PREZUMȚIA CLINIC Ă ȘI INDICAȚII DE TESTARE ÎN BOALA CELIAC Ă [631214]

1 CAPITOLUL 1
PREZUMȚIA CLINIC Ă ȘI INDICAȚII DE TESTARE ÎN BOALA CELIAC Ă

INTRODUCERE
În ultimii ani, progresele științifice semnificative în domeniu au f ăcut ca
datele epidemiologice generale, spectrul manifest ărilor clinice și moda-
litățile de diagnostic (de laborator sau endoscopic), în boala celiac ă (BC) să
se modifice substan țial. Astfel, prevalen ța raportat ă a crescut semnificativ
în ultimii ani, pe de o parte datorit ă îmbunătățirii testelor de diagnostic și
cunoașterii mai bune a bolii, pe de alt ă parte în contextul modific ărilor de
mediu și alimenta ție din popula ția general ă. De asemenea, s-a constatat
deplasarea vârstei medii la care se stabilea diagnosticul dinspre perioada
copilăriei și adolescen ței, către vârsta de 30-50 de ani, ceea ce face ca BC s ă
fie actualmente din ce în ce mai mult diagnosticat ă în serviciile de
gastroenterologie sau medicin ă internă destinate adul ților1. În plus, s-au
structurat elementele de diagnostic de laborator, cele de diagnostic
endoscopic și s-au standardizat modific ările histologice specifice bolii.
Poate cea mai important ă schimbare de paradigm ă în ceea ce prive ște
BC s-a realizat în privin ța spectrului manifest ărilor recunoscute în cadrul
tabloului clinic al bolii. Astfel, în ultimii ani, diagnosticul de BC nu mai
cuprinde doar pacien ții cu simptome digestive „clasice” (cel mai frecvent
fiind recunoscut ă diareea), dar poate include și pacienți cu simptome diges-
tive mai pu țin severe, cu simptome din sfera altor organe și sisteme sau
chiar asimptomatici. Tocmai existen ța acestor forme atipice, cu manifest ări
extradigestive, face ca intervalul de la debutul simptomelor pân ă la
diagnostic s ă fie prelungit2,3. Astfel, pentru un diagnostic precoce și, im-

2 plicit, pentru ini țierea mai rapid ă a dietei f ără gluten (DFG), devine impor-
tant pentru clinicieni cunoa șterea acelor situa ții clinice care impun c ăutarea
activă a elementelor clinice, de laborator și endoscopice specifice BC4.

SITUAȚIILE ÎN CARE SE APLIC Ă TESTARE PENTRU BOALA CELIAC Ă
Screeningul pentru BC nu este în prezent recomandat în popula ția
generală, dar existen ța a multiple cazuri de pacien ți asimptomatici sau cu
simptomatologie atipic ă, a făcut necesar ă identificarea unor grupe popula-
ționale la risc, precum și screeningul acestora5. Dintre criteriile Organiza ției
Mondiale a S ănătății necesare pentru ca o afec țiune să beneficieze de
screening popula țional, BC îndepline ște unele criterii, cum ar fi: este o
problemă important ă de sănătate, are un diagnostic clinic dificil, exist ă un
test diagnostic facil de efectuat și un tratament disponibil6. Cu toate
acestea, în cazul BC, screeningul popula țional general nu este o solu ție
acceptată deoarece r ămân și unele necunoscute: astfel raportul cost-
beneficiu nu este definit, nu se pot apre cia corect posibilele efecte nedorite
ale unei astfel de m ăsuri și, mai ales, nu se cunosc beneficiile DFG la
pacienții asimptomatici6,4.

Tabel 1. Indicație de testare pentru boala celiac ă7,8,9
1. Rudă de gradul I a unui pacient: [anonimizat] ă celiacă
2. Simptomatologie atribuibil ă/ asociată cu boală celiacă
3. Prezența unei patologii asociate bolii celiace

Astfel, ghidurile actuale recomand ă determin ări serologice specifice
pentru BC la trei categorii de pacien ți, și anume ( Tabel 1 ): rude de gradul
întâi ale pacien ților cu BC confirmat ă, precum și ale pacien ților care pre-

3 zintă simptomatologie ce poate fi atribuit ă BC sau care sunt diagnostica ți cu
patologii ce se asociaz ă cu BC7,8,9. Diagnosticul corect și precoce al BC este
însă cu atât mai important cu cât s-a observat c ă BC non-responsiv ă la DFG
sau BC refractar ă apare mai frecvent la pacien ții diagnostica ți tardiv, la
vârstă adultă8. Se discut ă însă despre oportunitatea screeningului în grupe
populaționale la risc, dar și în aceast ă privință rămân încă multe
necunoscute6. Cert este c ă sunt recunoscute intervale largi de timp între
diagnosticul și debutul tratamentului BC, întârz ieri ce sunt datorate în mai
mare măsură medicului decât pacientului, fiind astfel necesar ă ameliorarea
conștientizării medicilor în raport cu aceast ă patologie10.
1. Rudele de gradul I ale pacien ților cu BC
În afara factorilor de mediu, dintre care esen țială este ingestia de glu-
ten, a fost identificat ă și existența unei predispozi ții genetice pentru dezvol-
tarea acestei patologii. Astfel, dintre bolile multifactoriale, pentru BC s-a
arătat existen ța celei mai crescute rate de concordan ță pentru gemenii
monozigo ți, de 0,75
11. Prezența alelelor HLA de clasa a II-a din regiunea
HLA-DQ se asociaz ă cu predispozi ția de a dezvolta fe nomene autoimune le-
gate de expunerea la gluten. Și anume, mai mult de 90% dintre pacien ții
diagnostica ți cu BC prezint ă HLA-DQ2 (codat ă de DQA1*0501/DQB1*0201),
iar majoritatea celor r ămași prezint ă HLA-DQ8 (codat ă de
DQA1*0301/DQB1*0302)9,11,12.
Existența acestei baze ge netice ce confer ă susceptibilitatea dezvolt ării
BC în cazul consumului de gluten a condus la necesitatea screeningului
rudelor celor diagnostica ți pozitiv pentru BC. Screeningul rudelor pacien-
ților cu diagnostic de BC a indicat o propor ție de 14% pozitivitate pentru
anticorpii antitransglutaminaz ă de tip IgA (tTG-IgA), respectiv de 10%

4 pentru anticorpii antiendomisium (EMA)13. Dintre membrii de familie
incluși, jumătate prezentau boal ă subclinic ă în ciuda modific ărilor histo-
logice intestinale semnificative observate la examenul bioptic13. De aseme-
nea, dintre 344 rude a 111 cazu ri investigate, concordan ța cea mai bun ă
pentru serologia caracteristic ă BC s-a observat pentru fra ți, respectiv 19% și
13%, În timp ce pozitivitatea a fost de 11% și 7% pentru p ărinți și de 4% și
8% pentru copii13. O meta-analiz ă ce a inclus 54 articole și astfel datele a
10.252 rude de gradul I ale pacien ților cu BC și 642 rude de gradul al II-lea, a
identificat o prevalen ță a BC de 7,5% pentru rudele de grad I, și anume 9%
pentru fra ți, 8% pentru copii și 3% pentru p ărinți, cu o prevalen ță mai mare
la pacienți de sex feminin (8% vs 5%)14.
Într-un alt studiu larg, ce a realizat screening al BC la 13145 subiec ți,
prevalența în grupul f ără risc a fost de 1:133, cea la rudele de gradul I 1:22, la
rudele de gradul al II-lea de 1:39, iar la rudele de gradul al III-lea de 1:5615.
2. Pacienți cu simptomatologie de BC (determinat ă de glutenul alimentar
sau de complica ții ale bolii)
Conform defini ției de la Oslo, BC „simptomatic ă” se caracterizeaz ă prin
prezența unei simptomatologii, atât digestive cât și extradigestive, ce poate
fi atribuit ă direct consumului de alimente cu gluten
16. Cel mai frecvent, BC
este suspicionat ă la pacien ți cu prezentare clinic ă numită „clasică”, ce
asociază semne și simptome ale malabsob ției, și anume sindrom diareic
asociat cu sc ădere ponderal ă, steatoree, hipoalbuminemie sau anemie16.
Russell și colab. împart simptomatologia gastrointestinal ă a BC în dou ă
categorii: prima, datorat ă malabsorb ției (în special pierdere ponderal ă și
steatoree, dar și dureri abdominale, distensie abdominal ă, borborisme) și a
doua, datorat ă dismotilit ății intestinale (epigastralgii, disfagie, v ărsături,

