Profilul Histopatologic, Imunohistochimic Si Molecular al Pacientilor Diagnosticati cu Neoplasm Bronhopulmonar Avansat In Perioada 2010 2011 Si Corelatia cu Evolutia Bolii

Lucrare de licență

PROFILUL HISTOPATOLOGIC, IMUNOHISTOCHIMIC ȘI MOLECULAR AL PACIENȚILOR DIAGNOSTICAȚI CU NEOPLASM BRONHOPULMONAR AVANSAT ÎN PERIOADA 2010-2011 ȘI CORELAȚIA CU EVOLUȚIA BOLII

Introducere

I Partea teoretică

1.Anatomia aparatului respirator

1.1. Plămânii

1.1.1.Structura plămânului

1.1.2.Vascularizația plămânului

1.1.3.Inervația plămânului

1.1.4.Limfaticele plămânilor

1.2.Pleurele

2.Histologia aparatului respirator

2.1.Căile aeriene intrapulmonare

2.1.1.Bronhiolele

2.1.2.Alveolele

3.Fiziologia aparatului respirator

3.1.Mecanismul ventilației

3.2.Reglarea chimică al respirației

4.Epidemiologia cancerului pulmonar

4.1.Distribuție pe grupuri de vârstă

4.2.Distribuție în funcție de sex

5. Etiopatogenie și factorii de risc

5.1.Fumatul

5.2.Factorii ocupaționali

5.3.Poluarea atmosferică

5.4.Antecedente heredocolaterale de cancer pulmonar

6.Cancerul Pulmonar

6.1.Clasificarea cancerului pulmonar

6.1.1.Clasificarea histopatologică

6.1.2.Forme anatomo-clinice

6.1.2.1.Carcinom cu celule scuamoase

6.1.2.2.Carcinom cu celule mici

6.1.2.3.Adenocarcinomul

6.1.2.4.Carcinom nediferențiat cu celule mari

7. Diagnosticul cancerului bronhopulmonar

Clinic:

7.1.Anamneza și examenul obiectiv

7.2 Simptomele clinice

Paraclinic:

7.3.Radiografia toracică

7.4.Tomografia computerizată

7.5.Rezonanța magnetică nucleară

7.6.Tomografie cu emisie de pozitroni(PET CT)

7.7.Scintigrafia osoasă

7.8.Bronhoscopie

7.9.Examen citologic al sputei

8.Toracocenteză

8.1.Proceduri chirurgicale cu scop diagnostic

2324

8.2.Testele de laborator

8. Diagnostic diferențial

9. Stadializare

10. Genetica bolii canceroase

10.1.Genele implicate în producerea cancerului

10.1.1. Oncogenele

10.1.2. Genele tumor-supresoare

10.1.3. Genele de reparare a leziunilor ADN

10.1.4. Alte gene asociate cu susceptibilitatea de dezvoltare a unor tipuri specifice de cancer

10.2. Genele supresoare ale creșterii tumorale

11. Mutații genice

11.1. EGFR în neoplasm bronhopulmonar

11.2. Mutațiile KRAS

11.3. Mutația BRAF V600E

12. Imunohistochimia

13. Tratamentul cancerului bronhopulmonar

13.1.Cancerul bronhopulmonar fără celule mici

13.1.1.Boala localizată – stadiul I și stadiul II

13.1.2.Boala avansată loco-regional – stadiul IIIA și stadiul IIIB

13.1.3.Boala metastatică – stadiul IV

13.2.Cancerul bronhopulmonar cu celule mici

13.2.1.Cancerul bronhopulmonar cu celule mici- stadiul limitat

13.2.2.Cancerul bronhopulmonar cu celule mici extins

13.3.Terapia fotodinamică

13.4.Ablație cu radiofrecvență

13.5.Terapiile experimentale

14.Evuluție și prognostic

II Partea practică Introducere

Obiectivul studiului

15.1.Analiza lotului în funcție de sex

15.2.Analiza lotului în funcție de vârstă

15.3.Analiza lotului pe stadii de boală

15.4.Analiza lotului în funcție de tip histopatologic

15.5.Testările moleculare

15.6.Cazuri care au beneficat tratament molecular

15.7.Pacienți care au beneficat tratament molecular

15.8.Analiza supraviețuirii pe întregul lot

16.Discuții

17.Conclizii

ANATOMIA TRACTULUI RESPIRATOR

Aparatul respirator este alcătuit din totalitatea organelor care au rolul de a asigura preluarea oxigenului din aerul atmosferic și eliminarea bioxidului de carbon din organism.(11)

Este alcătuit din două categorii de organe : – căile respiratorii ( fosele nazale, faringe, laringe, trahee și cele două bronhii principale ) – plămânii

Plămânii

Plămânii sunt principale organe ale aparatului respirator. La nivelul lor are loc schimbul alveolar de gaze.(11)

Ocupă aproape întreaga cavitate toracică, cu excepția mediastinului, care se află în zona centrală.

Partea inferioară a plămânului ajunge până la diafragm, partea superioară depășește perechea întâi de coaste.

Greutatea media a plămânilor la adult este de aproximativ 1200g. Plămânul drept este mai greu decât cel stâng.

Figura 3. Structura plămânului

– 1 –

Cantitatea maximă de aer pe care pe care o conține cei doi plămâni este 4500-5000 cmc.

Plămânul este foarte elastic, moale și spongios. Culoarea normală a plămânului la adult este

cenușie.

Plămânii sunt formați din lobi, fiecare lob este format din segmente. Fiecare plămân este format din câte zece segmente care este unitatea morfologică și funcțională a plămânilor.

Structura plămânului

Din punct de vedere structural sunt constituiți din : (11)

arborele bronșic

lobuli

ramificațiile vaselor pulmonare si bronșice

nervi și vase limfatice

Bronhia principală se împarte în bronhii lobare iar aceasta în bronhii segmentare. Bronhiile segmentare se divide in bronhiole lobulare care se ramifică în trei bronhiole terminale care la rândul lor se divid în bronhiole respiratorii, terminându-se cu acini pulmonari. 30-50 acini pulmonar formează un lob pulmonar.

Formațiunea cea mai caracteristică din structura plămânului este alveola. Are formă sferică, măsurând 150 μ. Alveolele au forma unui sac cu peretele foarte subțire.
În cei doi plămâni există 4-6 milliarde de alveole, realizând o suprafață de aproximativ 160 m2.

Se găsește o bogată rețea în jurul alveolelor. (20) Membrana alveolo-capilară este formată din epiteliul alveolar și peretele capilarului.La nivelul acesta are loc schimbul de gaze dintre alveola și sânge.

Vascularizația

Vascularizația plămânilor este dublă : – funcțională și nutritivă

Vascularizația funcțională este asigurată de artera pulmonară dreaptă si stângă. Aparține micii circulații și aduce la plămâni sânge încărcat cu bioxid de carbon. (CO2).

– 2 –

Ramurile arterei pulmonare au originea în ventriculul drept, după procesul de hematoză sângele oxigenat este preluat din patru vene pulmonare și transportat în atriul stâng.(11)

Vascularizația nutritivă este reprezentată de câtre arterele bronșice. Sunt ramuri din aorta toracică și aduc sânge încărcat cu oxigen la plămân. Sângele venos ajunge la sistemul venos azygos din plămân care se termină în vena cavă superioară. Vascularizația nutritivă aparține marii circulații a plămânului.

Inervația plămânilor

La nivelul pediculului pulmonar fibrele nervoase formează un plex anterior și unul posterior. Fibrele nervoase ce însoțesc bronhiile intrapulmonare și arterele, sunt simpatice și parasimpatice.(11)

Fibrele simpatice reglează debitul sanguin pulmonar și calibrul vaselor, deci sunt vasomotoare. Au și acțiune miorelaxantă asupra musculaturii bronhice.

Fibrele parasimpatice sunt distribuite într-o rețea numeroase sinapse cu la nivel intrapulmonar.

Limfaticele plămânilor

Limfaticele plămânilor se grupează in două :

– subpleurale care sunt superficiale, merg în profunzime unde se întălnesc cu limfaticele intrapulmonare , care sunt situate perilobular ( penru că în lobuli nu există vase limfatice)

– intersegmentar

– peribronhovascular.(12)

Vasele limfatice trec prin nodulii limfatici pulmonari, bronhopulmonari, traheobronhici, mediastinali anteriori și mediastinali posteriori.

– 3 –

PLEURELE

Plămânul este învelit de o membrană seroasă, numită pleură. (11)

Pleura este fromată din două foițe :

foiță viscerală care învelește plămânul

foiță parietală care tapetează pereții cutiei toracice

Aceste două foițe delimitează între ele o cavitate virtuală, numită cavitate pleurală, în care există o presiune negativă.

Figura 4. Structura pleurei

În cavitatea plaurală se află lichidul pleural, un lichid seros care favorizează aderența și alunecarea foițelor în timpul mișcărilor respiratorii.

HISTOLOGIA PULMONARĂ

2.1. Căile aeriene intrapulmonare

Bronhiile au o structură asemănătoare cu cea a traheei. Sunt formate din patru straturi: (22)

Epiteliul care tapetează bronhiile, este pseudostratificat, prismatic, ciliat. Este alcătuit din celule cilindrice ciliate, celule bazale, celule intermediare, celule caliciforme și celule neuroendocrine.

Submucoasa arborelui bronșic conține în stroma conjunctivă laxă, glande seromucoase, fibre musculare netede în proporții variabile și fibre

Figura 6. Țesutul bronhiilor

elastice dispuse în benzi longitudinale.

– 4 –

Cartilajul hialin diminuă progresiv, pe măsură ce calibrul bronhiilor se reduce.

Adventiția este alcătuită din țesut conjunctiv dens, conține infiltrații limfoide, dispuse la locul de ramificare al bronhiilor.

2.1.1. Bronhiolele

Căile aeriene intrapulmonare se continuă la nivelul lobului pulmonar cu bronhiolele, conducte cu diametru de 1 mm. (22)

Bronhiolele terminale sunt tapetate de epiteliu simplu cubic neciliat, au un corion slab reprezentat în fibre elastice și fibre musculare netede.

Figura 7. Țesutul bronhiolelor

Bronhiolele respiratorii cu diametrul de 0,5 mm sunt tapetate de epiteliu simplu cubic.

Corionul scade în grosime pe măsură ce calibrul bronhiilor devine mai mic, este mai bogat în fibre elastice.

Glandele seromucoase din submucoasă diminuă numeric, pentru ca să dispară de la nivelul bronhiolelor.

Fibrele musculare netede devin elementul structural major la nivelul bronhiolelor terminale.

Certilajul hialin lipsește din structura peretelui bronhiolelor.

2.1.2. Alveolele

Sunt mici cavități poliedrice cu o structură adaptată pentru schimburile gazoase.

– 5 –

Conțin următoarele tipuri de celule:

Pneumocitele de tip I sau membranoase care reprezintă 40% din celule la nivelul alveolelor. Sunt celule turtite, nucleu turtiți, iar citoplasma este foarte subțire.

