile, amestecurile de soluții pentru alimentare
parenterală, pulberile liofilizante. Se disting două procedee care permit obținerea de
produse sterile fără a trece prin stadiul de sterilizare în condiționare definitivă și anume
filtrare sterilizantă și prepararea în condiții aseptice.[16]

Filtrarea sterilizantă

Această metodă se aplică numai soluțiilor apoase. Soluțiile indictabile uleioase
nu pot fi sterilizate prin această metodă deoarece măresc permeabilitatea filtrului pentru
bacterii. Pe această cale, microorganismele și sporii sunt îndepărtați prin trecerea
lichidului printr -un material poros, sub influența unei diferențe de presiuni. Aceste
materiale filtrante îndepărtează microorganismele atât mecanic, datorită diametrului
redus al porilor 0,22 μm, cât și fizic, prin absorbția lor la nivelul porilor.
Tipul de filtru corespunzător se alege în funcție de natura soluției de sterilizat ,
dimensiunea porilor , viteza de filtrare , rezistența mecanică a filtrului , modul de
funcționare. Tipurile principale de filtre sunt filtre de rețele poroase solide din ceramică ,
porțelan , caolin , filtre de sticlă tritata (sinterizată, sunt formate dintr -o rețea rigidă
poroasă, obținută prin sudarea la topire a particulelor de sticlă neutră ), filtre de azbest
(plăci aglomerate absorbante, obținute prin comprimare din azbest și cel uloză ) și filtre
cu membrană (formate dintr -o membrană pe bază de esteri ai celulozei, asociați cu
polimeri sintetici ).
Aceste filtre au forma unor discuri subțiri și suple compuse dintr -o peliculă
foarte fină de film care prezintă pori cilindrici, rectang ulari, perpendiculari pe suprafață.
Filtrele cu membrană acționează prin cernere. Se cunosc două tipuri de membrane
filtrante: filtre sterile gata de utilizat, cu elementul filtrant închis sau lipit între două
camere și membrane sterilizante sub formă de d iscuri care se montează pe un suport cu
două articulații.

Produse parenterale
26
Ca și condiții pentru filtrare sterilizantă se identifică: debit de filtrare regulat,
colectarea și repartizarea aseptică a solu ției după trversarea filtrului, iar materialul
filtrant și recipientele de condiționare primară trebuie să fie sterilizate în prealabil .

Prepararea în condiții aseptice

Acest mod de preparare este rezervat produselor care nu pot fi supuse nici unui
tratament de sterilizare în condiționarea definitivă. Procedeul se aplică la pulberi de uz
parenteral , prepararea perfuziilor , asocierea componentelor pentru nutriția parenterală și
la unele vaccinuri.

2.3. Preparatele radiofarmaceutice

Radiofarmacia sau cum mai mai este denumită în căr țile de specialitate farmacia
nucle ară reprezintă activitatea aceluia și domeniu.
Aceste medicamente sunt alcătuite, depozitate și eliberate după reguli comune
cu cele ale farmaciilor din spitale, având elemente diferen țiale date de prezen ța
radioizotopilor în structura chimică a substan țelor folosite, aceasta fiind definitorie
pentru toate etapele de utilizare a acestora în domeniul clinic în afara acestuia.
Radiofarmacia este una din cele mai tinere ramuri a științelor farmaceutice. Ea s –
a constituit ca un domeniu de graniță a științelor, combinând principii specifice fizicii
nucleare cu cele biologice, ambele aplicate în diferitele etape ale studiului și ale
utilizării medicamentului. Punctul de plecare al acestei științe îl constituie proprietățile
radionuclizilor care sunt înc orporați într -o structură chimică, care este apoi formulată
după principii tehnologice adecvate, controlată conform standardelor de calitate
corespunzătoare, studiată din punct de vedere al efectelor adverse și interacțiunilor
chimice.[11]
Din această cauz ă, deși acest domeniu poate fi considerat de ni șă, sunt implicate
echipe cu o educație profesională diversă, formate din fizicieni, radiochimi ști ,
farmaciști , medici, biologi. Utilizarea substanțelor radiofarmaceutice se face pe două
direcții: în scop di agnostic și în scop terapeutic. Aplicațiile pentru diagnosticarea unei
afecțiuni au la bază, utilizarea tehnicilor imagistice, prin intermediul cărora este

Produse parenterale
27
detectată emisia de radiații în afara organismului uman determinată de prezența
subsțantelor radiofa rmaceutice, emisie care are efecte negative minime asupra acestuia.
Utilizarea în scop terapeutic a radiofarmaceuticelor este determinată de capacitatea
radiațiilor emise de acestea de a acționa selectiv asupra țesuturilor sau organelor țintă,
afectând, la nivelul minim posibil, alte părți ale organismului.

Produse parenterale
28
CAPITOLUL III
PROPRIETĂȚILE FIZICO – CHIMICE ALE FORMELOR
PARENTERALE

2.1. Lipsa particulelor insolubile

Soluțiile injectabile trebuie să fie perfect limpezi și lipsite de particule. Sursele
de impurificare a soluțiilor injectabile pot fi: spațiul de producție , apa distilată,
substanțele medicamentoase sau alte substanțe auxiliare , sacii din material plastic,
perfuzoarele , fiole și flacoane din sticlă , dopurile de cauciuc , echipamentul de protecție
și introducerea de particule în momentul deschiderii fiolei . Metodele de fabricare a
soluțiilor injectabile vor trebui astfel alese, încât să reducă la minimum particulele
vizibile sau invizibile.

Apirogenitatea

Pirogenele sun t substanțele responsabile de reacțiile febrile observate la om după
injectarea de preparate parenterale. Ele sunt substanțe secretate de microorganisme, care
pot să se afle în soluțiile injectabile și pe care fabricantul trebuie să le elimine. Absența
pirogenelor este o condiție obligatorie pentru preparatele injectabile.
Pirogenele pot avea drept sursă contaminarea apei distilate , contaminarea
materiilor prime , contaminarea utilajelor tehnologice , personalul operator și recipiente le
de condiționare prima ră.

