Procedura de calitate [304748]

PROIECT DE DIPLOMĂ

<Analiza datelor în radioterapia tumorilor cerebrale>

Student: [anonimizat]: Ș. L. Dr. Ing. Gabriela NICULESCU

București

<Iulie 2018>

CUPRINS

INTRODUCERE

Prezenta lucrare își propune un studiu

LISTĂ ABREVIERI

RMN=Rezonanță Magnetică Nucleară (MRI)

DTI=[anonimizat]=GlioBlastom Multiform

IMRT=Radioterapie Modulată în Intensitate

CT=Computer Tomograf

DWI=[anonimizat]=Anizotropie Fracțională

MD=Difuzibilitate Medie

RD=Difuzibilitate Radială

AD=Difuzibilitate Axială

GTV=[anonimizat]=[anonimizat]=[anonimizat]=[anonimizat]=Gray, Unitatea de măsură a iradierii, fiind 1 Joule de energie absorbită de 1 kg de țesut

CAPITOLUL I: NOȚIUNI TEORETICE

I.1 Glioblastomul

I.1.1 [anonimizat] (GBM) este cea mai agresivă formă de cancer care debutează în interiorul creierului. [anonimizat]. [anonimizat], fiind cel mai grav.

În cele mai multe cazuri cauza este necunoscută. [anonimizat], și radioterapii anterioare. Glioblastoamele reprezintă 15% din totalul tumorilor cerebrale. [anonimizat]-un astrocitom de grad scăzut. Diagnosticul se face în mod normal printr-o [anonimizat].

Nu există o metodă sigură de prevenție. [anonimizat].

[anonimizat]. Speranța medie de viață după diagnoză este de 12-15 luni, cu mai puțin de 3-5% dintre pacienți supraviețuind mai mult de 5 ani. [anonimizat] 3 luni. [anonimizat] a [anonimizat]. Aproximativ 3 din 100.00 de oameni sunt diagnosticați cu această boală în fiecare an. În general debutează în jurul vârstei de 64 de ani și apare mai des la bărbați decât la femei.

Inițial, semnele și simptomele glioblastomului sunt nespecifice. [anonimizat], [anonimizat]. Agravarea simptomelor este adesea rapidă. Boala poate progresa până la pierderea cunoștinței. [anonimizat]. [anonimizat] o condiție asimptomatică până ajunge la dimensiuni enorme.

I.1.2 Patogeneza

Originea celulară a glioblastomului este necunoscută. Datorită similitudinilor de marcare imunologică (immunostaining) a celulelor gliale și ale glioblastomului, s-a presupus mult timp că gliomele precum glioblastomul provin din celule gliale. Celulele gliale mai poartă și denumirea de celule nevroglice și au rolul de susținere a neuronilor, de hrănire a acestora, de transmitere a [anonimizat] a resturilor neuronale. Celulele gliale sau nevrogliile sunt capabile de diviziune, spre deosebire de neuron care nu este. Din punct de vedere al numărului, celulele gliale se găsesc în organismul uman în raport de 10/1 față de neuroni. Cu toate acestea, studii mai recente sugerează că astrocitele, celule precursoare ale oligodendrocitelor și celule stem neurale ar putea fi de asemenea celule de origine ale tumorii.

Tumorile de glioblastom multiform sunt caracterizate de prezența unor mici zone de țesut necrotic care sunt înconjurate de celule anaplazice (celule dezvoltate incomplet sau anormal). GBM se formează în general în materia albă, are o creștere rapidă, și poate deveni de dimensiuni foarte mari înainte de a produce simptome. Tumoarea se poate extinde în meninge sau în peretele ventricular. Celule maligne purtate de lichidul cefalorahidian pot infecta, rar, măduva spinării sau pot cauza gliomatoză meningeală. Cu toate acestea, metastaza GBM-ului în afara sistemului nervos central este foarte rară. Aproximativ 50% dintre GBM ocupă mai mult de un lob al unei emisfere, sau sunt bilaterali. Tumori de acest tip pot reprezenta infiltrația clasică transversal prin corpul calos, producând un gliom de tip fluture (bilateral).

Fig. 1.1 Tumoare bilaterala (fluture)

Aspectul tumorii este foarte variat și depinde de hemoragii, necroze sau de vârsta tumorii. Pe o tomografie se poate observa în general o masă neomogenă cu un centru hipodens (de culoare închisă) și un inel de dimensiuni variabile de culoare deschisă, înconjurat de edem. Tumoarea și edemul pot cauza compresia ventriculilor și pot cauza hidrocefalie.

I.1.3 Diagnosticul

Diagnosticul se pune cu ajutorul imagisticii RMN. În cadrul acesteia glioblastomul apare ca niște leziuni inelare cu intensitate mărită a semnalului RMN (după cum se poate observa in figura Fig 1.2). Aspectul nu este specific, deoarece poate fi confundat cu abcese, metastaze sau scleroze. Diagnoza definitivă a unui suspect de glioblastom identificat pe CT sau RMN se face cu ajutorul biopsiei sau craniotomiei, cu rezecție a tumorii și confirmare patologică. În urma craniotomiei poate apărea lichid de rezecție, după cum se vede în figura Fig 1.3) Deoarece gradul tumorii se stabilește după cea mai malignă porțiune a tumorii, biopsia sau rezecția parțială a tumorii poate duce la subgradarea tumorii. Imagistica vascularizației din zona tumorală cu ajutorul RMN-ul cu tensor de perfuzare (PWI- perfusion weighted images) și măsurarea concentrației de metaboliți din tumoare cu ajutorul Spectroscopiei de Rezonanță Magnetică pot îmbunătății acuratețea diagnosticului. Aceste metode pot indica o creșterea a volumului total de sânge din creier, sau o creștere a concentrației de colină. Cu toate acestea, biopsia și caracterizarea moleculară rămân standardul de aur în diagnoză.

Fig. 1.2 Glioblastom Multiform Fig. 1.3 Craniotomie și lichid de rezecție

I.1.4 Tratamentul

Dificultățile și complicațiile care trebuie luate în considerare atunci când se alege metoda de tratament sunt următoarele: celulele tumorale sunt foarte rezistente la terapiile convenționale, iar neuronii sunt sensibili și pot fi afectați prin terapiile convenționale. De asemenea creierul are capacități regenerative foarte limitate. Multe medicamente nu pot traversa bariera dintre vasele de sânge și creier.

Luând toate aceste dificultăți în considerare, tratamentele pot fi de două tipuri: simptomatice și paliative.

Tratamentele simptomatice au ca scop eliminarea simptomelor, și îmbunătățirea funcțiilor neurologice ale pacientului. Cele mai utilizate medicamente sunt anticonvulsivantele și corticosteroizii. În general nu se recomandă administrarea anticonvulsivantelor decât în cazul unui atac de apoplexie, deoarece pot avea efecte adverse în combinație cu radioterapia. Corticosteroizii se administrează pentru reducerea edemului peritumoral. Reducerea dimensiunilor edemului duce la reducerea presiunii intracraniene, deci și la diminuarea durerilor de cap și a somnolenței.

Tratamentele paliative au în general scopul de a prelungi speranța de viață și de a îmbunătății calitatea vieții. Aceste tratamente sunt: intervenția chirurgicală, chimioterapia și radioterapia (care va fi detaliată într-un subcapitol ulterior).

Intervenția chirurgicală

Este prima etapă în tratamentul glioblastomului. În medie, o tumoare de glioblastom multiform conține 1011 celule, iar după intervenția chirurgicală se reduce la 109 (o reducere de 99%). Beneficiile operației includ: rezecție pentru un diagnostic patologic, reducerea simptomelor legate de presiunea intracraniană, și potențiala eliminare a bolii înainte ca aceasta să dezvolte rezistență la radioterapie sau chimioterapie.

Cu cât se elimină un volum mai mare de tumoare, cu atât mai bine. Eliminarea a cel puțin 98% din volum a fost asociată cu o speranță de viață mai mare decât în cazurile în care a fost eliminat mai puțin de 98%, arată un studiu retrospectiv condus de Dr. Lacroix et al [1]. Șansele pentru o eliminare inițială aproape totală put fi crescute dacă se utilizează o substanță de contrast fluorescentă. Celulele de glioblastom multiform se infiltrează foarte ușor în țesuturi, și în ciuda unei eliminări ,,totale” a tumorii observabile, majoritatea pacienților dezvoltă tumori recurente fie în apropierea situsului original, sau în alte zone mai îndepărtate din creier. De aceea sunt necesare radioterapia și chimioterapia postoperatorii, pentru a oprii sau încetinii recurența bolii.

Chimioterapia

Se face în general cu temozolomide, care sensibilizează celulele tumorale la radiație.[2]

I.2 Imagistica RMN

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este o metodă de imagistică medicală prin care se obțin imagini anatomice prin măsurarea răspunsului electromagnetic al țesuturilor supuse unui câmp magnetic. Anumiți nuclei atomici pot absorbi și emite energie în domeniul radiofrecvențelor atunci când sunt plasați în câmp magnetic. Atomii de hidrogen sunt cel mai des utilizați pentru generarea de semnal de radiofrecvență detectabil. Acest semnal este recepționat de antene din apropierea zonei examinate. Atomii de hidrogen sunt abundenți în apă și grăsime. Din acest motiv majoritatea scanerelor RMN mapează zonele bogate în apă și grăsime din corp. Datorită conținutului ridicat de grăsime din creier, RMN-ul este deosebit de util în investigațiile craniene, făcând diferența între substanța albă și cea cenușie.