Pneumocitele de tip II sau granuloase, ocupă doar 5-10% din suprafața alveolelor.

Figura 8. Țesut alveolar

Ele prezintă la polul apical microvili, nucleii lor sunt rotunzi, citoplasma este bogată în mitocondrii, reticul endoplasmic neted și rugos.

Macrofagele alveolare (”celule de praf”) prezintă toate particularitățile specifice macrofagelor. Se găsesc în interstițiul septelor alveolare și pot trece prin peretele alveolar.(22)

FIZIOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

Prin respirație se înțelege ansamblul proceselor fizice și chimice care asigură schimburile gazoase dintre organism și mediu.(16)

3.1. Mecanismul ventilației

Ventilația pulmonară reprezintă preschimbarea aerului alveolar din plămân din timpul inspirului și expirului.(7)

INSPIRAȚIA se ralizează prin mecanism activ prin deplasarea aerului din plămâni..

Volumul total al căilor respiratorii este de 5-6L.

– 6 –

Figura 9. Ventilația pulmonară

În timpul inspirului datorită țesutului elastic se produce o alungire a căilor aeriene, începând cu traheea și terminând cu canalele alveolare. (15)

EXPIRAȚIA este definită ca ieșirea aerului din plămân. Expirul liniștit este un act pasiv care se produce prin relaxarea mușchilor inspiratorii, deci cutia toracică revine la dimensiune normalăbrele parasimpatice sunt distribuite într-o rețea numeroase sinapse cu la nivel intrapulmonar.

Limfaticele plămânilor

Limfaticele plămânilor se grupează in două :

– subpleurale care sunt superficiale, merg în profunzime unde se întălnesc cu limfaticele intrapulmonare , care sunt situate perilobular ( penru că în lobuli nu există vase limfatice)

– intersegmentar

– peribronhovascular.(12)

Vasele limfatice trec prin nodulii limfatici pulmonari, bronhopulmonari, traheobronhici, mediastinali anteriori și mediastinali posteriori.

– 3 –

PLEURELE

Plămânul este învelit de o membrană seroasă, numită pleură. (11)

Pleura este fromată din două foițe :

foiță viscerală care învelește plămânul

foiță parietală care tapetează pereții cutiei toracice

Aceste două foițe delimitează între ele o cavitate virtuală, numită cavitate pleurală, în care există o presiune negativă.

Figura 4. Structura pleurei

În cavitatea plaurală se află lichidul pleural, un lichid seros care favorizează aderența și alunecarea foițelor în timpul mișcărilor respiratorii.

HISTOLOGIA PULMONARĂ

2.1. Căile aeriene intrapulmonare

Bronhiile au o structură asemănătoare cu cea a traheei. Sunt formate din patru straturi: (22)

Epiteliul care tapetează bronhiile, este pseudostratificat, prismatic, ciliat. Este alcătuit din celule cilindrice ciliate, celule bazale, celule intermediare, celule caliciforme și celule neuroendocrine.

Submucoasa arborelui bronșic conține în stroma conjunctivă laxă, glande seromucoase, fibre musculare netede în proporții variabile și fibre

Figura 6. Țesutul bronhiilor

elastice dispuse în benzi longitudinale.

– 4 –

Cartilajul hialin diminuă progresiv, pe măsură ce calibrul bronhiilor se reduce.

Adventiția este alcătuită din țesut conjunctiv dens, conține infiltrații limfoide, dispuse la locul de ramificare al bronhiilor.

2.1.1. Bronhiolele

Căile aeriene intrapulmonare se continuă la nivelul lobului pulmonar cu bronhiolele, conducte cu diametru de 1 mm. (22)

Bronhiolele terminale sunt tapetate de epiteliu simplu cubic neciliat, au un corion slab reprezentat în fibre elastice și fibre musculare netede.

Figura 7. Țesutul bronhiolelor

Bronhiolele respiratorii cu diametrul de 0,5 mm sunt tapetate de epiteliu simplu cubic.

Corionul scade în grosime pe măsură ce calibrul bronhiilor devine mai mic, este mai bogat în fibre elastice.

Glandele seromucoase din submucoasă diminuă numeric, pentru ca să dispară de la nivelul bronhiolelor.

Fibrele musculare netede devin elementul structural major la nivelul bronhiolelor terminale.

Certilajul hialin lipsește din structura peretelui bronhiolelor.

2.1.2. Alveolele

Sunt mici cavități poliedrice cu o structură adaptată pentru schimburile gazoase.

– 5 –

Conțin următoarele tipuri de celule:

Pneumocitele de tip I sau membranoase care reprezintă 40% din celule la nivelul alveolelor. Sunt celule turtite, nucleu turtiți, iar citoplasma este foarte subțire.

Pneumocitele de tip II sau granuloase, ocupă doar 5-10% din suprafața alveolelor.

Figura 8. Țesut alveolar

Ele prezintă la polul apical microvili, nucleii lor sunt rotunzi, citoplasma este bogată în mitocondrii, reticul endoplasmic neted și rugos.

Macrofagele alveolare (”celule de praf”) prezintă toate particularitățile specifice macrofagelor. Se găsesc în interstițiul septelor alveolare și pot trece prin peretele alveolar.(22)

FIZIOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

Prin respirație se înțelege ansamblul proceselor fizice și chimice care asigură schimburile gazoase dintre organism și mediu.(16)

3.1. Mecanismul ventilației

Ventilația pulmonară reprezintă preschimbarea aerului alveolar din plămân din timpul inspirului și expirului.(7)

INSPIRAȚIA se ralizează prin mecanism activ prin deplasarea aerului din plămâni..

Volumul total al căilor respiratorii este de 5-6L.

– 6 –

Figura 9. Ventilația pulmonară

În timpul inspirului datorită țesutului elastic se produce o alungire a căilor aeriene, începând cu traheea și terminând cu canalele alveolare. (15)

EXPIRAȚIA este definită ca ieșirea aerului din plămân. Expirul liniștit este un act pasiv care se produce prin relaxarea mușchilor inspiratorii, deci cutia toracică revine la dimensiune normală.

Revenirea cutiei toracică la dimensiune normală, presiune intrapulmonară este mai mare decât cea atmosferică cu 4-6 mmHg, ceea ce determină expulzia aerului la exterior.

Hematoza pulmonară este schimbul de gaze dintre aerul aolveolar și sângele capilar care se produce în dublu sens: – printr-un proces de difuziune a oxigenului din alveole în sânge și a dioxidului de carbon din sânge în alveole. (8)

Reglarea chimică a respirației

Ventilația pulmonară are scopul de a menține constant gazele sanguine, cu un mecanism în care valorile acestor gaze să adapteze permanent mărimea ventilației. Acest mecanism este realizat prin influențarea chemoreceptorilor periferici și centrali.(8)

Chemoreceptorii periferici suht formați din ganglionul sinocarotidian. Stimulul principal al chemoreceptorilor periferici este scăderrea presiunii parțiale a oxigenului în sîngele arterial. Ganglionul sinocarotidian mai este sensibil și la creșterile presiunii parțiale ale dioxidului de carbon ca și a concentației ionilor de hidrogen. Mai sunt stimulați și de scăderea tensiunii arteriale, ca și de scădeea fluxului sanguin.

Chemoreceptorii centrali stimulează valoarea pH-ului din lichidul extreacelular cerebral. Nivelul pH-ului este reglat de sisteme tampon.

– 7 –

În LCR nu există sisteme tampon, pH-ul constant fiind determinat de bariera hematoencefalică, ce creează o pompă care conduce ionii de hidrogen din sânge în LCR, unde, reacționând cu radicalul carbonat, se eliberează dioxid de carbon repede în circulație.(6)

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI PULMONAR

Incidența :

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer și cea mai frecventă cauză de deces prin cancer, la nivel global. La începutul secolului XXI, cancerul continuă să fie una dintre cele mai grave boli cu care se confruntă omenirea.

Incidența cancerului, în general, a avut o creștere importantă în ultimii ani, situându-se pe locul 3 pe scara mortalității după bolile cardiovasculare și accidente.

Mortalitatea:

În perioada de 1932-1987 , datorită tumorilor maligne, mortalitatea a crescut în continuu de la 36,9%ooo la 136%ooo. Supraviețuirea la 5 ani este sub 15%

4.1. Distribuție pe grupuri de vârstă

De cele mai multe ori cancerul pulmonar apare la cei cu vârstă de peste 40 de ani. Este frecvent la vârste cuprinse între 50-70 de ani și are cea mai mare incidență la vârsta de peste 70 ani. Cancerul pulmonar este rar observată la cei cu vârsta de sub 39 ani.(12)

Distribuție pe sexe

Cancerul pulmonar este mai frecvent la bărbați decât la femei, ceea ce poate fi legat de creșterea incidenței fumatului la bărbați.

Cercetările recente arată că în țările dezvoltate incidența cancerului șa femei începe să crească datorită creșterii obiceiului de a fuma la femei.

Statisticile arată că adenocarcinomul este mai frecvent întâlnit la femei decât la bărbați. Riscul se menține și după întreruperea fumatului, riscul relativ depinzând de timpul scurs de la oprirea viciului. (9)

– 8 –

  Timpul scurs de la intreruperea fumatului    Riscul relativ  

Barbati    Femei
Fumatori    1,00     1,00
2-9 ani    0,66    0,41
10-19 ani    0,27    0,19
20-29 ani    0,17    0,08
> 30 ani    0,08    0,13
Nefumatori    0,04    0,11

Tabel 1. Efectul stoparii fumatului( pe sexe) (23)

Barbati    Femei
    Scuamos +celule mici    Adenocarcinom    Squamous +celule mici    Adenocarcinom
Nefumator    1,0    1,0    1,0    1,0
Ex-fumator    16,2    3,5    3,8    1,1
Fumator activ    57,9    8    18,2    4,1

Tabel 2. Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European) (23)

Etiopatogenie și factorii de risc

5.1. Fumatul
Fumatul reprezintă principala cauză de cancer pulmonar. (19)

Organizatia Mondială a Sănătății apreciază anual că aproximativ 4 millioane de decese sunt șa nivel global datorate fumatului, iar până în anul 2020 numărul acestora va crește la 8,4 millioane.

La nivel mondial se apreciază că 12% dintre femei fumează, comparativ cu bărbații – 48%. Proporția femeilor este în creștere.

Țigările sunt legalizate, dar tutunul este un drog. Produce dependență, și conțiune substanțe cancerigene care sunt periculoase.

Tututnul face parte din familia solonaceelor, și era utilizat in Mexic în ritualuri magico-religioase, fiind descris prima dată de către Gonzalo Hernandez de Ovideo z Valdes, guvernator de San Domingo. În România primele informații istorice despre tutun datează cu peste 150 ani în urmă și aparțin lui Ion Ionescu de la Brad.

– 9 –

Pe lângă efectul carcinogen, tutunul produce afecțiuni renale și cardio-vasculare grave. Substanțele cancerigene pot produce și alte cancere, de exemplu : gastric, uterin, prostată, vezica urinară sau ale altor compartimente anatomice ale căilor respiratorii, cu care vine în contact, exemplu : plămân, laringe, buze.