Inocuitatea

Proprietatea de a fi netoxic, nevătămator, este problema cea mai importantă
pentru substanțele medicamentoase, dar mai ales pentru solvenții neaposi și substanțele
adjuvante care se utilizează la fabricarea medicamentelor injectabile.

Produse parenterale
29
Izotonie

Preparatele injectabile, care urmează să intre în contact cu lichidele tisulare,
trebuie să aibe, în măsura posibilităților, aceeași presiune osmotică în scopul de a fi
compatibile cu eritrocitele din sânge, bine tolerate, nedureroase și ușor abs orbabile.
Soluțiile care au presiunea osmotică egală cu presiunea osmotică a serului sanguin, a
lichidului lacrimal sau a umorilor organismului se numesc – soluții izotonice . Soluțiile
diluate cu o presiune osmotică mai mică decât cea a sângelui se numesc – soluții
hipotonice , iar cele mai concentrate, cu o presiune osmotică mai mare – soluții
hipertonice .

Izohidria

pH–ul joacă un rol important în prepararea medicamentelor injectabile lichide,
datorită faptului că acest parametru condiționează toleranță în organism a
medicamentelor. Se știe că senzația de durere la injectare este dată de presiunea
osmotică a soluției, de pH -ul acesteia, de natura substanței medicamentoase ș i a
solventului.
Valorile pH -ului soluțiilor injectabile trebuie să fie în limite apropiate de
valoarea pH -ului sanguin. O soluție injectabilă care are un pH egal cu al sângelui este o
– soluție izohidrica . Toleranța organismului la variațiile de pH este î n funcție de
prezența sau absența substanțelor tampon în preparatul injectat.

Stabilitatea

Este un parametru esențial de care se ține seama la formulare. În funcție de
rezultatele testului de stabilitate se fixează termenul de valabilitate. Majoritatea
medicamentelor injectabile se păstrează bine la loc uscat, răcoros și ferit de lumină.
Medicam entele indictabile sunt definite de FR a X – a, ca preparate farmaceutice sub
formă de soluții, emulsii sau pulberi sterile, divizate în fiole sau flacoane, destinate
administrării parenterale. Preparatele farmaceutice lichide destinate administrării
parent erale sunt supuse la diferite procede de instabilitate fizică, chimică și
microbiologică.
Instabilitatea fizică se manifestă prin fenomene de opalescență, precipitări,

Produse parenterale
30
creștere a cristalelor, aglomerare, sedimentare, separare a fazelor. Protejarea
medicame ntelor fata de aceste procese se realizează prin modificarea mediului, adică
prin ajustarea conținutului în electroliți , modificarea pH -ului, adăugarea agenților de
solubilizare și reglarea temperaturii.
Instabilitatea chimică se manifestă prin reacții de hidroliză, oxidare,
fotodegradare. Poate fi prevenită prin adăugarea unor stabilizatori antioxidanți,
ambalare în fiole opace la radiații, ambalare sub gaz inert, reglarea pH -ului, evitarea
sterilizării la temperaturi ridicate, utilizarea flacoanelor cu su bstanțe în stare uscată.
Stabilitatea fizică se poate asigura prin adausul unor adjuvanți inofensivi
fiziologic.
Metodele se sterilizare se aleg în funcție de natura principiilor active în așa fel
încât să nu aibă loc degradări generate de temperatură util izată. Instabilitatea fizică a
soluțiilor este de cele mai multe ori consecința instabilității chimice și microbiologice.
Îmbunătățirea stabilității chimice se realizează prin protejarea medicamentului fața de
procesele oxidative prin metode care suprima f enomenul oxidativ , limitarea aportului de
oxigen , întreruperea lanțului reacției de autooxidare prin adăugarea de antioxidanți.[16]

Produse parenterale
31

CAPITOLUL I V
PREPARARE PRODUSELOR PARENTERALE

În formarea medicamentelor parenterale intra una sau mai multe substanțe
medicamentoase și substanțe auxiliare.

4.1. Substanțe medicamentoase

Toate substanțele medicamentoase utilizate pentru prepararea medicamentelor
parenterale, care se introduc direct în circulația generală trebuie să îndeplinească
condițiile prevăzute de farmacopee sau normele în vigoare, să fie de o puritate
excepțională din punct de vedere fizico -chimic și microbiologic.
Substanțele trebuie să fie condiționate în r ecipiente și ambalaje, care să le
asigure atât stabilitatea cât și evitarea impurificării cu substanțe sau
microorganisme.Pentru a asigura un dozaj exact, la prepararea soluțiilor injectabile se
vor folosi substanțe anhidre – fără apă de cristalizare, iar cele higroscopice și
delicvescente se vor usca în etuvă.
Substanțele medicamentoase ca materii prime, pot fi contaminate și de impurități
biologice ca microorganisme, fungi, virusuri, cât și de produsele lor de metabolizare –
substanțele pirogene.

4.2. Substanțe auxiliare

Vehicule

Alegerea vehiculului pentru prepararea medicamentelor injectabile se va face în
funcție de solubilitatea substanței medicamentoase și de acțiunea urmărită .

Produse parenterale
32
Solvenții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: să corespundă normelor
de calitate prevăzute de FR , să nu reacționeze cu substanțele dizolvate , să poată fi
sterilizați, fără descompunere , să asigure stabilitatea medicamentelor injectabile , să nu
aibă acțiune farmacologică proprie , să fie bine tolerați de țesuturile organismului , să nu
dea reacții locale , să se absoarbă bine și rapid , să nu fie toxici , să fie economici.
Frecvent se utilizează apa distilată, iar în unele cazuri solvenți hidrofili și unii lipofili.

Apa distilată

Apa este solventul cel mai folosit pentru medicamentele parenterale, deoarece
este perfect suportată de organism, dizolva o mare parte din substanțe, asigura o
absorbție și o acțiune rapidă și este cea mai economică. Până în prezent numai apa
distilată este accepta tă pentru prepararea soluțiilor injectabile. Este apirogenă
aproximativ 4 ore de la colectare.
Este important de subliniat că pentru a evita apariția pirogenelor, timpul între
producția apei distilate și sterilizarea soluțiilor injectabile preparate să nu depășească 6
ore. Apă pentru preparate injectabile trebuie să fie proaspăt distilata și păstrată în
condiții care să nu permită dezvoltarea microorganismelor.