Fiecare țesut revine la starea de echilibru după excitare prin procesele de relaxare T1 (timpul de relaxare al rețelei: magnetizarea in aceeași direcție ca și câmpul magnetic static) și T2 (timpul de relaxare spin-spin: perpendicular pe câmpul magnetic static). Pentru crearea unei imagini T1, magnetizației i se permite să revină la echilibru înainte de a se măsura semnalul de rezonanță magnetică. Acest lucru este posibil prin schimbarea timpului de repetiție (TR). Pentru obținerea unei imagini T2, se măsoară semnalul de rezonanță magnetică după trecerea timpului de ecou, în urma căruia magnetizația a avut timp sa se descompună.[3]

Astfel, țesuturile apar în felul următor pe imagistica T1-T2:

Tabel 1.1 Semnalele diferitelor țesuturi pe achiziția RMN

I. 3 Imagistica tensorului de difuzie (DTI)

I. 3. 1 Definiția

Imagistica tensorului de difuzie (DTI) este prima modalitate de vizualizare neinvazivă, in vivo a traiectoriilor fibrelor din țesuturile moi fibroase precum nervi, mușchi, ligamente, tendoane. Este o metodă bazată pe rezonanța magnetică care ne poate arăta orientarea și integritatea tracturilor de substanță albă de la nivelul creierului. Analiza tensorului de difuzie din imaginile medicale obținute prin rezonanță magnetică poate oferi o serie de informații clinice și biologice relevante în diagnosticarea diverselor afecțiuni. Parametrii urmăriți în diagnostic descriu compoziția tisulară, microstructura țesuturilor și organizarea arhitecturală a acestora. De asemenea, în analiza tracturilor nervoase se pot identifica modificări subtile în conducerea, degenerarea și demielinizarea nervoasă. DTI-ul este folosit cu succes in diagnosticul precoce, optimizarea planului de tratament si monitorizarea următoarelor afecțiuni neurologice: tumori cerebrale, malformații vasculare, scleroză multiplă, epilepsie, boli neurodegenerative, boli cognitive, accident vascular cerebral.

În cadrul imagisticii tensorului de difuzie, un loc aparte îl are tractografia, fiind o investigatie imagistica folosita din ce in ce mai mult in planificarea intervențiilor neurochirurgicale pentru tumori cerebrale si malformații vasculare. Cu ajutorul tractografiei se pot genera hărți 3D ale căilor nervoase din substanța albă cerebrală, sau ale vaselor de sânge. Sunt un instrument imagistic valoros in reducerea riscului intervenției chirurgicale si personalizarea operației pentru fiecare pacient in parte.

Principiul care stă la baza DTI este următorul: într-un mediu omogen și izotrop moleculele au o mișcare browniană, în care moleculele se deplasează haotic cu aceeași probabilitate în orice direcție. Țesuturile însă nu sunt medii omogene sau izotrope, ci sunt organizate. De exemplu axonul este înconjurat de teaca de mielină, iar apa din interiorul axonului nu poate trece de membrana acestuia și de teaca de mielină, de aceea se va deplasa (va difuza) de-a lungul axonului, direcție în care nu întâmpină aceeași rezistență. Această dependență direcțională a difuziei se numește anizotropie. În funcție de distribuția difuziei, se obține o imagine anatomică detaliată tridimensională a structurii analizate.[4]

I. 3. 2 Calculul DTI-ului

Parametrul necesar și suficient pentru caracterizarea difuziei în țesut este paramtrul scalar numit coeficient de difuzie aparent. Ȋn materia cenușie a creierului difuzia aparentă măsurată este independentă de orientarea țesutului. Acesta este un mediu isotropic. Într-un mediu anizotropic, precum mușchii scheletici, mușchiul cardiac sau materia albă, unde difuzibilitatea măsurată depinde de orientarea țesutului, nu există un coeficient de difuzie care

să caracterizeze mobilitatea apei din țesut. Pentru a putea caracteriza și aceste țesuturi din punct de vedere al difuziei apei trebuie înlocuit coeficientul de difuzie scalar cu un coeficient de difuzie vectorial numit tensor de difuzie a apei.

La aplicarea unui câmp magnetic, spinul atomilor se aliniază în câmp. Spinul este sincron și în fază. La aplicarea unui gradient de câmp magnetic, mișcarea de spin a atomilor se defazează, celor mai apropiați de un capăt al gradientului au viteză crescută, iar cei apropiați de celălalt capăt sunt încetiniți. Dacă aplicăm același gradient, dar cu polii schimbați, și pentru aceeași perioadă de timp, spinul atomilor ar trebui să intre din nou în fază, și să emită un semnal puternic. Asta se întâmplă doar dacă atomii și-au păstrat pozițiile în gradientul de câmp magnetic. În schimb, dacă s-au deplasat, refazarea nu va putea avea loc, și atunci semnalul va fi diminuat față de cel obținut în T2, care a fost obținut la prima aliniere în câmp. Astfel, se iau în considerare trei orientări ale gradientului câmpului magnetic, corespunzătoare celor trei direcții carteziene:, , , cele trei valori asociate fiind numite λ1, λ2 și λ3. Din măsurarea semnalului după defazare și refazare după fiecare direcție se obține imaginea ponderată după coeficientul de difuzie (DWI- Diffusion Weighted Image). Dacă comparăm valorile după fiecare direcție cu valorile din imaginea T2, obținem imaginea DTI, în care, în cadrul fiecărui voxel (unitate spațială din interiorul țesutului analizat, caracterizată de dimensiunile și poziția sa), are asociate amplitudinile pe cele trei direcții carteziene. Astfel, imaginea DTI se obține din imaginea DWI din care se scade o hartă „baseline”. Prin convenție, în imaginile DTI valorile λ1 sunt reprezentate cu roșu, și sunt paralele cu axa transversală a corpului, λ2 sunt reprezentate cu verde și sunt paralele cu axa sagitală a corpului, iar λ3 sunt reprezentate cu albastru și sunt paralele cu axa longitudinala a corpului.

Dacă valorile pe cele trei direcții sunt egale, mediul este izotropic. Dacă valoarea pe una dintre direcții este mult mai mare decât celelalte, mediul este anizotrpic, și aceea este direcția preferențială de deplasare a apei (Fig. 1.4)[5].

Fig. 1.4 Exemple de forme ale tensorilor

Odată obținute valorile λ1, λ2 și λ3 , ele pot fi folosite pentru a calcula următorii parametrii, a căror semnificație biologică poate fi mai ușor interpretată. Pentru exemplificare presupunem că în acest caz λ1 are cea mai mare valoare. Difuzia axială (AD) cuantifică numai valorile pentru λ1. Difuzia radială (RD) calculează media pentru λ2 și λ3. Difuzia medie (MD) calculează media celor trei lambda. Anizotropia fracțională (FA) oferă diferența relativă dintre cea mai mare valoare proprie comparativ cu celelalte; cuantifică fracțiunea de difuzie care este anizotropică. Relațiile matematice sunt prezentate mai jos:

λ1 (1)

(2)

(3)

(4)

Harta scalară a cuantificării tensorului local se poate obține dacă se plotează valoarea fiecărei măsurători a difuzabilității pentru fiecare voxel. Ȋn imaginea de mai jos se poate observa un exemplu reprezentativ pentru fiecare măsurătoare. Măsurarea MD este specific senzitivă pentru fluidul cerebro-spinal (CSF). Ȋn voxelii cu mult CSF difuzibilitatea medie este mare, astfel că pixelii sunt luminoși. În general țesuturile cu lichid liber și organizare arhitecturală mică au valori mari ale MD. Se poate observa că și edemul are valori mari ale MD.

AD este senzitivă la difuzia cu cele mai mari valori proprii. Se poate observa faptul că structurile foarte organizate, precum drumurile materiei albe, sunt cele mai evidențiate. În plus, cavitățile mai mari precum ventriculii au nivele mai mari de difuzie care se reflectă în valori mai mari ale λ1.

RD reprezintă cele mai mici două valori proprii și prezintă valori întunecate în structurile dense și foarte organizate precum căile materiei albe și alb în zone cu CFC.

FA reprezintă plotarea lungimii medii a λ1 funcție de λ2 și λ3. Acesta duce la luminozitate selectivă pentru materia albă, dar nu și cenușie sau CSF.[6]

Fig. 1.5 Hărți Scalare ale Tensorului de Difuzie

I. 3. 3 Tractografia

În exemplul de mai jos, tensorii de difuzie din imagine DTI au fost reprezentați sub forma de elipsoide (Fig. 1.6), pentru a fi evidente proporțiile valorilor lambda. Pentru obținerea tracturilor 3D se iau în considerare o serie de voxeli de pornire (seeding voxels), aleși de utilizator, în funcție de organul urmărit. Se consideră ca făcând parte din tracuri doar voxelii care au o valoare a anizotropiei fracționale mai mare decât un prag stabilit. Dacă un voxel îndeplinește această condiție, se ia în considerare direcția rezultantă a vectorului tensorului de difuzie, și trece în următorul voxel care se alfă situat în capătul vectorului plotat, unindu-se astfel elipsoidele. Conform convenției stabilite pentru DTI, tracturile care traversează creierul sunt colorate în felul următor: roșii cele care traversează creierul pe direcția dreapta-stânga, verde cele care fac legătura anterior-posterior, și albastru cele care fac legătura superior-inferior (Fig 1.7).

Fig. 1.6 Reprezentarea cu elipsoide Fig. 1.7 Tracturi

I.4 Radioterapia Modulată în intensitate

I. 4. 1 Definiție

Tratamentele de radioterapie practicate în prezent pot fi încadrate în trei categorii: radioterapie externă (external beam radiation therapy), radioterapie internă sau brahiterapie și terapie sistemică cu radioizotopi. Diferențele dintre aceste tehnici constau în poziția sursei de radiație. În radioterapia externă sursa este plasată în afara corpului, în brahiterapie se utilizează o sursă izolată plasată cu exactitate în zona de trataent, iar în cadrul terapiei sistemice cu radioizotopi aceștia sunt ingerați sau injectați. Brahiterapia poate utiliza surse radioactive plasate temporar sau permanent, prin intervenție chirurgicală invazivă sau minim invazivă. Terapia cu particule este tot un tip de terapie externă în care particulele sunt protoni sau ioni grei.

În această lucrare tehnica prezentată este radioterapia externă modulată în intensitate.

