Posibile Legaturi Biologice Intre Diabet Si Cancerul Mamar
Cuprins
Introducere
Anatomie si fiziologie
Definiție. Epidemiologie
Posibile legaturi biologice intre diabet si cancerul mamar
Factori de risc
5.A. Factori de risc comuni diabetului zaharat si cancerului mamar;
5.B. Factori de risc ai cancerului mamar.
Stadializare si factori de prognostic
6.A. Stadializarea cancerului mamar
6.B. Factorii de prognostic
Prevenție precoce
Semne și simptome
Tratament anti-cancer la pacientele cu diabet zaharat
Rezultate și prognostic
Concluzii
Bibliografie
2. Anatomie si fiziologie
2.1. Anatomia glandei mamare
Mamelele (sânii) sunt așezate simetric în regiunea toracică anterioară. Chiar daca sunt prezente la ambele sexe, acestea sunt caracterizate printr-o dezvoltare diferita si prezinta atributii functionale total diferite:
la barbati sunt rudimentare, cu o structura simpla, fiind lipsite de activitate secretorie;
la femei, mamelele sunt foarte importante. In sarcina si alaptare, acestea iau o dezvoltare mare datorita secretiei laptelui, care constituie alimental essential al nou-nascutului si al sugarului.
Mamelele sunt dependente hormonal, ele fiind mici si fara diferente sexuale in copilarie. Se dezvolta progresiv la fete incepand cu pubertatea, pentru ca in decursul activitatii sexuale, la femei, sa atinga completa lor dezvoltare.
Mamela este formată din glanda mamară și diferite părți moi (țesut conjunctiv, grăsime) care o înconjoară.1 Ea, de obicei, are forma unei hemisfere sau a unui con turtit care repauzeaza cu baza pe peretele toracic, prezentand in centrul fetei convexe o proeminenta rotunjita destinata sugerii, numita papila mamara.
Mamelele măsoară la femeia adultă , în perioada de activitate sexuală, aproximativ 12 cm în sens transversal, 10 cm în sens vertical și 5 cm în sens antero – posterior. Aceste dimensiuni sunt supuse unor mari variații individuale; ele cresc mult în sarcină și alăptare. De asemenea, prezinta diferente in functie de varsta, rasa, constitutie, stare de nutritie. 1
La nastere, mamela cantareste circa 0,5 grame, pe cand la femeia adultă, care nu alăptează, cântărește 200 grame, iar la femeia care alăptează ajunge la 500 grame. Ea are o consistenta ferma, rezistenta si elastica la tinere si nulipare, insa dupa sarcini si alaptari multiple, mamele devine moale, elastica si cu timpul flasca.
In mod obisnuit, o persoana are doua mamele. Poate exista o reducere sau o crestere a acestui numar:
amastia reprezinta lipsa uneia sau a ambelor mamele (amastie unilaterala sau bilaterala);
atclia reprezinta absenta papilei mamare;
hipermastia sau polimastia reprezinta cresterea numarului mamelelor, hipertelia reprezinta marirea numarului papilelor mamare.
Regiunea mamara reprezinta o regiune toracica parietala, fiind ocupata de mamela. Situata simetric, de o parte si de cealalta a regiunii sternale prezinta urmatoarele limite: in sus , coasta a III-a; in jos costa a VI-a sau VII-a; medial, marginea sternului; lateral, linia axilara anterioara. In profunzime, regiunea mamara se intinde pana la fascia pectoralului mare. In partea superioara, aceasta se continua cu regiunea subclaviculara. In jos, mamela este delimitata de un sant semicircular, numit santul submamar, iar intre cele doua mamele se gaseste o depresiune verticala, numita santul intermamar.
Planurile constitutive ale mamelei. Mamela este alcatuita din trei elemente esentiale: invelisul cutanat, corpul mamelei si o masa de tesut conjuctivo-adipos. Corpul mamelei divide tesutul conjuctivo-adipos intr-un strat premamar si unul retromamar.
Invelisul cutanat este un invelis subtire, neted si mobil, prezentand doua zone:
a). zona periferica care contine glandele sudoripare si foliculii pilosi;
b). zona centrala numita si aria papilara, constituita din areola mamara si mamelon.
Areola mamara , situata in partea cea mai proeminenta a mamelei are un diametru de 2,5-3 cm. La suprafata ei se gasesc 10-15 proeminente neregulate, numite tuberculii Morgagni, care sub influenta graviditatii, isi maresc volumul si iau numele clinic de tuberculii Montgomery. Mamelonul este o proeminenta cilindrica sau conica, prezinta un varf rotunjit si o baza mai larga, fiind situat in centrul areolei. El are o suprafata neregulata, rugoasa, la nivelul careia exista numeroase creste mici si depresiuni. In varful lui se deschid 15-25 de ducte lactifere prin mici orificii.
Stratul celulo-adipos premamar sau anterior. Acest strat contine vasele sangvine si limfatice, nervii mamelei si grasimea premamara. Aceasta din urma este compartimentata de niste tracturi conjuctive lamelare in mai multe loji, ca niste pernite. Tracturile constituie ligamentele suspensoare ale mamelei.
Corpul mamelei este format in principal din glanda mamara, apoi din tesut conjuctiv si tesut grasos. Glanda mamara prezinta:
– o fata anterioara (convexa, neregulata, strabatuta de creste neregulate, n anastomozate intre ele numite crestele fibro-glandulare Duret, pe ele fixandu-se tracturi lamelare conjuctive, numite ligamentele suspensoare ale lamelei);
– o fata posterioara (usor concava);
– o circumferinta (foarte neregulata, datorita faptului ca de aici pot pleca o serie de prelungiri in mai multe directii, cea mai mare, aproape constanta, fiind cea axilara. Exista prelungiri mai mici, inconstante: claviculara, sternala, hipocondrica si epigastrica).
Glanda mamara este constituita din doua portiuni distincte:
portiunea periferica, moale, vascularizata, friabila, usor rosiatica, formata preponderant din parenchim glandular;
portiunea centrala, mai densa, mai rezistenta, albicioasa, contine putini acini glandulari, fiind formata din ductele excretoare ale glandei inconjurate de stroma.
Stratul celulo-grasos retromamar. Este un strat subtire si contine o contitate variabila de grasime, interpunandu-se intre fata posterioara a glandei mamare si fascia muschilor pectoral mare si dintat anterior. Glanda mamara aluneca pe planul subiacent, datorita acestui strat.
Structura glandei mamare se compune din perenchim si stroma.
1). Parenchimul glandular este alcatuit din 10-20 de lobi (glande elementare), separati intre ei de un tesut conjunctiv dens, fiind subdivizati in lobuli. Fiecare lob este format dintr-o singura glanda tubulo-acinoasa de tip apocrin care, la randul ei este formata dintr-un sistem canalicular ramificat. Sistemul canaliculat este tributar unui canal colector principal, numit duct lactifer sau canal galactofor. Acest duct lactifer se divide intr-o forma arborescenta, luand nastere in acest fel mai intai ductele interlobulare care deservesc mai multi lobuli, si apoi in cele din urma ductele intralobulare care se termina sub forma unui buchet de muguri celulari plini, denumiti ,,muguri de asteptare’’, asa cum se poate observa in figura nr. 2.1.
Figura nr. 2.1. Anatomia glandei mamare la femei2
2). Stroma glandei mamare contine numeroase vase sangvine si limfatice, nervi si o retea capilara bogata. Ea este de natura conjunctivo- adipoasa. Exista doua tipuri de stroma:
– stroma interlobara si interlobulara, nefunctionala si neinfluentabila de starile fiziologice ale femeii; este densa, formata din fascicule de fibre conjunctive,
asezata in jurul ductelor mari si mijlocii;
– stroma intralobulara, functionala, cu importante modificari in sarcina si lactatie; este formata din tesut conjunctiv lax, mucoid si celular, asezata in jurul canaliculelor mici.
Astfel, principalele componente ala glandei mamare sunt:
lobulii (glandele producatoare de lapte);
ductele lactifere (care transporta laptele la mamelon);
tesutul grasos;
tesutul conjunctiv;
vasele sanguine, reprezentate de artere si vene;
vasele limfatice.
Vascularizatia si inervatia mamelei
Arterele provin din artera toracica interna, artera toracica laterala, artera toracica suprema si arterele intercostale posterioare II-III-IV.
Venele iau nastere din reteaua capilara periacinoasa. Ele se aduna intr-o retea larga, numita reteaua Haller care este vizibila in timpul lactatiei. Plecate din acesta retea, venele urmaresc traiectul arterelor si se varsa in vena axilara sau in vena toracica interna, comunicand astfel cu venele superficiale ale peretelui anterior al abdomenului si ale gatului. Aceste aspecte sunt ilustrate in figura nr. 2.3.
Figura nr. 2.3. Vascularizatia glandei mamare3
Limfaticele sunt impartite in doua categorii: superficiale si profunde. Limfaticele superficiale colecteaza limfa de la nivelul pielii, areolei si mamelonului, pe cand cele profunde iau nastere dintr-o retea intralobulara, interlobulara sau perilobulara. Drenajul limfatic al mamelei urmeaza doua cai: axilara si intercostala, asa cum se poate observa in figura nr. 2.4.
Calea axilara, principala, dreneaza limfa din jumatatea laterala a mamelei si se varsa in nodurile limfatice axilare pectorale sau in nodurile limfatice paramamare. De aici, limfa este condusa la nodurile limfatice axilare profunde sau nodurile supraclaviculare. Alte vase limfatice ajung la nodurile limfatice interpectorale, iar de aici limfa ajunge tot in nodurile limfatice axilare profunde.
Calea intercostala dreneaza limfa din partea mediala mamelei, care ajunge in nodurile limfatice parasternale sau in nodurile limfatice intercostale.
Figura nr. I.4. Ganglionii limfatici ai glandei mamare4
Inervatia glandei mamare este asigurata de ramurile supraclaviculare ale plexului cervical, de ramurile toracice ale plexului brahial si de nervii intercostali II-IV.
3. Definitie si epidemiologie
Cancerul este un termen larg pentru o clasă de boli caracterizate prin celule anormale care cresc și invadează celulele sănătoase din organism. Cancerul mamar debuteaza in celulele glandei mamare, ca un grup de celule canceroase care pot invada in cele din urma țesuturile înconjurătoare sau se răspândesc (metastazare) la alte zone ale organismului.
Care sunt cauzele cancerului să se dezvolte?
Cancerul incepe in celule, care sunt blocurile de baza care alcatuiesc tesutul. Tesut se gaseste atat in glanda mamara, cat si in alte parti ale organismului. Uneori, procesul de crestere a celulelor nu functioneaza normal si astfel, noi celule se formeaza atunci cand organismul nu are nevoie de ele, iar celulele vechi sau deteriorate nu mor asa cum ar trebui. Acumularea de celule vechi sau deteriorate formează de multe ori o masa de tesut numit nod, creștere sau tumora, asa cum se poate observa in figura nr 3.1.
Fig. nr.3.1. Reproducerea celulei canceroase1
Cancerul mamar apare atunci cand tumorile maligne se dezvolta in san. Aceste celule se pot răspândi prin desprinderea de tumora initiala si patrunderea lor in vasele de sange sau in vasele limfatice, in tesuturi si mai apoi in intreg organismul. Când celulele canceroase patrund în alte părți ale organismului pentru a începe deteriorarea altor țesuturi și organe, procesul este numit metastazare.
Cancerul mamar este cel mai frecvent cancer noncutanat la femeile din SUA, cu o valoare estimata la 62.570 de cazuri de boala in situ, 232.670 de cazuri noi de boala invaziva si 40.000 de decese asteptate in 20141. Astfel, mai putin de una din sase femei diagnosticate cu cancer mamar mor din cauza acestei boli.
