Prin procesul de difuzie se realizează t ransportul prin membranele celulare reprez entând [621099]

1

INTRODUCERE

Prin procesul de difuzie se realizează t ransportul prin membranele celulare reprez entând
fenomenul fizico -chimic prin care medicamentele sunt absorbite de către organism , proces care este
condiționat de solubilitatea medicamentelor în membranele biologice .
Fenomenele de difuzie sunt implicate în cinetica de eliber are, iar so luțiile ecuațiilor de difuzie
au o mare importanță în orice model matematic care estimează și descrie evoluția concentrației
medicamentului în mediul de eliberare. De cele mai multe ori sunt prezentate direct soluțiile asociate
cu diferite condiții fenomenologice fără a se specifica condițiilor inițiale și la limită.
Scopul prezentei lucrări de licență este de a evidenț ia cât de importante sunt ecuațiile
matematice, ecuații cu derivate parțiale de ordin ul 2, în desc rierea comportamentului substanțelor prin
intermediul modelelor matematice.
Majo ritatea modelelor care descriu fenomene de difuzie sunt reprezentate prin ecuații
diferen țiale, iar solu țiile care prezintă real interes pentru aceste ecua ții sunt solu țiile particulare,
definite de propriet ăți caracteristice frontierelor numitele "condi ții limit ă".
Model ele matematice prezintă avantajul că pot fi cuplat e cu modele compartimentale
farmacocinetice, pentru estimarea eliberării în vivo și absorbția substanțelor active.
Lucrarea este structurată în 4 capitole, primele două constituind o trecere în revistă a
principalelor ecuații pr ecum și modul de rezolvare a acestora pe caz general.
In capitolul 1 al lucrării sunt redate principalele ecuații cu derivate parțiale, o clasificare a lor
percum și cazurile particulare. Pentru a avea un sens trebuie găsită o soluție care verifică anumite
"condiții inițiale și la limită", deci trebuie reținut că soluțiile ecuației difuziei sunt conectate în același
timp cu ecuația și cu condițiile.
Modelele mecaniciste și empirice de eliberare în sisteme cu frontiere în mișcare sunt prezentate
în capitolul 2 al lucrării. Ecuația lui Fick poate fi folosită pentru a obține modele matematice

2

oficiale, luând în considerare analiza datelor în caz de difuzie controlată a proceselor de eliberare
dacă am extrapola transferul la interfețe virtu ale în soluții la transferul între interfețele reale ale
formulărilor farmaceutice cu mediul de eliberare.
Capitolul 3 se concentrează pe difuzia albastrului de metilen din geluri de carbopol. Albastrul
de metilen sau clorură de metiltioninium, are nume roase utilizări în medicină și chimie fiind folosit în
industrie ca și colorant s au în farmacie ca un medicament.
Organizația Mondială a Sănătății l -a plasat pe lista de medicamente esențiale, o listă a celor
mai importante medicamente care sunt necesare unui sistem de sănătate .
Deși p rimele aplicații topice au fost în tratamentul malariei, în prezent este prescris f recvent
ca analgezic, antiinfecțios, antispastic în infecțiile urinare și în tratarea bolil or de piele, precum
psoriazisul.
În ultimii ani, s -a studiat folosirea albastrului de metilen la în inhibarea proteinei π cu efect în
tratarea bolii neurodegenerativ e Alzheimer , precum și în trata rea fotodinamică a cancerului .
Importanța medicală a acestei substanțe a determinat efectuarea studiului nostru, de eliberare
din geluri – baze de unguent și de trecere a compusului din soluție în gel.
Prima parte a experimen tului se concentrează pe difuzia albastrului de metilen din geluri
colorate de cabopol . La prepararea gelurilor au fost folosite soluții de albastru de metilen de diferite
concentrații. De asemenea, s -a urmărit difuzia albastrului de metilen din geluri cu concentrații diferite
de carbopol.
A doua parte a experimentului a urmărit difuzia albastrului de metilen din soluții de diferite
concentrații în geluri incolore de carbopol. De asemenea, s -a urmărit difuzia din soluții cu aceeași
concentrație de albastru de metilen în geluri incolore cu concentrații diferite de carbopol.
Ultimul capitol prezintă concluziile generale ale lucrării.

3

Capitolul 1.
Ecuații cu derivate parțiale
Pentru operarea unor instalații existente și proiectarea sau modificarea unor instalații este
necesară descriere matematică a unui proces real , adică realizarea unui model matematic .
O definiție acceptată pentru modelul matematic al unui proces sau sistem îl reprezintă drept
un ansamblu de relații matematice capabile să descri e în mod corect interdependența variabilelor
procesului . Prin relații matematice se înțeleg, în principal, relațiile de tip ecuație sau inecuație .Pot
exista însă tabelele, diagramele, și subrutinele de calcul, dar ele pot fi transpuse sub forma unor ecua ții
și inecuații. Din acest motiv modelele matematice vom considerate modelele matematice drept
sisteme de ecuații și inecuații.
Vom considera cele n variabile ale procesului ca fiind un vector x care are n componente.
Clasificare a ecuațiilor modelului
Ansamblul interdependențelor existente între variabilele procesului este reprezentat de
sistemul de ecuații care reprezintă în general o descriere ge nerală a procesului. Pentru ca domeniul de
variație al variabilelor să fie restrîns la un domeniu fesabil se atașează sistemul de inecuații, propriu
fiecărui caz în parte. Însă descrierea cantitativă a procesului dată de sistemul de ecuații pentru
simplificare, în cele ce urmează se va face abstracție de sistemul de inecuații, iar clasificarea modelelor
matematice se va face doar în raport de sistemul de ecuații. Dar a căuta o soluție optimă fără a ține
seama implicit sau explicit de inecuațiile modelului , adică în afara domeniului de existență al
variabilelor, nu este dec ât un exercițiu .
Clasificarea mo delelor matematice care pot fi utiliz ate în descrierea proceselor le împarte în:
a) Modele bazate pe ecuații de conservare
b) Modele empirice.

4

Prima categorie a modelelor au ca ecuații p rincipale cele bazate pe principiile fizico -chimice
ale proceselor , de obicei concretizate prin ecuații de conservare a unor proprietăți (masă, specie
moleculară, energie, moment etc.).
La ecuațiile de conservare se atașea ză ecuații complementare, cum ar fi ecuații de echilibru ,
de stare , ecuații care exprimă dependența proprietăților fizico -chimice ale sistemului în raport cu
parametrii de stare etc.
De obicei modelele empirice ignoră mecanismul real al procesului și realizează o corelare
convenabilă a unor interdependențe constatate între variabilele preces ului. Domeniul în care
interdependențele au fost determinate limitează m odelele empirice. Dar l imitarea intervalului de
aplicabilitate are și o parte bună dată de de simplitatea lor, caracteristică prețioasă în optimizarea
soluției modelului matematic al p rocesului.
Experi ența este principalul factor în a legerea unuia sau altuia dintre tipurile de modele
deoarece nu se pot indica reguli precise. Trebuie însă menționat că de cele mai multe ori modelul
adoptat este de fapt o combinație a celor două tipuri de modele.

Inecuațiile modelului
Limitări le de natură constructivă, tehnologică sau fizică sunt reprezentate de s ubsistemul de
inecuații impuse sistemului sau variabilelor sistemului.
Exprimarea matematică a ecuațiilor
1) Termenul de acumulare este dat de modificarea unei componente sau a masei
sistemului în timp.
Acumularea masică a componentei
“i” în timp
dtdM
tM Mi ti tti , ,
Când se lucrează cu volum și concentrații relația devine

5

,dtcVd
dtdMi i
unde V este volumul și c i este concentrația componentei “i”.
Aplicând legea gazelor ideale , în cazul gazelor ecuația devine
TRnVpi i 

TRpyVncii
i
Iar termenul acumulare poate fi scris și în funcție de numărul de moli
dtTRVpyd
dtcVd
dtdni
i i



) (

2) Fluxul este reprezentat de produsul dintre debitul volumetric și densitate
c=F,
iar pentru componenta “i” devine
(c)i=Fxi
sau (c)i=Fci (în funcție de concentrația molară)

3) Fluxul de difuzie
Fluxul de difuzie are loc în direcția descreșterii concentrației, fiind proporțional cu
gradientul de concentrație , în conformitate cu legea lui Fick :
 SdhdcDi
i id 

unde D i este coeficientul de difuzie al componentei “i”, c i este concentrația, S este suprafața prin care
are loc difuzia și h este coordonata axială .
4) Când între două faze au loc transferuri, fluxul de masă poate fi scris sub forma

6

(t)i=KSci
sau (t)i=K ySyi (în funcție de concentrația molară)

5) Consumul în interiorul sistemului prin reacții chimice se exprimă prin relația
(r)i=riV

De aici înțelegem necesitatea prezentării modului de notare și definire a următoarelor mărimi
caracteristice operatorului de derivare parțială pentru funcții de mai multe variabile și ecuațiilor cu
derivate parțiale.

