Prezentările clinice ale bolii cardiace ischemice includ angina pectorală stabilă, ischemia silențioasă, angina instabilă, infarctul miocardic,… [301866]

CAPITOLUL I

[anonimizat], [anonimizat], insuficiența cardiacă și moartea subită. [anonimizat] a fost considerată ca un „sindrom” intermediar între angina stabilă cronică și infarctul miocardic acut.

[anonimizat] a fost clarificată și au apărut progrese majore în management.

Acum se știe că „sindroamele coronariene acute”, [anonimizat]: [anonimizat]-[anonimizat], [anonimizat][1-3].

[anonimizat]-se pe stratificarea riscului și pe o abordare țintită a intervenției. În practică pot fi întâlnite două categorii de pacienți:

(1) [anonimizat] (sau BRS nou instalat). Supradenivelarea persistentă de segment ST reflectă în general ocluzie coronariană acută totală. [anonimizat] (în lipsa contraindicațiilor) sau prin angioplastie primară (dacă este fezabilă tehnic).

(2) Pacienți care se prezintă cu durere pectorală însoțită de modificări ECG ce sugerează boala cardiacă ischemică acută. [anonimizat] T, unde T aplatizate, pseudo-normalizare a undelor T sau modificări ECG nespecifice; [anonimizat]. [anonimizat] (ischemie silențioasă), pot fi incluși în această categorie.

[anonimizat] a [anonimizat] a observa pacientul prin electrocardiograme seriate și de a repeta deteminările markerilor de necroză miocardică ([anonimizat]), precum și de a iniția terapia potrivită dacă diagnosticul este confirmat.

Managementul pacienților cu supradenivelare persistentă de segment ST este tratată în Ghidurile ESC pentru managementul infarctului miocardic acut [4]. Definiția infarctului miocardic a [anonimizat] [5].

Sindroamele coronariene acute sunt o problemă de sănătate majoră și reprezintă un mare număr din spitalizările anuale în Europa. [anonimizat] 2000 până în mai 2001 în 103 centre terțiare și comunitare din 25 [anonimizat] 6 luni a sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST a fost 12% [6-11].

Aceasta rată e similară cu aceea observată în registrul GRACE [12-14].

[anonimizat] o [anonimizat] o stratificare atentă a riscului alături de agenți terapeutici noi și de tehnici de revascularizare la pacienți corect selectați, poate îmbunătăți atât prognosticul imediat, cât și pe cel de lungă durată.

Abordarea invazivă în sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST: Angiografia coronariană timpurie vs. Angiografia coronariană târzie

Sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST includ angina instabilă (UA) și infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) și reprezintă un procentaj considerabil din evenimentele cardiace care solicită spitalizare și tratament avansat. Abordarea invazivă este considerată a fi superioară managementului medical pentru tratarea pacienților cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST (NSTE-ACS). Totuși, perioada optimă pentru angiografia coronariană și intervențiile ulterioare, în cazul în care acestea sunt necesare nu a fost stabilită în cazul admiterii imediat următoare sau după perioada de pre-tratament cu terapia medicală optimă care include agenți antiplachetari puternici. Studiile randomizate care s-au axat îndeosebi pe problema perioadei optime pentru angiografia coronariană și a intervențiilor potențiale la pacienții cu NSTE-ACS au dus la rezultate neconcludente.

Materialul trombotic la pacienții cu UA poate spori riscul intervenției coronariene imediate. Pe baza dovezilor rezultate din studiile randomizate controlate și din meta analiză, s-ar putea să ne îngrijoreze faptul că ar putea crește anumite evenimente adverse precum infarctul miocardic (MI) din cauza intervenției timpurii de rutină. Astfel, a fost propusă metoda cateterizării întârziate pentru a permite pasivizarea plăcii prin pre-tratament cu medicație antitrombotică optimă precum inhibitorii de glicoproteină (GP) IIb/IIa, în ciuda unui potențial risc crescut de hemoragie în urma unei astfel de abordări.

În cazul pacienților cu NSTE-ACS „intervenția timpurie” a fost definită ca efectuarea angiografiei coronariene la scurt timp după admitere sau randomizare. „io abordare invazivă târzie” a inclus pre-tratament cu medicamentație optimă și cateterizare ulterioară în următoarele etape după admitere. Decizia pentru terapie ulterioară (intervenție coronariană percutanată (PCI), grefă pentru bypass coronarian (CABG) sau conservatoare) s-a bazat atât pe descoperirile angiografice cât și pe discernământul medicilor.

Studiile eligibile incluse în meta analiză au fost studii controlate randomizate care compară o strategie invazivă timpurie și una târzie la pacienții cu NSTE-ACS (UA sau NSTEMI). Au fost incluse studii în care pacienții au fost alocați aleatoriu la admiterea la angiografia timpurie de rutină sau la cea târzie de diagnosticare. Au fost excluse atât studiile care comparau strategiile invazive cu cele conservatoare (intervenția de rutină vs. intervenția selectivă) pentru managementul NSTE-ACS, cât și studiile unde pacienții cu NSTE-ACS au fost randomizați în funcție de PCI timpuriu sau întârziat în urma angiografiei coronariene care a fost făcută tuturor pacienților.

În cadrul meta analizei au fost incluse patru studii cu 4013 pacienți ca fiind eligibile (ABOARD, ELISA, ISAR-COOL, TIMACS) informații pentru perioadele mai lungi de urmărire decât cele publicate au fost disponibile pentru această meta analiză făcută de către cercetătorii ELISA și ISAR-COOL. Timpul mediu de la admitere sau randomizare până la angiografia coronariană a fost cuprins între 1.16-14 ore în grupul de strategie timpurie și între 20.8-86 ore în grupul de strategie târzie. Din punct de vedere statistic nu a fost identificat nici un fel de diferență semnificativă sau de risc de deces (rata de risc a efectelor randomizate (RR) 0.85, 95% intervalul de încredere (CI) 0.64-1,11) sau de infarct miocardic (MI) (RR 0.94, 95% CI 0.61-1.45) între aceste două strategii. Intervenția timpurie a redus, în mod semnificativ riscul ischemiei recurente (RR 0.59, 95% CI0.38-0.92, P = 0.02) și durata perioadei de spitalizare (cu 28%, 95% CI22-35%, P < 0.001). În plus, au fost observate evenimente hemoragice majore scăzute (RR 0.78, 95% CI 0.57-1.07, P = 0.13) și mai puține evenimente majore (deces, MI sau accidente vasculare cerebrale) (RR 0.91, 95% CI0.82-1.01 P = 0.09) în cazul strategiei timpurii, aceste diferențe nu au fost semnificative din punct de vedere nominal.

Posibilele studii eligibile au fost identificate printr-o cercetare a literaturii MEDLINE (până în luna ianuarie 2010) fiind folosite cuvintele cheie sindrom coronarian acut, sindrom coronarian instabil, angină instabilă, non-stemi, fără supradenivelare de segment ST, aleator. A fost folosit motorul de căutare Google Scholar, în Registrul pentru Studii Clinice (www.clinicaltrials.gov) și Actualul Registru Controlat al Studiilor (www.controlled-trials.com) pentru studiile care nu au fost publicate precum și pe WEB pentru extrase / prezentări relevante din cadrul celor mai importante conferințe de cardiologie. Studiile eligibile pentru a fi incluse în meta analiză au fost studii controlate randomizate care compară o strategie invazivă timpurie și una târzie la pacienții cu NSTE-ACS (UA sau NSTEMI). S-au inclus studii în care pacienții au fost alocați aleatoriu la admiterea la angiografia timpurie de rutină sau la cea târzie de diagnosticare. S-au exclus studiile care comparau strategiile invazive cu cele conservatorii (intervenția de rutină vs. intervenția selectivă) pentru managementul NSTE-ACS, cât și studiile unde pacienții cu NSTE-ACS au fost randomizați în funcție de PCI timpuriu sau întârziat în urma angiografiei coronariene care a fost făcută tuturor pacienților.

În cadrul studiilor s-au înregistrat, în mod sistematic, caracteristice studiului (numărul pacienților randomizați, perioada de admitere, durata urmăririi), informațiile despre demografia pacientului, factorii de risc pentru cardiopatia coronariană, istoricul bolilor anterioare precum și numărul pacienților cu variații ischemice electrocardiografice și cu biomarkeri cardiaci ridicați la bază. S-a înregistrat, de asemenea, terapia medicală administrată pacienților la admitere, numărul pacienților cărora nu li s-a făcut angiografie pentru diagnostic, perioada de timp necesară de la admitere sau randomizare până la angiografie în fiecare grup, caracteristice angiografice și tipul de tratament (PCI, CABG medical / conservator). În fine, s-a extras numărul evenimentelor din următoarele rezultate: toate cauzele de deces, MI, hemoragie majoră, ischemie recurentă, intervenție repetată, accident vascular cerebral; și informații compuse din rezultatul decesului sau al MI sau al accidentului vascular cerebral (prima dată când a apărut) . Au fost de asemenea necesare informații despre durata de spitalizare.

Extragerea de informații a fost făcută pe baza principiului intenției de tratare (ITT). Pentru toate evenimentele au fost luate în calcul cea mai lungă perioadă de urmărire disponibilă. Doi autori au extras, independent, informațiile folosind un formular standard compus înainte. Dezacordurile au fost rezolvate prin consens și arbitraj între cei doi autori. Principalii cercetători ai studiilor eligibile publicate unde informațiile publicate se refereau la urmărire pe termen scurt (mai puțin de 6 luni) au fost rugați să ofere informații despre rezultatele urmăririi pacienților acestora pe perioade mai lungi (până la 1 an) inclusiv informații despre rezultatele care nu au apărut în publicațiile originale.

A fost evaluat riscul de părtinire pentru fiecare studiu inclus. Mai exact, a fost evaluat modul de randomizare, ascunderea alocării tratamentului, descrierea pierderilor până la urmărire, dacă rezultatele au fost centralizate sau publicate pe site, utilizarea rezultatului fără identificarea auditorului, dacă analizele au fost efectuate sau nu în conformitate cu ITT. Utilizarea pacienților și/sau a furnizorilor de servicii de îngrijire medicală fără identificarea acestora nu se aplică studiilor unde intervenția implică angiografia coronariană. Nu au fost efectuate teste de asimetrie de tip „funnel plot din moment ce acestea nu sunt suficiente când sunt la dispoziție doar patru studii.

Procesul de selectare a studiilor este prezentat în Figura 1. Cercetările electronice au identificat 4707 itemi, din care 4690 după ce titlul și rezumatul au fost citite cu atenție. 17 studii eligibile potențiale au fost examinate mai departe. Nouă dintre acestea au fost excluse întrucât comparau o strategie invazivă de rutină și una conservatoare (sau invaziv selectivă) și încă unul a fost exclus pentru că pacienții înregistrați au fost randomizați imediat după sau au amânat PCI după ce li s-a făcut angiografia coronariană. Trei studii posibil eligibile au fost identificate pe ClinicalTrials.gov și Registrul Curent al Studiilor Controlate (controlled-trials.com) dar erau încă în desfășurare și nu au avut nici un fel de rezultate care să fie incluse. Căutarea referințelor și citatelor a patru studii elegibile nu au identificat nici un fel de studiu adițional. În fine, patru studii randomizate-controlate care comparau strategia invazivă timpurie cu cea invazivă târzie au fost adecvate și, prin urmare, au fost incluse în meta analiza noastră. Acestea au fost Angioplastia pentru a reduce Creșterea Troponinei în Sindroamele Coronariene Acute Randomizate pentru o Intervenție Urgentă sau Întârziată (ABOARD), Intervenția Timpurie sau Târzie în Angina Instabilă (ELISA), Implantarea Intracoroniană de Stent cu Răcirea Regimului Antitrombotic (ISAR-COOL) și Timpul de Intervenție la Sindroamele Coronare Acute (TIMACS).

FIG. 1: Selectarea studiilor

Cele patru studii eligibile au încorporat 4013 pacienți dintre care 2080 au fost randomizați la strategia timpurie și 1933 la strategia târzie. În rapoartele publicate, informații despre urmărirea de 6 luni au fost disponibile în TIMACS și de 1 lună în celelalte 3 studii. Informații despre urmărirea pe termen lung (12 luni) au fost adunate și incluse în meta analiză pentru ELISA și ISAR-COOL (Tabel 1). ELISA și ISAR-COOL au furnizat informații despre ischemia recurentă, intervenția repetată, accident vascular cerebral și rezultatul compus pentru care nu au fost original publicate informații. Cercetătorii ABOARD ne-au răspuns că nu sunt disponibile informații suplimentare despre urmărire.

Informațiile demografice ale pacienților din fiecare studiu sunt prezentate în Tabelul 1. femeile reprezintă 34% din populația totală (701 în strategia timpurie și respectiv 652 în strategia târzie). Factorii de risc stabiliți pentru bolile ischemice cardiace (diabet, hipertensiune, hiperlipidemii și fumat) au prevalat în populațiile studiate și istoricul bolilor cardiace a fost bine potrivit între cele două grupe de tratament.

Tabelul 2 prezintă caracteristicile procedurale. În total, 39 (1.9%) și 64 (3.3%) dintre pacienți nu au trecut prin procesul de angiografie de diagnostic după randomizare în grupurile de strategie timpurie și respectiv târzie. Timpul mediu de la randomizare (sau admitere) la angiografia coronariană este cuprins între 1.16-14 ore la grupul de strategie timpurie și 20.8-86 ore la grupul de cateterizare târzie. Revascularizarea completă a fost făcută de PCI în 61.5 și 56.8% în cele două grupe și de către CABG în 14.5 și 14.1%; 24% și respectiv 29.1% au fost conservatoare după angiografia de diagnostic.

Cercetătorii studiilor au prescris tratament medicamentos antitrombic optim peri- și post PCI pentru majoritatea pacienților, după cum reiese din Tabelul 2. Folosirea inhibitorilor GP IIb/IIa a fost similară în ambele grupuri de studiu, cu excepția ELISA unde nu a fost prescris nici un agent in grupul de strategie timpurie. De notat faptul că diferite tipuri de inhibitori GP IIb/ IIa au fost administrate de-a lungul studiilor.

În toate studiile au fost repetate modul adecvat de randomizare, ascunderea alocării și amploarea pierderilor la urmărire. Rezultatele au fost pronunțate de către comitete centrale a căror identitate nu a fost făcută publică în cele trei multicentre de studiu (ABOARD, ISAR-COOL, TIMACS). De asemenea, un comitet a cărui identitate nu a fost făcută publică a pronunțat rezultatele în ELISA care a fost un centru unic de studiu. Analizele au fost efectuate în conformitate cu ITT în toate studiile.

De-a lungul tuturor celor 4 studii 95 (4.6%) și 103 (5.3%) dintre pacienți au decedat, și 116 (5.6%) și 124 (6.4%) au suferit MI în grupurile de strategie timpurie respectiv târzie. A fost înregistrat un număr total de 154 de evenimente de hemoragie majoră (3.4 și 4.3% dintre pacienți în strategie timpurie respectiv în cea târzie), și ischemia recurentă a fost observată la 77 (3.7%) dintre pacienți în grupul de strategie timpurie și 133 (6.9%) dintre pacienți în grupul de strategie târzie. Intervenția repetată a fost necesară la 172 și respectiv 160 pacienți (8.3% în fiecare grup). Au fost înregistrate 47 de accidente vasculare cerebrale de-a lungul a trei studii în conformitate cu informațiile disponibile.

În sinteza informațiilor (Tabel 4 și Figura 2), RE nu a indicat, din punct de vedere statistic, o diferență semnificativă de risc între strategia timpurie și cea târzie din punct de vedere al decesului (RR 0.85, 95% CI 0.64-1.11, P = 0.24) și MI (RR 0.94, 95% CI 0.61-1.45, P = 0.79).

În ceea ce privește hemoragia majoră, estimările punctuale sumative au insinuat un risc crescut de hemoragie în cazul strategiei întârziate, dar această asociere nu a ajuns la nivelul importanței statistice formale (RE RR 0.78, 95% CI 0.57-1.07, P = 0.13). În plus, estimările punctuale sumative nu au indicat, din punct de vedere statistic, nici o diferență semnificativă între cele două strategii în ceea ce privește nevoia de intervenție repetată (RR 0.96, P = 0.84) și accidentul vascular cerebral (RR 0.84, P = 0.55). Estimările sumative fixe și RE au fost similare pentru toate rezultatele mai sus menționate, din moment ce eterogenitatea dintre studii nu a fost semnificativă din punct de vedere nominal și statistic. În schimb, pentru rezultatul ischemiei recurente a fost identificată eterogenitatea semnificativă din punct de vedere statistic (estimată l² = 61%) printre studii. Estimările fixe și RE au fost 0.57 (95% CI 0.44-0.74, P < 0.001) și 0.59 (95% CI 0.38-0.92, P = 0.02), demonstrând mai mult de 40% reducere a riscului relativ al ischemiei recurente în cazul strategiei timpurii. Rezultatul compus poate fi evaluat doar în cele trei studii cu informații pe termen lung de urmărire (excluzând ABOARD). Estimarea a indicat evenimente mai puțin majore (deces, MI sau accident vascular cerebral) în cazul angiografiei coronariene efectuate mai devreme (RE RR 0.91, 95% CI 0.82-1.01; Figura 2, ultimul tabel, dar asociația nu a fost semnificativă din punct de vedere nominal (P = 0.09).

Informații despre efectele celor două strategii asupra perioadei de spitalizare au fost raportate în cele trei studii (ABOARD, ELISA, ISAR-COOL). Sinteza cantitativă a informațiilor disponibile a indicat nevoia unei perioade de spitalizare mai scurtă (cu 28%, 95% CI 22-35%, P < 0.001; l² = 0%) dintre pacienții care au fost randomizați în strategia timpurie în comparație cu cei randomizați în strategia târzie.

Analizele subgrupelor nu au indicat nici un fel de diferență semnificativă a efectului intervenției timpurii asupra rezultatului compus (informații disponibile de la TIMACS și ISAR-COOL). Pentru pacienții cu deviație de bază a segmentului ST efectul calculat a fost 0.84 (95% CI 0.65-1.08) în timp ce acesta a fost 0.81 (95% CI 0.58-1.14) pentru cei fără deviație a segmentului ST (P-pentru-interacțiune = 0.87). În mod similar, beneficiul nu a fost diferit între pacienții cu biomarkeri ridicați (o.83, 95% 0.66-1.05) și cei cu valori normale la bază (0.86, 95%, 0.56 – 1.32; P-pentru –interacțiune = 0.89).

Deși în stabilirea NSTE-ACS beneficiul strategiei invazive comparat cu terapia medicală conservatoare a fost demonstrat în studii anterioare și în meta analize, clinicienii nu știu încă cu exactitate când să intervină. Orientările curente sugerează faptul că în cazul pacienților cu risc ridicat, a pacienților instabili intervenția în decurs de 24 de ore este de preferat în timp ce în cazul celorlalți pacienți se poate adopta o abordare timpurie sau târzie.

Figura 2: Meta analiza strategiei timpurii versus cea târzie pentru sindroamele coronariene acute fără denivelări ale segmentului ST pentru (A) Deces, (B) Infarct miocardic, (C) Hemoragie majoră (D) Ischemie recurentă, (E) Intervenție repetată, (F) AVC, (G) deces, infarct miocardic sau AVC în timpul urmăririi

Fiecare studiu este prezentat cu puncte estimative pentru rata de risc și cu intervale de încredere de 95% (CIs). Rata de risc globală și CIs 95% sunt indicate în conformitate cu modelul efectelor aleatorii folosind metoda DerSimonian și Laird și modelul efectelor fixe.

Analiza efectuată indică faptul că intervenția timpurie poate fi adoptată în siguranță fără risc ridicat și cu beneficii semnificative. S-a descoperit faptul că intervenția timpurie protejează împotriva evenimentelor ischemice recurente, cu toate că eterogenitatea remarcată printre studii determină o interpretare precaută a acestei diferențe. De notat faptul că TIMACS a raportat un număr limitat de evenimente ischemice recurente, întrucât doar evenimentele care necesitau o intervenție suplimentară au fost considerate ca fiind episoade ale ischemiei recurente (refractar). Necesitatea intervenției suplimentare nu a fost o premisă pentru definirea în alte studii. Indiferent de aceasta, nimeni nu poate trece cu vederea nici măcar cel mai mic beneficiu al intervenției timpurii, din moment ce ischemia recurentă poate fi cauza unei perioade de spitalizare mai lungi, a unei noi admiteri sau a intervențiilor repetate. Analiza a mai detectat și o hemoragie majoră redusă în cazul abordării invazive timpurii care evită anticoagularea prelungită, cu toate că acest fapt nu a fost o descoperire semnificativă din punct de vedere nominal. Hemoragia periprocedurală este un factor stabilit ale prognozei îngrijorătoare. Aceasta afectează atât rezultatele pe termen scurt cât și pe cele pe termen lung, inclusiv mortalitate, indiferent de modul în care această hemoragie majoră este definită exact.

Nu s-a putut identifica nici o diferență semnificativă a MI între cele două strategii și cei 95% Cls exclud orice creștere substanțială a riscului de deces în cazul strategiei timpurii. Dimpotrivă, o analiză limitată doar la cele trei studii cu urmărire pe termen lung a indicat faptul că probabil intervenția timpurie îmbunătățește compusul punctelor finale clinice majore (deces, MI sau accident vascular cerebral). Această descoperire constă în rapoartele anterioare care au indicat riscuri pe termen scurt și beneficii pe termen lung în cazul intervenției timpurii de rutină, în deosebi când este combinată cu tratamentul antiplachetar optim. Totuși, trebuie menționat faptul că aceste studii au comparat intervenția timpurie de rutină și cea selectivă și intervenția timpurie a fost efectuată mai târziu în comparație cu studiile acestei meta analize.

Durata perioadei de spitalizare a fost cu mult mai mică în cazul strategiei timpurii, după cum se indică în această analiză. Dacă s-a hotărât asupra abordării invazive, întârzierea procedurii poate duce la pierderea inutilă de resurse, de medicamente dar și de timp din partea doctorilor și asistenților, prin prelungirea perioadei de spitalizare. Ar fi util de studiat dacă noile echipamente de diagnosticare precum angiografia tomografică computerizată Triple rule-out ar putea fi utile în acest sens.

Nu trebuie uitat faptul că problema pusă în această meta analiză este angiografia timpurie vs. angiografia târzie și nu PCI timpurie față de PCI târzie. Intervenția coronariană percutanată nu a fost efectuată la toți pacienții aleși în toate cele patru studii eligibile. Pacienții care nu corespundeau pentru PCI (în jur de 40% din pacienții din aceste studii) au avut tratament medical sau CABG. Astfel, studii precum studiul OPTIMA care a analizat efectul sincronizării PCI nu au fost considerate eligibile pentru analiza noastră. Acest studiu deosebit a identificat un număr crescut de MI în cazul intervenției timpurii (30 de minute) în comparație cu intervenția târzie (24-48 ore) care a fost, în principal, condusă de creșterea majorității infarcturilor mici cu creștere minimă de enzime. În acest studiu, totuși, pacienții au fost randomizați în funcție de angiografia coronariană și doar în cazul în care vasele acestora au fost considerate potrivite pentru intervenție.

Trebuie să recunoaștem unele limitări. În primul rând, doar patru studii complete au adresat întrebarea clinică a intervenției timpurii versus celei întârziate în NSTE-ACS și TIMACS care este mai mare decât în celelalte studii. Disponibilitatea informațiilor din studiile potențial eligibile, în desfășurare (LIPSIA-NSTEMI, ELISA-3, INDEAL NSTEMI) poate ajuta la clarificarea faptul că trendurile remarcate (de exemplu hemoragie majoră) ajung să aibă o importanță statistică formală. În al doilea rând, informațiile sunt, în ansamblu, limitate la a efectua analize de subgrupe pentru a identifica dacă o anumită populație specifică poate avea beneficii excesive sau poate suferi enorm de mult în urma oricăreia dintre cele două strategii invazive. Evaluarea făcută de noi a două studii informații disponibile despre subgrupă pentru deviație de bază a segmentului ST și cu biomarkeri cardiaci ridicați nu a identificat nici un fel de diferență substanțială, dar acest lucru se poate datora lipsei de putere a analizelor specifice. Totuși, evaluarea informațiilor TIMACS în analiza subgrupului mai sus menționat a indicat faptul că pentru rezultatul compus al decesului, MI sau accidentului vascular cerebral, strategia timpurie a fost mai bună decât strategia târzie, în mod deosebit pentru pacienții cu scorul GRACE de risc ridicat (> 140). Nu au fost disponibile informații despre factorii de risc necesari pentru evalua scorul GRACE în celelalte studii. În al treilea rând, unele dintre analize au identificat eterogenitate remarcabilă între studii. Acest lucru se poate datora diferenței în definirea rezultatelor, sau a urmăririi sau a altor motive neidentificate, dar eterogenitatea nu neagă credibilitatea estimărilor meta analizei.