5 constipație)4. Se recomand ă investigarea tuturor pacien ților care prezint ă
simptomatologie ce poate fi datorat ă BC, mai ales pentru c ă aceasta se
poate remite odat ă cu introducerea DFG8.
Efectuând testare tTG-IgA, urmat ă de determinare EMA la cazurile
pozitive, la 31.255 subiec ți care nu erau cunoscu ți cu BC, s-a identificat o
prevalență de 1,1% pentru BC nediagnosticat ă17. Nu s-au identificat
simptome din tabloul clinic al BC (c um ar fi diaree, anemie sau fractur ă)
care să fie asociate cu BC nediagnosticat ă17. În schimb, nivelul feritinei și cel
al colesterolului au fost mai mici la pacien ții cu BC nediagnosticat ă17.
Un studiu ce a inclus 43 ca zuri noi de copii diagnostica ți cu BC în urma
screeningului serologic al unor grupe popula ționale la risc, precum și 88
pacienți simptomatici, evolu ția cu DFG timp de un an nu a relevat diferen țe
în ceea ce prive ște aderen ța la dietă, ameliorarea simptomatologiei, îmbun ă-
tățirea calității vieții sau reducerea îngrijor ării părinților, concluzii ce sus țin
necesitatea screeningului în popula țiile la risc18. De asemenea, la pacien ți cu
vârsta mai mare de 50 ani, diagnostica ți prin screening popula țional, intro-
ducerea DFG a determinat îmbun ătățirea nivelurilor feritinei, vitaminei B 12 și
vitaminei D, a folatului eritrocitar, a densit ății osoase sau a simptomatologiei
digestive19. Interesant, dou ă treimi dintre subiec ții acestui studiu ar fi fost
diagnostica ți dacă se realiza screeningul pentru pacien ți la risc, și anume
screening în cazul istoricului familia l, osteoporozei precoce sau a bolilor
autoimune asociate19. Analizând efectele DFG la pacien ți aparent asimpto-
matici și cu EMA pozitivi, la un an dup ă introducerea DFG, s-a ob ținut nu
numai ameliorarea simptomatolo giei gastrointestinale, ci și scăderea
nivelurilor anticorpilor specifici BC, precum și îmbunătățirea indicilor histo-
logici (raport în ălțime vili și adâncime cripte)20. În schimb, din punct de
vedere al percep ției pacientului asupra propriei st ări de sănătate, la 1 an de

6 DFG, aceasta sc ăzuse ceea ce face ca ra portul risc-beneficiu ca și
oportunitatea unei astfel de m ăsuri să fie încă discutate21.

2.1. Manifest ările clinice „clasice”
Simptomele „clasice” în BC apar prin dou ă mecanisme principale:
1. Modificarea structurii și funcției tubului digestiv, și mai precis a
intestinului sub țire, este responsabil ă de diareea cronic ă. Diareea cronic ă
este simptomul principal în BC tipic ă, cel care sugereaz ă diagnosticul și care
face ca pacien ții să se adreseze medicului pentru investiga ții suplimentare.
Trebuie precizat c ă diareea cronic ă poate avea multiple alte cauze, astfel c ă
diagnosticul trebuie realizat întotdeauna de c ătre un medic pe baza isto-
ricului bolii, examin ării pacientului, analizelor de laborator și endoscopiei
digestive cu biopsie.
2. Afectarea peretelui intestinului sub țire face ca rolul esen țial al aces-
tuia în absorb ția diverselor substan țe nutritive s ă fie profund alterat ceea ce
duce la malabsorb ție. Efectele malabsorb ției asupra organismului (deficit de
vitamine, deficit de cre ștere la copii, deficit ponderal la adul ți) reprezint ă al
doilea mecanism prin care pot ap ărea simptome la pacien ții cu BC.
În prezen ța simptomelor „clasice” ale BC, patologie ce afecteaz ă
primar intestinul sub țire, cum ar fi durerile abdominale, diareea cronic ă
însoțită de scădere ponderal ă, steatoreea sau anemia feripriv ă, BC este în
general diagnosticat ă eficient ( Tabel 2 ). Simptomatologia ce atrage aten ția
asupra unei afec țiuni din sfera digestiv ă este în general recunoscut ă și
integrată corect diagnostic de c ătre medicul curant. În schimb, prezen ța
unei simptomatologii „non-clasice”, care poate fi îns ă singura manifestare
la unii pacien ți, este mai rar identificat ă corect.

7 Prezentarea clinic ă severă cu sindrom diareic sever înso țit de des-
hidratare, tulbur ări hidroelectrolitice și metabolice importante, cu risc vital
pentru pacient se nume ște criză celiacă și este o prezentare rar ă a BC22,.
Tabel 2. Simptomatologie atribuibil ă bolii celiace și malabsorb ției
• Diaree cronic ă cu scădere ponderal ă8,9
• Steatoree8
• Dureri abdominale post-prandial8
• Distensie abdominal ă8,9
• Anemie feripriv ă9
• Astenie fizic ă9
• Edeme prin hipoproteinemie9

2.2. Manifest ările clinice „non-clasice”
În ultimii ani, a devenit tot mai cunoscut faptul c ă BC nu afecteaz ă doar
tubul digestiv, respectiv intestinul sub țire, ci poate determina modific ări și
la nivelul altor aparate și sisteme. Astfel, pe lâng ă manifest ările clinice strict
digestive, BC poate s ă fie asociat ă și cu alte simptome non-digestive. În
plus, înainte de apari ția simptomelor extradigestive evidente, organele și
sistemele pot fi afectate la nivel subclinic.
În BC tabloul clinic nu este numai variat, multisistemic, ci se poate și
modifica în cursul vie ții unui pacient 9. Pacienții cu BC pot fi asimptomatici,
pot prezenta simptome clasice, superpoz abile cu cele ale sindromului de in-
testin iritabil sau pot prezenta numai manifest ări extraintestinale, în-
greunând astfel formularea diagnosticul pozitiv corect9,23. Termenul de mani-
festări „non-clasice” se refer ă la semne și simptome ale BC care nu sunt
consecința directă a malabsorb ției16. Este oportun ă creșterea con știentizării

8 medicilor cu privire la BC pentru a putea îmbun ătăți ratele de diagnostic
pozitiv și pentru a putea introduc e precoce dieta terapeutic ă23.
Din punct de vedere al propor ției exprim ărilor clinice ale BC, într-un
studiu ce a inclus pacien ți cu BC nou diagnostica ți, au fost descrise 490
cazuri ce prezentau simptomatologie „clasic ă”, respectiv 62 cazuri cu
manifestări extra-intestinale. În plus, dintre 146 pacien ți identifica ți prin
screening, 23 pacien ți erau asimptomatici21.
Trebuie remarcat și faptul c ă în cadrul simptoma tologiei digestive
„non-clasice” sunt incluse simptome cum ar fi durerile abdominale
nespecifice, constipa ția sau simptome integrate în definirea sindromului de
intestin iritabil16.
Ghidul Asocia ției Americane de Gast roenterologie recomand ă
screening pentru BC la pacien ții cu nivel crescut al aminotrasferazelor de
cauză neidentificat ă (nivel de eviden ță ridicat), precum și la pacien ții cu
diabet zaharat tip I atunci când exist ă simptome sau semne sugestive
pentru BC (nivel de eviden ță ridicat)8. Sunt de asemenea enumerate
condițiile patologice ce sunt mai frecvent întâlnite la pacien ții cu BC decât
în popula ția general ă și la care DFG ar putea produce beneficii. Osteo-
poroza, dermatita herpetiform ă, neuropatia periferic ă, ulcerele aftoase
orale, defectele de smal ț dentar, bolile tiroidiene, sindromul de intestin
iritabil, sindromul Down sau Turner sunt patologii cu prevalen ță de cel
puțin două ori mai mare în popula ția cu celiachie comparativ cu cea
generală. Mai puțin frecvent întâlnite în BC, dar care r ăspund la DFG, sunt
patologii ca hemosideroza pulmonar ă, infertilitatea, sindromul de oboseal ă
cronică, epilepsia, ataxia sau constipa ția8. Aceste posibile asocieri clinice
trebuie cunoscute în vederea efectu ării unui screening serologic pentru BC
atunci când datele nu contureaz ă ferm o alt ă etiologie.