În radioterapia tradițională cu radiație de fotoni, majoritatea tratamentelor sunt livrate cu rază de intensitate uniformă pe toată zona de acțiune. Ocazional, pene (wedges) sau compensatoare sunt utilizate pentru a modifica profilul de intensitate, pentru a estompa neregularitățile de contur și pentru a produce o distribuție a dozei mai uniformă. Acest proces de schimbare a profilului intensității pentru a se plia pe planul de distribuție a dozelor se numește modulare în intensitate. Astfel, compensatoarele și penele pot fi numite modulatoare de intensitate, însă sunt mult mai simple față de sistemele de modulare în intensitate controlate de computer, cum ar fi sistemul de colimator dinamic multileaf.

Termenul de radioterapie modulată în intensitate (term intensity-modulated radiation therapy – IMRT) se referă la o tehnică de radioterapie în care un flux (fluence) neuniform este livrat pacientului din diferite poziții ale razei de tratament pentru a optimiza distribuția de doză. Criteriul de tratament pentru optimizarea planului este specificată de medic și profilul fluxului unui mănunchi de raze cu o anumită direcție este determinat cu ajutorul ,,planificării inverse”. Fișierele de flux astfel generate sunt transmise electronic către un accelerator liniar, care este controlat de computer și care este echipat cu programul și componentele necesare pentru a livra exact razele modulate în intensitate calculate.

Implementare clinică a IMRT-ului necesită cel puțin două sisteme. Primul este sistemul de planificare a tratamentului care poate calcula hărțile de izodoze și distribuția intensității razelor în cadrul unui mănunchi de raze dintr-o anumită direcție pentru a maximiza doza de radiație în volumul țintă și a minimiza doza în țesuturile sănătoase importante. Al doilea este sistemul de livrare al razelor conform planului calculat. Ambele sisteme trebuie testate și certificate înainte de uzul clinic.

I.4.2 Planificarea tratamentului de radioterapie

Principiul IMRT-ului este de a trata pacientul din diferite direcții (sau arcuri de cerc) cu mănunchiuri de raze de intensități diferite, care au fost optimizate pentru a livra o doză mare în volumul țintă, și o doze suficient de mică în țesuturile înconjurătoare sănătoase. Programul de planificare a tratamentului împarte fiecare mănunchi de raze în mănunchiuri mai mici, și determină setările optime ale ponderilor (weights) și intensităților lor. Procesul de optimizare implică planificare inversă, în care ponderile sau intensitățile razelor sunt ajustate pentru a satisface un criteriu de distribuție a dozelor prestabilit.

S-au conceput un număr de metode computaționale pentru a calcula profilurile de intensitate optime. Aceste metode care sunt bazate pe planificarea inversă pot fi împărțite în două categorii largi

(i) Metode analitice. Acestea implică tehnici matematice în care distribuția de doză dorită este inversată folosindu-se un algoritm de proiectare (back projection-transformata radon). Din acest punct de vedere acesta este un algoritm invers față de algoritmul de reconstrucție tomografică, în care imagine 2D sunt reconstruite dintr-o funcție de intensitate unidimensională. Dacă se presupune că distribuția dozelor e rezultatul convoluției unor puncte (nuclee kernel) de doza și a distribuției acestora, atunci și operația inversă este posibilă, adică deconvoluția și aflarea nucleeror de doza și distribuția acestora din distribuția dozelor. Din distribuția nucleelor de doza se obține distribuția fluxului, din care se obține geometria razelor incidente .

Una din problemele pe care le au metodele analitice este că, spre deosebire de reconstrucția CT, nu există soluții analitice exacte pentru determinarea fluxurilor incidente care ar produce distribuția de doza dorită, fără a permite ponderi negative de rază. Problema poate fi evitată prin setarea ponderilor negative la zero, însă asta duce la iradierea nedorită a zonelor adiacente. De aceea au fost concepute algoritmi care combină metoda analitică cu cea iterativă.

(ii) Metodele iterative. Au fost concepute tehnici de optimizare în care ponderile razelor sunt ajustate iterativ pentru a minimiza valoarea funcției cost, care reprezintă cantitativ devierea de la rezultatul dorit. De exemplu, o funcție cost poate fi de forma:

(5)

unde C este costul pentru iterația n, D0(j) este doza dorită într-un anumit punct din pacient, Dn(j) este doza calculată în acel punct, W(j) este ponderea (importanța relativă) cu care o anumită structură contribuie la funcția cost, iar suma este calculată pentru un număr mare de puncte. Astfel, pentru țintă, costul este abaterea pătratică medie dintre doza dorită și cea realizată. Pentru organele sănătoase la risc, costul este abaterea pătratică medie dintre doza maximă admisă și doza calculată. Per total costul este suma costurilor pentru țintă și structurile la risc, proporțională cu ponderile lor.

Algoritmul de optimizare încearcă să minimizeze costul total la fiecare iterație până când costul este mai mic decât o toleranță admisă. O ecuație ca cea de mai sus are un singur minim. Cu toate acestea, când se optimizează ponderile razelor pentru toate razele din toate direcțiile pentru obținerea unui minim global, aceeași funcție cost poate avea mai multe minime locale. De aceea, în procesul de iterație este uneori nevoie să acceptăm un cost mai mare pentru a nu rămâne blocați într-un minim local. Un proces de optimizare, numit simulated annealing a fost conceput care permite sistemului să accepte niște costuri mai mari în căutarea minimului global.

Recoacerea simulată își ia numele de la procesul de recoacere a metalelor care implică răcirea lor lentă, pentru a se evita defectele care ar putea apărea în material la răcirea bruscă. În analogie cu acest proces, decizia de acceptare a unei schimbări în variabile se face în felul următor: dacă variație costului ΔC<0, schimbarea este acceptată, deoarece aduce o reducere sigura a costului. Dar dacă variația costului ΔC>0 schimbarea variabilelor poate fi acceptată, chiar dacă duce la creșterea costurilor, dar acceptarea schimbării se face cu probabilitatea Pacc:

(6)

Unde ΔC=Cn-Cn-1, iar kTn este analogie la energia termală la iterația n.Tn poate fi considerată ca fiind temperatura, iar k constanta Boltzmann. La începutul procesului ,,energia termală” este mare, ceea ce rezultă în probabilități mai mari de acceptare a unei schimbări de variabile care ar duce la un cost mai mare. Odată cu înaintarea algoritmului probabilitatea de acceptare scade exponențial conform ecuației de mai sus și așa sistemul ajunge la o soluție optimă.[7]

Datele de intrare din partea pacientului sunt imaginile 3D (de tip tomografic) și segmentare. Imaginile 3D sunt computer tomografii, iar segmentările sunt hărți suprapuse acestor imagini, unde sunt indicate zonele care reprezintă volume de interes sau organe la risc. În cazul tumorilor cerebrale, pentru stabilirea segmentării este uneori necesară suprapunerea imaginilor de RMN peste cele de CT, pentru a se observa mai bine zonele tumorii. Este important să se stabilească repere anatomice cât mai clare și fixe între cele două sau mai multe seturi de imagini, deoarece este posibil ca seturile de date de CT să se schimbe în timpul livrării tratamentului, și să fie achiziționate unele noi, în conformitate cu deplasarea poziției organelor în interiorul pacientului.

În cadrul segmentării se vor stabili următoarele zone de interes. Volumul propriu zis al tumorii-GTV (Gross Tumor Volume) este masa vizibilă, palpabilă sau demonstrabilă clinic a tumorii. Este un concept anatomic și clinic, și poate fi identificat imagistic. În funcție de tipul

tumorii, poate avea deferite subregiuni, cu aspect diferit: tumoarea primară, metastaze, noduri limfatice etc. Acest volum are o densitate mare a celulelor tumorale ( mai mult de 106 celule per mm3 ). Această zonă este cel mai important să fie complet iradiată cu o doză suficient de mare. Nu ar trebui să existe GTV în urma unei rezecții chirurgicale complete. GTV poate să varieze în volum în funcție de metoda de diagnostic utilizată, de aceea pentru fiecare tip de organ sau regine anatomică trebuie utilizată metoda specifică.

Volumul clinic țintă-CTV (Clinical Traget Volume) este volumul de țesut care conține GTV-ul și celule tumorale infiltrate în țesut la nivel microscopic. Care nu pot fi observate imagistic, dar pot fi determinate probabilistic. Chiar și densități de 103 celule tumorale per mm3 nu pot fi văzute imagistic, și deci fac parte din CTV. CTV-ul poate avea aceeași doză prescrisă de radiație ca și GTV-ul, sau poate avea doză diferită, de exemplu dacă sunt alte regiuni anatomice în care este posibil să se fi infiltrat celule tumorale, cum ar fi nodurile limfatice. Stabilirea CTV-ului se face pe baza datelor suplimentare de citologie sau microscopie, și pe baza deciziei medicului radiolog de oncologie. CVT-ul este, ac și GTV-ul un concept anatomic și clinic.

Volumul țintă planificat PTV (Planning Target Volume) este un concept geometric necesar radioterapiei. PTV înconjoară CTV cu o anumită margine pentru a compensa pentru diferitele tipuri de variații și incertitudini ale razei de radiație față de CTV. PTV este utilizat pentru a ajuta la alegerea dimensiunilor fasciculului pentru a se asigura livrarea întregii doze prescrise în întregul CTV. Pentru a trece de la CTV la PTV se stabilesc două tipuri de margini: interne și de setare. Marginile interne compensează pentru mișcările fiziologice ale organelor, și variații în dimensiunea, forma și poziția CTV-ului în timpul radioterapiei. Marginile interne sunt de obicei asimetrice în jurul CTV-ului. Marginile de setare compensează pentru inacuratețea și slaba reproductibilitate a poziționării pacientului și a alinierii acestuia cu razele

de radioterapie de-a lungul tuturor ședințelor de radioterapie. De asemenea compensează pentru posibile erori tehnice (întârzieri ale mișcărilor colimatorului și gantry-ului), incertitudini legate de calcul dispersiei dozelor, și erorilor de aliniere și transfer de date între aparatul de CT și cel de livrare a tratamentului.[8]

Fig. 1.8 Volumele de interes

Tot în cadrul segmentării se stabilesc și Organele la Risc OAR (Organs at Risk). Acestea sunt organe sănătoase a căror sensibilitate la radiații poate avea o foarte mare influență clinică. Deoarece trebuie luate în considerare și posibile mișcări și incertitudini și pentru aceste organe, se stabilesc și pentru ele margini interne și de setare, deci se poate vorbi despre Volumul planificat al organelor la risc (PRV).