Cancerul mamar reprezinta 14% din totalul cazurilor noi de cancer in SUA
14%
Numărul de cazuri noi de cancer mamar a fost de 124,6 la 100.000 de femei pe an. Numărul de decese a fost de 22,2 la 100.000 de femei pe an. Aceste rate sunt bazate pe cazuri si decese ajustate de varsta in perioada 2007-2011 asa cum poate fi observat in figura nr. 3.1.
Figura nr. 3.1. Numarul de cazuri noi si de decese la 100.000 de femei2
Aproximativ 12,3 la sută dintre femei vor fi diagnosticate cu cancer de san la un moment dat in timpul vietii lor, pe baza datelor 2009-2011. În 2011, existau aproximativ 2899726 de femei cu cancer mamar care traiau in Statele Unite.2
Supravietuirea la 5 ani sau mai mult a femeilor diagnosticate cu cancer mamar
Figurile gri reprezintă femeile care au decedat din cauza cancerului mamar, pe cand figurile verzi reprezinta femeile care au supravietuit cinci ani sau mai mult in urma suferintei la un moment dat de cancer mamar.
Figura nr. 3.2. Supravietuirea la 5 ani3
Stadiul de cancer la diagnostic, care se referă la extinderea unui cancer in organism, determină opțiunile de tratament și are o influență puternică asupra duratei de supraviețuire. În general, în cazul în care cancerul se găsește numai în acea parte a organismului unde a debutat stadiul este localizat. În cazul în care celulele canceroase s-au extins la o altă parte a organismului, stadiul este regional sau la distanta. Cu cat cancerul mamar este descoperit mai devreme, cu atat mai mult cresc sansele de supravietuire ale unei femei la cinci ani dupa diagnosticare. Pentru cancerul mamar, 60,8% dintre femei sunt diagnosticate in faza locala, figura nr. 3.3.a. Supraviețuirea la 5 ani pentru cancerul mamar localizat este de 98,5%, asa cum se poate observa in figura nr. 3.3.b.
Localizat (61%) (limitat de locul primar)
Regional (32%) (extins la ganglionii limfatici
La distanta (5%) (metastaze)
Necunoscut (2%)
Figura nr. 3.3.a. Procentul cazurilor in funstie de stadiu3
Figura nr.3.3.b. Supravietuirea relativa la 5 ani3
Cancerul mamar este cel mai frecvent diagnosticat la femeile cu varste cuprinse intre 55 si 64 de ani. Varsta medie la diagnostic este de 61 de ani, asa cum se poate observa in figura nr. 3.4.
Figura nr. 3.4. Procentul cazurilor noi de cancer mamar pe grupe de varsta4
Rasa non- hispanica este cea mai afectata rasa de cancer mamar, pe cand indiencele americane sunt cele mai putin afectate de cancer mamar, asa cum se poate observa in figura nr. 3.5.
Toate rasele
Rasa alba
Rasa neagra
Rasa asiatica
Indian american
Rasa Hispanica
Rasa non-hispanica
Figura nr. 3.5 Numarul cazurilor noi de cancer mamar la 100.000 de persoane in functie de rasa si etnie.
Cancerul mamar este a treia cauza de deces prin cancer in Statele Unite. Numărul de decese a fost de 22,2 la 100.000 de femei pe an, pe baza statisticilor din perioada 2007-2011. Varsta cea mai frecventa pentru decesele cauzate de cancerul mamar este cuprinsa in intervalul 55-65 de ani, varsta medie de deces este 68 de ani, acest lucru fiind ilustrat in figura nr. 3.6.
Figura nr. 3.6. Procentul deceselor pe grupe de varsta4
Rasa neagra ocupa primul loc in cazul deceselor prin cancer mamar la 100.000 de personae, pe cand rasa asiatica ocupa ultimul loc.
Toate rasele
Rasa alba
Rasa neagra
Rasa asiatica
Indian american
Rasa Hispanica
Rasa non-hispanica
Figura nr. 3.7. Numarul deceselor prin cancer mamar la 100.000 de persoane in functie de rasa si etnie
Diabetul este, de asemenea, o problemă de sănătate cronică foarte comuna în cazul în care este în prezenta este estimat ca 10 % dintre femeile din Statele Unite in varsta de 20 de ani au diabet zaharat de tip 2. Prevalența diabetului zaharat a crescut constant începând cu 1990. Studiul CDC 2010 estimează că până în 2050, unul din trei adulti din SUA ar putea avea diabet zaharat dacă tendința actuală continuă.6,7
Diabetul zaharat tip 2 este în creștere rapidă în cadrul populației generale, precum și studiile sugerează că 16% până la 20% dintre femeile care au avut cancer mamar au fost diagnosticate cu diabet zaharat ca o comorbiditate.8-10 Screening-ul simptomelor pentru diabet zaharat este rar, iar 30% dintre cele cu boala poate fi diagnosticate.11 Unele studii estimează că diabetul poate raman nediagnosticat de la 5 pana la 10 ani și, prin urmare, simptomele bolii sau complicațiile poate însoți diagnosticul.12
Auto-raportul despre diabet a fost asociat cu rezultate slabe de cancer mamar. Este nevoie de cercetare pentru a investiga relația dintre controlul glicemic determinat biologic și prognosticul cancerului mamar. Esantioane de referinta a sangelui arhivate de Women's Healthy Eating and Living Study au fost utilizate pentru a măsura A1C hemoglobinei (HbA1c) la 3003 de supravietuitoare de cancer mamar in stadiu precoce (varsta de diagnostic, 28-70 ani) observate pentru o perioada medie de 7.3 ani pentru evenimente suplimentare de cancer mamar si 10.3 ani pentru toate cauzele de mortalitate. Graficele pot fi observate in figura 1 si 2.
Fig. 1 Toate cauzele de mortalitate și valoarea initiala a hemoglobinei (A1C), la grup de americance supravietuitoare de cancer mamar, cu o medie de 10.3 ani de supraviețuire prin urmarire (N = 3003)13
Fig.2 Estimările lui Kaplan-Meier (A), supravietuirea globala, cu o medie de 10.3 ani de supraviețuire follow-up și (B) cancer mamar fără evenimente de supravietuire, cu o medie de 7.3 ani de follow-up în funcție de valoarea initiala a hemoglobinei (A1C) într- un grup de supravietuitoare de cancer mamar din SUA (N = 3003).13
4. Posibilele legături biologice între diabet și riscul de cancer
Carcinogeneza este un proces complex. Celulele normale trebuie să fie supuse mai multor "hit-uri" genetice, înainte sa apara fenotipul neoplazic prin creștere, invazie si aparitia metastazelor.
Acest proces de transformare malignă poate fi împărțit în mai multe etape: a). inițiere (reprezinta primul pas ireversibil spre cancer);
b). promovare (stimularea creșterii celulelor inițiate);
c). progresie (dezvoltare a unui fenotip mai agresiv al celulelor promovate). Factorii care afectează una sau mai multe etape din procesul de transformare maligna ar putea fi asociati cu incidenta cancerului sau a mortalitatii. Diabetul poate influența procesul neoplazic prin mai multe mecanisme, acestea incluzând hiperinsulinemia (fie endogenă datorită rezistenței la insulină, fie exogena datorata insulinei administrate sau secreției de insulină), hiperglicemia sau inflamația cronică.
Diabetul zaharat a fost asociat cu un risc crescut de asociere cu mai multe tipuri de cancer, dar relația sa cu cancer mamar rămâne neclara. S-a realizat o meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohorta pentru a evalua elementele de probă în ceea ce privește asocierea dintre diabetul zaharat și riscul de cancer mamar. Studiile au fost identificate prin căutarea MEDLINE (1966-februarie 2007) și referințele de articole preluate. S-au identificat 20 de studii (5 caz-control și 15 studii de cohorta), care au raportat un risc relativ (RR), estimări (sansele, rata raportului valoare / risc sau raportul de incidență standardizată) cu intervale de încredere de 95% (CIS) pentru relația dintre diabet (in mare masura diabet tip II) si incidenta cancerului mamar1. Rezumatul RR a fost calculat folosind un model de efecte aleatorii. Analiza tuturor celor 20 de studii au aratat ca femeile cu/fara diabet zaharat au avut un risc semnificativ statistic crescut de cancer mamar de 20 % (RR, 1,20; 95% CI, 1.12-1.28)2,3,4. Estimările de sinteză au fost similare pentru studii de caz (RR, 1.18; 95% CI, 1.05-1.32) și studii de cohortă (RR, 1.20; 95% CI, 1.11-1.30). Meta-analiza a 5 studii de cohortă privind diabetul si mortalitatea prin cancer mamar a dat un rezumat al RR de 1,24 (95% CI, 0.95-1.62), pentru femeile cu/fără diabet zaharat.
Rezultatele de la aceasta meta-analiza indică faptul că diabetul este asociat cu un risc crescut de cancer de sân.
Figura 1. Riscuri relative de asociere dintre diabetul zaharat si incidenta cancerului mamar la studii de caz-control și de cohorta. Pătratele reprezintă riscuri de studii specifice relative (dimensiunile pătratelor sunt proporționale cu greutatea fiecărui studiu în estimarea rezumat); liniile orizontale reprezintă 95% intervalele de încredere (SIC); diamantele reprezintă sumare de riscuri relativ cu 95% IC. Testul pentru eterogenitate printre Studii: Q = 36.53; p = 0,01; I2 = 48,0%.5
Există multiple si complexe mecanisme potențial responsabile de efectele mitogene ale insulinei. Acestea sunt urmatoarele:
a). cresterea IGFR;
b). niveluri crescute de insulina;
c). reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.
a). Cresterea IGFR
IGFR, mai mult izoforma A, poate stimula mitogeneza stimulata de insulina, chiar si in celulele cu deficit de IGFR 16,7.
● Insulina este un promotor al creșterii celulare, care este implicat în dezvoltarea multor tipuri de cancer; IGFR au suferit adesea mutatii in aparitia cancerului si dereglarile rezultate ale sistemului de semnalizare a insulinei pot duce la proliferarea agresiva in unele tipuri de cancer.
● In ultimele doua decenii s-au acumulat dovezi care au stabilityca receptorii insulinei sunt de obicei exprimati in concentratii mari in celulele canceroase, atat in vitro cat si in vivo, si ca acesti receptori mediaza direct efectele biologice ale insulinei, atat metabolice cat si mitogene. Astfel, receptorii IGF pot fi exprimati în două izoforme diferite: A (IR-A) și B (IR-B)8. Cele doua izoforme sunt caracterizate prin diferente subtile in legare si semnalizare, si printr-o diferanta majora in legarea IGF-2. IR-A leaga IGF-2 cu afinitate mare si se somporta ca un al doilea receptor fiziologic pentru acest factor de crestere.
● Mai mult decat atat, s-a observat ca despicarea IR este modificata in celulele canceroase, provocand astfel exprimarea IR-A aberanta. In celulele maligne, expresia izoformei A (IR-A) este predominanta.
● Insulina și IGFR creeaza o rețea complexă la nivelul suprafetei celulare. Jumatati de receptori ale celor doua izoforme IR pot heterodimeriza, ceea ce duce la formarea receptorilor hibrizi de insulina IR-A / IR-B. Acesti receptori hibrizi leaga IGF-2 cu aceeasi afinitate ca si homodimerii IR-A, in timp ce acestea se leaga de IGF-1 cu o afinitate mai mica.
Fig. 1 Efectele biologice ale insulinei. Receptorii insulinei (IR-A și IR-B), receptorul IGF-1 (IGF-1R) și receptorii hibride (IR-A / IR-B, IGF-1R / IR-A, și IGF-1R / IR-B )7.