Solvenți anhidri

În formularea produselor farmaceutice sterile este uneori necesară eliminarea
apei în totalitate sau în parte. În aceste cazuri se recurge la utilizarea de solvenți anhidri
sau la asocierea lor cu apa distilată. Ca produse lipofile se folosesc uleiurile vegetale.
Un solvent anhidru este selectat cu mare atenție, el nu trebuie să fie iritant, toxic sau
sensibilizant și să nu exercite un efect advers componentelor asociate în formula
medicamentului. Principalele proprietăți ale solvenților anhidri injectabili sunt
solubilitatea și miscibilitatea cu apa , vâscozitatea , puritatea și activ itatea proprie și
inocuitatea.
Principalii solvenți anhidri miscibili cu apă sunt alcoolul etilic , glicerina ,
propilenglicolul , propietilenglicolii lichizi , glicofurolul și dimetilacetamida.

Aditivi și adjuvanți

Produse parenterale
33
Asigurarea stabilității fizico -chimice și microbiene a medicamentelor injectabile
se realizează utilizând diverse substanțe auxiliare numite – adjuvanți sau aditivi –
solubilizanti, cheletanti, izotonizanti, corectori de pH, agenți de suspensie, emulgatori ,
conservanți, antioxidanți care trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevăzute.
Principalele substanțe auxiliare utilizate pentru produsele parenterale sunt:
conservanți antimicrobieni (alcoolul benzilic , fenol , nitrat de fenil mercur , clorbutan ol),
solubilizanți, umectanți, emulgatori (dimetilecetamida , glicerina , lecitina , teofilina ,
alcool etilic , agenți de suspensie , gelatină , metilceluloză , sorbitol soluție , anestezice
locale , clorhidrat de procain ă, alcool benzilic ), substanțe tampon (acid acetic , acid
adipic , acid citric , acid lactic , acetat de sodiu , bicarbonat de sodiu ), modificatori de
tonicitate (glicerina , clorura de sodiu , sulfat de sodiu , sorbitol ), antioxidanți reducători (
acid ascorbic , bisulfit de sodiu , metabisulfit de sodiu , antioxigen ( tocoferoli – vitamina
E, esteri ai acidului ascorbic ) și sinergici ( acid tartric , acid citric , acid ascorbic ).

Produse parenterale
34
CAPITOLUL V
OBȚINEREA PREPARATELOR PARENTERALE

Produsele parenterale prezintă o grupă de forme farmaceutice care se prepară în
cantități mari, la scară industrială. Producția industrială se realizează pe baza unui
proces tehnologic, descris în fișa de fabricație, cu o serie de exigențre care au drept
scop, în toate fazele de lucru, evitarea contaminării microbiene în vederea asigurării
sterilității produsului injectabil.
Exigențele se referă la puritatea mater iilor prime , condiții speciale de fabricare ,
pregătirea echipamentului de producție , pregătirea personalului , procese tehnologice
adecvate , recipiente de condiționare și depozitare.

5.1. SPAȚII DE PRODUCȚIE

Fabricarea medicamentelor parenterale se ef ectuează în spații special amenajate,
divizate în compartimente corespunzătoare fiecărei faze a procesului tehnologic și
destinate numai acestor forme sterile. Toate compartimentele vor fi permanent
întreținute în condiții de curățenie riguroasă pentru a e vita contaminarea cu
microorganisme și praf.
Principalele compartimente sunt: compartimentul de recepție și depozitare ,
compartimentul de intrare și echipare a personalului , compartimentul de curățire și
spălare , compartimentul de uscare , compartimentul de preparare a apei distilate ,
compartimentul de preparare a formelor sterile , compartimentul de sterilizare ,
compartimentul de control organoleptic , compartimentul de finisare , compartimentul de
carantină , compartimente sterile și de preparare aseptică.[1 6]
Aerul este susceptibil de a transporta toate speciile de microorganisme.
Eliminarea microorganismelor în suspensie din aer se efectuează prin filtre sterilizante.
Filtrele sterilizante pot fi: din hârtie , celuloză , membrane de celuloză , sticlă.

5.2. ECHIPAMENTE DE PRODUCȚIE

Produse parenterale
35
Echipamentele de producție utilizate pentru fabricarea formelor farmaceutice
sterile, având în vedere scopul urmărit, sunt sterile și apirogene.
Acest echipament este compus din aparate pentru desprăfuire și sterilizare a
aerulu i, cărucioare pentru depozitarea și transportul fiolelor și flacoanelor , bancuri de
spălare din material inoxidabil , mașini de spălat, uscat și sterilizat recipientele de
condiționare primară , tancuri din oțel inoxidabil pentru prepararea soluțiilor și
suspensiilor , diferite sisteme de filtrare , pompe de transfer , aparate pentru tratarea apei
și prepararea apei distilate , mașini de condiționare sterilă , autoclave pentru sterilizarea
produselor în recipiente de condiționare definitivă , mașini automate de s ignare și mașini
de ambalare.
Tot echipamentul de producție trebuie menținut în condiții riguroase de
curățenie.Se va respecta temperatura de sterilizare indicată.

5.3. RECIPIENTE DE CONDIȚIONARE

Formele farmaceutice sterile se condiționează în recipi ente specifice: fiole,
flacoane, saci de material plastic. Alegerea tipului de recipient pentru condiționarea
primară este în funcție de forma farmaceutica sterilă, de volum, modul de administrare
și de posibilitățile de fabricare. Aceste recipiente trebui e să fie suficient de transparente ,
să nu reacționeze cu medicamentul cu care vine în contact direct , să nu permită
difuzarea în sau prin recipient a unor materiale străine , să asigure stabilitatea, sterilitatea
și conservarea.