În cazul radioterapiei craniene organele la risc, delimitarea lor și constrângerile legate de doză sunt următoarele, conform cercetărilor Prof. Dr. Silvia Scocianti et. al. [9]

Chiasma optică, unul din cele mai importante organe intracranial la risc este convergența nervilor optici în parte frontală și divergența tracturilor optice în parte posterioară. Cu ajutorul CT-ului și RMN-ului convenționale, tracturile optice sunt vizibile doar pentru 1-2 cm în spatele chiasmei optice. Chiasma optică se află sub hipotalamus. Chiasma este înconjurată de lichid cerebrospinal aflat în cisterna chiasmatică. Arterele cerebrale anterioare și arterele comunicante anterioare sunt situate ventral față de chiasmă. Lateral față de chiasmă sunt arterele carotide. Încrucișarea fibrelor optice are loc chiar în fața hipofizei. Doza maximă trebuie să fie sub 54 Gy.

Trunchiul cerebral este compus din bulb rahidian, punte și mezencefal. Este situat sub diencefal, și în continuarea măduvei spinării. Trunchiul cerebral este înconjurat de lichid cerebro-spinal care ajută la delimitarea imagistică a acestuia. Vizualizarea în plan sagital poate fi utilă în delimitarea trunchiului cerebral. Mezencefalul are aproximativ 2 cm lungime. Puntea este zona mai lată a trunchiului cerebral și are aproximativ 25-30 mm lungime. Posterior este acoperită de cerebel, legată de acesta prin intermediul pedunculilor cerebelari mijlocii. Bulbul rahidian este cea mai inferioară porțiune a trunchiului cerebral. Se continuă caudal cu măduva spinării. Întregul trunchi cerebral poate fi iradiat cu până la 54 Gy, făra risc major sau permanent de efecte neurologice. Volume mici din trunchiul cerebral (1-10 ml) pot fi iradiate cu doze maxime de până la 59 Gy, cu fracții de 2 Gy.

În cadrul ochiului, pentru a putea observa detaliile fine și a delimita organele la risc, este nevoie de un câmp magnetic de cel puțin 3 Tesla, o bobină de suprafață și secvențe de foarte mare rezoluție. Din moment ce grăsimea orbitală produce aceeași intensitate de semnal ca și peretele globului ocular și glanda lacrimală pe achizițiile T2 și T1 cu îmbunătățire de contrast, se recomandă folosirea unor achiziții cu saturare a semnalului de la grăsimi (FAT-SAT).

Retina este foița cea mai internă dintre cele trei straturi care formează peretele globului ocular (sclerotica, coroida și retina). Funcția sa este de a converti lumina în semnale electrice nervoase. Este o membrană neurosenzorială de aproximativ 0.25 mm grosime, bine vascularizată. Retina nu poate fi vizualizată direct pe o achiziție RMN. Se presupune că este o membrană care ocupă 5/6 din suprafața globului ocular, în partea posterioară. În față se extinde până în apropierea corpilor ciliari. Pe imagini axiale limita anterioară a retinei este între inserția mușchiului drept medial și inserția mușchiului drept lateral, posterior față de corpii ciliari. Retinopatia datorată iradierii poate fi o complicație periculoasă și nedorită. Radiația ionizantă induce o vasculopatie ocluzivă lent progresivă cu transudație, edem și neoangiogeneză. Neoangiogeneza poate duce la glaucom, desprinderea retinei, hemoragie și, în final, orbire. Riscul retinopatiei datorată radiației este bazat pe doza totală, fracția de doză, prezența altor boli (de exemplu diabetul), și de expunerea la substanțe sensibilizatoare la radiație cum ar fi chimioterapia. Deși au fost testate numeroase tratamente (corticosteroizi, anticoagulanți, fotocoagulare laser, terapie cu oxigen hiperbaric), eficiența acestora încă nu a fost dovedită. Doza maximă în retină ar trebui să fie sub 45 Gy.

Cristalinele sunt o structură biconvexă nevascularizată, situată între iris și corpul vitros. Diametrul este de până la 10 mm. Radioterapia poate cauza anormalități în fibrele cristalinului, rezultând cataractă pentru doze ce depășesc 2 Gy. Pentru doze de mai puțin de 6,5 Gy există un risc de 33% de dezvoltare a unei cataracte progresive cu o latență de 8 ani, în timp ce pentru doze între 6,5 și 11,5 Gy există un risc de 66% de dezvoltare a unei cataracate progresive cu o latență de 4 ani. Constrângerile de doză recomandate pentru adulți variază între 5 Gy după anumite surse și 10 Gy după altele, ca doză maximă. Deși aceste constrângeri sunt utilizate și în literatura de pediatrie, pragul pentru formarea cataractei s-ar putea să fie mai mic la copii.

Glanda lacrimală se află în partea supra-laterală extraconală a orbitei, medial față de procesul zigomatic al osului frontal. Poate fi ușor identificată superior față de mușchiul ocular drept extern și lateral față de mușchiul ocular drept superior. Dimensiunea ei variază mult, cu diametru craniocaudal care pot ajunge la 20 mm, 15 mm lungime axială și până la 5 mm lungime anteroposterioară. Deteriorarea indusă de radiație poate duce la subminarea producerii de lacrimi cu rezultate variind de la o lubrifiere mai puțin eficientă a corneei și conjunctivei la sindromul ochiului uscat. O creștere pronunțată a riscului de sindrom de ochi uscat a fost raportată la doze mai mari de 40 Gy, pe când iradierea glandei lacrimale cu doze mai mari de 57 Gy au rezultat într-o rată de 100% de atrofie și fibroză a glandei lacrimale cu o pierdere permanentă a secreției de lacrimi. A fost descoperită o corelare între doza absorbită de glandă și disfuncția sa acută. Se recomandă ca mai puțin de 50% din volum să primească o doză mai mare de 30 Gy.

1.2 Tabelul constrângerilor de doză

Pentru fiecare volum țintă se introduc criteriile de planificare: doza maximă, doza minimă și histograma doză-volum. Pentru organele la risc programul necesită dozele limită și histograma doză-volum. În funcție de programul IMRT, utilizatorul poate fi nevoit să introducă date precum energia razei, direcțiile razei, numărul de iterații etc. înainte de optimizare și calcularea distribuției dozelor. Evaluarea unui plan de tratament IMRT necesită vizualizarea curbelor de izodoze în plan (Fig 1.9), în anumite secțiuni sau ca suprafețe 3D. Distribuțiile de izodoze sunt de obicei suplimentate de histograme doză-volum (Fig 1.10).

Fig. 1.9 Curbele Izodozelor în plan

Din curbele izodozelor în plan se poate observa, cu contur roșu GTV, cu contur vișiniu CTV, iar cu contur albastru PVT. În degrade, conform scării gradate laterale sunt dozele. Se observă că PTV este apropae integral acoperit de doze apropiate de 2 Gy. Este reprezentată aici o singură ședință de radioterapie, din cele 30, deci dacă la o ședință se pot livra 2 Gy de radiație tumorii, în 30 de ședințe se va livra întreaga cantitate de 60 Gy

Fig.1.10 Histograma Doză-Volum

Histograma Doză-Volum de mai sus poate fi interpretată în felul următor: dacă tratamentul este livrat în 30 de ședințe, înseamnă că la fiecare ședință întreg volumul tumorii trebuie să primească 2 Gy. Pe graficul GTV se observă că 100% din volum primește 2Gy, pe când doar 70% din PTV primește 2 Gy. Pentru cristaline, dacă doza mzximă totală este de 6 Gy, asta înseamnă o fracție 0.1 Gy per ședință, și se vede că acest criteriu este îndeplinit. La fel și pentru celelalte organe la risc.

După generarea unui plan IMRT acceptabil, profilele de intensitate pentru fiecare mănunchi de raze este transmis electronic către un accelerator care are capacitatea de a livra razele modulate în intensitate din plan. Sistemele de planificare a tratamentului și livrare a acestuia trebuie să fie compatibile pentru o livrare eficientă a tratamentului. Deoarece procesul este unul complicat, sunt necesare proceduri riguroase de verificare și asigurare a calității pentru ca IMRT să poată fi aplicat clinic.

Deoarece achiziția imagistică pentru planificarea tratamentului, și ședințele de livrarea a tratamentului sunt făcute în momente de timp diferite, iar livrarea se face în general în cel puțin 25 de ședințe în zile diferite, este nevoie de imobilizarea pacientului. Imobilizarea se poate face cu ajutorul unor mulaje rigide are au fost făcute pacientului la prima achiziție. De asemenea sunt importante sistemele de poziționare (de exemplu cu reper luminos). În timpul tratamentului se achiziționează și imagini în timp real pentru a se verifica dacă planificarea corespunde cu poziția actuală a organelor pacientului.

I.4.3 Livrarea tratamentului de radioterapie modulată în intensitate

Acceleratorul de radioterapie generează în general raze x care sunt aplatizate (uniformizate cu ajutorul filtrelor de aplatizare) și colimatate de patru margini mobile pentru producerea unui câmp rectangular. Rata dozei precolimatate poate fi schimbată uniform în interiorul fasciculului de raze, dar nu și spațial. Pentru a produce profilurile de flux modulate în intensitate calculate în planul de tratament, acceleratorul trebuie să fie echipat cu un sistem care să schimbe profilul dat al razei într-un profil de formă arbitrară.