9 Ghidul NICE pentru diagnosticul, evaluarea și tratamentul BC consider ă
oportună realizarea test ării pentru BC în cazul prezen ței simptomatologiei
gastrointestinale f ără etiologie, deficitelor de cre ștere, oboselii cronice, sc ă-
derii ponderale f ără cauză, ulcerelor aftoase orale, diabetului tip I la
diagnostic, tiroiditei autoimune la diagnostic și sindromului de intestin iri-
tabil la adult24. De asemenea, noteaz ă că testarea pentru BC trebuie con-
siderată la pacien ții cu boal ă osoasă metabolic ă, simptomatologie neuro-
logică (mai ales neuropatie periferic ă și ataxie), subfertilitate sau pierderi
de sarcin ă, creșteri inexplicabile ale tr ansaminazelor, deficien țe de smal ț
dentar, în cazul sindroamelor Down și Turner24. Alți autori l ărgesc lista
simptomelor atribuibile bolii celiace cu manifest ări ca hiposplenism,
tulburări de coagulare, limfom, alopecie, artralgii, depresie sau migren ă4. La
pacienți pediatrici, lista posibilelor manifest ări ale celiachiei cuprinde și
deficitul de cre ștere și dezvoltare, grea ța, vărsăturile, pubertatea tardiv ă25.
În BC pot fi întâlnite creșteri asimptomatice ale enzimelor de citoliz ă
hepatică (alaninaminotransferaza și aspartataminotransferaza)26 și, mai rar,
cazuri de hepatit ă criptogenic ă sau chiar afectare hepatic ă gravă27. Modi-
ficările histologice hepatice identi ficate în BC sunt nespecifice28. În plus,
pacienții cu BC prezint ă risc crescut pentru steatohepatit ă non-alcoolic ă29
sau asocieri cu alte afect ări hepatice, cum ar fi hepatita autoimun ă30.
Hipertransaminazemia este relativ frecvent observat ă în BC, la aproximativ
20% dintre cazurile nou diagnosticate31. În plus, dintre pacien ții cu citoliz ă
hepatică criptogenic ă, aproximativ 3-4% sunt diagnostica ți cu BC31. Deși
mecanismele patogenice care ar putea explica rela ția afectării hepatice cu
ingestia de gluten nu sunt cunoscute, DFG pare s ă determine sc ăderea
nivelurilor aminotransferazelor32. Într-un studiu transver sal ce a inclus 313
pacienți ne-trata ți, 339 pacien ți tratați cu BC, precum și 237 pacien ți
control, cre șteri ale aminotransferazelor au fost raportate în propor ții

10 asemănătoare la cele trei grupe de pacien ți, 11%, 8%, respectiv 9%26. Cu
toate acestea, nivelul transa minazelor hepatice pare s ă se coreleze cu
ingestia de gluten la pacien ții cu BC: la pacien ții nou diagnostica ți,
introducerea DFG a condus la sc ăderi ale nivelurilor aminotransferazelor,
iar la cei afla ți pe DFG reintroducerea glute nului în dieta a dus la cre șteri
tranzitorii ale acestora26.
Ghidurile actuale recomand ă screening serologic pentru BC la pacien ții
cu niveluri crescute ale aminotransferazelor5,8,9. Alți autori consider ă ca
fiind candida ți pentru screening activ în special pacien ții cu afec țiuni
autoimune, steatoz ă hepatică de cauză neprecizat ă, hipertensiune portal ă
non cirotic ă, ciroză criptogenic ă sau posttransplant33.
Dermatita herpetiform ă este o manifestare cutanat ă ce necesit ă tes-
tare pentru BC8,9, mai ales c ă numai 10% dintre pacien ții cu dermatit ă
herpetiform ă în cadrul BC prezint ă și manifest ări digestive7. Trebuie subli-
niat și faptul c ă dermatita herpetiform ă este a doua cea mai frecvent ă
manifestare la pacien ții cu BC silen țioasă34. În cazul pacien ților cu dermatit ă
herpetiform ă, este esen țial rolul medicilor dermatologi în selectarea
pacienților pentru screening al BC sau pentru îndrumarea acestora c ătre
serviciile de gast roenterologie.
Osteopenia și osteoporoza precoce , ce se poate complica și cu fracturi
la traumatisme minime sunt frecvent întâlnite în BC5,8,9. Jumătate dintre
pacienții cu BC care nu respect ă DFG prezint ă diminuări ale densit ății mine-
rale osoase35. La copiii aparent asimptomatici diagnostica ți prin screening,
s-au identificat densit ăți minerale osoase, precum și niveluri ale vitaminei
D3 mai mici și ale parathormonului mai mari comparativ cu subiec ții control
sau cu pacien ții cu BC ce urmau DFG36. Renunțarea la glutenul alimentar
determin ă efecte pozitive și asupra metabolismului osos, la 4 ani de DFG

11 nemaifiind observate diferen țe între pacien ții cu BC și cei control37. Cauzele
afectării mineraliz ării osoase sunt reprez entate nu numai de o sc ădere a
absorbției de calciu și vitamina D, ci și de o cre ștere a citokinelor cu rol
proinflamator38, cum ar fi IL-1, TNF-alfa, IFN gama36 datorită procesului
inflamator cronic de la nivelul mucoasei intestinale 39. În plus, apar defecte
microarhitecturale la nivelul osului trabecular35. Refacerea densit ății
minerale osoase nu este posibil ă la pacien ții vârstnici și cu diagnostic tardiv
al BC40. Pacienții care urmeaz ă DFG consum ă cantități de calciu mai mici
decât cele necesare, dieta mai s ăracă în calciu fiind un motiv în plus pentru
suplimentarea acestuia în diet ă41. Un alt mecanism propus este prezen ța
unui defect structural intrinsec la nive l osos, cu o fragilitate mai mare decât
cea corespunz ătore densit ății minerale osoase respective42. Ghidul Socie-
tății Britanice de Gastroenterologie recomand ă măsurarea densit ății osoase
la un an de DFG la pacien ții cu BC la risc sau dup ă vârsta de 55 ani7 și se
recomand ă de asemenea administrare zilnic ă de suplimente de calciu7.
Ambele recomand ări au îns ă nivel sc ăzut de eviden ță. De asemenea,
trebuie subliniat și faptul c ă, la pacien ții cu densitate mineral ă osoasă
scăzută, fară o cauză evidentă sau scăzută dispropor ționat comparativ cu
valorile vârstei respective, ar trebui lu at în calcul screening-ul pentru BC.
Din punct de vedere al afectării hematologice , în BC a fost descris un
spectru larg de posibile manifest ări clinice: deficit de fi er, folat, vitamina B 12
sau vitamina K și complica țiile care deriv ă în legătura cu acestea cum ar fi
trombembolism pulmonar, leuco-neutrope nie, hiposplenism, deficit de IgA
sau limfom4. Dintre manifest ările hematologice ale BC, anemia feripriv ă
este cel mai frecvent întâlnit ă43, fiind de asemenea o patologie mai
frecventă la pacien ții cu BC comparativ cu popula ția general ă5,9. BC repre-
zintă cauza anemiei feriprive la 2 pân ă la 15% dintre pacien ții investiga ți
pentru stabilirea etiologiei acesteia44. Anemia feripriv ă este cea mai

12 frecventă manifestare extra-intestinal ă la pacien ții cu BC asimptomatic ă34 și
poate fi unica manifestare a BC în momentul prezent ării la medic45. Două
mecanisme principale au fost iden tificate pentru anemia feripriv ă din BC,
pe de o parte reducerea absorb ției intestinale de fier, iar pe de alta
pierderile gastrointestinale46. Astfel, la pacien ții cu anemie feripriv ă de
cauză neprecizat ă ar trebui s ă se realizeze screening pentru BC.
În afara simptomatologiei gastrointestinale clasice dominate de sin-
drom diareic, mult mai rar, BC se poate manifesta digestiv prin constipație
cronică8,9. La 8 copii (2,5%) dintre 313 copii cu constipa ție cronică, testarea
tTG-IgA a fost pozitiv ă47. Testarea BC trebuie considerat ă la pacien ții cu o
astfel de simptomatologie prelungit ă, mai ales daca asociaz ă malnutriție47.
Constipația poate fi și modul de prezentare al sindromului de intestin
iritabil , iar BC trebuie luat ă în considerare în diagnosticul diferen țial la
pacienții la care se suspicioneaz ă acest diagnostic8. S-a arătat că asocierea
simptomatologiei digestive superpozab ile cu simptomele sindromului de
intestin iritabil întârzie diagnosticul BC10. Într-un studiu ce a evaluat 48
pacienți cunoscu ți cu sindrom de intestin iritabil, s-a identificat prezen ța
HLA-DQ2 sau DQ8 la 50% dintre pacien ți. În schimb, HLA-DQ2 a fost
identificat ă la numai 20% dintre cei 20 subiec ți control. În plus, tTG-IgA au
fost identifica ți la 10% dintre pacien ții diagnostica ți cu sindrom de intestin
iritabil48. Prevalen ța biopsiilor pozitive pentru BC este de asemenea mai
mare la pacien ții cu sindrom de intestin iritabil, indiferent de tipul acestuia
decât în popula ția general ă, ceea ce ridic ă problema necesit ății efectuării
unui screening serologic pentru BC la ace ști pacienți49.
Examinarea oral ă este important ă în BC, atât modific ările de tip
ulcerații aftoase orale cât și defectele de smal ț dentar fiind mai frecvent
întâlnite în BC comparativ cu pacien ții control 8. Examinarea cavit ății orale