Pe scurt, cateterizarea timpurie și intervenția coronariană destinată în decursul primei zi de admitere este superioară unei strategii de anticoagulare precedentă și a intervenției ulterioare la pacienții cu NSTE-ACS. Aceasta reduce ischemia reziduală precum și perioada de spitalizare, dar și complicațiile precum hemoragia și evenimentele majore (deces, MI sau accident vascular cerebral) pot fi reduse.

Angioplastie primară versus fibrinoliză la pacienții foarte în vârstă cu infarct miocardic acut : TRIANA (Tratamentul Infarctului Miocardic Acut la bătrâni) studiu randomizat și analiza globală cu studii anterioare

Compararea intervenției coronariene percutanate primare (pPCI) și fibrinolizei la pacienții foarte în vârstă cu deviații ale segmentului ST în infarctul miocardic (STEMI) la care comparațiile față în față între ambele strategii sunt rare.

Intervenția coronariană percutanată primară (pPCI) este, în mod curent, tratamentul de alegere pentru pacienții cu supradenivelări ale segmentului ST infarct miocardic (STEMI). Fibrinoliza este o alternativă apreciată atunci când reperfuzia mecanică nu este disponibilă în timp util. Totuși, valoarea acestor terapii la pacienții foarte în vârstă, segmentul de populație care crește cel mai repede, nu este bine stabilită întrucât pacienții în vârstă au fost fie excluși fie rareori incluși în studii clinice despre reperfuzie. De fapt, au fost efectuate doar două mici studii randomizate care să compare pPCI și fibrinoliza la persoanele în vârstă, cu rezultate discordante.

A fost întreprins studiul TRIANA (Tratamentul Infarctului Miocardic la bătrâni) pentru a compara eficiența și siguranța pPCI și a fibrinolizei la pacienți cu STEMI, foarte în vârstă. În acest studiu s-a presupus faptul că reperfuzia mecanică a fost superioară fibrinolizei pentru a reduce incidența decesului, re-infarctului și accidentului vascular cerebral la 30 de zile.

TRIANA a fost un studiu randomizat multicentru, un studiu clinic deschis care a inclus pacienți cu vârsta ≥ de 75 de ani care prezentau STEMI în decursul celor 6 ore de la începerea simptoamelor la unul dintre centrele participante (23 spitale spaniole, toate dotate cu echipament pentru cateterizare și cu un program pentru angioplastia primară activă), care au fost eligibili pentru tratamentul fibrinolitic și care au putut furniza consimțământ informat înainte de randomizare. Infarctul miocardic cu denivelări ale segmentului ST a fost definit prin prezența durerilor în piept care durau cel puțin 20 de minute, care nu răspundeau la nitrați, plus unul dintre următoarele simptoame: supradenivelări ale segmentului ST ≥ 2 mm la două sau mai multe capete precordiale electrocardiografice sau supradenivelare a segmentului ST ≥ 1 mm la două sau mai multe capete frontale, sau blocul de ramură stâng.

Criteriile de excludere:

– orice contraindicație documentată față de folosirea fibrinolizei în conformitate cu actualele orientări ale Societății Europene de Cardiologie,

– prezența șocului cardiogenic în momentul randomizării, un timp de la sosirea la spital până la conectarea la aparat > 120 min,

– STEMI care se presupune a fi cauzat de tromboza de stent, de insuficiența renală cronică (creatinina > 2,5 mg/dL),

– estimare a speranței de viață < 12 luni,

– participarea la un alt studiu clinic în decurs de 30 de zile înainte de randomizare.

Protocolul studiului a fost aprobat de toate Comitetele Etice instituționale.

Imediat după ce STEMI a fost diagnosticat și criteriile de includere / excludere confirmate, s-a obținut consimțământul scris din partea fiecărui pacient (s-a acceptat și acordul oral cu condiția ca să existe totuși consimțământul scris al unui martor înrudit / care să aibă legătură cu pacientul și care să fie independent de studiu sau de instituția care face înscrierea în cazul în care pacientul nu este capabil să-și semneze propriul consimțământ). Pacienții care au acceptat au fost randomizați printr-un sistem de telefonie centrală și li s-a atribuit strategia selectată.

Imediat după randomizare, s-a administrat o doză unică, intravenoasă, bine cântărită de tenecteplază (TNK) pornind de la 30 mg pentru pacienții < 60 kg și ajungând la 50 mg în cazul pacienților ≥ 90 kg. În mod simultan li s-a administrat 60 unități/kg de bolus de heparină nefracționatã până la maxim 4000 unități urmate de o infuzie de 12 unități/kg/oră (până la maxim 1000 unități/oră) cu o ajustare inițială pentru a păstra un timp parțial activat de tromboplastină de 1.5-2 ori mai mare decât limita normală. Pe baza rezultatelor studiului COMMIT, clopidogrel 75 mg zilnic fără doză de încărcare a fost adăugat până în luna ianuarie 2007. S-a efectuat, de rutină, o electrocardiogramă (ECG) la 90 de minute după administrarea dozelor litice, și se recomandă angiografia coronară de urgență în cazul în care nu există semne de reperfuzie coronariană. Folosirea inhibitorilor de glicoproteină IIa/IIb nu se recomandă în cazul în care este nevoie de resuscitare PCI. După reperfuzie, folosirea angiografiei coronariene a fost recomandată doar în cazurile în care au existat semne de ischemie miocardică recurentă indusă sau spontană.

Pacienții au fost transferați la laboratorul de cateterizare cât de repede posibil. Ambele artere coronariene au fost vizualizate; ventriculografia stângă nu a fost efectuată de rutină. Angioplastia coronariană a fost efectuată la dorința investigatorului folosind orice tehnică sau aparat aprobat. Doar vasul cu probleme a fost programat pentru pPCI. La începutul procedurii, a fost administrat un bolus de heparină nefracționatã de 60 unități/kg (până la maxim 4000 unități). Pacienții care au primit un stent au fost tratați cu clopidogrel 75 mg zilnic cu o durată variabilă în funcție de tipul de stent. Folosirea inhibitorilor de glicoproteină IIa/IIb s-a făcut discreționar. Concomitent, aspirina, beta-blocanți, inhibitori de enzime care transformă angiotensina, statinele etc. au fost administrate în conformitate cu orientările.

Endpointul primar al studiului a fost incidența combinației tuturor cauzelor de mortalitate, pre-infract sau accident cerebral vascular la 30 de zile după randomizare. Endpoint-urile secundare au fost reprezentate de incidența hemoragiilor majore, ischemia recurentă care necesită cateterizare urgentă, toate cauzele mortalității și cauza decesului la 30 de zile și timpul scurs până la prezentarea oricărui component al compozitului final la 12 luni.

Toate evenimentele majore au fost adjudecate, în mod central, de un comitet expert independent care nu a făcut public tratamentul primit de pacienți, folosind definițiile standardizate.

Figura 3 Diagrama pacienților randomizați în studiul TRIANA. PCI = intervenție coronariană percutanată

Eșantionul de mărime a fost estimat pe baza rezultatelor din registrul pilot TRIANA, cu următoarele presupuneri: 21.7% incidența endpointului primar în grupul de fibrinoliză și 12.9% în grupul pPCI. La nivelul alfa 5% și nivelul beta 20%, cu o pierdere anticipată de 1% la rata de urmărire, eșantionul de mărire necesar pentru a indica diferența a fost calculat la 570 pacienți.

În plus, o analiza cantitativă combinând rezultatele obținute în acest studiu cu cele ale studiilor de reperfuzie anterioare efectuate asupra pacienții mai în vârstă calculând ORs și Intervalul de încredere Cls 95% pentru fiecare studiu. O analiză X² a fost folosită pentru a evalua eterogenitatea. Întrucât acesta din urmă nu a fost semnificativ, a fost folosit un model panel cu efecte fixe . A fost calculat un OR global cu 95% Cl, cu studii ponderate în conformitate cu metoda Mantel-Haenszel folosind softul Review Manager® 4.2.7.

Din luna martie 2005, 266 pacienți cu STEMI, 132 cu pPCI și 134 cu fibrinoliză au fost randomizați. Organigrama studiului este indicată în Figura 3. Studiul a fost interpretat, din cauza recrutării lente în decembrie 2007. Caracteristicile de bază au fost echilibrate între grupuri, cu excepția dislipidemiei (Tabelul 5). Vârstele pacienților au fost cuprinse între 75 și 94 de ani.

Tabelul 6 prezintă informații despre tratamentul de reperfuzie. Tenecteplaza a fost administrată, în medie, la 10 minute de la randomizare și a înregistrat un succes clinic în reperfuzie la 74% dintre pacienți. Salvarea PCI a fost efectuată la 15% dintre cazuri. Printre pacienții care au trecut prin procesul de pPCI, tromboliza de bază în graficul infarctului miocardic (TIM) 0-1 a fost prezentă la 78% dintre studiile disponibile. Un grafic TIMI 3 după procedura aplicată la 82.4% dintre pacienții care au trecut prin pPCI. Antagoniștii glicoproteici IIb/ IIa au fost folosiți în timpul reperfuziei la 65 de pacienți (49.6%) stenturile coronariene la 111 (84%) dintre pacienți și pompa intra-aortică cu balon la 6 (4.5%) dintre aceștia.

Managementul în perioada spitalizării este prezentat în Tabelul 7. Mai multor pacienți din grupul pPCI le-a fost administrat clopidogrel, heparină și nitroglicerină. Angiografia coronariană a fost efectuată la 40% dintre pacienți după fibrinoliză, la 15% în urgență, și un PCI ne-primar a fost efectuat la 37% dintre aceștia.

Endpointul primar (deces pe o perioadă de 30 de zile, pre-infract sau accident vascular cerebral) a fost realizat la 18.9% dintre pacienții tratați cu pPCI în comparație cu 25.4% dintre pacienții tratați cu fibrinoliză (OR, 0.69; 95% CI 0.38-1.23). incidența fiecărui element din endpointul primar și celelalte rezultate sunt prezentate în Tabelul 8. Deși nu este semnificativ din punct de vedere statistic, toate cauzele mortalității, pre-infractului și accident vascular cerebral au fost mai mic, din punct de vedere direcțional, cu pPCI. Este important de notat faptul că au fost doar patru accidente vasculare cerebrale în grupul cu fibrinoliză, toate dintre acestea fiind la origine ischemice. Nu au existat diferențe semnificative în alte complicații precum hemoragiile majore, transfuzia de sânge sau insuficiența renală. PCI primar a redus, cu mult, ischemia recurentă care necesita angiografie coronariană urgentă la 30 de zile. Rezultatele pentru endpointul compozit și pentru mortalitate la 1 an sunt prezentate în Figura 4.

Eficiența pPCI versus fibrinoliza la endpointul primar în conformitate cu subgrupe predefinite diferite este prezentată în Figura 5. Doar 23 de pacienți au făcut reperfuzie în decurs de 2 ore de la apariția simptoamelor, 18 cu fibrinoliză și 5 cu pPCI. Nu au fost înregistrate decese la acești pacienți în decurs de 30 de zile în comparație cu 16.7% în cazul celor tratați mai târziu (P = 0.03). Aceștia au prezentat, de asemenea, o incidență mai scăzută a endpointului primar (4.3 vs.23.8%, P = 0.03) dar diferența numerică în ratele evenimentului în favoarea pPCI și în detrimentul fibrinolizei a rămas neschimbată.

Rezultatele studiului realizat au fost grupate cu cele ale celorlalte două studii anterioare randomizate care comparau fibrinoliza cu pPCI la pacienții mai în vârstă.. Riscul global de deces, pre-infract sau atac vascular cerebral a fost substanțial mai mic pentru pacienții cărora li s-a alocat pPCI în comparație cu cei tratați cu fibrinoliză (14.9 vs. 21.5%; OR, 0.64; 95% CI 0.45-0.91; P = 0.013). rata globală de deces a prezentat un trend similar în favoarea pPCI, dar diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (Figura 6).

Figura 4: Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier la un an, fără decese, reinfarct sau AVC (endpointul primar) (A) și fără toate celelalte cauze ale mortalității (B). PCI = intervenție coronariană percutanată

Un studiu randomizat comparând pPCI și fibrinoliză la o serie de pacienți în vârstă cu STEMI a trebuit să fie întrerupt prematur din cauza ratei de recrutare lentă și a imposibilității de a ajunge la populația țintă. Totuși, rezultatele studiului sunt semnificative și pot fi folosite clinic în momentul în care sunt combinate cu dovezi anterioare.

Folosirea fibrinolizei în tratarea STEMI la persoanele în vârstă a fost controversată încă de la început. O primă meta analiză a scos la iveală faptul că efectul acesteia asupra mortalității nu a fost superior efectului placebo la pacienții cu vârsta mai mare de 75 de ani. O reevaluare mai târzie a acelorași informații care a inclus doar pacienții selectați adecvat a prezentat faptul că beneficiile asupra pacienților mai în vârstă erau, de fapt, mai mari decât asupra pacienților mai tineri. În fine, anumite studii observaționale au sugerat faptul că fibrinoliza ar putea dăuna pacienților mai în vârstă care au STEMI, întrucât doar pacienții tratați cu pPCI au prezentat o rată mai mare de supraviețuire după 30 de zile în comparație cu cei care nu au primit tratamentul de reperfuzie.

Până în prezent, doar două studii randomizate au abordat, în mod specific, problema pPCI versus fibrinoliză la persoanele în vârstă. În studiul Zwolle, 46 pacienți alocați la pPCI au indicat o rată a mortalității mai mică la 2 ani în comparație cu cei tratați cu streptochinază (15 vs. 32%, P = 0.04). Cel mai mare studiu Senior PAMI, dar care nu a fost încă publicat care a radomizat 481 de pacienți cu vârste mai mari de 70 de ani nu a reușit să prezinte diferențe între pPCI și fibrinoliză în rezultatul primar (mortalitate sau atac vascular cerebral la 30 de zile) sau în ceea ce privește mortalitatea. În plus, o analiză post-hoc a indicat un trend nesemnificativ către o rată mai ridicată a mortalității la pacienții cu vârste mai mari de 80 de ani tratați prin pPCI (19 vs.16%). Ținând cont de acest lucru, prezentul studiu a fost făcut pentru a defini, în continuare, rolul acestor strategii într-un cadrul clinic contemporan cu tratamente antitrombotice auxiliare de ultimă generație.

Figura 5: Odds ratio pentru eficacitatea angioplastiei primare în comparație cu fibrinoliza la diferite grupe predefinite. PCI = intervenție coronariană percutanată

În acest studiu, pPCI a fost asociat cu o reducere nesemnificativă a punctului final reprezentat de deces, infarctul recurent sau accidentul vascular cerebral după 30 de zile, cu o direcție similară a estimărilor efectului fiecăruia dintre aceste trei elemente individuale ale endpointului primar. În mod interesant, pPCI a fost asociat cu o reducere substanțială în ischemia recurentă, care a rămas semnificativă de-a lungul urmăririi. Cu toate că, în general este privit ca un endpoint slab, ischemia recurentă a fost definită cu exactitate în prezentul studiu ca fiind cateterizarea solicitată și a fost adjudecată pe plan extern. Este remarcabil faptul că numărul redus de pacienți care au făcut reperfuzie în decurs de 2 ore de la apariția simptoamelor au atins rezultate clinice excelente.

Costul fibrinolizei în termen de hemoragie a fost scăzut. Doar patru accidente vasculare cerebrale au fost înregistrate în acest grup de tratament și nici unul nu a avut origine hemoragică. În plus, nu s-a putut demonstra nici un fel de diferență între hemoragiile majore sau nevoia de transfuzie între cele două tratamente. Dozarea cu atenție și monitorizarea medicamentației antitrombotice și anticoagulante, inclusiv TNK, aspirină, clopidogrel și heparină au reprezentat unele din cauzele acestui lucru.

Pentru a ține pasul cu practica contemporană, folosirea stenturilor în acest studiu a fost mai mare (84%) decât în studiile reprezentative (51% în seria Zwolle). În ciuda acestui lucru, Gradul diagramei TIMI 3 în TRIANA a fost comparativ mai scăzut (83% din cei care au încercat versus 90%). Aceste diferențe pot fi datorate fie unui rezultat reprezentativ global în prezentul studiu, fie faptului că, chiar în laboratoarele angiografice de bază determinările diagramei TIMI sunt deseori discrepante, fie ambelor cazuri.

Observațiile folosind informații din toate studiile randomizate prospective efectuate asupra pacienților foarte în vârstă cu STEMI au furnizat dovezi pentru faptul că pPCI îmbunătățește rezultatele în acest cadru. Deși nevoia unui studiu de confirmare multicentru bazat pe o comunitate mai mare este încă arzătoare, admiterea cu succes pentru acest studiu pare – ca și în cazul celorlate încercări – foarte improbabilă din moment ce foarte mulți clinicieni sunt convinși de superioritatea lui pPCI.

Figura 6: Odds-ratio pentru mortalitate și endpointurile combinate în cele trei studii randomizate care compară intervenția coronariană percutanată primară și fibrinoliza efectuate la pacienții foarte în vârstă cu infarct miocardic cu denivelări ale segmentului ST. PCI = intervenție coronariană percutanată

Studiul a fost oprit prematur înainte să se poată face admiterea. Această decizie a fost luată de comitetul executiv invocând procesul lent de recrutare. Ca urmare, studiul nu are puterea de a testa, în mod corect, endpointul primar. Au fost folosite criterii restrictive de admitere, în deosebi în legătură cu tensiunea arterială crescută și istoricul anterior al accidentului vascular cerebral. Acest lucru a dus la reducerea numărului de potențiali candidați și a populației selectate, dar această politică a fost dictată de grija pentru siguranță, îndeosebi pentru riscurile crescute de hemoragie. De asemenea, populația care s-a înscris a avut o sănătate destul de bună, o condiție fizică destul de bună, cu o prevalență scăzută a insuficienței cardiace în trecut și la admitere care ar putea reduce extrapolarizarea rezultatelor la un număr mai mic de persoane. Prezentul studiul a făcut public și comparațiile dintre angioplastie și tratamentul cu reperfuzie farmacologică sunt, prin natură, suboptimale. Totuși, tratamentul pacienților nu a fost prezentat comitetului de adjudecare a evenimentului. Rezultate mai bune ar fi putut fi obținute în ambele grupuri în cazul în care s-ar fi făcut reperfuzia mai repede, dar și dacă ar fi fost aplicate tratamentele coauxiliare recomandate curente precum abciximab sau doze de încărcare mai ridicate de clopidogrel și utilizate mai frecvent la pacienții care trec prin procesul pPCI. Totuși, în 2004, atunci când studiul a fost creat, nu a existat o metodă de îngrijire standard. În fine, salvarea PCI o procedură care ar putea influența rezultatul a fost efectuată doar la 15% dintre pacienții care primeau tratement fibrinolitic, o rată probabil scăzută pentru standardele de astăzi la populația tânără. Ca referință, cu toate că numărul de salvări PCI efectuate în studiul Zwolle și Senior PAMI nu a fost declarat, în cel de-al doilea 37% dintre pacienți au fost supuși la cateterizare repetată în perioada de spitalizare, un procentaj comparabil cu cel din TRIANA.

Rezultatele studiului au adus un plus lucrărilor anterioare care sugerau faptul că pPCI poate oferi avantaje clinice în comparație cu tratamentul fibrinolitic așa cum este acesta manifestat de tendințele către îmbunătățire în endpointurile compozite ale decesului, reinfarctului și atacului vascular cerebral la 30 de zile la pacienții în vârstă. Pe lângă acestea, s-a remarcat faptul că reperfuzia mecanică cuprinde o reducere semnificativă în ischemia recurentă adjudecată. Astfel, pPCI pare să fie strategia de reperfuzie ce trebuie aleasă și la pacienții foarte în vârstă, cu STEMI. Din moment ce fibrinoliza de ultimă generație pare a fi sigură, poate fi considerată o alternativă valoroasă atunci când nu se poate face pPCI, în deosebi când este inițiată mai devreme.

Toate evenimentele au fost evaluate de către un comitet de experți independent ad hoc, din care făceau parte trei cardiologi și un neurolog care nu cunoșteau tratamentul primit de pacienți.

Intervenția percutanată primară versus fibrinoliza la pacienții mai în vârstă cu infarct miocardic cu denivelare a segmentului ST

Figura 7: Compararea designului studiilor și caracteristicile de bază

Figura 8: Compararea rezultatelor studiilor

Mai mult de 50% dintre pacienții cu infarct miocardic cu denivelări ale segmentului ST (STEMI) suferă de boli coronariene multivasculare, care sunt cunoscute a fi asociate cu cele mai rele prognoze. Strategiile de tratament folosite în practica clinică variază de la intervenția coronariană percutanată multivasculară (PCI) la proceduri PCI pe diferite faze la o abordare conservatoare cu PCI primar doar a arterei care are legătură cu infarctul (IRA) și tratament medicamentos ulterior în cazul în care nu apare ischemia recurentă. Fiecare abordare prezintă avantaje și dezavantaje. Boala multivasculară în STEMI nu este o entitate unică și deci abordarea tratamentului ar trebui să fie individualizată. Totuși, pot fi propuse următoarele reguli generale până în momentul în care viitoarele studii randomizate mai mari dovedesc altceva:

PCI acut univascular ar trebui să fie strategia implicită (pentru a trata doar IRA în faza acută a STEMI).

PCI acut multivascular poate fi justificat doar la pacienții cu leziuni multiple critice (> 90%) și leziuni potențial instabile.

Leziuni semnificative ale arterelor care nu sunt afectate de infarct fie din punct de vedere medical fie prin proceduri treptate de revascularizare – ambele opțiuni sunt acceptabile în prezent.

Intervenția coronariană percutanată primară (p-PCI) a devenit tratamentul de alegere pentru pacienții care prezintă infarct miocardic cu supradenivelarede segment ST (STEMI) acolo unde aceasta poate fi efectuată rapid de către o echipă experimentată. Scopul îl reprezintă restabilirea debitului în decurs de 90 de minute, timp petrecut într-un centru specializat echipat pentru această intervenție sau în decurs de 120 de minute de la primul contact medical. S-a descoperit că această strategie este superioară tratamentului trombolitic în îmbunătățirea morbidității și mortalității. O informație importantă câștigată în momentul angiografiei și a p-PCI este nu doar cea despre leziunea relevantă, dar și despre extinderea și seriozitatea bolii coronariene existente. La pacienții care se prezintă cu STEMI, boala coronariană multivasculară este prezentă la 41-67% dintre pacienți în funcție de caracteristicile de bază (îndeosebi vârsta) populației specifice studiate; totuși, într-un studiu doar 10% dintre pacienții cu STEMI tratați inițial prin p-PCI au avut o indicație clinică pentru PCI nerelevant în timpul urmăririi ulterioare pe o perioadă până la 3 ani. S-a descoperit faptul că prezența bolii multivasculare este asociată cu cele mai proaste prognosticuri la pacienții cu STEMI. Identificarea strategiilor optime pentru tratarea acestor pacienți reprezintă un subiect de interes dar și unul foarte controversat.

Strategiile de tratament variază foarte mult de la o abordare agresivă care tratează toate leziunile semnificative în faza acută a p-PCI la o abordare conservatoare cu p-PCI doar a arterei care are legătură cu infarctul (IRA) și a tratamentului medical ulterior în cazul în care nu apare ischemia recurentă. Între aceste două extreme există și alte alternative; în principal cele ale procedurilor treptate cu IRA tratată în mod acut și alte leziuni tratate mai târziu în timpul perioadei de spitalizare sau în decursul primei luni de la externare. Nu există informații randomizate pentru a răspunde, categoric, problemelor despre meritele științifice specifice a oricăreia dintre aceste abordări. Totuși, există din ce în ce mai multe informații din seriile observaționale. Fiecare abordare prezintă avantaje și dezavantaje. Autorii nu au încercat să facă o meta analiză formală ci au preferat să descrie cunoștințele curente și să oferă această opinie despre acest subiect.