1.1 Definiții și notații
a) Operatorul de derivare parțială
Considerăm n un număr natural și notăm Rn = R × R × … × R și luăm un domeniu Ω ∈ Rn, Ω
 ∅. O funcție f : Ω → R este derivabilă în x i dacă
hx x xf x hx xfn i n i
h) ,…., ,…,( ) ,…., ,…,(lim1 1
0 


există și este finită 1.
Această relație va fi notată dacă nu este nici un risc de confuzie
ixf sau
ixf
 ,
b) Operatorul gradient
Notația pentru o peratorul gradient este ∇ și este definit astfel ∇ : C1(Ω) → C(Ω, Rn)

7

. ,…, ,
2 1






nxf
xf
xff
c) Operatorul divergență
Definirea operatorul divergență este astfel div : C1(Ω, Rn) → C(Ω),
iin
i xvv div
1

unde v = (v1, v2, …, v n).

d) Operatorul Laplace
Este definit ca divergența gradientului, adică ∆ : C2(Ω) → C(Ω),
.22
1 in
i xfu divu



O ecuație cu derivate parțiale pentru funcția u = u(x1, x2, …, x n) are forma 2
.0 ,…, ,…, , ,…, , ,,, ,…,,
22
12
2 12
2 12 1 









n
n nnxu
xxu
xxu
xu
xu
xuux xxf

Dacă funcția f este liniară de u și derivatele sale ecuația cu derivate parțiale se numește
liniară 3. Pentru o ecuație cu derivate parțiale un exemplu simplu este
,0),(2 1
1xxxu

8

adică funcția f este independentă de x 1. Deci soluția generală este u(x 1; x2) = g(x 2), unde g este o
funcție arbitrară de x 2. Deci soluțiile generale ale ecuațiilor cu derivate parțiale implică funcții
arbitrare 6.
Soluția unei ecuații cu derivate parțiale nu este unică; pentru unicitate condiții supli mentare
trebuie să fie specificate pe frontiera domeniului Ω unde soluția este definită.
Este obișnuită notarea derivatelor parțiale folosind indici:
xuux

22
xuuxx

yxuuxy2

1.2 Ecuații cu derivate parțiale de ordinul al doilea
Plecând de la ipoteza u xy = u yx, o ecuație generală cu derivate parțiale de ordinul al doilea, cu
două variabile independente are forma
Auxx + 2Bu xy + C yy + Du x + Eu y + F = 0,
unde coeficienții A, B, C, D, E și F pot depinde de x și y. Dacă A2 +B2 +C2 > 0 pe o regiune a planului
xy , ecuația cu derivate parțiale este de ordinul al doilea în acea regiune. Această formulare este
analogă cu ecuația pentru o secțiune conică:
Ax2 + 2Bxy + Cy2 + Dx + Ey + F = 0.

9

Bazându -ne pe discriminant B2 −AC se pot face c lasificări ale secțiunilor conice și formelor
pătratice în parabolice, hiper bolice și eliptice. Același lucru putem face pentru ecuațiile cu derivate
parțiale de ordinul al doilea 1,4.
1. B2 − AC < 0: Ecuația se numește eliptică, de oarece forma de mai sus este
analoagă cu ecuația pentru o elipsă în plan.
2. B2 − AC = 0: Ecuația se numește parabolică care poate fi transformată în ecuația
căldurii printr -o schimbare de variabile independente.
3. B2 − AC > 0: Ecuația se numește hiperbolică 5,6.

Urmatoarele ecuații sunt reprezentative pentru cele trei forme prezentate mai sus:
1) Ecuația Poisson
∆u = f (x), x ∈ Ω.
2) Ecuația căldurii
),,(2txfuatu
(x, t) ∈ Ω x (0, ∞).
3) Ecuația undelor
),,(2
22
txfuatu
(x, t) ∈ Ω x (0, ∞).

Dacă sunt n variable independente x1, x2, …, x n, o ecuație generală cu derivate parțiale de
ordinul al doilea devine
0 = inferior ordin de termenin
1i 12
,
n
j i ijixxua

10

1.3 Ecuații cu derivate parțiale eliptice
In cazul în care x1, x2, …, x n sunt n variable independente, o ecuație generală cu derivate
parțiale de ordinul al doilea are forma
0 = inferior ordin de termenin
1i 12
,
n
j i ijixxua Lu

unde L este un operatorul eliptic .
Pentru variabile complet separabile u(x, y, z) = u(x)u(y)u(z), se obține relația
0 = inferior ordin de termeni22
22
22

zueyucxua

care seamăn ă cu ecua ția unui elipsoid
0 = 22
22
22
cz
by
ax
.
In continuare vom da o clasificare a condițiilor la limită pe care le putem utiliza cu problema
noastră.
a) Problema Dirichlet. Fie Ω ∈ Rn un domeniu deschis și mărginit.
Căutam u ∈ C2(Ω)  C(
 ) astfel încât

  
pe gîn
, u f(x),u
(1.1)
unde f ∈ C(Ω) și g ∈ C( Ω) sunt funcții date.

b) Problema Neumann. Fie Ω ∈ Rn un domeniu deschis, mărginit și de clasă

11

C1. Incercăm să găsim u ∈ C2(Ω)  C1(
 )astfel încât

,u f(x),u

  
pe gîn

(1.2)

unde f ∈ C(Ω) and g ∈ C(δΩ) .
c) Problema Robin. Această problemă are o condiție pe frontier mai
generală decât problema Neumann:

,u f(u),u

  
pe g auîn

(1.3)
unde f ∈ C(Ω), g ∈ C(δΩ) și a ∈ C(δΩ).

d) Problema exterioară. Să considerăm un domeniu deschis Ω care este
mărginit. Atunci problemele Dirichlet, Neumann și Robin exterioare 1 sunt definite ca mai sus,
cu excepția condițiilor la limită care devin
u(x) → 0 pentru x → ∞
sau | u(x) |≤ M, pentru x ∈ Ω.
Așa cum am afirmat mai devreme ecuația parabolică reprezentativă este ecuația căldurii 7.

12

Bibliografie

1 Precup R, Lecții de ecuații cu derivate parțiale , Presa Universita ră Clujeană, Cluj Napoca,
2004.
2 Zwillinger D. , Handbook of Differential Equations (3rd ed.) , Boston: Academic Press,
1997.
3 Polyanin A. D., Zaitsev V. F., Handbook of Nonlinear Partial Differential Equations , Boca
Raton: Chapman & Hall/CRC 1Press, 2004.
4 Aniculăesei G., Anița S. Ecuații cu derivate parțiale , Editura Universității ”Al.I. Cuza”
Iași , 2001.
5 Evans L. C. , Partial Differential Equations , Providence: American Mathematical Society,
1998 .
6 John F. , Partial Differential Equations (4th ed.) , New York: Springer -Verlag, 1982.
7 Pinchover Y., Rubinstein J., An Introduction to Partial Differential Equations , New York:
Cambridge University Press, 2005.

13

Capitolul 2
Rezolvarea efectivă a unor ecuații de transfer din sisteme farmaceutice
Un concept foarte la rg este reprezentat de s istemele de medicamente supramoleculare
(SMDS ). Sistemele de medicamente trebui e să îndeplinească două caracteristici esențiale: capacitatea
de eliberare controlată și biocompatibilitate . Eliberarea controlată este necesară pentru livrarea
agent ului terapeutic la locul acțiunii între eficacitate și niveluri toxice. Situsul activ este, de obicei ,
necunoscut, dar este știut faptul că substanța bioactivă este transportată la "receptor" prin sânge. Astfel
activitățile de cercetare și dezvoltare sunt îndreptate către obiective farmacocinetice și de mod elare
dinamică.
Când studiile farmacocinetice nu sunt foarte clare, o serie de metode tehnologice sunt folosite
ca să asigure cinetici de eliberare controlată a substanțe lor active in vitro și in vivo, ceea ce implică
utilizarea modelelor matematice de nivel înalt și a metodelor dezvoltate c apabile să descrie
"fenomene le de transfer de masă".
Modelele matematice implicate în descrierea transferului de masă sunt generale pentru
descrierea tuturor tipurilor de t ransfer ( de masă, de căldură și de impuls ) și sunt studiate în fizică ,
dar sunt descrise de ecuații matematice. În ceea ce privește tipul de transfer realizat fenomene le se
clasifică în:
– fenomene de difuzie – când particulele transportate sunt moleculel e,
– transportul convectiv de curenți în lichide, descris de mecanica fluidelor și
– transportul radiativ de particule elementare.
Datorită asemănărilor între ecuații rezultă similitudini în modelele, aproape toate soluții le de
la mecanica fluidelor și soluțiile ecuației de transfer de căldură sunt transferabile în analiza
fenomenelor de difuzie.