Conținutul IR Total și expresia izoenzimelor IR în probele normale și exemplare de cancer matern, pulmonar, si de colon sunt evidentiate in fig. nr. 29. Specimenele de cancer s-au obținut împreună cu specimenele de tesut normal de la aceiași indivizi, iar conținutul de IR a fost determinat prin ELISA:
A. Conținutul total mediu IR a fost semnificativ mai mare în țesuturile maligne decât în țesuturile normale corespunzătoare. Numărul de exemplare examinate este indicat între paranteze. DTC=cancer tiroidian diferențiat; UTC=cancer tiroidian nediferențiat10.
B. Expresiile IR-A și IR-B in diferite tesuturi umane normale sau maligne. Abundența relativă a IR-A (valoare medie) a fost semnificativ mai mare în țesutul de cancer decât în țesutul normal.
Fig. 2 Continutul total de IR si expresia izoformelor IR9
Exista studii contradictorii cu privinta la nivelul receptorilor de insulina si prognosticul cancerului mamar.
a). Studii pozitive: niveluri crescute de IR sunt asociate cu prognostic favorabil al cancerului mamar10,11.
Rezultate contradictorii:
– ele sunt compatibile cu alte cai hormon-dependente in cancerul mamar. Cresterea estradiolului este asociata cu cresterea riscului de cancer mamar12, in timp ce expresia alfa-ER este un factor de prognostic favorabil.
– marker de receptor insulinic al cancerului mamar cu celule diferentiate, cu fenotip mai puțin agresiv ca pentru ER?
b). Studii negative: niveluri crescute de IR sunt legate de prognostic negativ
(mare, recent)13.
b). Hiperinsulinemia
Nivelul crescut de insulina, hiperinsulinemia, este un factor de risc pentru dezvoltarea si progresia mai multor tipuri de cancer, inclusiv cancerul mamar. Ea ar putea promova carcinogeneza indirect, prin efectele sale asupra IGF-114. Insulina poate lega și activează IGF-1 R (receptorul de creștere asemănător insulinei factorului I), care are 80% omologie cu IGFR si care este mai puternic mitogenic si are activitati anti-apoptotice mai puternice decat IGFR. Insulina reduce productia hepatica IGFBP-1 si IGFBP-2 (IGFBP = proteina de legare a IGF) ceea ce duce la cresterea nivelului IGF-115.
Nivelul scazut de insulina, hipoinsulinemia, are rezultate mai bune la pacientii diabetici cu cancer mamar sau de prostata16,17.
S-au efectuat experimental, studii pre-clinice care au evidentiat rolul insulinei in promovarea proliferarii cancerului.
– sobolani si soareci facuti diabetici (cu streptozotocina si alloxan), prin urmare, prin hiperglicemia si deficitul de insulina au dezvoltat tumori mai putin agresive:
– perioada de latenta mai mare pentru dezvolatarea cancerului;
– numar mai mic de tumori;
– progresie mai lenta a cancerului;
– tumori mai mici in volum18.
– tratamentul cu insulina a inversat aceste efecte.
Hiperinsulinemia are o serie de efecte indirecte prin efectele sale asupra altor hormoni:
– scade sinteza hepatica si nivelurile de sange a hormonilor sexuali de legare a globulinei;
– creste estrogenul atat la femei cat si la barbate;
– creste testosteronul la femei19;
– creste sinteza de androgeni în ovare și în glandele suprarenale la femeile aflate in premenopauza;
– nivelurile crescute de steroizi sexuali endogeni sunt asociate cu un risc mai mare de cancer mamar in post-menopauza.
c). reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.
Activitatea mitogena a insulinei ar putea fi consolidate la nivel celular prin mecanisme moleculare post-receptoare, inclusiv:
timpul de rezidenta a insulinei pe receptor (sau analogii sai sintetici);
reglarea intracelulara a caii mitogene a insulinei.
Căi de semnalizare interdependente:
– Mecanism complex de control a raspunsurilor celulare prin disponibilitatea nutrientilor:
▪ AMPK;
▪ mTOR (tinta rapamicinei la mamifere);
▪ cale de semnalizare a insulinei.
– Dereglarea lor duce la favorizarea proliferarii celulelor maligne, ca raspuns la hiperinsulinemie
La subiecții normoinsulinemici (A), țesuturile țintă tipice raspund la insulina, in principal la cea cu efecte metabolice prin activarea caii kinazei PI3. La subiectii hiperinsulinemici (B), receptorii de insulina semnalizati pot fi atenuati pentru ramura metabolica, dar nu pentru ramura mitogenica. Datele experimentale evidentiaza ca ramura mitogenica, spre deosebire de ramura metabolică insulinica, poate să nu fie rotunjita în conditii de rezistență la insulină tipic de diabetici, illustrate in figura 19.
Exista mai multe anomalii de semnalizare la pacientii cu rezistenta la insulina, cum ar fi:
●fosforilare anormala a IRS-1 (o buclă de feedback negativ pentru atenuarea activității metabolice, ca raspuns la hiperinsulinemie):
– fosforilarea IRS-1 în serina 312 care duce la scaderea PI3 kinaza recrutata care va creste activarea mTOR;
– activarea ERK nu este atenuata, ci mai degrabă a crescut cu hiperinsulinemie (în contrast cu atenuarea metabolica).
● cresterea expresiei IRS-2 va conduce la:
– neafectarea sau cresterea Grb 2;
– cresterea expresiei RAF-1;
– cresterea activarii ERK;
– cresterea fosforilarii IRS-1 in serina 31220.
● dezechilibrul de semnalizare a IR poate avea efecte diferite in diferite tesuturi:
– tulburari de homeostazie a glucozei in tesutul tinta a insulinei tipice
(ficat, mușchi, țesut adipos);
– cresterea proliferarii celulelor in alte țesuturi (ovar și celulele canceroase).
Fig. 1. Paradoxul rezistentei la insulina9
Tratamentul anti-cancer directionat pe sistemul IGF-1
Insulina și IGF-1, receptorii lor și caile de semnalizare intracelulara a acestora prezinta mari asemanari. De asemenea, efectele biologice metabolice si mitogene ale celor doi hormoni se suprapun partial. Din cauza bine-cunoscutului rol al IGF-1 ca un factor de promovare a cancerului, s-au făcut multe eforturi pentru a bloca funcția sa
la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, aceste eforturi pot avea un efect negativ asupra metabolismului glucozei prin trei mecanisme diferite:
a). inhibarea efectului insulino-mitogenic al IGF-121,22;
b). creșterea nivelului circulant de GH datorita lipsei de feedback-ului IGF-I (GH este un hormon puternic diabetogen)23;
c). posibilitatea că agenții care blocheaza calea de semnalizare a IGF-1 ar putea, de asemenea, sa inhibe centrul caii de semnalizare a insulinei.
În prezent, strategiile anti-cancer de inhibare a sistemului IGF includ atât țintirea directă a receptorului IGF-1 (IGF-1R) cu ambii anticorpi monoclonali, cat și suprimarea căii de semnalizare a IGF-IR prin inhibitori ai protein kinazei, dupa cum se poate observa in figura Fig. 29.
Fig. 2. Reprezentarea schematică a etapelor de inhibitie si semnalizare
a insulinei și a receptorului IGF-1
Mai multi anticorpi care vizează peptida IGF-1 sau receptorul IGF-1 (IGF-IR) au fost testati, dar numai acestea din urmă sunt in prezent in curs de teste preclinice sau sunt în studii de fază I-II pentru tratamentul atat hematologic (mielom multiplu și leucemie), solid (sarcoame, carcinoame pulmonare, mamare, de colon, și de prostata), cat si tumori. Hiperglicemia a fost observată la câțiva pacienți înscriși în studiile cu anticorpi anti-IGF-IR24,25. Acest lucru este probabil a fi o consecință a unei creșteri compensatorii în circulatia concentrației de GH după blocada IGF-1, cu consecinta rezistentei la insulina26, care poate provoca sau agrava diabetul.
O a doua abordare a inhibarii IGF-1 este de a bloca calea de semnalizare a IGF-IR la nivel enzimatic. Deoarece IGF-IR este un receptor al tirozin kinazei (TK) transmembranare, au fost dezvoltati mai multi inhibitori ai tirozin kinazei directionati la IGF-IR, si astfel s-a constatat ca acestia sunt activi in studiile preclinice si in studiile clinice de faza I27-33.
Inhibitorii TK sunt asociati cu mai puțina de hiperglicemie decat anticorpii de blocare a IGF-IR. O posibila explicatie pentru aceasta diferență este că inhibitorii TK nu se acumulează în mușchi, lăsând neafectata funcția IR in proces metabolic din acest țesut34. Mai mult sunt necesare cercetări pentru a clarifica acest punct.
În aval de receptor, se produce semnalizarea IGF-I prin activarea unor enzime si substraturi cum ar fi fosfatidiinozitol 3-kinazei (PI3K), AKT și mTOR. Când sunt activate prin IGF-IR, aceste substraturi joacă un rol important în proliferarea celulelor tumorale si supraviețuire, dar ele sunt, de asemenea, activate prin intermediul IR și contribuie puternic la homeostazia glucozei.
Mai multi compuși direcționati de diferite molecule de semnalizare din aval de
IGF-IR au fost testate, ca terapii anti-cancer capabile de a inhiba efectele mitogene și anti-apoptotice ale IGF-I în celulele canceroase, acestea fiind ilustrate in fig. 2.
Inhibitori PI3K
Direcționarea PI3K, componenta proximala a caii, are avantajul de a oferi o mai largă inhibare a semnalizării din aval față de inhibarea componentei distale (cum ar fi AKT și mTOR). Inhibitorii ca LY294002 și wortmannin sunt eficienti in inhibarea PI3K, dar solubilitatea slabă și toxicitatea ridicată au împiedicat aplicarea lor clinice. Compuși noi (cum ar fi PX-866) sunt acum in curs de testare în modele de xenogrefa si in studii clinice de faza 135-37. In modele de xenogrefa, PX-866 creste nivelul de glucoza si insulina, precum și intoleranta la glucoza38.
Inhibitori AKT
O varietate de inhibitori AKT au fost dezvoltati, inclusiv perifosine, phosphatidylinositol ether lipid analogs PIAs, and triciribine phosphate31-34. Datele preliminare recente obținute într-un model de xenogrefă cu GSK690693, indica ca in urma abrogarii activitatii AKT rezulta cresterea nivelurilor de insulina si glucoza. Este interesant faptul ca efectul diabetogenic al GSK690693 nu cedeaza la metformin sau pioglitazona, ci numai in urma unei diete saraca in carbohidrati39,40.
Inhibitori mTOR-kinaza
mTOR serine/threonine kinase and mTOR–raptor complex (TORC1) reglează progresia ciclului celular (de exemplu faza de tranziție G1-S) și crește expresia factorilor angiogenici. Când nu este reglementat, mTOR joaca un rol cheie in proliferarea celulelor si transformarea neoplazică favorizand dezvoltarea rezistenței la mai multe tipuri de terapii anti-cancer41,42. Hiperglicemia, hipertrigliceridemia si hipercolesterolemia sunt tratate cu acesti inhibitori la 20 % dintre pacienti. Are loc creșterea nivelului de glucoza din sange la 26% din pacienții tratați cu temsirolimus. Cei mai multi pacienti diabetici tratați cu temsirolimus necesită o creștere în tratarea lor hipoglicemică. 30% din pacienți nediabetici ar trebuit să înceapă o terapie specifica pentru a reduce nivelul glucozei din sangele lor43,44.