Abordarea agresivă: intervenția coronariană percutanată multivasculară acută în timpul infarctului miocardic cu supradenivelare de segment ST

Avantajele potențiale ale abordării agresive sunt caracterul complet al revascularizării, tratarea oricărei leziuni instabile secundare potențiale și posibila scurtare a perioadei cumulative de spitalizare. Principalele dezavantaje sunt sarcina de contrast sporită (și, deci riscul crescut al nefropatiei indusă de substanțe de contrast), instabilitatea hemodinamică în cadrul acut și complicațiile potențial dezastruoase a arterei care nu este afectată de infarct (Tabel 9). Mai multe studii au raportat rezultate promițătoare cu strategia PCI multivasculară. Un grup a raportat o scădere a infarctelor recurente sau ischemiei, dar nu și beneficii de supraviețuire. Rigattieri și alții au descoperit faptul că p-PCI a vasului principal singur cu tratament medical ulterior are rezultate timpurii mai bune, în timp ce PCI multivascular pe etape a prezentat rezultate mai bune pe termen lung. Un alt studiu italian a comparat trei strategii diferite de revascularizare la 214 pacienți consecutivi cu STEMI și boală coronariană multivasculară cărora li s-a făcut angioplastie primară: doar angioplastia vasului principal (Grupul COR); revascularizarea pe etape (grupul SR) și tratamentul simultan al non-IRA (grupul CR). În timpul unei urmăriri scurte de 2.5 ani, cel puțin un eveniment cardiac advers a avut loc la 50% dintre pacienții din grupul COR, la 20% dintre cei din grupul SR și la 23% dintre pacienții din grupul CR (P < 0.001).

S-a descoperit că o altă înregistrare unicentru printre 745 pacienți cu p-PCI cu PCI multivascular în STEMI este fezabilă și sigură. Această înregistrare a descris, în mod realist, proporțiile relative ale bolii univasculare (46%) versus boala multivasculară (54%) și cele trei cele mai folosite strategii pentru boala multivasculară: p-PCI doar a IRA (39%), PCI etapizat (24%) și PCI acut multivascular (37%) (Figura 9).

Kong și alții au analizat pacienții cu PCI pentru STEMI în 2000-2001 (angioplastie multivasculară, n = 632 și angioplastia vaselor afectate de infarct, n = 1350) din baza de date a Registrului de Angioplastie a Statului New York. Pacienții cu riscul cel mai mare (infarct miocardic anterior, angioplastie, operație pentru bypass sau șoc cardiogenic) au fost excluși. Mortalitatea în perioada de spitalizare a fost mai scăzută (0.8 versus 2.3% P = 0.018) în grupul cu angioplastie multivasculară. Nu s-au observat diferențe în alte complicații ischemice, insuficiență renală sau durata spitalizării. După analize multiple și variate, angioplastia multivasculară a rămas un dispozitiv de predicție a decesului scăzut în perioada de spitalizare („odds ratio” (raportul intre rata de succes si rata de esec) (OR = 0.27, 95% intervalul de încredere (CI) = 0.08 – 0.90, P = 0.03). Totuși, 0.8% la mortalitatea în perioada de spitalizare pentru STEMI nu este realistic și indică, în mod cât se poate de clar, că acest studiu retrospectiv non-randomizat a analizat pacienții selectați cu risc scăzut, și aceste rezultate nu pot fi aplicate practicii clinice de rutină.

Chen și alții au evaluat rezultatele PCI-ului multivascular timpuriu după STEMI. Rezultatele clinice au fost comparate între pacienții cărora li s-a făcut PCI multivascular (n = 239) și pacienții cărora li s-a administrat tratament doar pentru IRA (n = 1145). Endpointul primar a fost rata cumulativă de supraviețuire la 6, 12 și 36 de luni. Endpointurile secundare au inclus un compozit de mortalitate, infarct recurent, bypass aorto-coronarian sau revascularizarea vasului țintă în aceleași intervale temporale (de referință). Grupul cu PCI multivasculară a prezentat o prevalență semnificativ mai mare a indicatorilor adverși de prognostic. În ciuda acestui lucru, ratele observate ale evenimentelor au fost similare între grupurile cu PCI multivascular și cele cu PCI univascular. Estimatorul Kaplan-Meier la 1 an de supraviețuire a fost de 0.91 (95% Cl 0.87-0.95) în cazul grupului cu PCI multivascular și 0.93 (95% CI 0.92-0.95) în cazul grupului cu PCI multivascular (P = 0.43). În mod similar ratele de supraviețuire la 1 an fără infarct recurent și fără revascularizarea vaselor țintă au fost similare între cele două grupuri: PCI multivascular 0.78 (95% CI 0.73-0.84) și PCI univascular (95% CI 0.75-0.81).

Figura 9: Proporția relativă a bolii univasculare versus boala multivasculară a celor trei cele mai folosite PCI (intervenție coronariană percutanată) strategii pentru boala multivasculară (adoptate din Corpus și alții).

Abordarea conservatoare: intervenția coronariană percutanată acută doar a arterei care are legătură cu infarctul (urmată de tratament medical în cazul în care nu apare ischemia recurentă)

Alte studii au raportat rezultate mai bune cu o strategie mult mai conservatoare a p-PCI doar pe IRA în faza acută (Tabelul 10). Studiul lui Corpus și alții a descris un risc semnificativ mai mare de preinfarct (13.0 vs. 2.8% P < .001) și chiar și de revascularizare repetată (25 vs. 15%, P = 0,007) printre 506 pacienți când au fost tratați cu PCI multivasculară (152 de pacienți) în comparație cu cei cu PCI doar pe IRA (354 pacienți).

Registrul PCI al Statului New York a raportat faptul că în cazul pacienților stabili hemodinamic cu boală multivasculară PCI cu fază acută multivasculară a rezultat într-o rată mai mare a mortalității în perioada de spitalizare (2.4%) când a fost comparată doar cu PCI IRA (0.9%, P = 0.04). Dimpotrivă, pacienții care au făcut PCI multivasculară treptată în decurs de 60 de zile după procedura index au înregistrat o rată semnificativ mai mică de mortalitate în decurs de 12 luni decât pacienții care au făcut doar PCI pentru vasul principal (1.3 vs. 3.3%, P = 0.04).

Khattab și alții nu au descoperit nici un beneficiu de pe urma mortalității din PCI acut multivascular. Roe și alții au descris chiar o mortalitate în creștere cu strategia PCI acută multivasculară, dar și un risc crescut al evenimentelor cardiace adverse majore cu această strategie. Registrul Național de Informații Cardiovasculare din SUA (28 936 pacienți cu STEMI) a descoperit o mortalitate crescută printre 3087 pacienți cu șoc cardiogenic când a fost folosită PCI multivasculară primară dar și o tendință de creștere a mortalității cu această strategie printre toți pacienții cu STEMI (Figura 10 ).

Dambrink și alții au randomizat 121 pacienți cu boală multivasculară după p-PCI pentru STEMI la (i) rezerva de debit fracționar timpuriu a p-PCI treptat ghidat de (FFR) (efectuat la 5-20 de zile după p-PCI, n = 80) versus tratamentul conservator (n = 41). 40% dintre leziunile secundare nu au avut semnificație hemodinamică (FRF > 0.75) și PCI ulterior la cel puțin una dintre leziunile secundare a fost efectuată doar la 25% dintre pacienții din grupul invaziv. Nu a existat nici o diferență în fracția de ejecție a ventriculului stâng (EF) la 6 luni (59 versus 57%, P = 0.362) sau în evenimentele cardiace adverse majore (MACE) (21 vs. 22%, P = 0.929). Autorii au tras concluzia că o strategie invazivă față de leziunile secundare nu duce la o creștere a EF sau la o reducere a evenimentelor cardiace adverse majore (MACE). În plus, severitatea stenozei funcționale a leziunilor secundare este deseori supraestimată.

Recenta meta analiză a lui Sethi și alții a prezentat nouă studii nerandomizate (cu un total de 4530 de pacienți tratați prin revasculare acută completă și 27 323 de pacienți tratați prin IRA PCI în faza acută) și două studii randomizate mici. Evenimentele cardiovasculare adverse majore (OR = 0.95, 95% CI 0.47-1.90) și mortalitatea pe termen lung (OR = 1.10, 95% CI 0.76-1.59) au fost similare în ambele strategii.

Figura 10: Mortalitatea înregistrată în perioada de spitalizare după intervenția coronariană percutanată univasculară vesrus cea multivasculară în STEMI (infarct miocardic cu denivelări ale segmentului ST) din Registrul Național de Informații Cardiovasculare. (adoptate din Chen și alții).

De asemenea, un studiul de retrospectivă unicentru mic a lui Mohamad și alții a ajuns la concluzia că intervenția leziunilor secundare nu părea să îmbunătățească evenimentele cardiace adverse majore (MACE) sau toate cauzele mortalității la 1 an după urmărire și s-ar pute să aibă, de fapt, un efect distructiv asupra rezultatelor.

Figura 11: Studiul randomizat SWISSI II, funcția de supraviețuire Kaplan-Meier pentru decesul cardiac, infarctul miocardin nefatal și simptoamele revascularizării (Sursa: Erne et.all)

O analiză secundară recent publicată a studiului despre infarctului miocardic acut APEX a arătat faptul că non-IRA PCI a fost efectuată doar la 9.9% dintre pacienții cu STEMI și cu boala multivasculară. Decesul la 90 de zile precum și insuficiența cardiacă / șocul cardiac au fost mai ridicate în cazul grupului non-IRA în comparație cu grupul PCI doar cu IRA (12.5 vs. 5.6%, P < 0.001 și respectiv 17.4 vs. 12.0%, P < 0.020). după adaptarea pentru pacienți și pentru caracteristicile procedurale precum și tendința de a efectua PCI non-IRA, această procedură a rămas asociată, în mod independent, cu un risc de mortalitate de 90 de zile (rata riscului ajustat 2.44, 95% CI (1.55-3.83), P < 0.001).

Abordarea intermediară: intervenția coronariană percutanată acută a arterei care are legătură cu infarctul prin intervenția coronariană percutanată treptată a leziunilor secundare

Acest studiu randomizat SWISSI II a descoperit faptul că PCI electivă (non-acută) este superioară tratamentului medical pentru pacienții cu ischemie miocardică silențioasă dovedită după STEMI (Figura 12; Tabelul 12).

Nu există studii randomizate mari care să fi fost publicate. Am găsit doar cinci studii randomizate mici, cu un număr de pacienți cuprins între 69 și 219 de pacienți pe studiu. Aceste studii au limitări semnificative, principala fiind mortalitatea extrem de scăzută (1.9% pe termen scurt și 3.8% pe termen lung), care poate reflecta gradul mare a preselecției a pacienților cu STEMI de mare risc care au fost excluși. Patru dintre aceste cinci studii randomizate au raportat mortalitatea pe termen scurt a pacienților cu STEMI între 0% (două studii) și 1.4%. astfel, rezultatele acestora nu pot fi aplicate pentru practicile clinice de rutină. Un studiu randomizat mic a comparat PCI multivasculară cu PCI doar pe vasul principal într-un grup mixt de pacienți care includea pacienți fără infarct miocardic acut anterior.

Rezumatul tuturor studiilor și înregistrărilor de mai sus este prezentat în Tabelul 13. Motivele pentru susținerea PCI mutlivasculară la pacienții cu STEMI și argumentele împotriva acestei strategii sunt rezumate de Kornowski.

Motivele în favoarea PCI multivasculară includ:

Instabilitatea placardului nu poate fi limitată la leziunea principală, dar poate implica, mai degrabă, zone mai mari ale arborelui coronarian (disfuncția endotelială sistemică și activitate platelară mai ridicată în sindroamele coronariene acute).

Revascularizarea coronariană completă este cunoscută ca fiind asociată cu un prognostic mai bun pe termen lung.

Preferința pacientului: este posibil ca pacienții să se simtă mai confortabil când merg acasă „după o reparație completă”. Experiența na indicat, în repetate rânduri, că atunci când se recomandă tratament medical pacienților cu boala multivasculară după p-PCI reușită a IRA, unii pacienți au cerut o a doua părere în alte centre cardiace și au făcut un alt PCI acolo .

Kornowski a descoperit mai multe motive împotriva PCI multivasculară acută:

Faza acută a STEMI este o condiție foarte instabilă (instabilitate hemodinamică, insuficiență cardiacă, aritmie, resuscitare și stresul pacienților, printre altele) și, evident, nu este o situație ideală să se efectueze PCI a stenozei stabile, care ar putea interveni, probabil mult mai în siguranță într-o fază mai târzie după stabilizare.

Faza acută a STEMI este un mediu extrem de protrombotic și inflamator, ceea ce contribuie la potențialul de risc mai ridicat al PCI adițional.

Un anumit grad al spasmului coronarian difuz (fie datorat disfuncției endoteliene fie folosirii catecolaminei) este prezent, în mod frecvent, în faza acută a STEMI, care ar putea duce la o posibilă supraestimare a severității stenozei în arterele care nu au legătură cu infarctul.

Decizia de a efectua PCI la artera care nu are legătură cu infarctul în faza acută a STEMI nu este, de obicei, susținută de dovezile obiective pentru ischemia miocardică în zonele alimentate de artera care nu are legătură cu infarctul. Astfel, este vorba despre indicația clasică „oculostenotică” și nu este vorba despre o indicație bazată pe dovezi pentru PCI.

PCI multivascular sporește suprasarcina de contrast și sporește, în plus riscul (care și așa este mare) nefropatiei care este indusă prin contrast.

Orice complicații potențiale ale PCI în artera care nu are legătură cu infarctul poate duce la consecințe catastrofale (risc miocardic dublu) inclusiv decesul periprocedural.

Capacitatea limitată de a discuta cu pacienții și cu familiile acestora despre riscurile relative și beneficiile tratării leziunilor care nu au legătură cu infarctul versus continuarea tratamentul medicamentos au opțiunile oferite de chirurgie.

Principala limitare a lucrărilor publicate mai sus menționate este simplificarea. Pacienții cu boala multivasculară sunt împărțiți în două grupe: aceia tratați prin PCI multivascular treptat sau acut și aceia netratați prin această strategie. Practica clinică din viața de zi cu zi aduce mult mai multe scenarii clinice diferite. Decizia de a continua cu PCI multivascular este simplă în situația rară (~ 1% ale tuturor p-PCI) unde două IRA instabile (care conține trombus) poate fi clar demonstrată prin angiografia coronariană în fază acută. Aceasta este o situație unică când nu există nici o îndoială legată de strategia PCI (singura îndoială este care arteră ar trebui să fie dilatată prima). Totuși, în majoritatea p-PCI, o IRA singulară poate fi ușor recunoscută și tratată.

Există aproximativ 60 de scenarii posibile bazate pe descoperiri angiografice (numărul vaselor bolnave, severitatea leziunii, locația și tipul acestora, ocluzii cronice totale, tromboliza în debutul infarctului miocardic, mișcarea peretelui în zona alimentată, etc.) și pe descoperiri clinice (clasa Killip, situații hemodinamice post-PCI imediate, funcție renală, etc.) la pacienți. Luarea deciziilor clinice în această situație este, deci, foarte complexă și trebuie să fie întotdeauna individualizată. Este improbabil ca studiile clinice randomizate pe viitor să abordeze, complet această complexitate și astfel, deciziile clinice înțelepte și experimentate vor rămâne, probabil, factorul cel mai important în această situație dificilă.

Testarea funcțională (exercițiu de stres/ proba de efort) împreună cu imaginea clinică (simptoamele pacienților) ar trebui să fie o parte importantă a algoritmului de luare a deciziei. Pacienții asimptomatici și care au teste funcționale negative și nu prezintă dovezi pentru ischemia silențioasă după primul STEMI ar trebui să fie tratați după metoda conservatoare.

Rolul grefei pentru bypass coronarian (CABG) la pacienții cu boală multivasculară după STEMI nu a fost niciodată analizat într-un studiu randomizat; aceasta reprezintă o rutină în luarea deciziei clinice. Nu există un acord uniform despre indicațiile CABG după STEMI tratat prin p-PCI. În majoritatea centrelor, din moment ce artera principală a fost tratată prin PCI, celelalte artere coronariene stenozate sunt fie revascularizate prin PCI treptat fie sunt tratate prin metoda conservatoare. Totuși, în anumite situații (de exemplu boala trivasculară cu stenoză principală stângă, anatomie care nu este adecvată pentru PCI, diabet cu boală trivasculară, etc.) CABG ar trebui să rămână o parte importantă din algoritmul de tratament. În mod evident, indicația pentru CABG ar trebui să fie susținută de ischemia reziduală (spontană sau provocată) după STEMI.

Orientările pentru PCI susțin faptul că în boala multivasculară, p-PCI ar trebuie direcționată doar către artera coronariană care are legătură cu infarctul. Decizia despre PCI-ul leziunilor secundare ar trebui să fie luată mai târziu și dirijată de dovezile obiective ale ischemiei reziduale. Doar în cadrul șocului cardiogenic există un consens pentru a încerca PCI multivascular la pacienții selectați cu multiple leziuni critice.

Un raport din 2009 despre criteriile adecvate pentru revascularizarea coronariană scris de către un comitet de experți în ACCF/SCAI/STS/AATS/AHA/ASNC consideră revascularizarea non-IRA în timpul spitalizării ca fiind neadecvată la pacienții cu STEMI cu un tratament reușit al arterei principale prin p-PCI sau fibrinoliză când acești pacienți sunt asimptomatici, fără insuficiență cardiacă, nu prezintă dovezi sau ischemie provocabilă sau nu au avut nici o aritmie ventriculară instabilă în timpul indexării spitalizării și au EF normal. Pe de altă parte, pacienții cu infarct miocardic STEMI sau non-STEMI după PCI reușit a arterei principale cu simptoame de ischemie miocardică recurentă și / sau descoperirile de mare risc la testele de efort non-invazive efectuate după indexarea spitalizării sunt candidați adecvați pentru revascularizarea arterelor coronariene adiționale.

În prezent se desfășoară mai multe studii care încearcă să contribuie la această problemă. Un astfel de studiu este condus de către D. Wood (http://clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01065103) și altul de către O. Hlinomaz și L. Groch (Praga Studiul 13). Însă nici unul dintre acestea nu este destul de mare pentru a ne oferi un răspuns definitiv. Autorii nu cunosc nici un fel de alt studiu mai mare, în desfășurare, pe această temă.

În concluzie, boala multivasculară în STEMI nu este o entitate unică și, astfel, abordarea tratamentului ar trebui să fie individualizată. Totuși, următoarele reguli generale pot fi propuse până în momentul în care viitoarele studii randomizate mai mari vor propune altceva:

PCI acut univascular ar trebui să fie strategia implicită (pentru a trata doar IRA în faza acută a STEMI).

PCI acut multivasculară poate fi justificată doar la pacienții cu leziuni multiple critice (> 90%) și leziuni potențial instabile.

Leziuni semnificative ale arterelor care nu sunt afectate de infarct fie din punct de vedere medical fie prin proceduri treptate de revascularizare – ambele opțiuni sunt acceptabile în prezent.

Implementarea urbană și rurală a diagnosticului înainte de a ajunge la spital și trimiterea directă pentru intervenția coronariană percutanată primară la pacienții cu infarct miocardic cu denivelări acute ale segmentului ST

Intervenția coronariană percutanată primară (PCI) este tratamentul preferat pentru infarctul miocardic cu denivelări ale segmentului ST (STEMI). Totuși, distanța până la centrele primare de PCI timpul de întârziere inerent în livrarea PCI primară limitează folosirea pe scară largă a acestui tratament. Acest studiu are ca scop evaluarea impactului diagnosticului înainte de a ajunge la spital din momentul serviciilor medicale de urgență până la umflarea balonului (întârzierea sistemului) într-un grup de pacienți neselectați cu STEMI recrutați dintr-o arie geografică mare care cuprinde atât zone urbane cât și zone rurale.

Din luna februarie a anului 2004 până în luna ianuarie 2007 su fost înregistrate, prospectiv, informații despre timpul înainte de a ajunge la spital și distanța de transport. Pacienții au fost împărțiți în grupe în funcție de realizarea diagnosticului înainte de a ajunge la spital și / sau trimiterea directă la un centru de PCI primară. Au fost incluși 759 de pacienți consecutivi cu STEMI. În cazul pacienților cu diagnostic înainte de a ajunge la spital și cu trimitere directă, întârzierea sistemului a fost de 92 față de 153 minute în cazul pacienților fără diagnostic înainte de a ajunge la spital (P < 0.001). Pacienții din zonele rurale au fost transportați, în medie, pe o distanță cu 30 de km mai lungă decât pacienții din zonele urbane; totuși, acest lucru a prelungit întârzierea sistemului cu doar 9 minute.

Tratamentul cu reperfuzie rapidă este piatra de temelie a tratamentului pentru infarct miocardic cu denivelări ale segmentului ST (STEMI). Cu cât acesta se poate realiza mai repede cu atât rezultatul este mai bun. Reperfuzia mecanică prin intervenția coronariană percutanată primară (PCI primară) este superioară fibrinolizei în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea.

O limitare majoră a utilizării pe scară mai largă a PCI primară este întârzierea de la serviciile medicale de urgență (EMS) la umflarea balonului (întârzierea sistemului) din cauza numărului limitat de centre PCI deschise non stop dar și din cauza distanțelor lungi ce trebuie parcurse până se ajunge la un astfel de centru. În consecință, încercările de a optimiza logistica înainte de a ajunge la spital și de a reduce întârzierea sistemului pentru pacienții cu STEMI sunt cruciale. În prezent, mai multe inițiative la scară mondială abordează această provocare. Numeroase raporturi despre pacienții selectați au demonstrat că implementarea a diagnosticului ECG înainte de a ajunge la spital în STEMI reduce întârzierea tratamentului. Această reducere este realizată prin activarea timpurie a laboratorului de cateterizare și prin evitarea spitalului local non-invaziv precum și unitatea de primiri urgențe, centrul de tratare a bolii coronariene și unitatea de terapie intensivă la centrul PCI primară.

Scopurile prezentului studiu au fost:

să descrie implementarea graduală a diagnosticului ECG înainte de a ajunge la spital a pacienților cu STEMI într-o țară care include atât zone rurale cât și zone urbane și

să evalueze impactul diagnosticului înainte de a ajunge la spital de la îngrijiri de urgență la umflarea balonului (întârzierea sistemului).

Regiunea Aarhus, Danemarca (660 000 locuitori, 4561 km²) are un centru pentru PCI primară (Spitalul Universitar Aarhus, Skejby) plasat la marginea orașului Aarhus și trei spitale non-invazive de referință.

Zona de acoperire a centrului pentru PCI primară numără 100 000 de pacienți și cele ale celor trei spitale non-invazive numără 200 000 de pacienți (Spitalul Orașului Aarhus) 140 000 (Spitalul Silkeborg) și 220 000 (Spitalul Randers). Distanța până la centrul pentru PCI primară este de 4 km de la Spitalul Orașului Aarhus și de 47 și de 37 de km de la spitalele Silkeborg și Randers. Toți pacienții trimiși de la spitalele Silkeborg și Randers au fost considerați ca locuind în zona rurală în timp ce zona urbană cuprindea pacienți din zona de acoperire a Spitalului Orașului Aarhus și a Spitalului Universitar Aarhus, Skejby. Cea mai lungă distanță de acasă până la centrul pentru PCI a fost de 100 km. Anual, în jur de 350 de pacienți cu STEMI din regiunea Aarhus sunt tratați cu PCI primară.

Din luna februarie 2004 până în luna ianuarie 2007, 1049 de pacienți consecutivi din zona de studiu au fost trimiși pentru PCI primară. Doar pacienții transportați de la locul evenimentului de ambulanță ( n = 875) au fost incluși în acest studiu, ca persoane care s-au prezentat de bună voie sau ca pacienți care au fost deja internați la spital atunci când a avut loc STEMI (n = 87) și au fost eligibili pentru diagnosticare înainte de a ajunge la spital. În plus, pacienții cu simptome ale căror durată ≥ 12 h (n = 52) și pacienții cu bloc de ramură ( n = 38) au fost excluși, întrucât acești pacienți nu au fost trimiși, în mod obișnuit, direct pentru PCI primară, pe parcursul derulării studiului. În cazul a 26 de pacienți trimiși pentru PCI primară, diagnosticul STEMI a fost, evident, greșit, după cateterizare. Acești pacienți au fost diagnosticați cu pericardită, aritmie primară sau miocardită. Astfel, un număr total de 759 de pacienți a format populația finală de studiu. Criteriile ECG pentru STEMI au fost: denivelări ale segmentului ST de ≥ 0.2mV la electrozii V2 și V3 și 0.1 mV la ceilalți electrozi sau scăderi ale segmentului ST de 0.1 mV la electrozii V1-V4, cu schimbări prezente ale segmentului ST la doi electrozi conexi, adiacenți.