Au fost concepute mai multe clase de sisteme modulate în intensitate. Acestea includ compensatoare, pene, blocuri de transmisie, rame mobile, colimatoare multileaf, colimatoare de tomoterapie și fascicule de raze de intensități diferite. Dintre acestea, doar ultimele cinci permit modulare dinamică de intensitate. Compensatoarele, penele și blocurile de transmisie sunt tehnici manuale care durează foarte mult, sunt ineficiente și nu aparțin clasei de sisteme moderne de IMRT. Ramele mobile sunt potrivite pentru crearea de distribuții în formă de pană (wedge shaped), dar nu sunt semnificativ superioare față de penele metalice convenționale. Deși un accelerator cu rază de scanare poate livra raze elementare modulate în intensitate, ele nu au rezoluția potrivită.[7]

Pentru acceleratoarele liniare cel mai practic sistem este sistemul MLC (colimatorul multileaf) pentru livrarea fasciculelor de raze modulate în intensitate (IMB intensity modulate beams).Concurând cu acestea sunt sistemele cu colimatoare pe bază de tomoterapie.

Fig. 1.11 Echipament de livrare a tratamentului radioterpeutic [10]

IMRT este o tehnică elegantă de planificare și livrare a tratamentului. Permite control nelimitat asupra formei și distribuției dozei pentru a obține iradierea ideală a tumorii și minimă a țesutului înconjurător sănătos. Până în prezent, IMRT-ul rămâne cea mai bună tehnologie de livrare a tratamentului de radioterapie, și este de așteptat să înlocuiască alte tehnici precum Radioterapia computerizată 3D . Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că precizia tehnică nu asigură rezultate clinice superioare. De egală importanță sau chiar de importanță superioară sunt alegerea PVT-ului, localizarea organelor la risc, imobilizarea pacientului și imagistica în timp real în timpul livrării. În concluzie, succesul IMRT-ului depinde foarte mult de modul în care acesta este aplicat

CAPITOLUL II : METODE

II. 1. Segmentarea tumorilor

II. 1. 1 Instalarea programului 3D Slicer

3D Slicer este un software gratuit, open source, pentru vizualizarea, înregistrarea și prelucrarea imaginilor medicale. Este suprotat de sistemele de operare Mac OSX, Linux 64 & 32, și Windows 64 și poate fi descărcat de la adresa https://download.slicer.org/. Această lucrare utilizează versiunea 3D Slicer 4.8.1.

II. 1. 2 Intefața grafică

După instalare prgramul se deschide cu următoarea intefața grafică:

Fig. 2.1 Interfața grafică

Pentru încărcarea datelor apăsăm pe butonul ,,Încărcare DICOM”. Se deschide fereastra de mai jos, în cadrul căreia apăsăm import și alegem din calculator dosarul cu datele pacientului. Datele sale și achizițiile vor fi afișate mai jos. Alegem pacientul și studiul care ne intereseaza, iar pentru această lucrare vom alege pentru segmentarea tumorii imaginile de tip T2, din data la care s-au achizitional și imagini de DTI, pe care le vom prelucra ulterior.

Fig. 2.2 Dicom Browser

În parte de jos ni se vor deschide secțiunile. Vom alege secțiunea cu rezoluția cea mai bună, și o vom vizualiza pe tot ecranul cu ajutorul meniului ,,Mod de vizualizare”-> „Red Slice Only” ( în cazul în care planul transversal are rezoluția cea mai bună).

Pentru ușurință în vizualizare avem următoarele unelte, in partea de sus a ferestrei.

Fig. 2.3 Vizualizare

În ordine, începând cu colțul stânga sus avem: pioneza care ne deschide meniul de mai jos, R ne indică faptul ca ne aflăm în planul transversal, următorul simbol ne mărește și încadreaza automat imaginea. Cursorul ne permite să navigăm printre slice-uri, iar în partea dreptă ne este indicat „adâncimea” la care ne aflăm în interiorul volumului. Pe rândul următor, săgețile duble ne deschid sau închid meniul drop-down, inele leagă cele trei planuri între ele, astfel încât orice opțiuni de vizualizare alegem pentru unul din planuri vor fi valabile pentru toate cele trei planuri. Ochiul ne afișează sau nu slice-urile în cadrul ferestrei de vizualizare 3D. Restul butoanelor din acest rând nu au fost utilizate în acestă lucrare. Cele trei nivele prezentate mai jos reprezintă, de jos în sus, „B” fundalul (background), care trebuie fixat pe setul de imagini RMN T2, cu opaciteatea de 1 (maximă) fizată cu ajutorul cursorului. În ,,F” (foreground) putem pune imafini ajutătoare, cu o opacitate mai mică. Momentan punem none. În secțiunea „L” (labelmap) va apărea segmentarea noastră. Trebuie sa avem grijă să fie vizibilă (ochiul să fie deschis).

Deschidem modului „Editor”. Suntem întrebați de ce volum dorim să legăm noul „labelmap”. Volumul este definit de imaginile cu secțiuni în cele trei planuri. Labelmap este o imagine care se suprapune unei secțiuni și conține doar valori de 0 și 1, 1 fiind o anume zonă de interes marcată. Un labelmap se vede în toate trei planurile. Alegem o paletă de culori anatomică și dăm ok.

Apăsăm pe „Add Structure” pentru a începe să segmentăm o nouă regiune. Pentru segmentare putem utiliza unelte asemănătoare celor din Ms Paint, dintre care cele utilizate în această lucrare vor i prezentate mai jos.

„DrawEffect” desenează contururi a căror suprafață înterioară este umplută automat.

„PaintEffect” colorează toți pixelii aflați sub pensulă, care este un cerc de rază variabilă.

„EraseLabel” este o radieră care se poate folosi atât în combinație cu „DrawEffect”, cât și cu „PaintEffect” pentru așterge greșeli

„TresholdEffect” selectrează doar anumite nivele de gri din imagine.

Fig. 2.4 Modulul Editor

II.1.3 Regiunile intratumorale

II.1.3.1 Edemul

Este o zonă de țesut care înconjoară tumoarea și conține o cantitate crescută de apă. Pe imaginile T2 se observă ca o zonă mai albicioasă, care se dezvoltă în materia cenușie în general în formă de ameobă. Este în general cea mai mare regiune.[11]

Fig. 2.5 Edemul

II. 1. 3. 2 „Non-enhancing tumor”

Este țesut tumoral propriu zis care are un semnal RMN mai mic (in imaginea T2 apare ca o zonă mai întunecată din cadrul edemului).

Fig. 2.6 Non-enhancing tumor

II. 1. 3. 3 ,,Enhanching tumor”

Este țesut tumoral care are un semnal mai puternic RMN.

Fig. 2.7 Enhancing tumor

II. 1. 3. 4 Necroza

Zonă netumoală necrotică. Apare pe imagine ca zonă întunecată neuniformă, granulată.

Fig. 2.8 Necroză

II. 2. Identificarea organeor la risc

Organele sensibile la iradiere și care trebuie protejate sunt: cristalinele, retina, nervul optic, chiasma optică și runchiul cerebral. Din punct de vedere anatomic pot fi identificate în felul următor:

Ochii, cristalinele și nervii optici sunt cel mai ușor de identificat în planul transversal, după cum se observa mai jos. Chiasma optică este situată în general pe același nivel sau superior față de nervii optici.

Fig. 2.9 Ochi, cristaline și nervi optici

Fig. 2.10 Chiasma Optică

Trunchiul cerebral este cel mai ușor de identificat în secțiunea sagitală[12]:

Fig. 2.11 Trunchiul cerebral

II. 3. Generarea modelelor 3D

După ce am terminat de segmentat tumoarea și organele la risc intram în modulul Modules → Surface Models → Model Maker. La vizualizare intrăm în modul Conventional pentru a vedea și modelele 3D pe care le vom genera. Mai multe informații despre algoritmul de generare a suprafeței pot fi găsite în documentația 3DSlicerului.

În modulul Model maker fixăm următorii parametri: Input Volume: numele labelmap-ului din care vrem să generăm suprafața. Models este grupul de modele de care va aparține după generare. Model Name va fi numele fișierului cu modelul de suprafață.

La Model Maker Parameters putem fixa niște parametrii de calitate a căror efect îi voi exemplifica mai jos. În general vom utiliza un Decimate (Triangulație) minim și un Smooth de 30 cu filtru Laplacian.

După ce apăsăm Apply, modelul generat ar trebui să ne apară în fereastra de vizualizar 3D ca în figura de mai jos.[13]

Fig. 2.12 Modulul Model Maker

Fig. 2.13 Generare model 3D

Tabelul 2.1 Criterii de calitate a suprafeței

De fiecare dată când generăm un nou model, el se suprapune în scenă cu cele existente. Pentru o mai bună vizualizare intram în modulul Models.

Aici avem arborele cu modele generate . Selectăm unul din modele (în acest caz non-enhancing region). De la secțiunea Display putem modifica: „Visible” dacă să ne apară în vizualizarea 3D sau nu, culoarea în care să ne apară (de la color), opacitatea (de exemplu, din moment ce edemul conține în interiorul sau celelalte regiuni tumorale, pentru a putea vedea de exemplu zonele de necroză, este nevoie să scadem opacitatea edemului; de asemenea, pentru a vedea cristalinele trebuie sa scădem opacitatea globilor oculari). Reprezentarea se poate face prin suprafață, sau prin contururile triunghiurilor care alcătuiesc rețeaua cu ajutorul căreia s-a generat suprafața.

Fig. 2.14 Modulul Models

II. 4. Vizualizarea tracturilor nervoase prin metoda DTI

II. 4. 1 Instalarea modulelor

Pentru a putea vizualiza tracturile nervoase avem nevoie de modulele dedicate de DTI. Pentru asta intrăm în 3D Slicer→ View→ Extension Manager→ Install Extensions→ →DTIProcess. [14]

II. 4. 2 Încărcarea datelor

Se deschide din meniul Modules→ Diffusion→ Import and Export→ Diffusion-weighted DICOM Import (DWIConvert). DWI este acronimul pentru „Diffusion Weighted Images”. De aici, indiferent de tipul de date pe care le avem, dorim să ajungem în formatul Nrrd (Nearly raw raster data), care sunt un format de fișiere utilizat pentru afișarea și prelucrarea imaginilor N-dimensionale. În general este suficientă conversia din 3D Slicer, însă pentru datele din această lucrare a fost necesar un pas intemediar.