14

După cum subliniază Crank 1, majoritatea soluțiilor ecuației ce descriu transferul de căldură ,
prin înlocuirea k cu D se pot tra nslata ca soluții ale tranferului de masă, provenind din teoria
transferului de căldură a lui Fourier în 1822 , aplicată apoi difuziei de Fick în1855.
Important în modelarea fenomenelor de transfer este că se găsesc funcții "netede" ca soluții,
însă comportamentul lor în domeniul este determinat de valorile lor pe frontier, ducând la fenomene
de "interfeță" , mai precis "interfeță membranară " 3.
Metode matematice pentru rezolvarea ecuației difuziei în condiții inițiale și la limită
speciale
Cinetica de eliberare de substanțe active din forme farmaceutice are un rol important în
managementul și prezicerea eficacității și siguranței medicamentului , fiind un parametru de calitate
esențial pentru orice tip de medicamente.
Practic în toate aceste procese de eliberare de substanțe active este implicat fenomenul de
difuzie d at de ecuația difuziei
2
2cDtxc

care are o inifinitate de soluții, inclusiv soluția c(x,t)≡ 0.
Pentru a avea un sens trebuie găsită o soluție care verifică anumite "condiții inițiale și la
limită" , deci trebuie reținut că soluțiile ecuației difuziei sunt conectate în același timp cu ecuația și cu
condițiile.
Ca o concluzie, din moment ce soluțiile sunt conectate cu condițiile inițiale și la limită pentru
modelarea cineticii de eliberare trebuie găsite condițiile matematice adecvate fenomenelor fizico –
chimice implicate.

15

Deci o clasificare a modelelor cantitative trebuie să țină seama de forma domeniului, de la
cond ițiile inițiale și pe frontie ră, care sunt adesea granițele dintre subdomenii, iar la nivelul lor pot
apărea discontinuități și modificări critice ale proprietățile fizico -chimice.

2.1 Condiții inițiale și la limită
Cu un secol în urmă condițiile limită au fost clasificate pornind de la teoria transferului de
căldură 1 după cum urmează :
CL1. O suprafață cu o concentrație prescrisă pusă în contact cu un mediu cu o concentrație
proporțională cu a suprafeței, d ată de un coeficient de partiție, este similară cu echilibrul dintre un
lichid și vaporii săi
CL2 . Un flux de interfață
)(tFxcD (condiție Neumann)
CL3 . O suprafață impermeabilă
0
xc
CL4 . "Condiție privind radiațiile la frontier sau "legea lui Newton a răcirii prezintă un flux
proporțional cu diferența de temperatură dintre suprafață și mediu care este egală cu pierderea de
căldură în direcția normală la suprafață , iar în ceea ce privește concentrația condiția este
00sCCCn  

Pentru transferul printr -o membrană de grosime l acest lucru duce la:
0) (0ccxc
s
pentru x=l și
0) (0 ccxc
s pentru x=0.
CL5 . Transferul de la un mediu de eliberare de volum fix V care este bine agitat și de concentrație
uniformă duce la condiția

16

0ccV D xtx
CL6 . Principiul de conservare la o frontiera dintre două medii cu proprietăți diferite
12
1 2 1 2CCD D C PC Qxx  
,
unde P și Q sunt două constante.
BC7 . Pentru un mediucare are o sursă de substanță (de exemplu o reacție chimică), la o rată pe unitatea
de volum A, condiția la limită este:
2
2cDAtxc

Fenomenele de difuzie sunt implicate în cinetica de eliber are, iar so luțiile ecuațiilor de difuzie
au o mare importanță în orice model matematic care estimează și descrie evoluția concentrației
medicamentului în mediul de eliberare. De cele mai multe ori sunt prezentate direct sol uțiile asociate
cu diferite condiții fenomenologice fără a se specifica condițiilor inițiale și la limită.

Metoda transformatei Laplace. Eliberare într -un mediu infinit de la o interfață în care
concentrația este menținută constantă

În ceea ce urmează vom folosi abrevierea cs pentru concentrația constantă la interfață , adică
”concentrația de saturație”, care ne ajută în concretizare a fenomenului matematic.
În acest caz, avem spre rezolvare ecuația de difuzie
2
2cDtxc

17

cu următoarele condiții inițiale și la limită
0 (0, )s x c t c

Vom considera că, inițial, concentrația în mediul de eliberare este
t=0 c(x,0)=0
Indiferent de timpul t, frontul de difuzie avansează cu o viteză finită, deci dacă vom merge
departe de interfață, concentrația va fi 0, ceea ce poate fi scris în termeni matematici sub forma
x=∞
0),( lim
txc
x

Deducem soluția problemei folosind metoda transformatei Laplace.
Aplicăm transformata Laplace concentrației în funcție de timp

0, , ( , )tptL c x t c x t e dt C x p

,
unde a fost notată imaginea funcției c (x, t) cu C(x,p).
Definiția transformatei Laplace conduce la următoarele expresii:
 ' , ) ( , ) ( ,0) ( , )ttL L c x t pC x p c x pC x ptc   

și
22
22 tc CLxx ,
ceea ce duce prin a plicarea transformatei în ambii membri ai ecuației de difuzie la relația
2
2( , )CpC x p Dx

18

Dacă considerăm C(x,p) ca funcție de x, obținem ecuația diferențială ordinară:
"0DC pC

și folosind m etoda Euler pentru rezolvarea ecuațiilo r diferențiale ordinare liniare obține m ecuația
caracteristică
02Dpr cu două rădăcini
Dpr1 și
Dpr2 .
Deci soluția generală a ecuației diferențiale este combinația liniară celor două soluții independente
obținute
,kkxxDDC x p e e 


Utilizând condițiile inițiale și la limită putem identifica α și β dacă acestea sunt constante.
Deoarece c(0,t)=c s obținem
0
000, 0,pt pt pt ss
sccC p c t e dt c e dt epp      

Dar, pe de altă parte:
00
0,kk
DDC p e e 
 . Adică

 
0 0 0lim , lim , 0 0 li , ) 0 m(
xxpt pt pt
xc x t c x t c e dt dt d xt e e t  
   
      
și
 
0lim , lim , limkkxxDD
x x xptc x t C x p e e e dt 
  
 .
Ultima limită este zero numai în cazul particular β=0.
A fost stabilit anterior că
pcs , atunci
pcs și

19

( , )xp
s D cC x p ep.
Din tabelele de funcții originale corespunzătoare diferitelor funcții de imagine
1
4( , )sc erf
Dtxc x t

unde erf este “funcția eroare”
2
02x
uerf x du e
 .
Să calculăm fluxul de medicament peste interfața x=0.
Notăm variabila combinată
Dtx
4 cu y
2
42 1 1( ,0) ( ,0)
4x
Dt
ssc c yJ D t D Dc e t Dcx y x Dt Dt         

Se obține că pe întreaga interfața fluxul de medicament este proporțional cu rădăcina pătrată a
t. Se poate determina cantitatea de medicament transferată după momentul t:
1dmJA dt
și
001 ( ) tt dm Q tJdt dtA dt A
0( ) 1 22t
s
ssc QtDc dt D t c DtA Dt    

Pentru un model experimental simplu putem lua în considerare legile de dizolvare ale unei
formulări medicamentoase sau a unei subst anțe active situate în partea de jos a unui vas. În cazul în
care concentrația este mare, la interfața cu mediul de va fi concentrația de saturație cs. Când vasul este

20

sufficient de înalt, partea din față a substanței nu atinge suprafața superioară și ne aflăm în condițiile
modelului matematic anterior .
Experimental, această lege duce la o dependență liniară cu rădăcina pătrată a timpului a
cantității de substanță activă eliberată. De obicei, autorii consideră pot aplica modelul rădăcinii pătrate
al lui Higuchi, deși condițiile sunt diferite de cele utilizate de Higuchi.
Empiric Bolisetti et al. 4 au încercat modele de aranjare a datelor de eliberare din gelurile de
cubosomes plutitoare și a u găsit că acestea verifică rădăcină pătrată , considerând că eliberarea verific ă
legea Higuchi. In eliberarea cumarinelor din nanostructurile de siliciu mezoporos încărcate, Al -Kady
și colab. presupune tot un model Higuchi 5 .