Prima diagnosticare a STEMI înainte de a ajunge la spital a fost stabilită fie prin medicii generaliști, fie prin medicii de pe ambulanță (Centrul de Urgență de pe ambulanță) sau de către paramedicii de la urgențe care folosesc telemedicina. Cea din urmă strategie a implicat faptul că un ECG cu 12 electrozi a fost înregistrat folosind defibrilatorul LIFEPAK-12 (Physio – Control, Inc., Redmond, WA, USA) și apoi transmis, prin wireless, la centrul de PCI primară prin sistemele globale pentru rețeaua de comunicații mobile (GSM). Cardiologul de gardă de la centrul pentru PCI primară a interpretat ECG și a chemat ambulanța pentru a pune câteva întrebări pacientului. În cazul în care ECG-ul și pacientul intervievat indicau STEMI, ambulanța a fost reorientată direct către laboratorul de cateterizare care a fost anunțat în avans la centrul pentru PCI primară. În cazul unei distanțe de transport a pacientului > 20 km, MECU a fost disponibil pentru întâlniri, de exemplu pentru a întâmpina ambulanța care se dirija spre centrul pentru PCI primară. Acest lucru a permis tratamentul medical avansat și intubarea endo-traheală acolo unde a fost nevoie. De-a lungul perioadei de studiu patru MECU au fost disponibile în regiune.

Diagnosticarea înainte de a ajunge la spital prin telemedicină, după cum a fost descrisă, a fost implementată treptat în Regiunea Aarhus din luna octombrie 2002 până în luna ianuarie 2006. la începutul perioadei de studiu, în luna februarie 2004, 13 ambulanțe au fost echipate și dotate pentru a transmite ECG prin telemedicină. În următoarele 12 luni, numărul acestora a crescut la 28 iar în ianuarie 2006 toate cele 50 de ambulanțe din Regiunea Aarhus au fost complet dotate și echipate.

Informații despre pacienți înainte ca acești să ajungă la spital, informații despre transport și informații despre timp au fost înregistrate, prospectiv, de către cei de la urgențe și de către cardiologii de gardă. Caracteristicile de bază ale pacienților și informații angiografice au fost înregistrate, prospectiv, în baza regională de date a PCI (Western Denmark Heart Registry) și într-un registru local la centrul pentru PCI primară. Informațiile despre mortalitate au fost disponibile din Biroul Central Danez al Înregistrărilor Civile (Registrul Stării Civile) care furnizează informații vitale actualizate zilnic pentru toți cetățenii danezi. A fost folosit un recensământ datând din 11 martie 2010. Informațiile despre decesul cardiovascular au fost furnizate de Registrul Danez pentru Cauza Decesului. Decesul cardiac a fost definit ca orice alt deces datorat unei cauze cardiace evidente, decesul în legătură cu PCI, deces fără cauze cunoscute. În cazul a 12 pacienți, Registrul pentru Cauza Decesului nu avea înregistrări complete. În cazul acestora, cauza decesului a fost obținută din registrele medicilor personali ai fiecărui pacient în parte. Studiul a fost aprobat de către Agenția Daneză pentru Protecția Informațiilor.

Din punct de vedere statistic unii pacienți au fost împărțiți în trei grupe în conformitate cu strategia de diagnosticare și cu metoda de trimitere. Grupa 1 era compusă din pacienți care nu aveau diagnosticul stabilit înainte de a ajunge la spital, deci, nu erau eligibili pentru trimiterea directă la PCI primară. Grupa 2 a fost compusă din pacienți cărora li s-a stabilit un diagnostic înainte de a ajunge la spital, dar fără trimitere directă către PCI primară. Grupa 3 a fost compusă din pacienți cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital dar și cu trimitere directă către centrul pentru PCI.

Informațiile dihotomice sunt prezentate ca numere (procente ale cazurilor valide). Procentele sunt rotunjite la două cifre. Variabilele continue sunt prezentate ca mediane (a 25-a – a75-a parte din frecvența totală). Testul exact al lui Fisher, testul Mann-Whitney și testul Kruskall-Wallis au fost folosite pentru compararea variabilelor categorice și continue. Ratele mortalității au fost rezumate prin construirea estimărilor Kaplan-Meier și comparate cu statisticile logrank. Analiza regresiei Cox a fost folosită pentru a evalua asocierea între multiplele covariabile și mortalitatea pe termen lung. Nivelul statistic al importanței a fost P < 0.05 (test de ambele părți).

Informațiile au fost analizate folosind pachetul de soft PASW Statistics, versiunea 18 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Analiza rezultatelor a arătat că grupele 1, 2 și 3 au cuprins 216, 83 și respectiv 460 de pacienți. Toți pacienții din grupa 1 au fost diagnosticați de către doctorii din spitale după ce au ajuns la un spital local. Diagnosticarea înainte de a ajunge la spital a fost efectuată asupra tuturor pacienților din grupele 2 și 3. Totuși, pacienții din grupa 2 nu au fost direct trimiși către un centru pentru PCI primară.

În momentul în care sunt comparate toate aceste trei grupe, pacienții din grupa 3 au fost mai tineri și în majoritate bărbați. În plus, era foarte probabil ca aceștia să primească inhibitori de glicoproteină IIb/IIIa. Comparând grupele 1 și 3, pacienții din grupa 3 au fost mai tineri ( P = 0.01), în majoritate bărbați ( P = 0.01) și era foarte probabil ca aceștia să primească inhibitori de glicoproteină IIb/IIIa (P = 0.01). în plus, era foarte probabil să sufere de boala univasculară ( P = 0.05) și o mai bună fracția de ejecție a ventriculului stâng (P = 0.01).

Nu au mai existat diferențe statistice semnificative în ceea ce privește caracteristicile de bază între grupuri sau între persoanele din grupuri ( Tabelul 14).

Figura 14 Metode folosite pentru diagnosticarea infarctului miocardic cu denivelări ale segmentului ST. Distribuirea factorilor de decizie a diagnosticului în timpul a perioade de jumătate de an de-a lungul studiului. Liniile îngroșate, orizontale marchează proporția de pacienți care au fost diagnosticați înainte de a ajunge la spital.

Pentru pacienții cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital, trimiși direct la centrul pentru PCI primară, distanța medie a fost de 10 km în zonele urbane în comparație cu 40 de km în cele rurale. Pentru pacienții fără diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital, distanța a fost de 10 km în zonele urbane și de 55 km în cele rurale.

Schimbările temporare în metoda de diagnosticare sunt prezentate în intervale de jumătate de an ( Figura 14). În timpul primei jumătăți de an a perioadei de studiu, diagnosticul de STEMI a fost stabilit de către paramedici folosind telemedicina în 11% din grupul de studiu, în timp ce proporția a fost de 73% după implementarea completă a telemedicinei în zonă (Figura 14). Procentul de pacienți diagnosticați de medicii generaliști a rămas neschimbat de-a lungul perioadei de studiu, în timp ce procentul diagnosticat de MECU a scăzut de la 37 la 3%. O diagnosticare înainte de a ajunge la spital a fost stabilită la 51% dintre pacienți în timpul primei jumătăți de an a perioadei de studiu în comparație cu 79% în timpul jumătății de an finale a perioadei de studiu.

S-a raportat o creștere constantă în procentul pacienților trimiși direct la centrul pentru PCI primară de-a lungul studiului. În timpul primei jumătăți de an, 43% dintre pacienți au fost trimiși direct către centrul pentru PCI primară, în timp ce procentul acestora a crescut la 78% în ultima jumătate de an a perioadei de studiu (P < 0.001).

Informații legate de timp în conformitate cu zona geografică și triajul înainte de a ajunge la spital sunt prezentate în Tabelul 15. Procentul pacienților care respectă orientările care recomandă apelul de urgență până la limita de timp a balonului de < 120 de minute a fost de 86% la pacienții cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital și trimiterea directă în comparație cu 32% în cazul pacienților fără diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital ( P < 0.001).

În cazul pacienților cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital, dar fără trimitere directă la un centru pentru PCI primară, cei din zonele urbane au înregistrat un timp de 48 de minute din momentul ajungerii la unitatea de primiri urgențe până la efectuarea cateterizării pe leziunea principală în comparație cu doar 29 de minute în cazul pacienților din zonele rurale ( P = 0.004). în cazul pacienților cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital și cu trimitere directă , timpul din momentul ajungerii la unitatea de primiri urgențe până la efectuarea cateterizării pe leziunea principală a fost de 35 de minute pentru pacienții din zonele urbane în comparație cu 32 de minute pentru pacienții din zonele rurale ( P = 0.02).

Întârzierea sistemului a fost analizată pentru fiecare dintre aceste trei grupe în conformitate cu locația spitalului local, fie într-o zonă urbană fie într-una rurală (Figura 15). Întârzierea medie a sistemului a fost puțin mai lungă în cazul pacienților trimiși direct diagnosticați în zonele rurale în comparație cu cei din zonele urbane, 93 versus 84 de minute (P < 0.001).

Întârzierea medie a sistemului în cazul pacienților trimiși direct către centrul pentru PCI primară a fost de 87 de minute în primul an al perioadei de studiu în comparație cu 92 de minute în ultimul an al perioadei de studiu ( P = 0.07). În cazul pacienților cărora nu li s-a stabilit diagnosticul înainte de a ajunge la spital, întârzierea corespunzătoare a fost, inițial, de 139 minute și la finele perioadei de studiu de 153 de minute ( P = 0.26). Astfel, o întârziere semnificativă a sistemului de aproximativ 1 oră a fost menținută de-a lungul celor 3 ani între pacienții care au fost trimiși direct la un centru pentru PCI primară și pacienții care au fost inițial transportați la un spital local fără a li se stabili diagnosticul înainte de a ajunge la spital ( P < 0.001).

Figura 15: Perioada de la acordarea serviciului medical de urgență (EMS) până la umflarea balonului în funcție de zona geografică.

Figura 16: Toate cauzele mortalității și mortalitatea cardiovasculară. Schema Kaplan-Meier a tuturor cauzelor mortalității și a mortalității cardiovasculare în conformitate cu metoda de diagnosticare și de trimitere. PCI primar = intervenție coronariană percutanată primară.

În cazul mortalității pe termen lung, toate cauzele de mortalitate cu o medie de urmărire de 4.3 ani a fost semnificativ mai mică la pacienții cu diagnostic stabilit înainte de a ajunge la spital și cu trimitere directă către centrul de PCI primară în comparație cu pacienții a căror diagnostic nu a fost stabilit înainte de a ajunge la spital 18 versus 31% (statistica logrank P = 0.003, Figura 16).

În analiza regresiei Cox multivariabilă, reglarea pentru toate caracteristicile pacienților înainte de a ajunge la spital, prezentate în Tabelul 14, diagnosticul stabilit înainte de a ajunge la spital și trimitere directă către centrul pentru PCI primară a fost asociată cu o rată a riscului de 0.68 (95% CI 0.48; 0.96, P = 0.028).

Estimarea Kaplan-Meier a fost efectuată pentru decesul cardiovascular. Diferența în mortalitatea cardiovasculară între aceste trei grupe a fost, din nou, în favoarea diagnosticului stabilit înainte de a ajunge la spital și a trimiterii directe ( rata log-rank P = 0.028, Figura 16). Totuși, după ajustarea potențialelor probleme, efectul pozitiv nu a mai atins importanța statistică anterioară.

Principalele descoperiri ale prezentului studiu sunt faptul că atât diagnosticarea înainte de a ajunge la spital cât și trimiterea directă la centrul pentru PCI primară:

pot fi implementate cu succes într-o întreagă zonă formată atât din regiuni urbane cât și din cele rurale;

le permite pacienților care locuiesc departe de un centru pentru PCI să obțină aceiași reducere a întârzierii tratamentului ca și pacienții care locuiesc lângă un astfel de centru și

este asociat cu o reducere a mortalității pe termen lung.

Un procent relativ ridicat de pacienți au fost trimiși, inițial, direct către un centru pentru PCI în perioada studiului (43%), acțiune care poate fi explicată prin faptul că telemedicina a fost deja implementată în anumite locuri din acea regiune. În plus, o organizație MECU eficientă și dedicată înainte de a ajunge la spital a fost deja stabilită în această zonă. La începutul perioadei de studiu, diagnosticarea STEMI a fost bazată pe telemedicină doar în cazul a 11% dintre pacienți. Alți pacienți au fost trimiși, de către doctorii de la urgență sau de către medicii generaliști de la locul unde a apărut evenimentul. Scăderea procentului de pacienți diagnosticați de către doctorii de la urgențe de-a lungul perioadei de studiu a fost, probabil, cauzată, de implementarea graduală a telemedicinei. În consecință, ECG înainte de a ajunge la spital a fost înregistrată frecvent de către paramedici și diagnosticată de către cardiologi la centrul pentru PCI înainte de a sosirea MECU. Telemedicina a fost implementată în întregime pe toate ambulanțele până în luna ianuarie 2006. la finalul perioadei de studiu acoperirea regională completă oferită de telemedicină a dus aproape la dublarea procentului de pacienți care au fost trimiși direct la un centru pentru PCI primară (78%).

Unii pacienți au fost diagnosticați în ambulanță, dar nu au fost trimiși direct la centrul pentru PCI primară (grupa 2). 62% dintre pacienții din grupa 2 au fost incluși în timpul primului an, pe când se introducea încă conceptul de trimitere directă. De asemenea, pacienții din grupa 2 au fost în principal diagnosticați la locul evenimentului de un GP sau de un MECU (65%), și totuși, triați doar la cerere. Caracteristicile de bază ale acestor pacienți au fost comparate cu cele ale pacienților din celelalte grupe.

În actualul studiu, întârzierea studiului în cazul pacienților trimiși direct a fost puțin mai scăzută în cazul pacienților din zonele rurale. Totuși, diferența într-o distanță medie de 30 de km între grupe a dus la o diferență a întârzierii sistemului de doar 9 minute. În consecință, pacienții care trăiesc în zonele rurale controlate pot fi tratați de doctori experimentați în centrele pentru PCI primară de capacitate mare cu întârzieri neglijabile în comparație cu pacienții care locuiesc în zonele urbane. Perioadele de timp de la ajungerea la unitatea de primiri urgențe până la efectuarea cateterizării pe leziunea principală sunt mai scurte la pacienții cu PCI primară din zonele rurale în comparație cu cei din zonele urbane. Cei din urmă prezintă condiții pregătitoare mai bune în laboratorul de cateterizare în timpul transportului mai lung, astfel compensând potențialul dezavantaj a faptului că se locuiește departe de un centru pentru PCI primară. În conformitate, am descoperit faptul că pacienții fără trimitere directă la centrele pentru PCI primară înregistrau perioade de timp semnificativ mai mici din momentul ajungerii la unitatea de primiri urgențe până la efectuarea cateterizării pe leziunea principală în comparație cu cei trimiși direct. Totuși, este important să recunoaștem faptul că perioada de timp din momentul ajungerii la unitatea de primiri urgențe până la efectuarea cateterizării pe leziunea principală constituie doar o mică parte din întârzierea totală a sistemului.

În acest studiu, reducerea întârzierii tratamentului cu până la 1 oră după cum ar putea fi ea realizată de diagnosticarea înainte de a ajunge la spital și de trimiterea directă a fost susținută de-a lungul studiului. Cu alte cuvinte, beneficiul diagnosticării înainte de ajungerea la spital în lumea reală este comparabilă cu cea realizată în studiile clinice pe care ne-am concentrat anterior.

Registrele naționale din Danemarca oferă informații complete despre mortalitate. Astfel, s-a decis să se efectueze o analiză post hoc pe informațiile legate de mortalitate pentru pacienții a căror diagnostic a fost stabilit înainte de a ajunge la spital și care au fost trimiși direct, în comparație cu pacienții a căror diagnostic nu a fost stabilit înainte de a ajunge la spital.

Cu toate că au fost evidente diferențe mici dar importante din punct de vedere potențial în caracteristicile de bază între grupele de studiu, s-a evidențiat o diferență semnificativă în mortalitatea pe termen lung care avantajează diagnosticul stabilit înainte de a ajunge la spital și trimiterea directă la centrul pentru PCI primară. Diferența a rămas semnificativă în modelul regresiei Cox ajustat pentru toate caracteristicile pacienților înainte de a ajunge la spital. Totuși, în momentul în care abordează, izolat, decesul cardiac rata mai scăzută a mortalității realizate prin diagnosticare timpurie nu a mai fost semnificativă, din punct de vedere statistic în modelul regresiei Cox. Este foarte probabil ca această descoperire să reflecte o problemă reziduală și, astfel să indice prejudecata care este întotdeauna inerentă în studiile observaționale. Deși lipsa unei diferențe semnificative a mortalității, din punct de vedere statistic, în decesul cardiac ar putea, de asemenea, să reflecte numărul limitat de decese de cauze cardiovasculare ( n = 84). Dat fiind faptul că Întârzierea Sistemului de Sănătate global este asociată cu mortalitatea, cu o creștere de 100% a mortalității relative pe oră, ne așteptăm ca reducerea întârzierii sistemului, realizată de ECG înainte de a ajunge la spital și triajul pe loc al pacienților să se traducă într-o reducere a mortalității.

Asocierea dintre diagnosticarea înainte de a ajunge la spital și rata scăzută a mortalității descoperită în acest studiu oferă suport pentru tendințele și dovezile pentru rezultate mai bune cu diagnosticarea înainte de a ajunge la spital și cu trimitere directă descoperite în alte studii.

Informațiile din acest studiu legate de mortalitate ar trebui să fie interpretate cu atenție, întrucât crearea observațională a permis părtinirea între grupe, indiferent de ajustarea modelelor statistice. Astfel, este imposibil să se elimine problemele reziduale. Informații despre ritmul cardiac la internare nu sunt disponibile în acest studiu. Acesta a interzis TIMI și riscului Grace să fie acceptate în modelul de regresie. Singurul mod de a realiza informații fiabile despre mortalitate ar fi să se randomizeze pacienții la o strategie de diagnosticare înainte de a se ajunge la spital și la trimiterea directă sau nu. Un astfel de studiu nu este etic într-o comunitate unde se folosește deja noua tehnologie iar doctorii cred, cu ardoare, în eficiența acesteia.

Diagnosticarea pacienților cu STEMI înainte de a se ajunge la spital poate fi implementată cu succes într-o regiune geografică mare care acoperă atât zonele urbane cât și pe cele rurale. Diagnosticarea ECG înainte de a se ajunge la spital și trimiterea directă la centrele pentru PCI primară le permite pacienților care locuiesc departe de un astfel de centru să realizeze o întârziere a sistemului comparabilă cu cea observată la pacienții care locuiesc aproape de un astfel de centru și poate fi asociată cu o rată mai scăzută a mortalității

Managementul invaziv timpuriu al bolnavului cu sindrom coronarian acut

În prezent, managementul invaziv timpuriu s-a dovedit a fi remarcabil de simplu, fără a prezenta diferența în riscul de deces, de infarct miocardic, de hemoragie sau de intervenție coronariană percutanată repetată, în comparație cu o abordare întârziată (toți P > 0.05). În plus, o strategie invazivă timpurie a redus, în mod semnificativ, recurența ischemiei miocardice (cu un raport de risc remarcabil (95% interval de încredere: 0.38-0.92), față de o rată de control a evenimentului de 6.9%) și durata de ședere, de la 55 la 120 de h la grupul invaziv timpuriu în comparație cu 77-168 h la grupul invaziv întârziat (acest lucru ducând la o reducere de 28% (95% interval de încredere: 22% – 35%)). În ciuda lipsei de informații, aceste beneficii sunt evident capabile să se traducă și în reducerea semnificativă a costurilor.

Trebuie să notăm faptul că 24% dintre subiecți s-au descurcat cu o abordare timpurie și la 29% dintre aceștia cărora li se administra o strategie întârziată au fost gestionați, în mod conservator, după angiografia de diagnosticare, întărind importanța managementului invaziv timpuriu pentru a elimina ACS. Într-adevăr, respingerea recentelor percepții greșite despre rolul angiografiei coronariene de diagnosticare, respingerea unui diagnostic poate fi la fel de importantă precum și confirmarea unui diagnostic. De exemplu, excluderea adecvată a ateroscrelozei coronariane la un pacient cu ACS fără denivelare de segment ST la un risc mare de hemoragie va permite schimbări terapeutice pentru a minimiza probabilitatea hemoragiilor care pun viața în pericol. În schimb, recunoașterea timpurie a unei ocluziuni a circumflexului stâng, care se poate prezenta deseori ca un ACS fără denivelări de segment ST în ciuda inschemiei transmurale în desfășurare, poate avea efecte favorabile de remodelare și efecte anti-aritmice, în ciuda beneficiilor intervenției coronariene percutanate chiar și mai târziu.

Astfel, această nouă paradigmă de tratament poate fi inclusă într-o abordare completă a pacienților cu ACS stabilit sau bănuit, inclusiv angiografia coronariană principală pentru toți pacienții cu ACS cu denivelări ale segmentului ST și acei subiecți cu ACS fără denivelare de segment ST la risc moderat sau mare de evenimente ischemice sau hemoragice (Figura 17). Acceptarea directă la Unitatea de Terapie Coronariană sau la centrul de Medicină / Cardiologie poate fi păstrată, în siguranță, pentru subiecții cu un risc ischemic scăzut sau cu orice condiție care poate contraindica, foarte puternic, angiografia timpurie, precum istoria anafilaxei după administrarea mediului de contrast, diateza hemoragiei severe sau insuficiența renală gravă.

Figura 17 Managementul agresiv al pacienților cu sindroame coronariene acute (ACS) stabilite sau care sunt bănuiți să le aibă, cu angiografie coronariană principală pentru toți pacienții cu ACS fără denivelare a segmentului ST (NSTEACS) cu risc ridicat și moderat de ischemie sau de evenimente hemoragice.

Totuși, aducerea pacientului la laboratorul de cateterizare este doar unul dintre pașii necesari pentru managementul eficient al pacienților cu ACS dar trebuie avuți în vedere și alți pași la fel de constructivi. Accesul radial sau ulnar ar trebui să fie folosit de către persoanele experimentate pentru a efectua angiografia de diagnosticare și, acolo unde este cazul, revascularizarea percutanată cu scopul de a diminua hemoragia, de a spori confortul pacientului și de a reduce perioada de spitalizare și costurile. În cazul în care se optează pentru intervenția coronariană percutanată, introducerea unui stent coronarian, farmacoactiv, din a doua generație precum și tratament antitrombotic ca inhibitorii glicoproteici intravenoși IIb/IIIa și ca prasugrel sau ticagrelor sunt obligatorii pentru toți pacienții care nu prezintă contraindicații. O agresivitate similară ar trebui să fie foloisită atât în cazul bărbaților cât și în cel al femeilor, indiferent de etnie sau statut socio-economic, în ciuda obstacolelor interne sau externe. Nu în ultimul rând, chiar și cardiologii invazivi cei mai comozi ar trebui să poată oferi un astfel de management invaziv în timpul weekendurilor: dacă se preferă mai devreme decât mai târziu în timpul săptămânii, este posibil ca o astfel de superioritate să crească în cazul pacienților internați vineri seara, sâmbătă sau duminică.

Analizele meta se confruntă cu un val de critici care seamănă, în multe privințe, cu primele argumente (de exemplu amesteci mere cu pere) dar include, de asemenea, și problema duplicatului. În conformitate, oponenții medicinei bazate pe dovezi vor trage semnale de alarmă asupra aplicării acestor descoperiri „medii” pentru orice persoană. Cu toate acestea, chiar și cei mai înrăiți inamici ai revizuirii sistematice vor trebui să recunoască siguranța remarcabilă și rolul promitățor al managementului invaziv timpuriu al ACS. De exemplu, hemoragia majoră a apărut cu frecvență mai scăzută datorită acestei strategii, în toate cele patru studii ( 4% vs. 6.8% în Angioplastia pentru a Reduce Creșterea Troponinei în Sindroamele Coronariene Acute Randomizate pentru o Intervenție Urgentă sau Întârziată (ABOARD), 7.3% vs. 12.6% în Intervenția Timpurie sau Târzie în Angina Instabilă (ELISA), 3.0% vs. 3.9% în Implantarea de Stent Coronarian (ISAR-COOL) și 3.1% vs. 3.5% în Timpul de Intervenție în Sindroamele Coronariene Acute (TIMACS). Chiar și folosind o abordare de bun simț, aceasta înseamnă o probabilitate 50%*50%*50%*50% = 50%, așadar 6.3%.