Recipiente din sticlă

Materialul clasic preferat pentru fabricarea fiolelor și flacoanelor necesare
producției industriale de produse sterile cât și a laboratoarelor de soluții sterile, îl
constituie sticla incoloră sau cea colorată brun.În funcție de rezistenta hidrolitică pe care
o prezintă, sticla este clasificată în 4 grupe:
– tipul I – sticla neutră sau sticle boro -silicat, cu rezistenta hidrolitică înaltă
– tipul II – sticla silico -sodica -calcică tratată la suprafață
– tipul III – sticla silico -sodica -calcică obținută cu r ezisțentă înaltă hidrolitică
moderată

Produse parenterale
36
– tipul IV – sticla silico -sodica -calcică obișnuită cu rezisțentă hidrolitică joasă.
Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei feluri de
sticlă, dar diferențiat, de la o formă farmaceutica la a lta.

Fiole
Sunt recipiente de sticlă de formă variabilă în general cilindrică, terminate cu o
prelungire la unul sau la ambele capete care se închid prin fuziune și sudare la flacără.
După compoziție fiolele pot fi incolore sau colorate (brune).
Sunt pr eferate fiolele incolore care permit observarea continuă a conținutului
însă se utilizează și cele brune pentru unele substanțe fotosensibile.

Condiții de calitate :
– să aibă forma și capacitate corespunzătoare
– să fie uniforme și cu capilarul bine cen trat
– să fie incolore sau cu slabe nuanțe verzui sau uniform colorate
– să fie perfect centrate
– să prezinte rezistenta hidrolitică la sterilizare
– să aibă o stabilitate chimică corespunzătoare
– lipsă: calciu, plumb și zinc.

Forma fiolelor :
– tip A – cu două variante: închisă și deschisă, ele prezintă formă cilindrică, cu
fund plat și o tijă mai îngustă, care se prelungește la un capăt,
– tip B – sunt fiole tot cilindrice, dar cu fundul emisferic,
– tip C – fiole efilate la ambele capete.

Fiolele sunt considerate cele mai corespunzătoare recipiente pentru
condiționarea lichidelor injectabile de volum mic. Ele asigură o bună stabilitate a
conținutului. Înainte de a intra în procesul de producție fiolele sunt supuse unui control
obligatoriu privind: capacitatea, rezistenta la sterilizare, etanșeitatea, stabilitatea
chimică, rezistența hidrolitică.

Pregătirea fiolelor

Produse parenterale
37
Tăierea fiolelor
De cele mai multe ori, fiolele sunt livrate cu vârful închis. Prin aceasta se evita
impurificarea cu praf sau contaminarea cu microorganisme. Tăierea fiolelor se poate
realiza la un număr mic de fiole cu ajutorul unei pile mici din oțel în formă de lamă
având una din margini dințate fin. În industria modernă de condiționare se folosesc fi ole
cu vârful deschis.

Spălarea fiolelor
Fiolele tăiate trebuie să fie bine spălate în interior înainte de a fi umplute cu
soluție injectabilă. Spălarea se face în scopul de a îndepărta eventualele particule solide.

Uscarea fiolelor – se efectuează în e tuve la 140 – 160°C.

Signarea fiolelor – inscripționarea
Signarea – este operația care se efectuează după uscarea fiolelor goale sau după
sterilizare și constă în înscrierea pe fiole a unui text care cuprinde denumirea
produsului , concentrația , numărul șarjei. Signarea se face cu mașini automate, cu
cerneală litografică de diferite culori în funcție de natura produsului său modul de
administrare astfel:
– medicamente active și foarte active – culoarea roșie
– administrare i.m. sau s.c. – culoare albastră
– administrate i.v. – culoare verde
– uz veterinar – culoare neagră
Fiolele brune se signeaza cu cerneală galbenă sau albastră.

Flacoane multidoza
Aceste recipiente sunt flacoane de sticlă mici, prevăzute cu dop de cauciuc, fixat
ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu, care asigură și protecția. Sunt
utilizate pentru condiționarea medicamentelor injectabile sub formă de pulberi
liofilizate, comprimate pentru soluții sau suspensii injectabile, care se prepară 'ex
tempore' sau chiar a preparatelor injectabile multidoză sub formă de soluții.

Umplerea fiolelor
După spălarea și uscarea fiolelor urmează umplerea lor. Cantitate de preparat

Produse parenterale
38
injectabil introdus în fiole trebuie să fie mai mare spre a se putea scoate cu seringa
cantitatea notată pe etichetă. Aparatura care servește la umplerea fiolelor trebuie să
corespundă următoarelor condiții:
– să realizeze umplerea rapidă și exactă a fiolelor
– să prezinte cât mai puține posibilități de contact cu materiale care ar putea
produce modificări în calitatea preparatului
– să poată fi ușor demontate pentru a putea fi spălate.

Închiderea fiolelor
Se face prin sudarea vârfului la o flacără de gaz. În acest scop se folosesc becuri
speciale care permit comb ustia cât mai completă a gazului. Becul de închidere al
fiolelor comunică prin două orificii cu sursa de gaz și cu un compresor de aer. O metodă
mai expeditivă constă în încălzirea vârfului fiolei până la incandescentă. Se apuca vârful
cu o pensă metalică și se trage repede. Se formează un fir care se rupe. Vârful se
menține în flacără până se întărește și se rotunjește.

Dopuri de cauciuc

Se utilizează pentru închiderea și asigurarea etanșeității flacoanelor de sticlă
multidoză sau a flacoanelor pentru so luții parenterale de volum mare. Sunt fabricate din
cauciuc, polimer organic macromolecular din clasa elastomerilor, de origine naturală,
semisinteză sau sinteză.
Ca și condiții de calitate se identifică: să asigure etanșeitatea , să nu modifice
calitățile fizico -chimice prin sterilizare la autoclav , să permită pătrunderea acului
seringii fără a se disloca fragmente de dop , să fie suficient de elastice , să fie compatibile
cu substanțele și solvenții utilizați la prepararea medicamentelor parenterale.
Deoarec e dopurile sunt confecționate din materiale care au tendința de a absorbi
conservanții conținuți în unele soluții injectabile preparate pe cale aseptică, se
recomanda păstrarea dopurilor într -o soluție care conține același conservant, dar într -o
concentraț ie dublă față de cea care exista în soluția injectabilă.
Înainte de folosire dopurile sunt supuse operațiilor de spălare – sterilizare –
depirogenare. Sterilizarea dopurilor se face cu vapori sub presiune.