13 la 35 copii cu BC a eviden țiat stomatit ă aftoasă la jumătate și defecte de
smalț dentar la 30% dintre ace știa, propor ții semnificativ mai mari decât
cele eviden țiate la subiec ții control examina ți50. Alte studii au descris alte
procente, mai mari, respectiv 44%51-69%52 pacienți cu stomatit ă aftoasă și
45%52-48%51 pacienți cu defecte de smal ț dentar. În toate analizele,
modificările au fost mai numeroase decât la subiec ții control50,51,52. Ca și în
cazul altor manifest ări ale bolii celiac e, leziunile ap ărute la nivelul cavit ății
bucale pot fi singurul semn al prezen ței BC, iar medicul stomatolog trebuie
sa se gândeasc ă și la aceast ă patologie când le întâlne ște53.
Hemosideroza pulmonar ă idiopatic ă este caracterizat ă clinic de triada:
simptomatologie pulmonar ă (hemoptizie, tuse, dispnee), anemie feripriv ă
și infiltrate pulmonare difuze22. Asocierea hemosiderozei pulmonare
idiopatice8 la BC, numit ă și sindrom Lane Hamilton, a fost descris pentru
prima dat ă în 197154. Hemosideroza pulmonar ă idiopatic ă a fost descris ă și
la pacien ți cu BC ce nu asociau tulbur ări de coagulare. Mecanismele
patogenice nu sunt cunoscute, dar par sa fie imun mediate: autoantigen
prezent pe membrana bazal ă alveolară sau chiar interac țiune direct ă cu un
antigen55, iar DFG are efecte favorabile asupra parametrilor structurali și
funcționali de la nivel pulmonar56.
Tulburări ale func ției sexuale cum ar fi infertilitatea5,8,9, pubertatea
tardivă9, amenoreea primar ă sau secundar ă9 a u f o s t i d e n t i f i c a t e î n a s o –
ciere cu prezen ța BC. Insuficien ța ovarian ă a fost descris ă în BC atât ca
afectare singular ă de organ, cât și în cazul unor afect ări organice multiple57.
tTG-IgA ar putea fi direct implica ți în infertilitate, putându-se lega de
trofoblast și împiedicând astfel implantarea embrionului58. Există date care
susțin că tratarea BC poate duce la ob ținerea și bunul mers al sarcinii chiar
la paciente cu perioade prec edente lungi de infertilitate58. O meta-analiz ă
ce a inclus datele a 5 studii relevante a concluzionat c ă femeile care

14 prezintă infertilitate de orice cauz ă au un risc de 3,5 ori mai mare de
diagnostic pozitiv pentru BC comparativ cu popula ția control59. În cazul
infertilității fără cauză identificat ă, riscul este chiar de 6 ori mai mare
comparativ cu popula ția general ă59.
Se pare c ă un procent de pân ă la 14% dintre pacien ții cu BC prezint ă
manifestări neurologice cu un spectru foarte va riat: cefalee, epilepsie,
ataxie, deficit de aten ție, neuropatie periferic ă, retard mental60. Ataxia și
neuropatia periferic ă sunt raportate ca cele mai frecvente manifest ări
neurologice din cadrul BC61.
În general, diagnosticul diferen țial al neuropatiei periferice este unul
dificil în practica medical ă mai ales datorit ă multiplelor etiologii posibile. De
multe ori poate fi clasificat ă în cadrul unor patologii comune în popula ție
(de exemplu diabetul zaharat), de și substratul s ău este plurietiologic. Între
cauzele posibile ale neuropatiei periferice nu trebuie uitat ă BC5,8. În cazul
BC, diagnosticul poate fi cu atât mai dificil cu cât debutul manifest ărilor
neuropatiei periferice poate fi la distan ță de începerea DFG62. Astfel,
neuropatia periferic ă din cadrul BC poate r ămâne neîncadrat ă etiologic,
idiopatică63. Riscul apari ției neuropatiei periferice este de 2,5 ori mai mare
în BC comparativ cu popula ția general ă, fiind de 7,6 ori mai mare pentru
mononevrita multiplex, 4,2 ori pentru mononeuropatia autonom ă și 2,8 ori
mai mare pentru neuropatia inflamatorie cronic ă demielinizant ă64. În
schimb, nu se asociaz ă cu risc crescut de polineuropatie inflamatorie acut ă
demielinizant ă64. Spre deosebire de alte manifest ări clinice ale BC, din
punct de vedere al patogeniei neuropat iei periferice acesta nu pare direct
legată de expunerea la gluten. Deficitele nutri ționale secundare afect ării
celiace, precum și modificări mediate imun sunt incriminate în etiologia
neuropatiei periferice din BC65.

15 Tabel 3. Semne și simptome „non-clasice” ale bolii celiace
• Creștere inexplicabil ă a aminotransferazelor5,8,9,24
• Dermatită herpetiform ă8,9
• Boală metabolic ă osoasă și osteoporoz ă, fractură la traumatism
minim5,8,9,24
• Deficit de fier subclinic/ anemie feripriv ă5,9
• Sindrom de intestin iritabil8,24
• Constipație 8,9
• Ulcerații orale8,24
• Defecte de smal ț dentar5,24
• Hemosideroz ă pulmonar ă idiopatică8
• Infertilitate5,8,9,24
• Amenoree primar ă sau secundar ă9
• Epilepsie sau ataxie5,8,9
• Neuropatie periferic ă5,8,24
• Sindrom de oboseal ă cronică8,9,24
• Deficit inexplicabil folat sau vitamina B 1224

Epilepsia și ataxia sunt alte manifest ări neurologice a c ăror bilanț
etiologic trebuie s ă cuprindă și BC deoarece sunt mai frecvent întâlnite în
BC decât în popula ția general ă5,8,9. În ambele situa ții, aderen ța la DFG
determin ă ameliorări ale simptomatologiei66. Ataxia legat ă de sensibilitatea
la gluten reprezint ă 15% din totalul formelor de ataxie67 și până la 40%
dintre ace ști pacienți nu au simptomatologie digestiv ă sugestiv ă67. Unii
autori propun încadrarea ataxiei mai degrab ă în cadrul sensibilit ății la
gluten de tip non-celiac decât în cadrul BC68. Din punct de vedere al
substratului anatomic, 60% dintre pacien ții cu ataxie determinat ă de

16 intoleranța la gluten prezint ă la examinarea cerebral ă prin rezonan ță
magnetic ă nucleară modificări de atrofie cerebeleloas ă67.
Convulsiile pot fi prima manifestare a BC la copii, expunerea la gluten
fiind triggerul pentru dezv oltarea epilepsiei la ace ști pacienți69. Dintre 113
pacienți cu epilepsie la 7 pacien ți s-au identificat criterii de BC. Dintre
aceștia, la 5 luni cu DFG, la 6 pacien ți crizele convulsive s-au remis complet,
iar la unul s-au putut sc ădea la jum ătate dozele terapiilor anticonvulsivante
cu păstrarea unui bun control al bolii70.
În afara acestor manifest ări, în BC au fost descrise și deficite cognitive
ușoare de memorie, aten ție, rapiditate în gândire, fiind denumite și „brain
fog”71. Astfel de deficite cognitive au fost descrise și în bolile inflamatorii
intestinale, cum ar fi boala Crohn. Mecanismele patogeni ce ale deficitelor
cognitive observate în BC nu se cunosc, de și se observ ă ameliorarea
testelor cognitive la un an de DFG71. Urmărirea acestor pacien ți a arătat că
îmbunătățirea func ției cognitive s-a desf ășurat în concordan ță cu
ameliorarea modific ărilor de la nivelul mucoasei intestinale cu DFG72.
Reversibilitatea deterior ării cognitive s-ar putea s ă nu fie complet ă după
introducerea terapiei dietetice în BC, de aceea este cu atât mai important ă
identificarea precoce a BC62.
Diagnosticul de BC este un factor de risc și pentru sindromul de
oboseală cronică8,9. Evaluarea sindromului de oboseal ă cronică este dificil ă,
etiologia fiind de cele mai multe ori multifactorial ă. Evaluarea cu scale de
măsurare a oboselii a indicat c ă pacienții cu BC prezint ă scoruri mai mari
comparativ cu popula ția general ă. În plus, nivelul oboselii la pacien ții cu BC
pare să se coreleze cu simptomele sindromului depresiv la ace ști pacienți73.