Recunoașterea rolului dominant actual al managementului invaziv timpuriu care cuprinde angiografia coronariană la tot grupul de pacienți cu ACS, ce rezervă viitorul cardiologilor care controlează această stare de sănătate? Adevărul este că peste 5 sau 10 ani angiografia bazată pe cateter nu va mai fi la fel de crucială. Datorită rolului din ce în ce mai amplu al tomografiei computerizate (CT) Triple rule-out, angiografia invazivă implicită va fi rezervată doar pentru pacienții cu risc ridicat, cu CT și, probabil imagistica prin rezonanță magnetică vor juca un rol mai important pentru toți ceilalți pacienți, în deosebi în centrele de cateterizare care nu oferă servicii 24/7.

În concluzie, managementul invaziv timpuriu al pacienților cu ACS fără supradenivelare de segment ST este sigur și reduce ischemia recurentă și durata perioadei de spitalizare. Astfel, ar trebui să se facă încercări pentru a reduce timpul de ajungere la un laborator de cataterizare cel puțin pentru majoritatea pacienților, dacă acest lucru nu este posibil pentru toți.

Strategiile antiplachetare la pacienții cu sindrom coronarian acut cărora li se fac intervenții

Acest supliment prezintă protocolul, acțiunea unui consiliul de experți clinici și științifici care a avut loc la data de 8 martie 2008 în Amsterdam, Olanda. Sarcina consiliului a fost să revizuiască și să discute actualele și viitoarele provocări în folosirea tratamentului antiplachetar la pacienții cu boala coronariană (CAD) cărora li se face intervenție coronariană percutanată (PCI). Acest supliment va revizui, de asemenea, informațiile disponibile în prezent despre trei dintre agenții antiplachetari în dezvoltarea clinică.

În primul articol, Meinrad Gawaz revizuiește știința în evoluție a bolii aterotrombotice cu accent pe rolul fiziologic și patofiziologic al plachetelor. Știm că din moment ce plachetele aderă la pereții vasului, acestea devin active și încep să degranuleze substanțe proagregare inclusiv adenozin difosfat (ADP). Capacitatea ADP de a stimula recerptorii plachetari accelerează agregarea plachetelor și formarea de cheaguri care obstruează un vas sanguin. Acest proces poate fi inhibat prin legarea reversibilă și ireversibilă a compușilor antiplachetari.

Marco Zimarino revizuiește dovezile care susțin folosirea agenților antiplachetari orali în prevenirea, pe termen lung a bolii aterotrombotice. Colaborarea Studiilor Antitrombotice a indicat faptul că aspirina reduce mortalitatea la pacienții cu boli vasculare, și folosirea de Clopidogrel pe lângă aspirină în Angina Instabilă pentru a preveni Evenimentele Recurente (CURE) a indicat faptul că oferea beneficii clinice suplimentare în comparație cu utilizarea doar a aspirinei. Ulterior, rezultatele de la studiile clinice ne-au ajutat să stabilim tratamentul antiplachetar dublu cu aspirină și clopidogrel ca fiind standardul de aur pentru tratarea pacienților cu CAD. În ciuda beneficiilor clinice dovedite, totuși, trebuie să ne îndreptăm atenția către potențial pentru hemoragiile serioase asociate cu agenții antiplachetari.

Francisco Fernandez-Aviles prezintă o perspectivă europeană despre utilizarea agenților antiplachetari în tratarea bolii aterotrombotice. CAD poate avansa formarea de plăci nevulnerabile sau ruptura plăcii aterosclerotice care duce la ocluziunea vaselor și la sindroame coronariene acute (ACS). Agenții antiplachetari au fost folosiți în fiecare dintre aceste cadre clinice pentru a trata CAD stabil, fără supradenivelarea segmentului ST (NSTE) sau ACS cu supradenivelarea segmentului ST. Societatea europeană de cardiologie a recomandat folosirea agenților antiplachetari specifici pe baza rezultatelor marilor studii clinice comparative. Aspirina și clopidogrelul sunt recomandate tuturor pacienților cu ACS, în timp ce inhibitorii glicoproteici IIb/IIIa oferă beneficii pacienților cu NSTE-ACS sau ACS cu supradenivelarea segmentului ST.

Steen Husted revizuiește beneficiile și riscurile asociate cu tratamentul antiplachetar. Au existat anumite modificări în dozarea și durata agenților antiplachetari în ultimii 10 ani, și aceste medicamente sunt din ce în ce mai folosite în tratamentele dublu și triplu terapeutice. Odată cu eficiența îmbunătățită a acestor combinații de tratamente vine și un risc crescut al episoadelor de hemoragie majoră. Profesorul Husted a discutat despre unele dintre dispozitivele de predicție independente pentru riscul crescut de hemoragie la pacienți și a subliniat importanța de a urma orientările adecvate bazate pe potențialele beneficii și stratificarea riscului de sângerare.

Adnan Kastrati se întreabă dacă schimbările sunt necesare sau nu pe durata tratamentului antiplachetar în urma implementării de stent coronarian. În timp ce orientările Societății Europene de Cardiologie din 2005 despre PCI și Colegiului Cardiologic American / Asociația Americană a Inimii / Societatea Angiografiei Cardiovasculare și Intervenții PCI din 2005 diferă în ceea ce privește recomandările pentru durata tratamentelor, știm, din mai multe studii, că potențialul beneficiu al tratamentului antiplachetar dublu pe termen lung este contrastat de un risc crescut de hemoragie gravă.

Amadeo Betriu revizuiește implicațiile unui anumit număr de studii aterotrombotice încheiate recent despre managementul pacienților cu ACS. Studiile citate în acest articol includ OASIS 5-PCI, PCI-ACUITY, TRITON-TIMI-38, FINESSE și CARESS-in-MI studii care sunt dezbătute cu privire la crearea lor, la rezultatele clinice precum și la criticile și limitările acestora dar și pentru relevanța lor pentru cardiologi.

În articolul final, Marco Cattaneo revizuiește dezvoltarea farmacologică și clinică a trei noi agenți antiplachetari: prasugrel, de a treia generație, tienopiredina; cangrelor, un analog chimic al adenozin trifosfat și o plachetă directă administrată intravenos P2X antagonist; și AZD6140 primul din noua clasă de agenți antiplachetari care împiedică agregarea plachetei induse de ADP la nivelul receptorului P2Y, doar timpul ne va spune dacă acești noi agenți vor oferi rezultate clinice îmbunătățite la pacienții cu ACS, precum și la pacienții cărora li se face PCI.

CAPITOLUL II

CONTRIBUTII PERSONALE

INTRODUCERE:

Orientările actuale subliniază faptul că intervenția coronariană primară (PCI) este în prezent terapia de reperfuzie preferată la pacienții cu infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST [1] Cu toate acestea, multe spitale nu dispun de posibilități PCI și, prin urmare, tromboliza este incă considerată abordarea eligibilă în cazul în care intervalul de timp de la debutul durerii și umflarea balonului este mai mare de 2 ore. [1]

Rezultatele inițiale ale studiilor privind PCI timpurie în post tromboliză au fost dezamăgitoare, dar, de asemenea, efectuate într-o perioadă în care nu se foloseau stenturi, tienopiridine și inhibitori ai glicoproteinei IIb / IIIa [2]. Având în vedere că adaosul de tienopiridină la aspirină și medicamente fibrinolitice îmbunătățește permeabilitatea arterei în relație cu infarctul [3] și mortalitatea [4], adăugând aceste farmacoterapii care evoluează ca un adjuvant la fibrinoliză pune într-o lumină nouă rolul ulterior al unei PCI timpurii de rutină, în primele 24 de ore după infarctul miocardic acut cu ridicarea segmentului ST comparativ cu PCI ghidată ischemic.

Această strategie a reprezentat obiectul de studiu al unei recente meta-analize de Souza et al. [5], care, după analizarea a opt studii (PRAGUE [6], SIAM III [7,8], GRACIA-1 [9], CAPITAL-AMI [01], CARESS-in-AMI [11,12], WEST [13], TRANSFER-AMI [14] și NORDISTEMI [15] și un total de 3195 pacienți a concluzionat că, în cazul în care PCI primară nu este o opțiune fezabilă pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST, trebuie să fie efectuată PCI timpurie de rutină în termen de 24 de ore de tromboliză. Când se folosește o PCI timpurie de rutină, Souza et al au observat, de asemenea, că beneficiu major la 30 de zile a fost reducerea ratei mortalității, ischemiei și reinfarctului provocate de reducerea evenimentelor de ischemie și re-infarct [5].

Rezultate similare au fost obținute de Borgia și al. într-o altă meta-analiză, care a demonstrat faptul că trimiterea pentru PCI timpurie de rutină după fibrinoliză la pacienții pentru care PCI primară nu este ușor accesibilă duce la o reducere semnificativă a reinfarctizării, a ischemiei recurente și a obiectivului combinat de deces / reinfarctizare, în prima lună după STEMI. [16]

În ciuda acestor rezultate consistente, Liniile Directoare ale Societății Europene de Cardiologie pentru gestionarea infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST prevede faptul că, odată tromboliza efectuată cu succes, coronarografia poate fi efectuată în termen de 3-24 ore după începerea terapiei fibrinolitice, în scopul de a evita o PCI timpurie în timpul perioadei protrombotice care urmează fibrinolizei, pe de o parte, și pentru a minimiza riscul de reocluzie, pe de altă parte (clasa de recomandare IIa, nivel de evidență A). [1]

Pe baza acestor date, gestionarea infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST în sistemul de sănătate românesc rămâne discutabilă.

SCOP:

Scopul prezentului studiu a fost de a evalua gestionarea infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST la pacienții din incinta noastră.

METODOLOGIE: Au fost analizați 625 pacienți cu infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST spitalizați în clinica noastră din ianuarie 2010 până în mai 2011. Criteriile de includere au fost reprezentate de :

infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST în termen de 12 de ore de la debutul simptomelor la spitalizare.

Diagnosticul a fost pus pe baza următoarelor criterii:

Criteriul clinic: durere intensă, prelungită (peste 15-20 de minute) localizată retrosternal sau epigastric, cu sau fără iradiere în umărul și/sau membrul superior stâng și/sau în gât și/sau interscapulovertebral stâng și care nu cedează la administrarea de nitroglicerină;

Criteriul electrocardiografic: supradenivelare de segment ST de ≥ 0,2 mV în V2–V3 și / sau de ≥ 0,1 mV în alte derivații sau bloc de ramură stângă nou apărut;

Criteriul biologic: creșterea patologică a enzimelor revelatoare de necroză miocardică (CK/CK-MB); ulterior au fost introduse în baza de date și câmpuri referitoare la nivelele de troponină.

Pacienții au fost analizați la ieșirea din spital în urma infarctului miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST atunci când s-a ținut cont atât de gestionarea tratamentului cât și de fracția de ejecție a ventriculului stâng (EF%). A fost determinată durata medie de spitalizare în unitatea de terapie intensivă coronariană. La aproximativ 30 de zile de la evenimentul coronarian acut care poate duce la deces au fost analizate reinfarctizarea, ischemia recurentă și insuficiența cardiacă severă.

Structura bazei de date a fost realizată în Microsoft Excel 2007. Introducerea pacienților în baza de date s-a făcut progresiv pe măsura internării pacienților în spital. Baza de date a inclus câmpuri referitoare la datele de identificare, date demografice, factorii de risc coronarian, localizarea infarctului de miocard, clasa Killip la internare, timpi de prezentare la spital și de inițiere a tratamentului, terapia intraspitalicească (medicamentoasă sau intervențională), complicațiile STEMI și ale tratamentului precum și mortalitatea.

Datele stocate au fost transferate și prelucrate în programul SPSS 17.0 for Windows .

Rezultatele obținute sunt prezentate ca proporții, medii cu abaterea standard și mediane.

Pentru compararea valorilor medii a fost folosit „t – test-ul” iar pentru compararea proporțiilor testul „chi” pătrat. Semnificația stati sti că a fost reprezentată de valori p < 0,05.

REZULTATE:

Din 625 pacienți, un număr mic (2, 88%-grupa A) au primit numai tratament trombolitic. Cei mai mulți dintre pacienți (57, 12% – grupa B) au fost menționați la PCI primară <6 ore 14, 56% – grup C, au primit inițial tratament trombolitic și apoi au fost menționați la PCI <24 de ore de la debutul simptomelor și 25, 44%-grupa D au fost evaluați invaziv, dar nu s-a efectuat terapie de revascularizare și pacienților din grupa D au fost fie menționați la tratamentul chirurgical ori s-a continuat cu abordarea medicală conservatoare (Fig.18), .

Fig.18

Durata medie de spitalizare în unitatea de terapie intensivă coronariană pentru întregul grup a fost de 3,3 ± 1,18 zile (Fig.19).

Fig.19

Valoarea medie pentru fracția de ejecție a ventriculului stâng a fost de 40 ± 8, 17 în grupa A, 46 ± 9,12 în grupa B, 45 ± 8,2 în grupa C și 39 ± 7,76 în grupa D Fig. 20.

Fig.20

Distribuția procentuală lunară a pacienților a putut fi cunoscută la (72,50%) dintre aceștia Fig. 21.

Cel mai frecvent, pacienții au fost internați în lunile de primăvară (martie, aprilie

și mai) –28,08%, în timp ce lunile cu cele mai puține internări au fost iulie, august și septembrie (21,49%) Fig 22.

Diferența dintre numărul de internări a fost, pentru cele două intervale, semnificativă statistic (p < 0,0001). Distribuția internărilor în celelalte luni ale anului s-a situat relativ constant între cele două extreme menționate (tabelul 8 și figura 13).

Fig. 21

Fig. 22

Distribuția circadiană a pacienților STEMI a fost analizată din două puncte de vedere:

1. ora de debut a infarctul de miocard (practic ora de apariție a durerii toracice);

2. ora de internare a pacientului.

Ora de debut a STEMI a fost înregistrată la 60,18% dintre pacienți Fig 23. Frecvența cea mai mare (23,73%) a debutului STEMI a fost înregistrată în intervalul de timp dintre orele 8:00-11:59, diferența față de fiecare celelalte 5 intervale de timp fiind înalt semnificativă statistic (p < 0.0001). Frecvența cea mai redusă de debut a STEMI a fost înregistrată în intervalele dintre orele 20:00-23:59 și 00:00-3:59, valorile înregistrate (14,39% și, respectiv, 14,83%) Fig. 24, fiind semnificativ mai reduse comparativ cu toate celelalte intervale de ti mp (p < 0.0001)

.

Fig. 23

Fig. 24

Ora internării a fost corect înregistrată la (58,47%) dintre pacienți Fig. 25. Frecvența internărilor a fost maximă în intervalul orar 08:00-15:59, semnificativ mai mare statistic comparativ cu oricare dintre celelalte cinci intervale de timp. Cea mai redusă frecvență a internărilor pentru STEMI s-a înregistrat în intervalul 0:00–7:59, Fig. 26, valorile fiind semnificativ mai reduse comparativ cu cele înregistrate în orele după-amiezii și ale serii (p < 0.001).

Fig. 25

Fig. 26

Transportul pacienților la spital.

Modalitatea de transport la spital a pacienților a fost înregistrată la 55,96% pacienți (Fig. 27). Aproximativ 84% dintre aceștia au fost aduși la spital de către ambulanțe. În schimb,

15% au ajuns la spital prin mijloace de transport particulare. Cincizecișidoi de pacienți au folosit mijloacele de transport în comun (15%), trei (0,8%) au ajuns deplasându-se pe jos, iar unu, (0,2%) au fost aduși de către echipajele mobile de poliție (Fig. 28). La 106 pacienți (17%), debutul STEMI s-a produs în timp ce aceștia se aflau transportati spre spital (figura 29).

Fig.27

Fig. 28

Fig. 29

Timpul „debut infarct – internare“.

Ora de debut a infarctului a fost înregistrată pe baza declarațiilor pacientului și/sau anturajului acestuia. Timpul scurs de la ora de debut a simptomelor revelatoare de infarct și până la ora internării a putut fi determinat la 63,96% de pacienți (Fig. 30) . Dintre aceștia, 69,72% pacienți au fost bărbați, iar 30,28% femei (Fig. 31). Global, mediana de timp „durere–internare“ a fost de 240 minute (Fig. 32). Acest timp nu trebuie însă echivalat cu timpul „debut infarct-prezentare“ la Departamentul de Urgență care nu a putut fi identi ficat. Timpul „durere-internare” include timpul „durere-sosire la Departamentul de Urgență“ plus timpul petrecut de pacient în Departament până la stabilirea diagnosti cului și luarea deciziei de internare.

Un grup de 36,69% de pacienți au fost internați în primele 3 ore de la debut, iar 27,12%

în intervalul 3-6 ore. Prin urmare, două treimi dintre pacienți au fost internați în primele

6 ore de la debutul infarctului, respectiv în fereastra de timp optimă pentru inițierea unei terapii de reperfuzie coronariană. Alți 13,98% de pacienți au fost internați în intervalul 6-12 ore de la debut, iar 9,21% în intervalul 12-24 ore. În schimb, 13% pacienți au fost

internați după 24 de ore de la debutul infarctului (Fig. 33). Dintre aceștia, 75 pacienți (12%) au fost internați după trecerea a 7 zile de la debut (Fig 34).

Fig. 30

Fig. 31

MEDIANA DE TIMP ,,DEBUT DURERE – INTERNARE,,

INTERNARE

DEBUT

DURERE

0 240min

Fig. 32

Fig. 33

Fig. 34

MEDIANA DE TIMP ,,DEBUT INFARCT – INTERNARE,,

INTERNARE

FEMEI

INTERNARE

BĂRBAȚI

DEBUT

INFARCT

0 210min 280min

Fig. 35

Mediana timpului „debut infarct-internare” a fost net mai redusă la bărbați (210 minute)

comparativ cu timpul înregistrat la femei (280 minute) Fig. 35.

Aproximativ 40% dintre bărbați au fost internați în primele 3 ore de la debutul simptomelor (Fig. 36), față de numai 29% dintre femei (p < 0,0001) (Fig. 37).

După primele 3 ore raportul dintre bărbați/femei s-a inversat în „favoarea” femeilor.

Fig. 36

Fig.37

Pacienții vârstnici au prezentat un timp „debut infarct-internare” semnificativ mai lung

comparativ cu pacienții tineri. Astfel, 45% dintre pacienții sub 45 de ani și 44% dintre pacienții aparținând grupei de vârstă 45-59 de ani au fost internați în primele 3 ore de la debutul simptomelor, comparativ cu numai 34% dintre pacienții grupei de vârstă 60-74 ani și, respectiv, 26% dintre pacienții ale căror vârste depășeau 75 de ani (p < 0,0001 pentru comparația dintre fiecare dintre primele două grupe de vârstă cu fiecare dintre ultimele două grupe). Drept urmare, pacienții vârstnici au fost preponderenți în rândul celor internați după 6 ore de la debutul infarctului miocardic (figura 38).

Fig. 38

Timpul „internare – debut tratament”.

Momentul inițierii tratamentului specific pentru STEMI a fost considerată ora la care a debutat fie administrarea de trombolitice, fi e procedura de angioplastie primară, fie ora la care a început administrarea tratamentului convențional (de obicei ora de debut a terapiei anti coagulante).

Timpul scurs de la ora internării și până la inițierea tratamentului a fost înregistrat la 606

Pacienți (Fig. 39). Global, mediana timpului „internare-tratament“ a fost de 30 de minute. Tratamentul a debutat în primele 30 de minute de la internare la 45,47% de pacienți și în a doua jumătate de oră de la internare la 43,09% de pacienți (Fig. 40).

Fig. 39

Fig. 40

Au existat însă diferențe între subgrupurile de pacienți în ceea ce privește rapiditatea inițierii tratamentului. Astfel, tratamentul a debutat în primele 30 de minute la numai 42% dintre femei comparativ cu 47% dintre bărbați (p <0,0001) ( figura 41). S-a înregistrat, de asemenea, un „gradient“ dinspre pacienții tineri spre cei vârstnici: astfel, dacă 51% dintre pacienții sub 45 de ani au benefi ciat de inițierea terapiei în primele 30 de minute de la internare aceasta s-a întâmplat la numai 47% dintre pacienții aparținând grupei de vârstă 45-59 ani, la 44% dintre pacienții 60-74 ani și la 43% dintre pacienții cu vârste de peste 75 de ani ( figura 42).

Fig. 41

Fig.42

Diferențele dintre timpii „internare-inițierea tratamentului“ înregistrate la pacienții tratați convențional, cu trombolitice sau prin angioplastie primară sunt prezentate mai jos, într-un paragraf separat.

Factorii de risc coronarian.

Hipertensiunea arterială a fost cel mai frecvent factor de risc coronarian (52,36%) Fig. 43. Incidența hipertensiunii arteriale a fost semnificativ mai mare decât valoarea de 47,06% înregistrată pentru tabagism (p < 0,0001). La distanță, pe următoarele locuri s-au situat dislipidemia (39,44%), obezitatea (22,04%), diabetul zaharat (21,92%) și existența unui infarct în antecedentele pacientului (7,78%) (figura 44).

Fig.43

Fig. 44

Incidența factorilor de risc a fost însă diferită la pacienții aparținând diferitelor grupe de vârstă. Astfel, tabagismul a fost, de departe, cel mai frecvent factor de risc întâlnit până

la vârsta de 60 de ani. După această vârstă fumătorii „dispar” progresiv, iar hipertensiunea

arterială devine principalul factor de risc. Dislipidemia a fost cel de-al doilea factor de risc ca

frecvență până aproape de vârsta de 50 de ani, după care incidența ei a scăzut progresiv. Incidența diabetului zaharat s-a dublat între vârsta de 40 și 55 de ani. După această vârstă și până la 75 de ani aproximativ un sfert dintre pacienți au fost diabetici.

Localizarea infarctului de miocard.

La peste jumătate dintre pacienți localizarea infarctului de miocard a fost anterioară,

respectiv infarct anterior întins/anterior/anteroseptal/ lateral înalt (51,63%). La 48,37% dintre

pacienți localizarea a fost non-anterioară, respectiv infarct miocardic posteroinferior, inferior,

strict posterior sau posterolateral (figura 45).

Fig. 45

Clasa Killip la internare.

Clasa Killip la internare a fost menționată la 85,56% pacienți (Fig. 46) . Dintre

acești a, 68,34%de pacienți au fost încadrați în clasa Killip 1 , 17,65% în clasa Killip 2 ,

7,93% în clasa Killip 3 și 6,06% în clasa Killip 4 (figura 47).

Fig, 46

Fig. 47

Tratament.

1. Tratament convențional / tromboliză / angioplastie primară

Modalitatea de tratament aleasă de medici pentru un anumit pacient (tromboliză, angioplastie

primară sau tratament convențional) este prezentată în Fig. 48.

Aproape jumătate dintre cei 625 pacienți au fost tratați convențional, 37,07% au primit trombolitice, iar 12,93% au fost tratați prin angioplastie primară. La 19 de pacienți (9,44%) tipul de tratament nu a fost menționat. Dintre pacienții care au primit tratament trombolitic, 172 au primit acest tratament în prespital (74,13%) (Fig. 49).

Fig. 48

Fig. 49

Sunt prezentate, comparativ, principalele caracteristici demografice ale pacienților tratați convențional, cu trombolitice sau prin angioplastie primară. Pacienții tratați convențional au avut o medie de vârstă semnificativ mai mare, au fost într-o proporție semnificativ mai mare femei, au avut semnificativ mai frecvent infarct încadrabil în clasele Killip III sau IV și au avut un interval de timp scurs de la debutul infarctului și până la internare semnificativ mai mare comparativ cu cei tratați cu trombolitice sau prin angioplastie primară (p<0,0001 pentru toate comparațiile). În felul acesta, vârsta înaintată, clasa Killip mai severă, timpul mai lung „debut infarct-internare“ și sexul feminin apar ca fiind factori care au redus șansa pacienților respectivi de a fi tratați prin mijloace de reperfuzie.

Dacă incidența hipertensiunii arteriale a fost practic similară la cele trei grupe de pacienți,

numărul fumătorilor și al celor cu dislipidemie a fost mai redus în rândul pacienților cu tratament convențional (p<0,0001). De notat, procentul fumătorilor și al pacienților dislipidemici a fost semnificativ mai mare în grupul tratat prin angioplastie primară în comparație cu cei tratați cu trombolitice .

Dintre cei 232 de pacienți tratați cu trombolitice, 89 pacienți au primit streptokinază, 67 alteplază (tPA), 53 reteplază (rPA) și 19 tenecteplază (TNK). La 4 pacienți agentul trombolitic nu a putut fi identificat (de regulă datorită faptului că pacienții fuseseră incluși în studii clinice dublu-orb la care agentul fibrinolitic nu putea fi cunoscut).