Capsule metalice

Produse parenterale
39
Sunt flacoane multid oză astupate cu dopuri care sunt fixate cu ajutorul unei
armaturi metalice din aluminiu. În cazul flacoanelor cu soluții parenterale de volum
mare, se utilizează o armătură metalică dublă, una perforata și o a două sub formă de
capsulă pentru protecție .Ca psulele se spală cu apă, se fierb o oră în apă distilată și se
usucă în casolete la etuvă.

Seringi
Sunt utilizate pentru administrarea preparatelor parenterale în volum mic.
Seringa este un recipient de sticlă cilindric, gradat, pentru dozarea soluției. Se folosesc
două tipuri de seringi: cea hipodermică și cea tuberculinica.
Seringile tuberculinice au dimensiuni mici, cu o capacitate până la 1 ml, sunt
gradate în diviziuni de 0,1 ml sau 0,01 ml și se utilizează pentru efectuarea unor teste
intradermice sau vaccinuri. Seringile hipodermice au capacitatea de la 2 – 50 ml și sunt
gradate în ml și subdiviziuni. Pistonul și acele pentru injectare sunt din material
inoxidabil, de diferite dimensiuni. Vârful acelor poate avea diferite mărimi, ele se aleg
în fun cție de vâscozitatea preparatului injectabil, de calea și locul de administrare.

Recipiente din plastomeri
Aceste recipiente reprezintă o condiționare industrială modernă a soluțiilor
injectabile, sunt ușoare, incasabile, rezistente la șoc, pot fi ușor transportate și stocate,
fiind indicate a fi folosite o singură dată. Marele avantaj îl constituie securitatea de
administrare – absența contaminării microbiene în momentul perfuzării prin utilizare de
pungi suple, care nu necesită intrarea aerului .
Plastomerii au o structură macromoleculară de natură organică, sunt polimeri
înalți, formați din catene foarte lungi. Se disting: polimerii termoplastici , care pot fi
topiți și prelucrați și polimeri termorezistenți , care sunt infuzibili.
Condiții de calitate
– să fie transparente pentru a permite controlul vizual al conținutului
– să aibă o permeabilitate scăzută fata de vaporii de apă, aer, solvenți de la
exterior către interior și invers
– să prezinte rezistenta mecanică la transport și depozitar e
– să aibă stabilitate la îmbătrânire
– să fie compatibile cu soluțiile sterile conținute
– să se poată steriliza

Produse parenterale
40
– să nu conțină impurități pirogene
– să nu conțină arsen, iar metalele grele numai în limitele admise
– să nu aibă efect toxic, respec tiv citotoxic
– să nu aibă acțiune hemolitică.
La ora actuală nici un plastomer nu îndeplinește toate condițiile impuse
recipientelor pentru condiționarea preparatelor injectabile, totuși polietilena,
polipropilena și clorura de polivinil sunt cele mai la rg utilizate în acest domeniu.

5.4. CONTROLUL CALITĂȚII

În cursul procesului de fabricație a formelor injectabile se efectuează controale
la fiecare fază de lucru. Controlul calității produsului finit, gata ambalat, stocat în
depozitul întreprinderii este efectuat de personal calificat în laboratorul de analiza . În
urma acestui control se eliberează un buletin de analiza.
Calitatea medicamentelor injectabile se controlează după F.R. a X -a și norme
interne de fabricație prin efectuarea unor examene fizice, chimice, microbiologice și
biologice.
Principalele contr oale privesc:
– aspectul:
– soluțiile injectabile trebuie să fie lipsite de particule în suspensie
– suspensiile injectabile trebuie să fie omogene după agitare
– emulsiile injectabile trebuie să se mențină omogene pe durata de valabilitate
– pulberile pentru suspensii sau soluții injectabile trebuie să se disperseze
uniform
– culoarea – se compara soluția injectabilă cu etalonul de culoare din F.R. a X -a
– pH-ul – trebuie să fie pe cât posibil apropiat de neutralitate.
Soluțiile injectabile prezintă un pH care variază între 2,5 – 9,5.
Controlul impurităților pirogene este obligatoriu pentru medicamente care se
administrează în volume mari, peste 10 – 15 ml, de asemenea și pentru toate materiile
prime.

Produse parenterale
41

CAPITOLUL V I.
FORME PARENTERALE

6.1. FORME PARENTERALE CU ELIBERARE CONVENȚIONALĂ

Eliberarea substanței medicamentoase este foarte rapidă în cazul soluțiilor
injectabile i.v. și rapidă pentru celelalte cai parenterale.
În această clasă sunt incluse următoarele forme farmaceutice parenterale:
– soluții injectabile apoase
– pulberi sterile
– comprimate pentru soluții injectabile.

6.1.1 Soluții injectabile apoase

Fabricarea industrială a soluțiilor injectabile apoase se realizează pe baza unei
fise și este divizată în loturi sau șarje de producție. Fazele procesului tehnologic sunt
următoarele: cântărire , dizolvarea și completarea la masa prevăzută , filtrarea soluției ,
repartizarea soluției în fiole sau flacoane , umplerea fiolelor și flacoanelor , sigilarea ,
închiderea recipientelor , sterilizarea , signarea fiolelor , verificarea închiderii și controlul
vizual al fiolelor , marcare, grupare, ambalare , depozitare, expediție și controlul în
timpul fabricării.