Cu ajutorul programului gratuit MRIcron (descărcat de pe site-ul https://www.nitrc.org/projects/mricron). Cu ajutorul executabilului dcm2niigui.exe am convertit fișierele DICOM în fișier NiftiFSL. FSL (FMRIB Software Library) este o librărie de unelte pentru imagistica MRI și DTI a creierului, iar Nifti (Neuroimaging Informatics Technology Initiative) este un tip de date compatibil cu multe medii de lucru. Se obțin trei fișiere, cu extensiile .nii (care sunt datele propriu zise), .bval și .bvec (care conțin matricea de spațiu al tensorilor).[15]

În modulul DWIConvert bifăm opțiunea FSLtoNrrd, lasăm Input DWI Volume la None, denumim Output DWI Volume „DWI”, iar în secțiunea NiftiFSL to Nrrd Conversion Parameters încărcam cele trei fișiere generate mai sus, și apăsăm apply, obținând:

Fig. 2.15 Modulul DWIConvert

Fig. 2.16 DWI

II. 4. 3 Trecerea de la imagini DWI la imagini DTI

Următorul pas este crearea unei măști care să ne indice unde să se calculeze imaginea tensorilor de difuzie (DTI). Intrăm în modulul Diffusion→ Process→ Diffusion Brain Masking. Alegem la Input DWI Volume – „DWI”, la Output Baseline Volume→ Create new volume as… → „Baseline”, iar la Output Diffusion Brain Mask → Create new LabelMapVolume as… →,,Masca”. Se verifică faptul că masca acoperă întreaga suprafață a creierului, ca în imaginea alăturată. Dacă nu, se modifică parametrul Threshold din mask Settings.

Fig. 2.17 Masca

Pentru obținera imaginii de DTI intrăm în modulul Diffusion → Difusion Weighted Images → DTIEstim. Completăm rubricile din modul după exemplul din stânga, iar rezultatul trebuie sa arate asemănător cu imaginea din drepta, unde roșu reprezintă traiecte cu direcția dreapta-stânga, verde pe direcția anterior-posterior, iar albastru inferior-superior.

Fig. 2.18 Modulul DTIEstim Fig. 2.19 Imagine de DTI

II. 4. 4 Afișarea tracturilor care pornesc din tumoare

Pentru următoarea etapă vom genera imaginea corespunzătoare Anizotropiei Fractionale (fa). Deschidem modulul Diffusion → Quantify → Diffusion Tensor Scalar Maps. Alegem Input DTI Volume – DTI, Output Volume – Create new Volume as… – fa, Scalar Measurement – FractionalAnisotropy.

Fig. 2.20 Modulul Diffusion Tensor Scalar Map

Fig. 2.21 Factorial Anisotropy Scalar Map

În această etapă trebuie să marcăm volumul de interes din care dorim să pornescă tracturile pe care le calculăm. Pentru a ne fi mai ușor să identificăm tumoarea (ne interesează edemul) vom încărca in 3D Slicer imaginile T2 achiziționate simultan cu achiziția DTI. Vom fixa fundalul pe „fa”, iar în prim plan (foreground) imaginea de T2, cu o opacitate mai mare de 50%. Când intram în modulul editor (similar cu etapa de segmentare a tumorilor explicată mai sus), avem grijă ca noul labelmap creat să fie legat de volumul fa, nu de cel de imagine T2. Aces lucru este esențial pentru etapele ulterioare. Segmentăm edemul, după exemplus de mai sus.

Pentru generarea 3D a tracturilor intrăm în modulul Diffusion → Tractography → Tractography Seeding. Completăm câmpurile în conform imaginii de mai jos, și obținem rezultatele din imaginea din drepta. Este important să folosim același Stopping Threshold pentru a avea rezultate consistente în următoarele etape. Pentru comparare și orientare în spațiu, am afișat și suprafața tumorii.

Fig. 2.22 Modulul Tractography Seeding Fig. 2.23 Tracturile și edemul

CAPITOLUL III : PRELUCRĂRI

III. 1 Datele inițiale

Studiul de față a fost efectuat pe un 8 pacienți. Datele au fost obținute și utilizate cu acordul și consimțământul informat al pacienților, conform Articolului 19 din Legea numărul 46 din 2003, Legea Drepturilor Pacientului. În această lucrare datele sunt conidențializate.

Toți pacienții au fost diagnosticați cu glioblastom multiform. Pacienții sunt 2 bărbați și 6 femei, cu vârsta de diagnostic a bolii cuprinsă în intervalul 24-71 de ani. Vârsta medie de diagnostic este de 49 de ani pentru acești pacienți. Cu excepția unui pacient care este încă în viață, speranța de viață după diagnostic a fost cuprinsă între 7 luni și 4 ani, cu o medie de 2,3 ani.

Datele constau în imagistică RMN, și au fost achiziționale cu un echipament Magnetom Avanto de 1,5T. Ele constau în achiziții RMN de imagini T1 și T2, cu și fără substanță de contrats, achiziționate cel mai des în planurile transversal și coronarian, dar și în planul sagital. Sunt achiziționate și imagini poderate după difuzie.

III. 2 Cazul 1

III. 2. 1 Achiziția Inițială

III. 2. 1. 1 Istoricul medical

Subiectul numit în acest studiu BA a fost diagnosticat la vârsta de 47 de ani cu tumoră cerebrală infiltrativă localizată frontal dreapta. Achiziția de imagini a fost făcută în urma intervenției chirurgicale de ablație a gliomului prin volet frontal.

Fig. 3.1 T2 cu substanța de contrast inițial pentru BA

Din aceste imagini de T2 cu substanță de contrast se poate observa cavitatea de rezecție cu semnal lichidian și dimensiuni de aproximativ 5 cm în toate direcțiile, situată frontal dreapta. Tumoarea nu mai poate fi observată în urma rezecției totale. Se observă prize de contrast micro și macronodulare (până la 1,6 cm în diametru antero-posterior) la periferia cavității de rezecție. Se observă infiltrarea corpului calos și dezvoltarea contralaterală în substanța albă frontală stânga. Există recidive tumorale nodulare multicentrice pericavitare pe partea dreaptă. Se observă Hygromă cu comunicare epicraniană, frontal dreapta. Efectul de masă pe care îl are acumularea de lichid face ca scizura interhemisferică să fie deplasată spre stânga.

III. 2. 1. 2. Modelul 3D inițial

În prima etapă am segmentat tumoarea și am generat modelul 3D. conform metodelor prezentate în capitolul anterior. Ca și cod de culoare pentru imaginile de mai jos, compartimentele lichidiene, mai exact cavitatea de rezecție și hydromul sunt reprezentate cu verde deschis, și au opacitate redusă pentru a se putea observa structurile din interiorul sau din spatele lor. Zonele cu semnal puternic RMN (tumor enhancing areas) sunt reprezentate cu alb, si sunt situate în partea inferioară a cavității de rezecție. În partea inferioară a cavității de rezecție există câteva puncte de necroză, reprezentate cu bleumarin. Cu galben, în interiorul cavității de rezecție se află niște formațiuni cu semnal mai închis decât lichidul, numite ,,Non-enhancing tumor regions”. În vederea radioterapiei am generat și modelele 3D ale organelor la risc: cristaline reprezentate cu verde. Pentru retină am selectat globii oculari datorită dificultaților de generare a unui obiect 3D dintr-o suprafață de grosime foarte mică. Nervii și chiasma optică sunt reprezentați cu galben, iar trunchiul cerebral cu mov.

Fig. 3.2 Modelul 3D pentru BA

III. 2. 1. 3 Generarea Tracturilor pentru achiziția inițială

Am generat imaginile de DTI (Fig. 3.3). Pe ele se poate observa că valorile scăzute ale tensorului corespund zonei de fluid de rezecție, deoarece este o zonă nestructurată, slab organizată. Este o zonă lichidiană omogenă, izotropă. Tracturile anteroposterioare (reprezentate cu verde) sunt intrerupte în această zonă. Deoarece se află în lobul frontal, această intrerupere de tracturi poate însemna tulburări de logică, memorie și tulburări psihice. De asemenea sunt intrerupte și fibrele din corpul calos care fac corespondența între emisfere (reprezentate cu roșu). Infiltrarea în corpul calos se observă mai bine în planul sagital.

Fig 3.3 DTI pentru BA

După generarea DTI-ului am generat hărțile scalare ale anizotropiei fracționale (Fig 3.4). Se observă și aici valori mici ale FA pentru zona de lichid de rezectie, unde o fost distrusă arhitectura creierului.

Fig. 3.4 FA pentru subiectul BA

Tabel 3.1 Valorile FA inițiale pentru subiectul BA

Comentariu FA

Am generat tracturile întâi pentru întreg creierul (Fig. 3.5), și apoi doar cele care își au originea în tumoare sau lichidul de rezecție (Fig. 3.6). În tractografia completă se vede, în vederea frontală că Hydromul, deși este aflat în meninge, comprimă creierul în partea dreaptă superioară. În vederea inferioară se observă întreruperea tracturilor în zona lichidului de rezecție. Se observă de asemenea tracturile din trunchiul cerebral care se vor continua în măduva spinării, după forma tipica de fluture mănunchiului. Prin tractografia cu pornire din tumoare se confirmă infiltrarea în coprul calos și dezvoltarea contralaterală. Se observă clar mănunchiul care traversează creierul pe direcția dreapta-stânga. De asemenea infiltrarea traversează corpul calos și anterior posterior, dar este mult mai puțin reprezentată, și încă nu apărut dezvoltarea tumorii în partea posterioară stângă. Prin tractografie se poate observa dacă țesutul este complet distrus într-o anumită zonă care are semnal uniform pe DTI și pe T2, sau daca mai există încă legături.