Principalele caracteristici ale pacienților tratați cu tromboliti ce sunt prezentate în Fig.50.

Media de vârstă a pacienților tratați cu streptokinază a fost cu trei ani mai mare decât cea a

pacienților tratați cu alteplază sau reteplază și cu un an și jumătate mai mare decât cea a

pacienților tratați cu tenecteplază, diferențele fiind semnificative statistic (p < 0,0001). În felul acesta, procentul pacienților cu vârste de 75 de ani sau mai mari, (150 pacienți), a fost semnificativ mai mare în grupul pacienților tratați cu streptokinază (12,26%) comparativ cu cei tratați cu alteplază (6,87%), reteplază (6,87%) sau tenecteplază (8,50%) (Fig. 51). Incidența hipertensiunii arteriale, a tabagismului și a dislipidemiei a fost semnificativ mai redusă la pacienții tratați cu streptokinază comparativ cu cea înregistrată la pacienții tratați cu fibrinolitice specifice. Incidența diabetului zaharat a fost mai redusă la pacienții tratați cu streptokinază (18,74%) sau alteplază (17,17%) comparativ cu cei tratați cu reteplază (20,20%) sau tenecteplază (23,25%) Fig. 52. Global, nu au existat diferențe semnificative între cele patru grupuri de pacienți în ceea ce privește procentul de pacienți internați cu clasa Killip III și IV.

Se poate concluziona faptul că orientarea cardiologilor a fost către streptokinază la pacienții mai vârstnici și către fibrinolitice la pacienții mai tineri.

Pacienții tratați cu streptokinază nu au fost însă omogeni din punctul de vedere al regimului de administrare al acestei substanțe. Astfel, 5 pacienți au primit streptokinază 1,5 Megaunități (M.U.) perfuzate în 60 de minute, la 3 pacienți s-au administrat 1,5 M.U. în 30 de minute, la 2 pacienți 1,5 M.U. în 20 de minute, la 2 pacienți 0,75 M.U. în 10 minute (la 1 pacient s-a administrat o a doua doză de 0,75 M.U. în 10 minute dacă după 50 de minute nu au apărut semne ECG de reperfuzie coronariană), 2 pacienți au primit streptokinază 0,75 M.U. în 15-20 de minute, la 3 s-au administrat 0,75 M.U. în 60 de minute, iar la 2 pacienți a fost folosită o combinație de streptokinază cu alteplază (Fig. 53).

Dat fiind faptul că, așa cum am menționat mai sus, fibrinoliticele au fost introduse în practică mai târziu decât streptokinaza, am comparat mediile de vârstă și frecvența claselor Killip III și IV la pacienții tratați cu fibrinolitice în ultimii cinci ani de urmărire (2005 – 2009), interval de timp în care toți agenții fibrinolitici au fost utilizați, în paralel, la un număr mare de pacienți.

Fig. 50

Fig. 51

Fig. 52

Fig. 53

Cea mai mare medie de vârstă (62+/-13 ani) s-a înregistrat la pacienții tratați cu streptokinază

0,75 M.U. administrată în 10-15 minute. Cu excepția comparației cu regimul clasic de 1,5 M.U./60 minute, această medie de vârstă a fost semnificativ mai mare decât mediile înregistrate în celelalte subgrupuri (p=0,023 pentru comparația cu streptokinază 1,5 M.U./30 de minute și p < 0,0001 pentru comparațiile cu streptokinază 1,5 M.U./20 de minute și, respecti v, tPA, rPA și TNK). La rândul său, media de vârstă a pacienților tratați cu streptokinază 1,5 M.U./60 minute a fost semnificativ mai mare decât mediile de vârstă ale pacienților tratați cu streptokinază 1,5/20 min, rPA și tPA (p < 0,0001 pentru toate comparațiile) și comparati v cu TNK (p=0,005), dar nesemnificativ mai mare decât media de vârstă a pacienților tratați cu streptokinază 1,5 M.U./30 de minute (p=0,188). În sfârșit, vârsta pacienților tratați cu streptokinază 1,5 M.U./30 minute a fost nesemnificativ mai mare comparativ cu cea a pacienților tratați cu TNK, dar semnificativ mai ridicată comparativ cu pacienții tratați cu rPA, tPA (p<0,0001 pentru ambele comparații) sau cu cei tratați cu streptokinază 1,5M. U./20 minute (p=0,030). Acestea atestă faptul că, de teama complicațiilor hemoragice, medicii cardiologi au preferat la pacienții vârstnici fie jumătate din doza clasică de streptokinază administrată mai rapid, fie regimul clasic, lent, de streptokinază (1,5 MU/60 minute), în timp ce la pacienții mai tineri au fost administrate fi brinoliti ce fibrin-specifice sau un regim accelerat pentru doza clasică de streptokinază (1,5 M.U./20 minute).

De asemenea, regimul de streptokinază 0,75 M.U./10 minute a fost folosit mai frecvent la

pacienții aflați în clasa Killip III sau IV. Diferența a fost semnificativă pentru comparația efectuată între acest subgrup și pacienții tratați cu streptokinază 1,5 M.U./30 minute (p=0,027) și aproape de limita semnifi cației pentru comparațiile cu streptokinază 1,5M.U./20 minute (p=0,057) și TNK (p=0,067).

2. Anticoagulante, antiagregante plachetare, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și statine.

Rata de utilizare a principalelor clase de medicamente utilizate în tratamentul STEMI (anticoagulante, antiagregante plachetare, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, statine) a fost înregistrată corect la peste 85% dintre pacienți (cu limite de 85% pentru statine și 90% pentru anti agregante plachetare) (Fig. 54).

Fig. 54

Anti coagulante. Rata de administrare a anti coagulantelor la pacienții STEMI s-a situat,

relativ constant, în jurul valorii de 97,67%.

Anti agregante plachetare. Rata de administrare a anti agregantelor plachetare s-a menținut

constant în jurul valorii de 94,91%.

Utilizarea inhibitorilor de glicoproteină IIb/IIIa a fost modestă, chiar sub rata de utilizare a angioplastiei ca metodă de reperfuzie coronariană 1.02%.

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, beta-blocante și statine.

Rata globală de utilizare a beta-blocantelor, inhibitorilor de enzimă de conversie și a stati nelor a fost de 77,05%, 74,88% și, respectiv, 73,33% (Fig.55).

Fig. 55

Tabelul 15 ilustrează rata de administrare a principalelor medicamente utilizate în STEMI la

pacienții tratați convențional, cu tromboliti ce sau prin angioplastie primară. Pacienții cu tratament convențional au fost semnifi cativ mai rar tratați cu anti coagulante comparativ cu pacienții tratați cu trombolitice sau intervențional (p<0,0001). Diferența dintre pacienții tratați cu trombolitice și cei cu angioplastie primară nu a fost semnificativă. Rata de administrare a antiagregantelor plachetare a fost practic similară la pacienții fără tratament de reperfuzie în comparație cu cei tratați cu trombolitice (p=0,73), dar ambele valori au fost semnificativ mai reduse comparativ cu pacienții tratați intervențional (p<0,0001).

Tabelul 15 Rata de administrare a anti coagulantelor anti agregantelor plachetare, inhibitorilor enzimei de conversie ai angiotensinei (IECA), beta-blocantelor și statinelor la pacienții tratați convențional, cu trombolitice sau prin angioplastie primară

Tabelul 16 sintetizează rata de utilizare a medicației adjuvante terapiei trombolitice la pacienții tratați cu streptokinază și la pacienții tratați cu fi brinolitice fibrinspecifice. Se poate observa un „gradient“ ascendent dinspre streptokinază spre tenecteplază în ceea ce privește numărul de pacienți tratați cu combinația heparină urmată de enoxaparină, cu combinația aspirină plus clopidogrel, cu beta-blocante, inhibitori de enzimă de conversie ai angiotensinei și cu statine.

Tabelul 16. Rata de administrare a anti coagulantelor, a anti agregantelor plachetare,

beta-blocantelor, inhibitorilor enzimei de conversie ai angiotensinei și statinelor la

pacienții tratați cu trombolitice

Diferențele între pacienții aparținând celor patru grupuri au fost semnificative statistic

comparându-le pe perechi dinspre streptokinază spre tenecteplază (p < 0,0001 pentru toate

comparațiile). Una dintre explicații poate fi faptul că alteplaza, reteplaza și tenecteplaza au intrat progresiv în uz în România pe parcursul ultimului deceniu. Așa cum am arătat în paragrafele anterioare, rata de utilizare a streptokinazei s-a redus progresiv în ultimii 10 ani pe măsură ce alteplaza, reteplaza și tenecteplaza (în această ordine) au fost introduse în uzul curent. În același interval de timp ratele de utilizare ale beta-blocantelor, inhibitorilor enzimei de conversie, statinelor și a antiagregării duale (aspirină plus clopidogrel) au crescut progresiv. O altă explicație o poate constitui vârsta mai ridicată a pacienților tratați cu streptokinază, fapt care presupune existența mai multor contraindicații la acești pacienți pentru utilizarea medicamentelor adjuvante terapiei trombolitice.

3. Angiografie, angioplastie, stent post-infarct miocardic la pacienții tratați convențional sau cu trombolitice.

Rata globală de efectuare a coronarografiei, a angioplastiei coronariene și a montării de stent la pacienții STEMI tratați convențional sau cu trombolitice a fost de 13,05%, 6,94% și, respectiv, 6,13% (Fig. 56).

Fig. 56

Ratele de efectuare a coronarografiei, a angioplastiei coronariene și a stentării a fost similară

la pacienții cu tratament convențional și la pacienții tratați cu trombolitice ( Tabel 17 ).

Tabelul 17. Rata de efectuare a coronarografiei, a angioplastiei coronariene și a stentării.

Complicații majore.

Analiza complicațiilor STEMI a fost limitată la următoarele variabile: șocul cardiogen, insuficiența cardiacă, angina precoce postinfarct, hemoragiile majore, accidentele vasculare cerebrale și reinfarctizarea precoce ( Tabel 18).

Tabelul 18. Analiza complicațiilor STEMI funcție de șoc cardiogen, insuficiență cardiacă, angină post I.M., reinfarctizare, hemoragii majore, AVC (total).

Fig. 57 prezintă incidența principalelor complicații la pacienții pentru care datele au fost disponibile.

Astfel, șocul cardiogen dezvoltat după internarea pacienților a fost înregistrat la 139 din cei

514 pacienți la care datele au fost validate (27,04%, probabil subestimat). Incidența globală a insuficienței cardiace postinfarct a fost de 33,67%, valoare care trebuie considerată drept relativă, dat fiind faptul că existența insuficienței cardiace a fost evaluată pe criterii clinice.

151 din cei 502 pacienți validați au dezvoltat angina postinfarct (10,09%), iar115 din cei 490 pacienți validați au avut semne de reinfarctizare (30%). Hemoragiile majore au fost înregistrate la 11,44% dintre pacienții validați.

Fig. 57

Un număr de 68 de pacienți din cei 506 validați au fost raportați ca dezvoltând accident

vascular cerebral în cursul spitalizării (13,43%). Dintre aceștia 27 pacienti (39,70%) au fost raportați cu accident vascular hemoragic, 19 pacienti (27,94%) cu accident ischemic, la 17 pacienti accidentul a debutat ca fiind ischemic și s-a transformat ulterior în hemoragic (25%), iar la 5 pacienți tipul accidentului cerebral nu a fost precizat (7,35%) Fig. 58.

Fig. 58

Tabelul 19 prezintă distribuția principalelor complicații la pacienții tratați convențional, cu

trombolitice sau intervențional. S-au înregistrat diferențe între cele trei grupe în ceea ce privește incidența accidentelor vasculare cerebrale. Cum era de așteptat, incidența hemoragiilor majore a apărut ca fiind cea mai mare la pacienții cu tratament trombolitic (36,84%), semnificativ mai mare decât valoarea înregistrată la pacienții tratați convențional (14,93%, p<0,0001) și, aparent, nesemnificativ mai mare comparativ cu pacienții tratați intervențional (19,29%, p = 0,077). Diferența dintre incidențele hemoragiilor majore înregistrate la pacienții cu angioplastie primară și cei tratați convențional a fost semnificativă (p < 0,0001).

Angina pectorală postinfarct a fost semnificativ mai frecventă la pacienții cu tratament

trombolitic (30,46%), comparativ cu cei tratați convențional (21,19%, p < 0,0001) și cu pacienții tratați intervențional (7,28%, p<0,0001). Diferența dintre pacienții tratați convențional și cei tratați intervențional a fost, de asemenea, semnificativă (p < 0,0001). Rata reinfarctizărilor a fost similară la pacienții cu terapie trombolitică (27,82%) comparativ cu pacienții tratați prin angioplastie primară (31,3%, p<0,613), dar ambele valori au fost semnificativ mai mari comparativ cu rata de reinfarctizare înregistrată la pacienții tratați convențional (7,82%, p < 0,0001).

Tabelul 19. Incidența accidentelor vasculare cerebrale (A.V.C.) , a hemoragiilor majore , a anginei postinfarct și a reinfarctizărilor la pacienții STEMI, tratați convențional, cu trombolitice sau prin angioplastie primară.

Incidențele principalelor complicații post infarct la pacienții tratați cu diferite tipuri de

trombolitice sunt prezentate în tabelul 20. Incidența globală a accidentelor vasculare cerebrale la pacienții STEMI a fost de 4,41% pentru streptokinază, 8,82% (alteplază), 7,35% (reteplază) și 11,76% (tenecteplază). Statistic, diferența a fost semnificativă între tenecteplază și streptokinază (p = 0,0011), dar nu și pentru celelalte comparații între subgrupuri. Numărul mic de pacienți existenți, separat, în subgrupurile de accident vascular cerebral hemoragic, ischemic, ischemic transformat hemoragic și de tip necunoscut nu a permis o comparare stati stică între cele patru trombolitice.

Incidența hemoragiilor majore a fost de 8,77% (streptokinază), 7,01% (alteplază), 3,5%

(reteplază) și 10,52% (tenecteplază). Diferențele au fost semnificative pentru comparațiile

reteplază versus tenecteplază (p=0,002) și reteplază versus streptokinază (p=0,005).

Nu au fost înregistrate diferențe semnificative între streptokinază, alteplază și reteplază în

ceea ce privește incidența anginei pectorale post infarct (11,92%, 13,90% și, respectiv, 0,27%).

Aparent, angina post infarct a fost însă semnificativ mai rară la pacienții tratați cu tenecteplază (5,96%, p<0,003 comparativ cu streptokinaza, p<0,0001 comparativ cu alteplaza). Faptul ca reinfarctizarea a fost mai frecventă la pacienții STEMI tratați cu tenecteplază (10,43%) comparativ cu streptokinaza (7,82%), alteplaza (8,69%) și, respectiv, reteplaza (6,08%) „echilibrează” însă această diferență.

Repartiția procentuală a tratamentului administrat pacienților cu AVC, hemorahii majore, angină postinfarct, șoc cardiogen, reinfarctizare, este prezentată în Fig. 59.

Tabelul 20. Incidența accidentelor vasculare cerebrale (AVC), a hemoragiilor majore, a anginei post infarct, a șocului cardiogen și a reinfactizării, la pacienții STEMI, tratați cu diferite tipuri de trombolitice.

Fig. 59

Mortalitatea intraspitalicească.

Mortalitatea globală la cei 625 pacienți a fost de 11,79% (Fig 60).

Fig. 60

Mortalitatea intraspitalicească globală a fost de 15,31% la pacienții tratați convențional,

semnificativ mai mare decât valoarea de 9,16% înregistrată la pacienții cu terapie trombolitică și decât cea de 6,62% înregistrată la pacienții tratați intervențional (p<0,0001 pentru ambele comparații) Fig.61.

Fig. 61

Mortalitatea pacienților cu tromboliză pre-spital (n=172) a fost 9,4% (p=NS comparativ cu rata mortalității pacienților cu tromboliză în spital). Figura 67 ilustrează mortalitatea intraspitalicească anuală înregistrată la pacienții STEMI funcție de tipul de tratament administrat (convențional, tromboliză sau angioplastie primară).

Dat fiind faptul că atât fibrinoliticele fibrin-specifice, cât și angioplastia primară au ajuns să fie folosite cu o frecvență mai mare în practica de fiecare zi, am făcut și o analiză separată a mortalității intraspitalicești. Reamintim aici că regimurile de streptokinază 0,75 M.U./10 min, 1,5 M.U./60 min. și 1,5 M.U./30 min. au fost administrate la pacienți semnificativ mai vârstnici comparativ cu pacienții tratați cu substanțe fibrin-specifice, cu streptokinază 1,5 M.U./20 min. sau prin angioplastie primară. Mortalitatea intraspitalicească globală a fost practic similară la pacienții tratați cu angioplastie primară comparativ cu cei tratați cu fibrinolitice fibrin-specifice sau cu streptokinază 1,5 M.U./20 min. sau 0,75 M.U./10 min., dar semnificativ mai redusă în comparație cu pacienții care au primit streptokinază în regimuri lente (1,5 M.U./60 min. sau 1,5 M.U./30 min. p=0,014 și, respectiv, p< 0,0001).

Pentru pacienții tratați cu substanțe fibrinolitice, diferențele au apărut semnificative numai pentru streptokinază 1,5 M.U./30 min. în comparație cu reteplază (p < 0,0001), alteplaza (p=0,004) și streptokinază 1,5 M.U./20 min. (p=0,008). Diferențele au apărut semnificative și pentru subgrupurile de pacienți 15-74 ani (p= 0,003, p=0,042 și, respecti v, p=0,011). Pentru pacienții cu vârste sub 75 de ani diferența a fost la limita semnificației pentru comparația streptokinază 1,5 M.U./60 min. versus streptokinază 1,5 M.U./20 min. (p=0,050). Pentru pacienții cu vârste de peste 75 de ani diferențele de mortalitate nu au fost semnificative pentru nici una dintre comparații.

Este important de subliniat aici că lipsa de semnificație statistică pentru unele comparații în

ciuda unor diferențe procentuale aparent importante se datorează, posibil, numărului relativ mic de pacienți din subgrupuri, cu excepția pacienților tratați prin angioplastie primară.

La 30 de zile după prevalența acută de deces, au fost întâlnite reinfarctul, ischemia recurentă și insuficiența cardiacă severă la 8,17% dintre pacienți în grupa A, 2,8% la grupa B, 3,29% la grupa C și 11,11% la grupa D (Fig.62).

Fig. 62

DISCUȚII:

Datele preliminare de la registrul RO-STEMI, primul registru român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST au fost recent publicate [17]. RO-STEMI a analizat 19510 pacienți cu infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST de la 43 de centre românești în perioada 1997-2009, pacienți care au fost menționați la tratamentul convențional, tromboliză sau PCI primară. Introdusă pentru prima dată în registru român în anul 2002, PCI primară este fost efectuată numai în 18,08% pacienții RO-STEMI în perioada 2006-2009, ceea ce conduce la o rată a mortalității inferioară în comparație cu perioada 2002-2005 (10,83% vs 13,73%, p <0,0001) [18]

În studiul nostru, cel mai mare procent de pacienți a fost menționat la PCI primară (57, 12%).

Mai mult decât atât, rezultatele noastre au demonstrat că la aproximativ 30 de zile după evenimentul coronarian acut, grupele B (grupa cu PCI primară) și C (grupa cu PCI <24 ore) au întâmpinat o rată inferioară a decesului, reinfarctului, ischemiei recurente sau insuficienței cardiace severe, respectiv 2,8% și 3,29% în comparatie cu grupa cu tromboliză în monoterapie (11,11%) sau grupa de pacienți fără o abordare imediată de revascularizare (8,17%). Acesta este principalul argument care susține calea pentru îngrijirea pacienților cu infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST în clinica noastră, calea care stipulează că, dacă PCI primară nu poate fi efectuată în mai puțin de 2 ore de la debutul simptomelor, pacienții trebuie să primească terapie trombolitică și apoi, ar trebui să fie menționați la PCI in 24 de ore de la debutul simptomelor.

Pe baza datelor deja discutate [5], aceeași strategie a fost adoptată de către Sanchez et al, în Spitalul General Universitario Gregorio Maranon și în clinica acestuia [19]. De asemenea, într-o meta-analiză efectuată de Collet et al., și bazată pe 1508 pacienți, rezultatele au demonstrat faptul că angioplastia sistematică care urmează imediat după tromboliză a scăzut riscul de deces sau de reinfarct cu 48%, comparativ cu o strategie conservatoare [20]. Rezultatele studiului CARESS care a inclus 600 de pacienți tratați într-un centrul non intervențional cu jumătate de doză de reteplază și abciximab, a demonstrat, de asemenea că, angioplastia imediat după transferul comparativ cu angioplastie de salvare (în cazul ridicării persistente a segmentului ST sau a deteriorării clinice) a scăzut cu 60% incidența de 30 de zile combinată cu deces, infarct recurent sau ischemie refractară (4,4% față de 10,7%, p = 0,0004), fără a crește riscul de sângerări majore sau accident vascular cerebral.[21] Pe de altă parte, beneficiile PCI timpurii de rutină post-tromboliză vs PCI primară trebuie încă să fie clar stabilite, studiul în curs de desfășurare GRACIA-4 fiind cel care va compara eficacitatea clinică a PCI primară față de tratamentul trombolitic urmat de PCI la pacienții cu STEMI.

CONCLUZII:

Ținând cont de aceste date, studiul nostru a demonstrat o eficacitate superioară a PCI primară, precum și a terapiei cu trombolitice, urmată de PCI în mai puțin de 24 de ore pe punctul final primar de 30 de zile (deces, reinfarct, ischemie recurentă și insuficiență cardiacă severă), apoi tratamentul trombolitic în monoterapie la pacienții cu infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST.

De asemenea, în speranța de îmbunătățire a ratelor de mortalitate după infarctul miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST, noi susținem utilizarea constantă a unei terapii trombolitice atunci când interval de timp estimat de la debutul durerii până la umflarea balonului este mai mare de 2 ore, procedura urmată, dacă este posibil, de intervenția coronariană primară timpurie de rutină în mai puțin de 24 de ore de la debutul simptomelor.

LIMITELE STUDIULUI: Studiul nostru a analizat un număr mic de pacienți. De asemenea, pe termen lung, remodelarea ventriculară și beneficiile asupra funcției ventriculului stâng nu au fost analizate, de vreme ce studiul nostru a luat în considerare numai evenimente cardiovasculare majore (deces, reinfarct, ischemie recurentă și insuficiență cardiacă severă) după infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST pe termen scurt (30 zile).

Figura 63. Infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST la 3 ore de la debutul simptomelor. Artera coronară dreaptă (RCA), flux TIMI 0 înainte de angioplastie a fost efectuată în Figura 63c. Artera coronară dreapta după PTCA (PCI primară), flux TIMI III

Figura 63a.

Figura 63b.

Figura 63c.

Figura 64. Infarct miocardic acut inferior și anterior cu supradenivelarea segmentului ST , caz în care tromboliză a fost efectuată la 2 ore de la debutul simptomelor, urmată de PCI la 6 ore de la debutul simptomelor (PTCA privind RCA și LAD) Figura 64a. RCA, distal flux TIMI III înainte de angioplastie Figura 64b. TIMI II flux la nivelul arterei anterioare stângi descendent (LAD) înainte de angioplastie Figura 64c. RCA după PTCA, flux TIMI III figura 64d. LAD după PTCA, flux TIMI III

Figura 64a

Figura 64b

Figura 64c

Figura 64d

Analiza costurilor terapiilor din infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST

Valoarea tratamentului trombolitic pentru pacientii cu infarct miocardic acut a fost clar stabilită. Pentru a identifica abordarea trombolitică care produce, cel mai eficient, permeabilitatea sustinută a arterei de infarct și îmbunătățește supraviețuirea, cercetătorii pentru utilizarea globală a Streptokinazei și pentru activatorul tisular de plasminogen pentru arterele coronariene obstruate (GUSTO) au comparat patru regimuri diferite: activator tisular accelerat de plasmogen (t-PA), streptokinaza cu heparină intravenoasă, streptokinază cu heparina subcutanată, și o combinație de t-PA și streptokinază.("Accelerat" se referă la administrarea de t-PA într-o perioadă de 11 / 2 ore – cu două treimi din doza administrată în primele 30 de minute – mai degrabă decât perioada convențională de 3 ore.) Acest studiu a constatat o scădere statistică relativ semnificativă de 15 % și o scădere absolută de 1% din mortalitatea la 30 zile la toate cauzele pentru tratament cu t-PA accelerat, în comparație cu regimurile cu streptokinază cumulată (ratele mortalității pentru care nu au fost semnificativ diferite una de cealaltă). În plus, t-PA-ul a redus riscul de deces în fiecare dintre subgrupele studiate. Unii observatori s-au intrebat dacă ratele imbunatățite de supraviețuire observate în studiul GUSTO merită, sunt demne de costurile suplimentare substanțiale ale t-PA-ului. A fost efectuată o analiză pentru a compara valoarea tratamentului cu t-PA cu cel al tratamentului cu streptokinază pe baza informațiilor asupra mortalității și utilizarea resurselor de la studiul GUSTO și a datelor detaliate cu privire la utilizarea resurselor medicale și la calitatea de viață al unui subgrup aleatoriu din grupul GUSTO care locuiesc în Statele Unite ale Americii.