Factorii ocupaționali

Prezintă un risc mare de apariția cancerului prin.expunerea cronică la factori poluanți profesionali, industriali (azbest, radon, uraniu, crom, nichel…) (7)

Asocierea fumatului cu expunerea la azbest crește riscul de 50-100 ori.

Fibre de azbest Fibrele de azbest sunt fibrele de silicat, care pot persista in țesutul pulmonar ca urmare a expunerii la azbest. La locul de muncă este o sursă de expunere la fibre de azbest, mai ales în trecut, când azbestul a fost utilizat pe scara largă, atât ca izolație termică cât și acustică.(8)

Astăzi, utilizarea azbestului este limitată sau interzisă în multe tări, inclusiv Statele Unite. Atât cancerul pulmonar cât si mezoteliomul (cancer al pleurei pulmonare, precum și a mucoasei din cavitatea abdominală numită peritoneu), sunt asociate cu expunerea la azbest. Fumatul crește drastic riscul de a dezvolta un cancer pulmonar din cauza expunerii la azbest. Lucrătorii cu azbest care nu fumează au un risc de cinci ori mai mare de a dezvolta cancer pulmonar decât nefumătorii, iar lucrătorii cu azbest care fumează au un risc care este de cincizeci de ori mai mare decât nefumătorii. (16)

Radonul este un gaz natural, chimic inert, care este un produs natural al dezintegrării uraniului. Uraniul se dezintegrează pentru a forma produse, inclusiv radon, care emit un tip de radiații ionizante. Radonul este un gaz cunoscut drept cauză a cancerului pulmonar: o proporție de 12% din decesele de cancer pulmonar este atribuita radonului. Radonul se poate infiltra în sol și apoi în structura clădirilor prin golurile din fundație, conducte, canalizare etc. (14) Agenția pentru Protectia Mediului din SUA estimeaza că una din 15 case din Statele Unite conțin niveluri periculoase de gaz radon. Radonul este invizibil și inodor, dar poate fi detectat cu kituri de testare simple.

– 10 –

Poluarea atmosferică

Prevalență este mai crescută în mediul urban. Numărul îmbolnăvirilor de cancer pulmonar este mai mare în țările industrializate, unde poluarea aerului este excesivă în diferite pulberi și gaze. (12)

Antecedente heredocolaterale și personale patologice de cancer pulmonar

Supraviețuitorii unui cancer pulmonar au un risc mai mare de a dezvolta un al doilea cancer pulmonar decat populația generală. (15) Supraviețuitorii unui cancer pulmonar (NSCLCs) au un risc de 1 -2% pe an pentru a dezvolta un cancer pulmonar secundar. La supraviețuitorii de cancer pulmonar cu celule mici (SCLCs), riscul pentru a dezvolta incă un cancer pulmonar se apropie de 6% pe an. Riscul de a deyvolta un cancer bronhopulmonar ca a doua localizare este mai mare la pacienții cu cancer al căilor respiratorii superioare, de orofaringe, hipofaringe sau laringe: 11% din cazuri.

Cancerul pulmonar

6.1. CLASIFICAREA CANCERULUI PULMONAR

Clasificarea radiologică, în funcție de locul de origine la nivel pulmonar (23)

Cancerul cu debut central

Cancerul cu debut periferic

6.1.1. Clasificarea histopatologică

Datorită faptului că o treime din tumorile bronhopulmonare se regăsesc caracteristici histologice diferite în cadrul aceleiași formațiuni neoplazice, procentele aferente tipurilor de cancer bronhopulmonar variază în funcție de :

Datorită faptului că în o treime din tumorile bronhopulmonare se regăsesc caracteristici histologice diferite în cadrul aceleiași formațiuni neoplazice, procentele aferente tipurilor de cancer bronhopulmonar variază în funcție de autor.

– 11 –

75% – Cancerul bronhopulmonar non-microcelular ( non-small cell lung cancer, NSCLC), ce se împarte în 3 categorii:

a) 35% – adenocarcinomul – cea mai frecventă formă la nefumători

b) 30% – cancerul cu celule scuamoase (epidermoid), localizat cel mai adesea central, produce simptome prin compresiunea căilor aeriene

c) 10% – cancerul cu celule mar

20% – Cancerul bronhopulmonar microcelular (cu celule mici) (small cell lung cancer, SCLC)

localizat cel mai adesea central

în 80 % din cazuri prezintă metastaze în momentul stabilirii diagnosticului

prezintă mai multe subtipuri histologice – cel mai frecvent este cel cu celule în “boabe de ovăz”este adesea însoțit de activitate neuroendocrină.

5% – alte forme : carcinom neuroendocrin, sarcom, carcinom mucoepidermoid, carcinom adenocistic.

6.1.2. Formele anatomo-clinice

6.1.2.1. Carcinomul cu celule scuamoase

Este cu localizare centrală. Este cunoscut și sub numele de carcinom epidermoid. Este mai fracvent la bărbați fumători. (23)

Simptomele apar rapid, pacientul prezintă hemoptizie și respirație șuierătoare. Este frecvent asociat cu sindromul Horner.

Sindromul Horner prezintă mioza cu reflexe pupilare normale, îngustarea

fantei palpebrale (paralizia mușchilor netezi ai pleoapei superioare), uneori asociază tulburări vasomotorii faciale.

– 12 –

Evoluția este îndelungată, locală, cu extensie spre mediastin, cu atelectazii, infecții.

Incidența este de 25-30%. (18)

Figura 10. Carcinom scuamos

6.1.2.2. Carcinomul cu celule mici

Este localizat central/hilar.

Din punct de vedere histologic este subtipizat în limfocitic, poligonal, fusiformși bob de orez. (23)

Evoluția este rapidă, accelerată, prin rata de multiplicare rapidă a masei tumorale, invadează pleura, provoacă dureri osoase, icter, adenoptii periferice și metastaze subcutanate,

Figura 11. Carcinom cu celule mici

– 13 –

cerebrale, hepatice, pulmonare, suprarenaliene și osoase frecvent și rapid, detecția în stadiu metastatic fiind aproape regulă.

La prezentare apare frecvent sindrom de compresiune a venei cave superioare, cu edem în pelerină consecutiv..

Incidența este de 20%.

6.1.2.3. Adenocarcinomul

Se localizează periferic, fiind de obicei localizat în apropierea suprafeței pleurale,. (23)

Structura glandulară producătoare de mucină se pretează la confuzii cu metastazele de la adenocarcinoame cu alt punct de plecare.

Se asociază cu sindroame paraneoplazice, poate metastaza în ganglionii supraclaviculari, oase, creier, ficat pe cale hematogenă.

Figura 12. Adenocarcinom

Este forma obișnuită la femei nefumătoare.

Incidența este de 20-40%.

6.1.2.4. Carcinomul nediferențiat cu celule mari

Poate fi localozat periferic sau central, cu celule clare, gigante, fiind o forma greu diagnosticat. (23)

Studiile au arătat că este în asociere puternică cu fumatul. Cel mai frecvent sindrom paraneoplazic asociat acestui tip de cancer este ginecomastia.

– 14 –

Evoluția este foarte rapidă cu diseminare hematogenă spre oase, ficta, creier.

Incidența este de 15%.

Figura 13. Carcinom nediferențiat cu celule mari

Diagnosticul cancerului bronhopulmonar

7.1. Anamneza și examenul obiectiv

Anamneza și examenul obiectiv pot dezvălui prezența unor simptome sau semne care sunt suspecte de cancer pulmonar. (7) În plus, medicul poate detecta simptomele și factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului, cum ar fi fumatul, dificultați de respirație, obstrucția căilor respiratorii, infecții repetitive la nivel pulmonar. Cianoza poate să apară datorită cantității insuficiente de oxigen în sânge. Degetele hipocratice sunt de asemeni sugestive petru o hipoxemie cronică. (8)

Diagnosticul cancerului bronho-pulmonar se bazează pe criterii :

Clinice : Bolnavii sunt o lungă perioadă de timp asimptomatici. (12)

Deci debutul poate fi atipic și poate fi trenant clinic sau detectat întâmplător radiologic, sau pot apărea bronhopneumopatii diverse, repetitive, sau pot fi consecința unor sindroame paraneoplazice sau a metastazelor.

Simptomatologia generală este : inapetență, scădere ponderală, subfebrilități, paloare sclero-tegumentară, astenie, dar aceste simptome sunt expresia metastazelor la distanță și a unui volum tumoral bulky (19)

– 15 –

Până la 25% din persoanele care au cancer pulmonar nu au nici un simptom, cancerul fiind descoperit pentru prima dată printr-o radiografie toracică efectuată pentru alte cauze sau detectat la o tomografie sub forma unei mase mici, solitare.

Simptome legate de cancer: tuse, scurtarea respirației, respirație șuierătoare, dureri toracice, hemoptizie. (7) În cazul în care cancerul a invadat nervii, de exemplu, acesta poate provoca dureri de umăr, care iradiază la nivelul brațului (sindromul Pancoast) sau paralizie a corzilor vocale care duce la răgușeală. Invazia de esofag poate duce la dificultați de înghițire (disfagie).

Simptomele legate de metastază: cancerul pulmonar metastazat osos poate produce dureri osoase, fracturi. Cancerul care metastazat cerebral poate provoca o serie de simptome neurologice care pot include încețoșarea vederii, cefalee, convulsii, semne de HIC, semne de focar. (8)

Simptome paraneoplazice: cancerul pulmonar este însoțit de simptome care rezultă din producerea de substanțe asemănătoare hormonilor de câtre celulele tumorale. Aceste sindroame paraneoplastice apar cel mai frecvent cu CPCM, dar pot fi văzute la orice tip de cancer pulmonar.

Un sindrom comun paraneoplastic asociat cu CPCM este producerea unui hormon numit hormon adrenocorticotrophic (ACTH), de câtre celulele canceroase, ceea ce duce la secreția de cortizol de către glandele suprarenale (sindromul Cushing). (18)

Simptome nespecifice: simptomele nespecifice întâlnite la multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar, includ pierderea ponderală, scădere ponderală, astenie, fatigabilitate și oboseală. Simptome psihologice, cum ar fi depresia sunt, de asemenea, comune. (12)

Formele cu evoluție tumorală periferică afectează și alte structuri intratoracice. Este coafectată pleura și se manifestă prin durere toracică, dispnee de tip restrictiv, din punct de vedere obiectiv prin sindromul pleural prin invazie pleurală sau obstrucție limfatică.În tumorule de vârf pulmonar este prezent sindromul Pancoast Tobias care prinde ganglionii simpatici cervicali și plexul brahial și se manifestă prin nevralgie de plex brahial si sindrom Claude-Bernard Horner.