2.2 Transfer la interfețe lichid / lichid. Eliberare din microemulsii.
2.2.1 Modele de stare staționare
Ca aplicare a transferului prin interfețe lichid – lichid se poate considera eliberarea din
micro și nano emulsii . Pentru a spori biodisponibilitatea orală a medicamentelor slab solubile
în apă au fost utilizate sistemele de eliberare a medicamente lor cu auto emulsionare , în particular
medicamente foarte lipofile 6-12.
În cazul unei microemulsii formarea unei emulsiei stab ile nu este posibilă fără prezența unor
agenți activi la suprafață, care prin acumular e la interfață, form ează un monostrat. Pentru a măsura
eliberarea din microemulsii a substanțe lor active avem două metode: tehnica difuzi ei prin membrană
și în situs 13.
Într-un experiment, apar partiții între picături de ulei, micele, faza apoasă continuă și de
transfer din membrana c e separă microemulsia de mediul de eliberare. Luând în considerare doar
transferul între ulei și apă, Yotsuyanagy și Higuchi 14 stabilesc pentru flux relații le Φ0w=k0wC0 și
Φw0=kw0Cw, iar Friedman și Benita evaluază eliberarea de morfină , care este considerată în trei faze:
faza apoasă contin uă, picăturile de ulei și micele le de surfactant 15.

21

Când concentrația Cw se apropie de valoarea de saturație Cs fluxurile descresc la zero , iar când
concentrația în ulei este zero, avem relația
o
ow ow sw w
swCk C CC  
și
wo
wo wo so o
soCk C CC  
În aceste modele, se consideră că concentrațiile în raport cu timpul sunt uniforme, deci
ecuația de difuzie trebuie rezolvată în condiții staționare. Cu aceste simplificări fluxul prin membrane
are formula
) (0 r pr w pd
mw p Ck CkDk   unde δm este grosimea membranei, D este coeficientul de
difuzie al medicamentului în interiorul membranei, kpd este coeficientul de partiție al medicamentului
între membrană și microemulsia din fază apoasă, kp coeficientul de partiție pentru eliberarea
membrană – mediu.

2.2.2 Modele compartimentale
Ecuațiilor diferențiale care descriu cum evoluează în timp concentrațiil e de medicament în
fazele apoasă și de ulei sunt
p w ow wo
w w wdCA A Sdt V V V   

o wo ow
oodCAAdt V V

Grassi et all 16 au analiza t eliberarea nimesulidei din microemulsii aplic ând modelul de mai sus . De
asemenea , Siroti et all 17 au evaluat e liberarea de nimesulid de microemulsii , însă au conside rat un
model complex, luând în considerare transferul de medicamente din micelii. O sarc ină extrem de
dificilă din punct de vedere matematic este identificarea parametrilor de transfer pornind de la datele
experimentale, instabilitatea soluțiilor fiind mai mult regulă decât excepție.

22

În cazul transferului prin interfețe, importante sunt trans ferul la interfaț ă sau difuzarea mai
departe, iar suma transferată este o sumă de exponenți ale sau se aplică metoda rădăcină pătrată.
Mircioiu et all 2 au modelat transferul de pesticide, (cum ar fi clorpirifos, diclorvos sau malation) prin
piele și membrane sintetice ca o cinetică primară și / sau rădăcini pătr ate ale proceselor de transfer și
au suger at o potențială aplicație a membranelor sintetice pentru e valuarea absorbției percutanată a
compușilor organofosforici 18.
Unele fenomene farmacocinetice foarte complexe sunt bine descrise prin modele
compartimentale empirice Mircioiu, C; Perju, A; Neagu, A; et al.19.
Ca o concluzie modelul matematic optim solicită utilizarea în același timp a ambelor criterii,
matematic și fenomenologic 20.

Difuzia într -un domeniu delimitat de două interfețe unde concentrația este menținută
constantă
Considerăm eliberarea într – un domeniu de grosime
2
, având o concentrație inițială c1 într-
un mediu de concentrație constantă – c0.

23

Condițiile inițiale și la limită se pot scrie sub forma
0
10
001
02 , (2 , )
0 ( ,0)
0 (0, )c
cx c t c
t c x c
x c t c c



Ecuație difuzie i este a doua lege a Fick:
2
2CCDtx

Facem schimbarea de variabilă
0
01cc
cc
.

c0
c0
c(x,0)=c1
(1)
(2)
(3)
(5)

(6)
(7)
(4)

c0
c0
c(x,0)=c1
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)

(6)
(7)

24

Cu reguli generale de calcul diferențial se obține :
tc
cct 
0 11 , respectiv
22
0 1221
xc
cc x 
și substituind în ecuație pe C(x,t), se obține că
 satisface aceeași ecuație
2
2Dtx

dar condiții le inițiale și la limită sunt modificate
02 , (2 , ) 0
0 ( ,0) 1
0 (0, ) 0xt
tx
xt





Vrem să obținem o soluție sub forma unui produs între o funcție de x și o funcție de t, adică
"metoda de separare a variabilelor":
( , ) ( ) ( )x t X x T t

Substituind în ecuația difuziei, obține m:
' ''T X DTX

și ecuația o putem rescri e sub forma:
' ''
'TX
DT X 

unde -λ este valoare a comună a celor două rapoarte și obținem două ecuații diferențiale. Prima dintre
acestea
DTT' se integrează imediat:
'Tdt DdtT

25

ln lnT Dt a , unde lna este constanta de integrare. În consecinta T(t) poate fi exprimat sub
forma:
()DtT t a e

Soluțiile generale ale celei de a doua ecuații
"0XX , în funcție de semnul lui
 , au diferite
forme .
a)
0
12 ()xxX x k e k e  
Soluția trebuie să îndeplinească condițiile la limită:
(0, ) 0 0 (0) ( ) 0x X T t t     
i.e.
00
120Dtk e k e ae      .
În plus, deoarece
0Dtae și
01e , vom avea
12 0 kk și
21kk .
La cealaltă față a tabletelor obține m:
 2
10 2 0(2 2 , ) 0 0Dtx t ke e e          

și din moment ce nici o exponențială de timp sau paranteză nu poate lua valoarea 0, rezultă k1=0.
Obținem deci X(x)=0 , adică soluția banală.

b)
0 . În acest caz, putem scrie soluția generală sub forma:
12 ( ) cos sin xx X x k k 

care trebuie să verifice condițiile inițiale și la limită:
(0, ) 0 0 (0) ( ) 0x X T t t     

26

deci
  1 2 10 0 0 (0) ( ) cos sinDt DtX T t k k k ee    

Dar exponențiala nu poate fi nulă, va trebui să considerăm k1=0
  2 (2 2 sin 2 , ) 0 0Dtxk t e    

0 sin 2 

2 n
, ceea ce înseamnă, practic, o condiție impusă lui λ:
22
24nn

Deci am obținut pentru orice n o funcție care verifică condițiile inițiale și la limită ș i este
soluție a ecuației de difuzie. În continuare s criem soluția generală ca o combinație liniară de soluții
particulare
0( ) sin2n
nnX x c x


Pentru a găsi valorile constantelor, soluția general ă trebuie să îndeplinească condiția inițială
,0 1x
:
00sin21n
nD nxc e
 
 

0sin21n
nnxc


Vom m ultiplic a ambii membri prin
lxm
2sin , vom integra între 0 și 2l și vom obține :
22
0011sin sin 1 sin2 2 2nn x m x m xc dx dx   
   

27

Dar
2
0sin 021sin2nx mxdx  
exceptând cazul n = m , deci întreaga sumă o vom reduce doar
la termenul "m"
2 2
0 02sin 1 cos22
22cos 1 1 1 .11
1m
mm x m xcm
mmmdx



     
      

Dar t ermenul din paranteze este egal cu -2 pentru m număr impar și nul pentru m număr par .
Astfel a fost obținută soluția problemei Cauchy:
22
221
0 4
1021 41sin2 1 2t kkx ccec c k

 

Difuzia într-un domeniu mărginit de două interfețe de concentrații constante, dar diferite
Calculul distribuției concentrației într -o membrană care separă două medii.
Eliberarea se realizea ză într-un mediu fluid , printr -o membrană de control, cu o rată mult
mai mare decât viteza de difuzie în membrană , iar dacă considerăm că volumul de lichid este
foarte mare, putem face aproximarea: concentrația de substanță activă rămâne constantă în timpul
experimentului .