Metode

Analiza a comparat t-PA-ul accelerat cu streptokinaza folosind datele din studiul GUSTO: Detalii de la 1 an de supravietuire pentru toti cei 41,021 de pacienti implicați in studiu, datele cu privire la utilizarea resurselor medicale în timpul spitalizării inițiale pentru toti cei 23,105 pacienti din SUA, și de date pe un eșantion aleatoriu prospectiv de 2600 pacienti din SUA care au participat la interviuri structurate prin telefon 30 de zile, 6 luni, si respectiv 12 luni după înscriere utilizării resurselor medicale și a calității vieții. Costurile și beneficiile speciale analizate variază în funcție de perspectiva studiului. În economia medicală, analiza poate fi construită pentru a reflecta punctul de vedere al societății în ansamblu, contribuabili, furnizori de asistență medicală, sau pacienți . În studiul de față, a fost folosit un punct de vedere social pentru a identifica costurile relevante, deși nu au fost incluse nici costurile indirecte (de exemplu, timpul pierdut de la locul de muncă) și nici cele nonmedicale. Eficacitatea a fost măsurată în termeni de speranță de viață în plus, precum și efectele tratamentelor asupra calității vieții pacienților au fost examinate într-o analiză de sensibilitate. Atât supraviețuirea cât și costurile au fost reduse continuu la o rată anuală de 5%, în concordanță cu practicile conventionale. Au fost efectuate analize mai ample de sensibilitate. Raporturile au fost exprimate ca și costuri suplimentare pe durata vieții necesare pentru a adăuga un an suplimentar de viață cu tratamentul t-PA în raport cu tratamentul cu streptokinază. Rapoartele au indicat costuri mai puține.

Determinarea costurilor

Costurile spitalizării inițiale (inclusiv cheltuielile cu transportul între spitale) au fost calculate în două moduri: din estimările costurilor totale (costurile variabile plus costurile fixe) din sistemul de calcul al costurilor Duke Transition One, și din ratele de rambursare ale Medicare. Sistemul Transition One estimează costurile de spitalizare folosind o analiză ascendentă care se bazează pe resursele consumate și pe prețurile unitare pentru aceste resurse.

Și costurile agenților trombolitici au fost calculate tot în două moduri: din media din cartea Drug Topics Red Book aferentă anului 1993 pentru prețuri en-gros, și din costurile medii ale medicamentelor în 16 spitale GUSTO selectate aleatoriu (2 spitale în fiecare regiune geografică GUSTO) . Prețul mediu din cartea Red Book al 1,5 milioane de unități de streptokinază a fost de $ 320; prețul a 100 mg de t-PA a fost 2,750 dolari. Costul mediu pentru 16 spitale GUSTO a fost de 270 dolari pentru 1,5 milioane de unități de streptokinază și de 2,216 dolari pentru 100 mg de t-PA. Am presupus că atât costurile prelucrării și preparării în farmacie cât și costurile de administrare a medicamentelor ar fi echivalente pentru cele două regimuri terapeutice. În cazul costurilor pentru spitalizare doar pentru urmărirea cazurilor, au fost folosite ratele de rambursare Medicare DRG pentru Carolina de Nord. Procedurile raportate de spitalizare și revascularizare au fost verificate împreună cu instituțiile competente. Onorariile doctorilor atât pentru spitalizarea inițială cât și pentru cea de urmărire au fost preluate din schema Medicare pentru onorarii pentru Carolina de Nord. Pentru analiza primară, costurile marginale au inclus doar costurile cumulative pentru spital și doctori pentru primul an după tratament. Deoarece nu au existat date empirice cu privire la cheltuielile după un an, în analiza primară s-a presupus că nu există nici o diferență semnificativă între grupurile de tratament după un an. Toate costurile au fost exprimate în dolari, raportate la anul 1993.

Estimarea de supraviețuire

Pentru a estima ratele de supravietuire după sfârșitul perioadei de urmărire în studiul GUSTO, analiza primară a presupus că riscul de deces după un an nu a depins de agenții trombolitici primiți (de exemplu, curbele de supraviețuire a două grupuri de tratament au fost paralele), precum și faptul că modelul pacienților de supraviețuire pe termen lung a fost tipic pentru faza cronică, stabilă a bolilor coronariene. Pentru a reprezenta acel model, a fost construit un model al regresiei hazardului proporțional (modelul lui Cox) bazat pe experiența a 4379 pacienți în Baza de date Duke a persoanelor cu boli cardiovasculare cu infarct miocardic între 1971 și 1992 care au avut fie unde patologice Q pe o electrocardiogramă standard cu 12 derivații sau o anomalie focală a mobilității peretelui pe o ventriculogramă stânga și care au supraviețuit cel puțin un an. Acest model de supraviețuire a fost utilizat pentru a extinde datele de 1 an de supravietuire cu o perioadă suplimentară de 14 ani. Pentru acest model, au fost selectate covariabilele care au fost disponibile in baza de date GUSTO, inclusiv vârsta, sexul, locația infarctului. Deoarece, în datele Duke, aproximativ 20% dintre pacienți au fost în viață la ultima urmărire, a fost utilizată o funcție Gompertz pentru a extrapola coada curbei de supraviețuire. Folosind abordarea de modelare a compusului, am generat curbele de supraviețuire pe parcursul vieții pentru grupurile de tratament, cât și speranțele de viață calculate ca aria de sub fiecare curbă. Creșterea speranței de viață pentru grupul t-PA a fost astfel reprezentată de diferența dintre zonele aflate sub două curbe.

Analize de sensibilitate

Analize extensive de sensibilitate au fost efectuate în scopul de a găsi valorile de prag pentru variabile ale modelului, care ar duce la un raport de mai mult de 50,000 de dolari pe an de viață salvată. Am variat atât supraviețuirea cât și costurile atât pe termen scurt cât și pe termen lung pentru grupul t-PA, costurile și consecințele negative asupra sănătății ale riscului crescut de accident vascular cerebral invalidant asociat cu t-PA, și greutățile de utilitate pe care le-am folosit pentru a reflecta atitudinea pacienților față de starea lor actuală de sănătate.

Utilitate

Utilitatea (un număr de 0 la 100 pacienți care rezumă valoarea atașa la starea lor actuală de sănătate), a fost măsurată în interviuri telefonice structurate după un an de tratament. Pacienții au fost interogați, într-o serie de întrebări, la cât din speranța lor de viață actuală – presupusă a fi de 10 ani în starea lor actuală de sănătate – ar fi dispuși să renunțe, în scopul de a trăi anii care le-au rămas în condiții de sănătate perfectă.

Analiza subgrupului

A fost calculată valoarea comparativă pentru tratamentul cu t-PA în loc de streptokinază pentru opt subgrupuri clinice definite prin vârsta pacientului (până la 40 de ani, de la 41 la 60 de ani, de la 61 la 75 de ani, sau mai mult de 75 de ani) și locul de amplasare a infarctului (anterior sau inferior). Într-o analiză de regresie liniară, nici vârsta dar nici locul infarctului nu a avut o asociere identificabilă cu costurile în primul an după tratament. Prin urmare, am folosit diferențele de cost din analiza noastră primară în calculul valorilor e pentru cele opt subgrupuri.

Analiza statistică

Analizele în intenția de tratament a datelor de bază, a celor după șase luni și a celor după un an au fost efectuate cu un test chi pătrat pentru variabile discrete și printr-un test Wilcoxon a sumei rangurilor pentru variabilele continue.

Rezultate

Analiza primară

Costuri

Consumul de resurse în primul an a fost, în general, similar atât în grupul cu streptokinază cât și în cel cu t-PA. A existat totuși o utilizare ușor crescută a cateterelor arterei pulmonare la pacienții care au primit streptokinază în timpul spitalizării inițiale (20%, fata de 18% in grupul de t-PA, p = 0,002). A existat o tendință către angioplastia coronariana transluminala percutana în grupul cu t-PA (3% față de 2%, p = 0,03) și mai multe perioade de respitalizare (19% față de 15%, p = 0,06) de la șase luni la un an după înregistrare . La momentul ieșirii inițiale din spital nu a existat nici o diferență între două grupuri de tratament în ceea ce privește ratele de utilizare a oricăreia dintre principalele clase de medicamente cardiace. Costurile medicale estimate cumulate (costurile de spitalizare, plus tarifele pentru medici), la un an, fără costul agentului trombolitic, în medie de 24,575 dolari pentru pacienții tratați cu streptokinază și 24,990 dolari pentru pacienții tratați cu t-PA. Atunci când au fost adăugate costurile medicamentelor din Red Book pentru agentul trombotic costurile marginale, neactualizate pentru fiecare pacient care a primit t-PA au fost de 2,845 dolari. Analiza primară nu a presupus creșterea costurilor pentru grupul cu t-PA după primul an.

Speranța de viață

Supraviețuirea la 30 de zile a fost 92.7 % în grupul cu streptokinază și respectiv de 93.7% în grupul cu t-PA (P = 0,001), și 89.9% și respectiv 91,0%, după un an (p = 0,006). A fost proiectat o speranță de viață din momentul înscrierii în studiul GUSTO de 15.27 ani pentru pacienții tratați cu streptokinază și respectiv de 15.41 ani pentru pacienții tratați cu t-PA, sau o creștere neactualizată a speranței de viață pentru grupul cu t-PA de 0.14 pe an pe pacient (de exemplu, 14 ani suplimentari de viață pe 100 de pacienți tratați cu t-PA)

Cu o speranță de viață crescută în grupul cu t-PA de 0,14 an de viață pentru fiecare pacient, un cost mai mare de 2,845 dolari per pacient, și o rată de reducere de 5%, raportul comparativ primar pentru utilizarea de t-PA în loc streptokinază a fost de 32,678 dolari pe an de viață salvată. Substituind media costurilor medicamentlor trombolitice la spitalele din studiul GUSTO pentru prețurile en-gros din Red Book în analiza noastră primară au dus la o valoare de 27,115 dolari pe an de viață salvată. Dacă s-ar folosi cotele de rambursare Medicare DRG pentru spitalizarea inițială, mai degrabă decât costurile din Duke Transition One, s-ar păstra prețurile din Red Book pentru medicamentele trombolitice, și s-ar păstra toți ceilalți factori neschimbați, creșterea costurilor pentru pacienții tratați cu t-PA ar fi fost de 3,154 dolari și raportul cost-eficacitate a devenit 36,218 dolari pe an de viață salvată. Substituind prețurile GUSTO pentru medicamentele trombolitice în acest calcul din urmă a redus costul suplimentar al tratamentului cu t-PA la 2,670 dolari și a redus valoarea la 30,655 dolari pe an de viață salvată.

Analizele de sensibilitate

Diferențele într-un an de supraviețuire

Intervalul de încredere de 95% pentru creșterea cu 1,1% într-un an de supraviețuire în rândul pacienților din grupul cu t-PA a fost de la 0,46% la 1.74%, un interval care ar produce raporturi cost-eficacitate de 71.039 dolari la 18.781 dolari pe an de viață câștigat.

Diferențele în supraviețuirea pe termen lung

Speranța reală de viață a subiecților ar putea diferi de valoarea prezisă, în modelul nostru de aproximativ 15 ani. În plus, curbele de supraviețuire pot fi în acord sau în dezacord după un an. Fie reducând speranța de viață fie făcând în așa fel încât curbele de supraviețuire să conveargă ar reduce anii suplimentari ai vieții salvate prin tratamentul cu t-PA

Cu o rată de reducere de 5%, raportul cost-eficacitate s-ar ridica la o valoare mai mare de 50,000 dolari în cazul în care numărul de ani de viață câștigați prin tratamentul cu t-PA ar scădea sub 7 ani neactualizați pe 100 de pacienți, și s-ar ridica la o valoare mai mare de 100,000 de dolari pe an de viață câștigat, dacă numărul de ani de viață câștigați neactualizată pe 100 de pacienți ar scădea sub 3. Reducerea valoarii costurilor și beneficiilor viitoare reduce valoarea lor actuală. În cazul în care costurile și anii crescuți de viață nu ar fi deloc reduse, raportul primar cost-eficacitate în studiul nostru ar fi de 20,468 dolari pe an de viață câștigat: totuși, în cazul în care s-ar folosi o rată de discount de 10%, raportul cost-eficacitate ar crește la o valoare de 47,337 dolari pe an de viață câștigat.

Diferențele de cost în primul an

Deși diferența în costurile conexe între streptokinază și t-PA (fără costul medicamentului propriu-zis) nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, variațiile în creșterea costurilor asociate cu tratamentul cu t-PA au influențat raportul cost-eficacitate O valoare de 50,000 de dolari este atinsă atunci când costul suplimentar al tratamentului cu t-PA, inclusiv costul medicamentelor trombolitice, depaseste 4,350 dolari per pacient (53 la sută mai mare decât costul calculat în analiza primară). În cazul în care costul suplimentar al utilizării de t-PA ar fi de 2,000 dolari, raportul cost-eficiență ar fi de 27,736 dolari pe an de viață câștigat. În cazul în care costurile medicamentelor ar fost cele tipice în Europa (aproximativ $ 1,000 pentru 100 mg de t-PA și 200 de dolari pentru 1,5 milioane de unități de streptokinază), raportul cost-eficiență ar fi de 13,943 dolari pe an de viață câștigat.

Diferențele de cost după un an

În analiza primară, nu s-a presupus nici o diferență de cost dintre t-PA și streptokinaza după primul an de la tratament. Într-un subgrup aleatoriu de pacienti din SUA, am observat un cost crescut mediu per pacient pentru grupul cu t-PA între șase luni și un an de $ 508 (P = 0.38). Deși nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, am folosit această cifră pentru a estima creșterea posibilă a costurilor pe termen lung pentru subiecții care au supraviețuit după un an de la tratament. Dacă analizăm această cifră la 1,016 dolari pe an, costurile viitoare cu discount la 5% pe an, și dacă calculăm pe baza speranței medii de viață a pacientului GUSTO de (15 ani), o suplimentare de $ 9,975 se adaugă la costurile asociate cu t-PA, obținându-se un raport treptat cost-eficacitate raportului de 147,333 dolari pe an de viață câștigat. În cazul în care nivelul crescut al costului continuă pentru doar al doilea an după tratament, atunci raportul cost-eficiență ar fi de aproximativ 44,000 dolari. În cazul în care costurile mai mari continuă în timpul celui de-al treilea an de urmărire, raportul cost-eficiență ar fi de aproximativ 55,300 dolari pe an de viață câștigat.

Calitatea vieții

La un an, greutatea medie de utilitate, măsurată în interviuri a fost 0.90 pentru ambele grupuri de tratament. Acestea fiind spuse, pacientii au fost ipotetic dispuși să facă schimb cu 10 ani de viață în starea lor actuală de sănătate pentru 9 ani de sănătate excelentă. Ponderarea a crescut supraviețuirea in ambele grupuri și acest factor a dus la un raport cost-eficiență de 36,402 dolari pe an de viață câștigat ajustat cu calitatea vieții.

Riscul crescut de accident vascular cerebral

În primele 30 de zile după tratament în studiul GUSTO, t-PA a produs o creștere netă de un accident vascular cerebral nonfatal incapacitant la 1000 de pacienți tratați, în comparație cu rata de accident vascular cerebral cu streptokinase. Dacă incapacitarea nefatală este considerată un punct final echivalent cu moartea în spital, atunci creșterea speranței de viață estimată pentru grupul cu t-PA în modelul nostru se reduce la 0.13 ani neactualizați per pacient, și raportul primar cost-eficacitate crește la 35,538 dolari.

Costurile pentru îngrijirea supravietuitorilor în urma accidentului vascular cerebral in primul an după tratament au fost incluse în analiza noastră primară. Într-o analiză de sensibilitate, am presupus ca pacientii cu accident vascular cerebral care au fost într-un spital de reabilitare sau în programul de ingrijire medicala la domiciliu după un an de tratament (12 la suta din supravietuitori în urma accidentului vascular cerebral) ar suportă costurile unor astfel de îngrijiri (un cost mediu zilnic de 1,212 dolari pentru îngrijirea într-un spital de reabilitare și 155 dolari pentru asistență medicală de îngrijire la domiciliu) pentru ceea ce a mai rămas din speranța lor de viață. Alocarea acestor costuri suplimentare la grupul cu t-PA, pe baza unui accident vascular cerebral incapacitant suplimentar nonfatal la 1000 pacienți, și numărarea accidentelor vasculare cerebrale incapacitante având ca echivalent punct final decesul în spital, duc la un raport cost-eficiență de 36,238 dolari. Dacă fiecare accident vascular cerebral suplimentar incapacitant in grupul cu t-PA necesită îngrijire și asistență la domiciliu pentru o medie de 15 ani, atunci raportul cost-eficiență ar fi de 42,400 dolari.

Analizele subgrupurilor

A fost calculat raporturile elementare rentabile pentru opt subgrupuri clinice definite în funcție de vârsta și de localizarea infarctului. Numărul de ani de viață adăugați de tratamentul cu t-PA a fost mai mare pentru pacienții mai în vârstă decât pentru pacienții mai tineri și mai mare în cazul infarctul miocardic anterior decât pentru cel inferior. Pentru pacienții cu infarct miocardic anterior, raporturile rentabile de mai sus au fost de 50,000 dolari numai pentru subiecții cu vârsta de 40 de ani sau mai tineri. Pentru pacienții cu infarct miocardic inferior, valorile au fost mai mari de 50,000 dolari pentru subiecții de până la 60 de ani.

Discuție

Substituția t-PA-ului accelerat cu streptokinază în tratamentul infarctului miocardic acut a dus la beneficii sporite de sănătate, la un cost comparabil cu cele din alte tratamente scumpe considerate de rutină pe plan internațional. Punctele de reper față de care raportul mediu comparativ rentabil al t-PA (32,678 dolari pe an de viață câștigat) poate fi măsurat includ cele ale interventiilor chirurgicale de bypass coronarian, în comparație cu tratamentul medical folosit pentru boala arterei coronare stângi (7,000 dolari pe an de viață câștigat) , cele ale terapiei medicale, în comparație cu nici un fel de tratament pentru hipertensiune arterială severă (20,000 de dolari pe an de viață câștigat), și cele ale hemodializei, comparativ cu nici o dializă pentru insuficiența renală cronică (35,000 dolari pe an de viață câștigat). Limita superioară pentru un raport rentabil acceptabil rămâne controversată, dar valorile mai mari de 100,000 de dolari pe an de viață salvată, în general, sunt considerate prea mari. Majoritatea analizelor economice anterioare ale tratamentelor trombolitice au comparat tratamentul cu lipsa tratamentului, și nu a comparat agenții diferiți. Câteva încercări anterioare de a examina eficiența costurilor incrementale ale t-PA-ului în raport cu streptokinaza au făcut supoziții care sunt nepotrivite în lumina concluziilor studiului GUSTO. Cu toate acestea, Naylor et al. a constatat ca tratamentul cu t-PA a fost rentabil, argumentând, în acest sens, că efectul benefic al medicamentelor asupra ratei de supraviețuire, comparativ cu streptokinaza, a fost susținut timp de cinci ani.

Analize de sensibilitate

Analiza noastră de sensibilitate a examinat efectele modificării ipotezelor-cheie ale analizei rentabile, cum ar fi estimarea noastră de 14 ani de viață câștigați pe 100 de pacienți tratați cu t-PA. Această estimare a fost bazată pe modelul nostru de supraviețuire, pe creșterea într-un an de supravietuire observată la pacienții tratați cu t-PA, în comparație cu cei tratați cu streptokinază, și pe presupunerea că curbele de supraviețuire pentru cele două grupuri de tratament vor rămâne paralele, după un an. Ipoteza că curbele de supraviețuire vor rămâne paralele este susținută de concluziile altor studii care indică faptul că beneficiul trombolizei este susținut prin intermediul a cinci ani de urmărire. În analiza de sensibilitate a creșterii asumate în supraviețuire, raportul prag rentabil de 50,000 de dolari pe an de viață câștigat nu a fost depășit până când supravietuirea crescută pentru grupul cu t-PA a scăzut sub 7 ani din viață adăugată la 100 de pacienți tratați; valoarea prag de 100,000 de dolari pe an de viață câștigat nu a fost atinsă decât atunci când anii adăugați de viață la 100 de pacienți tratați nu au scăzut sub nivelul de 3.

Rezultatele nu au fost sensibile la modificări ale estimărilor costurilor. Numai în cazul în care creșterea costurilor atribuite tratamentului cu t-PA în timpul primului an a fost de 1,5 ori mai mare decât valoarea utilizată în studiu, raportul cost-eficiență rezultat a depășit 50,000 de dolari pe an de viață câștigat. În cazul în care pacienții care au primit t-PA au fost presupuși a avea în continuare costuri suplimentare de aproximativ 1,100 dolari pe an (o cifră proiectată de la diferența nesemnificativă de cost observată în al doilea semestru de urmărire) iar după cel de-al doilea an de urmărire raportul cost-eficiență a ajuns mai mare de 50,000 $. Cu toate acestea, nu există niciun temei în datele empirice din studiul GUSTO pentru a preconiza astfel de diferențe de cost pe termen lung între cele două tratamente.

Importanța atacurilor incapacitante

O problemă importantă o reprezintă măsura în care accidentele vasculare cerebrale hemoragice suplimentare produse de t-PA pot anula o parte din creșterea observată în supraviețuire, făcând astfel ca t-PA-ul să fie mai puțin atractiv și mai puțin rentabil.Cu toate acestea, chiar si ipotezele cele mai nefavorabile despre atacurile cerebrale vasculare incapacitante nefatale – conform cărora pacientii cu accidente vasculare cerebrale nu au înregistrat nici o creștere a supraviețuirii din cauza t-PA-ului și că fiecare pacient ar necesita 15 ani de îngrijire instituțională – a crescut doar moderat raportul rentabil (până la $ 42,400), pentru că aceste costuri au fost suportate de doar 1 pacient la 1000 din cei care au primit t-PA.

Analizele subgrupurilor

Ca și în cazul studiului principal GUSTO, analizele noastre făcute asupra fiecărui subgrup ar trebui să fie interpretate cu mare atenție. Pentru cele mai multe dintre cele opt subgrupuri care au fost studiate, definite în funcție de vârsta și de locul infarctului, raportul cost-eficiență a fost mai scăzut decât referința noastră de 50,000 de dolari pe an de viață câștigat. Raporturile cost-eficiență au fost mai puțin favorabile pentru pacienții cu vârsta de 40 de ani sau mai tineri și pentru pacienții cu vârsta de 60 ani sau mai tineri, cu infarcturi pe peretele inferior, deoarece aceste grupuri au înregistrat cele mai scăzute rate de mortalitate la un an și cele mai mici creșteri ale supraviețuirii din cauza tratamentului cu t-PA. În studiul nostru, am calculat speranța de viață a subgrupurilor tratate pe baza modelului nostru de supraviețuire, mai degrabă decât datele empirice pe termen scurt pentru fiecare subgrup. Această tehnică a oferit estimări mai stabile și mai consistente decât abordarea alternativă.

Concluzii

Înlocuirea de rutină a t-PA-ului accelerat cu streptokinază în tratamentul a aproximativ 250,000 de pacienti eligibili care au infarct miocardic acut in Statele Unite in fiecare an ar fi cost-eficientă din punct de vedere al criteriilor obișnuite. Aceasta ar costa națiunea aproximativ 500 milioane dolari în fiecare an, dar ar oferi, de asemenea, 3.5 milioane ani suplimentar de viață pentru pacienți după infarctul miocardic.Analiza poate oferi informații și chiar influența decizia conform căreia aceasta ar trebui să devină standard de ingrijire in Statele Unite, dar toate acestea stau la latitudinea societății însăși.