– 16 –

Producerea de hormoni ectopici la nivelul neoplazic este datorată de sindroamele paraneoplazice. Poate lipsi atunci când precursorii polipeptidici al hormonului ectopic nu sunt metabolizați la forma activă de câtre țesutul neoplazic.(7)

Cele mai frevcente sindroame paraneoplazice sunt:

sindroame endocrino-metabolice

hipocratism digital

tromboze arteriale

manifestări imunologice

sindroame neuromiopatice

manifestări generale

Paraclinice : Examinările imagistice care se indică la un pacient cu simptome și semne respiratorii sunt:

Radiografia toracică

Este una din primele investigații, este utilă în stabilirea diagnosticului.

Radiografia înseamnă înregistrarea pe film fotografic special, a imaginii structurale, exemplu a plămânului, obținută cu ajutorul radiațiilor X sau gamma.

Figura 14. Radiografia

Permite examinarea obiectelor netransparente, cu ajutorul radiațiilor de fi mai mult penetrante.

– 17 –

În cazul neoplasmului central la radiografie se observă opacități hilare și juxtahilare, asimetrice, asociate sau nu cu adenopatie interbronșică sau laterotraheală.

Figura 15. Neoplasm central

În atelectazie opacitatea este segmentară sau lobară, iar în sindromul Pancoast Tobias opacitățile sunt periferice, rotunde, cu limite nete sau imprecise, opacifiere apicală sau pot fi evidențiate imagini cavitare.

Se mai pot obiectiva si eventuale complicații ale cancerului pulmonar, cum ar fi pleurezia neoplazică, eroziunile costale, paralizia diafragmatică.

În stadiile incipiente radiografia poate fi normală.

Tomografia computerizată (CT)

Tomografia computerizată cu ajutorul razelor X crează o imagine detaliată a structurilor în interiorul corpului.

Figura 16. Tomografie computerizată

Cu substanță de contrast care este o substanță iodată se poate vizualiza mai bine organele și structurile investigate.

– 18 –

CT este foarte utilă în caracterizarea formațiunilor tumorale, în stabilirea extensiei tumorale, în evidențierea adenopatiilor și asupra prezenței metastazelor.

În diagnosticul cancerului bronhopulmonar examenul CT cu substanța de contrast permite evidențierea și delimitarea corectă a tumorii, a adenopatiilor mediastinale, precizează relațiile tumorii și ale adenopatiilor mediastinale cu bronhiile, vasele, peretele toracic. Exemplu :

Stadiul I. Tumoră periferică (2cm) fără adenopatiiFigura 18. Imagine hiperdensă (<2cm), localizată la nivelul LIS.

Figura 19. Imaginea normală a tomografiei computerizate

– 19 –

Atriul drept

Atriul stâng

Ventricul drept

Ventricul stâng

Aorta

Proces transversal T7

Bronhia dreaptă

Bronhia stângă

Rezonanța magnetică nucleară (RMN)

Poate fi adecvată atunci când detaliile precise despre localizarea unei tumori sunt necesare… Rezoluția imaginii produsă de RMN este destul de detaliată și poate detecta schimbări mici ale structurilor interne ale corpului. (24) Persoanele cu stimulatoarele cardiace, implanturi metalice, valve cardiace artificiale și alte structuri metalice implantate chirurgical nu pot fi scanate cu un RMN. In cazul cancerelor pulmonare are indicașie pentru detectarea metastazelor cerebrale, osoase, a invaziei cardiace, nefiind o metodă de rutină în diagnosticul și stadializarea cancerului bronhopulmonar.

Tomografie cu emisie de pozitroni (PET) este o tehnică imagistică de complexitate, modernă, care folosește substanțe marcate radioactiv, care sunt captate de celulele cu metabolism intens, cum sunt și celulele tumorale pentru a produce imagini tridimensionale colorate ale acestor substanțe în țesuturile din organism. (25) Scanarea PET poate determina dacă un țesut tumoral este activ.

Substanța administrată se acumulează în anumite țesuturi mai mult decât în altele, cum este cazul FDG. Se eliberează particule cunoscute sub numele de pozitroni. Când pozitronii întalnesc electronii, se produc raze gamma. Un scanner înregistrează aceste raze gamma, documentând în același timp și zonele in care s-au acumulat predilect substanțeleradioactive. De exemplu, combinând glucoza – FDG, cu o substanță radioactivă va arata în locul în care glucoza este rapid utilizată, o tumoră în creștere. PET poate fi, de asemenea, integrată cu CT într-o tehnică cunoscută sub numele de PET-CT. (26)

– 20 –

Scintigrafia osoasă este utilizată pentru a documenta metastazele osoase cu cea mai mare sensibilitate versus metodele imagistice cunoscute. (26)

Explorări endoscopice, biopsie și examenul histopatologic :

Bronhoscopie

Bronhoscopia este metoda de elecție pentru diagnosticul cancerului pulmonar, permite vizualizarea directă a modificărilor macroscopice traheobronșice.

Figura 20. Bronhoscopia

Constă în vizualizarea directă a arborelui traheobonșic cu ajutorul bronhoscopului rigid sai flexibil. Camera de la bronhoscop este conectată la un monitor pentru ca să vadă pneumologul bine cum se mișcă aparatul în căile aeriene. Se poate introduce până la căile respiratorii inferioare.

Acul de biopsie:

Aspirație cu un ac fin (FNA), cel mai frecvent efectuată cu imagini radiologice de orientare, poate fi utilă în preluarea de celule pentru diagnostic de la nodulii tumorali. Biopsia cu ac fin transtoracica este utilă în special atunci când tumora pulmonara este situată periferic în plămâni și care nu este accesibilă prin bronhoscopie.

Aceasta procedura este corectă atunci când țesutul din zona afectată este în mod adecvată în eșantion, dar în unele cazuri, zonele adiacente sau neimplicate pot fi incluse în eșantion în mod eronat. Poate exista un risc mic (3 -5%), al unei scurgeri de aer din plămâni (numit pneumotorax). (25)

– 21 –

Figura 21. Vegetații tumorale conopidiforme

Figura 22. Vegetații tumorale mamelonate

– 22 –

Figura 23. Adenocarcinom LID cu metastaze în plămânul controlateral și cerebral.

7.9. Examen citologic al sputei: diagnosticul de cancer pulmonar necesită întotdeauna o confirmare a malignității (26) Cea mai simplă metodă pentru stabilirea diagnosticului este examinarea sputei la microscop. În cazul în care o tumoră este situată central și a invadat căile respiratorii, această procedura, cunoscută ca un examen citologic al sputei, poate permite vizualizarea de celule tumorale pentru diagnostic. Aceasta este procedura cea mai lipsită de risc și mai ieftină de diagnostic, dar valoarea sa este limitată, deoarece celulele tumorale nu vor fi mereu prezente în spută, chiar în prezența cancerului, existând, prin urnare, numeroase rezultate fals negative, mai rar, dar posibil, rezultate fals pozitive. O altă limită a metodei este dificultatea de a aprecia tipul histopatologic, inacceptabil în condițiile în care tratamentul efectuat depinde de tipul HP și limite în a efectua testări genetice complexe, materialul citologi fiind limitat.

8. Toracocenteza: Uneori, cancerul pulmonar invadează pleura, ducând la o acumulare de lichid la nivel pleural – pleurezie. Aspirația unui eșantion din acest fluid cu un ac fin (toracocenteza) poate releva celulele canceroase și stabili diagnosticul de malignitate, prin examinare citologică a lichidului pleural, cu limitele descrise privind examinarea citologică.. (26)

– 23 –

Proceduri chirurgicale majore: Daca nici una dintre metodele mentionate mai sus nu oferă un diagnostic, trebuie sa fie folosită o metodă chirurgicală pentru a obține țesutul tumoral pentru diagnostic. Acestea pot include mediastinoscopie (examinarea cavității toracice), permițând vizualizarea, biopsierea maselor tumorale sau a ganglionilor limfatici sau toracotomie (deschiderea chirurgicală a peretelui toracic pentru înlăturarea sau biopsia unei tumori sau/și a ganglionilor din spațiul mediastinal. ( 26)

Analize de laborator: Deși testele de sânge de rutină nu pot diagnostica cancerul pulmonar, ele pot dezvălui anomalii biochimice sau metabolice din organism care însoțesc cancerul. De exemplu, nivelurile crescute de calciu sau ale fosfatazei alcaline pot fi sugestive pentru metastazele osoase. Cercetătorii au date preliminare care au identificat proteine specifice, sau biomarkeri din sânge, care se află în sânge și pot semnala prezența cancerului pulmonar.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Diagnosticul diferențial al unui cancer bronhopulmonar se poate face cu:

1.    Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul.
2.    Limfom malign localizat mediastinal
3.    Tumori pulmonare benigne; neurofibroame, lipom, adenom
4.    Tuberculoza pulmonară
5.    Abces pulmonar
6.    Pneumopatii atipice
7.    Silicoza
8.    Histoplasmoza
9.    Maladii ale peretelui toracic

– 24 –

Stadializarea cancerului bronho-pulmonar

Dacă boala este localizată se pretează la tratament chirurgical. Pacienții pentru care se va decide operabilitatea vor beneficia de cea mai exactă stadializare: stadializarea patologică: pTNM. (27)

T – evaluarea gradului de extensie a tumorii primare:

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;

T0 – fară tumoră primară;

Tis – carcinom in situ;

T1 – tumoră cu diametru sub 3 cm, fără interesarea pleurei viscerale sau a bronhiei lobare;

T2 – tumoră cu diametru peste 3 cm sau cu interesarea pleurei viscerale, a bronhiei lobare sau principale (dar la mai mult de 2 cm de bifurcația traheei);

T3 – tumora cu extensie directă la pleură sau localizată la mai puțin de 2 cm de bifurcația traheală;

T4 – tumoră ce invadeaza cordul, vasele mari, esofagul, traheea, bifurcația traheei, vertebre sau cu prezența de pleurezie malignă.

N – evaluarea ganglionilor limfatici loco-regionali:

N0 – fară afectare ganglionară;

Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluați;

N1 – invazie a ganglionilor peribronșici sau a ganglionilor hilari ipsilaterali;

N2 – invazie a ganglionilor mediastinali ipsilaterali sau a ganglionilor subcarinari;

N3 – invazie a ganglionilor mediastinali sau hilari contralaterali sau a oricărui ganglion supraclavicular sau scalenic.

– 25 –

M – evaluarea metastazelor la distanță:

M0 – fară metastaze la distanță;

M1 – cu metastaze la distanță. (27)

Pentru tumorile microcelulare nu se face stadializare TNM deoarece s-a constatat că încadrarea lor într-o clasă stadială în funcție de criteriile T, N si M nu este corelată cu prognosticul. Astfel a fost conceput un sistem stadial care împarte tumorile cu celule mici în 2 categorii: (27)

tumori cu afectare limitată: tumora limitată la torace, cu afectare a ganglionilor supraclaviculari, fară interesare a ganglionilor cervicali sau axilari;

tumori cu afectare extinsă: tumora ce depășește toracele sau prezintă metastaze la distanță

Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0. (27)

Stadiul I ( ToNoMo): tumora primară este limitată la organul de origine ( cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora poate fi uzual extirpată prin rezecția chirurgicală. Supraviețuirea pe termen lung este de la 70% la 90%.

