Predarea Acidului Acetilsalicilic (aspirinei) la Ora de Chimie

CAPITOLUL 1.

ACID ACETILSALICILIC (ASPIRINA)

1.1. ISTORIC

Aspirina este un derivat al acidului salicilic și face parte din clasa de medicamente analgezice nenarcotice, care au acțiune triplă: analgezică, antipiretică și antiinflamatorie. Aspirina a fost primul medicament de sinteză și începutul industriei farmaceutice.

1897 este considerat anul nașterii aspirinei. Istoria aspirinei începe, însă, cu aproximativ 3500 ani în urmă, când egiptenii foloseau infuzia cu frunze uscate de mirt pentru durerile reumatice. O mie de ani mai târziu, Hipocrate scria despre o pudră amară extrasă din coaja de salcie (specia Salix alba) care avea puterea de a ușura durerile și de a reduce febra. Acest remediu este menționat în texte antice din Sumeria, Egipt, Assiria. De asemenea, Amerindienii foloseau scoarța de salcie pentru a ușura durerile de cap, febra, durerile musculare și reumatismul.

Extractul activ al scoarței, numit salicilina, după numele latin pentru salcia alba (Salix alba), a fost izolat în forma sa cristalină în 1828, de către farmacistul francez Henri Leroux și chimistul italian Raffaele Piria, care au reusit să separe acest acid în forma sa pură. Salicilina este foarte acidă când este într-o soluție apoasă saturată, având un nivel pH de 2.4, de aici numele de acid salicilic.

În anul 1763, reverendul Edeard Piatra a introdus aceste extracte din plante și în Europa, iar la începutul anilor 1800 a fost izolat din componentul activ al scoarței de salcie și mai apoi a fost identificat acidul salicilic (de la Salix, numele latin pentru salcie). Deși acidul salicilic se putea sintetiza în laborator în cantitați mari a devenit disponibil pentru utilizarea terapeutică la mijlocul anilor 1800 deoarece provoca iritări ale cavitații bucale și ale stomacului.

În 1875 a fost introdusă sarea de sodiu și a diminuat considerabil gustul acru, dar nu a putut atenua problemele de disconfort gastric.

În 1897, un cercetator de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a înlocuit una din grupele functionale hidroxil din acidul salicilic cu o grupă acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sinteză și începutul industriei farmaceutice.

Versiunea lui Eichengrün a fost ignorată de istorici si chimiști până în 1999, când Walter Sneader de la Departamentul de Științe Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Marea Britanie) a reexaminat cazul și a ajuns la concluzia ca Eichengrün a avut dreptate și că întradevăr el este cel care ar trebui recunoscut pentru invenția aspirinei. Compania Bayer nu recunoaște această variantă nici până în ziua de astazi.

Astăzi, aspirina este unul din medicamentele cele mai utilizate pe tot mapamondul.

Proprietățile sale îl fac un analgezic puternic, antipiretic (reducator de febră) și antiinflamator.

Totuși aspirina are și efectele sale negative: produce iritarea mucoasei gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare în episoadele acute. Acest neajuns a fost compensat prin

folosirea aspirinei tamponate, un amestec de acid acetilsalicilic și săruri ale calciului (în special carbonat). Cercetările moderne au dat acidului acetilsalicilic noi valențe terapeutice cum ar fi: antitrombotic (acid acetilsalicilic în concentrație de 75 sau 325 mg), antiagregant plachetar în profilaxia infarctului miocardic acut, al anginei pectorale instabile, ischemiei acute și accidentelor cerebrovasculare ischemice.

Aspirina, prin efectul său ca antiagregant plachetar este folosită pentru inhibarea producției de tomboxan, care in condiții normale se leagă de trombocitele din sânge și formează ca un plasture peste daunele din pereții vaselor de sânge. Deoarece plasturii de trombocite pot devenii prea mari, blocând fuxul de sânge, la nivel local și în aval, aspirina este utilizată pentru a prevenii atacurile de cord, accidentele vasculare cerebrale și formarea chegurilor de sange. De asemenea, s-a stabilit că doze mici de aspirină pot fi administrate imediat dupa un atac de cord pentru a reduce riscul unui alt atac de cord sau de deces al țesutului cardiac.

Aspirina este unul din primele medicamente utilizate pentru tratamentul migrenei, aducând o ameliorare in 50-60% din cazuri. Este la fel de eficace ca și alte analgezice, ca paracetamolul (acetaminofen) sau ibuprofen. Combinația de aspirină, paracetamol si cafeină functionează mai bine decat oricare dintre cele trei componente luate separat și mai bine decât ibuprofenul.

O altă proprietate a aspirinei din punct de vedere medical este aceea că poate prevenii infarctul miocardic și accidentele vasculare cerebrale. Există două utilizări distincte ale aspirinei pentru profilaxia evenimentelor cardiovasculare: prevenirea primară și prevenirea secundară.

Prevenirea primară este despre scăderea atacurilor de cord și a accidentelor vasculare cerebrale la persoanele diagnosticate cu probleme vasculare și nu cardiace.

Prevenirea secundara se referă la tipul de pacienți cu boli cardiovasculare.

Dozele mici de aspirină sunt recomandate pentru prevenirea secundară a accidentelor vasculare cerebrale și a atacurilor de cord. Atât în cazul bărbaților, cât și în cazul femeilor diagnosticate cu boli cardiovasculare, aspirina reduce riscul unui atac de cord și a unui accident vascular cerebral ischemic cu aproximativ o cincime. Acest lucru se traduce ca o reducere a ratei absolute de la 8.2 la 6.7 % din astfel de evenimente pe an pentru acești pacienți.

Astfel, în studiile de prevenire secundară, aspirina a redus mortalitatea globală cu aproximativ o zecime.

Deși aspirina a fost folosită pentru combaterea febrei și a durerilor asociate cu raceală de mai bine de 100 de ani, doar recent eficacitatea sa a fost confirmată de studiile clinice controlate la

adulti. 1g de aspirină, în medie, a redus temperatura corpului de la 39 0C la 37.6 0C dupa doar 3 ore. Scăderea temperaturii a început după 30 de minute, iar după șase ore a rămas sub 37.8 0C.

Acidul acetilsalicilic este un acid slab și foarte puțin este ionizat în stomac dupa administrarea orală. Acidul acetilsalicilic este solubil în acid în condițiile din stomac, care poate întârzia absorbția între 8 până la 24 ore a unor doze mari. Din cauza pH-ului crescut în intestinul subțire salicilații se dizolvă mai ușor.

Aproximativ 50-80% din salicilații din sânge sunt legați de proteine în timp ce restul ramân inactivi în zonele ionizate. Dacă în sânge se gasește o concentrație mare de salicilați liberi aceștia duc la creșterea toxicității.

80% din dozele terapeutice de acid acetilsalicilic este metabolizat în ficat. Reactionând cu glicina formează acidul saliciluric, iar cu acidul glucuronic formează glucuronide fenolice. Aceste căi metabolice au doar o capacitate limitată. Cantități mici de acid salicilic sunt hidroxilate la acid gentisic.

Aspirina sau acidul acetilsalicilic este un medicament antiinflamator din familia salicilaților, folosit în general ca un analgezic minor, ca antipiretic sau ca antiinflamator.

Aspirina în doze mici are un efect anticoagulant și este folosit pe termen lung ca să diminueze riscul de infarct.

Diminuează durerea și inflamația asociată bolilor de inimă prin blocarea unei enzime numite ciclooxigenază. Efectul analgezic la om, apare egal cu p-acetilaminofenolului (paracetamolul) prin observarea pragului de durere la căldură radiantă, atât ca intensitate cât și ca durată.[1]

1.2. PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Figura 1. Acidul acetilsalicilic

Figura 2. Acidul acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic poartă denumirea sistematică de acid 2-acetoxibenzoic.

Formulǎ structuralǎ: C9H8O4 [29]

În figura 1 atomii gri sunt reprezentați de carbon, cei roșii sunt atomii de oxigen, iar cei albi sunt atomii de hidrogen.

Acidul acetilsalicilic se prezintă sub forma unor cristale aciculare incolore sau pulbere cristalină albă,fără miros sau cu un miros slab de acid acetic, cu gust acru.[25][26][27]

SOLUBILITATE – solubil în apă(1:300), alcool, cloroform(1:17) și în eter (1:20), puțin solubil în eter absolut, se dizolvă prin descompunere în soluții de acetați, citrați, hidroxizi și carbonați alcalini.

POLIMORFISM – în studii de dizolvare efectuate pe monocristale s-au diferențiat două tipuri de polimorfi de acid acetilsalicilic, cu puncte de topire diferite. Alți cercetători au semnalat existența a mai multor forme polimorfe ale acidului acetilsalicilic dar existența acestora a fost pusă sub semnul întrebării.

Unii cercetători au demonstrat că formele polimorfe ale acidului acetilsalicilic se pot diferenția prin rata de dizolvare intrinsecă, probele de amestecuri de forme polimorfe în diferite proporții nu se pot diferenția prin tehnica difracției Roeutgen.[2]

STABILITATE – acidul acetilsalicilic este un compus stabil în atmosferă uscată dar în prezența umidității sau în soluții apoase se hidrolizează punând în libertate acid salicilic și acid acetic. Viteza descompunerii este accelerată de ambii produși de degradare, acidul acetic și acidul salicilic care sunt catalizatori ai procesului, precum și de temperatură. În soluții apoase stabilitatea maximă a fost observată la pH=2-3.

Descompunerea termică a acidului acetilsalicilic duce la formarea oligmerilor de salicilați.

INCOMPATIBILITĂȚI – formează amestecuri eutectice cu acetanilida, amidopirină, fenacetină, fenazonă, fenol, salol, acetat de potasiu și fosat de sodiu. Acidul acetilsalicilic este incompatibil cu acizi liberi, săruri de fier, fenobarbital sodic, săruri de chinină, iodură desodiu și potasiu, hidroxizi, carbonați și stearați alcalini sau alcalino-pământoși.

Hidroliza acidului acetilsalicilic se petrece în amestecuri cu substanțe cu apă de cristalizare. Soluțiile de acetați și citrați alcalini precum și hidroxizii alcalini dizolvă acidul acetilsalicilic dar soluțiile obținute hidrolizează repede producând acid salicilic și acid acetic. În amestecuri solide acidul acetilsalicilic poate să acetileze paracetamolul, homatropină, efedrină, fenilpropanolamină și fosfatul de codeină.[23]

1.3. METODE DE OBȚINERE A ACIDULUI ACETILSALICILIC

Acidul acetilsalicilic are o aciditate (Ka = 3.3 * 10-4) cu mult mai mică decât a acidului salicilic (Ka = 10.6 *10-5) din cauza blocării grupei hidroxil fenolice, fapt care permite folosirea sa ca medicament (aspirina).

Acidul acetilsalicilic se obtine din acetilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica.

ACIDUL SALICILIC ANHIDRIDA ACIDUL ACETILSALICILIC ACIDUL ACETIC

ACETICA

Această reactie nu conține o săgeată într-o singura directie, ci o săgeată dubla. Daca se folosea o singură sageată se presupunea că toți reactivii conduc la produși de reacție, dar nu este asa. Concentrația de reactanți este consumată în timpul formării produșilor de reacție. Dupa espuizarea concentrației de reactanți produșii de reacție pot reacționa și forma reactanții inițiali. Din acest motiv este foarte dificil să se obțină un randament de 100% a produsului dorit. Această reactie este cunoscută ca o reacție de echilibru.

Reacția de mai sus este un exemplu de sinteză organică numită esterificare. Esterificarea este reacția catalitică în mediu acid între o grupare carboxil ( -COOH ) și o grupare –OH de la un alcool sau fenol pentru a forma un ester carboxilat. În sinteza aspirinei se foloseste –OH ul fenolic atașat la inelul acidului salicilic, iar gruparea acetil –COCH3 vine de la anhidrida acetică, reacția fiind catalizată de acidul fosforic, H3PO4 .[3]

Pe cale industrială aspirina se obține în două etape pentru că se pornește de la fenol, ca materie prima:

a) Obținerea acidului salicilic pornind de la fenol, printr-o reacție de tip Kolbe-Schmidt ; reacția are loc la temperatură de 125 0C și presiunea de 6 atmosfere, în prezența de acid sulfuric ( H2SO4 – catalizator ).

FENOXID DE SODIU

FENOXID DE SODIU ACIDUL SALICILIC

Ionul fenoxid reacționează cu bioxidul de carbon, în condiții anhidre, rezultând sarea acidului orto-hidroxibenzoic sau acidul salicilic.

b) Acilarea acidului salicilic, reacție ce se poate face cu urmatorii agenți de acilare:

– anhidridă acetică (CH3CO)2O

– clorura de acetil CH3COCl

– cetenă CH2=C=O

Acetilarea presupune amestecarea acidului acetic, anhidridei acetice și a acidului salicilic, sub agitare, la presiune normală și încalzire cu abur la 46 0C. La 51 0C se adaugă piridina și se ridică temperatura la 71 0C.

ACID SALICILIC ANHIDRIDA ACETICĂ ACID ACETILSALICILIC ACID ACETIC

Cristalizarea este un proces care durează 6 ore, suspensia având o temperatură de 18- 200C. Separarea cristalelor de aspirină se face prin trecerea suspensiei cu ajutorul aerului comprimat în centrifugă sau filtru-presa. Aspirina se spală cu acid acetic. Apele se colectează și se pot utiliza la o noua acilare.

Uscarea aspirinei se face la 50-60 0C într-un uscător, pe țevi, până la dispariția mirosului de acid acetic (3-4 ore). Vaporii de acid acetic sunt evacuați printr-un exhaustor. Măcinarea aspirinei uscate se face într-o moară sau sită vibratoare. Ambalarea se face în saci de hârtie.

Apele rezultate la spălarea aspirinei sunt trecute cu ajutorul aerului comprimat în distilator unde se separă acidul acetic la 118-120 0C care este condensat și răcit în schimbătorul de căldură.