Inhibitori ABL TK
Inhibitorii ABL TK ar putea de asemenea afecta homeostazia glucozei. Rezultatele in vitro indică faptul că ABL sunt implicati în semnalizarea IR și in stimularea insulinei îmbunătățind efectele metabolice IR-dependente, în timp ce le atenueaza pe cele nonmetabolice45,46. Prin urmare, era de asteptat ca un inhibitor ABL sa afecteze homeostazia glucozei, acest lucru putandu-se observa in fig. 3.
c-Abl tirozin kinaza este activata ca raspuns la stimularea insulinei. Activarea c-Abl are ca rezultat scăderea fosforilarii FAK și, în consecință, creste fosforilarea AKT si scade fosforilarea ERK, sporind astfel efectele metabolice de insulină și descreste efectul mitogen al insulinei. In prezenta inhibitorului c-Abl AMN107, se intampla opusul, adica stimularea insulinei rezulta din cresterea activarii ERK si scaderea fosforilarii AKT și, ca o consecință, a scăzut activitatea metabolica. Motivele pentru care diferiti inhibitori Abl (imatinib, mesilat și nilotinib) au diferite efecte metabolice nu sunt înțelese.
La pacientii cu leucemie mieloida cronica (LMC), Imatinib a aratat o reducere consistenta a nivelului de glucoza din sange47. Administrarea Nilotinibului (a doua generatie de inhibitor ABL kinazei utlizata in prezent pentru persoane resistente sau intolerante la imatinib) a aratat faptul ca 10 % dintre pacientii cu leucemie mieloida cronica au hiperglicemie48.
Creșterea glicemiei à jeun înregistrata dupa terapia cu nilotinib este predictiva la raspunsul medicamentului, si aparent, pacientul nu are nevoie sa isi administreze medicamente hipoglicemice49.
Fig. 3. Reprezentarea schematică a unei posibile ipoteze explicând efectul nilotinibului (ABL inhibitor AMN107) asupra caii de semnalizare IR si a homeostaziei glucozei.
(↓) stimulare, (⊥) inhibare
Căi de semnalizare multiple sunt activate în timpul stimularii factorului de crestere a insulinei (IGF-1) de catre migrarea celulelor cancerului mamar.50
În scopul de a afișa fenotipul complet metastatic, celulele canceroase trebuie să dobândească capacitatea de a migra. In cancerul mamar, dupa cum se poate observa in studiul realizat de Jackson JG, factorul de crestere a insulinei-I (IGF-I) imbunatateste motilitatea celulară în linia celulară extreme de metastatica MDA-231BO prin activarea receptorului de tip I IGF (IGF1R). Răspunsul acestei motilitati necesită activarea IRS-2 și ligatura. Pentru a identifica moleculele cheie in aval ale IRS-2, s-au examinat mai multe căi de semnalizare cunoscute a fi implicate în motilitatea celulară. Aderenta focala a kinazei (FAK) nu a fost activată de IGF-I, dar IGF-I cauzeza redistribuirea FAK departe de plăcile de adeziune focale. Tratamentul cu IGF-I a celulelor MDA-231BO a activat RhoA și a inhibat Rho-kinaza (ROCK), inhiband astfel răspunsul motilitatii mediate de IGF. Protein kinaza mitogena activată (MAPK), p38, a fost, de asemenea, activata de IGF-I și inhibarea p38 de SB203580 blocheaza inducerea motilitatii celulare de IGF-I. Inhibarea ROCK cu Y-27632, de asemenea, inhibată de fosforilarea p38 sugerează că p38 se află în aval de ROCK. Atât Erk1, 2 și fosfatidil-3 kinaza (PI3K) au fost necesare pentru a stimula motilitatea celularăa IGF-I, dar numai PI3K părea să fie în mod direct în aval de IGF-I. Astfel, activarea IGF-I de receptorul său coordonează multiple căi de semnalizare necesare pentru motilitatea celulara. Definirea moleculele-cheie în aval față de receptorul de tip I IGF poate furniza o bază pentru optimizarea terapii orientate spre acest obiectiv.
Efectele activării căii de semnalizare:
● proliferare:
→ stimuleaza mitogeneza insulinei mediate, celulele canceroase (chiar si in celulele cu deficit de IGF-IR);
● protecție de la stimuli apoptotici;
● invazie;
● metastaza:
→ hiperglicemia permite IGF-I sa stimuleze proliferarea si
migrația celulelor musculare netede vasculare;
→ cresterea anormala a vascularizatiei.
● functii metabolice.
5. Factorii de risc
Noțiunea de factor de risc definește acel factor, care prin natura, frecvența și intensitatea cu care apare în viața unui om, determină dezvoltarea semnificativă a unei anumite maladii, cum ar fi cancerul sau diabetul. Chiar dacă sistemul imunitar joacă un rol important în apariția tuturor bolilor maligne, diferitele neoplazii au factori de risc diferiți. De exemplu, fumatul constituie un factor de risc pentru cancerul pulmonar, oral si faringian, iar expunerea frecventă, prelungită și neprotejată la soare este un factor de risc pentru apariția cancerului cutanat. Însă, nu înseamnă că daca o persoana are unul sau mai mulți factori de risc, aceasta se va îmbolnăvi în mod sigur de cancer.
Riscul individual pentru o îmbolnăvire de cancer este complex și se schimbă în decursul vieții, ca o consecință a interacțiunilor între moștenirea genetică, expunerea la factorii de mediu, precum și unele evenimente neprevizibile.
5.A. Factorii de risc comuni ai diabetului si cancerului mamar
In anul 2009, Societatea Americana de Diabet impreuna cu Societatea Americana de Cancer au creat o serie de intrebari cu privire la raportul de consens intre cele doua afectiuni. Prima problema a fost determinarea factorilor de risc comuni pentru cele doua afectiuni, diabet zaharat si cancer mamar.
Factorii de risc comuni intre diabet si cancerul mamar sunt reprezentati de:
Obezitate;
Hiperglicemie;
Acizi grași liberi;
Inflamație cronică și stresul oxidativ.
Obezitatea
În ultimele decenii s-au adunat dovezi referitoare la relația dintre surplusul ponderal și incidența cancerului mamar. În noiembrie 2007, Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului a adăugat cancerul în lista, mereu în creștere a problemelor de sănătate cauzate de obezitate. Persoanele cu exces de greutate (IMC ≥25 și <30 kg /m2) sau obezii (IMC ≥30 kg/m2) au un risc mai mare pentru mai multe tipuri de cancer, comparativ cu persoanele a căror IMC este considerat în limite normale (18,5 la <25 kg/m2).1,2
Pentru femeile aflate în postmenopauză, surplusul ponderal și obezitatea cresc riscul apariției neoplasmului mamar cu 34% și respectiv 63% și influențează negativ supraviețuirea. Aceasta se datorează mai ales nivelului crescut al hormonilor steroizi circulanți, estrogeni si androgeni, produși de țesutul adipos, hormoni care stimulează creșterea tumorală.3
O serie de studii anterioare au examinat asociatiile de hormoni sexuali circulanti cu factori de risc cunoscuți și posibili pentru cancerul mamar, cum ar fi varsta la instalarea menarhei, paritatea, vârsta la prima sarcină la termen, tipul de menopauza, fumat și alcool, dar ei nu au fost suficient de importanti pentru a oferi rezultate definitive. Grupul de Colaborare a Hormonilor Endogeni si Cancerul Mamar a fost înființat pentru a efectua analize de colaborare a datelor individuale din studii prospective de hormoni endogeni si cancerul mamar. Astfel, sunt raportate asociatiile sectiunii transversale ale concentratiei hormonilor sexuali si a hormonului sexual legat de globulina (SHBG) cu factori demografici, de reproducere și legati de stilul de viață.
Excesul de greutate, obezitate, diabet, si riscul de cancer mamar: piesele puzzle-ului interconectate
În prezent, există un mare interes în relația dintre metabolismul modificat și cancer și în rolul cailor de insulina si a factorului de crestere-1 (IGF-1), in etiologia si progresia cancerului uman.4,5 Excesul recptorului de IGF-1 (IGF-IR) și mutațiile în genele care codifică enzime, la mai multe etape ale componentelor din aval ale căii IGF-IR se găsesc în cazurile de cancer de colon, de san, de prostate, astfel devenind obiective pentru noi interventii terapeutice.6 În plus, dovezile epidemiologice sugereaza o relatie intre obezitate si cancer, diabet de tip II și cancer, și, eventual, nivelul de insulina si cancer.5,7 Această revizuire rezumă probele epidemiologice care implică statutul de excesul de greutate, diabet si nivelul de insulina ca factori de risc pentru cancerul mamar.
Un indice de masa corporală ridicat (IMC), care variaza intre supraponderabilitate (25.0 – 29.9 kg / m2) și obezitate (IMC ≥30 kg / m2), a fost in mod constant asociat cu cancer mamar in post-menopauza, deși este invers proporțional cu cancerul mamar in premenopauza.8-10 Întrucât asocierea inversă dintre IMC și cancerul mamar in premenopauza a fost atribuita anovulație tot mai frecvente la femeile obeze10-13, relația directă pentru cancerul mamar in post-menopauza a fost, în general, atribuita estrogenilor circulanti cu niveluri ridicate și biodisponibilitate la femeile supraponderale aflate la menopauza. Nivelurile crescute de estrogen circulant rezulta din conversia mediată de aromatază a androgenilor la estrogeni în țesutul adipos periferic, niveluri mai scăzute a globinei de lefare a hormonului sexual la femeile supraponderale8,12,14,15, precum și, eventual, reglementarea modificata de expresia aromatazei16. Obezitatea este de asemenea asociata cu niveluri ridicate de insulina circulanta, si rezistenta la insulina este un factor posibil in relatia dintre obezitate si riscul de cancer mamar.
O tendinta directa a riscului dintre IMC si cancerul mamar in postmenopauza apare mai frecvent la femeile mai in varsta.8,9,12,17 Astfel, într-o analiză cumulată a trei studii de caz-control din Italia, inclusiv 3108 cazuri de cancer mamar in post-menopauza si 2604 de controale18, riscul relativ (RR) pentru quintila superioara a IMC (> 28.4 kg / m2) a fost de aproximativ 1,3 pentru femei cu vârste cuprinse intre 50-69 de ani și a crescut până la 2,1 (interval de încredere de 95% [CI], 1.4-3.2) pentru cele cu vârste mai mari sau egale cu 70 de ani. Acest model legat de vârsta de risc este similar cu cel observat pentru terapia de substituție hormonală la menopauză și este în concordanță cu o relație durată-risc în expunerea la niveluri ridicate de estrogen, și cu un exces mai mare a nivelului de estrogen printe femeile supraponderale în vârstă11. În studiul de cohorta realizat la Universitatea din New York19, au fost incluse 109 femei aflate in premenopauza si 150 aflate in postmenopauza cu cancer mamar. Astfel, RR pentru quintila superioara a IMC a fost de 0,8 (95% CI, 0,5-1,5) in premenopauza (IMC> 26.4 kg / m2), si de 2,4 (95% CI, 1.4 – 4.1) în postmenopauză (IMC> 27.5 kg / m2).
Intr-un studiu observational, a Women’s Health Iniative (WHI) au fost incluse 1030 de femei cu cancer mamar invaziv, fiind analizata asocierea dintre IMC si riscul de cancer. Femeile obeze (IMC> 31.1 kg / m2) au avut un RR de 2,5 (95% CI, 1.6 – 3.3), comparativ cu femeile cu un IMC <22.6 kg / m2. In Institutul National al Sanatatii, Asociatia Americana a Persoanelor Pensionare si in Studiul Dieta si Sanatate au fost incluse 2111 de femei aflate in post-menopauza cu cancer mamar, riscul relativ pentru cancerul mamar fiind de aproximativ 1,5 pentru femeile cu un IMC de 27.5 – 35 kg / m2 și a crescut până la 2,1 (95% CI, 1.4 – 3.0) pentru femeile cu un IMC> 40 kg / m2, în comparație cu femeile cu un IMC de 18.5 – 22.4 kg / m2. Același studiu, precum și in alte câteva studii caz-control9,20 și de cohorta21 investigațiile au raportat o asociere directă între creșterea în greutate a adulților și riscul de cancer mamar in post-menopauza.Contralateral riscul de cancer mamar este, de asemenea, mai mare la femeile aflate în postmenopauză obeze22. Există, prin urmare, dovezi convingătoare că, în comparație cu femeile cu greutate normală, RR pentru cancerul mamar in postmenopauza este în jur de 1,5 pentru femei supraponderale (IMC, 25 kg / m2 până la 30-32 kg / m2) și mai mare de 2 pentru femei obeze, și că asociația este mai puternica la femeile în vârstă.