17 Tabel 4. Manifestările clinice non-digestive – de re ținut!
• pot să fie singurele manifest ări clinice
• pot să apară primele în istoricul bolii
• pot să apară pe durata evolu ției bolii
• pot afecta calitatea vie ții pacienților
• trebuie căutate activ de c ătre medicul curant la un pacient cu BC
diagnosticat ă
• pot ajuta la diagnosticul unei BC f ără modificări clinice tipice

De ce sunt importante manifest ările clinice non-digestive ?
Trebuie subliniate în aces t sens mai multe aspecte ( Tabel 4 ). Boala poate
să se manifeste doar prin simptome atipice , non-digestive sau acestea pot
să apară înaintea manifest ărilor clinice digestive sugestive. Aceste manifes-
tări non-digestive trebuie cunoscute pentru a realiza un diagnostic corect și
precoce al BC, pentru a preveni apari ția complica țiilor majore ale bolii.
Este deci necesar ă o mai bun ă conștientizare a BC și a spectrului s ău
clinic de c ătre medicul curant, fie el medi c de familie, internist sau
gastroenterolog9.

3. Patologii asociate BC
În plus față de posibilitatea existen ței simptomelor non-digestive, BC mai
poate fi considerat ă o boală a întregului organism și din alte puncte de vedere.
Datorită conexiunilor la nivel genetic (“teren genetic comun”), BC
poate fi asociat ă cu alte boli autoimune sa u genetice. Mai mult, aceast ă
asociere poate fi extins ă și la rudele pacien ților cu BC. Un studiu realizat în

18 Suedia pe baza datelor popula ționale, pornind de la 29096 pacien ți cu
biopsii intestinale compatibile cu BC, a ar ătat că rudele acestora de gradul I
prezintă risc crescut de dezvoltare a patologiilor autoimune nonceliace74.
Aproximativ 5% dintre copiii diagnostica ți cu diabet zaharat tip I
prezintă și patologie celiac ă75. Asocierea dintre diabetul zaharat tip I și BC
ar putea fi atribuit ă unei asocieri de factori genetici și de mediu76. Pe de o
parte, aceasta se datoreaz ă prezenței comune a susceptibilit ății genetice
determinat ă de HLA-DQ2 și HLA-DQ812. Dintre factorii de mediu, infec țiile
virale cu Coxsackie sau rotavirus, afectarea microbiotei intestinale sau
poate chiar expunerea la gluten ar putea fi implicate în cele dou ă boli76. În
plus, terapia dietetic ă a BC aduce beneficii asupra simptomatologiei am-
belor patologii77. Astfel, la pacien ții cu diabet zaharat tip I și BC,
introducerea DFG pare s ă determine ameliorarea indicelui de mas ă corpo-
rală, cât și a nivelului hemoglobinei glicozilate 78. O particularitate a acestei
asocieri clinice este prezen ța relativ rar ă a simptomelor digestive atribuibile
BC, doar aproximativ 10% dintre pacien ții cu diabet zaharat tip I și BC
prezentând simptomatologie digestiv ă79. După simptomatologia digestiv ă,
scăderea precoce a densit ății osoase este a doua cea mai frecvent ă
manifestare clinic ă la acești pacien ți, fapt ce impune un management
adecvat8. Prezența BC a fost identificat ă ca factor de risc pentru apari ția
complicațiilor microvasculare ale diabet ului zaharat ca retinopatia80 sau
nefropatia diabetic ă81, dar și pentru ateroscleroza subclinic ă82. Este indicat ă
deci urmărirea mai frecvent ă a acestor pacien ți din acest punct de vedere80.
În schimb, un alt studiu a ar ătat că asocierea BC nu scade calitatea vie ții și
nici nu altereaz ă metabolismul osos sau statusul nutri țional al pacien ților
diabetici83. Având în vedere impactul multisis temic al BC netratate, inclusiv
în raport cu complica țiile diabetului, se discut ă despre testarea repetat ă
atât a copiilor75, cât și a adulților diagnostica ți cu diabet zaharat tip I76.

19 Studii prospective au descris la pacien ți adulți asocierea BC cu tiroidita
autoimun ă, în special cu hipotiroidismul84. În plus, screening-ul serologic al
pacienților cu hipertiroidism Graves a identificat anticorpi antigliadin ă
(DGP) în 14%, tTG-IgA în 2% și deficit IgA în 3% dintre cazuri85. BC a fost
confirmat ă la 4,5% dintre pacien ți, comparativ cu 0,9% la cazurile control
incluse în studiu85. Într-o alt ă cohortă de pacien ți cu tiroidit ă, BC a fost
identificat ă la 9% dintre cei 53 pacien ți incluși, dintre care numai un pacient
prezenta sindrom diareic86. De altfel, prezen ța afectării tiroidiene auto-
imune implic ă în general efectuarea unui bilan ț pentru alte patologii imune
asociate, inclusiv BC87. Asocierea de patologii au toimune non-tiroidiene la
pacienții cu tiroidit ă autoimun ă este mai frecvent întâlnit ă la adulți com-
parativ cu adolescen ți și copii. În schimb, la ace știa din urm ă, BC și diabetul
zaharat tip I sunt cele mai frecvente dou ă boli autoimune asociate88.
Colangita sclerozant ă, hepatita autoimun ă sau ciroza biliar ă primitivă
sunt afectări hepatice autoimune ce au fost descrise la pacien ții cu BC33.
Un studiu ce a inclus pacien ți pediatrici a ar ătat că 4,7% dintre pacien ții cu
hepatită autoimun ă asociază BC89. Un alt studiu, având la baza registre
populaționale daneze, a ar ătat că BC diagnosticat ă este de 10 ori mai
frecventă la pacien ți cu hepatit ă autoimun ă comparativ cu popula ția gene-
rală (3,5% vs 0,35%)90. Pentru evolu ția sub tratament a hepatitei autoimune
pare important ă cunoașterea asocierii cu BC. Astfel, a fost formulat ă
ipoteza c ă introducerea DFG poate contri bui la ameliorarea histologiei
hepatice la pacien ți cu hepatit ă autoimun ă30,91 ca și la prevenirea rec ăderii
în hepatita autoimun ă91, dar nu sunt publicate înc ă date suficiente pentru a
concluziona asupra rolului DFG în prognosticul hepatitei autoimune 33.
Asocierea cu sindromul Sjogren nu este cert ă, deși unii autori propun
evaluarea pentru BC la ace ști pacienți92. Se descriu simptome digestive,
intoleranțe alimentare, precum și răspuns la eliminarea din diet ă a

20 glutenului, dar aceste afect ări par de tip nonceliac93. Dintre 82 pacien ți cu
BC, sindromul Sjogren a fost diagnost icat numai la un pacient (prevalen ță
1,2%)94. În lupusul eritematos sistemic pot fi observate prevalen țe mai mari
ale DGP și tTG-IgA, rezultate fals po zitive având în vedere c ă prevalen ța
observată a EMA este de aproximativ 1%95.
Tabel 5. Patologii asociate bolii celiace
• Diabet zaharat tip I8,9,24
• Tiroidită autoimun ă8,9,24
• Afectare hepatic ă autoimun ă 9
• Sindrom Sjogren4
• Sindromul Down8,9,24
• Sindrom Turner8,9,24
• Sindrom Williams9
• Deficit selectiv de IgA9

Deficitul IgA este mai frecvent întâlnit la pacien ții cu BC comparativ cu
populația general ă24, fiind asociat cu un risc de 10-20 ori mai mare de dez-
voltare a BC96. De asemenea, nu trebuie uitat ca pacien ții cu imuno-
deficiență IgA pot avea, dar nu în toate cazurile96, rezultate fals negative la
testarea uzual ă pentru tTG-IgA24.
Datorită asocierii cu BC, trei boli genetice sunt propuse pentru rea-
lizare de screening serologic, și anume sindromul Down, Turner și, după
unii autori, și sindromul Williams8,9,24. Inițial, când prevalen ța reală a BC în
populația general ă nu se cunoa ștea, riscul BC la pacien ții cu sindrom Down
părea de 100 ori mai mare decât în popula ția general ă97. Ulterior, o pre-
valență a B C d e 5 %98-6%99-10%100 a fost raportat ă la pacien ți cu sindrom
Down. Atât BC cât și sindromul Down sunt asoc iate cu risc crescut de