Purificarea superioară a acidului acetic se face într-un bidistilator. Aspirina din ape este filtrată intr-un filtru și după cristalizare este reintrodusă în centrifugă.

Pentru obținerea acidului acetilsalicilic din acid salicilic se folosesc urmatorii reactivi:

2 g acid salicilic

3 g anhidridă acetică

1-2 picături acid sulfuric concentrat

acid acetic și apă în volume egale sau 6 ml alcool pentru recristalizare

benzen sau eter de petrol pentru recristalizare

Într-un balon conic de 100 ml cu gât înalt și perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic și 3 g de anhidridă acetică. Peste acest amestec se introduc 1-2 picături de acid sulfuric concentrat. Se rotește balonul astfel încât să se asigure un amestec cât mai bun. Balonul cu amestecul de reacție se încălzește pe o baie de apă la 50-60 0C, timp de 15 minute, amestecând cu un termometru baghetă. Apoi se răcește sub continuă amestecare. Se adaugă 30 ml apă, se scutură bine și se filtrează pe o pâlnie Büchner la vid.

Recristalizarea produsului se poate face pe două căi :

a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic și apă ;

b. dintr-o soluție apoasă astfel : produsul se dizolvă în 6 ml de alcool cald, iar soluția obținută se toarnă în 15 ml apă. Dacă rămân cristale nedizolvate, soluția se încălzește până când devine limpede. Se poate filtra caldă, printr-un filtru creț, dacă conține suspensii mecanice. Soluția obținută se răcește încet, când se separă aspirina sub formă de ace.

Se lasă să cristalizeze cel puțin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat și din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60 0C).

Procedeul de obținere a aspirinei în laborator, utilizează ca materie primă acidul salicilic, dar dacă această substanță nu este disponibilă, se va obține din acid antranilic, conform reacțiilor :

1.4. IDENTIFICAREA ASPIRINEI DIN MEDII BIOLOGICE

Aspirina se izolează din medii biologice prin extracție cu solvenți organici din mediu acid.

 Reziduul obținut în urma extracției, prin fierbere cu acid sulfuric 2% degajă miros de acid acetic. Dacă reacția se efectuează în prezență de metanol sau etanol se degajă miros caracteristic de acetat de metil sau etil.

 Reziduul se tratează cu 1-2 ml hidroxid de sodiu 1 N și se fierbe 10 minute. După răcire se acidulează cu acid clorhidric 10% și se adaugă două picături de clorură de fier (III) 1%. În prezența aspirinei se obține o colorație violetă.

 Reziduul se dizolvă la cald în 2-3 ml apă, se adaugă 5 picături soluție de nitrit de sodiu 10%, două picături acid acetic glacial și o picătură sulfat de cupru 10%. Se fierbe două minute. În prezența aspirinei apare o colorație roșie.[4]

1.5. METODE DE ANALIZǍ

Se consideră soluția A: 1,5g acid acetilsalicilic se agită cu 30 ml apa timp de 5 min și se filtrează; soluția filtrată se completează la 30 ml prin spălarea filtrului cu apă proaspăt fiartă și răcită.

Identificare:

– 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolvă în 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se încălzește la fierbere timp de 3 minute și după răcire se acidulează cu acid sulfuric 200 g/l; se formează un precipitat alb, cristalin și se percepe miros de acid acetic;

– precipitatul obținut, separat și spălat, se dizolvă prin încalzire la aproximativ 50 grade în 2 ml apa și se adaugă 0,05 ml clorură de fer (III) 30 g/l; apare o colorație albastru-violetă.

Punct de topire:

– 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia încălzită în prealabil la 125 grade Celsius);

Condiții de puritate

1. Aspectul soluției

– 1,0 g acid acetilsalicilic se dizolvă în 10 ml alcool; soluția trebuie să fie limpede și incoloră

2. Arsen. Cel mult 0,0002%

– 2,5 g acid acetilsalicilic se prelucrează conform prevederilor de la “Controlul limtei de arsen- procedeul II”

3. Cloruri. Cel mult 0,004%

– 10 ml solutie se compară cu 2 ml solutie-etalon completată cu apă la 10 ml (0,02

mg ion clorura)

4. Metale grele. Cel mult 0,001%

– reziduul de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la “Controlul limitelor pentru impuritati anorganice” și completat cu apa la 10 ml, se compara cu 10 ml soluție-etalon completată cu apă la 10 ml (0,01 mg ion plumb)

5. Sulfati. Cel mult 0,02%

– 10 ml solutie A a se compara cu 10 ml solutie-etalon (0,1 mg ion sulfat)

6. Acid salicilic. Cel mult 0,1%

– 0,10 g acid acetilsalicilic se dizolvă în 2 ml alcool și se diluează cu apa la 50 ml, într-un cilindru gradat.

– în paralel, se prepară, într-un cilindru gradat, o soluție-etalon din 2 ml alcool, 1 ml acid salicilic soluție și apă la 50 ml. În fiecare cilindru se adaugă 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) soluție acidă 2g/l și 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. După 30 secunde colorația soluției-probă nu trebuie să fie mai intensă decat colorația soluției-etalon

7. Substanțe organice ușor carbonizabile

– 0,50 g acid acetilsalicilic se dizolvă în 5 ml acid sulfuric ; soluția trebuie să fie limpede și incoloră. O eventuală colorație nu trebuie să fie mai intensă decât colorația unei soluții-etalon preparată din 0,1 ml cupru-E.c, 0,20 ml cobalt-E.c, 0,30 ml fer-E.c, și apa la 5 ml.[5]

8. Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%.

– 0,2 g acid acetilsalicilic se usucă în exicator, pe silicagel anhidru timp de 5 h

9. Reziduu de calcinare. Cel mult 0,1%

– 1 g acid acetilsalicilic se calcinează cu acid sulfuric

Dozare

– 0,4 g acid acetilsalicilic se dizolvă în 10 ml alcool în prealabil neutralizat la fenolftaleină-soluție, se răcește la 8-10 grade Celsius și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l la colorație roz.

– 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0, 1802 g C9H8O4

1.6. ANALIZA TOXICOLOGICĂ A ASPIRINEI

Izolarea:

Acidul salicilic și derivații săi medicamentoși se izolează din corpuri delicte, sânge, urină, conținut stomacal și vomă, prin extracție cu solvenți organici din mediu acid (salicilatul de metil se izolează prin antrenare cu vapori de apă).

Se tratează 2 ml plasmă, într-o pâlnie de separație, cu 0,5 ml acid clorhidric 6 N și cu 50 ml dicloretan. Se agită bine, se separă faza organică și se evaporă la sec.

Principiul determinării:

Aspirina, după hidroliză, formează cu ionul Fe (III) un compus de culoare violetă

Tehnica de lucru:

Reziduul obținut se tratează cu 10 ml hidroxid de sodiu 1N și se fierbe 10-15 minute la flacără mică. Se neutralizează cu acid clorhidric 10% (evitând excesul) și se aduce cantitativ cu apă într-un balon cotat. Din această soluție, 5 ml se tratează cu 0,2 ml azotat de fier (III) 0,25%.

După 15 minute, se măsoară absorbanța la spectrofotometru, la 530 nm în cuva de 1 cm, față de apă distilată.

Scara de etaloane s-a realizat pentru concentrații cuprinse între 1-5 mg aspirină / 5 ml, de la faza de hidroliză, în aceleași condiții. Reprezentându-se grafic absorbanța soluțiilor etalon în funcție de concentrație, s-a obținut dreapta de regresie. Din ecuația dreptei de regresie: y = A + B x, se calculează concentrația probei analizate: Cp [mg aspirină / 5 ml probă prelucrată din balonul cotat].

Calcul:

Rezultatul se exprimă în mg aspirină / 100 ml plasmă:

mg aspirină / 100 ml plasmă = [Cp x Vb x 100] / [n x p x 1000],

unde: Vb este volumul balonului cotat, n = ml prelucrați din balonul cotat, p = ml plasmă folosită la extracție.

Interpretarea rezultatului:

Se va face conform nomogramei Done .

Figura 3.Nomograma lui Done pentru aprecierea gravității intoxicației cu salicilați

Nomograma permite aprecierea gradului de intoxicație cu aspirină pe baza nivelului seric al salicilaților, la diferite intervale de timp de la ingestie. Poate fi folosită numai pentru valorile obținute după 6 ore de la ingestie.[4]

– intoxicație ușoară (hiperpnee moderată fără acidoză, letargie, vomă; eventual ușoară febră);

– intoxicație moderată (hiperpnee severă cu acidoză, letargie marcată sau excitabilitate marcată, dar fără comă sau convulsii, tulburări gastrointestinale marcate);

– intoxicație severă (hiperpnee severă, afectări neurologice severe care includ comă sau convulsii, acidoză metabolică marcată). [30]

CAPITOLUL 2.

METODE DE DETERMINARE A ACIDULUI ACETILSALICILIC

2.1. METODE SPECTROMETRICE

Tehnicile de analiză din cadrul spectrometriei oprice se bazează pe interacțiunea radiației electromagnetice din domeniu vizibil (VIZ), ultraviolet (UV) și infraroșu (IR) cu substanța sau producerea acesteia de către substanță. Acest grup al tehnicilor spectrometriei optice face parte dintr-o clasa mai largă, cea a tehnicilor optice de analiză fiind cel mai numeros și , la randul său, se poate subîmpărți după cum tehnicile respective au la bază fenomene de emisie, absorbție sau împrăștiere a radiației electromagnetice, după cum aceste fenomene se produc la nivel atomic, molecular sau a unor agregate moleculare, după modalitatea de trecere a probei în stare de atomi liberi, precum și după domeniul spectral al lungimilor de undă, al radiației electromagnetice care produce aceste fenomene.

Grupul tehnicilor spectrometriei optice, în special cele care acoperă domeniul vizibil al radiatiilor electromagnetice, reprezintă cele mai optimizate tehnici pentru punerea la punct a unor noi metode de analiză cu aplicabilitate în diverse domenii, pornind de la analiza farmaceutică, clinică, alimentară și pană la analiza din laboratoarele de mediu, deoarece foarte multe substanțe pot fi convertite selectiv într-un derivat colorat, iar instrumentația necesară este ușor accesibilă și destul de ușor de operat.

2.1.1. Metode spectrofotometrice

Cercetătorii M. M. Sena și R. J. Poppi au determinat simultan acidul acetilsalicilic, paracetamolul și cofeină prin metoda partială a celor mai mici pătrate (PLS) aplicată in spectrofotometrie.

În aceast studiu s-a propus o tehnică simplă și rapidă pentru determinarea simultană a acidului acetilsalicilic, a paracetamolului și cofeinei din produse farmaceutice bazată pe calibrarea variată și masuratori UV spectrofotometrice (210-300 nm). Setul de calibrare a fost construit pe nouă soluții de concentrații începând de la 10,0 pana la 15,0 μg/mL pentru acidul acetilsalicilic și paracetamol, iar pentru cofeină s-au folosit concentrații de 2,0 pana la 6,0 μg/mL. Procedura a fost repetată pentru patru valori diferite de pH: 2.0, 3.0, 4.0 și 5.0. PLS a fost construită pentru fiecare valoare a pH-ului și a fost utilizată pentru determinarea unui set de amestecuri sintetice. Cele mai bune rezultate au fost obtinute la pH 5.0. Modelul PLS a fost aplicat în trei feluri de amestecuri folosind toate seturie de pH și s-a ajuns la rezultate mai bune.

Acest model de calibrare se referă la erori provenite de la PLS de la 11.5 până la 30% mai mici decât cele obținute cu metoda celor mai mici pătrate la pH 5.0, depinzând de analit.

Rezultatele la care s-a ajuns prin determinarea acestor substanțe din tablete de medicamente au fost în concordanță cu valorile specificate de producători, iar recuperarea substanțelor a fost între 94.7 și 104.5%. [6]

A. R. Medina și colaboratorii săi au determinat acidul acetilsalicilic din preparatele farmaceutice cu un senzor spectrofotometric UV.

Tehnica spectrofotometrică în fază solida, în care absorbanța speciilor de interes absorbite pe un suport solid este masurată direct, a fost aplicată pentru determinarea acidului acetilsalicilic folosind analiza prin injectare în flux. Acidul salicilic a fost determinat monitorizând absorbanța sa intrinsecă la 287 nm absorbit pe rășină Sephadex QAE A-25 plasată în apropierea unei celule în flux. Metoda propusă îmbunatațește selectivitatea în comparație cu metoda corespunzătoare folosită pentru determinare în faza lichidă, iar sensibilitatea este mărită de 30 de ori sau mai mult.

Senzorul prin flux propus permite lucrul cu mai multe linii de calibrare datorită varierei volumului probei injectat. Astfel, variațiile liniare de la 1 la 20 si de la 2 la 40 μg/ml-1 pot fi obținute prin utilizarea 1000 si 300 μL, respectiv, limitele de detecție fiind 0.064 si 0.135 μg/ml-1. Abaterile standard relative (RSD) au fost 0.52 si 0.38% și frecvențele de prelevare a probei au fost între 18 și 25 h-1. Senzorul poate fi utilizat și pentru o detecție indirectă în care acidul salicilic s-a obținut din acid acetilsalicilic prin hidroliză. Pentru acidul acetilsalicilic s-a obținut un domeniu liniar dinamic între 5 și 120 μg/ml-1, iar frecvența eșantioanelor a fost de 25 h-1 (300 μL din proba). Senzorul prin flux propus a fost folosit cu succes la ambele determinări în preparate farmaceutice.[7]

2.1.2. Metode spectrofluorimetrice

Determinarea acidului acetilsalicilic și a cofeinei din produse farmaceutice a fost realizată de A. B. Moreira și colaboratorii săi. Aceștia au utilizat spectrofluorimetria în fază solidă, folosind metoda celor mai mici pătrate.