28

Dificil este calcul ul distribuția concentrației în membrana – c(x,t). Pentru simplifica rea
condițiile inițiale (cazul cel mai simplu majoritatea să fie nule), introducem o nouă variabilă
 :
0
10x cc
cc


Între variabila nouă și cea veche avem r elațiile :
101 c
t c c t  
și respectiv
22
22
101 c
x c c x  
Reveni nd în ecuație cu aceste relații scrise pentru C se obține că θ verifică ecuați a
2
2Dtx

cu condițiile inițiale și la limită simplificate:
c0
c1

(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)

29

0, (0, ) 0
( , ) 0
0 ( ,0)xt
xt
xtx



 

Cu metoda de separare a variabilelor se obține
22
2 0
101 2sinnntD cc x n xec c n
   

Ecuația difuziei în coordonate sferice
Coordonatele sferice se utilize ază când curbura interfețelor este mare . luând în considerare
numai flux ul radial și scrierea Laplacianul în coordonate sferice , ecuația de difuzie devine:
2
22 C C CDt r r r    
.
Este ușor de verificat că, folosind substituția u(r,t)=rC(r,t) ecuația devine:
2
2uuDtr

O mare parte a soluțiilor de tipul demai sus pot fi tra nslatate în soluții pentru fluxul radial.
Dacă luăm în considerare eliberarea de la o sferă goală,
a r b , care inițial are o concentrație
omogenă C0<C s și este menținută într -o soluție de concentrație constantă C1 găsim o simil itudine cu
problema unei distribuții într -o foaie de grosime b-a care este scufundată într -un mediu de concentrație
constantă.
Soluția obținută în acest caz 21 în interiorul sferei goale pentru c(x,t) va fi:

30

22
20
10cos 2 ( )1 sinDt
ban
b n a
ncc n r aec c r b a
 

 
 ,
iar cantitatea % de substanță activă ca funcție de timp care intră sau iese prin interfețe va fi:
22
22
2 2 2cos 61Dt
ba tnM b n a
Mn a ab be



   

Un studiu în acest sens este rata de eliberare a unui medicament anti -Parkinson din polimer
nedegradabil (matrice PLGA) 21 considerând modificările de volum ale matr icei polimerice
neglijabile . Cantitat ea eliberată a urmat o ecuație similară cu cea anterioară
22
22
21 61Dtt RnM
Mne

 

La echilibru, difuzia radială reprezintă soluții după intervale de timp, care sunt constante
0u
t

Ecuația se reduce astfel la
022
22

rrC
ru cu soluția generală
rrC1)( în care
constantele sunt date de condițiile inițiale și la limită.

2.3 Abordarea matematică generală

Soluția problemei Cauchy este de a găsi o funcție ție c(x, t) , în cazul transferului de masă de
masă ρ(x,t) și în condiții inițiale c(x,0)=ψ(x)

31

Soluția fundamentală. Dacă
( , ) ( ) ( )x t x t   adică sursa acționează numai în
momentul t = 0 prin x = 0, atunci când se transferă o unitate de masă ( exemplu în farmacocinetica
administr area intravenoase ă rapidă )
10()00for xxfor x 

Notând cu
),(~txc și
~ prelungirile lui U și ρ cu zero pentru t <0 și nu mai obținem funcții
continue, ci "funcții generalizate" sau "distribuții" .
Obținem diferențiala funcției non -continue prelungite ( în sensul teoriei distribuție)
22
22cc
xx
și
( ) ( )ccxttt

O soluție fundamentală a operatorului
2
21
D t x
este o soluție a ecuației
2
21 ( ; ) ( ; )( ) ( ) ( ; )u x t u x tx t x tD t x     

Aplicând succesiv transformata Fourier
2, , ( )( , )
xixFc x t c x t e dx F c t

 lui u(x,t) ca
funcție de x și transformata Laplace lui L[F(c)(α,t)](α,p) se obține ecuația
2[ [ ]] [ [ ]] 1( ) 1( ) 1pL F c L F c pD    

care dă expresia lui L[F[c]] :

32

2[ [ ]]DL F cpD
Aplicând transformata Laplace inversă se obține
2[ ( ; )] ( )DtF c x t DH t e

și în continuare transformata Fourier inversă:
2
4()( ; )
2x
DtH t DE x t e
t ,
unde H(t) este funcția pas Heaviside.

10()00for tHtfor t

Atunci este clar că suma de soluții
2
4()
2ixx
Dt
iH t De
t

este o soluție care coresp unde eliberării la momentul t = 0 a cantităților de masă în punctele x=x i.
2.3.1 Problemă Cauchy ca sumă de soluții fundamentale
Dacă distribuția inițială a masei , la momentul t = 0, este u(x,0)=ψ(x) putem aproxima într-o
vecinătate a lui xi eliberarea de masă cu ψ(x i)Δx unde Δx este un interval de o partiție. Soluția ar avea
forma aproximativ ă
2
4( , )
2ixx
ii Dt
ix x Du x t e
t

.
Intuitiv, dacă trecem la limită pentru Δxi→0 obține m formula integrală

33

2
4()( , )
2x
DtH t Du x t e d
t
 

care poate fi scrisă
2
4()( , ) * *
2x
DtH t Du x t e E
t


unde “ * ” este operatorul de convoluție
0* ( ) ( ) ( )f g t f t g t d 


2.4 Modele mecaniciste și empirice în sisteme cu frontiere în mișcare
Problema Stefan
Modelarea matematică pentru sistemele în ca re o limită este în mișcare mai rapidă decât
difuzia este originală din articolele lui Stefan, pornind de la topirea gheții. Stefan a introdus o nouă
clasă de ecuații diferențiale și condiții la limită. Având un bloc de gheață cu înălțimea s(t), un nou tip
de condiție de frontieră a fost introdus , ce derivă din conservarea de energie
, , 0)ds cs t t tdt x 
.
Termenul limită trebuie considerarat într-un sens mai larg, matematic, d e exemplu, o limită
este și concentrația critică micelară (cmc) , iar c oeficienții de difuzie înainte și după micelizare sunt
diferiți . Timpul este tot o dimensiune care poate avea o limită finită sau infinită. Un alt parametru cu
evoluție discontinuă sau critic este pH-ul.

34

Primul pas în modelarea cineticii de eliberare a substanțelor active din medicamente micro și
nanostructurați este identificarea parametrilor critici , a condițiilor fenomenologice și formularea
condiții lor la limită.

Starea de echilibru în modelul Higuchi cu frontieră în mișcare
În literatura de specialitate aceste probleme au pornit de la a rticolele lui Higuchi 22 23, care a
propus un model în care consider ă că solvent ul umflă pas cu pas matricea, iar gradientul de
concentrație este liniar și sc ade de la concentrația de saturație C s la interfața cu miezul neatins de
solvent spre concentrație 0(condiții de scufundare) la interfața mediului de dizolvare – matrice.

El a obținut următoarea expresie pentru cantitatea de medicament eliberată :
 ( ) 2ss M t A C C Dt

unde a este concentrația de medicament inițial . Se presupune că A>>C s.
Păstrând acelorași condiții inițiale și la limită , dar înlocuind ipoteza gradientului liniar de
concentrare cu
 ()sc dsD M t A Cx dt , o soluție analitică ex actă a fost obținută de Carslaw și Jaeger
pentru topire și solidificare.

35

Eliberare dintr -o matrice sferică
In 22 Higuchi a extins metoda sa ipoteza privind gradientul liniar al concentrației în matricea
parțial extrasă devine:


( , )sarRC r t Cr a R

unde r=r(t) este coordonata, R(t) și a sunt razele "nucleului de neatins" și, respectiv, a întregii
particule sferice.
Evoluția cantității eliberate din sferă în timp este dată de următoarea s oluție:
3 3 21122tsMC R R R R
M a A a a a                             

Dacă i ntegr ăm ecuația obțin em relația dintre poziția interfeței de la frontiera (R) și timpul (t)
după cum urmează
3 2 3 2
262 3 1 2 4 1 lnssC Dt C R R R R R R
Aa a a A a a a a                                      

Dacă a >>C s ecuațiile iau forma aproximativă:
3
1tM R
Ma

36

și
32
262 3 1sC Dt RR
Aa a a           

În urma unor simplificări Koizumi și Panosuk 24 obțin în condiții similare celor impuse de
Higuchi, o s oluție sub forma unei serii :
2 4( ) 4 2 392ss
ss
sC Dt CM t a A C C Dta A C      

Efectul stratului limită
Deoarece nu există agitare în stratul limit, acesta acțion ează ca o "rezistență" la eliberarea
medicamentului.
Adăugând acest efect în modelul dezvoltat Roseman și Higuchi 25 au obținut, pentru a >> C s,
ecuația
2 2 2s
aDC t DhhDA
și M=Ah
unde δ este grosimea stratului limită și Da este coeficientul de difuzie în apă.
La începutul eliberării, este posibilă neglijarea factorului h2 și găsim soluția aproximativă
asD C tMt

Odată cu creșterea lui h se obține
aDhDh22 și
 2s M t AC Dt

37

2.4.1 Modele de simulare Monte Carlo

Un alt model a fost propus de Zygourakis 26 27 care a privit dizolvarea medicamentelor și a
polimer ilor ca fiind pixeli în grile bidimensionale a căror d urata de viață începe să scadă la contactul
cu solventul. Pornind de la prima lege a difuziei ratele de dizolvare ale medicamentulu i și polimerului
sunt definite astfel:

 ,, d d d s d b d
dk S C C dV
dt 

și
 ,, p p p s p b p
pk S C C dV
dt 


unde p, d, se referă la polimer și medicamente, b la structură, S la suprafață, s la saturație , V la volum
și
 la grosimea stratului limită. Formulele devin ecuațiile de dizolvare obișnuite dacă difuzia este
neglijabilă .
Cele două simulări Monte Carlo bazate pe procesel e de transfer de masă prin difuzie și a
degrad ării polimerului au fost luate în considerare în modelele dezv oltate de Gopeferich et all 28-32.