21 mortalitate, prezen ța BC nu pare îns ă să crească acest risc la pacien ții cu
sindrom Down101. Datorită acestei asocieri, clinic ile specializate în urm ă-
rirea sindromului Down trebuie s ă aibă în vedere și screeningul BC102. La fel
ca și pentru asocierea sindromului Down cu alte boli autoimune, cum ar fi
cu diabetul zaharat de tip I, asocierea cu BC este HLA mediat ă103.
Un studiu de tip caz-control realizat în Suedia în perioada 1973-2006, a
identificat o prevalen ță de 0,26% a sindromului Turner în cazul pacien ților
cu BC, comparativ cu 0,06% pentru subiec ții control104. Riscul de sindrom
Turner în BC în primii 5 ani de via ță este de 2 ori mai ma re, iar la vârste mai
mari de 10 ani de este 5 ori mai ma re comparativ cu cazurile control104. Un
alt studiu a identificat un risc de sindrom Turner de 3 ori mai mare
comparativ cu subiec ții control la pacien ții cu BC104. De asemenea,
prevalența BC a fost raportat ă ca fiind între 4%105 și 9% la pacien ții cu
sindrom Turner100.
Asocierea bolii Williams-Beurer cu BC a fost mai pu țin studiat ă, iar
prevalența BC la ace ști pacienți pare mai mic ă, de 2%100-4%106. Totuși,
această prevelen ță este crescut ă comparativ cu popula ția general ă.
Bolile asociate BC sunt importante în primul rând pentru c ă apariția lor
la pacienții cu BC aduce un plus de simptome, de complica ții, de necesar de
tratament medicamentos. În al doilea rând, ace ști pacienți cu boli ce pot fi
asociate BC sunt un grup popula țional unde BC ar trebui c ăutată activ.
Astfel, la un pacient cu una dint re aceste boli ar trebui efectuat ă serologia
pentru BC, chiar dac ă nu există simptomele specifice (diaree și malabsorb-
ție). Dacă este cazul se poate merge mai mult c ătre diagnostic, adic ă la
efectuarea endoscopiei digestive superioare și biopsiei intestinale. Odat ă
puse în eviden ță elementele specifice unei BC trebuie instituit regimul f ără
gluten.

22 CONCLUZII
BC trebuie avut ă în vedere în multiple situa ții clinice, nu numai la
cazurile cu simptomatologie digestiv ă evidentă. Diagnosticul precoce și
corect este unul dintre dezideratele managementului corect al BC. Medicii
din diverse specialit ăți trebuie s ă fie conștienți de faptul c ă B C s e p o a t e
manifesta nu numai prin simptome tipice, ci c ă pot exista forme atipice,
chiar complet asimptomatice de boal ă. De asemenea, trebuie știut faptul c ă
există condiții clinice asociate, în care este util screening-ul pentru BC.

Bibliografie
1. Kocsis D, Miheller P, L őrinczy K, Herszényi L, Tulassay Z, Rácz K, et al. Coeliac
disease in a 15-year period of obse rvation (1997 and 2011) in a Hungarian
referral centre. Eur J Intern Med 2013 Jul;24(5):461–7 .
2. Fuchs, V. et al. Factors associated with long diagnostic delay in celiac disease.
Scand. J. Gastroenterol. 49, 1–7 (2014).
3. Norström, F., Lindholm, L., Sandström, O. , Nordyke, K. & Ivarsson, A. Delay to
celiac disease diagnosis and its implicatio ns for health-related quality of life.
BMC Gastroenterol. 11, 118 (2011).
4. Russell A, Shanahan E, Quigley E. Di agnosis and Management of Adult Coeliac
Disease. 2015 .
5. Collin P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits
and harms of screening? Gastroenterology. 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104-8 .
6. Ludvigsson JF, Card TR, Kaukinen K, Bai J, Zingone F, Sanders DS, et al.
Screening for celiac disease in the general population and in high-risk groups. United Eur Gastroenterol. 2015 Apr;3(2):106–20.
7. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C, Ciclitira PJ , et al. Diagnosis and
management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of

23 Gastroenterology. Gut. 2014 Aug;63(8):1210–28 .
8. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA, American College
of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of
celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013 May 23;108(5):656–76 .
9. Bai JC, Ciacci C, Roberto G, Fried M, Olano C, Rostami-Nejad M et al. World
Gastroenterology Organisation Global Guidelines Celiac Disease WGO Global Guidelines Celiac disease (long version) 2. Chris Mulder; 2016.
1 0 . V a v r i c k a S R , V a d a s z N , S t o t z M , L e h m a n n R , S t u d e r u s D , G r e u t e r T , e t a l .
Celiac disease diagnosis still significantly delayed – Doctor’s but not patients’
delay responsive for the increased total delay in women. Dig Liver Dis. 2016
Oct;48(10):1148–54.
11. Greco L, Romino R, Coto I, Di Cosmo N, Percopo S, Maglio M, et al. The first
large population based twin study of coeliac disease. Gut. BMJ Publishing Group; 2002 May;50(5):624–8.
12. Tollefsen S, Arentz-Hansen H, Fleckenstein B, Molberg O, Ráki M, Kwok WW,
et al. HLA-DQ2 and -DQ8 signatures of gluten T cell epitopes in celiac disease.
J Clin Invest. 2006 Aug;116(8):2226–36.
13. Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, Zinsmeister AR, El-Youssef M, Moore
SB, et al. Predictors of family risk for celiac disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepato l. 2008 Sep;6(9):983–7.
14. Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK. Risk of Celiac Disease in the
First- and Second-Degree Relatives of Patients With Celiac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2015
Nov;110(11):1539–48 .
15. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S, et al. Prevalence of
celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large
multicenter study. Arch Intern Med. 2003 Feb;163(3):286–92 .
16. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PHR, et al. The Oslo
definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013 Jan;62(1):43–52 .

24 17. Choung RS, Larson SA, Khaleghi S, Rubio-Tapia A, Ovsyannikova IG, King KS, et
al. Prevalence and Morbidity of Undiagnosed Celiac Disease From
a Community-Based Study. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):830–839.e5 .
18. Kinos S, Kurppa K, Ukkola A, Collin P, Lähdeaho M-L, Huhtala H, et al. Burden
of illness in screen-detected children with celiac disease and their families. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 Oct;55(4):412–6 .
19. Vilppula A, Kaukinen K, Luostarinen L, Krekelä I, Patrikainen H, Valve R, et al.
Clinical benefit of gluten-free diet in screen-detected older celiac disease
patients. BMC Gastroenterol. 2011 Dec 16;11(1):136 .
20. Kurppa K, Paavola A, Collin P, Sievänen H, Laurila K, Huhtala H, et al. Benefits
of a Gluten-Free Diet for Asymptomatic Patients With Serologic Markers of Celiac Disease. Gastroenterology. 2014 Sep;147(3):610–617.e1 .
21. Ukkola A, Mäki M, Kurppa K, Collin P, Huhtala H, Kekkonen L, et al. Diet
improves perception of health and well-being in symptomatic, but not asymptomatic, patients with celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011
Feb;9(2):118–23 .
22. Jamma, S. et al. Celiac Crisis Is a Rare but Serious Complication of Celiac
Disease in Adults. Clin Gastroenterol Hepatol 2010. 8: 587–590 .
23. Leffler DA, Green PHR, Fasano A. Extraintestinal manifestations of coeliac
disease. Nat Rev Gastroenterol Hepato l. 2015 Aug 11;12(10):561–71 .
24. Coeliac disease: recognition, assessment and management | Guidance and
guidelines | NICE.
25. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo ́IR, Mearin ML, Phillips A et al. European
Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines
for the Diagnosis of Coeliac Disease. Jpgn. 2012;54(1):136–60 .
26. Korpimäki S, Kaukinen K, Collin P, Haapala A-M, Holm P, Laurila K, et al.
Gluten-sensitive hypertransaminasemia in celiac disease: an infrequent and often subclinical finding. Am J Gastroenterol. 2011 Sep;106(9):1689–96 .
27. Anania C, De Luca E, De Castro G, Chiesa C, Pacifico L. Liver involvement in

25 pediatric celiac disease. World J Gastroenterol. 2015 May 21;21(19):5813–22 .
28. Rubio-Tapia A, Murray JA. The liver in celiac disease. Hepatology. 2007
Nov;46(5):1650–8 .
29. Reilly NR, Lebwohl B, Hultcrantz R, Green PHR, Ludvigsson JF. Increased risk of
non-alcoholic fatty liver disease af ter diagnosis of celiac disease. J Hepatol.
2015 Jun ;62(6):1405–11 .
30. Iqbal U, Chaudhary A, Karim MA, Siddiqui MA, Anwar H, Merrell N.
Association of Autoimmune Hepatitis a nd Celiac Disease: Role of Gluten-Free
Diet in Reversing Liver Dysfunction. J Investig Med High Impact Case Reports.
2017 Apr;5(2):232470961770567.
31. Sainsbury A, Sanders DS, Ford AC . Meta-analysis: Coeliac disease and
hypertransaminasaemia. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(1):33–40.
32. Rostami-Nejad M, Haldane T, AlDula imi D, Alavian SM, Zali MR, Rostami K.
The Role of Celiac Disease in Severity of Liver Disorders and Effect of a
Gluten-Free Diet on Diseases Improvement. Hepat Mon. 2013
Oct;13(10):e11893 .
33. Narciso-Schiavon JL, Schiavon LL. To screen or not to screen? Celiac
antibodies in liver diseases. World J Gastroenterol. 2017 Feb;23(5):776 .
34. Bottaro G, Cataldo F, Rotolo N, Spin a M, Corazza GR. The clinical pattern of
subclinical/silent celiac disease: an analysis on 1026 consecutive cases. Am J
Gastroenterol. 1999 Mar;94(3):691–6 .
35. Zanchetta MB, Longobardi V, Bai JC. Bone and Celiac Disease. Curr Osteoporos
Rep. 2016 Apr;14(2):43–8 .
36. Björck S, Brundin C, Karlsson M, Agardh D. Reduced Bone Mineral Density in
Children with Screening-detected Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2017 Mar 17 .
37. Pazianas M, Butcher GP, Subhani JM, Finch PJ, Ang L, Collins C, et al. Calcium
absorption and bone mineral density in celiacs after long term treatment with