6.1.2 Pulberi sterile

Substanțele solide hidrolizabile se condiționează sub formă de pulbere uscată sau
liofilizată și sterilizată. Liofilizarea se datorează produsului finit – corp poros – avid de
apă (liofil).În industria de medicamente pentru antibiotice se utilizează linii de
condiționare aseptică, în întregime automatizate.
Aceste linii sunt construite după schema următoare: spălarea și sterilizarea
flacoanelor , aprovizionarea mașinii cu pudră sterilă , umplerea și închiderea flacoanelor ,

Produse parenterale
42
sigilarea cu capac de aluminiu , marcare , grupare și ambalare .Pudrele sterile se
utilizează ca atare sau se dispersează într -un solvent steril prin agitare înainte de
întrebuințare, formând o soluție cu o suspensie 'ex tempore'.

6.1.3 Comprimate pentru soluții injectabile

Mai puțin frecvent decât pulberile sterile, se utilizează comprimatele pentru
soluții injectabile. În acest caz substanța medicamentoasă este prelucrata sub formă de
comprimate sterile care sunt condiționate în fiole sau flacoane sterile, cu gât larg.
În general un recipient conține un singur comprimat, care servește pentru
prepararea soluției injectabile prin dizolvare într -un solvent steril prezentat în același
ambalaj sau nu, prin agitare.

6.1.4 Preparate perfuzabile
Formele farmaceutice perfuzabile se d efinesc ca fiind, emulsii ulei în apa sau
soluț ii apoase, izotonice, sterile ș i apirogene, care sunt administrate pacieniț ilor
intravenos, în volume de 1000 de ml sau mai mari, prin intermediul unor dispozitive
numite perfuzoare.[19]
Istoricul apariț iei formelor perfuzabile se aseamnă cu cel al formelor injectabile.
În F.R. ediț ia a VI -a apar primele forme fa rmaceutice perfuzabile, dar tocmai î n F.R.
editia a VIII -a, suplimentul I apare prima delimitare a acestora de preperatele
injectabile.[19]
F.R. a X -a conține o monografie “Infundibilia” c e cuprinde un numar de 16
monografii de produse perfuzabile.
Preparatele perfuzabile prezintă o serie de caracteristici:
-formele perfuzabile se adminis treazî numai intravenos
-formele perfuzabile s e adminiserază î n volume de 100 ml pana la 1 -2L între-un interval
de 24 ore
-durata administrarii este îndelngată, de la 30 minute pana la 1 -2 ore
-formele perfuzabile sunt în general soluț ii apose
-în formele per fuzabile nu se adaugă conservanț i[17]

Utilizarea formelor farmaceutice perf uzabile prezintă unele avantaje si dezavantaje.

Produse parenterale
43
AVANTAJ ELE utilizării formelor perfuzabile :
– datorită faptului că sunt în general soluț ii apoase sunt vehiculate cu usurință în
circulaț ia sng uină ș i asimilate în organism
-se pot utiliza pe ntru rehidratare, alimentare artificia lă și administrarea tratamentului
medicamnetos
-se pot utiliza pen tru administratrea unor substanț e avand rol de vehicul
-pot avea efect sistemic direct, prin diluarea concentraț iilor mari de medicamnet din
circulaț ia sangunia
-se pot utiliza ca metodă de administrare a unui tratament atunci cȃnd celalte căi de
administrare nu pot fi folosite (în caz de inconstiență sau vomitisme)
-evitarea primului pasaj hepatic
-se pot utiliza pentru administrarea de sange în cazul unor pierderi mari.[20]

DEZAVANTAJELE utilizării formelor perfuzabile :
– este o metodă care lezează ț esuturile prin adminitrare
– durata administrarii este îndelungată
– complicaț ii la asocierea cu unule substanț e medicamentoase
– refuzul unor pacienț i de a li se administra
– risc crescut de contaminare cu microorganisme
– în caz de administrare incorectă pot să apară : septicemii , infecț ii fungice, hepatite
– se administrează numai î n spital, sub supravegh erea personalului calificat
– fabricare aseptică ș i costisitoare . [20]

DESCRIEREA PREPARATELOR PERFUZABILE
-din punct de vedere al aspectului, trebiuie să fie limpezi , asta înseama lipsa
particulelor î n suspensie
-emulsiile perfuzabile dupa ce au fost agitate trebuie să prezinte un aspect omogen și
fara semne de separare a fazelor
-diametrul particulelor fazei dispersate este de 5 µm
-soluț iile perfuzabile trebuie să se prezinte incolore, dacă apare o colorație acesta nu
trebuie să depasească valoarea etalonului stabilit la monografi a reespectivă
-pentru preparatele perfuzabile pH -ul se stabileste potentiometric
-în recipientele de condiționare volumul preparatelo r perfuzabile trebuie să fie suficient
pentru prelevare ș i administrare

Produse parenterale
44
-pentru preparatele perfuzabile este nevoie ca vol umul de produs să fie cel puț in egal cu
cel menționat pe etichetă
-pentru steri lizare se folosec metode asemană toare cu cele ale pr eparatelor injectabile
percum ș i cele prevazute la mongrafia “Infundibilia”
– conservarea se face î n recipiente închse etanș , sterilizate, securizate di n materal plestic
sau din sticlă
-pentru obți nerea prepa ratelor perfuzabile toate operaț iile se re alizeaza î ntr-un ciclu
continuu.[21]

FORMULAREA Ș I PREPARAREA PRODUSE LOR PERFUZABILE:

– substanțele active utlizate se dizolvă sau se emulsionează în apă și se completază la
masa specificată
– soluțiile perfuzabile se izotonizează
-pentru formulare se folosec materiile prime menționate î n monografia medicamentelor
perfuzabile și trebuie să corespundă no rmelor î n vigoare prevazute de farmacopee.
– prepararea produselor perfuzabile nu se deosebeș te de cea a preparatelor injectabile ; la
parare nu se admite adaugarea de conservanț i pentru evitarea dezvoltă rii
microorganismelor sau de soluți ilor tampon care s ă intervnă prin modificarea pH -ului
– la preparare este nevoie să se țina cont de stabilitatea fizică , chimică și microbiologică .
– filtrarea se face prin materialele adecvate și este necasară pentru a se obț ine preparare
limpazi , dupa care se coditioneză în recipientele adecvate.