Referințe:

Van de Werf F, Bax J, Betriu A, Blomstrom-Lundqvist C, Crea F, Falk V,Filippatos G, Fox K, Huber K, Kastrati A, Rosengren A, Steg PG, Tubaro M,Verheugt F, Weidinger F, Weis M, ESC Committee for Practice Guidelines(CPG), Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G,Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U,Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Silber S, Aguirre FV,Al-Attar N, Alegria E, Andreotti F, Benzer W, Breithardt O, Danchin N, DiMario C, Dudek D, Gulba D, Halvorsen S, Kaufmann P, Kornowski R, Lip GY,Rutten F. Management of acute myocardial infarction in patients presentingwith persistent ST-segment elevation: the task force on the management ofST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology.Eur Heart J 2008;29:2909–2945.

Michels KB, Yusuf S. Does PTCA in acute myocardial infarction affect mortality and reinfarction rates? A quantitative overview (meta-analysis) of the randomized clinical trials. Circulation. 1995 Jan 15;91(2):476-85.

Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89.

Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Nov 5;366(9497):1607-21.

D'Souza SP, Mamas MA, Fraser DG, Fath-Ordoubadi F. Routine early coronary angioplasty versus ischaemia-guided angioplasty after thrombolysis in acute ST-elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Eur Heart J. 2011 Apr;32(8):972-82.

Widimsky´ P, Groch L, Zelı´zko M, Aschermann M, Bedna´r F, Suryapranata H. Multicentrerandomised trial comparing transport to primary angioplasty vs immediatethrombolysis vs combined strategy for patients with acute myocardialinfarction presenting to a community hospital without a catheterisation laboratory.The PRAGUE study. Eur Heart J 2000;21:823–831.

Scheller B, Hennen B, Hammer B, Walle J, Hofer C, Hilpert V, Winter H,Nickenig G, Bo¨hm M, SIAM III Study Group. Beneficial effects of immediate stentingafter thrombolysis in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003;42:634–641.

Clever YP, Cremers B, Kindermann B, Link A, Lufs U, Bohm U, Scheller B. TCT 119-long-term-effects of transfer for routine PCI after thrombolysis in acute myocardial infarction-SIAM III study. Am J Cardiol 2008; 8(suppl.):57i.

Fernandez-Aviles F, Alonso JJ, Castro-Beiras A, Vazquez N, Blanco J,Alonso-Briales J, Lopez-Mesa J, Fernandez-Vazquez F, Calvo I, Martınez-Elbal L,San Roman JA, Ramos B, GRACIA (Grupo de Analisis de la Cardiopatıa IsquemicaAguda) Group. Routine invasive strategy within 24 h of thrombolysis versusischaemia-guided conservative approach for acute myocardial infarction withST-segment elevation (GRACIA-1): a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1045–1053.

Le May MR, Wells GA, Labinaz M, Davies RF, Turek M, Leddy D, Maloney J,McKibbin T, Quinn B, Beanlands RS, Glover C, Marquis JF, O’Brien ER,Williams WL, Higginson LA. Combined angioplasty and pharmacological intervention versus thrombolysis alone in acute myocardial infarction (CAPITAL AMI study). J Am Coll Cardiol 2005;46:417–424.

Di Mario C, Dudek D, Piscione F, Mielecki W, Savonitto S, Murena E, Dimopoulos K, Manari A, Gaspardone A, Ochala A, Zmudka K, Bolognese L, Steg PG, Flather M, CARESS-in-AMI (Combined Abciximab RE-teplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction) Investigators. Immediate angioplasty versus standard therapy with rescue angioplasty after thrombolysis in the Combined Abciximab REteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS-in-AMI): an open, prospective, randomised, multicentre trial. Lancet 2008;371:559–568.

Horowitz J, Remme WJ, Torp-Pedersen C. Clinical trials update from the European Society of Cardiology congress in Munich, 2008: TIME-CHF, CARESS-in-AMI, TRITON-TIMI 38, EUROPA, AF-CHF, and ADVANCE. Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Feb;23(1):25-9.

Armstrong PW, WEST Steering Committee. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary intervention vs. primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial infarction: the WEST (Which Early ST-elevation myocardial infarction Therapy) study. Eur Heart J 2006;27: 1530–1538.

Cantor WJ, Fitchett D, Borgundvaag B, Ducas J, Heffernan M, Cohen EA, Morrison LJ, Langer A, Dzavik V, Mehta SR, Lazzam C, Schwartz B, Casanova A, Goodman SG, TRANSFER-AMI Trial Investigators. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 360:2705–2718.

Bøhmer E, Hoffmann P, Abdelnoor M, Arnesen H, Halvorsen S. Efficacy and safety of immediate angioplasty versus ischemia-guided management after thrombolysis in acute myocardial infarction in areas with very long transfer distances results of the NORDISTEMI (NORwegian study on DIstrict treatment of ST-Elevation Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2010;55:102–110.

Borgia F, Goodman SG, Halvorsen S, Cantor WJ, Piscione F, Le May MR, Fernández-Avilés F, Sánchez PL, Dimopoulos K, Scheller B, Armstrong PW, Di Mario C. Early routine percutaneous coronary intervention after fibrinolysis vs. standard therapy in ST-segment elevation myocardial infarction: a meta-analysis. Eur Heart J. 2010 Sep;31(17):2156-69.

Tatu-Chițoiu, Gabriel RO-STEMI – Primul registru român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (1997-2009). Raport final / coord.:dr. Gabriel Tatu-Chițoiu. – București : Amaltea, 2010

Diana Țînț, Mariana Rădoi, A. Petriș, D. M. Datcu, Crina Sinescu, Elvira Craiu, D. Vinereanu, Maria Dorobanțu,D. D. Ionescu, C. Macarie, Carmen Ginghină, Cătălina Arsenescu-Georgescu, Luminița Șerban, P. Stănciulescu,I. Petrescu, L. Petrescu, A. Tase, Eugenia Nechita, Lăcrămioara Topolnițchi, I. Benedek, D. Dobreanu, Smaranda Gârbea, A. D. Gheorghe, Luminița Vida-Simiti, D. Olinic, C. Pop, G. Tatu-Chițoiu, din partea investigatorilor RO-STEMI. Vârsta, factorii de risc cardiovascular, terapia și mortalitatea intraspitalicească la pacienții cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST. Un subraport al Registrului Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI). Romanian Journal of Cardiology | Vol. 26, No. 1, 2011

Sánchez PL, Fernández-Avilés F. Routine early coronary angioplasty after thrombolysis in acute ST-elevation myocardial infarction: lysis is not the final step. Eur Heart J. 2011 Apr;32(8):927-30.

Collet JP, Montalescot G, Le May M, Borentain M, Gershlick A. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis: a multiple meta-analyses approach according to the type of strategy. J Am Coll Cardiol. 2006 Oct 3;48(7):1326-35.

Dimopoulos K, Dudek D, Piscione F, Mielecki W, Savonitto S, Borgia F, Murena E, Manari A, Gaspardone A, Ochala A, Zmudka K, Bolognese L, Steg PG, Flather M, Di Mario C; on behalf of the CARESS-in-AMI (Combined Abciximab RE-teplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction) Investigators. Timing of events in STEMI patients treated with immediate PCI or standard medical therapy: Implications on optimisation of timing of treatment from the CARESS-in-AMI trial. Int J Cardiol. 2010 Oct 18.

Jha P, Deboer D, Sykora K, Naylor CD. Outcomes of thrombolysis trial participants and nonparticipants: a population-based comparison. JACC 1996; 27: 1335-1342.

Tatu Chitoiu G, Arsenescu-Georgescu C, Babeș K et al. Raportul Registrului Român pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST (RO-STEMI) (1997-2008). Revista Română de Cardiologie XXIV 2009; 3, 182-206.

Carruthers KF, Dabbous OH, Flather MD et al. Contemporary management of acute coronary syndromes: does the practice match the evidence? The global registry of acute coronary events (GRACE). Heart 2005;91: 290-298.

Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E, Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002; 23: 1190-1201.

Mandelzweig L, Battler A., Boyko V et al. The second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004. Eur Heart J 2006; 27: 2285–2293

Kalla K., Christ G., Karnik R et al. Implementation of Guidelines Improves the standard of Care: Th e Viennese Registry on Reperfusion Strategies in ST-elevation Myocardial Infarction (Vienna STEMI Registry). Circulation 2006;113:2398-2405.

Metha R.H., Rathore S.S., Radford M.J., et al. Acute Myocardial Infarction in the Elderly: Diff erences by Age. J Am Coll Cardiol 2001; 38:736–41.

Gottwik M, Zahn R, Schiele R. Diff erences between cardiologists and non-cardiologists in the treatment of AMI. Eur Heart J 2001 22, 1794–1801.

Nathan R, Every NR, Frederick PD, Robinson M. A comparison of the National Registry of Myocardial Infarction 2 with the Cooperative Cardiovascular Project. J Am Coll Cardiol 1999;33;1886-1894.

Danchin N, Blanchard D, Steg PhG et al Impact of Prehospital Thrombolysis for Acute Myocardial Infarction on 1-Year Outcome Results From the French Nationwide USIC 2000 Registry. Circulation 2004; 110;1909-1915.

PAMI Trial. A prospective randomized trial of primary angioplasty and thrombolytic therapy in elderly patients with acute myocardial infarction. TCT 2005; October 16-21, 2005; Washington, DC.

Gottwik M, Zahn R, Schiele R et al. Differences in treatment and outcome of patients with acute myocardial infarction admitted to hospitals with compared to without departments of cardiology. Eur H Journal 2001; 22: 1794–1801.

Davies M. The composition of coronary artery plaque. NEngl J Med 1997; 336: 1312-13.

Task force on the management of acute myocardial infarctionof the European Society of Cardiology. Acute myocardial linfarction: prehospital and in-hospital management. Eur Heart J (in Press).

Myocardial infarction redefined — a consensus document ofThe Joint European Society of Cardiology/American College ofCardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 959-69.

Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHAguidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.

Braunwald E, Antman EM, Beasley JW et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on the management of patients with unstable angina). Circulation 2000; 102: 1193-209.

Hall R. Guidelines on the management of unstable angina.Heart 2001; 85: 132.

Verstraete M, Prentice CR, Samama M, Verhaeghe R. A European view on the North American fifth consensus on antithrombotic therapy. Chest 2000; 117: 1755-70.

Schwartz PJ, Breithardt G, Howard AJ, Julian DG, Rehnqvist Ahlberg N. Task Force Report: The legal implications of medical guidelines. A Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1999; 20: 1152-7.

Battler A. European Heart Survey of Acute Coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 1190-201

Fox K, Goodman S, Klein W, Brieger D, Steg P, Dabbous O, Avezum A. Managements of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2002; 23: 1177-89.

GRACE I. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) Project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001; 141: 190-9.

Eagle KA, Goodman SG, Avezum A, Budaj A, Sullivan CM, Lopez-Sendon J. Practice variation and missed opportunities for reperfusion in ST-segment-elevation myocardial infarction: findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Lancet 2002; 359: 373-7.

Fuster VBL, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 242-50, 310-18.

Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions.Arterioscler Thromb Vase Biol 2000; 20: 1262-75.

Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 365-72.

Burke APFA, Tang AL. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336: 1276-82.

Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996; 94: 2013-20.

Farb ABA, Tang AL. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93: 1354-63.

Arbustini EDBB, Morbini P, Burke AP, Bocciarelli M, Specchia G, Virmani. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999; 82: 269-72.

Kaartinen M, van der Wai A, van der Loos C. Mast cell infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 606-12.

Arbustini E, Morbini P, De Servi S et al. Histopathologic features in atherectomy samples obtained from patient with unstable angina, stable angina and restenosis. Directional Atherectomy Lombardi Group. G Ital Cardiol 1996; 26: 623-33.

Toschi VGR, Lettino M., Fallon JT. Tissue factor predicts the thrombogenicity of human atherosclerotic components. Circulation 1997; 95: 594-9.

van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML. Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1534-9.

Fesmire FM, Percy RF, Bardoner JB, Wharton DR, Calhoun FB. Usefulness of automated serial 12-lead ECG monitoring during the initial emergency department evaluation of patients with chest pain. Ann Emerg Med 1998; 31: 3-11.

Fisch C. The clinical ECG; sensitivity and specificity. Elsevier, 1997.

Savonitto S, Ardissino D, Granger CB et al. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281: 707-13.

Davies E, Gawad Y, Takahashi M et al. Analytical performance and clinical utility of a sensitive immunoassay for determination of human cardiac troponin I. Clin Biochem 1997; 30: 479-90.

Jaffe AS, Ravkilde J, Roberts R et al. It's time for a change to a troponin standard. Circulation 2000; 102: 1216-20.

Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation 2000; 102: 211-17.

Missov E, Calzolari C, Pau B. Circulating cardiac troponin I in severe congestive heart failure. Circulation 1997; 96: 2953-8.

Lauer B, Niederau C, Kuhl U, Schannwell M, Pauschinger M, Strauer BE, Schultheiss HP. Cardiac troponin T in patients with clinically suspected myocarditis. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1354-9.

Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation 1997; 95: 163-8.

McLaurin MD, Apple FS, Voss EM, Herzog CA, Sharkey SW. Cardiac troponin I, cardiac troponin T, and creatine kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease: evidence of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Clin Chem 1997; 43: 976-82.

Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J Clin Pathol 1996; 106: 118-23.

Labugger R, Organ L, Collier C, Atar D, Van Eyk JE. Extensive troponin I and T modification detected in serum from patients with acute myocardial infarction. Circulation 2000; 102: 1221-6.

Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001; 344: 1879-87.

FRISC II investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999; 354: 708-15.

Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 979-86.

Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999; 45: 1104-21.

Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 447-52.

Campbell RWF, Turpie AGG, Maseri A et al. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease. Clin Cardiol 1998; 21: 314-22.

Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 1195-206.

Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G et al. The Fast Revascularization during Instability in Coronary artery d. ST depression in ECG at entry indicates severe coronary lesions and large benefits of an early invasive treatment strategy in unstable coronary artery disease. The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J 2002; 23: 41-9.

Andersen K, Eriksson P. Ischaemia detected by continuous on-line vectocardiographic monitoring predictes unfavourable outcome in patients admitted with probable unstable coronary artery disease. Coron Artery Dis 1996; 7: 753-60.

Gottlieb SO, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in Eur Heart J, Vol. 23, issue 23, December 2002

Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ et al. Early continuous ST segment monitoring in unstable angina: prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission electrocardiogram. Heart 1996; 75: 222-8.

Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W et al. Recurrent ischaemia during continuous multilead ST-segment monitoring identifies patients with acute coronary syndromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001; 22: 1997-2006.

Olatidoye AG, Wu AH, Feng YJ, Waters D. Prognostic role of troponin T versus troponin I in unstable angina pectoris for cardiac events with meta-analysis comparing published studies. Am J Cardiol 1998; 81: 1405-10.

Ottani F, Galvani M, Nicolini FA et al. Elevated cardiac troponin levels predict the risk of adverse outcome in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2000; 140: 917-27.

Morrow DA, Cannon CP, Rifai N et al. Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: results from a randomized trial. JAMA 2001; 286: 2405-12.

Stubbs P, Collinson P, Moseley D, Greenwood T, Noble M. Prospective study of the role of cardiac troponin T in patients admitted with unstable angina. BMJ 1996; 313: 262^1.

Lindahl B. Biochemical markers of myocardial damage for early diagnosis and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Minireview based on a doctorial thesis. Ups J Med Sci 1996; 101: 193-232.

Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Relation between troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. The FRISC study group. Circulation 1996; 93: 1651-7.

Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protection. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 43-8.

Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B et al. Cardiacspecific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 1342-9.

Luscher MS, Thygesen K, Ravkilde J, Heickendorff L. Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary artery disease. TRIM Study Group. Thrombin Inhibition in Myocardial ischemia. Circulation 1997; 96: 2578-85.

Galvani M, Ottani F, Ferrini D et al. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation 1997; 95: 2053-9.

Lindahl B, Andren B, Ohlsson J, Venge P, Wallentin L. Risk stratification in unstable coronary artery disease. Additive value of troponin T determinations and pre-discharge exercise tests. FRISK Study Group. Eur Heart J 1997; 18: 762-70.

Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139^17.

Holmvang LAK, Andersen K, Dellborg M et al. Relative contributions of a single-admission 12-lead electrocardiogram and early 24-hour continuous electrocardiographic monitoring for early risk stratification in patients with unstable coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83: 667-74.

Dellborg M, Andersen K. Key factors in the identification of the high-risk patient with unstable coronary artery disease: clinical findings, resting 12-lead electrocardiogram, and continuous electrocardiographic monitoring. Am J Cardiol 1997; 80: 35E-39E.

Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B et al. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999; 340: 1623-9.

Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD. Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management. Lancet 1999; 354: 1757-62.

Newby LK, Ohman EM, Christenson RH et al. Benefit of glycoprotein Ilb/IIIa inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin T-positive status: the paragon-B troponin T substudy. Circulation 2001; 103: 2891-6.

Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M et al. Cardiac troponin I for stratification of early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI-11B substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-17.

[93] Toss H, Lindahl B, Siegbahn A, Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. Circulation 1997; 96: 4204-10.

Becker RCC, Bovill E et al. Prognostic value of plasma fibrinogen concentration in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction (TIMI IIIB trial). Am J Cardiol 1996; 78: 142-7.

Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, Meilahn EN. Relation of Creactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol 1996; 144: 537^17.

de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 1014-21.

Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-13.

O'Malley T, Ludlam CA, Riemermsa RA, Fox KA. Early increase in levels of soluble inter-cellular adhesion molecule-1 (sICAM-1); potential risk factor for the acute coronary syndromes. Eur Heart J 2001; 22: 1226-34.

Ardissino D, Merlini PA, Gamba G et al. Thrombin activity and early outcome in unstable angina pectoris. Circulation 1996; 93: 1634-9.

Ernofsson M, Strekerud F, Toss H, Abildgaard U, Wallentin L, Siegbahn A. Low-molecular weight heparin reduces the generation and activity of thrombin in unstable coronary artery disease. Thromb Haemost 1998; 79: 491^4.

Meade TW, Cooper JA, Chakrabarti R, Miller GJ, Stirling Y, Howarth DJ. Fibrinolytic activity and clotting factors in ischaemic heart disease in women. BMJ 1996; 312: 1581..

IONA Study Group. Effect of Nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269-75.

Smith NLRG, Reiberge GE, Psaty BM et al. Health outcomes associated with beta-blocker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 1305-11.

Gibson RS, Hansen JF, Messerli F, Schechtman KB, Boden WE. Long-term effects of diltiazem and verapamil on mortality and cardiac events in non-Q-wave acute myocardial infarction without pulmonary congestion: post hoc subset analysis of the multicenter diltiazem postinfarction trial and the second Danish verapamil infarction trial studies. Am J Cardiol 2000; 86: 275-9.

Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial.Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: 1751-6.

Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996; 276: 811-15.

FRISC study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease, Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) study group. Lancet 1996; 347: 561-8.

Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S. Unfractionated heparin and lowmolecular- weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 1936^12.

Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 1 IB trial. Circulation 1999; 100: 1593-601.

Antman EM, Cohen M, Radley D et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin for unstable Angina/Non-Q-wave myocardial infarction: TIMI 1 IB-ESSENCE meta-analysis.Circulation 1999; 100: 1602-8.

Antman EM, Cohen M, McCabe C, Goodman SG, Murphy SA, Braunwald E. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for preventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-14.

Ferguson JJ. Combining low-molecular-weight heparin and glycoprotein Ilb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes: the NICE 3 story. National Investigators Collaborating on Enoxaparin. J Invas Cardiol 2000; 12 (Suppl E): E10-3; discussion E25-8.

Gusto IIB investigators. A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lib investigators. N Engl J Med 1996; 335: 775-82.

Fox KA. Implications of the Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2 (OASIS-2) study and the results in the context of other trials. Am J Cardiol 1999; 84: 26M-31M.

Antithrombotic, Trialist, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.

Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.

CAPRIE. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329-39.

Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH, Investigators FT. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102: 624-9.

Leebeek FWG, Boersma E, Cannon CP, Werf FJJ van de, Simoons ML. Oral glycoprotein Ilb/IIIareceptor inhibitors in patients with cardiovascular disease: why were the results so unfavourable. Eur Heart J 2002; 23: 444-57.

EPILOG investigators. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997; 336: 1689-96.

EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein- Ilb/IIIablockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet Ilb/III a Inhibitor for Stenting. Lancet 1998; 352: 87-92.

RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein Ilb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997; 96: 1445-53.

IMPACT-II Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997; 349: 1422-8.

ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000; 356: 2037-44.

Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC et al. Comparison of two platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94.

CAPTURE I. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997; 349: 1429- 35.

[165] PRISM. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1498-505.

PRISM-PLUS. Inhibition of the platelet glycoprotein lib/ Ilia receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 1488-97.

PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein Ilb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med 1998; 339: 436-43.

PARAGON Investigators. International, randomized, controlled trial of lamifiban (a platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitor), heparin, or both in unstable angina. The PARAGON Investigators. Platelet Ilb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network. Circulation 1998; 97: 2386-95.

GUSTO-IV ACS Investigators. Effect of glycoprotein lib/ IIIA receptor blocker abciximab on outcome of patients with acute coronary syndromes without early revascularization: The GUSTO-IV ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915-24.

PARAGON-B investigators. Randomized, placebocontrolled trial of titrated IV Lamifiban for acute coronary syndrome. Circulation 2002; 105: 316-21.

Boersma E, Harrington R, Moliterno D et al. Platelet glycoproteinllb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-98.

Rom M, Chew DP, Mukherjee D et al. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 2767-71.

Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA et al. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circulation 2001; 103: 2572-8.

Madan M, Tcheng JE. Update on abciximab readministration during percutaneous coronary interventions. Curr Interv Cardiol Rep 2000; 2: 244-9.

Madan M, Kereiakes DJ, Hermiller JB et al. Efficacy of abciximab readministration in coronary intervention. Am J Cardiol 2000; 85: 435^10.

Cohen M. Initial experience with the low-molecularweight heparin, enoxaparin, in combination with the platelet glycoprotein Ilb/IIIa blocker, tirofiban, in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. J Invas Cardiol 2000; 12 (Suppl E): E5-9; discussion E25-8.

James S, Armstrong P, Califf R et al. Safety and efficiency of abciximab combined with dalteparin in treatment of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 1538—45.

FRISCII investigators. Invasive compared with noninvasive treatment in unstable coronary- artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999; 354: 708-15.

Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C, Renaud N, McFadden EP, Bertrand ME. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998; 97: 26-33.

Serruys PW, van Hout B, Bonnier H et al. Randomised comparison of implantation of heparin-coated stents with balloon angioplasty in selected patients with coronary artery disease (Benestent II). Lancet 1998; 352: 673-81.

Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM et al. Evidence for prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane glycoprotein Ilb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab) among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary revascularization. EPIC Investigators.Evaluation of 7E3 in Preventing Ischemic Complications. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 149-56.

Lincoff AM. Trials of platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor antagonists during percutaneous coronary revascularization. Am J Cardiol 1998; 82: 36P^12P.

EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein- Ilb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet Ilb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet 1998; 352: 87-92.

Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.

Bjessmo S, Ivert T, Flink H, Hammar N. Early and late mortality after surgery for unstable angina in relation to Braunwald class. Am Heart J 2001; 141: 9-14.

Dyke CM, Bhatia D, Lorenz TJ et al. Immediate coronary artery bypass surgery after platelet inhibition with eptifi-batide: results from PURSUIT. Platelet Glycoprotein lib/ Ilia in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrelin Therapy. Ann Thorac Surg 2000; 70: 866-71; discussion 871-2.

Bizzarri F, Scolletta S, Tucci E et al. Perioperative use of tirofiban hydrochloride (Aggrastat) does not increase surgical bleeding after emergency or urgent coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1181-5.

Clark SC, Vitale N, Zacharias J, Forty J. Effect of low molecular weight heparin (fragmin) on bleeding after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2000; 69: 762^1; discussion 764-5.

BARI investigators. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. Writing Group for the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. JAMA 1997; 277: 715-21.

CABRI Investigators. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularization Investigation. Circulation 1996; 93: 847.

Serruys PW, Unger F, Sousa JE et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001; 344: 1117-24.

Lagerqvist B, Safstrom K, Stahle E, Wallentin L, Swahn E. Is early invasive treatment of unstable coronary artery disease equally effective for both women and men? FRISC II Study Group Investigators. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 41-8.

Kontny F. Reactivation of the coagulation system: rationale for long-term antithrombotic treatment. Am J Cardiol 1997; 80: 55E-60E.

Antithrombotic Trialist Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.

Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-18.

Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430-6.

Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularization and 1- year survival in 14-days survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002; 359: 1805-11.

Rabbani RTE. Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res 1999; 41: 402-17.

Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.

Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG et al. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. Circulation 2001;104: 522-6.