(a) (b) (c)

Fig. 3.5 Tractografia completă, vedere (a)Inferior, (b) Dreapta, (c)Frontal

(a) (b) (c)

Fig. 3.5 Tractografia din edem, vedere (a)Superior, (b) Dreapta, (c)Frontal

III. 2. 2. Achiziția finală

III. 2. 2. 1 Considerente medicale

Achiziția finală (curentă, deoarece subiectul este încă în viață) a fost făcută la patru ani de la achiziția inițială. Desigur, au fost controlae anuale și achiziții intermediare între aceste date, însă am ales să lucrez pe o achiziție inițială și una finală pentru a observa cât mai clar diferențele. Se observă cavitate postrezecțională frontală dreaptă, de ormă poligonală, cu dimensiuni de aproximativ 41/51/54 mm. Exercită un ușor efect de masă asupra coasei creierului, însă nu se mai vizualizează prize de contrast patologice pericavitare. Hygromul este staționar. Nu apar leziuni nodulare suspecte de recidive tumorale locale

Prima diferență care este vizibilă inclusiv pe imaginea de T2 fără substanță de contrast este dezvoltarea contralaterală a tumorii frontal stânga. Fig. 3.6 T2 final pentru subiect BA

III. 2. 1. 2 Generarea Tracturilor pentru achiziția finală

Deși nu mai apar zone de necroză dau de tumoare propriu zisă, volumul edemului crește datorită infiltrării contralaterale. Diferența de volum este . Acest lucru se observă și pe imaginea de DTI, fiind trunchiate nu doar tracturile anteri-posterioare de pe partea dreaptă, cât și cele de pe partea stângă. De asemenea tracturile dreapta-stânga din partea frontală a corpului calos nu mai sunt deloc vizibile, față de achiziția inițială, unde, deși cu infiltrație, mai erau încă vizibile.

Fig. 3.7 DTI achiziție finală subiect BA

Tabel 3.1 Valorile FA finale pentru subiectul BA

În tractografia completă se observă distrugerea tracturilor și pe partea stângă, cel mai clar vizibilă în vederea inferioară.

Fig. 3.8 Tractografia completă pentru achiziția finală pentru BA

În schimb mai multe diferențe se observă la tracturile care pornesc din edem. În procesul de vindecare începe reorganizarea materiei albe din zona lichidului de rezecție. Restructurarea ordonată a țesutului este un semn îmbucurător, deoarece se reiau și legăturile neuronale normale. Motivul pentru care apar mai multe tracturi și în partea stângă se datorează nu doar refacerii legăturilor materiei, ci și metodei de calcul. Dacă acum consider ca puncte de plecare și zonele de lichid din emisfera stângă, este normal să îmi apara și o serie de tracturi care își au originea în partea stângă.

(a) (b) (c)

Fig. 3.9 Tractografia din edem, vedere (a)Superior, (b) Dreapta, (c)Frontal

III. 3 Cazul 2

III. 3. 1 Achiziția Inițială

III. 3. 1. 1 Istoricul medical

Subiectul MM, diagnostical la vârsta de 54 de ani cu glioblastom frontal stâng operat, chimio- și radio tratat înainte de prima achiziție utilizată în această lucrare.

Se remarcă în toate secvențele și planurile, hipersemnal neomogen, cu enhancement periferic după aplicarea substanței de contrast, în rest fără modificări patologice. Secțiunile sagitale arată o atrofie parțială a corpului calos. În regiunea fronto-parieto-temporală stângă se evidențiază o zonă cavitară, cu diametru de 2,5 cm, cu contur neregulat, situată subcortical, cu zonă centrală având semnal lichidian. Acesta este un defect operator, având, foarte posibil, o zonă milimetrică tumorală restantă, excentrică. Fără efect de masă.

Fig. 3.10 T2 inițial MM

III. 3. 1. 2. Modelul 3D inițial

Se observă ca acest subiect are o zonă de hipersemnal destul de mare ca și volum, și cu necroze. De asemenea dezvoltarea tumorii contralateral nu s-a făct simetric, ci în partea dreaptă posterioară.

Fig. 3.11 Model 3D Tumoare MM

III. 3. 1. 3 Generarea Tracturilor pentru achiziția inițială

În imaginea de DTI se observă că pentru acest subiect tracturile nervoase principale nu sunt secționate. Se observă valori mai reduse ale tensorului în acea zonă, însă din fericire tumoarea nu se află pă tracturile nervoase antero-posterioare.

Fig. 3.12 DTI inițial MM

Tabel 3.3 Valorile FA initiale pentru subiectul MM

Pe tractografia totală se observă doar o mică scădere în densitatea tracturilor din partea stângă medio-frontală. Din tractograia cu origine din edem se observă că și în interiorul edemului tracturile sunt relativ intacte. Tumoarea are legături prin intermediul tracturilor atât cu emisfera dreaptă, cât și cu trunchiul cerebral. Există două interpretări posibile: varianta optimistă în care considerăm că s-au generat atât de multe tracturi deoarece creierul este interconectat, aceste conexiuni nu au fost distruse de tumoare, iar aceste tracturi nu au neaparat legatură directă sau periculoasă cu tumoarea, ci pur și simplu, calculănd din aproape în aproape direcția tensorilor cu o valoare FA mai mare de 0,15, nu a găsit întreruperi și a genrat tracturi foarte lungi. Varianta pesimistă este ce în care edemul din jurul tumoarii are o răspândire sub formă de arbore, nu este localizat, ci are posibilitatea de infiltrare în toate aceste direcții. Deja s-a observat că în urma infiltrării în corpul calos s-a dezvoltat edem și în partea posterioară dreaptă.

Fig. 3.13 tracturile pe întreg creierul și cu pornire din edem

Fig. 3.14 tracturile cu pornire din edem, inițial, subiect MM

III. 3. 2 Achiziția Finală

III. 3. 2. 1 Considerente medicale

Se observă volet osos fronto-temporal stâng normal poziționat. Este prezentă o arie neregulat conturată în hipersemnal, cu priză de contrast heterogenă situată fronto-temporo-insular stânga, cu dimensiuni de aproximativ 30/38/42 mm; asociază edem vasogenic digitiform în substanța albă fronto-temporal stânga. Se observă formațiune în partea dreaptă posterior.

Fig. 3.15 T2 Final subiect MM

III. 3. 2. 2 Modelul 3D

Diferența de volum al edemului este , a zonei enhancing este, a zonei non-enhancing și a zonei de necroză. Se observa crestere/descrestere. Acesta corespunde/ nu corespunde cu masurătoarea medicală.Erorile pot fi datorate…

Fig. 3.16 Modelele 3D ale tumorii pentru subiectul MM

III. 3. 2. 3 Generarea Tracturilor pentru achiziția finală

Comparativ cu DTI-ul achiziționat inițial, aici se observă o secționare clară a tracturilor antero-posterioare în partea stângă.

Fig. 3.17 Achiziția DTI finală pentru subiectul MM

Tabel 3.3 Valorile FA finale pentru subiectul MM

Atât pe tractografia completă cât și pe cea a tracturilor care pornesc din edem se observă secționara tracturilor la nivelul necrozei, însă persistența lor la nivelul edemului. Odata infiltrat în corpul calos, se observă ce edeme s-au dezvoltat în mai multe puncte de emergență a fasciculelor nervoase din corpul calos.

Fig.3.18 Tractografie completă finală MM

Diferențele față de prima achiziție sunt insesizabile, însă perioada de timp dintre cele două achiziții a fost scurtă.

Fig. 3.19 Tracturile care pornesc din edem

III. 4 Comparație între opt pacienți

Am ales să facem comparația între tactografia inițială și modelul 3D final deoarece această analiză este cea mai relevantă pentru ipoteza propusă. Dorim să vedem dacă, din tractografia inițială este posibil să prezicem dezvoltarea ulterioară a tumorii, și cu ce precizie. Am afișat și modelul 3D inițial pentru comparație.

Tabel 00 Comparație Tractografie inițială și modele 3D

Ca și observații sau cazuri speciale, menționăm că pentru subiectul din rândul 4, volumul infiltrației contralaterale depășește în final volumul edemului din emisfera afectată inițial. Pentru subiectul din rândul 5, edemul exista inițial în ambele emisfere, dar nu simetric. În final edemul se mărește și apare și în locuri noi, devenind simetric. Termenul simetric folosit în această lucrare se referă la simetrie față de scizura interhemisferică. Nu se referă la simetrie volumetrică (nu este obligatoriu ca ambele volume să fie la fel de mari), ci la simetrie de poziție.

Dintre aceștia avem următoarele statistici: Pacienți cu

Infiltrație contralaterală simetrică inițial: 5

Infiltrație contralaterală nesimetrică inițial: 1

Lipsă infiltrație contralaterală inițial: 2

Infiltrație contralaterală simetrică final: 8

Infiltrație contralaterală nesimetrică final: 0

Fără infiltrație contralaterală: 0

Infiltrație atât inițială cât și finală: 6

Doar infiltrație inițială: 0

Doar infiltrație finală: 2

Fără infiltrație complet: 0

Infiltrație finală mărită față de cea inițială: 7

Concluzii: Toți pacienții au dezvoltat infiltrație contralaterală, chiar dacă la momente diferite de timp. Toate infiltrațiile au devenit simetrice până la final. Toate infiltrațiile se află pe tracturile vizibile încă din achiziția inițială. În schimb, nu au apărut infiltrații pe toate tracturile calculate inițial. De exemplu infiltrarea în trunchiul cerebral nu a avut efecte cuantificabile prin acest studiu. Dezvoltarea contralaterală este dată de infiltrarea în corpul calos. Se observă că un loc preferat de dezvoltare a edemului contralateral este lângă corpul calos, în special în genunchiul corpului calos. De mai observă că în general forma edemului, in ambele emisfere urmează direcțiile tracturilor nervoase. Se observă că tracturile ordonate dispar din zonele de necroză și din cele cu țesut tumoral cu semnal RMN puternic (enhancing).

Limitări: Numărul de pacienți este foarte mic pentru un studiu, și nu se pot trage concluzii statistice. Nu se pot calcula erori de măsură deoarece fiecare caz este unic, și nu se pot face mai multe achiziții identice. Nu se poate scana un pacient de mai multe ori în aceeași perioadă de timp deoarece ar cauza un discomfort acestuia. Tracturile generate nu au fost limitate în lungime, ci doar ca valoare a anizotropiei fracționale, deci nu întreaga lungime a tractului este relevantă neapărat pentru acest studiu.