26 gluten-free diet and adequate calcium intake. Osteoporos Int. 2005
Jan;16(1):56–63 .
38. Capriles VD, Martini LA, Arêas JAG. Me tabolic osteopathy in celiac disease:
importance of a gluten-free diet. Nutr Rev. 2009 Oct;67(10):599–606.
39. Di Stefano M, Mengoli C, Bergonzi M, Corazza G. Bone Mass and Mineral
Metabolism Alterations in Adult Celiac Di sease: Pathophysiology and Clinical
Approach. Nutrients. 2013 Nov;5(11):4786–99.
4 0 . L a r u s s a T , S u r a c i E , I m e n e o M , M a r a s c o R , L u z z a F . N o r m a l B o n e M i n e r a l
Density Associates with Duodenal Mucosa Healing in Adult Patients with
Celiac Disease on a Gluten-Free Diet. Nutrients. 2017 Jan;9(2):98 .
41. Krupa-Kozak U, Drabi ńska N. Calcium in Gluten-Free Life: Health-Related and
Nutritional Implications. Foods. 2016 Jul;5(3):51 .
42. Stein EM, Rogers H, Leib A, McMahon DJ, Young P, Nishiyama K, et al.
Abnormal Skeletal Strength and Microarchitecture in Women With Celiac
Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;100(6):2347–53 .
43. Baydoun A, Maakaron JE, Halawi H, Abou Rahal J, Taher AT. Hematological
manifestations of celiac disease. Scand J Gastroenterol. 2012
Dec;47(12):1401–11 .
44. Fernández-Bañares F, Monzón H, Fo rné M. A short review of malabsorption
and anemia. World J Gastroenterol. 2009;15(37):4644–52.
45. Jones S, D’Souza C, Haboubi NY. Patterns of clinical presentation of adult
coeliac disease in a rural setting. Nutr J. 2006 Sep;5(1):24.
46. Freeman HJ. Iron deficiency anemia in celiac disease. World J Gastroenterol.
2015;21(31):9233–8.
47. Çakir M, Cezaroglu S, Çobanoglu Ü. Celiac disease in children with chronic
constipation. TURKISH J Med Sci. 2016;46(3):651–6.
48. Dom żał-Magrowska D, Kowalski MK, Szcze śniak P, Bulska M, Orszulak-Michalak
D, Małecka-Panas E. The prevalence of celiac disease in patients with irritable
bowel syndrome and its subtypes. Gastroenterol Rev. 2016;4(4):276–81 .

27 49. Irvine AJ, Chey WD, Ford AC. Screen ing for Celiac Disease in Irritable Bowel
Syndrome: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. Am J
Gastroenterol. 2017 Jan;112(1):65–76.
50. Dane A, Gürbüz T. Clinical evaluation of specific oral and salivary findings of
coeliac disease in eastern Turkish paediatric patients. Eur J Paediatr Dent.
2016 Mar;17(1):53–6 .
51. Cantekin K, Delikan E, Delikan E. Presence and Distribution of Dental Enamel
Defects, Recurrent Aphthous Lesions and Caries Scores in Children with Celiac
Disease. Pakistan J Med Sci. 1969 Dec;31(3):606–9.
52. Saraceno R, Perugia C, Ventura A, LORè B, Chimenti S, Docimo R. Aphthous,
celiac disease and other dental disorders in childhood. G Ital Dermatol
Venereol. 2016 Jun;151(3):239–43 .
5 3 . R a s h i d M , Z a r k a d a s M , A n c a A , L i m e b a c k H . O r a l m a n i f e s t a t i o n s o f c e l i a c
disease: a clinical guide for dentists. J Can Dent Assoc. 2011;77:b39 .
54. Lane DJ, Hamilton WS. Idiopathic Steatorrhoea and Idiopathic Pulmonary
Hemosiderosis. Br Med J. 1971;2(April):89–90 .
55. Mrad RA, Ghaddara HA, Green PH, El-M ojzoub N, Barada KA. Celiac crisis in a
64-year-old woman: An unusual cause of severe diarrhea, acidosis, and malabsorption. ACG Case Reports J. 2015;2(2):95–7.
56. Jinga M, Jurcut C, Vasilescu F, Ba laban VD, Maki M, Popp A. Celiac Gluten
Sensitivity in an Adult Woman with Autoimmune Thyroiditis. Acta Endocrinol.
2014;10(1):128–33.
57. Valentino R, Savastano S, Tommaselli AP, Dorato M, Scarpitta MT, Gigante M,
et al. Unusual association of thyroiditis, Addison’s disease, ovarian failure and
celiac disease in a young woman. J Endocrinol Invest. 1999 May;22(5):390–4.
58. Freeman HJ. Infertility and ovarian failure in celiac disease. World J Obstet
Gynecol. 2015;4(4):72.
59. Singh P, Arora S, Lal S, Strand TA, Makharia GK. Celiac Disease in Women With
Infertility. J Clin Gastroentero l. 2016 Jan;50(1):33–9 .

28 60. Isikay S, Kocamaz H. The neurological face of celiac disease. Arq
Gastroenterol. 2015 Sep;52(3):167–70.
61. Hadjivassiliou M, Rao DG, Grìnewald RA, Aeschlimann DP, Sarrigiannis PG,
Hoggard N, et al. Neurological Dysfunction in Coeliac Disease and Non-Coeliac
Gluten Sensitivity. Am J Gastroenterol. 2016 Apr;111(4):561–7.
62. Casella S, Zanini B, Lanzarotto F, Ricci C, Marengoni A, Romanelli G, et al.
Cognitive performance is impaired in coeliac patients on gluten free diet: A case–control study in patients older than 65 years of age. Dig Liver Dis. 2012
Sep;44(9):729–35.
63. Farhad K, Traub R, Ruzhansky KM, Brannagan TH. Causes of neuropathy in
patients referred as “idiopathic neuropathy.” Muscle Nerve. 2016
Jun;53(6):856–61 .
64. Thawani SP, Brannagan TH, Lebwohl B, Green PHR, Ludvigsson JF. Risk of
Neuropathy Among 28  232 Patients With Biopsy-Verified Celiac Disease.
JAMA Neurol. 2015 Jul;72(7):806.
65. McKeon A, Lennon VA, Pittock SJ, Kryzer TJ, Murray J. The neurologic sig-
nificance of celiac disease biomarkers. Neurology. 2014 Nov;83(20):1789–96 .
66. Campagna G, Pesce M, Tatangelo R, Rizzuto A, La Fratta I, Grilli A. The
progression of coeliac disease: its neurological and psychiatric implications. Nutr Res Rev. 2017 Jun;30(1):25–35 .
67. Hadjivassiliou M, Sanders DD, Aesc hlimann DP. Gluten-Related Disorders:
Gluten Ataxia. Dig Dis. 2015 Apr;33(2):264–8 .
68. Rodrigo L, Hernández-Lahoz C, Laur et E, Rodriguez-Peláez M, Soucek M,
Ciccocioppo R, et al. Gluten ataxia is better classified as non-celiac gluten
sensitivity than as celiac disease: a comparative clinical study. Immunol Res.
2016 Apr;64(2):558–64 .
69. Sel ÇG, Aksoy E, Aksoy A, Yüksel D, Özbay F. Neurological manifestations of
atypical celiac disease in childhood. Acta Neurol Belg. 2017 Apr .
70. Bashiri H, Afshari D, Babaei N, Gh adami MR. Celiac Disease and Epilepsy: The