2.4.2 Modele rețele neurale artificiale
Rețelele neuronale artificiale au fost folosite pentru a modela livrarea medic amentelor 33, 34,
35,36, folosind instrumente ca în teoria sistemelor dinamice și în farmacocinetica : de intrare, ieșire și
transfer sau "de ponderare".

38

Nume le specifice sunt "neuroni", legați de sinapse. Neuronii de intrare sunt folosiți pentru
exemple caracteristice de formulări, cum ar fi conținutul de medicament, forța de comprimare,
compoziți e care se referă l a excipienți, iar în cazul modelelor de eliberare, neuronii de ieșire sunt
expresii ale formulării.
Modelul poate fi aplicat prin corelarea cineticii de eliberare cu parametrii de intrare și, de
exemplu, farma cocinetica ca parametru in vivo realizând o c ombinați e între cele două "corelații" care
permite furnizarea unei paralele între proprietățile de formulare și performanțele in vivo 37.
Funcția de ponderare poate fi utiliza tă pentru a "antrena" rețeua, adică pentru a găsi
următoarele aproximări succesive și ecuații optime care permit exprima rea valorilor de ieșire în
funcție de valorile de intrare cu scopul de a face previziuni cantit ative Takahara et al. (1997) 33.

Modele de eliberare bazate pe prima lege a lui Fick
Prima lege a lui Fick se referă la fluxul de substanțe J peste interfețe virtuale în soluții omogene
și este exprimată de formula
1dm cJDA dt x 

unde m este masa transferată, A aria, D coeficientul de difuzie și c concentrația.

39

Ecuația lui Fick poate fi folosită pentru a obține modele matematice oficial e, luând în
considerare analiza datelor în caz de difuzie controlată a proceselor de eliberare dacă am extrapola
transferul la interfețe virtuale în soluții la transferul între interfețele reale ale formulărilor
farmaceutice cu mediul de eliberare .

2.4.3 Modelul Noayes Whitney

În ”soluția receptor” la interfața cu formularea farmaceutică apare stratul ”staționar” sau
”limita” de grosime h care nu este afectată de curenții din fluid , considerând că în acest strat limită
gradientul de concentrație este liniar. Acceptăm că, în imediata vecinătate a concentrării formulării
farmaceutice de substanțe active concentrația este egală cu valoarea maximă c s (notatat, de asemenea
frecvent cu S) d ată de solubilitatea sa. Aceasta înseamnă că ipoteza
hcSc
xh
(2)
transformă ecuația lui Fick în relația
() 1hcS dmDA dt h
(3)
obținându -se astfel ecuația Nernst – Brunner 38, care datează de mai mult de o sută de ani.
În practică însă, nu putem măsura experimental, nici grosimea H a stratului limită, nici
coeficientul de difuzie D în apropierea interfeței, iar z ona de interfață A este dificil de estimat și nefiind
constantă în timp.
Atunci putem presupune că î ntr-un interval de timp, expresia
hDA este constantă și se obține
o ecuație mai simplă:

40

()shdck c cdt, (4)
care a fost folosită experimental de Noyes and Whitney 39. Impunând condiția inițială ch(0)=0 această
ecuație diferențială poate fi rezolvată ușor și se obține soluția implicită:
ln(1 )h
scktc  
(5)
Dacă acceptăm că, dincolo de stratul limită concentrația este aceeași în întregul mediu de
dizolvare și omogenizarea este rapidă , repr ezentarea lui
) 1ln(Sch ca o funcție de timp conduce la
o linie aproximativ dreaptă și se consideră acest lucru ca o dovadă că procesul urmează legea Noyes
–Whitney care este un model cu un singur parametru k.

2.5 Extinderi empirice
În cazul în care eliberarea medicamentului se reallizează într-un mediu de volum constant V
putem amplificăm cu V raportul
sh
cc iar noua fracție
sh
cVcV
 poate fi scrisă
mtm)( , unde m∞ este
cantitatea maximă de substanțe activă care poate fi eliberată în restricții de solubilitate, iar soluția
ecuației poate fi scrisă sub următoarea formă
()ln(1 )mtktm  
(6)
Cel mai frecvent în testele de dizolvare se încearcă obținerea d e "condiții de scufundare" , adică
creșterea volumului V până se obține ch≈0. Astfel procesul se termină atunci când cantitatea totală de
substanță este eliberată sau, alternativ, există "fracțiune disponibilă pentru eliberare". Prin urmare,
este se scrie ușor m dar uneori este destul de dificil de definit.

41

Pentru a obține un model "mai flexibil", putem înlocui timpul t printr -un termen putere tβ
()ln(1 )mtktm
  
și
ktemtm
)(1 (7)
Modelul mai general este "empiric", deoarece utilizarea puterii lui t nu are nici o just ificare
teoretică. Model a fost aplicat în descrierea fenomenelor de dizolvare de către Langenbucher 40.
Ecuația (7) poate fi re formulat ă sub forma
()1t mtem


formă care matematic reprezintă distribuția cumulativă Weibull .
Notând
rmtm
)( obține m o dependență liniară , iar aplicând o a doua expresie pentru
logaritm și se obține ecuația matematică :
ln( ln(1 /100)) ln ln( ) Rt     
(8)
Este cea mai utilizată în analiza unor studii de dizolvare și eliberare care implică nanosisteme
de medicamente: nanocapsule 41 , nanosuspensii 42, nanoparticule PLGA 43.
Papadopoulou et al.44 au ajums la concluzi a că în cazul matricelor polimer, exponentul β
indică mecanismul de transport al medicamentului prin matricea polimerică: dacă β≤0.75 avem o
difuzie Fickiană în spații euclidiene, iar dacă ne aflăm în intervalul 0.75< β<1 avem un mecanism
combinat de difuzie Fickiană și un fenomen controlat de umflare . Pentru valori ale lui β care depășesc
1, transportul medicamentului are un mecanism de eliberare complex .
În acest caz avem o degenerare a modelului Weibull pentru valori mici ale
t :
  t t emtm t
) 1(1 1)(

42

care ne conduce la legea Peppas discutată anterior.
Legea Higuchi pare a fi un caz particular al legii Peppas, pentru β=1/2.

Bibliografie
1 Crank J. , Poulos T.L ., Finzel B.C. and Howard A.J. The Mathematics of Diffusion. 2 ed. ,
Oxford Clarendon Press , 1975.
2 Carslaw H .S., Jaeger J .C. , Conduction of Heat in Solids. 2 ed. , Oxford University Press,
1986.
3 Voicu V.A., Mircioiu C. , Karelson M. and Lobanov V.S. , Mecanisme Farmacologice la
Interfete Membranare Farmacological Mechanisms at Membranar Interfaces , Bucharest : Ed
Academiei, 1994.
4 Bolisetti SS, Reddy MS, Formulation and In -vitro Evaluation of Gastro retentive In -situ
Floating gels of Repaglinide Cubosomes , Journal of Pharmacy Research 2013; 6(8): 787.
5 Al-Kady AS, Gaber M, Hussein MM, Ebeid E Z. Nanostructu reloaded mesoporous silica for
controlled release of coumarin derivatives: A novel testing of the hyperthermia e ffect , European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2011 ; 77(1): 66-74.
6 Shegokar R, Mller RH . Nanocrystals: industrially feasible multifunctional formulation
technology for poorly soluble actives , Int J Pharm. 2010; 399(1 -2):129 -139.
7 Martins S, Sarmento B, Ferreira DC, Souto EB . Lipid -based colloidal carriers for peptide
and protein delivery – liposomes versus lipid nanoparticles . , Int J Nanomedicine 2007; 2(4):595 –
607.

43

8 Larsen AT, Ohlsson AG, Polentarutti B, et al . Oral bioavailability of cinnarizine in dogs:
relation to SNEDDS droplet size, drug solubility and in vitro precipitation , Eur J Pharm Sci. 2013;
48(1-2): 339-350.
9 Onoue S, Uchida A, Kuriyama K, et al. Novel solid self -emulsifying drug delivery system of
coenzyme Q10 with improved photochemical and pharmacokinetic behaviors. , Eur J Pharm Sci. 2012;
46(5):492 -499 .
10 Strickley RG . Solubilizing excipients in or al and injectable formulations , Pharm Res.
2004; 21(2): 201-230.
11 Thomas N, Holm R, Mllertz A, Rades T . In vitro and in vivo performance of novel
supersaturated self -nanoemulsifying drug delivery systems (super -SNEDDS) , J Control Release
2012; 160(1): 25-32 .
12 Thomas N, Holm R, Garmer M, Karlsson JJ, Mllertz A, Rades T . Supersaturated self –
nanoemulsifying drug delivery systems (Super -SNEDDS) enhance the bioavailability of the poorly
water -soluble drug simvastatin in dogs , AAPS J. 2013; 15(1) : 219-227 .
13 Washington C . Drug release from monodisperse systems: a critical review , Int. J Pharm
1990 ; 58,1 .
14 Yotsuyanagy T, Higuchi WI, Ghanem A H. Theoretical treatment of di_usional transport
into and through an oil -water emulsion with an interfa cial barrier at the oil -water interface , J. Pharm.
Sci. 1973 : 62,40 .
15 Friedman D, Benita S . A mathematical model for drug release from O/W emulsions , Drug
Dev. Ind. Pharm. 1987 ; 13,2067 .
16 Grassi M, Coceani N, Evans K . Release rate measurements of model hydrophobic solutes
from microemulsions: theory in comparison with experiments , J. Colloid Interface Sci. 2000 ;
228,141 .

44

17 Sirotti C, Coceani N , Colombo I , Lapasin R , Grassi M . Modeling of drug release from
microemulsions: a peculiar case , Journa l of Membrane Science 2002 ; 204, 1: 401-412(12) .
18 Mircioiu C, Voicu AV, Ionescu M, Miron SD, Radulescu SF, Nicolescu CA . Evaluation
of in vitro absorption, decontamination and desorption of organophosphorous compounds from skin
and synthetic membranes , Toxicology Letters 2013 ; 219 : 99- 106.
19 Mircioiu C , Perju A , Neagu A, et al. Pharmacokinetics of progesterone in postmenopausal
women: 1. Pharmacokinetics following intravaginal administration , European journal of drug
metabolism and pharmacokineti cs 1998 ; 23 , 3: 391-396.
20 Sandulovici R, Prasacu I , Mircioiu C et al. , Mathematical and phenomenological criteria
in selection of pharmacokinetic model for m1 metabolite of pentoxyphylline , Farmacia 2009 ; 57, 2:
235-246.
21 D'Aurizio E, Sozio P, Cerasa LS, Vacca M, Brunetti L, Orlando G, et al. Biodegradable
Microspheres Loaded with an Anti -Parkinson Prodrug: An in Vivo Pharmacokinetic Study , Mol
Pharmaceutics 2011 ; 8(6): 2408 -15.
22 Higuchi T . Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in
suspension , J Pharm Sci 1961; 50: 874-5.
23 Higuchi T . Mechanism of sustained -action medication. Theoretical analysis of rate of
release of solid drugs dispersed in solid matrices , J Pharm Sci 1963 ; 52: 1145 -9.
24 Koizumi T, Panomsuk T . Release of medicaments from spherical matrices containing drug
in suspension – theoretical aspects , Int J Pharm 1995; 116(1): 45-9.
25 Roseman TJ, Higuchi WI . Release of medroxyprogesterone acetate fr om a silicone polymer
, J Pharm Sci 1970; 59(3): 353-7 .
26 Zygourakis K . Development and temporal evolution of erosion fronts in bioerodible
controlled release devices , Chemical Engineering Science 1990 ; 45 (8) : 2359 -2366 .

45

27 Zygourakis K, Markensco ff PA. Computer -aided design of bioerodible devices with
optimal release characteristics: a cellular automata approach , Biomaterials 1996 ; 17 (2) : 125-135.
28 Gopferich A, Langer R. Modeling of polymer erosion , Macromolecules 1993 ; 26: 4105 –
4112.
29 Gopferich A, Langer R . The inuence of microstructure and monomer properties on the
erosion mechanism of a class of polyanhydrides , Journal of Polymer Science. Part A, Polymer
Chemistry 1993 ; 31: 2445 -2458.
30 Gopferich A, Langer R . Modeling of polymer eros ion in three dimensions: rotationally
symmetric devices , AIChE Journal 1995 ; 41 (10) : 2292 -2299.
31 Gopferich A. Mechanisms of polymer degradation and erosion , Biomaterials 1996 ; 17 (2) :
103-114.
32 Gopferich A, Langer R . Modeling monomer release from bioerodible polymers , Journal of
Controlled Release 1995 ; 33: 55-69.
33 Takahara J, Takayama K, Nagai T. Multi -objective simultaneous optimization technique
based on an arti ficial neural network in sustained release formulations , J. Control. Release 1997 ; 49:
11-20.
34 Chen Y, McCall TW, Baichwal AR, Meyer MC. The application of an arti ficial neural
network and pharmacokinetic simulations in the design of controlled -release dosage forms , J. Control.
Release 1999 ; 59: 33-41.
35 Takayama K, Fujikawa M, NagaiT. Artificial neural network as a novel method to optimize
pharmaceutical formulations , Pharm. Res. 1999 ; 16: 1-6.
36 Wu T, Pan W, Chen J, Zhang R. Formulation optimization, technique based on arti_cial
neural network in salbutamol sulfate osmotic pump tablets , Drug Dev. Ind. Pharm. 2000 ; 26: 211-
215.

46

37 Mircioiu C, Borisova SA, Voicu VA. Biopharmaceutic Metrics Applied in Comparison of
Clusters of time Courses of E ffect in Clinical Trials , Journal of Applied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics 2013 ; 1: 37-44.
38 Nernst W. Theorie der Reaktionsgeschwindigkeit in heterogenen Systemen , Z Phys Chem
1904; 47: 52-5 .
39 Noyes AA, Whitney WR. The rate of solution of solid substances in their own solutions , J
Am Chem Soc 1897 ; 19(12): 930-4 .
40 Langenbucher F. Linearization of dissolution rate curves by the Weibull distribution ,
Journal of Pharmacy and Pharmacology 1972; 24(12): 979-81.
41 Huang Y, Li Y, Li XZ, Liu S, Lei P, Xiao J. Study on the release of oleanolic acid loaded
nanocapsules i n vitro , Zhong Yao Cai 2008 ; 31(2): 283-5 .
42 Adibkia K, Siahi Shadbad MR, Nokhodchi A, Javadzedeh A, Barzegar – Jalali M, Barar J,
et al. Piroxicam nanoparticles for ocular delivery: physicochemical characterization and
implementation in endotoxininduced uveitis , J Drug Target 2007 ; 15(6): 407-16 .
43 Vilaca N, Amorim R, Machado AF, Parpot P, Pereira MF, Sardo M, et al . Potentiation of
5-uorouracil encapsulated in zeolites as drug delivery systems for in vitro models of colorectal
carcinoma , Colloids Surf B Biointerfaces 2013 ; 112: 237-44 .
44 Papadopoulou V, Kosmidis K, Vlachou M, Macheras P. On the use of the Weibull function
for the discernment of drug release mechanisms , Int J Pharm 2006 ; 309(1 -2): 44-50 .

47

Capitolul 3 – Studiul difuziei albastrului de metilen

3.1 Generalități
Albastru l de metilen sau clorură de met iltioninium, are numeroase utilizări în medicină și
chimie . De exemplu, el poate fi folosit în industrie ca și colorant sau în farmacie ca un medicament 1.
La temperatura normală , apare ca o pulbere solidă, fără miros, de culoare verde închis, care
formeaz ă o soluție albastră la dizolv area în apă. Albastru l de metilen nu ar trebui confundat cu violetul
de metil, nici cu albastru de metil adesea folosite c a indicatori de pH.
A fost preparat în 1876 de chimistul german Heinrich Caro (1834 -1910) 2, iar Organizația
Mondială a Sănătății l-a plasat pe lista de medicamente esențiale, o listă a celor mai importante
medicamente care sunt necesare un ui sistem de sănătate 3.
Din punct de vedere al structurii , are formula chimică C 16H18N3S+Cl- fiind un compus chimic
heterociclic aromatic solubil în apă. Din punct de vedere științific denumirea albastrului de metilen
este clorură de 3,7-bis(dimetilamino) -fenothiazin -5-ium (Figura 8.1 ).

Figura 3.1. Structura chimică a albastrului de metilen.

Primele aplicații topice au fost în tratamentul malariei. În prezent e ste prescris frecvent ca
analgezic, antiinfecțios, antispastic în infecțiile urinare și în tratarea bolilor de piele, precum
psoriazisul 4.