Stadiul II ( T2N1Mo): tumora primară a invadat țesuturișle din jur și ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii „ de stația I”). Tumora este operabilă, dar datorită extensei locale nu poate fi complet rezecată, păstrează un ris crescut de metastazare la distanță. Supraviețuirea este de 45% la 55%.

Stadiul III ( T3 N2 Mo) Tumora primară este mare, cu fixare la structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadați, adenopatiile sunt mai mari de 3cm. în diametru și fixate la structurile înconjurătoare. Tumora nu estee rezecabilă, uzual și rezecția nu poate fi completă. Supraviețuirea este de 15% la 25%.

– 26 –

Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primară este extinsă ( mai mult de 10cm în diametru); invazia în țesuturile din jur și subjacente este prezentă. Ganglionii limfatici sunt invadați extensiv și există o evidența metastazelor la distanță de tumora primară. Supraviețuirea este de mai puțin de 5% (9). (27)

Genetica in bolii canceroase

Medicina genomica poate fi definită prin testarea ADN-ului, pentru creșterea calității actului medical, incluzând în această identificarea presimptomatică a predispoziției pentru o anumită boală, intervenția profilactică, selectarea terapiei farmacologice si îngrijirea medicală individualizată, bazată pe genotip. (1)

Analiza genotipului in cazul bolilor unde o singura gena este dominanta este o metoda standard. (4)

Modificările apărute la nivelul genelor care intră în componența cromozomilor conduc la pierderea mecanismelor normale de control al proliferării, diferențierii, apoptozei (moartea celulară programată), a organizării celulare, a mecanismelor de adeziune celulară, având drept consecință apariția tumorilor. În mod normal există un echilibru între proliferarea celulară și pierderile celulare. (4) Pierderea acestui echilibru prin afectarea mecanismelor de control conduce la dezvoltarea tumorilor, invazivitate locală și metastazare la distanță. Factorii exogeni pot cauza mutații genice somatice, putând conduce, prin acumularea acestor leziuni la nivelul ADN-ului uman, la dezvoltarea unor cancere sporadice.

Descifrarea genomului uman a condus la cunoaștera rolului genelor implicate în cancerogeneză. (1)

Rolul genotipului in cancer a fost intuit, la inceputului secolului XX de catre Theodor Boueri (1914), care observa „aberatii cromozomiale bizare” in celulele cnceroase. (13)

Dupa cinci decenii, au fost descoperite primele anomalii cromozomiale recurente si specifice unor tipuri de cancer, cum este translocatia dintre cromozomii 9 si 22 („cromozomul Philadelphia”) in leucemia mieloida cronica, in fost identificata prima mutatie somatica implicata in cancer (substitutia G>T in codonul 12 al genei HRAS).(4)

Aceasta descoperire a inaugurat epoca cercetarii genelor responsabile de aparitia cancerului si pana in anul 2000 au fost descoperite circa 80 de gene implicate in hemopatii maligne si cancere solide. (2)

– 27 –

Dupa 30 de ani s-a stabilit cu certitudine ca boala canceroasa este o afectiune genetica complexa produsă de acumularea unor modificari genetice si epigenetice, mostenite si dobandite, in multiple gene; prin aceste evenimente o clonă celulara capata un set complet de capacitati distincte, definitorii („the hallmarks of cancer”) (13) , prolifereza intens si formeaza o tumora care evolueaza multistadial, creste necontrolat si disemineaza. (3)

10.1. Gene implicate in producerea cancerului

In mod normal o celula formeaza o populatie sau clona celulara, prin care se realizeaza dezvoltarea embriofetala, cresterea postnatala si inlocuirea celulelor senescente sau repararea leziunilor. Aceste procese complexe sunt reglate prin actiunea trei categorii de gene : (4)

10.1.1. Oncogenele

Oncogenele sunt gene, componente normale ale genomului uman, care stimulează proliferarea celulară, codificând proteine care acționează stimulator asupra unor puncte cheie ale ciclului celular. (4) Astfel de proteine sunt factori de creștere sau receptori pentru acești factori de creștere, localizați pe suprafața celulelor, cu rol în transmiterea semnalelor de proliferare, printr-o succesiune de reacții biochimice, de la exteriorul celulelor până la nucleu. Excesul cantitativ sau de funcție a acestor oncogene – supraexpresia sau amplificarea – duc la ruperea echilibrului dintre proliferare și supresie celulară. Unele dintre cele mai studiate oncogene sunt genele ras, componente ale principalei căi de transmitere a semnalelor proliferative – calea ras, mutațiile ras fiind implicate în aproximativ 30 % din cancere: cancer pulmonar, pancreatic, melanom, etc. (1) Exemple de oncogene sunt: TGFA, EGFR, HER2, SRC, RAF, ERK, MYC etc.) rezultate prin activarea protooncogenelor, care sunt reprimate la adult si produc cantitati mari de oncoproteine. (17)

. 10.1.2. Genele tumor-supresoare

Genele tumor-supresoare sunt componente normale ale genomului uman. Fiecare celulă conține o pereche de gene tumor-supresoare, cu rol în inhibarea proliferării. Pierderea completă a funcției presupune inactivarea ambelor alele prin mutații, având drept consecință proliferare necontrolată și, subsecvent, cancerogeneză. Mutațiile pot fi ereditare sau dobândite. (4)

– 28 –

Una dintre cele mai studiate gene tumor-supresoare este p53, datorită detectării frecvente a mutațiilor la nivelul genei p53 – 50 % din cancere – în multe tipuri de cancer: cancer mamar, pulmonar, colon, pancreas, cancere asociate cu sindromul Li-Fraumeni, etc. (4)

10.1.3. Genele de reparare a leziunilor ADN

Genele de reparare a leziunilor ADN sunt componente normale ale genomului, cu rol în repararea leziunilor ADN. Pierderea funcției acestor gene permite acumularea de leziuni ADN, rearanjamente genice, cu rol în cancerogeneză. (9) Un exemplu îl reprezintă genele de reparare ATM, a căror mutații conduc la dereglări în progresia în cadrul ciclului celular

In cancer se produc in gene multiple dereglari profunde ale mecanismelor care controleaza proliferarea celulara si prin aceste evenimente o clona celulara prolifereaza si formeaza o tumora maligna. (1)

10.1.4. Alte gene asociate susceptibilitatea de dezvoltare a unor tipuri specifice de cancer

Aceste gene se asociază cu o penetranță crescută și au o transmitere dominantă. (4)

Exemple în acest sens îl reprezintă genele BRCA1 și BRCA2, implicate în cancerele mamare ereditare, în sindromul sân-ovar; genele APC implicate în polipoza colonică familială sau gena tumor-supresoare RB1, care, atunci când sunt afectate ambele alele, conduce la apariția retinoblasomului.

10.2. Genele supresoare ale creșterii tumorale (GST)

Genele supresoare ale creșterii tumorale sau antioncogene blochează creșterea și proliferarea celulelor activând senescenșa și/sau apoptoza celulară. (2)

În cancere, ele sunt inactivate prin mutații recesive, ale ambelor alele, care produc „o pierdere de funcție” a diverselor proteine pe care le codifică, determinând accelerarea proliferării celulare și reducerea apoptozei. Unii autori clasifică Genele supresoare ale creșterii tumorale GST este clasificată în 3 categorii: (4)

Genele gatekeeper („portar/paznic”) blochează parcurgerea ciclului celular în anumite puncte de control, opresc proliferarea si activează apoptoza

– 29 –

Genele caretaker („îngrijitor”) nu reglează direct proliferarea celulara,

este implicată în păstrarea integrității/stabilității genomului, și pentru aceasta este mai numită și

„gene de stabilitate”. Ele participă la depistarea modificărilor/leziunilor accidentale sau induse ale ADN și repararea lor prin multe căi.

Alterările acestor gene determină instabilitate genomică și cresc frecvența de producere și fixare a mutațiilor.

Genele landscaper („peisagist”) controlează micromediul celular, care generează semnale antiproliferative. Mutațiile acestor gene determină anomalii stromale care induc/susțin proliferarea celulară necontrolată. (1)

Genele microARN codifică celule mici de ARN necodant, care se cuplează, pe baza de complementaritate, cu secvențe din moleculele de ARN mesager țintă, blocandu-le activitatea. Genele ARN pot funcționa atât ca oncogene cât și ca GSR. Mutația genelor ARNmi („oncomirs”) perturbă activitatea de/reglare a celorlalte gene implicate în cancer.(4)

Toate modificările genetice-epigenetice sunt distribuite aleatoriu, în regiuni codante si necodante din genom, fiecare tumoră având o combinație caracteristică de mutații.

Un număr limitat de mutații grupate în genele responsabile de cancer, care dereglează mecanismele de control ale proliferării celulare și care determină formarea tumorii, sunt numite mutații driver mutations.

Mutatii pasagere („passenger mutations”) sunt rezultatul unor modificări accidentale, ditribuite la întamplare în genom.(1)

Mutații genice

Cancerul, din păcate, a devenit în ultimul deceniu o boală frecventă. Reprezintă în esență o boală genetică a unui grup de celule al organismului. (28) Aceste celule dobândesc o serie de mutații genetice , sub acțiunea unor factori de mediu , aceste mutații sunt prezente în bolile genetice clasice, care se moștenesc de regulă de la părinți și sunt prezente în toate celulele organismului. Tipul acestor mutații în evoluția cancerului respectiv dictează parametrii biologici, cum ar fi, spre exemplu: potențialul infiltrativ, potentialul metastazării, rezistența la tratamentul cu citostatice, etc. (4)

– 30 –

Oportunitatea introducerii unui medicament în schema terapeutică a unui pacient, depinde din ce în ce mai mult de profilul genetic al celulelor sale canceroase. (28)

Unele mutații genetice sunt specifice unui tip sau subtip de cancer, alteori același tip de mutație genetică este întâlnit în cazul mai multor tipuri de cancer.

11.1. EGFR in neoplasm bronhopulmonar – cai de semnalizare

Mutațiile genei EGFR – exonii 19 si 21

Cancerul pulmonar fără celule mici ( NSCLC) reprezintă aproximativ 90% din totalul de cazuri de cancer pulmonar. (28)

EGFR este un receptor transmembranar și se găsește pe suprafața multor celule tumorale. Este vorba de două tipuri de mutații genetice : delețiile de la nivelul exonului 19 si mutația L858R din exonul 21. Tot la nivelul genei EGFR există mutația T790M care este prezentă câteodată în cancerul bronhopulmonar, aceasta mutație reprezitând un factor nefavorabil de prognostic pentru că induce rezistența la inhibitorii EGFR. (4)

Existența mutațiilor EGFR semnifică o intensificare a semnalizării intracelulare.

Consecința acestor mutații sunt: proliferarea celulară, invazia țesuturilor din vecinătate, creșterea tumorală, metastazarea, inhibă mortii apoptotice (inhibiția morții celulare programate genetic). (13)

Demonstrarea mutațiilor EGFR reprezintă un factor favorabil de prognostic în cancerul bronhopulmonar pentru că se asociază cu sensibilitatea inhibitorilor de EGFR ( un grup de medicamente din care fac parte Erlotinibul si Geftinibul).