Datele disponibile indică, prin urmare, că riscul de cancer mamar in premenopauza nu este mai mare la pacientele diabetice. Deoarece cel puțin o fracțiune de diabet la femeile aflate in premenopauza este de tip II si faptul ca nu exista un suport pentru un rol relevant al insulinei, rezistentei la insulina și rolul IGF-1 asupra riscului de cancer mamar, indică faptul că asocierea modesta dintre diabet si cancerul mamar in post-menopauza este parțial sau în mare măsură un rezultat de confuzie reziduala data de IMC. Având asocierea apreciabil mai puternică între excesul de greutate, obezitate (RR, 1,5 la> 2) și riscul de cancer mamar, comparativ cu cea a diabetului (RR, 1.15-1.2), precum și problemele de fiabilitate și validitate de informații despre masa corporala si dificultatea cotelor exacte pentru IMC, confuzia reziduala creata de IMC rămâne o explicație probabilă pentru asocierea dintre diabet si cancer mamar in post-menopauza.
Excesul de greutate si obezitatea sunt factori determinanți importanți ai riscului de cancer mamar in post-menopauza. Se pare, așadar, că disponibilitatea excesului de estrogen la femeile supraponderale aflate în postmenopauză este mecanismul patogenic cheie pentru riscul lor excesiv de cancer mamar.11,13
2. Hiperglicemia
Cei mai multi pacienti cu diabet zaharat prezinta atât hiperglicemie, cat și hiperinsulinemie. Astfel, este dificil să se distingă rolul specific al fiecărei anomalii în
cresterea riscului de cancer mamar.
Este cunoscut faptul că un consum ridicat de zahar si carbohidrați rafinati și valori crescute ale glucozei în sânge sunt puternic asociate cu riscul de cancer.23 Este de asemenea cunoscut faptul că toleranta defectuoasa la glucoza fără diabet este asociată cu creșterea riscul de cancer.24 Ambele condiții, cu toate acestea, sunt de asemenea caracterizate prin hiperinsulinemie. Deși multe dovezi convingătoare demonstrează o asociere între hiperglicemia și cancer, nu a fost încă demonstrate că hiperglicemia este un factor de risc independent.
Mecanisme posibile implicate includ rolul echilibrului energetic anormal și efectul de hiperglicemie în afectarea efectul acidului ascorbic asupra metabolismului intracelular și reducerea eficacitatii sistemului imunitar.
Acizii grasi liberi
Acizii grasi liberi ar putea juca un rol în patogeneza rezistenței la insulina, diabet, si cancer. Activitatea acizilor grasi liberi este importanta pentru sinteza de novo acidului gras la nivelul ficatului și este stimulată de un continut scazut de grasime sau de o dieta bogata in carbohidrati.25
Activitatea acizilor grasi liberi este, de asemenea, crescuta in celulele canceroase, unde sinteza de novo a acizilor grasi este crucială pentru remodelarea membranei în timpul migrării și proliferarii celulelor, precum și pentru lipide bazate pe modificarile post-translaționale ale proteinelor intracelulare in populatii celulare extreme de proliferate.
Expunerea celulei la rezultate inhibitoare in efectele in vitro citostatice, citotoxice si apoptotice, intarzie cresterea tumorii in modelele de xenogrefa. Prin urmare, activitatea
acizilor grasi liberi și productia de acid gras reprezintă o altă legătură posibilă între diabet și cancer mamar, cum este indicat de ipoteza conditiile insulino-rezistente, cum ar fi faptul ca obezitatea, diabetul zaharat de tip 2 si cancerul sunt favorizate de conducerea comuna a acizilor grasi liberi "statut lipogenic".26
4. Inflamarea cronica si stresul oxidativ
Anomaliile metabolice care caracterizează diabetul, în special în condiții de control metabolic slab, creșterea stresului oxidative, provoacă o stare pro-inflamatorie permanenta. Acest statut cronic pro-inflamator (care persistă de ani de zile sau
zeci de ani) reduce capacitatea anti-oxidanta intracelulară si predispun astfel celulele sensibile la transformarea maligna. De fapt, concentrații mari de diversi radicali si oxidanti liberi genereaza puternice specii reactive de oxigen care poate deteriora ADN-ul celular de catre oxidarea directă sau prin interferarea cu mecanismele de reparare ADN-ului.
În concluzie, prin mecanisme atât de specifice diabetului și comune cu alte boli degenerative cronice, s-ar putea accelera procesele de îmbătrânire biologica care favorizează cancerogeneza.
5.B. Factorii de risc ai cancerului mamar
Factorii de risc ai cancerului mamar pot fi impartiti in doua categorii, si anume:
5.B.1. factori de risc care nu pot fi modificati;
5.B.2. factori de risc care se pot modifica.
5.B.1. Factori de risc care nu pot fi modificați
Factorii de risc care nu pot fi modificati sunt reprezentati de:
Sex;
Varsta;
Factori de risc genetici;
Rasa/etnie;
Cancer mamar in antecedentele personale;
Greutatea la nastere;
Inaltimea.
Sexul
Faptul de a fi femeie constituie principalul factor de risc pentru apariția cancerului mamar. Desigur, cancerul mamar îi poate afecta și pe bărbați, dar într-o proporție mult mai mică, raportul femei/bărbați fiind de aproximativ 150/1. Cancerul mamar este o boală dependentă de hormoni. Femeile fără ovare funcționale și care nu primesc tratament de înlocuire cu estrogen nu se îmbolnăvesc de neoplasm mamar.1
Vârsta
Riscul cancerului mamar crește cu înaintarea în vârstă, deoarece apărarea genetică împotriva tumorilor maligne scade, astfel permițând acumularea de leziuni ale acidului dezoxiribonucleic. În țările dezvoltate economic, 78% din cancerele diagnosticate, apar la persoanele în vârstă de 55 de ani sau mai în vârstă.2
Diabetul devine, de asemenea, tot mai frecvent odată cu înaintarea în vârstă: prevalența în SUA este de 2,6% la persoanele cu vârste cuprinse între 20-39 de ani, 10,8% la persoanele cu vârste cuprinse între 40-59 de ani și a crescut la 23,8% la cele de 60 de ani sau mai mari.3
3. Factorii de risc genetici
În unele familii există mutații genetice transmise de la o generație la alta. S-a observat că riscul cancerului mamar este mai mare la femeile a le căror rude de sânge apropiate au suferit sau suferă de această afecțiune. Rudele de sânge pot fi atât din partea mamei, cât și din partea tatălui. Dacă o rudă de gradul întâi (mamă, soră sau fiică) a suferit de cancer mamar, atunci riscul persoanei respective crește de 2,5-3 ori; dacă două rude de gradul întâi au suferit de cancer mamar, atunci riscul crește de 4 ori.1
Aproximativ 5-10% din cazurile de cancer mamar rezultă datorită mutațiilor in genele BRCA1 și BRCA2. Aceste gene, în mod normal, ajută la prevenirea cancerului, fabricând proteine care împiedică creșterea anormală a celulelor. Însă, dacă cineva a moștenit de la un părinte o genă mutată, șansa îmbolnăvirii tumorale crește. Aproximativ 50-60% dintre femeile cu mutații moștenite ale genelor BRCA1 și BRCA2 vor prezenta cancer mamar până la vârsta de 70 de ani, ele având un risc crescut de a se îmbolnăvi și de cancer ovarian.4
4. Rasă/etnie
Incidența de vârstă standard de cancer și diabet variază semnificativ între populații diferite. Factorii care pot contribui la această variabilitate includ diferențele de prevalență a factorilor de risc majori, factorilor genetici, practicilor medicale, cum ar fi screening-ul și completul de raportare. În SUA, afro-americanii au mai multe șanse de a dezvolta și de a deceda de cancer decât alte rase sau grupuri etnice. După ei, urmează non-albii hispanici, hispanicii, amerindienii și americani din Asia, cu incidența cancerului și a mortalității mai mică.5
Variabilitatea etnică a incidenței cancerului este atribuită, cel puțin în parte, disparităților socio-economice și de altă natură, dar factori biologici, cum ar fi nivelul de hormoni, care variază în funcție de rasă6, poate juca, de asemenea, un rol.
Pe de altă parte, în SUA, diabetul de tip 2 și complicațiile sale afectează în mod disproporționat un număr de populații specifice, inclusiv afro-americani, amerindieni, hispanici și americani din Asia, comparativ cu non-albii hispanici.3
5. Cancer mamar în antecedente personale
Riscul unei persoane cu un cancer mamar de a dezvolta o nouă neoplazie în glanda mamară opusă este de 3-4 ori mai mare decât acela al restului populației pentru prima neoplazie.1
6. Greutatea la naștere
Majoritatea bolilor canceroase se asociază cu o greutate mai mare la naștere.
Autori danezi au calculat că riscul cancerului mamar crește cu 7% pentru fiecare creștere a greutății la naștere cu 1000 grame. Acest risc crescut este independent de modul de deyvoltare ulterioară a copilului și de data apariției pubertății.7
Institutul Național de Cancer din Statele Unite consideră că greutatea mare la naștere crește riscul cancerului mamar cu 23%.8
7. Înălțimea
Femeile înalte au un risc mai mare de a dezvolta un cancer mamar decât cele de statură mică.9
5.B.2. Factori de risc modificabili
Factorii de risc care pot fi modificati sunt reprezentati de:
Obezitate;
Dieta;
Activitate fizica;
Fumat;
Alcool;
Anticonceptionale orale;
Terapie hormonala de inlocuire;
Aspirina;
Antideprimante triciclice;
Lipsa nasterilor.