CONCLUZII

Datorită aspectelor variate ale acestei lucrări, concluziile vor fi grupate în trei categorii, în cadrul fiecărei categorii fiind incluse și limitările și perspectivele de viitor.

Planificarea tratamentului de radioterapie

În urma acestei lucrări de licență mi-am pus bazele planificării tratamentului de radioterapie, ceea ce consider că m-a pregătit într-o anumită măsură pentru practicarea meseriei de tehnician radioterapeut. M-am familiarizat cu procesul de segmentare, cu dozimetria și cu parametrii și criteriile care trebuie introduse în echipamentul de livrare a tratamentului. Consider că această meserie este o opțiune compatibilă cu profilului absolvit. Planificarea tratamentului de radioterapie este un proces îndelungat, și datorită afluxului mare de pacienți este nevoie de un număr mare atât de medici oncologi, medici radiologi, dar și de tehnicieni. Un alt aspect important este gradul de ocupare al echipamentului. Software-ul specializat al echipamentului de radioterapie este instalat doar pe consola acestuia. Datorită numărului mic de astfel de echipamente existente în țară și numărului mare de pacienți, este important ca echipamentul să fie utilizat cât mai eficient. Se dorește efectuarea cât mai multor etape din planificarea tratamentului pe alte calculatoare, pentru a ocupa cât mai puțin timp consola. Este important ca software-urile acestor calculatoare să dea rezultate compatibile cu echipamentul de radioterapie. De asemenea, imaginile de CT și RMN necesare planificării sunt achiziționate pe alte echipamente, deci trebuie să fie compatibilitate de transmitere a datelor între toate echipamentele, și software-urile de prelucrare a imaginilor să permită suprapunerea imaginilor de CT și RMN pentru radioterapia la nivel cranian.

Software-urile testate

Pentru elaborarea acestei lucrări am utilizatmai multe software-uri. În primul rând software-ul 3DSlicer este un software gratuit open source. Avantajele constau în ușurința utilizării, și în unelte intuitive, mai ales de selecție, aliniere a imaginilor, modificare a contrastului, generare a modelelor de suprafață 3D și de generare a tracturilor. Printre dezavantaje și limitări se numără faptul că nu este validat pentru uz clinic și nici pentru cercetare. De asemenea selecțiile automate a zonelor nu sunt utile pentru segmentări pe imagini achiziționate pe subiecți reali. Suprafețele 3D generate nu sunt compatibile cu alte software-uri, cum ar fi COMSOL multiphysics. Tracturile generate nu sunt colorate standard. Pachetul de unelte pentru radioterpie și calcularea izodozelor nu conține algoritm automatizat de stabilire poziției și intensității fasciculelor de raze. Fasciculele trebuie modelate manual, și nu pot fi optimizate, și nu au atenuare spațială. Toate acestea duc la un rezultat care nu poate fi comparat cu rezultatele echipamentelor din spital.

Pachetul de unelte al Matlab-ului pentru radioterapie, MatRadGUI conține o interfață grafică și o serie de funcții pentru generarea și optimizarea fasciculelor de raze de radioterapie. Se introduc ca date de intrare imaginile propriu zise, segmentările, și constrângerlie de doză, exact ca într-un program de planificare a tratamentului profesional, iar optimizarea, distribuția curbelor de izodoze și histograma doză-volum sunt foarte bune. Dezavantajele sunt faptul că acceptă ca și date de intrare doar imagini DICOM de CT, și nu și de RMN, nu se pot face segmentări în această unealtă, nu acceptă segmentări din 3D Slicer, deci segmentările ar trebui făcute cu alte uneltele Matlab, care au o flexibilitate mai mică.

Software-ul COMSOL oferă avantajele calculului folosind metoda elemetului finit, și validarea științifică. Dezavantajele sunt constituite de lipsa unui modul dedicat modelării transmisiei și absorbției radiației x. Deoarece rezultatul care se încearcă să se obțină este distriguția dozelor, adică a energiei absorbite de țesut, măsurată în Gy=Joul/kg, se poate utiliza modulul de transfer de căldură, însă este necesară rezolvarea unei probleme inverse, de determinare a sursei de căldură care ar genera același efect ca și o sursă de radiație. De asemenea poziția sursei de radiații ar fi fixă, deci nu ar putea fi optimizată astfel încât să se obțină rezultate comparative cu cele obținute de un echipament IMRT.

Simularea iradierii și obținerea izodozelor în oricare dintre aceste software-uri rămâne un obiectiv de viitor pentru continuarea acestei lucrări.

Utilizarea Tractografiei pentru Îmbunătățirea Tratamentului de Radioterapie

Aceasta a fost etapa partea de cercetare științifică a lucrării, iar scopul final a fost propunerea unei modificări a criteriilor de alegere a volmului iradiat, astfel încât să se reducă șansele de recidivă prin dezvoltare contralaterală a tumorii. În urma studiului tractografiilor a opt pacienți în câte două momente de timp diferite s-a observat că dezvoltarea edemului urmează căile de anizotropie maximă, care în creier corespund tracturilor substanței albe. Se observă că toți pacienții dezvoltă edem contralateral, și că acest edem este legat de restul edemului prin intermediul tracturilor din corpul calos, care fac legătura între cele două emisfere cerebrale. Mai mult, se observă că tracturile respective aveau legătură cu edemul inițial din jurul tumorii, cu mult înainte să apară edemul contralateral. Astfel, cu ajutorul tractografiei se poate prezice direcțiile în care s-ar putea dezvolta tumoarea, chiar dacă acestea sunt la distanță față de poziția tumorii inițiale. Se poate recomanda iradierea preventivă a zonelor care sunt legate prin tracturi de tumoare, chiad cadă încă nu se observă dezvoltarea tumorii în acel loc.

Limitările acestui studiu sunt în primul rând numărul mic de subiecți, 8, număr inconcludent clinic. Rezultatele nu pot fi validate cu un număr atât de mic de subiecți. De asemenea lipsește un grup de control, care să aibă diagnosticul de glioblastom, însă să nu dezvolte infiltrație contralaterală. O altă limitare o constituie softurile utilizate, care sunt gratuite și nevalidate pentru cercetare. De asemenea trebuie luate în considerare eroarea umană, subiectivitatea și lipsa de experiență în segmentarea tumorilor ale autorului.

Ca perspective de viitor ccest studiu se dorește a fi continuat pe o plajă mai largă de subiecți. De asemenea selecția tracturilor de interes se poate face și după alte criterii, nu doar criteriul de a porni din edem, și parametrii prelucrarii pot fi schimbați. De asemenea, rezultatele trebuie validate de o persoană de specialitate.

Mulțumiri speciale aduse Colectivelor de Medici de la Centrul Medinst și Centrul Amethyst, pentru colaborarea în elaborarea prezentei lucrări.

BIBLIOGRAFIE

[1] Lacroix, Michel; Abi-Said, Dima; Fourney, Daryl R.; Gokaslan, Ziya L.; Shi, Weiming; Demonte, Franco; Lang, Frederick F.; McCutcheon, Ian E.; et al. "A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: Prognosis, extent of resection, and survival". Journal of Neurosurgery. vol 95 ,no 2, 2001 pg 190-198

[2] Pagina web Wikipedia.org, https://en.wikipedia.org/wiki/Glioblastoma, accesat la data de 06.06.2018

[3]Pagina web Magnetic Resonance Imaging e-tutorial, https://www.ole.bris.ac.uk/bbcswebdav/institution/Faculty%20of%20Health%20Sciences/MB%20ChB%20Medicine/Radiology/MRI%20e-tutorial/page_04.htm accesat la data de 06.06.2018

[4] . Paolo G. P. Nucifora, Ragini Verma, Seung-Koo Lee, Elias R. Melhem, “Diffusion-Tensor MR Imaging and Tractography: Exploring Brain Microstructure and Connectivity”

[5] . Pagina web,Diffusion Imaging, http://www.diffusion-imaging.com, accesată la data de 20.12.2018

[6] Basser, P.; et al. In Vivo Fiber Tractography Using DT-MRI Data". Magnetic Resonance in Medicine (2000).

[7] Faiz M. Khan, Ph.D. ,,The physics of Radiation Therapy”, edita 3, Editura Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003

[8] Per Nilsson, Crister Ceberg, ,,Dose-volume concepts and treatment planning”, prezentare pe pagina web https://www.msf.lu.se/sites/msf.lu.se/files/11._dos-volymbegrepp_och_dosplanering.pdf, accesat[ la data de 10.06.2018

[9] Silvia Scoccianti, Beatrice Detti, Davide Gadda, Daniela Greto, Ilaria Furfaro, Fiammetta Meacci, Gabriele Simontacchi, Lucia Di Brina, Pierluigi Bonomo, Irene Giacomelli, Icro Meattini, Monica Mangoni, Sabrina Cappelli, Sara Cassani, Cinzia Talamonti, Lorenzo Bordi, Lorenzo Livi, ,, Organs at risk in the brain and their dose-constraints in adults and in children: A radiation oncologist’s guide for delineation in everyday practice”,The Green Journal, Radiotherapy and Oncology no 114, 2015, pg 230-238

[10] Imagine luat[ de pe pagina web https://www.institutoncologicofalp.cl/diagnostico-y-tratamiento/radioterapia-avanzada/, accesat[ la data de 16.06.2018

[11] Dr. Andras Jakab, MD, PhD, „Segmenting Brain Tumors with the Slicer 3D Software” , Manual for providing expert segmentations for the BRATS-Ch Tumor Segmentation Challenge, University of Debrecen/ETH Zurich 2012

[12] Imaginea trunchiului cerebral, pagina web https://www.neuroscientificallychallenged.com/glossary/brainstem, accesata la data 14.06.2018

[14] Sonia Pujol, Ph.D. ,,Diffusion MRI Analysis”, 3DSlicer tutorials

[15] Pagina web https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki, accesata la data de 20.05.2018

[13] W. E. Lorensen, H. E. Cline. "Marching cubes: A high resolution 3D surface construction algorithm." SIGGRAPH '87 Proceedings of the 14th annual conference on Computer graphics and interactive techniques. Pages 163-169. ACM New York, NY, USA. 1987