29 Effect of Gluten-Free Diet on Seizure Control. Adv Clin Exp
Med.2016;25(4):751–4 .
71. Yelland GW. Gluten-induced cognitive impairment (“brain fog”) in coeliac
disease. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;32:90–3 .
72. Lichtwark IT, Newnham ED, Robinson SR, Shepherd SJ, Hosking P, Gibson PR,
et al. Cognitive impairment in coeliac disease improves on a gluten-free diet and correlates with histological and serological indices of disease severity. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jul;40(2):160–70 .
7 3 . S i n i s c a l c h i M , I o v i n o P , T o r t o r a R , F o r e s t i e r o S , S o m m a A , C a p u an o L , e t a l.
Fatigue in adult coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Sep;22(5):489–
94.
74. Emilsson L, Wijmenga C, Murray JA, Ludvigsson JF. Autoimmune Disease in
First-Degree Relatives and Spouses of Individuals With Celiac Disease. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2015 Jul;13(7):1271–1277.e2 .
75. Holmes GKT. Screening for coeliac disease in type 1 diabetes. Arch Dis Child.
2002 Dec;87(6):495–8.
76. Bakker SF, Tushuizen ME, von Blomberg BME, Bontkes HJ, Mulder CJ, Simsek
S. Screening for coeliac disease in adult patients with type 1 diabetes mellitus:
myths, facts and controversy. Diabetol Metab Syndr. 2016 Dec;8(1):51 .
77. Hogg-Kollars S, Al Dulaimi D, Tait K, Rostami K. Type 1 diabetes mellitus and
gluten induced disorders. Gastroenterol Hepatol from bed to bench.
2014;7(4):189–97.
78. Amin R, Murphy N, Edge J, Ahmed ML, Acerini CL, Dunger DB. A longitudinal
study of the effects of a gluten-free diet on glycemic control and weight gain in subjects with type 1 diabetes and celiac disease. Diabetes Care. 2002
Jul;25(7):1117–22 .
79. Akirov A, Pinhas-Hamiel O. Co-occu rrence of type 1 diabetes mellitus and
celiac disease. World J Diabetes. 2015 Jun;6(5):707.
80. Mollazadegan K, Kugelberg M, Mont gomery SM, Sanders DS, Ludvigsson J,

30 Ludvigsson JF. A population-based study of the risk of diabetic retinopathy in
patients with type 1 diabetes and celiac disease. Diabetes Care. 2013
Feb;36(2):316–21 .
81. Leeds JS, Hopper AD, Hadjivassiliou M, Tesfaye S, Sanders DS. High prevalence
of microvascular complications in adults with type 1 diabetes and newly diagnosed celiac disease. Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2158–63 .
8 2 . P i t o c c o D , G i u b i l a t o S , M a r t i n i F , Z a c c a r d i F , P a z z a n o V , M a n t o A , e t a l .
Combined atherogenic effects of celiac disease and type 1 diabetes mellitus.
Atherosclerosis. 2011 Aug;217(2):531–5 .
83. Nunes-Silva JG, Nunes VS, Schwartz RP, MLSS Trecco S, Evazian D, Correa-
Giannella ML, et al. Impact of type 1 diabetes mellitus and celiac disease on nutrition and quality of life. Nutr Diabetes. 2017 Jan;7(1):e239 .
84. Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J
Gastroenterol. 2016 Oct;22(38):8472 .
85. Ch’ng CL, Biswas M, Benton A, Jones MK, Kingham JGC. Prospective screening
for coeliac disease in patients with Gr aves’ hyperthyroidism using anti-gliadin
and tissue transglutaminase antibodies. Clin Endocrinol (Oxf). 2005
Mar;62(3):303–6 .
86. Ventura A, Ronsoni MF, Shiozawa MB C, Dantas-Corrêa EB, Canalli MHB da S,
Schiavon L de L, et al. Prevalence and clinical features of celiac disease in
patients with autoimmune thyroiditis: cross-sectional study. Sao Paulo Med J.
2014 Dec;132(6):364–71 .
87. Fallahi P, Ferrari SM, Ruffilli I, Elia G, Biricotti M, Vita R, et al. The association
of other autoimmune diseases in patients with autoimmune thyroiditis: Review of the literature and report of a large series of patients. Autoimmun
Rev. 2016 Dec;15(12):1125-1128 .
88. Ruggeri RM, Trimarchi F, Giuffrida G, Certo R, Cama E, Campennì A, et al.
Autoimmune comorbidities in Hashimoto’ s thyroiditis: different patterns of
association in adulthood and childhood/adolescence. Eur J Endocrinol. 2017
Feb;176(2):133–41 .

31 89. Najafi M, Sadjadei N, Eftekhari K, Khodadad A, Motamed F, Fallahi G-H, et al.
Prevalence of Celiac Disease in Children with Autoimmune Hepatitis and vice versa. Iran J Pediatr. 2014 Dec;24(6):723–8 .
90. van Gerven NM, Bakker SF, de Boer YS, Witte BI, Bontkes H, van Nieuwkerk
CM, et al. Seroprevalence of celiac di sease in patients with autoimmune
hepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Oct;26(10):1104–7 .
91. Di Biase AR, Colecchia A, Scaioli E, B e r r i R , V i o l a L , V e s t i t o A , e t a l .
Autoimmune liver diseases in a paediatr ic population with coeliac disease – a
10-year single-centre experience. Aliment Pharmacol Ther. 2010
Jan;31(2):253–60 .
92. Kassan SS, Moutsopoulos HM. Clinical Manifestations and Early Diagnosis of
Sjögren Syndrome. Arch Intern Med. 2004 Jun;164(12):1275 .
93. Liden M, Kristjansson G, Valtysdotti r S, Hallgren R. Gluten sensitivity in
patients with primary Sjogren’s syndrome. Scand J Gastroenterol. 2007
Jan;42(8):962–7.
94. Erbasan F, Çoban DT, Karasu U, Çekin Y, Ye șil B, Çekin, et al. Primary Sjogren's
syndrome in patients with celiac disease. TURKISH J Med Sci. 2017 Apr
18;47(2):430–4 .
95. Dima A, Jurcut C, Balanescu E, Badea C, Lacatus N, Popp A. Immune and
autoimmune gluten-related phenomenon in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2017 Apr .
9 6 . V a l l e t t a E , F o r n a r o M , P e c o r i S , Zanoni G. Selective immunoglobulin A
deficiency and celiac disease: let’s give serology a chance. J Investig Allergol
Clin Immunol. 2011;21(3):242–4 .
97. Gale L, Wimalaratna H, Brotodiharjo A, Duggan JM. Down’s syndrome is
strongly associated with coeliac disease. Gut. 1997 Apr;40(4):492–6 .
98. Szaflarska-Pop ławska A, Soroczy ńska-Wrzyszcz A, Barg E, Józefczuk J,
Korczowski B, Grzybowska-Chlebowczyk U, et al. Assessment of coeliac
disease prevalence in patients with Down syndrome in Poland – a multi-

32 centre study. Gastroenterol Rev. 2016;1(1):41–6.
99. Carnicer J, Farré C, Varea V, Vilar P, Moreno J, Artigas J. Prevalence of coeliac
disease in Down’s syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001
Mar;13(3):263–7 .
100. Stagi S, Lapi E, D’Avanzo MG, Perfer i G, Romano S, Giglio S, et al. Coeliac
disease and risk for other autoimmune diseases in patients with Williams-Beuren syndrome. BMC Med Genet. 2014 Dec;15(1):61 .
101. Ludvigsson JF, Lebwohl B, Green PHR, Chung WK, Mårild K. Celiac disease
and Down syndrome mortality: a nationwide cohort study. BMC Pediatr. 2017
Dec;17(1):41 .
102. Sharr C, Lavigne J, Elsharkawi IMA, Ozonoff A, Baumer N, Brasington C, et
al. Detecting celiac disease in patients with Down syndrome. Am J Med Genet
Part A. 2016 Dec;170(12):3098–105 .
103. Aitken RJ, Mehers KL, Williams AJ, Brown J, Bingley PJ, Holl RW, et al.
Early-Onset, Coexisting Autoimmunity and Decreased HLA-Mediated Susceptibility Are the Characteristic s of Diabetes in Down Syndrome. Diabetes
Care. 2013 May;36(5):1181–5 .
104. Marild K, Stordal K, Hagman A, Ludvigsson JF. Turner Syndrome and Celiac
Disease: A Case-Control Study. Pediatrics. 2016 Feb;137(2):e20152232–
e20152232.
105. Dias M do CS, Castro LCG de, Gandolfi L, Almeida RC de, Córdoba MS,
Pratesi R. Screening for celiac disease among patients with Turner syndrome in Brasília, DF, midwest region of Brazil. Arq Gastroenterol;47(3):246–9 .
106. M ıhç ı E, Nur BG, Berker-Karaüzüm S, Y ılmaz A, Artan R. Celiac disease in
patients with Willia ms-Beuren syndrome. Turk J Pediatr;57(6):599–604 .