Metoda permite cuantificarea simultană a analiților pentru că suprapunerea benzilor spectrale sunt rezolvate eficient. Pregatirea probelor înainte de analiză nu este necesară. Calibrarea constă într-un set de 83 de esantioane cu 50-170 mg/g-1 pentru acidul acetilsalicilic și între 5 și 20 mg/g-1 pentru cofeină. S-a mai realizat un set de 25 de probe utilizate pentru validare externă. Datele experimentale au fost în concordanță cu cele teoretice (r = 0.987 pentru acidul acetilsalicilic și 0.974 pentru cofeină). Pentru ambele modele, performanțele precizate au fost evaluate prin: coeficientul de variabilitate, determinarea predictivă relativă și domeniul de erori.

S. O. Algar, N. R. Martos si A. M. Diaz au descoperit un nou procedeu de determinare a acidului acetilsalicilic prin spectrofluorimetrie. Procedeul se bazeaza pe adsorbtia acidului salicilic (SA) pe un gel schimbător de anioni Sephadex DEAE A-25 (100 mg) obținut dintr-o soluție apoasă ( 10 sau 25 ml) timp de 5 minute; gelul obținut este transferat într-o celulă de quart de 1 mm și fluorescență provenită din absorbția SA-ului pe gel este direct masurată ( λex=297 nm; λem=405 nm). O buna liniaritate a fost obținută între 10-200 μg și 5-100 μg ( pentru 10 si 25 ml proba ) cu R.S.D (%) de 2,8 și 1,1. Procedura a fost aplicată cu succes pentru determinarea acidului acetilsalicilic (AAS) din produse farmaceutice, după ce a fost mai întâi obținut prin hidroliză alcalină din acestea.[8]

M. M. Karim și colaboratorii săi au determinat simultan acidul acetilsalicilic și cofeina din produse farmaceutice printr-o metoda fluorimetrică. O metodă rapidă, sensibilă și specifică a fost dezvoltată pentru determinarea simultană a acidului acetilsalicilic și a cofeinei din tablete comerciale bazată pe fluorescența lor naturală.

Amestecul din aceste medicamente a fost determinat printr-o tehnică fluorimetrică folosind două baleieri. La Δλ = 106 nm, a fost folosită baleierea primei derivate, dar acidul acetilsalicilic produce un semnal detectabil la 316 nm (metoda zero-crossing), iar cofeina nu a fost afectată. La Δλ = 30 nm, semnalul cofeinei s-a înregistrat la 288 nm (metoda zero-crossing) și acidul acetilsalicilic nu a fost afectat. Domeniul de aplicare este cuprins între 0.021 și 41.62 μg/mL-1 (coeficient de corelație, R = 0.9995) pentru acidul acetilsalicilic și între 0.4486 si 44.86 μg/mL-1 (coeficient de corelație, R = 0.99786) pentru cofeină. Gradul de recuperare este între 98.40 și 102% pentru acidul acetilsalicilic și între 90 și 100.5% pentru cofeină. Aceste valori s-au obținut pentru amestecul sintetic. Recuperarea globală a ambilor compuși a fost între 97 si 99% pentru acidul acetilsalicilic și între 97 si 98% pentru cofeină. Limitele de detecție sunt: 0.0013 μg/mL-1 pentru acidul acetilsalicilic și 0.0306 μg/mL-1 pentru cofeină. Abaterea standard pentru acidul acetilsalicilic în concentrația de 20 μg/mL-1 a fost 2.75%, iar pentru cofeină 1.7% pentru o concentrație de 2.2 μg/mL-1.

2.2. METODE AMPEROMETRICE

M. S. M. Quintino, D. Corbo, M. Bertotti și L. Agnes au determinat amperometric acidul acetilsalicilic din medicamente utilizând un electrod de cupru, în soluție alcalină.

Această lucrare descrie determinarea acidului acetilsalicilic (ASA) ca salicilat (SA) din produse farmaceutice folosind detecția amperometrică cu electrozi de cupru în soluție 0.10 mol/l-1 NaOH. Analiza Batch injection (BIA) a fost utilizată pentru această determinare. Un domeniu liniar, larg de la 1 la 1000 μmol/l-1 a fost obținut folosind un volum injectat de 100 μL, cu o limită de detecție de 0.48 μmol/l-1. R.S.D. de 0.37% pentru 30 injectii (1*10-4 mol/l-1) și frecvența de sampling 60 h-1 au fost atinse. Rezultatele obținute folosind acest sistem pentru determinarea acidului acetilsalicilic din șapte mostre diferite de medicamente au fost comparativ mai bune cu cele găsite prin spectrofotometrie. [9]

2.3. METODE CROMATOGRAFICE

J. T. Franeta, D. Agbaba, S. Eric, S. Pavkov, M. Aleksic și S. Vladimirov au separat prin HPLC o probă ce conține acid acetilsalicilic, paracetamol, cofeină și fenobarbital din tablete.

Lucrarea acestora prezintă metoda HPLC pentru determinarea simultana a acidului acetilsalicilic, paracetamol, cafeina și fenobarbital, folosind un sistem cromatografic ce contine Bio Rad 18 01 ca pompă de solvent, Rheodine 71 25 ca injector și Bio Rad 18 01 ca detector UV-Vis. Separarea a fost realizată folosind Bio Sil HL C18, de 5 μm, cu o coloană de 250 * 4,6mm. Ca fază mobilă s-a folosit un amestec format din acetonitril și apă ( proportii 25:75 v/v ), pH-ul a fost ajustat cu acid fosforic până la valoarea de 2,5, iar debitul de curgere a fost 2,0 mL/min-1. Detecția UV a fost realizată la 207 nm. În aceleași condiții a fost posibilă și determinarea nivelului de acid salicilic. Au fost determinați parametrii cromatografici, cum ar fi: timpul de retenție, factorul de capacitate, asimetria picului, factorul de selectivitate și factorul de rezoluție.

Parametrii determinați au fost: liniaritate ( r>0.998 ), precizia în aceeasi zi ( RSD: 0,36-1,89 % ) și precizia între zile ( RSD: 0,58-2,18% ), sensibilitate ( LOD: 9*10-5–1.7*10-4 mg/ml-1 și LOQ:2.5*10-4–5.6*10-4 mg/ml-1), precizie ( recuperări : 98,35 – 99,14% ) și reproductivitate (recuperări: 98.74–102.08% pentru acidul acetilsalicilic, 99.93–102.11% pentru paracetamol, 98.25–102.12% pentru cofeină și 98.15–102.3% pentru fenobarbital) (RSD: 1.21–1.85% ), valori ce s-au demonstrat a fi satisfacatoare. Metoda HPLC propusă a fost aplicată pentru determinarea acidului acetilsalicilic, a paracetamolului, a cafeinei și fenobarbitalul din tablete de Malophenum.

Valorile RSD obținute au fost cuprinse între 0,99 si 1,21 %. Metoda dezvoltată este una rapidă și sensibilă și, prin urmare, adecvată pentru controlul de rutină a dozării acestor medicamente.

E. Flossmann si Profesorul P. M. Rothwell au realizat o serie de studii care au arătat că aspirina reduce riscul pe termen scurt al recidivei cancerului de colon. Au studiat pe un număr de pacienți cu antecedente în cancer de colon. Studiile îndelungate nu au arătat niciun efect în prevenirea primară a cancerului. Cu toate acestea, studiile au arătat că aspirina poate produce o întarziere cu 10 ani a cancerului. Cei doi cercetători au evaluat efectele pe timp lung al aspirinei asupra diferitelor tulpini de cancer.

Metode utilizate:

Enrico Flossmann si Profesorul Peter M. Rothwell au studiat efectele aspirinei pe doua incercări cu o urmarire post-tratament mai mare de 20 de ani: prima s-a numit British Doctors Aspirin Trial ( N=5139, din care două treimi din pacienți au primit 500 mg de aspirină timp de 5 ani, iar o treime din ei au fost doar la control periodic, fără tratament cu aspirina) și UK-TIA Aspirin Trial ( N= 2449, din care două treimi din pacienți au primit 300 mg sau 1200 timp de 1 –7 ani , iar o treime control placebo). Cei doi cercetatori au mai realizat și o revizie sistematică a tuturor studiilor observaționale pentru a stabili daca asociațiile au fost făcute în concordanță cu rezultatele studiilor și dacă acest lucru a fost verificat, atunci care ar putea fi concluziile în legatura cu efectele dozei și regularitatea cu care se administrează aspirina.[10]

CAPITOLUL 3.

ACIDUL ACETILSALICILIC UTILIZAT IN DOMENIUL FARMACEUTIC

3.1. MEDICAMENTELE ANALGEZICE, ANTIPIRETICE ȘI ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE(AINS)

Un număr mare de medicamente analgezice-antipiretice-antiinflamatoare sunt folosite în terapia umană și se impune gruparea lor. Având în vedere diversitatea acestor substanțe, clasificarea acestora este îngreunată de multipli factori.

În prezent nu există un sistem unic de clasificare a medicamentelor analgezice-antipiretice-antiinflamatoare. Datorită diferențelor semnificative a structurilor chimice, a efectelor clinice, a modurilor de administrare, a duratei efectelor, medicamentele din grupa AINS se pot grupa după mai multe criterii.

Medicamentele antiinflamatorii, analgezicele și antipiretice cuprind un grup heterogen de compuși, cu structură chimică diferită, dar cu efecte farmacologice și reacții adverse asemănătoare.

Prototipul acestui tip de substanță este aspirina de unde și denumirea de substanțe „asprin-like” ce se acordă actualmente acestor substanțe.

Toate medicamentele din această grupă asociază, în proporție variată, acțiunile analgezice, antiinflamatorii și antipiretice, fiind folosite fie ca medicamente simptomatice pentru acțiunile analgezice și antipiretice în diferite algii și stări febrile, fie pentru acțiunea antiinflamatorie în boli reumatice.

Analgezia, acțiune antipiretică și cea antiinflamatoare sunt atribuite unei acțiuni metabolice comune de diminuare a sintezei prostaglandinelor ca urmare a inhibării ciclooxigenazei, enzimă ce catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici substanțe precursoare a prostaglandinelor, tromboxanilor și prostaciclinei. Inhibarea ciclooxigenazei se face prin competiția între antiinflamatorul nesteroidian și acidul arahidonic pentru enzimă.

Date recente au precizat că ciclooxigenaza (COX) prostaglandin endoperoxid sintetaza, enzimă centrală în biosinteza prostanoizilor există în două izoforme : COX1 prezentă în tesăturile normale, implicată în formarea prostanoizilor necesari proceselor fiziologice și COX2, prezentă numai în țesuturile inflamate, unde formarea ei este indusă de citokine.

Antiinflamatoarele nesteroidiene clasice inhibă ambele tipuri de ciclooxigenază (inhibarea COX2 justifică efectele farmacodinamice, în timp ce inhibarea COX1 induce majoritatea reacțiilor adverse). Recent s-au sintetizat antiinflamatoare nesteroidiene care inhibă selectiv COX2 având efecte farmacodinamice cu reacții adverse minime, ca Nimesulida.

Efectul antiinflamator al antiinflamatoarelor nesteroidiene este proporțional cu capacitatea lor de inhibare a ciclooxigenazei.

Prin inhibarea ciclooxigenazei, antiinflamatoarele nesteroidiene împiedică și formarea de peroxizi intermediari, iar prin inhibarea activității celulelor inflamatorii este împiedicată formarea de radicali liberi.Se consideră că prostaglandinele E și F intensifică efectul altor mediatori ai inflamației. Înrudit cu proprietățile antiinflamatorii este efectul protector față de arsurile solare și prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacină, înaintea expunerii excesive la soare, împiedică sinteza locală de PGE2 , respectiv apariția eritemului dureros.

Acțiunea antipiretică constă în scăderea temperaturii crescute din cadrul sindromului febril.

Febra este atribuită acțiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor E si F, care se formează sub influența pirogenilor, ca și a acțiunii interleukinei 1 redusă și eliberată de macrofage.

Acțiune antipiretică se datorează inhibării formării de prostaglandine și impiedicării răspunsului sistemului nervos central la interleukina 1, cu normalizarea mecanismelor termoreglatoare.

Analgezicele, antipiretice și antiinflamatorii aparțin următoarelor structuri chimice:

salicilați (acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal);

derivați de paraminofenol (fenacetină și paracetamol);

derivați de pirazolonă (fenazonă, aminofenazonă, metamizol sodic) și derivați de pirazolidindionă (fenilbutazonă și oxifenbutazonă);

acizi indolacetici și analogi (indometacină și sulindac);

acizi arilalifatici: arilacetici (diclofenac) și arilpropinici (ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen);

fenamați sau acizi antranilici ( acid flufenamic, acid mefenamic, acid niflumic);

oxicami(piroxicam, tenoxicam)[11]

3.2. SALICILAȚII

În această grupă sunt cuprinși o serie de derivați ai acidului salicilic (care nu poate fi folosit ca atare , pe cale generală, din cauza acțiunii iritante), care în doze mici au efect antipiretic și analgezic, iar în doză mare au efect antiinflamator.

Acidul acetilsalicilic sau aspirina este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. Are acțiune analgezică, antipiretică și antiinflamatorie de intensitate moderată.

În condiții clinice pot fi ușurate sau înlăturate durerile în cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Efectul este superior celui al unui placebo și comparabil cu cel al codeinei. Acțiunea analgezică se datorează influențării hipotalamusului și interferării unor mecanisme periodice care generează durerea. Utilizarea cronică nu determină toleranță sau dependență, iar toxicitatea este redusă.

Acțiunea antiinflamatorie este evidentă în diferite boli reumatice unde acidul acetilsalicilic calmează fenomenele exudative acute. În reumatismul poliarticular acut, doze terapeutice mari reduc mult inflamația articulară, diminuează durerea, scad febra, ameliorează starea generală, chiar din primele zile de tratament; efectul antiinflamator, nespecific, poate fi favorabil și față de exudatul pericardic sau pleural, ca și în cardita reumatismală severă. Durata bolii nu este scurtată iar complicațiile cardiace nu sunt influențate. În poliartrita reumatoidă, aspirina, administrată timp îndelungat, calmează durerea și inflamația și poate întârzia dezvoltarea deformărilor.