Cele ma i potrivite recipiente de condiți onare:
– flcoane de sticlă de diferi te capacitaț i, prevazute cu sistem de gradaț ie, cu pereții groș i
pentru rezis tență termică , prevazute cu dopuri de cau cuic si garnitură metalică
– dispozitive din material plastic sub diverse forme și capacităț i: pungi, saci, flacoane
rigide sau semi -rigide
-mase le plastice cel mai des folosite pentru obtinera recipientelor de condiț ionare sunt:
polietilena, polipropilena, policlorura de vinil si poliamida
-recipientele trebu ie să fie curate, uscate ș i lipsite de microorganisme sau impuritaț i.[19]

Produse parenterale
45

CLASIFICAREA PREPARETELOR PERFUZABILE:
-preparate perfuzabile pentru restabilirea echilibruli hidro -electrolitic
-preparate perfuzabile pentru restabilirea echilibruli acido -bazic
-preparate perfuzabile care înlocuiesc pasma
-prepare te perfuzabile cu rol medicamentos
-preparate perfuzabile cu substanțe energetice
-preparate prfuzabile folosite în metabolismu l reconstituant
-preparate perfuzabile pentru dializă peritoneală și hemolitică.[20]

6.2. FORME PARENTERALE CU ACȚIUNE PRELUNGITĂ

Acestea sunt forme farmaceutice cu eliberare modificată, la care viteza de
eliberare a substanței medicamentoase este schimbată voit și este legată de
formulare.Formele retard – se referă la medicamentele la care efectul terapeutic se
produce într -o perioa dă de timp mai lungă prin eliberarea treptat a substanței din forma
farmaceutică.
În sens restrâns se referă mai ales la medicamentele care se administrează oral.
Denumirea de forme depot – se utilizează pentru medicamentele cu acțiune prelungită,
dar în general se referă la formele administrate parenteral. La aceste forme viteza de
eliberare a substanței este mult mai lentă decât aceea a unei forme cu eliberare
convențională destinată aceleiași cai de administrare.
Metode de prelungire a acțiunii unui inj ectabil:
– metode fizice – implanturi și pompe infuzoare
– suspensii apoase sau uleioase
– utilizarea de vehicule uleioase

– metode chimice – transformarea chimică a substanței

– metode farmacologice – injectare i.m. în loc de i.v.
– administrarea simultană a unui vasoconstrictor
– blocajul eliminării renale.
Din grupa formelor cu acțiune prelungită fac parte soluții injectabile cu vehicule

Produse parenterale
46
apoase vâscoase , soluții injectabile uleioase , emulsiile injectabile , implanturi ,
suspensiile injectabile apoase și sisteme infuzoare.
6.2.1 Soluțiile injectabile cu vehicule apoase vâscoase

Injecțiile apoase depot sunt preferate de pacienții deoarece sunt mai puțin
dureroase.
Utilizarea substanțelor macromoleculare în soluții apoase ca vehicule pentru
injectabile realizează o prelungire a acțiunii acestora.

6.2.2 Soluțiile injectabile uleioase

Soluțiile injectabile cu uleiuri vegetale se administrează pe cale i.m. profundă.
Sunt puțin dureroase la injectarea unor volume mici și se absorb lent. Nu se
administrează pe altă cale. Injectare pe cale i.v. produce embolie.

6.2.3 Emulsiile injectabile

Sunt forme sterile lichide destinate administrării pe cale i.v.Emulsiile injectabile
i.v. impun metode de preparare în condiții aseptice și necesită îndeplinirea următoarelor
cerințe:
– fizico -chimice – stabilitate fizică
– particule sub 2 μm
– să fie sterilizabile
– stabilitate chimică

– biologic – fără efecte secundare
– toate componentele să fie biotransformate sau excretate

– practice – să fie stabile la temperaturi extreme
– preț de cost convenabil.

Produse parenterale
47
6.2.4 Implanturile
Sunt forme farmaceutice solide sub formă de comprimate mici, sterile, destinate
a fi aplicate sub piele prin incizarea acesteia aseptic cât și i.m. sau intraarticular. Ele se
utilizează pentru prelungirea acțiunii substanței și obținerea unui efect prelungit.

Produse parenterale
48
CAPITOLUL VI I.
BIOFARMACIA ȘI BIODISPONIBILITATEA

După administrarea unui medicament transferul substanței medicamentoase pe
care acesta o conține până la receptori în biofaza este influențat de numeroși factori.
Acești factori pot fi clasificați în trei categorii:
– factori dependenți de substanță medicamentoasă
– factori fiziologici și patologici
– factori le gați de forma farmaceutică.
Toți acești factori pot modifica viteza de absorbție a substanței medicamentoase
și cantitatea absorbită în circulația generală, adică biodisponibilitatea sistemică a
acesteia și pot influența de asemenea distribuția, metabolism ul și eliminarea substanței
medicamentoase.
7.1. Biofarmacia

Urmărește optimizarea efectului terapeutic al substanțelor medicamentoase prin
formularea unor medicamente cu o biodisponibilitate corespunzătoare și administrarea
lor rațional în funcție de proprietățile farmacocinetice ale substanțelor medicamentoase.
Biodisponibilitatea are din acest motiv o importanță deosebită în farmacolo gia
clinică și în tehnologia farmaceutică întrucât reprezintă unica modalitate practică prin
care efectul terapeutic sau toxic poate fi controlat. Biodisponibilitatea poate fi
considerată o noțiune care se referă la eficienta absorbției unor substanțe
medi camentoase în organism în biofaza.
7.2. Biodisponibilitatea

A fost definită prin cantitatea de substanță medicamentoasă care se absoarbe din
doză administrată sub forma unei forme farmaceutice în circulația generală și viteza
acestui proces.
Biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase din formele farmaceutice
reprezintă un criteriu de calitate al acestora care poate influența eficienta terapeutică,
precum și frecvența și intensitatea reacțiilor secundare nedorite. Prin controlul asupra

Produse parenterale
49
factorilor farmaceutici care influențează biodisponibilitatea se poate ajunge la realizarea
unor medicamente cu o biodisponibilitate cunoscută.
Medicamentul injectat parcurge câteva etape de la locul de injectare până în
circulația generală și anume:
– difuzi a în interiorul medicamentului până la interfața cu lichidul biologic de la
locul administrării
– difuzia prin lichidul biologic până la membrana biologică
– difuzia prin membrana biologică a vasului sanguin în sânge
– difuzia prin sânge
– distribuția
– viteza de pătrundere.
Viteza de absorbție este direct proporțională cu concentrația în medicament. În
cazul suspensiilor apoase cedarea substanței medicamentoase este mai mare decât din
soluții datorită dizolvării din particule suspendate. Biodisponibilit atea substanței
medicamentoase din produse injectabile administrate intramuscular sau subcutanat
depinde de tipul formei farmaceutice și de formularea acesteia.