11.2. Mutațiile KRAS

Sunt printre cele mai frecvente mutatii genetice în cancere. Sunt descrise în multe tipuri de cancere, exemplu: (adeno)carcinoamele colo-rectale, pancreatice și ovariene, leucemii acute mieloide. Prezența lor reprezintă un factor nefavorabil de prognostic. (4)

Mutațiile KRAS sunt prezente în proporție de 90% la nivelul codonilor 12 si 13. În practică, testarea mutațiilor KRAS este obligatorie în evaluarea pacenților cu cancer colo-rectal, candidați pentru terapia cu anticorpi monoclonali anti-K-ras, cum ar fi Cetuximabul. Prezența mutațiilor KRAS induce rezistență la tratamentul cu aceste medicamente. (28)

– 31 –

11.3. Mutația BRAF V600E

Mutatia BRAF V600E este foarte frecvent întâlnită în multe tipuri de cancer, cum ar fi : carcinomul tiroidian papilar, melanom, (adeno)carcinomul colo-rectal, leucemia cu celule păroase. Este prezent în procent de 1-3% din adenocarcinoamele bronhopulmonare și carcinoamele fără celule mici. (28)

Mutatia BRAF V600E are un prognostic nefavorabil, având un efect asemănător cu mutația KRAS. Pentru tratamentul melanomului metastatic, a fost aprobat Vemurafenibul, care are o acțiune exclusivă în prezența mutației BRAF V600E, ceea ce înseamnă că la pacienții cu melanom metastatic trebuie testată mutația BRAF V600E, pentru a stabili oportunitatea tratamentului. (4)

Tratamentul individualizat, personalizat în oncologie depinde din ce în ce mai mult de tipul de mutații prezente în celule canceroase ale fiecărui pacient, făcând practic imperios necesară testarea acestor mutații, înainte de începerea tratamentului. (28)

Imunohistochimia

Imunohistochimia (IHC) se referă la procesul de detectare a antigenelor (a proteinelor), pe o secțiune a preparatului tisular prelucrat histopatologic, pe preparate colorate cu hematoxilină-eozină, prin exploatarea principiului legăturii dintre antigen și anticorpi. (13) Colorarea imunohistochimică este utilizată pe scara largă în diagnosticul și depistarea celulelor anormale, cum sunt și cele specifice tumorilor canceroase. Tehnica permite vizualizarea antigenelor tisulare sau celulare. (5)

IHC este folosită în cercetările fundamentale realizate pentru înțelegerea distribuției și localizării biomarkerilor și a diferențierii proteinelor din diferite părți ale țesutului biologic.

Metodele imunohistochimice

Primul pas este reprezentat de imunocolorarea cu vimentină, lona V9 a tuturor cazurilor selectate. Reacția pozitivă a elementelor de control pentru vimentină, dovedește că procesarea primară a fost corectă și diagnosticul imunohistochimic va fi optim. (5)

– 32 –

Markerii imunohistochimici utilizați în mod obișnuit pentru a diferenția carcinomul cu celule scuamoase de adenocarcinom sun factori de transcriere tiroidiană-1(TTF1), citokeratin-7(CK7), p63 și citokeratine cu greutate moleculară înaltă(HMW-CKs). Modelul de diferențiere glandulară se caracterizează prin pozitivarea TTF1 și CK7, în absența reactivitatii p63 și HMW-CK. (13)

Pe de altă parte, la carcinomul cu celule scuamoase, imunocolorarea arată de obicei p63 și HMW-CK intensă și difuză, și practic niciodată nu sunt reactive pentru TTF1. (13)

Nici unul dintre acești patru markeri nu este 100% sensibil și specific pentru adenocarcinom sau, respectiv, pentru carcinomul cu celule scuamoase, și, prin urmare, acestea ar trebui să fie întotdeauna utilizate în asociere.

13.Tratamentul cancerului bronhopulmonar

Tratamentul pentru cancerul pulmonar este multimodal, ceea ce semnifică faptul că poate include îndepărtarea chirurgicală a cancerului, chimioterapie sau radioterapie, precum și combinații ale acestor tratamente.

Decizia cu privire la tratamentele care vor fi potrivite pentru un anumit individ trebuie să ia în considerare amplasarea și extinderea tumorii – stadiul bolii: prezența sau absența metastazelor la distanță, a adenopatiilor regionale, dimensiunile tumorii primare și invazia structurilor anatomice învecinate, tipul histopatologic, profilul genetic, precum și starea de sănătate a pacientului (prezența comorbidităților) și indicele de performanță ECOG. (12)
Ca și în alte tipuri de cancer, tratamentul poate fi prescris, în funcție de acești factori, cu scop curativ – boala localizată sau avansată local sau regional sau cu scop paliativ: creșterea supraviețuirii, reducerea durerii și suferinței, ameliorarea calității vieții, pentru stadiile metastatice. (13)

13.1. Cancerul bronho-pulmonar fără celule mici

13.1.1. Boala localizată – std I și std II

Chirurgia : Îndepartarea chirurgicală a tumorii este indicata în general pentru stadiu limitat (stadiul I sau stadiul II). (13) Se consideră că aproximativ 12 – 35% din cazurile de cancer pulmonar poate fi îndepărtat chirurgical. Supraviețuirea la 5 ani pentru stadiul I este de 45 %, iar pentru stadiul II este de 30 % . (23)

– 33 –

Este important de știut că, deși o tumoră poate fi anatomică potrivită pentru rezecție, tratamentul chirurgical poate să nu fie posibil în cazul în care persoana are alte boli grave (cum ar fi boală cardio-vasculară sau boli pulmonare severe), care ar limita capacitatea lor de a supraviețui post-operator, prin complicațiile cardio-vasculare sau respiratorii survenite. Consultul cardiologic și efectuarea testelor respiratorii pre+operator sunt obligatorii, în acest sens.(13)

Chimioterapia adjuvantă. Poate fi indicată cu scop curativ, fie ca tratament sistemic adjuvant, administrat postoperator, fie în asociere cu radioterapia. (13) În timp ce o serie de medicamente chimioterapice au fost dezvoltate, agenții pe bază de platină au rămas de bază în tratamentul de cancer pulmonar.(24)
Sunt recomandate combinații cu Cisplatin (Etopozid + Cisplatin, Vinorelbină + Cisplatin, Paclitaxel + Cisplatin), utilitatea lor fiind susținută de trialuri clinice: crește supraviețuirea fără boală și creștere cu 4 % a supraviețuirii generale.

Radioterapia adjuvantă. Radioterapia poate fi administrată ca terapie curativă locală, adjuvantă chirurgiei – pentru stadiile limitate (în cazul marginilor de rezecție pozitive sau al prezenței metastazelor ganglionare mediastinale sau ca tratament exclusiv în cazurile în care comorbiditățile împiedică realizarea actului chirurgical – cu beneficii în controlul local și în supraviețuire mai reduse decât chirurgia, ca tratament local în asociere cu tratamentul sistemic: chimioterapia în stadiile loco-regional avansate, inoperabile. (13)

Tratamentul molecular țintit administrat adjuvant (agenți anti-EGFR) se află în studii clinice.(23)

13.1.2. Boala avansată loco-regional – std III A și std III B

Regulă generală: tratament radio-chimioterapic concomitent pentru pacienții cu IP = 0 sau 1, cu sau fără chimioterapie neoadjuvantă sau de consolidare. La pacienții cu IP = 2 sau cu comorbidități, se recomandă tratament secvențial: chimioterapie neoadjuvantă, urmat de radioterapie.(23)

Tratamentul radiochimioterapic concomitent ( 23) este superior tratamentului radioterapic exclusiv (rata de supraviețuire la 2 ani: 25 – 40% versus10 – 15%. Schemele utilizate includ derivați de platină: Cisplatin sau Carboplatin cu Etopozid, Vinorelbină sau Paclitaxel.

– 34 –

Combinând radioterapia cu chimioterapia se poate prelungi mai mult supraviețuirea.

Chimioterapia neoadjuvantă are ca scop obținerea unui down-staging tumoral, cu scopul obținerii rezecabilității, fiind actual principala indicație a chimioterapiei neoadjuvante, realizând în același timp și tratarea sistemică precoce a micrometastazelor. (13) Tratamentul chimioterapic neoadjuvant poate fi urmat de secvența de radioterapie exclusivă (tratament secvențial) sau de secvența de radiochimioterapie concomitentă.(23)

13.1.3.Boala metastatică – std IV

În stadiul IV, Indicele de Performanță este un factor independent de prognostic. Pentru IP = 0, 1 se recomandă tratament sistemic cu chimioterapie și/sau tratament molecular țintit. Pentru IP ≥ 2, se recomandă tratament simptomatic.(23)

Chimioterapie paliativă realizeză o prelungire a supraviețuirii și ameliorare a calității vieții față de tratamentul simptomatic. În linia I se recomandă combinații de derivați de platină (Cisplatin, Carboplatin) cu taxani (paclitaxel sau Docetaxel) sau cu Gemcitabină, 4 cicluri. La progresia bolii, în linia II, se recomandă monochimioterapie cu Docetaxel.

Terapia molecular țintită: medicamentele Erlotinib (Tarceva) și Gefitinib (Iressa)

agenți anti – EGFR

inhibitori tirozin-kinazici (Tarceva) și Gefitinib (Iressa)

anticorpi monoclonali anti EGFR: Cetuximab

agenți antiangiogenetici: Bevacizumab, Axitinib (13)

Pentru carcinoamele non-scuoamoase în linia I , dacă prezintă mutații ale EGFR se recomandă monoterapie cu tratament molecular țintit cu Gefitinib sau Erlotinib. (23)

Dacă statusul EGFR nu este precizat, se indică polichimioterapie cu scheme conținând derivați de platină: Pemetrexed + Cisplatin sau Gemcitabină + Cisplatin/Carboplatin sau Docetaxel + Cisplatin/Carboplatin sau Paclitaxel+ Cisplatin/Carboplatin ± Bevacizumab. (13)

Tratamentul de întreținere cu Pemetrexed sau cu Erlotinib se recomandă la pacienții responsivi la linia I, subsecvent încheierii celor 4 cicluri de chimioterapie. În linia II, după înregistrarea progresiei bolii, se recomandă monoterapie cu Pemetrexed sau cu Erlotinib sau cu Docetaxel.(23)

– 35 –

13.2. Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici

13.2.1. În stadiul limitat tratamentul este radiochimioterapia. Cea mai utilizată schemă de chimioterapie este combinația Cisplatin + Etopozid. Supraviețuirea la 5 ani este de 25 %, cu o mediană de supraviețuire de 23 luni. (23)

Radiația profilactică a creierului: Se recomandă cu 20 Gy întrucât riscul de metastazare cerebrală este foarte mare. Sunt prezente micrometastaze cerebrale nedetectabile prin CT sau IRM și asimptomatice. (13)