Acidul acetilsalicilic este un antipiretic cu acțiune promptă, util în stări febrile, când acestea sunt cauză de disconfort important sau atunci când valorile mari ale temperaturii provoacă fenomene de epuizare, reflexe nocive sau convulsii. Efectul se datorează împiedicării dereglării centrului termoregular sub influența pirogenilor.[12]

Acidul acetilsalicilic are acțiune de stimulare a SNC manifestată prin influențarea respirației, prin modificări de comportament și prin grețuri și vărsături.

Dozele medii de salicilați cresc ritmul și amplitudinea respirației. Dozele mari, toxice, deprimă respirația conducând inițial la alcaloză respiratorie care, ulterior, va fi înlocuită de acidoză metabolică. Acidul acetilsalicilic, în doze medii și mari, poate produce confuzii, convulsii. Grețurile și vărsăturile produse de aspirină, atunci când sunt severe, se datorează numai în mică măsură acțiunii iritante a mucoasei gastrice, fiind de origine nervoasă.

Acidul acetilsalicilic are o serie de efecte metabolice și endocrine. Favorizează eliberarea de ACTH, fără însă ca acțiunea antiinflamatorie să fie mediată prin glucocorticoizi. Inhibă puternic sinteza hepatică de protrombină. Produce difuncție plachetară inhibând prelungit agregarea plachetară. Durata lungă a efectului agregant se datorează inactivării ciclooxigenazei prin acetilare inversă. Inhibarea funcțiilor plachetare poate fi utilă pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct de miocard sau accidente cerebro-vasculare.

Acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac și porțiunea inițială a intestinului subțire. Alcalinizarea conținutului gastric nu diminuează, chiar crește uneori, absorbția aspirinei datorită creșterii solubilității medicamentului, creștere de solubilitate care anihilează ionizarea. Absorbția rectală este lentă și incompletă. Acidul acetilsalicilic se leagă în proporție medie de proteinele plasmatice. Se repartizează în toate țesuturile, dar inegal. Acidoza favorizează difuziunea în creier și în alte țesuturi, respectiv riscul toxic.

Acidul acetilsalicilic este în mică parte hidrolizat în mucoasa intestinală și la primul pasaj hepatic. Majoritatea este însă metabolizat în ficat prin conjugarea cu glicina, cu formarea acidului saliciluric. Se formează de asemenea derivați glucuronici și mici cantități de acid gentizic, un metabolit activ. În leziuni hepatice, toxicitatea aspirinei și a celorlalți salicilați este crescută.

Epurarea salicilatului se face după o cinetică dependentă de doză deoarece enzimele care catalizează formarea acidului saliciluric și fenolglucuronidei sunt saturabile capacitatea maximă de metabolizare corespunde unei concentrații plasmatice de 50µg/ml

Concentrațiile sanguine de salicilat sunt de circa 60µg/ml pentru o doză terapeutică unică, 150-300 µg/ml pentru administrarea cronică de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot apărea începând de la 200µg/ml, iar tulburările metabolice grave apar la concentrații peste 450µg/ml.

Timpul de înjumătățire plasmatic este de circa 20 de minute pentru acidul acetilsalicilic, 3-30 ore pentru salicilat. Eliminarea se face renal prin filtrare glomerulară și secreție tubulară; pentru pH-ul obișnuit al urinei, 10% se elimină ca acid salicilic liber, 75% ca acid saliciluric. Salicilatul liber se elimină prin filtrare glomerulară, reabsorbindu-se în parte tubular. În funcție de pH, alcalinizarea urinei crescând mult proporția formei ionizate, neabsorbabile, mărește eliminarea salicilatului 85% din cantitatea de aspirină administrată se elimină în acest caz sub formă de salicilat. Ca reacții adverse acidul acetilsalicilic produce curent, arsuri gastrice, grețuri.

Acidul acetilsalicilic se administrează pe cale orală, de preferință pe stomacul plin. Ingestia comprimatelor, desfăcute în prealabil într-un pahar cu apă, sau folosirea preparatelor tamponate reduce iritația gastrică. Doza analgezică și antipiretică pentru o dată este de 500 mg la 1 g , eventual repetat la 4 ore; la copii se recomandă 10-20 mg/kg la fiecare 6 ore. În reumatismului poliarticular acut se administrează 5-8 g/zi, în perioada activă a bolii și două săptămâni după dispariția simptomelor, apoi doza se micșorează până la suprimarea medicației; la copii, se administrează inițial 100-125 pe zi, apoi se reduce la 60 mg/kg pe zi.

Folosirea aspirinei trebuie evitată la bolnavii cu insuficiență severă, la ulceroși, în boli hematologice, la copii sub 5 ani iar cu ocazia intervențiilor chirurgicale se întrerupe cu o săptămână înainte.

Acetilsalicilatul de lizină este mai solubil în apă decât acidul acetilsalicilic și mai bine suportat gastric neproducând sângerări digestive. Se injectează intramuscular sau intravenos cantitate corespunzătoare la 1 g acid acetilsalicilic.

Salicilatul de sodiu are proprietăți asemănătoare acidului acetilsalicilic, dar este mai slab analgezic. Gustul este neplăcut, iritația gastrică frecventă, iar fenomenele de salicism, apar deseori, chiar la doze terapeutice. Utilizarea este limitată, singura indicație fiind reumatismul poliarticular.

Salicilamida, puțin eficace ca analgezic, antipiretic și antiinflamator, intră în compoziția unor preparate antinevralgice.

Benorilatul este esterul acetilsalicilic al paracetamolului, cu proprietăți și indicații asemănătoare aspirinei.

Diflunisalul este derivat fluorat al acidului salicilic cu potență antiinflamatoare și analgezică superioară aspirinei.

Metilsalicilatul este un lichid uleios, cu miros aromatic. Are acțiune iritantă, cu consecințe revulsive. Este folosit în aplicații locale, în afecțiunile reumatice cronice, mialgii, artralgii.[11]

3.3. DETECȚIA ACIDULUI SALICILIC

La detecția acidului salicilic se utilizează două proceduri:

Testul cu clorură de fier (III) care se execută în felul următor : se introduc 50 ml soluție de analizat într-o pâlnie de separare, se adaugă 5 ml HCl 1:1 și 50 ml eter , cu care se extrage acidul salicilic ; se reține eterul care se spală de două ori cu câte 5 ml apă; se evaporă eterul , iar rediduului i se adaugă o picătură de FeCl3 0,5%, când apare o colorație violetă , datorită complexului fier-salicilat 1:1, care se formează; dacă soluția de analizat este alcoolică , aceasta se alcalinizează, apoi se evaporă 1/3 din volumul ei , se filtrează, iar filtrul servește la detecția acidului salicilic .

Testul cu clorură ferică nu are o specificitate mare, de aceea se utilizează testul Jarrissen; practic se prelucrează proba de analizat ca la testul cu clorură de fier(III) până la evaporarea eterului, după care se dizolvă reziduul în apă fierbinte (acidul salicilic fiind puțin solubil în apă) ; se adaugă 5 picături de soluție de KNO2 10%, o picătură de CuSO4 1% și se fierbe 30 s, după care se lasă în repaus , când apare o culoare roșie.[13]

3.4. TESTE ANALITICE PENTRU DETERMINAREA ABUZULUI DE MEDICAMENTE

Problema abuzului de medicamente este una dintre cele mai mari probleme ale vieții actuale , în primul rând în țările avansate din punct de vedere economic .Este vorba despre o adevărată îmbolnăvire în masă prin utilizarea nerațională a medicamentelor . Acest lucru se explică prin aceea că medicamentele, respectiv substanțele medicamentoase pe care le conțin acestea au pe lângă acțiunea benefică, terapeutică și acțiuni secundare, numite reacții adverse, nedorite. Mai mult, adesea efectele adverse sunt mai pronunțate decât efectele terapeutice. Prin urmare se impune cu necesitate aducerea la cunoștința opiniei publice, printr-o continuă, stăruitoare muncă de educație medicală, a tuturor fenomenelor secundare ale medicamentelor. De asemenea, este necesară conștientizarea oamenilor despre pericolele ce le prezintă automedicația , atât de răspândită. Medicamentele se iau „numai la recomandarea medicului „ și „numai cu prescripție medicală”, dacă dorim să fim sănătoși.[14]

Un mare abuz se face cu narcotice și somnifere și adesea se dau medicamente copiilor, fără indicație și prescripție medicală, ceea ce poate fi considerat cel putin ca o dovadă de ignoranță sau iresponsabilitate. Trebuie știut că de multe ori, în multe spitale există un număr de pacienți îmbolnăviți cu medicamente. Se pot evidenția câteva motive care justifică interesul pentru mijloacele de analiză în general și pentru testele analitice rapide, care trebuie să stea la îndemâna biochimiștilor, a tuturor specialiștilor ce lucrează în laboratorul clinic, dintre care un loc de frunte îl deține farmacistul analist, care este cel mai bine și mai multilateral pregătit pentru aceste scopuri. Firma E.Merck , Darmstadt (Germania), produce o serie de teste pentru detecția și determinarea LSD, hașișului, opiului, morfinei și a derivaților săi, cocainei, deci pentru narcotice și psihotrope.[13]

3.5. MEDICAMENTE CE POT FI TESTATE RAPID

Testele analitice rapide au o selectivitate relativ redusă, dar în anumite condiții de reacție, respectiv prin utilizarea judicioasă a unor condiții experimentale corecte (pH, solvent, forță ionică), selectivitatea acestor teste crește considerabil.

Medicamentele detectabile prin teste analitice rapide se pot clasifica în cinci grupe si anume :

1. Alcaloizi: atropină, cafeină, cocaină hidroclorică, fosfat de codeină, heroină, sulfat de efedrină, lisergidă, clorhidrat de mescalină, sulfat de morfină, salicilat de nicotină, bromură de scopolamină, clorură de iohimbină, sulfat de chinină, strictină.

2. Medicamente ce dau reacții pozitive, similare alcalozilor: clorură de lidocaină, clorură de metadonă, clorură de metilfenidat, clorură de pentazocină, clorură de metapirilen, meperidină, metacalonă.

3. Barbiturice : amobarbital, fenobarbital sodic , secobarbital

4. Amfetamine : sulfat de amfetamină, clorură de metamfetamină

5. Diverse : aspirină, meprobamat, benzocaină, difenilhidantoină sodică, canabidiol, canabinol.

În general, testele de detecție a medicamentelor clasificate se bazează pe reacții de grup cu anumiți reactivi, printre care reactivii Mayer, Dragendorff, Wagner, Zwikker, Ehrlich.[13]

Acești reactivi servesc și la orientarea analistului asupra tipului de medicament, prin utilizarea a nouă reactivi, a căror compoziție și preparare este dată în tabelul 1.

Pentru a stabili grupa de medicamente prezentă în analiză, se tratează mai întâi soluția cu reactivi Mayer, Dragendorff și Wagner; dacă rezultatul este pozitiv, se execută și o reacție cu reactivul Marquis:

dacă rezultatul este pozitiv, proba de analizat conține opiacee: codeină, heroină, morfină, papaverină, opiu și unele neopiacee cum sunt clorura de metapirilen și meperidină;

dacă reacția cu reactivul Marquis este negativă , se execută și reacția cu tiocianat de cobalt; dacă reacția este pozitivă, proba de analizat conține : atropină, nicotină scopolamină, procaină, metadonă, metilfenidat; dacă reacția cu tiocanat de cobalt este negativă , proba de analizat conține : aconitină, cafeină, lidocaină, chinină, iohimbină, stricnină, metacalonă, fizostigmină;

dacă reacțiile cu reactivi Mayer, Dradendorff și Wagner sunt negative se execută și reacția Zwikker ; dacă această ultimă reacție este pozitivă , proba de analizat conține amobarbital , fenobarbital și secobarbital;

dacă reacția cu reactiv Zwikker este negativă se execută o reacție cu reactiv Mandelin; dacă aceasta este pozitivă, proba conține aspirină, efedrină, benzocaină, mescalină;

dacă reacția Mandelin este negativă se execută reacția cu reactiv Ehrlich; dacă aceasta este pozitivă proba conține lisergidă și psilocibină;

dacă reacția Erlich este negativă se execută și reacția Duquenois; dacă ea este pozitivă proba conține canbinol, canabidiol , tetrahidrocanabiniol;

dacă reacția Duquenois este negativă proba de analizat conține: sulfat de amfetamină, metamfetamină și tiopental.

Tabelul 1. Reactivi

3.5.1. Test pentru determinarea aspirinei, efedrinei, benzocainei, mescalinei

Aceste patru substanțe medicamentoase se pot detecta cu același reactiv Mandelin care se obține adăugând unei soluții de acid sulfuric concentrat,o soluție de vandat de amoniu 1% în apă , până la culoarea portocalie.

Detecția se face adăugând soluției de analizat câteva picături de reactiv Mandelin când rezultă:

o colorație roșie cărămizie pentru sulfatul de efedrină;

o colorație portocalie ce se schimbă în galben sau verde pentru clorhidratul de mescalină;

o colorație albastră-verde ce se modifică în roșu-violet pentru aspirină;

o colorație roșie-violetă pentru benzocaină.

Numeroase substanțe dau, cu reactivul Mandelin,diverse culori greu de diferențiat.

3.5.2. Teste pentru determinarea salicilatilor

Salicilații și mai ales acidul acetilsalicilic (aspirina) sunt utilizați ca analgezici și antiplachetari, adesea în mod abuziv, necontrolat, ceea ce are uneori efecte foarte grave, chiar cu efect letal. În cazul bolnavilor de ulcer gastric sau duodenal aspirina poate produce ulcerații sanghinolente , uneori hemoragii, ceea ce este greu de stăpânit și mai ales de vindecat. Teste pentru detecția salicilaților în diverse medii:

Din conținutul gastric: proba de conținut gastric se fierbe (3 ml conținut gastric) cu 3 ml soluție de HCl 0,1 N, pentru a favoriza hidroliza aspirinei la acid salicilic.