Produse parenterale
50
C O N C L U Z I I

Căile parenterale reprezintă una din cele mai importante posibilități de
administrare a medicamentelor ocoleste tubul digestiv. Dat fiind faptul ca în afara
injectiilor și alte căi ocolesc tubul digestiv (ex: calea respiratorie), noțiunea de cale
parenterală a fost reconsiderată, păstrand în sfera ei numai calea injectabilă de
administrare a medicamentelor.
Injecția consta în introducerea substantelor medicamentoase în organism, prin
intermediul unor ace care traversează tesuturile, acul fiind ada ptat la seringă. Alegerea
caii de administrare a injectiilor depinde de scopul injecției, rapiditatea necesară a
efectului prescris și de compatibilitatea țesuturilor organismului cu substanța injectată.
Alegerea caii de efectuare a injecției este facută d e catre medic în functie de
scopul urmarit, rapiditatea efectului și compatibilitatea tesuturilor cu substanta
injectata. În general absorbția substanței medicamentoase este totală deoarece ea este un
transfer direct al medicamentelor în lichidele de dist ribuție a organismului, sânge și
fluidele țesuturilor. Prin injectare se obține cel mai rapid efect al unui medicament.
În funcție de calea de administrare parenterală și de gradul de dispersie a
substanței în forma farmaceutică se poate obține un efect in stantaneu cu o durată de
câteva minute sau o acțiune prelungita.Irigarea locului de injectare are un rol deosebit
de important in eliberarea substanței medicamentoase.

Produse parenterale
51
BIBLIOGRAFIE

1. Sіpos Еmеsе, Cіurba Adrіana – Tеhnologіе farmacеutіcă pеntru asіstеnțі, Еd.
Unіvеrsіty Prеss, Tg. Murеș, 2003, p.51
2. Valеntіn Stroеscu, Bazеlе farmacologіcе alе practіcіі mеdіcalе, Еdіțіa a VІІ -a,
Еdіtura Mеdіcală, Bucurеștі 2001;p.52
3..Sorіn Lеucuța – Tеhnologіе farmacеutіcă іndustrіală, Еd. Dacіa, 2001;p.44
4. Aurеlіa Nіcolеta Crіstеa – Farmacologіе gеnеrală, Еd. Dіdactіcă șі Pеdagogіcă,
Bucurеștі, 1998;p.43
5. Valеntіn Stroеscu, Bazеlе farmacologіcе alе practіcіі mеdіcalе, Еdіțіa a VІІ -a,
Еdіtura Mеdі cală, Bucurеștі 2001;p.63
6. Aurеlіa Nіcolеta Crіstеa – Famacologіе gеnеrală, Еd. Dіdactіcă șі Pеdagogіcă,
Bucurеștі, 1998;p.54
7. Sorіn Lеucuța – Tеhnologіе farmacеutіcă іndustrіală, Еd. Dacіa, 2001;p.55
8. Sіpos Еmеsе, Cіurba Adrіana – Tеhnologіе farmacе utіcă pеntru asіstеnțі, Еd.
Unіvеrsіty Prеss, Tg. Murеș, 2003,p.52
9. Valеntіn Stroеscu, Bazеlе farmacologіcе alе practіcіі mеdіcalе, Еdіțіa a VІІ -a,
Еdіtura Mеdіcală, Bucurеștі 2001;p.71
10. Sorіn Lеucuța – Tеhnologіе farmacеutіcă іndustrіală, Еd. Dacіa, 2001;p.38
12. Aurеlіa Nіcolеta Crіstеa – Farmacologіе gеnеrală, Еd. Dіdactіcă șі Pеdagogіcă,
Bucurеștі, 1998;p.34
11. Handbook of Radiopharmaceuti cals. Radiochemistry and Applicati ons, 2003,
John Wiley @Sons Ltd., ISBN 0 471 49560 3
12. Simona Negre ș, Dumitru Dobrescu – Memorator de farmacologie alopată,
Ediția XXIV, Editura Universitară, Bucure ști, 2018
13. Gopal B. Saha , Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 2004, Springer, ISB0 -10:
0-387-40360 -4
14. Alessandra Canner, Ghita Rahal , Physics for Medical Ima ging Applicati ons
edited by Yves Lemoigne, , 2007, Sp ringer , ISBN -10 1-4020 – 5650 -8.
15. Gopal B. Saha , Physics and Radiobiology of Nuclear Medicine, , 2006,
Springer, ISBN -10: 0 -387-30754 -0

Produse parenterale
52
16. Valеntіn Stroеscu, Bazеlе farmacologіcе alе practіcіі mеdі calе, Еdіțіa a VІІ -a,
Еdіtura Mеdіcală, Bucurеștі 2001; p.66.
17. xxxx – Farmacopeea Rom ȃnă, Editia a X -a, Editura Medicală -Bucuresti, 1993 .
18. xxx – European Pharmacopoeia, Editia a IX -a
19. https://graduo.ro/cursuri/farmacie/preparate -perfuzabile –
318025#&gid=null&pid=1
20. https://www.scribd.com/doc/147617815/Preparate -Perfuzabile -2007
21. file:///C:/Users/User/Downloads/Parenterale.pdf