Excesul de greutate, obezitatea, și schimbarea de greutate
În ultimele decenii s-au adunat dovezi referitoare la relația dintre surplusul ponderal și incidența cancerului mamar. În noiembrie 2007, Fondul Mondial de Cercetare a Cancerului a adăugat cancerul în lista, mereu în creștere a problemelor de sănătate cauzate de obezitate.10
Persoanele cu exces de greutate (IMC ≥25 și <30 kg /m2) sau obezii (IMC ≥30 kg/m2) au un risc mai mare pentru mai multe tipuri de cancer, comparativ cu persoanele a căror IMC este considerat în limite normale (18,5 la <25 kg/m2).11;12
Pentru femeile în menopauză, surplusul ponderal și obezitatea cresc riscul apariției neoplasmului mamar cu 34% și respectiv 63% și influențează negativ supraviețuirea. Aceasta se datorează mai ales nivelului crescut al hormonilor steroizi circulanți, produși de țesutul adipos, hormoni care stimulează creșterea tumorală.13
Observații mai vechi arată o asociere între creșterea în greutate și un risc mai mare de îmbolnăvire de cancer mamar, boli cardiovasculare, diabet și alte afecțiuni tumorale. Câștigul în greutate la vârsta de adult înseamnă acumulare de țesut adipos care duce la :
creșterea producției de specii reactive de oxigen;
niveluri crescute de estrogen prin convertirea androstendionului în țesutul adipos periferic;
niveluri mai scăzute de globuline care fixează hormonii sexuali;
hiperinsulinemie și rezistență la insulină, care stimulează proliferarea celulară;
creșterea nivelului acizilor grași liberi în sânge, care au un efect imunosupresor (inhibă mecanismele de apărare antitumorală);
creșterea nivelului acizilor grași liberi în sânge, care stimulează proliferarea celulară și ajută celulele tumorale să scape de agenții antitumorali;
niveluri crescute de factor de creștere-1.8
Cu 60 de ani în urmă, s-a observat că femeile cu cancer mamar suferă mai des de diabet decât femeile sănătoase. Ambele stări au unii factori de risc comuni, ca obezitatea, sedentarismul și consumul crescut de grăsimi și glucide rafinate. Studii epidemiologice ulterioare au confirmat asocierea intre sindromul metabolic și cancerul mamar. Consumul crescut de grăsimi face ca insulina să nu mai poată introduce glucoza n celulele musculare (rezistență la insulină), iar ficatul să nu mai înmagazineze glucoza (rezistența la insulină a ficatului). Ambele mecanisme duc la creșterea concentrațiilor de glucoză în sânge. Celulele tumorale folosesc glugoza pentru proliferare – una dintre carcteristicile principale ale țesuturilor maligne este un metabolism crescut al glucozei. Deci cantitățile crescute de glucoză circulantă pot favoriza dezvoltarea cancerului, oferind un mediu prielnic creșterii celulelor maligne. În cancerul mamar au fost raportate valori crescute ale glicemiei pe nemâncate. Concentrațiile crescute de insulină din sânge stimulează diviziunea celulară în țesutul mamar normal, precum și în celulele canceroase.14
Cantitatea mai mare de țesut adipos îngreunează și întârzie stabilirea diagnosticului, cancerul fiind descoperit într-un stadiu mai înaintat și cu un volum tumoral mai mare, factori importanți în prognosticul supraviețuirii. S-a constatat că supraalimentația în copilărie și adolescență favorizează apariția leziunilor precanceroase în țesutul mamar. Surplusul ponderal în copilărie și adolescență, prin intermediul hiperinsulinemiei și al unei creșteri precoce a estrogenului, realizează o stimulare înainte de timp a epiteliului mamar.1
În special obezitatea centrală (abdominală) crește mult riscul cancerului mamar, ovarian, colorectal și de endometru. Grăsimea abdominală este alcătuită dintr-o componentă subcutanată superficială, una subcutanată profundă și una viscerală. Obezitatea abdominală crește riscul cancerului mamar prin hiperinsulinemia și rezistența la insulină cu care se asociază.
Pierderea ponderală sau menținerea unui indice de masă corporală între 19 și 23kg/m2 împreună cu creșterea activitații fizice, scad riscul cancerului mamar cu aproximativ 30%.15
Cercetări recente arată că grăsimile alimentare influențează riscul cancerului mamar într-o măsură și mai mare, dacă expunerea la ele are loc în perioada când glanda mamară e deosebit de sensibilă la estrogenii endogeni, de exmplu, în viața intrauterină, la pubertate și în cursul gravidității. Alimentația bogată în grăsimi a mamei crește nivelul estrogenilor circulanți în timpul sarcinii, care va crește riscul cancerului mamar la copiii de sex feminin. Grăsimile alimentare duc la înmulțirea structurilor epiteliale în care vor avea loc transformările neoplazice și la modificarea acțiunii unor gene. Concentrația mare de estrogeni în timpul sarcinii creează un sol fertil pentru inițierea ulterioară a cancerului mamar. Cu toate că sarcina e caracterizată prin niveluri înalte de estrogen circulant, la unele femei, aceste niveluri pot fi până la de 6 ori mai mari. Unul dintre motivele acestor deosebiri poate fi alimentația. De exemplu, în timpul gravidității câștigul în greutate peste limitele considerate normale și consumul crescut de acizi grași polinesaturați, sub formă de ulei de floarea-soarelui sau margarină, se asociază cu o greutate mai mare a nou-născutului și o creștere a riscului de cancer mamar la vârsta de adult.1
La sfârșitul anului 2007, cercetătorii de la Centrul de Epidemiologie a Cancerului din cadrul Universității Oxford, Anglia, au publicat rezultatele unui studiu efectuat timp de 7 ani asupra a peste 1.200.000 de femei, cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani în momentul începerii studiului. Cercetătorii au găsit că surplusul ponderal și obezitatea se asociază cu un risc crescut pentru toate bolile canceroase la femei, inclusiv leucemie, limfom non-Hodgkin și mielom multiplu. Autorii studiului subliniază faptul că, prevenind câștigul ponderal la vârsta de adult sau tratând obezitatea, s-ar putea preveni nu numai cancerul mamar, colorectal, endometrial și esofagian, ci și cancerul gastric, hepatic, pancreatic, de veziculă biliară și cancerul organelor hematopoietice.16
Dieta
O majoritate de studii sugerează că dietele sărace în carne roșie și prelucrată, și mai mare în legume, fructe și cereale integrale sunt asociate cu un risc mai mic de a dezvolta un anumit tip de cancer.17;18;19
Dietele care sunt reduse în carne roșie și prelucrate, dar bogate în acizi grași mononesaturați, fructe, legume, cereale integrale și fibre dietetice pot proteja împotriva diabetului de tip 2, eventual prin îmbunătățirea sensibilității la insulină.20;21
Dietele sărace în carbohidrați au fost, de asemenea, asociate cu pierderea în greutate și îmbunătățirea sensibilității la insulina și controlul glicemic. Cu toate acestea, randomizarea controlată de intervenții dietetice și de prevenire a diabetului zaharat există numai pentru conținut scăzut de grăsime, cu puține calorii, plus / minus diete bogate în fibre22;23
Mai multe studii sugerează că dietele bogate în alimente cu un indice glicemic ridicat sau sarcină sunt asociate cu un risc crescut de diabet de tip 2.24;25 Indiferent, în măsura în care produsele alimentare energie-dense și dulci contribuie la excesul de greutate și obezitate, Societatea Americană de Cancer, Fondul de World Cancer Research și Institutul American pentru Cancer Research recomandă limitarea consumului acestor alimente.17;19
Activitatea fizică
Dovezi din studii epidemiologice observvționale arată în mod constant că un nivel mai ridicat de activitate fizică este asociat cu un risc mai mic pentru cancerul de colon, mamar postmenopauză, cancer endometrial.17;26;27
Activitatea fizică poate ajuta, de asemenea, la prevenirea altor tipuri de cancer, inclusiv pulmonar și de prostata agresiv, dar nu a fost stabilită o legătură clară.
Un rol de protecție pentru creșterea activității fizice în metabolismul diabet zaharat și a rezultatelor a fost demonstrată. Datele din studiile observaționale și randomizate sugerează că aproximativ 30 de minute de exerciții de intensitate moderată, cum ar fi mersul pe jos, cel puțin 5 zile pe săptămână reduce substanțial (25-36%), riscul de a dezvolta diabet zaharat de tip 2.28
Fumatul
Pe plan mondial, 30 de milioane de tineri și tinere încep să fumeze în fiecare an, ceea ce va face ca numărul deceselor din cauza fumatului să fie de 15 milioane pe an.
Chiar dacă nu există incă un consens general că fumatul produce, în mod direct,cancer mamar, majoritatea cercetătorilor sunt convinși că și această neoplazie este favorizată de fumat. Fumul de tutun conține aproximativ 50 de substanțe cancerigene, iar metaboliții tutunului au fost găsiți în glanda mamară a fumătoarelor. Într-o cercetare efectuată de colaboratorii mai multor universități din California, asupra a 116.544 de femei, s-a constatat că riscul cancerului mamar era evident mai mare printre femeile fumătoare, printre cele care au început să fumeze la o vârstă tânără și printre cele care au fumat cel puțin 5 ani înainte de prima sarcină dusă la termen. Riscul a fost mai mare la femeile care fumau de un timp mai îndelungat sau fumau un număr mai mare de țigări.Studiile epidemiologice au arătat că, după stabilirea diagnosticului de tumoră mamară malignă, fumătoarele aveau o evoluție mai rea decât nefumătoarele.1
Glanda mamară este singurul organ care nu este dezvoltat complet în momentul nașterii și suferă schimbări mari în ce privește dimensiunile, forma și funcția în timpul creșterii, pubertății, sarcinii și alăptării. Țesutul mamar este deosebit de susceptibil față de carcinogene în anii de dinainte de pubertate până la prima naștere, când celulele glandei mamare se diferențiază, devenind mai rezistente. Un studiu efectuat asupra a peste 100.000 de femei din țările scandinave a arătat că cele care încep să fumuze la vârsta adolescenței își cresc mult riscul cancerului mamar.29
Dintr-o altă cercetare, efectuată în Statele Unite asupra a 106.953 de femei, a reieșit că glanda mamară este sensibilă la carcinogenele din fumul de tutun mai ales în copilărie, înainte de prima menstruație și în adolescență, pentru ca sensibilitatea să scadă treptat după nașterea primului copil.30
Fumatul slăbește toate componentele sistemului imunitar, astfel că celulele canceroase nu sunt distruse și nici răspândirea lor în organism nu este împiedicată. Un studiu efectuat timp de peste 10 ani asupra a peste 600.000 de femei a arătat că, în comparație cu nefumătoarele, riscul cancerului mamar la fumătoare este mai mare cu 25-75%.
,,Chiar dacă populația, în general, este de acord că fumatul e dăunător, imensitatea riscului legat de tutun nu este înțeleasă’’ a declarat Dr. Michele Bloch de la Institutul Național de Cancer al Statelor Unite.31
5. Alcoolul
Printre factorii de risc pentru cancerul mamar figurează și consumul de băuturi alcoolice. Societatea Americană de Cancer consideră că alcoolul se asociază în mod evident cu riscul cancerului mamar și regretă faptul că efectele dăunătoare ale alcoolului asupra bolilor canceroase sunt subapreciate.
Consumul de alcool este cea mai importantă cauză de cancer după fumat, infecții cronice și obezitate. Cu excepția aflatoxinei (o substanță chimică naturală produsă de o ciupercă/mucegai care uneori, contaminează arahidele, cerealele, soia, porumbul și orezul), pentru nici un alt factor alimentar nu există dovezi atâtde puternice referitoare la efectul cancerigen, ca pentru alcool.
Din nefericire, consumul de alcool este în creștere în multe țări, în special în rândurile femeilor, datorită îmbunătățirii situației economice în pespectivele regiuni. Alcoolul mai produce și o serie de afecțiuni necanceroase, cum ar fi: polineuropatia alcoolică, cardiomiopatia alcoolică, gastrita alcoolică, stări depresive și tulburări psihice, hipertensiune arterială, accidente vasculare cerebrale hemoragice, steatoză și ciroză hepatică, pancreatită acută și cronică. Consumul de alcool în timpul gravidității produce sindromul alcoolic fetal, avortul spontan, greutate mică a nou-născutului, naștere prematură și întârzierea creșterii intrauterine. Pe plan mondial, alcoolul produce în fiecare an aproximativ 2,5 milioane de decese.1
La Conferința Europeană de Cancer ținută la Barcelona, Spania, între 23 și 27 septembrie 2007, Arthur Klatsky și colaboratorii de la Centrul Medical Oakland, SUA, au prezentat rezeltatele cercetării lor timp de peste 25 de ani asupra a 70.033 de femei, pentru a observa efectul diferitelor tipuri de băuturi alcoolice asupra cancerului mamar. Ei au ajuns la concluziacă alcoolul, indiferent sub ce formă – vin roșu, vin alb, bere sau băuturi cu o concentrație mai mare – crește riscul cancerului mamar în funcție de cantitatea consumată. Consumul zilnic de un pahar de vin crește riscul cancerului mamar cu 10%. Consumul zilnic a 3 pahare de vin sau 600 ml de bere crește riscul cu 41%.32
Cercetătorii de la Universitatea Harvard, Boston, SUA, au urmărit timp de 10 ani 33.454 de femei și au găsit ca ingestia moderată de alcool – adică jumătate de pahar de vin sau 25a ml de bere zilnic – crește riscul cancerului mamar.
La femei, legaătura între alcool și cancerul mamar este mai puternică decât pentru orice alt tip de cancer. Mecanismele prin care băuturile alcoolice își exercită efectul carcinogen nu sunt încă înțelese pe deplin. Se știe că alcoolul poate exercita efectul cancerigen pe mai multe căi:
– poate acționa ca un solvent, care să ușureze pătrundera carcinogenelor
prin mucoasa căilor aeriene și digestive superioare. Aldehida acetică,
principalul metabolit al alcoolului etilic, se fixează pe acidul dezoxiribo-
nucleic și poate fi mutagenă. Astfel, o modalitate de cțiune este lezarea
acidului dezoxiribonucleic din care sunt alcătuite genele;
– crește nivelul estrogenului circulant;
– scade funcția limfocitelor T și B, alterând producția de imunoglobuline și
secreția de citokine;
– tulbură activitatea celulelor ucigașe ( Natural Killer) de a distruge celulele
tumorale și microbii;
– inhibă detoxifierea și epurarea carcinogenelor;
– alcoolul crește producția speciilor reactive de oxigen, ducând la stres
oxidativ, și aceasta la cantitățile mici, consumate cu ocazia întrunirilor
sociale;
– alcoolul poate tulbura absorbția și metabolismul vitaminelor B12, B6, B1, A, C
și E;
– în afara etanolului, și celelalte componente, inclusiv impuritățile și
contaminantele, pot crește riscul cancerului mamar (în whisky au fost găsite
hidrocarburi aromatice policiclice, iar în bere N-nitrosamine).1
Anticoncepționalele orale
Folosirea anticoncepționalelor orale se asociază cu o ușoară creștere a riscului de cancer mamar. Riscul scade după încetare utilizării.8
Terapia hormonală de înlocuire
Majoritatea studiilor arată că, după menopauză, terapia hormonală de înlocuire cu estrogen timp de 5 ani sau mai mult, crește riscul cancerului mamar cu peste 80%. După 5 până la 10 ani de la încetarea terapiei hormonale, riscul apariției cancerului mamar revine la nivelul celui al populației generale.33
Aspirina
Acidul acetilsalicilic folosit zilnic, cel puțin 5 ani, crește riscul cancerului mamar, și anume forma lipsită de receptorii de estrogen, care se tratează mai greu.34
Antideprimantele (triciclice)
Acestea dublează riscul cancerului mamar, iar tratamentul cu paroxetin mărește de 7 ori acest risc.35
Lipsa nașterilor
Femeile care nu au născut sau care la prima naștere erau trecute de vârsta de 30 de ani prezintă un risc mai mare de cancer mamar. În comparație cu femeile nulipare, riscul de a se îmbolnăvi de cancer mamar la o femeie care a avut cel puțin o sarcină dusă la termen este cu 25% mai mic. Femeile care au născut 5 sau mai mulți copii au un risc cu 50% mai mic, în comparație cu nuliparele.36
Femeile care au prima sarcină dusă la termen după vârsta de 30 de ani, au un risc de 2-5 ori mai mare de cancer mamar decât cele la care prima naștere a avut loc la 18 ani.
6. Stadializarea si factorii de prognostic
6.A. Stadializarea cancerului mamar
Comitetul Mixt American cu privire la sistemul de stadializare a cancerului (AJCC) prevede o strategie pentru gruparea pacientilor in ceea ce priveste prognosticul. Deciziile terapeutice sunt formulate in parte, in functie de categoriile de asteptare, dar in primul rand in functie de urmatoarele aspecte:
Marimea tumorii;
Starea ganglionilor limfatici;
Nivelele receptorului de estrogen si ale receptorului de progesteron in tesutul tumoral;
Starea factorului de crestere al receptorului epidermic uman 2 (HER2/neu);
Menopauza;
Starea de sanatate a pacientului.
Comitetul Mixt American cu privire la sistemul de stadializare a cancerului (AJCC) a desemnat clasificarea stadiului de tumora, nod si mestastaza (TNM) pentru a defini cancerul mamar.1 Atunci cand acest system a fost modificat in anul 2002, unele categorii nodale care au fost considerate anterior stadiul II au fost reclasificate ca stadiul III.2
Stadiul tumorii primare (T) este prezentat in tabelul nr. 11:
Tabel 1. Tumora primara
Stadiul ganglionilor limfatici regionali este prezentat in tabelul nr.21:
Tabel 2. Ganglioni limfatici regionali
Stadiul metastazelor la distanta este prezentat in tabelul nr. 31:
Tabel 3. Metastaze la distanta
Stadiul de cancer se bazează pe patru caracteristici3:
Dimensiunea cancerului (arată cât de mare este raza tumorii la punctul său cel mai larg. Medicii măsoara cancerul în milimetri (1 mm = 0.04 inch) sau cm (1 cm = 0.4 inch), acest lucru fiind ilustrat in Figura 1. Dimensiunea este folosita pentru a determina stadiul de cancer de san.);
Figura. 1
Daca cancerul este invaziv (figura 2) sau noninvaziv(figura 3):
Figura 2. Glanda mamara normala cu carcinom ductal invaziv într-o secțiune transversală mărită a ductului; Profilul de san: A. ducte, B. lobuli, C. secțiune dilatata de ducte sa detina lapte, D. mameloane, E. grasime, F. muschiul pectoral mare, G. perete thoracic/coaste; Marire: A. celule normale ductale, B. celule canceroase ductale de rupere prin membrane bazala, C. membrana bazala
Daca cancerul este in ganglionii limfatici;
Daca cancerul s-a raspandit si in alte parti ale corpului dincolo de san.
Stadiile cancerului mamar sunt reprezentate in tabelul urmator:
* include T1mi.
** T0 și T1 tumori cu micrometastaze ganglionare care numai sunt excluse de la Stadiul IIA și sunt clasificate in Stadiul IB.
N1mi = micrometastaze (>0.2 mm si/sau >200 celule dar nici una >2.0 mm)
Pentru a intelege mai usor stadiile cancerului mamar, trebuie doar sa analizam figurile de mai jos4:
Figura 4. Stadiile IA si IB ale cancerului mamar
Figura 5. Stadiul IIA al cancerului mamar
Figura 6. Stadiul IIB al cancerului mamar
Figura 7. Stadiul IIIA al cancerului mamar
Figura 8. Stadiul IIIB al cancerului mamar
Figura 9. Stadiul IIIC al cancerului mamar
Figura 10. Stadiul IV al cancerului mamar
6.B. Factori de prognostic
Cancerul de sân este tratat în mod obișnuit prin diverse combinații de chirurgie, radioterapie, chimioterapie și terapia cu hormoni. Prognosticul si selectia terapiei poate fi influentata de urmatoarele caracteristici clinice si patologice (bazate pe histologie conventionala si imunohistochimie)1:
Statusul de menopauza a pacientei;
Stadiul bolii;
Gradul tumorii primare;
Starea receptorilori de estrogen (ER) si de progesteron (PR) al tumorii;
Supraexpresia si/sau amplificarea factorului de crestere epidermic uman al receptorului 2 (HER2/neu);
Tipul histologic. Cancerul mamar este clasificat intr-o varietate de tipuri histologice, dintre care unele au o importanta pentru prognostic. De exemplu, tipurile histologice favorabile includ tipul mucinos, medular si carcinoamele tubulare.2,3,4
Utilizarea profilurilor moleculare in cancerul mamar include următoarele5:
Testarea starii receptorilor de estrogen si progesteron;
Testarea starii receptorului HER2/neu;
Gene profile testing by micro array assay or reverse transcription-polymerase chain reaction (e.g., MammaPrint, Oncotype DX).
Pe baza acestor rezultate, cancerul mamar este clasificat ca:
Receptor hormonal pozitiv;
HER2 pozitiv;
Triplu negativ (ER, PR si HER2/neu negativ)
Deși anumite mutatii rare ereditare, cum ar fi cele de BRCA1 si BRCA2, predispun femeile la cancer mamar, date de prognostic pentru transportatorii mutatiei BRCA1 / BRCA2 care au dezvoltat cancer mamar sunt contradictorii; aceste femei au un risc mai mare de a dezvolta cancer mamar contralateral.
7. Preventie precoce
,, In general, lanturile obiceiului sunt prea usoare pentru a fi simtite, pana cand devin prea puternice pentru a fi rupte.’’
Samuel Johnson
Studiile clinice de prevenire a cancerului sunt folosite pentru a studia modalitatile de a reduce riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer. Unele studii de prevenire a cancerului sunt realizate cu oameni sanatosi care nu au avut cancer, dar care au un risc crescut de cancer. Alte studii de prevenire sunt realizate cu persoane care au suferit de cancer și încearcă să prevină un alt cancer de același tip sau pentru a scădea riscul de a dezvolta un nou tip de cancer. Alte studii sunt efectuate cu voluntari sănătoși, care nu sunt cunoscuti cu posibilitatea de a avea orice factori de risc pentru cancer1 .
Scopul unor studii clinice de prevenire a cancerului este de a afla dacă acțiunile pe care le iau oamenii pot preveni cancerul. Acestea pot include activitate fizica mai multa, renuntarea la fumat sau renuntarea administrarii anumitor medicamente, vitamine, minerale sau suplimente alimentare1.
Factori de protectie si interventii pentru a reduce riscul de cancerul mamar la sexul feminin sunt urmatoarele:
Utilizarea estrogenului (dupa histerectomie);2,3,4
Exercitiu fizic;5,6,7
Geutate normala;
Evitarea fumatului si a alcoolului;
Sarcina precoce;8,9
Alaptarea;10
Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM);11
Inhibitori sau inactivatori de aromataza;12,13
Risc redus de mastectomie;14
Risc redus de ovarectomie sau ablatie ovariana.15-18
Figura 1. Factori preventivi19
8. Semne si simptome
Utilizarea pe scară largă a mamografiei screening a crescut numărul de cancer mamar descoperit inainte sa provoace vreun simptom. Totusi, unele tipuri de cancer mamar nu sunt descoperite de mamografie, fie pentru ca testul nu a fost facut sau pentru ca, chiar si in conditii ideale, mamografiile nu gasesc ficare tip de cancer mamar.1
Cel mai frecvent simptom al cancerului mamar este un nou nod sau o masa nedureroasa, dura, cu margini neregulate, insa poate fi si moale, cu margini regulate. Poate fi de asemenea dureroasa.1
Alte simptome posibile ale cancerului mamar includ urmatoarele aspecte, fiind reprezentate in figura 1:
Sensibilitatea mamelonului sau un nod sau o ingrosare in sau aproape de san sau in zona axilara;
Un nod oriunde pe piept;
Orice schimbare inexplicabila in dimensiunea sau forma sanului;
Umflarea inexplicabilă a sânului (în special în cazul în care pe o singură parte);
Contracție inexplicabilă a sânului (în special în cazul în care pe o singură parte);
Asimetrie recentă a sânilor (deși este comun pentru femei de a avea un san, care este puțin mai mare decât celălalt, în cazul în care debutul de asimetrie este recent, acesta ar trebui să fie verificat.)
Mamelon care este usor retractat in interior sau invers;
O schimbare in textura pielii cu aspect de ,,coaja de portocala’’;
Secretie laptoasa.
Astfel, oricare dintre semnele sau simptomele prezentate mai sus sunt resimtite, este obligatorie adresarea la medic.
Figura 1. Semnele si simptomele canceerului mamar2
9. Tratamentul anti-cancer la pacientele cu diabet zaharat
Unele medicamente diabetice, administrate la pacientele cu cancer pot fi asociate cu rezultate mai rele, în timp ce alte medicamente pot ameliora, de fapt, starea acestora.