48

În ultim ii ani, s-a studiat folosi rea albastrului de metilen la în inhibarea proteinei  cu efect în
tratarea bolii neurodegenerative Alzheimer 5, precum și în tratarea fotodinamică a cancerului 6.
Importanța medical ă a acestei substanțe a determinat efectuarea studiului nostru, de eliberare
din geluri – baze de unguent și de trecere a compusului din soluție în gel.
3.2 Difuzia albastrului de metilen din gel ul de carbopol
Materiale și metode
Substanțele și soluțiile folosite au fost: albastru de metilen, Carbopol 990 ( Sigma Aldrich ),
Glicerină (SC Chimreactiv SRL), Hidroxid de sodiu (Merck).
Ca bază pentru gelurile de carbopol a fost folosită soluția de albastru de metilen de diferite
concent rații (Figura 3.2), prepararea gelurilor respectând normele FR X.

Figura 3.2. Realizare geluri amestecate cu albastru de metilen.

Timpul 0 a fost considerat momentul în care gelul de carbopol a intrat în contact cu soluția. La
intervale de timp de 1 oră au fost prelevat e 3 ml soluție, probele fiind citite la un spectofotometru UV-
VIS JASCO V530 .

49

Figura 3.3. Absorbanța măsurată cu spectofotometru UV-VIS pentru albastru de metilen .

Rezultate și discuții
La interval e de 1h, 2h, 3h , 4h se prelevă soluția apoasă situată deasupra gelurilor și se
determină spectro fotometric concentrația în albastru de metilen a soluții lor.
A fost efectuată curba de calibrare (Figura 3.4) pe soluții diluate de albastru de metilen .

Figura 3.4. Curba de calibrare.
01 . 9
0 . 511 . 5
500 800 600 700A b s
W a v e l e n g t h [ n m ]y = 53464x + 0,0096
R² = 0,9996
00.20.40.60.81
0.000000000 0.000005000 0.000010000 0.000015000 0.000020000abs 664

50

După realizarea curbei de calibrare și măsurarea absorbanțelor soluțiilor prelevate la
interval ele de timp stabilite se calculează concentrațiile soluțiilor , rezultatele obținute fiind indicate
în Figura 3.5.

Figura 3.5. Dependența concentrație funcție de timp.
Evoluția concentrației soluțiilor în timp este aproape liniară, ceea ce indică o eliberare
aproximativ constantă a albastrului de metilen din gel în soluția de deasupra (Figura 3.5).
De asemenea, a fost realizată o cedare di n geluri cu concentrații de carbopol diferite (Figura
3.6). -5.00E-070.00E+005.00E-071.00E-061.50E-062.00E-062.50E-063.00E-063.50E-06
1 2 3 4Conc. CB1% 0.25 (mM)
Conc. CB1% 0.4 (mM)
Conc. CB1% 0.55 (mM)
Conc. CB1% 0.7 (mM)
Conc. CB 1% 0.85(mM)
Conc. CB 1% 1(mM)

51

Figura 3.6. Repartizarea concentrațiilor soluțiilor pen tru cele două geluri de concentrații diferite

3.3 Transferul albastrului de metilen din soluție în gelu l de carbopol

Materiale și metode
Substanțele și soluțiile folosite au fost: albastru de metilen, Carbopol 990 ( Sigma Aldrich ),
Glicerină (SC Chimreactiv SRL), Hidroxid de sodiu (Merck).
Soluția de albastru de metilen de diferite concentrații a fost pusă în contact cu gelurile incolore
de carbopol (Figura 3.7).
Ca și în cazul anterior momentul în care soluția a intrat în contact cu gelul este considerat
timpul 0. La intervale de timp constante s-au prelevat 3 ml soluție. A fost folosit un spectofotometru
UV-VIS JASCO V530 pentru analiza probelor .
-5.00E-070.00E+005.00E-071.00E-061.50E-062.00E-062.50E-063.00E-063.50E-06
1 2 3 4Conc. CB 1% 1(mM)
Conc. CB2% 1 (mM)
Linear (Conc. CB 1%
1(mM))
Linear (Conc. CB2% 1
(mM))

52

Figura 3.7. Geluri incolore de carbopol cu soluții de concentrații diferite de albastru de metilen.

Evoluția concentrațiilor soluțiilor de albastru de metilen în timp este prezentată în Figurile
3.8a (concentrații diferite de albastru de metilen) și 3.8b (concentrații diferite de carbopol) .

a
0.00E+005.00E-061.00E-051.50E-052.00E-052.50E-053.00E-053.50E-054.00E-05
1 2 3 4Conc. CB1% 0.25 (mM)
Conc. CB1% 0.4 (mM)
Conc. CB1% 0.55 (mM)
Conc. CB1% 0.7 (mM)
Conc. CB 1% 0.85(mM)
Conc. CB 1% 1(mM)

53

b
Figura 3.8. Transferul din geluri cu diferite concentrații de albastru de metilen.

Se observă că la interval e de timp constant e tendința de eliberare aproape constantă, indic ând
un comportament asemănător al transferului deși avem concentrații diferite.

3.4 Concluzii
În prima secvență a experimentului, cedarea albastru lui de metilen din geluri de carbopol , se
observă faptul că t recerea din gel în soluție este aproximativ constantă. O cedare diferită se observă
la concentrații diferite de carbopol, la concentrație mai mare de carbopol cedarea este mult diminuată.
În a două secvență se urmărește eliberarea albastru lui de metilen din geluri de carbopol având
diferite concentrații de substanță medicamentoasă . Se constată faptul că, deși avem concentrații
diferite, profilele de cedare sunt asemănătoare, iar cantitatea cedată este aproximativ constantă. După
cum se poate observa pant ele dreptelor care urmăresc eliberarea sunt aproape egale, ceea ce semnifică 0.00E+005.00E-061.00E-051.50E-052.00E-052.50E-053.00E-053.50E-054.00E-05
1 2 3 4Conc. CB 1% 1(mM)
Conc. CB2% 1 (mM)
Linear (Conc. CB 1%
1(mM))
Linear (Conc. CB2% 1
(mM))

54

faptul că dreptele sunt aproximativ paralele. Pentru geluri cu concentrații diferite de carbopol se
observă că avem o cantitate aproximativ egală de substanță cedată.

Bibliograf ie
1. "Methylene Blue" . The American Society of Health -System Pharmacists. 2016.
2. Method for preparation of blue dyes from dimethylaniline and other tertiary aromatic
monoamines, Progress o f the manufacture of coal -tar dyes and related branches of industry ,
1888 ; 1: 247-249.
3. WHO Model List of EssentialMedicines (PDF). World Health Organization. 2014.
4. Salah M, Samy N , Fadel M. Methylene blue mediated photodynamic therapy for resistant
plaque psoriasis. J. Drugs Dermatol. 2009; 8 (1): 42 –9.
5. Slowing disease's mental ravages . Chicago Tribune . 2008.
6. Enhancing the Efficacy of Photodynamic Cancer Therapy by Radicals from Plant Auxin
(Indole -3-Acetic Acid) . Cancer Res. 2003 ; 63: 776.

55

Capitolul 4
Concluzii generale

În cinetica de eliberare a substanțelor bioactive din diferite formulări farmaceutice fenomenele
de difuzie sunt implicate . În acest context soluțiile ecuațiilor de difuzie au mare importanță în orice
model matematic care estimează evoluția concentrației medicamentului în mediul de eliberare.
Majoritatea modelelor care descriu fenomene de transfer sunt reprezentate prin ecuații
diferențiale, iar soluțiile de real interes pentru aceste ecuații sunt soluțiile definite de proprietăți
caracteristice frontiere lor denumite "condiții limită".
Soluțiile sunt prezentate în literatura de specialitate nematematizată direct fără specificarea
condițiilor iniț iale, la limită și pe frontieră, pierzând astfel din vedere condițiile fenomenologice și duc
la încercări de fitare a ecuațiilor în condiții cu totul diferite adică o abordare empirică acolo unde
este posibil totuși o modeleare fizico -chimică.
Exemplul cel mai elocve nt îl reprezintă aplicarea ecuației Higuchi și trecerea cu vederea a
faptului că există mai mul te legi de tip radical.
Esența s oluțiil or ecuațiilor difuziei și ale ecuațiilor mecanicii cuantice sunt condițiile pe
frontieră. Similar cinetica fenomenelor de transport a substanțelor active și cinetica interacțiunii cu
receptorul depind esențial de condițiile la interfețele membranare. Stabilirea coespondenței între cele
două tipuri de condiții permite o abordare cantitativă atât a fenomenelor farmacocinetice c ât și a
celor farmacodinamice.
Beneficiile modelelor matematice se manifesta în special în două domenii: înțelegerea
mecanismului de interacțiune la nivel molecular dintre medicament și receptor, lucru care a permis
explicarea unor fenomene experimentale observate și neînțelese până în acest moment și prevederea
activității biologice pentru compuși nesintetizați încă, orientând astfel rațional sinteza chimică cu
optimizarea structurilor ghid în drumul lor spre stadiul de medicament.