13.2.2.Cancerul bronhopulmonar cu celule mici extins (metastaze la distanță) Pacienții cu indicele de performanță 0 sau 1 se recomandă chimioterapie cu scheme bazate pe Cisplatin: Cisplatin + Etopozid (EP) – standard, sau Cisplatin + Doxorubicin + Vincristin (CAV) sau Cisplatin + Irinotecan (schema japoneză). Supravietuirea la 2 ani este de 20 %, la 5 ani 0 și cu mediană de supraviețuire de 9 –12 luni. În linia a II-a se recomandă Topotecan, Taxani, Gemcitabină sau schema CAV daca a efectuat in linia I schema EP. (23)

13.3. Terapia fotodinamică (PDT): Un tratament mai nou folosit pentru diferite tipuri și etape de cancer pulmonar (precum și a unor alte tipuri de cancer) este terapia fotodinamică. (25)

În tratamentul fotodinamic, un agent de fotosinteză (cum ar fi porfirina, o substanță naturală în organism) este injectată în fluxul sanguin câteva ore înainte de intervenția chirurgicală. În acest timp, agentul este preluat în celulele cu creștere rapidă, cum ar fi celulele canceroase. Medicul aplică apoi o anumită lungime de undă de lumină printr-o baghetă portabilă direct la nivel tumoral. Lumina activează agentul fotosensibilizator, cauzând producerea unei toxine care distruge celulele tumorale. PDT este mai puțin invazivă decât chirurgia și poate fi repetată în același loc, dacă este necesar. Dezavantajele PDT sunt ca este utilă numai în tratarea cancerului localizat superficial, și nu este potrivită pentru tratamentul de cancer extins. US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat un agent fotosensibilizator numit porfimer de sodiu (Photofrin) pentru utilizarea în PDT pentru a trata sau ameliora simptomele de cancer esofagian și cancer pulmonar fără celule mici.

– 36 –

Cercetările suplimentare sunt în curs de desfășurare pentru a determina eficacitatea de TFD în alte tipuri de cancer pulmonar.

13.4. Ablație cu radiofrecvență (RFA): ablație radiofrecvență este studiată ca o alternativă la intervențiile chirurgicale, în special în cazurile de cancer pulmonar în stadiu avansată. (25)

13.5. Terapiile experimentale: Din moment ce nicio terapie nu este disponibilă în prezent ca absolut eficace în tratarea cancerului pulmonar, pacienții pot încerca o serie de noi terapii care sunt încă în faza experimentală, în sensul că medicii nu au încă suficiente informații pentru a decide dacă aceste terapii ar trebui să devin forme de tratament pentru cancerul pulmonar. Noile medicamente sau noile combinații de medicamente sunt testate în asa-numitele studii clinice, studii care evalueaza eficacitatea de medicamente noi în comparatie cu cele deja utilizate în tratamente pe scară largă. (25)

14. Evoluție și prognostic

Netratat evoluează de multe ori destul de rapid, cu accentuarea simptomelor, scădere în greutate, lipsa completă a apetitului, degradarea stării generale, ce merg câtre deces în intervale ce variază de la câteva luni la un an de la data diagnosticului. Există totuși și cazuri care evoluează spontan mult mai lent, dar și altele la care o complicație (cum ar fi o hemoptizie masivă) pot duce brusc la moarte. Tratamentul combinat chirurgical și oncologic îmbunatațește mult prognosticul, supraviețuirea se ameliorează. Cu cât tratamentul se face într-un stadiu mai precoce, cu atât cresc șansele de supraviețuire.

Supraviețuire la 5 ani pt. Std. I 45 %, std II 30 %, std III 15 %, std IV 1 %.

– 37 –

II. Partea practică

Introducere

Subiectul de studiu este neoplasmul bronhopulmonar avansat, stadiul IIIB si IV. Am ales această temă pentru că este boala cea mai frecventă la nivel mondial, după cancerul de sân, ceea ce reprezintă o majoră problemă de sănătate publică.

Spre deosebire de cancerul de sân, care are o rată de supraviețuire relativ mai mare, cancerul pulmonar are o mortalitate crescută. Rata mortalității variază în funcție de tipurile histopatologice de cancer pulmonar. În general supraviețuirea la 5 ani este 6,9 % , mortalitatea este 20,4 % la ambele sexe. (27)

Obiectivul studiului

Acest studiu este retrospectiv și și-a propus ca obiectiv analiza cazurilor de cancer bronhopulmonar tratate la Spitalul Clinic Județean II , Oradea, Secția de Oncologie în perioada de 2010-2011. Studiul include un total de 80 de pacienți, datele fiind obținute din documentele-sursă ale bolnavilor: foile de observație clinică și fișele de chimioterapie. Au fost analizate datele demografice: vârsta, sexul pacienților, precum și date categoriale, cum ar fi analiza proporției cazurilor de carcinom pulmonar în funcție de tipul histopatologic, analiza situației determinărilor statusului genetic – detrminarea mutațiilor EGFR, dar și a schemelor de chimioterapie aplicate într-o perioadă în care indicațiile terapeutice depind de aceste informații. Cele mai recente cercetări arată o schimbare în legatură cu frecvența tipurilor histopatologice de cancer pulmonar, ceea ce inseamnă că crește numărul de carcinoame scuamoase și scade numărul de adenocarcinoame. Am analizat, de asemeni, date de supraviețuire și tipul de tratament efectuat.

– 38 –

Analiza lotului in funtie de sex

Cancerul pulmonar este mai frecvent la bărbați decât la femei, datorită frecvenței mai mare a viciului de a fuma la bărbați decât la femei. În ultima perioadă se constată o creștere a numărului de fumătoare, ceea eva conduce, foarte probabil, la creșterea incidenței cancerului bronhopulmonar în randul sexului feminin. Din motivul că nu a fost constant menționat în foile de observație, nu am putut preciza statusul fumător sau nefumător al pacienților și nu am putut realiza o analiză a corelației dintre statusul fumător/nefumător și cancerul bronho+pulmonar, pe lotul studiat. Incidența mai mare la bărbați poate fi în corelație și cu mediul profesional mai toxic abordat mai frecvent de populația de sex masculin versus cea de cel feminin, cum ar fi: mineritul.

Din totalul de 80 de pacienți, 65 au fost de sex masculin, reprezentand 81,25 % din cazuri, și 15 de sex feminin, reprezentand 18,75 % din cazuri.

Figura 1. Repartiția pe sexe a cazurilor cu cancer pulmonar din lotul studiat

– 39 –

Analiza lotului în funcție de varstă

Majoritatea pacienților au fost cu varsta cuprinsă între: 50 și 70 de ani, cu un maxim între 50-59. Mediana de varstă a fost de 58 de ani.Remarcăm numărul mare de pacienți tineri și adulți, ceea ce semnifică o problemă socială gravă, cu afectarea unui număr important de pacienți aflați în campul muncii și motivează luarea de măsuri profilactice, legislative și sociale (interzicerea fumatuliui, educație sanitară) de urgență. (Figura 2.). Între 20 și 29 de ani a fost 1 caz (1,25 %), între 30 și 39 de ani a fost 1 (1,25 %) caz, între 40 și 49 de ani au fost 4 cazuri ( 5 %), între 50 și 59 de ani au fost 34 de cazuri (42,5 %), între 60 și 69 de ani au fost 32 de cazuri ( 40 %), între 70 și 79 de ani au fost 8 cazuri (10 %).

Atât la femei, cât și la bărbați, vârsta medie este de 58 ani, nefiind o corelație între sex și vârstă în lotul analizat. (Tabel 1. )

Figura 2 Analiza lotului în fucție de vârstă

– 40 –

Figura 3. Mediană de vârstă la femei și bărbați

Tabel 1. Vârsta mediană

– 41 –

Analiza lotului pe stadii de boală

Documentăm că în perioadă de 2010-2011, din totalul cazurilor avansate luate în studiu, stadiul IV este cel mai frecvent întălnit, reprezentând 59 de pacienți (80 %) din totalul de 80 de pacienți. S-a utilizat Clasificarea UICC din 2008. Dintre aceștia, 8 (12,5 %) au avut metastaze pulmonare; 10 (15,6 %) metastaze suprarenaliene; 14(21,8 %) metastaze osoase; 10 (15,6 %) metastze hepatice; 6 (9,3 %) metastaze cerebrale; 6( 25 %) alte localizări metastatice. (Tabel 2.).

Figura 4. Analiza repartiției în funcție de stadiul bolii

– 42 –

Tabel 2. Repartiția în număr absolut și procentuală al metastazării cancerului bronhopulmonar pe lotul studiat

Din totalul de 59 de pacienți cu stadiul IV, majoritatea au prezentat metastaze viscerale: 41 (69,4 %),. Remarcăm un număr mare de cazuri cu cel puțin 2 sedii metastatice la prezentare: 20 (33,8 %). Metastazele osoase au fost cele mai frecvente 14 (21,8 %), urmate de metastazele suprarenaliene și hepatice: 10(15,6 %). Notăm și un procent crescut de pacienți cu metastaze cerebrale 6( 9,3 %), aceste cazuri având, după cum știm, prognosticul cel mai infaust.

– 43 –

Analiza lotului în funcție de tip histopatologic

Carcinomul scuamos este cel mai frecvent tip histopatologic de cancer bronhopulmonar în România, dar incidența are, în ultima decadă, o tendință de scădere. Adenocarcinomul se află pe locul al doilea ca frecvență în România, dar incidența sa este în creștere în ultima decadă, urmând trentul mondial. (22)

Figura 5. Repartiția pe tipuri histopatologice a cancerului bronhopulmonar pe lotul studiat

Așa cum se observă și din figura alăturată (figura 5), în perioada de 2010-2011, din totalul de 80 de pacienți, cel mai frecvent tip histopatologic de cancer bronhopulmonar este carcinomul scuamos.

– 44 –

Tabel 3. Repartiția în număr absolut și procentuală pe tipuri histopatologice a cancerului bronhopulmonar pe lotul studiat

Testările moleculare

Din totalul de pacienți (80) la 6 persoane au efectuat testare moleculară.

Figura 6. Testările moleculare

– 45 –

Cazuri care au beneficat tratament molecular

Figura 7. Cazuri care au beneficat tratament molecular

Așa cum se observă și din figura 7, în perioadă de 2010-2011 cel mai frecvent folosit medicament din tratament molecular este Tarceva.

Demonstrarea mutațiilor EGFR reprezintă un factor favorabil de prognostic în cancerul bronhopulmonar pentru că se asociază cu sensibilitatea la inhibitorii TK/ EGFR ( un grup de medicamente din care fac parte Erlotinibul si Geftinibul).

– 46 –

Pacienti care au beneficat tratament molecular

Figura 8. Tratament molecular

Așa cum se observă în figura 6. din totalul de 80 de pacienți la 6 persoane (7,5 ) au efectuat testare moleculară, dintre care la un pacient (1,6 %) s-a documentat mutație EGFR activă.

Pacienetul are ca diagnostic adenocarcinom bronhopulmonar stadiul IV, tratat cu Iressa și este în viață, cu RP mentinuta dupa 2 ani!