Amestecul rezultat se filtrează, se adaugă 2 ml NaOH 0,1 N și apoi trei picături de soluție de clorură ferică; se formează un complex 1:1 violet.

În același mod se identifică acidul salicilic din urină : la 1 ml urină se adaugă trei picături de soluție de FeCl3 5%, când apare o colorație violetă .

Din sânge salicilații se pot detecta cu reactivul Tinder, care se prepară astfel : se dizolvă 4 g HgCl2 în apă distilată fierbinte, se răcește și se adaugă 12 ml HCl 1N și 4 g Fe(NO3)3.

Practic se procedează astfel : la 1 ml sânge se adaugă 5 ml reactiv Tinder, se scutură bine pentru interacție și se centrifughează; supernatantul devine violet dacă sunt prezenți acidul salicilic si sărurile.[13]

3.5.3. Determinarea medicamentelor acide prezente in urina

Pentru determinarea salicilaților prezenți în urină se procedează astfel :

se ia o probă de 25 ml urină într-un flacon cu capac filetat la care se adaugă 0,5 ml acid sulfuric 10% și 75 g sulfat de sodiu anhidru (pentru anhidrificarea urinei) , după care se adugă 25 ml cloroform , se închide flaconul și se scutură pentru extracție ;

se decantează stratul cloroformic;

pe o bandă de hârtie de filtru sau cromatografică se pune o picătură de soluție de hidroxid de bariu 5%,se introduce în flaconul cu extractul cloroformic și se agită 15-20 minute;

se scoate banda de hârtie ,iar după uscare se adaugă o picătură de soluție de clorură ferică și o picătură de reactiv Mandelin; dacă apare o colorație violetă ,ea se datorează salicilaților .

CAPITOLUL 4.

FORME FARMACEUTICE CE CONTIN ACID ACETILSALICILIC

4.1 COMPRIMATE

Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 200 mg și pentru formula de fabricație a unei serii de 500.000 comprimate.

Tabelul 2. Masele componente pentru obtinerea 500,000 comprimate aci acetilsalicilic

Celuloza microcristalină

Este cunoscută și sub numele de Avicel și se folosește ca excipient la comprimarea directă.Sortimentul Ph 102 (granule) au o scurgere bună și conferă rezistența mecanică suficientă are bune proprietăți liante și dezagregante totodată. Ca diluant asigură o cedare lentă și controlată a substanțelor active, asociindu-se cu lactoză,amidon și fosfat bibazic de calciu.[15]

Lactoza monohidrat

Este o pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab dulce ușor solubilă în apă și cu reacție neutră.

Utilizat ca excipient diluant în formularea produsului, având : proprietăți de curgere,înaltă compresibilitate, de stabilitate și compactibilitate cu majoritatea substanțelor medicamentoase.[16]

Lactoza obișnuită este lactoza hidratată cu 5% umiditate, folosită in formulările la care comprimarea se face prin granulare umedă, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea directă sau comprimarea prin granulare uscată.

Talc

Pulbere foarte fină, de culoare albă fără miros și gust, onctuos la pipăit, aderentă,lipsită de granulații nisipoase. Practic insolubil în acizi, parțial solubil în soluții de hidroxizi alcalini și insolubil în apă.

Talcul are rol de lubrifiant glisant, îmbunațește curgerea granulatului în matrița.[17]

Mai este utilizat și ca pigment în compoziția filmelor de acoperire a comprimatelor, crescând stabilitatea și reducând solubilitatea filmului prin creșterea hidrofobicității acestuia.

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Este o pulbere ușoară, amorfă, de culoare alb-albăstruie, fără miros și fără gust.

Este un oxid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor in jur de 15 nm. Este practic insolubil in apă, solvenți organici și acizi, solubil in soluții fierbinți de hidroxizi alcalini. Are proprietăți absorbante, glisante, dezagegante, este agent de suspendare prin creșterea vascozității mediului in care este dispersat. Dimensiunile mici ale particulelor sale și suprafața specifică mare îi conferă excelente caracteristici de ușurare a curgerii granulatului din pâlnia de umplere în matriță.

Descrierea procesului tehnologic și a echipamentelor folosite

Pulverizare

↓

Clasare

↓

Cantarire

↓

Amestecare

↓

Granulare umedă

↓

Uscare

↓

Uniformizarea granulelor

↓

Pudrare

↓

Comprimare

↓

Ambalare primara

↓

Ambalare secundara

Pulverizare

Este operația de mărunțire a materialelor solide până la anumite dimensiuni.

Principiul metodei constă în învingerea coeziunii particulelor care formează corpul solid și crearea unei suprafețe noi.

Scopurile pulverizării sunt:

accelerarea operațiilor fizice și a reacțiilor chimice prin creșterea suprafeței de contact dintre fazele care participă la proces

obținerea fineței pentru folosirea optimă a materialului

Se admite în general ca reducerea mărimii particulelor mari până la dimensiuni de aproximativ 1 mm se numește mărunțire, iar reducerea în continuare a mărimii particulelor se numește pulverizare.

Aparatura de pulverizare : operația de micșorare a mărimii particulelor are adeseori mai multe etape:

marunțire grosieră (concasare),

pulverizare sau măcinare, în care gradul de de reducere a mărimii particulelor poate merge până la 100 μm.

dacă se dorește obținerea unui produs foarte fin se continuă operația cu o micronizare.

Aparatul folosit este moara coloidala.[18]

Figura 4. Schemă moară coloidală

Figura 5.Moara coloidală Premier

Moara coloidală

Se pulverizează: acid acetilsalicilic 50 kg, celuloza microcristalina 1,6 kg si lactoza monohidrat 6,6 kg fiecare substanță separat. Este alcatuită dintr-un stator și un rotor între care există o distanță reglabilă,dar foarte mică, de dimensiuni micronice. Moara lucrează cu o suspensie, lichidul patrunde între cele două piese și are loc o marunțire până la dimensiuni micronice a particulelor în suspensie. Viteza de rotire a rotorului este foarte mare.

În această etapă se pulverizează acidul acetilsalicilic, celuloza microcristalină și lactoza, fiecare substanță separat cu ajutorul morii coloidale până la dimensiuni micronice.[18][24]

Clasare

Este operația de separare a unui produs de o anumită dimensiune.Poate fi efectuată pe baza diferenței de volum a particulelor , numită clasare volumetrică sau poate fi realizată pe baza diferenței dintre vitezele limită de cădere în fluide a particulelor de diferite dimensiuni, numită clasare gravimetrică.

Clasarea volumetrică este de 3 tipuri :

prin refuz

prin trecere

mixtă

Clasarea volumetrică, cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic, se realizeaza prin trecere.

Clasarea volumetrica prin trecere

Substantele folosite acid acetilsalicilic , celuloza microcristalină și lactoză monohidrat sunt clasate individual.

Se realizează cu ajutorul unei suprafețe perforate cu ochiuri a căror diametru este din ce în ce mai mare, materialul de clasat se aduce pe suprafața cu ochiurile cele mai mici și este deplasat până la suprafața cu ochiurile cele mai mari.Clasele de substanțe obținute sunt alcatuite din treceri cu excepția ultimei care reprezintă refuzul suprafeței cu ochiurile cele mai mari.

Cantarirea

Se cantaresc substanțele folosite pentru o serie de 500.000 de comprimate de acid acetilsalicilic.[19]

Tabelul 3. Substanțe active si excipienți

Amestecare

Amestecarea este operația ce tinde să realizeze o distribuție întâmplătoare a particulelor diferite într-un sistem. Amestecul trebuie să fie omogen, dacă prelevăm o probă la întâmplare, ea trebuie să conțină toți componenții și în aceleași proporții ca și în totalitatea preparatului. Acest amestec întamplător se deosebește de un sistem ordonat în care particulele mai mari numite și transportoare pot adsorbi particule foarte fine, deci particulele nu sunt independente unele de altele având un anumit aranjament iterativ. Amestecarea se realizeaza cu ajutorul tamburului in forma de “V” astfel acid acetilsalicilic 50 kg, celuloză microcristalină 1,6 kg și lactoză 6,6 kg se introduc în amestecator timp de 30 minute.

Granularea umedă

Este un proces de creștere a mărimii particulelor prin aglomerarea și aderarea unor particule mai mici în agregate permanente mai mari, numite granule, în care particulele originare încă mai pot fi identificate.

Granularea începe după amestecarea substanței medicamentoase pulverizate cu excipienții necesari (diluanți, dezagreganți) pentru a obține o distribuire uniformă a componenților (omogenizarea). Granularea umedă este cea care se folosește la obținerea comprimatelor de acid acetilsalicilic.

Etapele granulării umede sunt:

distrugerea aglomerărilor materiilor prime prin pulverizare sau cernere

amestecarea uscată a pulberilor materiilor prime

adaugarea lichidului și amestecarea sa cu pulberea în scopul umezirii

trecerea prin sită

uscarea

macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obține distribuția granulometrică dorită.

Pentru obținerea comprimatelor se folosește granulatorul în pat fluid.

Părti componente :

container cu material

ventilator pentru îndepartarea aerului umed

rezervorul cu soluția liantului

duza de aerosolizare a soluției liantului

elemente de încalzire a aerului

filtru pentru aerul din uscător

saci de filtrare pentru particulele mici[15]

Granulatorul în pat fluid

Amestecul de substanțe format din acid acetilsalicilic, celuloza microcristalină și lactoza monohidrat este granulat cu ajutorul granulatorului în pat fluidizat.

Amestecul se aduce în granulator în pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antrenează particulele substanțelor de granulat în camera de expansiune și le omogenizează într-un timp foarte scurt. După obținerea amestecului omogen de pulbere în pat fluidizat se adaugă lichidul de granulare (soluția de liant) prin dizolvarea polivinilpirolidonei K 30 în amestec alcool etilic:apă purificată în raport volumetric de 1:1 ,sub formă de picături foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea aderă unele de celalalte formându-se granule. Operația de creștere a mărimilor particulelor este concomitentă cu operația de uscare a acestora datorită contactului cu aerul cald din granulator.

Uscarea

Este operația prin care care se îndepartează parțial sau total umiditatea dintr-un material.

Se realizeaza prin :

metode mecanice : prin presare, aspirare, filtrare și centrifugare.

fizico-chimice : se bazează pe absorbită umidității de către substanțele higroscopice

termice : prin evaporare și condensare.

Obiectivele operației de uscare :

asigurarea conservării materialelor

posibilitatea prelucrării în diferite forme (granule, comprimate etc)

obținerea unor preparare famraceutice (extracte uscate).

Granulatul obtinut se usuca cu ajutorul uscatorului în pat fluidizat, în flux de aer cald la 35°C.

Elemente componente:

unitate de ratare aer de intrare

ventilator cetrifug cu invertor

unitate de filtrare aer de iesire

containerul produsului

camera de expansiune

structura de sustinere

porturi pentru ambalarea sistemului de spreiere

fereastra pentru vizualizare

vasul inferior pentru intrarea

fereastra pentru vizualizare

sistem de control

Uscator în pat fluidizat

Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor în camera de expansiune se crează o depresiune care duce la apariția unui curent de aer ascendent prin uscator, substanța de uscat este antrenată de curentul ascendent de aer flotând în aceasta. Se crează un pat fluidizat, particulele de material de uscat fiind într-o miscare continuă în sens ascendent în sensul uscătorului și în sens descendent la periferia acestuia.

Contactul cu aerul cald cu particulele materialului de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapidă și uniforma. Timpul de uscare este mic maxim 2h, iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.[15][28]

Uniformizarea granulelor

Material granular uscat se uniformizează prin cernere pe sită cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm. Reziduul de cernere se prelucrează pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de 0,800 mm și se cerne din nou. Se obțin granule nepudrate, uscate, uniformizate.

Pudrarea

Este operația finală înainte de comprimare. Se realizează cu ajutorul tobelor de amestecare.

Peste granula nepudrată omogenizată se adaugă restul excipienților cantăriți.

Aceștia se aduc in omogenizator după cum urmează:

talc 0,6 kg

dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,2 kg

Granula nepudrată împreună cu excipienții utilizați la pudrare se omogenizează timp de 30 de minute după care se prelevează probe pentru analiză. Amestecul de pulberi se descarcă în recipiente adecvate, se cântăresc, se etichetează corespunzător și se păstrează în depozitul de carantină până cand este avizată de Departamentul de Control al Calității.

Se verifică conformitatea pentru reconciliere și randament.

Pentru pudrare se foloseste toba de acoperire neperforata.

Comprimarea

Se efectuează fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanța medicamentoasă și excipienți (comprimarea directă), sau asupra granulelor obținute din substanța medicamentoasă și excipienți, fie prin granulare uscată, fie prin granulare umedă.

Comprimatele se colectează în recipiente adecvate, se etichetează corespunzător, se prelevează probe pentru analize și se depozitează în carantină până când seria de fabricație este avizată de Departamentul de Control al Calității. Se verifică conformitatea pentru reconciliere și randament.

Etape care se întâlnesc în comprimarea directă:

rearanjarea particulelor

deformare în punctul de contact

fragmentarea

legare

La obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

Masina de comprimat rotativa

Procesul are patru faze:

umplerea matriței cu amestecul de pulberi obținut anterior

comprimare

evacuarea comprimatului din matriță

eliminarea comprimatului din matriță[15]

Masina de comprimat rotativă

Sistemul de alimetare este fix. Un platou circular orizontal care se rotește în jurul axei sale constituie suportul matrițelor care sunt plasate sub formă de orificii verticale la egală distanță de centru.

Ponsonul inferior coboară astfel încât în matriță intră un exces de granulat. Apoi ponsonul inferior urcă până la poziția la care determină umplerea matriței cu cantitatea necesară de granulat, excesul îndepărtându-se prin radere. În faza de comprimare are loc exercitarea forței de comprimare concomitent de ambele ponsoane. După comprimare ponsonul superior se retrage din patrita, ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este îndepărtat în vasul de colectare. Ponsonul inferior coboară și ciclul se reîncepe. Operația se desfășoară cu toate seturile de ponsoane.

Ambalarea primara

Materialul termoformabil este transformat în suportul ambalajului prin procedee diferite : în matrite, cu ajutorul vidului, sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrița sau printr-o metodă combinată.

Foaia de blister se închide apoi cu o altă folie asigurând închiderea ermetică evitând contactul medicamentului închis între cele două materiale, în alveola sa, protecția față de umiditate, gaze, microorganisme.

Comprimate de acid acetilsalicilic de 100 mg se ambalează căte 10 comprimate în stripuri PVC/Aluminiu, inscripționate și marcate.

Ambalarea secundara

Blisterele se introduc în cutie de carton pliabilă pe care se inscripționează denumirea comercială a medicamentului, substanța activa, concentrația, numele producatorului, lotul și seria de fabricație, termenul de valabilitate.

Metode de analiză a formei farmaceutice

Comprimatele sunt de 2 tipuri:

· comprimate acoperite

· comprimate neacoperite.

Comprimatele neacoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte, suprafața plana sau convexa, gustul, mirosul și culoarea caracteristice substanțelor folosite, pot prezenta pe una sau pe ambele fețe diferite semne: șanțurile și inscripționările.

Dezagregare

Prin capacitatea de dezagregare a unui comprimat se întelege dizolvarea totală (comprimate solubile) sau dezagregarea în particule componente (granule, particule).

Determinarea se efectuează pe 6 comprimate. Se introduce câte un comprimat în fiecare din cele 6 tuburi și se aplică câte un disc pe fiecare tub. Se introduce dispozitivul cu cele 6 tuburi în vasul cilindric care conține apa încălzită la 37 C. După trecerea timpului prevăzut (15min) dispozitivul se scoate din apă. Proba analizată este corespunzătoare dacă cele șașe comprimate se dezagregă în timpul prevăzut, dacă rezultatul este necorespunzător datorită aderenței comprimatelor pe discuri, testul se repetă încă pe șase comprimate, fără a folosi discurile.[15]

Uniformitatea masei

Proba se efectuează pe 20 de comprimate neacoperite prelevate la întâmplare, care se cântăresc individual. Se calculează masa medie și abaterea relativă standard, de la masa comprimatelor. Față de masa medie calculată, masa individuală a cel mult 2 din cele 20 de comprimate poate să prezinte o abatere procentuală mai mare de 5%.

Dozare

Se pulverizează fin și se omogenizează 20 comprimate cărora li se determină în prealabil masa medie. Conținutul în substanța activă pe comprimat se determină conform prevederilor din monografia respectivă.

Față de conținutul declarat în substanța activă pe comprimat se admit următoarele abateri procentuale:

Până la 10 mg substanță activă / comprimat, abaterea maximă este de +/-10%.

Între 10 mg -100 mg substanța activă/ comprimat, abaterea maximă este de +/-7,5%.

La mai mult de 100 mg substanța activă/ comprimat, abaterea maximă este de +/-5%.

Comprimatele de acid acetilsalicilic conțin 100 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Comprimatele de acid acetilsalicilic trebuie să corespundă prevederilor de la Compressi și să conțină cel putin 95,0% și cel mult 105,0% acid acetilsalicilic față de valoarea declarată.

Descriere

Comprimate albe, fără miros sau cu miros slab de acid acetic, cu gust slab acru.

Identificare

Pulberea de comprimate, corespunzătoare la 0,5 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 3 minute cu 5 ml hidroxod de sodiu 100 g/l și după răcire se acidulează cu acid sulfuric 200 g/l; se formează un precipitat alb, abundent și se percepe miros de acid acetic.

Pulberea de comprimate, corespunzătoare la 0,1 g acid acetilsalicilic, se fierbe timp de 5-6 minute cu 10 ml acid sulfuric, se filtrează și la filtrare se adaugă clorură de fer (III); apare o colorație violacee.

Pulberea de comprimate, corespunzătoare la 0,2 g acid salicilic se agită cu 6 ml alcool, într-un balon cotat de 100 ml. Se completează cu apă la 100 ml și se filtrează.

În paralel, se prepară o soluție etalon din 6 ml acid salicilic 0, 1 g/l în alcool și apă la 100 ml, într-un balon cotat.[20]

Din ambele solutii se prelevează câte 50 ml în câte un cilindru gradat. Se adaugă 1 ml sulfat de amoniu-fer (III) soluție acidă 2 g/l și 1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l. După 30 s colorația soluției proba nu trebuie să fie mai intens decât colorația soluției-etalon.

Dozare

La pulberea de comprimate, corespunzătoare la 0,4 g acid acetilsalicilic , se adaugă 10 ml alcool în prealabil neutralizat la fenolftaleină-soluție; se agită, se răcește la 8-10 grade C și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l până la colorație roz. 1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01802 g C9H8O4.

Conservare

Ferit de lumină și de umiditate.

4.2. SUSPENSII CU ACID ACETILSALICILIC

Acidul acetilsalicilic este stabil în formă solidă în aer uscat. Umiditatea produce hidroliza care are ca rezultat formarea de acid salicilic și acid acetic. Acidul acetilsalicilic este solubil 1:300 în apă și 1:5 în alcool. Soluția apoasă are pH 2,5.

Prepararea de soluții presupune transformarea acidului acetilsalicilic într-o sare solubilă în urma unei reacții de neutralizare cu bicarbonat de sodiu sau citrat de sodiu. Se recurge la această rezolvare numai când medicamentul este folosit curând după preparare, deoarece în soluție hidroliza este rapidă .Este preferabil să se prescrie aspirina sub formă de suspensie apoasă când hidroliza este relativ lentă (3,2 % în 7 zile ). [15]

În P.B.C. se recomandă suspendarea cu pulbere de tragacanta. Se pot folosi și alți agenți de suspensie cum este metilceluloză, hidroximetilceluloză.

A fost propusă de asemenea prepararea unei pulberi compuse care se amestecă cu apă la administrare ca în exemplul : acid acetilsalicilic 6 g , hidroximetilceluloză 1g, sorbitol (cristalizat) 70 g , acid citric 0,10 g , aromă de zmeură 1 g , nipagin 0,12 g , nipasol 0,02 g .După adăugarea a 6 ml apă distilată peste pulberea compusă se obține suspensia care conține 0,30 g acid acetilsalicilic pe o linguriță de 5 ml .

Suspensie de acid acetilsalicilic și paracetamol

Concentrația în acid acetilsalicilic și paracetamol este de câte 20 g % iar vehiculul este format din o soluție de sorbitol de 70 % și apă la 100 ml având ca stabilizanți carboximetilceluloza sodică, eventual și Veegum împreună cu acid benzoic, acid citric, fosfat de sodiu, fosfat de potasiu.

Paracetamolul este solubil 1:70 în apă și 1:10 în alcool. Soluția apoasă are pH 5,4-7,5.La pH acid hidrolizează cu formarea de acid acetic și paraaminofenol compus cu acțiune antipiretică. Suspensia se conservă 2 săptămâni.

1 linguriță conține câte 1 g de acid acetilsalicilic și 1 g paracetamol.

Este indicată în reumatism când se administrează câte 2 lingurițe seara și dimineața ca tratament de atac și câte o linguriță seara și dimineața ca tratament de întreținere.[21]

4.3. UNGUENTE CU ACID SALICILIC

Se prescriu mai ales gudronul de ienupăr, obținut prin distilarea părților lemnoase ale arbustului Yuniperus oxycedrus L., gudronul de pin obținut prin distilarea uscată a huilei ca si ihtiolul obținut prin distilarea uscată a gudroanelor din unele șisturi bituminoase sulfonate și neutralizate cu amoniac.

Spre deosebire de gudroanele propriu-zise care se dispersează în bazele grase numai prin emulsionare, ihtiolul este miscibil în orice proporție cu lanolina, vaselina, axungia; nu este însă miscibil cu uleiurile.

În formula care urmează gudronul de ienupăr se asociază cu acid salicilic și oxid de zinc.

Acid salicilic 0,2 g

Oxid de zinc 3 g

Săpun de potasiu 5 g

Ulei de cad 2,5 g

Vaselină 20 g

Acidul salicilic se dizolvă în 2 ml eter, soluția eterică se dispersează în vaselină într-o capsulă care se menține pe baia de apă până la îndepărtarea eterului. Oxidul de zinc se triturează cu săpunul de potasiu și în acest amestec se încorporează uleiul de cadin. După omogenizare se adaugă treptat vaselina în care s-a încorporat acidul salicilic.

Uleiul de cad este emulsionat de săpunul de potasiu. În același scop se poate folosi lanolina, uleiul de ricin.

Unguent cu acid salicilic

Acid salicilic 0,6 g

Acid benzoic 1,2 g

Ulei de parafină 5,5 g

Unguent cetilic 12,7 g

Se pulverizează fin acidul salicilic , se adaugă acidul benzoic și amestecul se triturează cu uleiul de parafină.Se încorporează apoi treptat unguentul cetilic.În loc de unguent cetilic se poate folosi unguent simplu.

Se aplică de 2 ori pe zi și se acoperă cu pansament.

4.4. PASTE

Pastele sunt unguente suspensii cu un conținut de 25-50% fază solidă dispersată într-un excipient gras sau hidrofil. În paste se prescriu o serie de substanțe, ca de exemplu amidon, oxid de zinc, cabonat de calciu, talc, acid salicilic. Ca vehicule se folosesc baze constituite din amestecuri de produse lipofile : ceară, lanolină, vaselină, ulei de parafină sau baze hidrofile : glicerogeluri de amidon, glicerogeuri de gelatină, glicerogeluri de pectină, glicerogeluri detragacanta.

Medicamentele încorporate în paste au o penetrație redusă comparativ cu aceleași substanțe preparate sub formă de unguente.

Unguentele sunt oclusive, macerante, penetrante și produc încălzirea locului pe care au fost aplicate în timp ce pastele absorb secrețiile, sunt mai puțin impermeabile, mai puțin penetrante și macerante, asigură aderența după aplicare și sunt mai bine suportate.

Pastele se folosesc de preferință în tratamentul leziunilor acute, cu tendință de a forma cruste, de a prezenta veziculații,cazuri în care unguentele anhidre sunt contraindicate.

Pastele se prepară la fel ca orice unguent suspensie.Având în vedere conținutul crescut în faza solidă pentru obținerea unor preparate uniforme trebuie respectate anumite condiții.Astfel, faza solidă se încorporează sub formă de pulbere foarte fină, într-un mojar încălzit cu masa topită, când se obține un amestec uniform.

Unguent cu oxid de zinc și acid salicilic (Pasta Lassar )

Acid salicilic 2g

Oxid de zinc (VII) 25g

Amidon 25 g

Vaselină 48 g

Acidul salicilic pulverizat se amestecă cu oxidul de zinc și amidonul și se trec prin sita VII. Peste amestecul de pulberi adus într-un mojar încălzit se adaugă treptat vaselina topită și se triturează până la uniformizare.

La preparare se va evita folosirea spatulelor de fier.

Unguent omogen de consistență tare,alb sau cu nuanță slab roz, fără miros.

Este indicat în unele afecțiuni inflamatorii ale pielii, ca stringent și antiinflamator; se aplică în strat subțire pe locul afectat.

4.5.SUPOZITOARE CU ACID ACETILSALICILIC

Supozitoare de 0,06 g , 0,125g, 0,200 g , 0,300 g , 0,600 g care se pot prepara cu unt de cacao 1-2 g prin încorporarea substanței active fin divizată în bază și modelare. Se păstrează la rece în vase sau cutii bine închise. Se folosesc pentru acțiune analgezică sau antireumatică. Pentru adulți se menționează doze similare cu cele orale 0,60 g de 4-6 ori pe zi ca doză de atac și 0,3-2 g pe zi în doza de întreținere.

4.5.1.Supozitoare cu acid acetilsalicilic compuse

Tabelul 4.Cantități necesare pentru prepararea a 10 supozitoare

-Pentru 10 supozitoare-

Prima formulă este pentru adulți, a doua pentru copii, a treia pentru sugari. Se amestecă cu precauție componentele solide, se adaugă excipientul mărunțit, se topește la o temperatură cât mai joasă și se toarnă în forme.Ca bază se poate folosi unt de cacao, polietilenglicol.

Absorbția rectală a aspirinei este influențată de baza folosită.

Astfel din baze de polietilenglicol s-au obținut concentrații plasmatice aproximativ egale cu 93 % din cele care au fost produse prin administrarea orală , în timp ce din untul de cacao și gelatina glicerinată s-au obținut concentrații de 66 % și respectiv 55 %. În plus administrarea aspirinei în gelatină glicerinată produce o iritație puternică..

4.6.PULBERI CU ACID ACETILSALICILIC

Uneori se întâlnesc pulberi compuse cu substanțe delicvescente în cașete. În asemenea cazuri, umezirea pulberilor se evită de preferință prin introducerea cașetelor în borcane de sticlă astupate etanș. Păstrarea în condiții necorespunzătoare când poate interveni umiditatea din aer duce destul de repede la umezirea amestecului urmată de descompuneri mai mult sau mai puțin profunde.

Prevenirea umezirii unor asemenea amestecuri se poate obține și prin adăugarea de pulberi absorbante inerte. Pulberile delicvescente divizate în cașete sunt mai stabile dacă se adaugă carbonat de magneziu, oxid de magneziu ușor,oxid de magneziu ponderos aerosil sau talc.

O eficacitate mai redusă o prezintă lactoza și amidonul.

În formula următoare se iau precauții pentru a evita prezența umidității care duce la descompuneri.

Acid acetilsalicilic 0,50g

Carbonat de calciu 0,16 g

Acid ascorbic 0,05 g

Prepararea acestei prescripții se face cu pulberi lipsite de umiditate. Se amestecă acidul acetilsalicilic cu acidul ascorbic după care se adaugă carbonatul de calciu și se amestecă cu precauție, se divizează prin cântărire. La administrare se introduce o doză în apă, când are loc reacția chimică de formare a sării de calciu a acidului acetilsalicilic care este solubilă. Din reacție rezultă și dioxid de carbon care se degajă. În acest exemplu, principiul activ ia naștere în urma unei reacții de neutralizare în prezența apei.

Și în formula care urmează acidul acetilsalicilic se descompune în prezența umidității când apare un miros de acid acetic.

Cașete antigripale

Sulfat de chinină 0,1 g

Acid ascorbic 0,3 g

Acid acetilsalicilic 0,5 g

Se triturează sulfatul de chinină cu acidul ascorbic și cu acidul acetilsalicilic și se divide în cașete sau în capsule operculate. Se păstrează ferit de umiditate. Se administrează un cașet de 3-4 ori pe zi după mese.

La conservare trebuie să se protejeze amestecul de acțiunea umiditate. La conservare trebuie să se protejeze amestecul de acțiunea umidității, de aceea prafurile divizate în capsule de hârtie sau cașete se țin la loc uscat, de preferință introduse în borcane de sticlă bine astupate.[22][21]

4.7. AMESTECURI EUTECTICE

Amestecul unor substanțe organice se lichefiază sau se transformă într-o masă păstoasă sau chiar într-un lichid după triturarea împreună la temperatură ordinară. Acest fapt determină formarea amestecurilor eutectice cu punct de topire scăzut.

Printre substanțele care tind să acționeze în acest fel , când sunt asociate două sau mai multe, mai des folosite în farmacie sunt următoarele: acetanilidă , acid acetilsalicilic, antipirină, camfor, cloralhidrat, fenazonă, fenacetină, fenol, mentol, salol, timol.Punctul de topire al amestecurilor formate din două substanțe diferă destul de mult dependent de proprietățile componentelor.

Lichefierea este favorizată de presiunea și timpul de triturare.

În cazul pulberilor compuse cu substanțe care se lichefiază sau produc descompuneri se poate recurge la separarea acestora de restul substanțelor. Componentele se introduc în cașete două straturi succesive iar separarea straturilor se face printr-o rondelă provenită din tăierea unui capac de cașet sau unui disc de hostia. Separarea se poate face introducând cantități mai mici de pulbere într-un cașet mic care se pune în cel de al doilea cașet mai mare umplându-se restul spațiului cu celelalte substanțe.[28]

Acid acetilsalicilic 0,20 g

Fenacetină 0,20 g

Fenobarbital 0,05 g

Cafeină citrică 0,10 g

Azotit de sodiu 0,05 g

Azotitul de sodiu reacționează cu acidul citric din citratul de cafeină, iar acidul acetilsalicilic determina și el lichefierea amestecului. În prezența apei se eliberează oxid de azot care atacă peretele de amidon al cașetelor. Pentru a evita dificultățile se înlocuiește citratul de cafeină cu cafeină pură, luând cantitatea pe jumătate și se separă azotitul de sodiu de restul amestecului printr-o rondelă de hostia sau prin introducerea lui într-un cașet nr.00 care se așează într-un cașet nr.1 la un loc cu restul amestecului.

Sulfat de codeină 0,02 g

Extract de beladonă 0,01 g

Carbonat de amoniu 0,15 g

Acid Acetilsalicilic 0,25 g

În această prescripție ,lichefierea nu poate fi evitată cu ajutorul unor pulberi inerte, de aceea se separă carbonatul de amoniu printr-unul din mijloacele arătate mai înainte.

Un alt mijloc este acela de a adăuga pulberi inerte absorbante, cum ar fi : carbonat de magneziu, oxid de magneziu ușor, oxid de magneziu ponderos, caolin, bentonită, aerosil, amidon, lactoză, fosfat de calciu.

Carbonatul de magneziu, oxidul de magneziu ușor și acidul salicilic sunt cei mai folosiți diluanți. În scopul prevenirii înmuierii aspirinei, acidul salicilic și altor compuși care crează asemenea dificultăți, s-a propus adăugarea de acid salicilic.

Fiecare dintre substanțele care dau amestecuri eutectice se asociază mai întâi cu diluantul și se amestecă ușor cu o spatulă sau cu o cartelă. De obicei, o cantitate egală de diluant cu cea a substanței respective este suficientă pentru a împiedica lichefierea pentru o perioadă de 2 săptămâni, dacă amestecul se păstrează în condiții corespunzătoare. Toate pulberile tind să devină moi sau păstoase trebuie să fie eliberate în ambalaje duble.

Aminofenazonă 0,02 g

Aspirină 0,15 g

Cafeină citrică 0,03 g

Fenobarbital 0,03 g

Preparatul se lichefiază datorită prezenței împreună a aspirinei și aminofenazonei care formează un amestec eutectic. Prezența acidului citric din cafeina citrică accentuează fenomenul deoarece aceasta este o sare cristalizată eflorescentă peste 300 .

Pentru a evita lichefierea se amestecă aminofenazona cu o cantitate de lactoză, iar aspirina cu câte 0,20 g de oxid de magneziu și se amestecă cu prudență cele două pulberi. Se adaugă apoi fenobarbitalul și, la sfârșit, cafeina-bază, folosind jumătate de cantitate față de cantitatea prescrisă de cafeină critică.

CAPITOLUL 5. PARTE EXPERIMENTALǍ

5.1.Aparatură utilizată

Spectrul Raman a fost înregistrat utilizând un spectrometru Bruker IFS 120 HR cu modul Raman FRA 106 S integrat cu rezoluție de 2 cm-1. Radiația de excitare a fost cea a unui laser Nd-YAG cu lungimea de undă 1064 nm. A fost folosit un detector de Ge răcit cu azot lichid.

Spectrometru IFS este un instrument folosit în laboratoare pentru spectroscopie de înaltă rezoluție. Atât în absorbție cât și în emisie acesta poate rezolva un spectru complex în linii discrete pentru recunoaștere și distribuire spectrală: rezoluție extraordinară pe întreg spectru, linii rezolvate cu lățime mai mică de 0,001 cm-1, interval de bandă spectrală larg de la 4 cm-1 în infraroșu indepărtat până la 55000 cm-1 în ultraviolet, achiziția interferogramei din 2 părți, linii simetrice datorate preciziei optice ridicate, posibilitatea de schimbare a intervalului foarte ușoară – fiecare experiment poate folosi surse și detectori diferiți fără pierderea vidului.

Un total de 4 surse și 6 detectori poate fi accesat prin fiecare din cele 2 copartimente de probă diferite. Un interferometru cu alunecare și cu scanner hibrid a fost construit pentru mărirea stabilității și vitezei.

Spectrometru IFS este construit pe o nouă electronică ce oferă următoarele caracteristici:

• scheme de achiziție a datelor și a timpului echidistante ( metoda Brault)

• conectare TC/IP la calculator

• nu necesită procesor de achiziție

O parte din lucrare a fost făcută cu aparatul prezentat mai jos:

Figura 6 (Modulul Raman)

Acest aparat este alcătuit din modulul Raman FRA 106/S care poate fi atașat la diferite spectrometre optice Bruker pentru infraroșu și FT-NIR, furnizând o soluție cost-efect stabilă fără sacrificarea performanței și a flexibilității probelor pentru orice tip de măsurătoare.

Componentele folosite includ opțional și un detector de mare sensibilitate din Ge. Sensibilitatea acestuia este de 10 ori mai mare decât a unui detector la temperatura camerei și poate face analiza unor probe dificile. Linia de produse flexibile ne ajută să punem la punct un sistem în conformitate cu cerințele individuale. De exemplu un despărțitor de raze KBr de bandă largă poate fi utilizat pentru măsurători în infraroșu apropiat, mijlociu și Raman cu o pierdere mai mică de 20% în experimentul Raman. Pentru aplicații în care senzitivitatea este critică un despărțitor de raze CaF2 și un detector cu Ge răcit sunt recomandate. Pentru sistemele în infraroșu care necesită măsurători la lungimi de undă scurte un banc optic poate fi echipat cu un despărțitor de raze din cuarț.

Spectrometru cu modul FT Raman s-a dovedit a fi un foarte util aparat pentru aplicații într-o gamă largă cu un bun control al calității. În general probele pot fi analizate cu foarte puțină sau chiar 0 pregătire și folosirea unei excitații laser în infraroșu apropiat evită în general fluorescența ce este adesea cauzată de excitarea cu lumină în spectru vizibil. Bruker oferă atât detector cu diodă InGaAs la temperatura camerei cât și un detector de Ge răcit cu azot lichid ce prezintă o sensibilitate crescută. Pentru împrăștiere Raman puternică ambele detectoare vor da același raport semnal/zgomot. Dar pentru împrăștieri bun decât detectorul cu diodă, astfel timpul de analiză al probei scade și sunt îmbunătățite limitele detecției.

Pentru a mări rolul modulului Raman în aplicațiile cerute Bruker a dezvoltat un detector din Ge răcit cu azot lichid cu un timp de păstrare de 5 zile. Acesta permite sistemului să fie mai adaptabil pentru aplicații care necesită operații pe termen lung.

Aplicații pentru detectorii de termen lung:

• procesul de măsurare cu probă din fibră optică

• operații cu trecere din curent continuu în alternativ când nu este dorit detector de umplere.

• imagini microscopice Raman pentru probele foarte largi sau zonele foarte mici cu schimbare automată a probei.

Au mai fost făcute măsurători și aici în țară folosindu-se modulul Raman „FRA 106/S”, atașat la „EQUINOX 55” și produs tot de Bruker. Specificațiile acestuia sunt:

domeniul spectral 3600-70 cm־¹ pentru Stokes și 2000-100 cm־¹ pentru anti-Stokes

rezoluție: de la 1 cm־¹ în sus

laserul: este un laser Nd: YAG, cu diode, integrat, f stabil, răcit cu aer, operând la 1064 nm. Unda emisă este polarizată și are o putere mximă nominală de 500 mW. Funcționarea laserului este controlată de software. Diametrul spotului focalizat este sub 0,1 mm, iar defocalizat este de aproximativ 1 mm.

filtru: aparatul are un filtru care elimină linia Rayleigh și permite înregistrarea simultană a ramurilor Stokes și anti-Stokes

detectorul aparatului: detector ultrasensibil D418-T, cu Ge, răcit cu azot lichid.

compartimentul probei: e mare, montat în față, accesibil din 3 părți și permite geometrii de lucru de 90 de grade și 180 grade. Suportul probei este mobil, adică poate fi deplasat pe direcția axei Z (axa obiectivului) pentru o mai bună focalizare, acționarea fiind făcută de un motoraș comandat de la distanță cu ajutorul unei telcomenzi.

accesorii pentru probe: trusă pentru pregătirea probelor solide și lichide (celula de cuarț pentru lichide, suporturi, cuvete de aluminiu pentru pulberi, pâlnie etc.)

Se pot astfel măsura Raman atât probe lichide cât și solide (pulberi, bucăți).

Figura 7. Spectrometru Bruker

Mai există și un microscop pentru măsurători micro-Raman, „Nikon ECLIPSE E400”.

Figura 8. Microscop Nikon Eclipse P 400

Acesta se poate cupla prin fibre optice, la modulul „Fra 106S”, permițând efectuarea de măsurători Raman în geometrie 180 de grade pe probe foarte mici, plasate, pe măsuța microscopului, orizontal. Astfel se pot măsura mai bine/corect probele neomogene, laserul fiind focalizat doar pe anumite porțiuni foarte mici, din probă alese de operator. Microscopul are și o mini-cameră video care permite vizualizarea pe un monitor (SONY, alb-negru) a porțiunii de probă care se focalizează și se măsoară. Pentru focalizarea în vizibil se pot folosi și cele 2 oculare ale microscopului, dar la pornirea laserului se urmărește doar pe monitor acțiunea acestuia.

Din păcate se pierde multă radiație pe fibra optică și în microscop, astfel ca la 380 mW nominal, avem 250 mW la capătul fibrei optice și aproximativ 90 mW pe probă.

Colectarea și prelucrarea spectrelor Raman se face cu ajutorul programului „OPUS”, care poate salva spectrele în mai multe formate, inclusiv (fișier*. txt) și JCAMP.DX

5.2 Partea experimentală

Au fost inregistrate spectrele Raman ale diferitelor tipuri de aspirină și anume: aspirină 500mg produsă de Biofarm, aspirină Bayer 500mg, aspirină Bayer 100mg și aspenter. Aspirina Bayer s-a măsurat în stare solidă și în stare de pudră. Pentru a realiza o comparare s-a înregistrat spectrul aspenterului după 5, 10 respectiv 15 secunde într-un grafic, apoi aspenterul după 1 respectiv 2 secunde, aspirina Bayer pudră și solid, și pe ultimul grafic am luat aspirina Bayer pudră, aspirină Bayer 500mg solid, aspirină Bayer 100mg și aspirină 500mg Biofarm.

Aspirina Bayer este produsă de compania Bayer AG din Germania și are compoziția raportată la un comprimat de 500 mg acid acetilsalicilic ca fiind singura componentă activă.

Este un medicament cunoscut în întreaga lume ca fiind ușor de suportat. Acțiunea acesteia este inhibarea prostaglandidelor (principalele substanțe din organism responsabile de declanșarea și amplificarea stării de durere din organism) reducând astfel sensibilitatea la durere și combate inflamațiile. Capacitatea de reacție nu este influențată de administrarea aspirinei Bayer pentru conducătorii auto.

Aspenterul este din familia salicilaților și este un comprimat gastro-rezistent conținând acid acetilsalicilic 75 mg și următorii excipienți: nucleu – celuloză monocristalină (Avicel PH 101), amidongliconat de sodiu, stearat de magneziu și film – talc, copolimer de acid metacrilic tip C, trietilcitrat, simeticonă emulsie. Este ambalat în cutii cu 3 blistere a câte 10 comprimate filmate gastro-rezistente. Se păstrează în ambalajul original la temperaturi cuprinse intre 15-25 °C și este produsă de S.C. Terapia S.A. România. Se prezintă în cutii cu 30 de comprimate.

5.3 Rezultate experimentale

În figura 9 sunt prezentate spre comparare spectrele Raman ale aspirinei 500mg (produsă de Biofarm), ale aspirinei Bayer (pastilă de 500mg și pastilă de 100mg) și ale aspenterului pudră (75mg).

Figura 9. Spectrul Raman al aspirinei: a) 500mg(Biofarm); b)Bayer 500mg;

c) aspenterului pudră; d) Bayer 100mg;

Dupa cum se observă din figura 9, avem fond de fluorescență numai pentru pastilele produse în România; în concluzie, pastilele Bayer conțin mai multă substanță activă decât pastilele produse la noi în țară. Nu există diferențe în ceea ce privește poziția benzilor din spectre. Diferențele apar totuși din punctul de vedere al intensității picurilor datorită excipienților care alcatuiesc fiecare pastilă în parte.

Se observă că aspirina produsă de Biofarm are aceeași compoziție ca și aspirina produsă de firma Bayer.

În figura 10 sunt prezentate spre comparare spectrele Raman ale aspirinei Bayer (pastila mare -500mg) sub forma solidă și sub formă de pulbere.

Figura 10. Spectrul Raman al aspirinei Bayer 500mg a) solidă și b) pudră

Intensitatea benzilor din spectrul aspirinei sub forma de pudră este mai mare și are benzile mai bine conturate deoarece măsurătorile s-au făcut în condiții mai bune față de aspirina în stare solidă. Nu se observă nici o modificare între pozițiile benzilor din cele două spectre.

În figura 11 sunt prezentate spectrele Raman ale aspirinei Bayer 500mg pentru diferiți timpi de achiziție (5, 10 si 15 secunde)

Figura 11 Spectrul Raman al aspirinei Bayer 500mg pentru diferiți timpi de achiziție:

a) 15 secunde b) 10 secunde c) 5 secunde

Spectrul nu prezintă diferențe de poziție a picurilor. Pentru a putea compara cele trei spectre, s-a măsurat intensitatea benzii de la 1602 cm-1 și intensitatea background-ul spectrului. Pentru fiecare spectru, intensitatea background-ului s-a determinat la numărul de undă 1572 cm-1 (partea din stânga benzii de la 1602 cm-1 ). Datorită timpului de achiziție mai lung proba a stat mai mult timp in radiatia laser si s-a încălzit determinând ridicarea nivelul background-ului. În consecință intensitatea relativă a scăzut conform tabelului 5:

Tabel 5. Intensitatea relativă a benzii de la 1603 cm-1.

În figura 12 sunt prezentate spre comparare spectrele Raman ale aspenterului pentru diferiți timpi de achiziție: a) 1 secundă, b) 2 secunde

Figura 12 reprezintă spectrul Raman al aspenterului pentru diferiți timpi de achiziție: a) 1 secundă, b)2 secunde

În figura 12 sunt prezentate spectrele aceleași pastile și anume a aspenterului însă diferă timpul de achiziție. Amândouă spectrele au benzile în aceeași poziție dar diferă intensitățile acestora datorită timpului diferit după care s-a făcut achiziția. Acest lucru se observă din tabelul de mai jos.

În tabelul 6 sunt prezentate intensitațile benzii de la 1603 cm-1 și a background-ului corespunzător acestei benzi. Backgroundul a fost determinat în partea stângă a benzii de referință, la numărul de undă 1562cm-1. După cum se observă din tabelul 6 intensitatea relativă variază invers proporțional cu timpul.

Tabelul 6. Intensitatea relativă a benzii de la 1603 cm-1.

Atribuirea benzilor

În figura 13 sunt prezentate spre comparare spectrele celor 4 pastile alese spre analiză ale aspirinei: 500mg, Bayer 500mg și 100mg și aspenterului.

Figura 13: Spectrul Raman pentru pastilele de aspirină alese pentru analiză: a) aspirina 500mg, b) aspirina Bayer 500mg,

c) aspenterul pudră, d)aspirină Bayer 100mg, e) aspenter cu timpul de achiziție de o secundă

Din figura 13 se observă ca la toate tipurile de aspirină avem aceleași benzi pentru că fiecare din pastilele de mai sus conțin ca substanță activă acidul acetilsalicilic, diferența facându-o excipienții care alcatuiesc fiecare pastilă în parte.

În tabelul 7 sunt prezentate atribuirile benzilor ce apar in spectrul Raman corespunzător aspirinei.

Tabelul 7. Atribuirea benzilor din spectrul Raman al aspirinei.

CONCLUZII

S-au înregistrat spectrele a 4 tipuri de aspirină: aspirină normală, aspirină Bayer mare, aspirină Bayer mică și aspenter fiecare conținând ca și component activ acidul acetilsalicilic.

Spectrele înregistrate nu arată diferențe intre pozițiile benzilor ci doar între intensitățile acestora datorită excipienților care compun fiecare aspirină de mai sus.

La spectrele acelorași pastile intensitățile fiecărei benzi sunt invers proporționale cu timpul de achiziție.

Pastilele produse de firme românești au un fond de fluorescență mai mare decat cele produse de firma Bayer. În pastilele Bayer este mai mare cantitate de substanță activă decât în cele romanești, unde cantitatea de excipienți este mai mare.

BIBLIOGRAFIE

http://ro.wikipedia.org/wiki/Aspirin%C4%83

Grecu I., Monciu D.– Polimorfismul și activitatea medicamentelor, Ed. Medicală,

București,1975

Hatieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C.- Chimie farmaceutică volumul I,Editura Medicală,2006

Loghin F.,Popa D., Kiss B.,Anton R. -Analize și evaluări toxicologice, Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”,Cluj-Napoca,2003

Leucuța S.E. – Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca,1975

Sena MM, Poppi RJ “N-way PLS applied to simultaneous spectrophotometric determinationof acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine”,2004

Ruiz-Medina A., M.L Fernández-de Córdova, Pilar Ortega-Barrales,Antonio Molina-Dı́az “Flow-through UV spectrophotometric sensor for determination of (acetyl)salicylic acid in pharmaceutical preparations”

Ortega Algar, S., Ramos Martos, N., Molina Díaz, A.”Fast and single solid phase fluorescence spectroscopic batch procedure for (acetyl) salicylic acid determination in drug formulations”

M., Corbo, D., Bertotti, M., Angnes “Amperometric determination of acetylsalicylic acid in drugs by batch injection analysis at a copper electrode in alkaline solutions”

Enrico Flossmann ,Peter M. Rothwell -“Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies”

Stroescu V., I.Corciovei Constantinescu, Fulga I., Coman O, Maria Cristina Constantinescu, Cristina Russ – Farmacologie Ediția a V-a revizuită și adăugită,Editura All

Zotta V. – Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, București,1985

Roman L.-Teste analitice rapide,Editura Tehnică,București,1994

Oniscu C-Chimia și tehnologia medicamentelor,Editura tehnică,București,1988.

Dumitru Lupuleasa-Tehnologie farmaceutică,Editura Polirom,Iași,2001

Stănescu, V. – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București,1983

Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. – Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. și Pedag., București,1974

Leucuta S.-Tehnologie farmaceutică industrială volumul II,Editura Dacia,2007

Negoiță, S., Mărășoiu, Gh.– Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București,1962

Lupușoru C.E., Cristina Mihaela Ghiciuc- Farmacologia în comprimate,Editura Alfa,Iași,2009

Fica C. – Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Editura Medicală, București , 1993

Popescu, C., Brăileanu, C.– Îndreptar farmaceutic, Ed. Medicală, București,1976

Stănescu V., Savopol E.– Incompatibilități medicamentoase, Ed. Medicală, București,1982

Ferencz László-Utilaj chimic în industria medicamentelor pentru uz intern,Universitatea de Medicină și farmacie Târgu-Mureș,2003

Farmacopeea Română Ediția a X-a ,Editura Medicală,București,1993

Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, București,1965

Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, București,1976

Fica C. – Tehnică farmaceutică pentru asistenții de farmacie, Ed. Medicală.

București,1970

Constantin D. Albu,Maria Brezeanu – Mică enciclopedie de chimie,Editura enciclopedică română,București,1974

Grecu, I., Curea, Elena– Interacțiuni între substanțele macromoleculare și medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca,1976

PLAN DE LECȚIE

1.Unitatea de învățământ:Colegiul Național „Mihai Viteazu”

2.Disciplina: chimie organică

3.Clasa: a X a

4.Tema: Grăsimile

5.Capitolul: Acizi carboxilici

6.Tipul lecției: mixtă(verificare-predare-învățare

7.Obiective fundamentale:

O1)Cunoașterea și înțelegerea fenomenelor chimice și însușirea terminologiei,conceptelor specifice in domeniul chimiei;

O2)Dezvoltarea capacităților de explorare,investigare a realității și de rezolvare de probleme specifice domeniului chimiei;

O3)Dezvoltarea capacităților de comunicare,utilizând limbajul specific domeniului chimiei;

O4)Formarea unor valori și atitudini referitoare la impactul chimiei asupra naturii și societății.

8.Obiective operaționale:

O1)Să definească grăsimile;

O2)Să clasifice grăsimile;

O3)Să prezinte metodele de obținere ale grăsimilor;

O4)Să expună proprietățile fizice ale grăsimilor;

O5)Să prezinte proprietățile chimice ale grăsimilor;

O6)Să rezolve aplicația dată de profesor în clasă.

9.Strategia didactică:conversația,descrierea,explicația,învățarea prin descoperire,exercițiul.

10.Integrarea mijloacelor de învățământ:tabla,creta,fise.

11.Bibliografie:manualul de chimie pentru clasa a X a

BIBLIOGRAFIE

http://ro.wikipedia.org/wiki/Aspirin%C4%83

Grecu I., Monciu D.– Polimorfismul și activitatea medicamentelor, Ed. Medicală,

București,1975

Hatieganu E., Dumitrescu D., Stecoza C.- Chimie farmaceutică volumul I,Editura Medicală,2006

Loghin F.,Popa D., Kiss B.,Anton R. -Analize și evaluări toxicologice, Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”,Cluj-Napoca,2003

Leucuța S.E. – Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca,1975

Sena MM, Poppi RJ “N-way PLS applied to simultaneous spectrophotometric determinationof acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine”,2004

Ruiz-Medina A., M.L Fernández-de Córdova, Pilar Ortega-Barrales,Antonio Molina-Dı́az “Flow-through UV spectrophotometric sensor for determination of (acetyl)salicylic acid in pharmaceutical preparations”

Ortega Algar, S., Ramos Martos, N., Molina Díaz, A.”Fast and single solid phase fluorescence spectroscopic batch procedure for (acetyl) salicylic acid determination in drug formulations”

M., Corbo, D., Bertotti, M., Angnes “Amperometric determination of acetylsalicylic acid in drugs by batch injection analysis at a copper electrode in alkaline solutions”

Enrico Flossmann ,Peter M. Rothwell -“Effect of aspirin on long-term risk of colorectal cancer: consistent evidence from randomised and observational studies”

Stroescu V., I.Corciovei Constantinescu, Fulga I., Coman O, Maria Cristina Constantinescu, Cristina Russ – Farmacologie Ediția a V-a revizuită și adăugită,Editura All

Zotta V. – Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, București,1985

Roman L.-Teste analitice rapide,Editura Tehnică,București,1994

Oniscu C-Chimia și tehnologia medicamentelor,Editura tehnică,București,1988.

Dumitru Lupuleasa-Tehnologie farmaceutică,Editura Polirom,Iași,2001

Stănescu, V. – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București,1983

Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. – Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. și Pedag., București,1974

Leucuta S.-Tehnologie farmaceutică industrială volumul II,Editura Dacia,2007

Negoiță, S., Mărășoiu, Gh.– Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București,1962

Lupușoru C.E., Cristina Mihaela Ghiciuc- Farmacologia în comprimate,Editura Alfa,Iași,2009

Fica C. – Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Editura Medicală, București , 1993

Popescu, C., Brăileanu, C.– Îndreptar farmaceutic, Ed. Medicală, București,1976

Stănescu V., Savopol E.– Incompatibilități medicamentoase, Ed. Medicală, București,1982

Ferencz László-Utilaj chimic în industria medicamentelor pentru uz intern,Universitatea de Medicină și farmacie Târgu-Mureș,2003

Farmacopeea Română Ediția a X-a ,Editura Medicală,București,1993

Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, București,1965

Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, București,1976

Fica C. – Tehnică farmaceutică pentru asistenții de farmacie, Ed. Medicală.

București,1970

Constantin D. Albu,Maria Brezeanu – Mică enciclopedie de chimie,Editura enciclopedică română,București,1974

Grecu, I., Curea, Elena– Interacțiuni între substanțele macromoleculare și medicamentoase, Ed. Dacia Cluj-Napoca,1976

PLAN DE LECȚIE

1.Unitatea de învățământ:Colegiul Național „Mihai Viteazu”

2.Disciplina: chimie organică

3.Clasa: a X a

4.Tema: Grăsimile

5.Capitolul: Acizi carboxilici

6.Tipul lecției: mixtă(verificare-predare-învățare

7.Obiective fundamentale:

O1)Cunoașterea și înțelegerea fenomenelor chimice și însușirea terminologiei,conceptelor specifice in domeniul chimiei;

O2)Dezvoltarea capacităților de explorare,investigare a realității și de rezolvare de probleme specifice domeniului chimiei;

O3)Dezvoltarea capacităților de comunicare,utilizând limbajul specific domeniului chimiei;

O4)Formarea unor valori și atitudini referitoare la impactul chimiei asupra naturii și societății.

8.Obiective operaționale:

O1)Să definească grăsimile;

O2)Să clasifice grăsimile;

O3)Să prezinte metodele de obținere ale grăsimilor;

O4)Să expună proprietățile fizice ale grăsimilor;

O5)Să prezinte proprietățile chimice ale grăsimilor;

O6)Să rezolve aplicația dată de profesor în clasă.

9.Strategia didactică:conversația,descrierea,explicația,învățarea prin descoperire,exercițiul.

10.Integrarea mijloacelor de învățământ:tabla,creta,fise.

11.Bibliografie:manualul de chimie pentru clasa a X a