O serie de studii epidemiologice au identificat un risc crescut de dezvoltare a cancerului mamar la persoanele cu diabet zaharat de tip 2.1-4 Asocierea pare a fi mediata prin sindrom metabolic, denumit și sindromul rezistentei la insulina. Sindromul metabolic este prezent în aproape jumătate din totalul persoanelor mai in varsta si este o condiție asociată cu hiperinsulinemie, rezistenta la insulina, precum și o predilecție la diabet zaharat de tip 2.5
Există, de asemenea, dovezi că insuficienta toleranța la glucoză si rezistenta la insulina pot duce la un risc crescut de cancer.6,7 Insulina este un hormon de creștere a promovarii cu efecte mitogene.8 Astfel, s-a sugerat că hiperinsulinemia combinată cu rezistența la insulină ar putea promova carcinogeneza.6,9-12
În ciuda recunoașterea legăturii potențiale dintre diabetul zaharat de tip 2 și cancer, foarte putin se stie despre rolul pe care terapiile antidiabetice l-ar putea avea asupra acestei relații. Acest rol este deosebit de semnificativ cu atat mai mult cu cât există tratamente pentru diabet zaharat, care cresc nivelurile insulinei circulante (de exemplu, sulfoniluree și insulină exogenă), precum și un tratament care reduce rezistenta la insulina (de exemplu, metformin și glitazone). Într-adevăr, unele modele celulare pe animale au arătat ca o reducere mediată de metformin în rezistența la insulină este asociată cu o reducere a riscului de dezvoltare a tumorii.13,14
Având în vedere legăturile epidemiologice menționate mai sus între cancer și diabet și prezența unui mecanism biologic plauzibil prin care Metforminul ar putea reduce riscul de cancer la persoanele cu diabet zaharat s-a realizat un studiu observațional prezent pentru a explora asocierea dintre terapiile antidiabetice și mortalitatea legate de cancer la pacientele cu diabet zaharat. S-a emis ipoteza ca persoanele cu diabet zaharat de tip 2, expuse la sulfoniluree și insulină exogenă ar avea un risc crescut de mortalitate legate de cancer, comparativ cu persoanele cu diabet de tip 2, care au fost expuse la terapiile care sunt cunoscute pentru a reduce nivelul insulinei circulante (de exemplu, metformin).
Astfel, exista trei mari familii de medicamente anti-diabetice orale cu mecanism de acțiune diferit. Acestea sunt reprezentate de: sulfoniuree, tiazolidindione si biguanide.
a). Sulfoniuree
Sulfoniureele stimulează secreția de insulină endogenă ceea ce duce la un risc crescut de cancer. Efectul lor asupra riscului de cancer este atribuită hiperinsulinemiei induse prelungit. Un efect direct asupra cancerului, nici pozitiv sau nici negativ, nu poate fi exclus.
Intr-un studiu efectuat de Evans și colaboratorii sai, folosind un design caz-control, s-a observat recent ca riscul de cancer la pacientele cu diabet zaharat care au luat Metformin s-a redus la 23%, in comparatie cu cele care au luat sulfoniuree.
S-au identificat 10.309 de noi utilizatori de metformină sau sulfoniluree cu o medie de urmarire de 5,4 ± 1,9 ani. Varsta medie de cohorta a fost de 63,4 ± 13,3 ani, iar 55% au fost barbati. Mortalitatea prin cancer dupa ce au fost urmariti a fost de 4,9% (162 din 3340) pentru utilizatorii de monoterapie cu sulfoniluree, 3,5% (245 din 6969) pentru utilizatorii de metformin, iar 5,8% (84 din 1443), pentru subiecții care au folosit insulina. Dupa ajustarea multivariată, cohorta cu sulfoniluree a avut mortalitatea legata de cancer mai mare, comparativ cu cohorta cu metformin (rata de risc (HR) ajustata 1,3 [95% CI 1,1-1,6]; P = 0,012). Utilizarea Iisulinei a fost asociata cu rata de risc ajustata a mortalitatii legate de cancer de 1,9 (95% CI 1.5-2.4; p <0,0001).15
Astfel, pacienții cu diabet zaharat de tip 2, expusi la sulfoniluree și insulină exogenă au avut un risc semnificativ crescut de mortalitate legata de cancer, comparativ cu pacienții expuși la metformin. Nu se știe sigur dacă acest risc crescut este legat de un efect nociv al sulfonilureelor, insulinei sau a unui efect protector al metforminei sau din cauza unor nemasurate efecte legate atat de alegerea tratamentului cat si de riscul de cancer.
b). Tiazolidindione
Aceasta grupa de medicamente este insulino-sensibilizatoare si produce scaderea hiperinsulinemiei. Glitazona face parte din clasa tiazolidindionelor, care sunt liganzi pentru receptorul γ activator al proliferarii peroxizomilor (PPAR γ). Stimularea PPARy suprima formarea osoasa si imbunatateste adipogeneza măduvei. S-a emis ipoteza ca activarea PPAR γ regleaza componente ale sistemului de reglementare IGF, ceea ce duce la afectarea functiei osteoblastilor. PPAR γ este un receptor nuclear necesar și suficient pentru adipogeneza.16
Activarea acestui receptor, PPAR γ, de catre liganzi endogeni,de exemplu, prin acizi grași saturați, sau exogeni promovează sensibilitatea la insulina si influenteaza homeostazia energiei.17 Tiazolidindionele sunt o clasă de liganzi farmacologici care activează PPARy și au fost utilizate pe scară largă pentru a trata diabetul zaharat de tip II.
Atenția recenta s-a concentrat asupra efectelor tiazolidindionelor asupra proliferării și diferențierii celulare.18,19 Aiello și colaboratorii sai au realizat un studiu prin care au constat ca tiazolidindionele au cauzat oprirea ciclului celular si ca agonistii PPAR γ au fost raportati pentru a bloca actiunile biologice ale IGF-1 prin suprimarea PI3K / Akt.20 Rezultate similare au fost observate si în celulele MCF-7 de cancer mamar.21
c). Metformin
Efectul metforminului in proliferarea celulelor cancerului mamar în studiile pre-clinice.22
Cancerul mamar triplu negativ (TN) este mai frecvent la femeile obeze sau care au diabet zaharat tip 2, precum si la femeile tinere de culoare. Acest tip de cancer nu exprimă receptori pentru hormonii steroizi de estrogen sau progesteron sau pentru receptorul de tirozin kinazei de tip II (RTK)-Her 2, dar nici nu au o reglementare de bază
a citokeracitelor și a receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR). Aceste date sugerează că dereglarile metabolismului acizilor grasi si a glucozei, de semnalizare prin EGFR și factori genetici pot sa promoveze dezvoltarea de cancer TN.
In cazul medicamentelor anti-diabetice tip II, metforminul a fost asociat cu o incidență scazuta a cancerului mamar, deși subtipuri moleculare specifice care pot fi reduse cu metformin nu au fost raportate. Metforminul are efecte unice anti-cancer mamar TN, atât in vitro cât și in vivo. La nivel molecular, metforminul crește P-AMPK, reduce P-EGFR, EGFR, P-MAPK, P-Src, ciclina D1 și ciclina E (dar nu ciclina A sau B, p27 sau p21), și induce clivajul PARP într-o maniera dependenta de doză și de timp. In pre-tratament, înainte de injectare cu celule MDA-MB-231, metforminul determină o scădere semnificativă a rodului și incidenței tumorii.
Efectul metforminului asupra proliferării celulelor cancerului mamar în studiile clinice23
În general, nu s-a constatat nici o modulație semnificativă a apoptozei prin metformin, deși a existat o tendință de a avea un efect diferit în funcție de starea de rezistenta la insulina, cu un model asemănător schimbării Ki67. Apoptoza a fost semnificativ mai mare în specimenele chirurgicale comparativ cu cele cu biopsie inițiala și a fost corelata direct cu Ki67. Descoperirile furnizeaza dovezi suplimentare pentru un efect dublu al metforminului asupra extinderii cancerului mamar BC în funcție de starea rezistenta la insulina.
Metforminul stimuleaza AMPK, o enzima care induce preluarea glucozei de catre muschi. Rezulta stimularea LKB1 (regulatorul sau din amonte) care este o proteina supresoare a tumorii si reducerea caii de semnalizare insulinei si a IGF-1 in aval de receptor, avand ca rezultat inhibarea proliferarii stimulate de insulina.
Utilizarea metforminului la pacientele diabetice a fost asociata cu un risc semnificativ mai mic a incidenței si mortalitatii prin cancer decât în rândul pacientelor care nu au utilizat metformin. Analiza se bazează în principal pe studii de observatie.
Riscul de cancer nu ar trebui să fie un factor important in alegerea între terapiile disponibile in cazul diabetui zaharat. Pentru pacientele selectate cu risc foarte ridicat este nevoie de mai multa atenție.
Genisteina imbunatateste calea de semnalizare a factorului de crestere a insulinei in celulele canceroase mamare umane (MCF-7). Concentrația fiziologică de genisteina, un fitoestrogen isoflavonoid natural, stimulează in cancerul mamar uman proliferarea celulelor (MCF-7. In acest studiu, exista ipoteza că concentrația scăzută de Genistein imita acțiunea 17 beta-estradiolului în stimularea creșterii celulare a MCF-7 datorita sporirii caii de semnalizare a IGF-1. Genisteina, la 1 microM, a stimulat creșterea celulelor MCF-7. Analiza ciclului celular a arătat că la 1 micro M, genisteina a crescut semnificativ în faza S și a scăzut in faza G0G1 a celulelor MCF-7. Expresia proteinei si a ARN-ului mesager al receptorului factorului de crestere a insulinei (IGF-IR) si al receptorului de insulina substrat-1 (IRS-1) creste ca raspuns la 1 microM de genisteina intr-un mod dependent de timp. Aceste efecte ar putea fi complet eliminate de catre co-tratamentul celulelor MCF-7 cu antagonist de estrogen ICI 182780 (1 microM) si tamoxifen (0,1 microM). Rezultatele au arătat că inducerea cu genisteina a expresiei IGF-IR și IRS-1 a avut ca rezultat îmbunătățirea fosforilarii tirozinei de IGF-IR și IRS-1 la stimularea IGF-I, asa cum se poate observa in figura 1. Luate împreună, aceste date ofera prima dovada ca calea IGF-IR este implicat în efectul proliferativ de doze mici de genisteina în celulele MCF-7.24
Figura 1. Analiza ARNm , a IGF-IR si IRS-1 in celulele MCF-7. Celulele MCF-7 s-au cultivat si tratat cu 1 microM de genisteina (A) sau cu 10 nM E2 (B) pt. 6, 24, 48 si 72 de ore. C si D reprezentarea grafica a ARNm , a IGF-IR si IRS-1 dupa densitometrie si corectarea GAPDH (gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenaza).24
Influentarea tratamentului anti-cancer al statusului diabetic
In ciuda riscurilor mai mari de toxicități, ajustarea dozei sau selecția tratamentului specific anti-cancer nu sunt recomandate pe baza de a avea concomitent diabet zaharat. Se folosesc doze mai mici de steroizi pe zi atunci când este posibil, în loc de un bol zilnic in doze mari. Glicemia postprandială trebuie monitorizată. Diabetul si pre-diabetul au o prevalență ridicată în populația generală și pacienții tratați cu noi compuși anti-cancer au adesea o speranță de viață considerabila. Monitorizarea atentă a glicemiei este o cerință la toți pacienții tratați cu medicamente care pot interfera, la diferite niveluri, cu metabolismul glucozei.
Trebuie efectuata monitorizarea atentă a efectelor secundare, cum ar fi:
● risc de evenimente cardiovasculare:
– Hipertensiune arterială este o problemă comună;
– Dislipidemie (mai mult pentru pacientele cu tratamente hormonale);
● susceptibilitatea la infecții;
● rate mai mari de complicatii postoperatorii;
● risc de toxicitate induse:
– Neuropatia legata de chimioterapie tinde să apară la doze cumulative mai mici;
– Riscul de toxicitate renală atunci când primesc tratamente pe baza de platina este mai mare;
– Risc de infecții locale și sepsis.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Posibile Legaturi Biologice Intre Diabet Si Cancerul Mamar (ID: 157605)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.