– 47 –

Analiza supraviețuirii pe întregul lot

Figura 9. Analiza supraviețuirii pe întregul lot

Din cele 80 de pacienți în perioada de 2010-2011 (720 de zile ) 33 au decedat și 47 sunt în viață. Supraviețuirea scade progresiv în timp, graficul Kaplan-Meier utilizat pentru datale de supraviețuire ne arată un prognostic prost al acestor bolnavi.

Din totalul de 80 de pacienți 47 au trăit până la sfârșitul datelor analizate, 33 de pacienți până la 520 de zile (17 luni) au decedat.

Supraviețuirea la 2 ani este 28 % .

Grupul O înseamnă bolnavi care nu au trăit până la sfârșitul datelor analizate.

Grupul 1 înseamnă bolnavi care au trăit până la sfârșitul datelor analizate.

– 48 –

Discuții

1.Din datele analizate, se observă o menținere a incidenței mai crecute la sexul masculin. Din totalul de 80 de pacienți, 65 au fost de sex masculin, reprezentând 81,25 % din cazuri, și 15 de sex feminin, reprezentând 18,75 % din cazuri.

2. Cancerul pulmonar este principală boală a persoanelor în vârstă, aproape 70% dintre persoanele diagnosticate cu cancer pulmonar au peste 60 de ani, în timp ce mai puțin de 3% din cazurile de cancer pulmonar apar la persoanele sub 45 de ani.
Cancerul pulmonar nu a fost o boală comună înainte de 1930, dar a crescut dramatic în următoarele decenii din cauza fumatului. În multe țări în curs de dezvoltare, incidența cancerului pulmonar începe să scadă în urma educației publice cu privire la riscul de a fuma și introducerea unor programe educaționale. Cu toate acestea, cancerul pulmonar rămâne printre cele mai frecvente tipuri de cancer atât la bărbații cât și la femeile din întreagă lume. În studiul de față remarcăm faptul că vârful de incidența este între 50-59, iar mediană de varstă a fost de 58 de ani, ceea ce relevă afectarea unei populații active social, mai tânără decât ceea ce se citează în literatură de specialitate, justificând necesitatea unor eforturi mai mari pe plan local de luare de măsuri de prevenire si combatere a cauzelor acestei boli, implementarea de proiecte educaționale în acest sens.

Nu există diferențe privind vârsta mediană la femei versus bărbați: 58 de ani

3.În studiul de față procentul mare de pacienți cu stadiu IV la prezentare, precum și procentul crescut de pacienți cu sedii metastatice multiple și numărul mare de pacienți cu metastaze cerebrale la prezentare, semnifică prezentarea tardivă la tratament și necesitatea ameliorării diagnosticului în faze mai precoce de boală și a adresabilității. Predominanța stadiului IV, cu un prognostic prost impune alicarea unor măsuri mai active de depistare, de diagnostic mai precoce adresate în special populației la risc.

4. Se documentează că carcinomul scuamos este cel mai frecvent tip histopatologic, ceea ce arata că în judetul Bihor nu s-a modificat trentul istoriei naturale a cancerului bronhopulmonar din punct de vedere histopatologic.Credem, însă, că, o ameliorare a tehnicii diagnostice histopatologice și introducerea din ce în ce mai mult a imunohistochimiei, va trebui relizată, atât timp cât în literatură se citează diferențe între subtipul histopatologic și imunohistochimic de 15 – 30 %, chiar în laboratoare bine dotate.

– 49 –

Numărul de pacienți fără confirmare histopatologică se menține mare, în ciuda ameliorărilor diagnostice. Pot fi mai multe explicații: fie adresabilitatea tardivă a pacienților, cu status de performanță prost la prezentare, ceea ce nu a permis efectuarea biopsiei, fie din cauza stării generale alterate sau datorită comorbidităților care au contraindicat manoperele agresive de diagnostic (bronhoscopie, mediastinoscopie, puncția tarnstoracică etc.) . Lispa de compilanță este o altă cauză pe care o incriminăm. În aceste ultim caz pacienți vor trebui lămuriți mai bine, aportul psihologului fiind prețios, ca și sublinierea importanței actuale a determinării tipului histopatologic și chiar a statusului molecular, informații pe baza cărora actual se fac indicațilei terapeutice moderne.

Din totalul de pacienți (80) la 6 persoane au efectuat testare moleculară. Explicațiile pot fi lipsa de sustenabilitate financiară a examinării, ceea ce limitează accesibilitatea pacienților. O altă cauză ar putea fi prezentarea în stadii mult prea avansate, pretabile exclusiv la tratament simptomatic. Este o condiție necesară a se indica testările moleculare, pentru a recomanda un tratament adecvat.

Din cele 80 de pacienți în perioadă de 2010-2011 (24 de luni), 33 au decedat și 47 sunt în viață. Supraviețuirea scade progresiv în timp, Graficul Kaplan-Mayer, utilizat pentru datele de supraviețuire ne arată, în fapt, prognosticul prost al acestor bolnavi.

Concluzii

1. Din datele analizate, se observă o menținere a incidenței mai crescute la sexul masculin .

2. Remarcăm numărul mare de pacienți tineri și adulți, ceea ce semnifică o problemă socială gravă, cu afectarea unui număr important de pacienți aflați în câmpul muncii și motivează luarea de măsuri profilactice, legislative și sociale (interzicerea fumatuliui, educație sanitară) de urgență.

3.Documentăm în continuare predominanța stadiului IV, impunând introducerea unor măsuri de diagnostic mai precoce. Procentul mare de pacienți cu stadiu IV la prezentare, precum și procentul crescut de pacienți cu sedii metastatice multiple și numărul mare de pacienți cu metastaze cerebrale la prezentare, semnifică prezentarea tardivă la tratament și necesitatea ameliorării diagnosticului în faze mai precoce de boală și a adresabilității.

– 50 –

4.În perioada 2010-2011, din totalul de 80 de pacienți, cel mai frecvent tip histopatologic de cancer bronhopulmonar este carcinomul scuamos. Numărul de pacienți fără confirmare histopatologică se menține mare, în ciuda ameliorărilor diagnostice.

5. Notăm numărul mic de testări moleculare efectuate, în era tratamentului molecular țintit. Creșterea numărului de testări și de indicații terapeutice pe baza profilului molecular va fi necesară pentru ameliorarea supraviețuirii acestor pacienți. În perioadă de 2010-2011 cel mai frecvent folosit medicament din tratament molecular este Tarceva.

6. . Din totalul de 80 de pacienți la 6 persoane (7,5 % ) au efectuat testare moleculară, dintre care la un pacient (1,6 %) s-a documentat mutație EGFR activă.

7. . Supraviețuirea globală la 2 ani este de 28 %, datele fiind comparabile cu cele din literatură de specialitate, ceea ce semnifică, în condițiile unui lot cu prognostic prost (număr mare de cazuri cu stadiul IV, numar mare de situsuri metastatice și de metastaze cerebrale), eficența tratamentului recomandat.

– 51 –

Bibliografie

Harrison-65 Arthur L. Beaudet, Genetica și bolile- Medicină Genomică

Sandovici I.Ștefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase în genetică medicală ,Ed. a 2-a Polirom, Iași

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer the next generation. Cell.2011 mar 4

Prof.Dr.Mircea Covic-Genomica bolii canceroase

www.clinicamicomi.ro/index.php?option=com_content&view=article&id=88&Itemid=80

Pulmonológia Dr. Mihóczy László , Debrecen 1978

Pulmonológiai betegségek Magyar Pál, Vastag Endre, Budapest 2005 Semmelweis kiadó

Légzőszervi betegségek Magyar-Vastag , Budapest 1999

Bolile aparatului respirator Paul Léophonte, București 2003

Genetică medicală și clinică Oradea 2001

Victor Papilian Anatomia omului : Splanhnologia 2003

Aparatul respirator Dr.Luiza Despina Demian Oradea 2008

Non-small Cell Lung Cancer Treatment, UNI-MED Verlang AG 2010

Miron L., Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar : aspecte clinice și de tratament, Iași Edit Dan 2002

Bogdan MA., Pneumologie, Editura Universitară „ Carol Davila” București 2008

Pulmonológia kézikönyve, Magyar Pál, Losonczy György 2012, Medicina kiadó

Oláh Éva : Klinikai genetika alapjai Medicina kiadó

Az onkológia alapjai, Egyetemi tankönyv, Kásler Miklós, 2011 Medicina kiadó

Series Editor Charles R. Thomas , Jr., MD Lung cancer 2011

Dr.James Bevan : Anatómia –élettan

H.C.Prof.Dr.Peresztegi Sándor Az anatómia alapjai

Röhlich Pál : Szövettan Semmelweis kiadó 2006

Propedeutică oncologică Edit.Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca

www.clinicaoncologieseverin.ro/cancerul-pulmonar.html

www.srp.ro/files/cancerul bronhopulmonar-actualitati.pdf

www.boli.ro/plamani/cancerul-pulmonar

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp

Bibliografie

Harrison-65 Arthur L. Beaudet, Genetica și bolile- Medicină Genomică

Sandovici I.Ștefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase în genetică medicală ,Ed. a 2-a Polirom, Iași

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer the next generation. Cell.2011 mar 4

Prof.Dr.Mircea Covic-Genomica bolii canceroase

www.clinicamicomi.ro/index.php?option=com_content&view=article&id=88&Itemid=80

Pulmonológia Dr. Mihóczy László , Debrecen 1978

Pulmonológiai betegségek Magyar Pál, Vastag Endre, Budapest 2005 Semmelweis kiadó

Légzőszervi betegségek Magyar-Vastag , Budapest 1999

Bolile aparatului respirator Paul Léophonte, București 2003

Genetică medicală și clinică Oradea 2001

Victor Papilian Anatomia omului : Splanhnologia 2003

Aparatul respirator Dr.Luiza Despina Demian Oradea 2008

Non-small Cell Lung Cancer Treatment, UNI-MED Verlang AG 2010

Miron L., Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar : aspecte clinice și de tratament, Iași Edit Dan 2002

Bogdan MA., Pneumologie, Editura Universitară „ Carol Davila” București 2008

Pulmonológia kézikönyve, Magyar Pál, Losonczy György 2012, Medicina kiadó

Oláh Éva : Klinikai genetika alapjai Medicina kiadó

Az onkológia alapjai, Egyetemi tankönyv, Kásler Miklós, 2011 Medicina kiadó

Series Editor Charles R. Thomas , Jr., MD Lung cancer 2011

Dr.James Bevan : Anatómia –élettan

H.C.Prof.Dr.Peresztegi Sándor Az anatómia alapjai

Röhlich Pál : Szövettan Semmelweis kiadó 2006

Propedeutică oncologică Edit.Medicală Universitară „Iuliu Hațieganu” Cluj Napoca

www.clinicaoncologieseverin.ro/cancerul-pulmonar.html

www.srp.ro/files/cancerul bronhopulmonar-actualitati.pdf

www.boli.ro/plamani/cancerul-pulmonar

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp