Popeneciu Horea Modificata Ok Teza Doctorat 30 70 [627284]

TEZĂ DE DOCTORAT

STUDIUL UNOR COMPUȘI FARMACEUTICI
IMPLICAȚI ÎN POLUAREA MEDIULUI

Doctorand: [anonimizat]. HOREA GABRIEL POPENECIU

Conducător științific:
Prof. univ. d r. DUMITRU RISTOIU

CLUJ NAPOCA
2016

UNIVERSITATEA „BABEȘ -BOLYAI” CLUJ – NAPOCA
FACULTATEA DE ȘTIINTA ȘI INGINERIA MEDIULUI

Mulțumiri

Această teză a fost elaborată în cadrul Universității „Babeș -Bolyai”, Facultat ea de Știința
și Ingineria Mediului și în Institutul National de Cercetare -Dezvoltare pentru Tehnologii
Izotopice și Moleculare. Mulțumesc pe această cale Conducerii universității a facultății și a
institutului pentru posibilitatea de a lucra în laboratoar ele acestor prestigioase instituții:
laboratorul de analize chimice și izotopice, laboratorul de cristalizare și polimorfism, laboratorul
de difractie de raze X, laboratorul RMN pe solide, laboratorul de chimie și biochimie, laboratorul
de fizica materiale lor nanostructurate, laboratorul de materiale poroase pentru producerea și
stocarea de gaze și nu în ultimul rând laboratorul de deteminare compuși organici.
Îmi face o deosebită plăcere să adresez mulțumiri coordonatorului științific domnul dr.
Dumi tru Ristoiu , profesor universitar emerit al Facult ății de Știința și Ingineria Mediului,
Universit atea „Babeș -Bolyai” Cluj-Napoca .
Mulțumesc distinșilor membrii din Comisia de indrumare a acestei teze pentru onoarea pe
care mi -au făcut -o de a evalua și valida această teză.
Adresez mulțumiri domnilor dr. Borodi Gheorghe și dr. Zaharia Moldov an pentru
sfaturile și sugestiile făcute pe parcursul realizării acestei lucrări.
Finalizarea tezei de doctorat nu ar fi fost posibilă fără ajutorul și suportul constant al
familiei mele, căreia îi mulțumesc pentru înțelegere și sprijinul acordat.

1

CUP RINS
INTRODUCERE 7
CAPITOLUL 1. DETERMINAREA STRUCTURII CRISTALINE ȘI A MASEI
MOLECULARE PENTRU COMPUȘI FARFMACEUTICI 11
1.1 Polimorfismul ingredientelor farmaceutice active 11
1.2 Metode de cristalizare 12
1.3 Colectarea și corecția intensităților de difracție 13
1.3.1 Determinarea celulei elementare și a grupului spațial 14
1.3.2 Obținerea modelului structural 16
1.3.3 Rafinarea structurilor cristaline 17
1.4 Difracție de raze X pe pulberi 17
1.4.1 Indexarea difractogramelor 17
1.4.2 Metoda de căutare în spațiul direct 18
1.4.3 Rafinarea structurilor cristaline prin metoda Rietveld 19
1.4.4 Extragerea intensit ățiilor de difrac ție din difractograma pe pulberi 19
1.5 Determinarea structurii cristaline pentru unele pesticide 20
1.5.1 Introducere 20
1.5.2 Determinarea grupului spațial și corecția intensităților de difracție 21
1.5.3 Metoda Wilson și corecția intensităților 22
1.5.4 Determinarea fazei factorilor de structură 23
1.5.5 Sinteza Fourier și sinteza Patt erson 24
1.5.6 Rafinarea structurilor cristaline 25
CAPITOLUL 2. CORELAREA STRUCTURII ȘI A MASEI MOLECULARE ÎN
SPECTROMETRIA DE MASĂ
26
2.1 Generalități 26
2.2 Aparatura utilizată în spectrometria de masă 28
2.2.1 Sistemul de introducere a probe i 29
2.2.2 Sursa de ioni și tehnici de ionizare 29

2
2.2.3 Analizorul de ioni 30
2.2.4 Detectorul de ioni 31
2.3 Investigarea poluării cu reziduuri de clorhidrat de pitofenonă 33
2.3.1 Generalități 33
2.4 Investigarea poluării prin cromatogra fia de gaze 35
2.4.1 Generalități 35
2.4.2 Faza staționară 36
2.4.3 Introducerea probelor în coloana cromatografică 37
CAPITOLUL 3. ELIMINAREA POLUANȚILOR DIN CLASA
FARMACEUTICE ORGANICE DIN MEDIU APOS PRIN UTILIZARE DE
MATERIALE POROASE

39
3.1 Generalități 39
3.2 Metode de eliminare a poluanților din mediu apos 40
3.2.1 Probleme de epurare a apelor. Procedee de epurare 40
3.2.2 Utilizarea zeoliților pentru eliminarea poluanților 41
3.2.3 Proprietăți fizico -chimice ale zeoliților d e adsorbanți 42
3.2.4 Utilizări frecvente a zeoliților în probleme de poluare 43
3.2.5 Utilizarea cărbunelui pentru eliminarea poluanților din mediu apos 44
3.2.6 Proprietăți fizico -chimice ale adsorbanților de carbon 45
3.2.7 Utilizarea frecve ntă a cărbunelui în probleme de poluare 48
3.2.8 Metode de măsurare a caracteristicilor adosrbanților 49
CAPITOLUL 4. REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND
DETERMINAREA STRUCTURII CRISTALINE ȘI A MASEI MOLECULARE
PENTRU COMPUȘI FARMACEUTICI

53
4.1 Stud iu experimental pentru prepararea de forme solide noi ale compușilor
farmaceutici
53
4.1.1 Cristalizarea paralelă 53
4.1.2 Scopul experimentului 55
4.1.3 Metoda experimentală 56
4.1.4 Condiții experimentale 57
4.1.5 Rezultate experimental e 57

3
4.2 Metode de analiză structurală 60
4.2.1 Determinarea structurii cristaline din monocristale 60
4.3 Dimensiunea moleculei 61
4.3.1 Teoria densității funcționale (DFT) 61
4.3.2 Scopul experimentului 63
4.3.3 Metode de investigare 63
4.3.3.1 Compusul C11H16O4P1S2N1 63
4.3.3.2 Compusul C12H18O4P1S2N1 73
4.3.3.3 Compusul C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4 70
4.3.4 Scopul experimentului pentru determinarea dimensiunii moleculei
clorhidratului de pitofenona
79
4.3.4.1 Metod e experimentale aplicate 79
4.3.4.2 Interpretarea rezultatelor 79
4.4 Concluziile capitolului 4 80
CAPITOLUL 5. REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND CORELAREA
STRUCTURII SI A MASEI MOLECULARE IN SPECTROMETRIA DE MASA.
DETERMINAREA POLUANTILOR DIN MEDI U INCONJUR ĂTOR

82
5.1 Rezultate experimentale prvind colerarea structurii și a masei moleculare 82
5.1.1 Scopul experimentului 86
5.1.2 Metode de investigare 86
5.1.3 Interpretarea rezultatelor 85
5.2 Aparatura de tip cromatografie de lichi de de înaltă performan ță utilizat ă în
determinarea poluan ților din mediu înconjur ător
86
5.2.1 Scopul experimentului 86
5.2.2 Metode de investigare aplicate 86
5.2.3 Interpretarea rezultatelor 86
5.3 Aparatura de tip cromatografie de gaze de în altă performanță utilizată în
investigarea poluării
87
5.3.1 Scopul experimentului 87
5.3.2 Metode de investigare aplicate 87

4
5.3.3 Interpretarea rezultatelor 88
5.4 Concluziile capitolului 5 88
CAPITOLUL 6. REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND UTILIZAREA
ADS ORBANȚILOR PENTRU ELIMINAREA POLUANȚILOR DIN MEDIU
APOS 90

6.1. Organizarea experimenterlor 90
6.2 Experimentări pentru determinarea ariei totale a suprafețelor și porozității
adsorbentului 92
6.3 Experimentări pe cărbune activ și site m oleculare 93
6.4 Procesul de eliminare a clorhidratului de pitofenonă din soluții apoase prin
utilizare de adorbanți de tip zeolit 94
6.4.1 Experimentări pe clorhidrat de pitofenonă 94
6.4.2 Me tode experimentale si interpret area rezultatelor 94
6.5 Rezultate experimentale obținute 96
6.5.1 Mod de lucru 96
6.5.2 Interpretarea rezultatelor 97
6.6 Procesul de eliminare clorhidratului de pitofenonă din soluții apoase prin
utilizarea de adsorbanți de tip cărbune activ
97
6.6.1 Materiale și aparatura 97
6.6.2 Rezultate experimentale obținte 99
6.6.2.1 Mod de lucru 99
6.2.2.2 Interpretare rezultate 100
6.6.3 Medode de lucru 102
6.7 Studiul adsorbției utilizând sistemul cuplat Cromatograf de Gaze –
Spectrometru de Masă 103
6.7.1 Condiții experimentale 103
6.7.2 Mod de lucru 103
6.8 Studiul procesului de adsorbție la conce ntrații mici de clorhidrat de
pitofenonă pe cărbune activ 106
6.8.1 Mod de lucru 106
6.8.2 Interpretarea rezultatelor 107

5
6.9 Date experimen tale de adsorbție a clorhidratului de pitofenonă pe zeolit
13X
109
6.9.1 Mod de lucru 109
6.9.2 Interpretarea rezultatelor 109
6.10 Separarea și idensificare compușilor farmaceutici prin analiza Gaz
Cromatograf cuplat cu Spectrometru de Masă 114
6.10.1 Scopul experimentului 114
6.10.2 Mod de preparare a probelor 115
6.10.3 Rezultate experimentale 116
6.11 Experimentări de prevenire a reziduurilor farmaceutice din mediu apos 123
6.11.1 Prelevarea și pregătirea probelor 123
6.11.2 An aliza prin metoda gaz cromatograf cuplat cu spectrometru de masă 123
6.12 Interpretarea rezultatelor experimentale 124
6.12.1 Adsorbția compușilor pe solide 124
6.12.2 Rata de îndepărtare a farmaceuticelor în efluentul stației de epurare
apelor uza te
128
6.13 Concluzi ile capitolului 6 130
CAPITOLUL 7. I STUDII CONEXE PE COMPUȘI FARMACEUTICI DE TIP
CLORHIDRAT DE PITOFENONĂ I NCLUS ÎN β-CICLODEXTRINĂ
132
7.1 Introducere 132
7.2 Metode și materiale 134
7.3 Condiții experimentale 135
7.3.1 Difracție de raze -X pe pulberi 135
7.3.1.1 Interpretarea rezultatelor în Difracție de raze -X 135
7.3.2 Analiza calorimetriei cu scanare diferențială 136
7.3.2.1 Rezultate și concluzii în Calorimetria cu scanare diferențială 136
7.3.3 Spectr oscopia de rezonanță magnetică nucleară pe solide 137
7.3.3.1 Interpretarea rezultatelor spectroscopiei de rezonanț ă magnetică
nucleară 138
7.3.4 Spectroscopie în infraroșu cu Transformata Fourier 138
7.3.4.1 Interpretarea rezultatelor în Spect roscopie în infraroșu cu

6
transformata Fourier 138
7.3.5 Microscopie de scanare electronică 141
7.3.5.1 Rezultate și concluzii în Microscopia de scanare electronică 141
7.3.6 Modelare moleculară. Teoria densității funcționale 142
7.3.6.1 Conc luzii în tehnici de modelare moleculară 142
7.4 Concluziile capitolului 7 144
CONCLUZII 146
BIBLIOGRAFIE 149
ANEXA I: LISTA ABREVIERI 162
ANEXA II: LISTA PUBLICAȚIILOR ȘTIINȚIFICE ISI ELABORATE PÂNĂ ÎN
PREZENT ȘI INCLUSE ÎN TEMATICIILE TEZEI DE DOCTO RAT
163

7
INTRODUCERE
Existența mai multor tipuri de structuri cristaline cu caracteristici fizico -chimice diferite
se numește polimorfism și este un fenomen de larg interes în industria farmaceutică. Pe plan
mondial, cercetările referito are la obținerea de noi forme solide implică sinteza și caracterizarea
fizico -chimică și structurală a formelor solide, în vederea îmbunătățirii calității medicamentelor
și reducerii efectelor secundare. Identificarea a cât mai multor forme solide are un i mpact major
în domeniul tehnologiei deoarece diferite forme cristaline pot genera o gamă largă de proprietăți
fizico -chimice diferite care pot afecta utilizarea materialelor solide. Formele solide includ:
polimorfi (același compus cu structura cristalină d iferită), solvați (în structura cristalină a
compusului este inclus solventul), hidrați (în structura cristalină a compusului sunt incluse și
molecule de apă), săruri sau co -cristale care includ în structura cristalină doi componenți diferiți.
Tehnica de c ristalizare paralelă oferă posibilitatea de a aplica o gama largă de metode de
cristalizare care furnizează diversitatea experimentală necesară pentru descoperirea de noi forme
solide ale ingredientelor farmaceutic active. Pentru cristalizarea paralelă se folosește o platformă
de cristalizare care oferă posibilitatea efectuării a până la 48 de experimente concomitent
folosind diverși solvenți sau amestecuri de solvenți. de cristalizare oferă posibilitatea de a aplica
diverse regimuri termice (încălzire, răc ire controlată) precum și posibilitatea de agitare și filtrare
în diverse etape. Scopul experimentelor efectuate în activitatea de cercetare care stă la baza
realizării tezei a fost aplicarea diverselor condiții de cristalizare pe compusul clorhidrat de
pitofenonă și punerea în evidență a diverselor forme solide ale acestuia. În cadrul lucrării sunt
prezentate: obținerea monocristalelor, colectarea și corecția intensităților de difracție,
determinarea celulei elementare si a grupului spațial, obținerea mode lului structural, rafinarea
modelului structural obținut. Deoarece aceste metode se întrepătrund și în mare măsură sunt
rezolvate de programe de calcul s -a determinat, prin modelare moleculară bazată pe teorii din
chimia cuantică, structura geometrică și d imensiunea moleculară.
În stu diul de față s-a propu s caracterizarea structurală prin difracție de raze X și
spectrometrie de masă a compușilor farmaceutici: clorhidrat de pitofenonă , efavinrez,
compuși de incluziune a clorhidratului de pitofenonă cu β -ciclodextrină precum si a unor
compusi din clasa pesticidelor . De asemenea s -au studiat efectul cărbunelui activ asupra
apei potabile în vederea purificării acesteia. S -au dezvoltat metode privind extragerea
compușilor farmaceutici din probe de apă în cadru l laboratoarelor Institutului National de

8
Cercetare – Dezvoltare pentru Tehnologii Izotopice și Moleculare. Obiectivul final al lucrării
constă în studiul compușilor farmaceutici de tipul clorhidrat de pitofenonă , Ibuprofen, Naproxen,
Indometacin și Carbam azepină implicați în tratamentul apei potabile având la baza procesele de
adsorbție pe cărbune activ și site moleculare precum și prepararea de noi compuși de incluziune
pe bază de clorhidrat de pitofenonă cu β -ciclodextrină .
Tehnicile analitice utilizate sunt prezentate mai jos.
Spectrometria de masă este o metodă fizică utilizată, în special, pentru analiza substanțelor
organice ce constă, în esență, în ionizarea substanței investigate, urmată de separarea ionilor
obținuți (ion molecular plus ion fragmen t) în funcție de raportul dintre masă și apoi sarcină și
înregistrarea lor. Spectrul de masă reprezintă înregistrarea maselor și a abundentelor relative ale
ionilor obținuți și este o caracteristică a fiecărui compus. Prin spectrometrie de masă se pot
elucida următoarele aspecte principale în ceea ce privește o substanță organică: determinarea
masei moleculare, determinarea formulei moleculare, elucidarea structurii moleculare și
stabilirea marcajelor izotopice. Spectrometria de masă este metoda standard pe ntru analiza
rezultatelor experimentelor de marcare izotopică, permițând stabilirea cu ușurință a prezenței
izotopilor și a poziției acestora în moleculă.
Prin metoda cromatografiei de lichide de înaltă performanță s-a înregistrat dreapta de
calibrare a p itofenonei care va putea fi utilizată ulterior pentru determinarea acesteia din probele
de apa.
Analiza clorhidratului de pitofenonă s -a realizat prin cromatografia de gaze de înaltă
performanță cu detector de ionizare în flacără , detectorul fi ind în cazul nostru spectrometru de
masă. S -a determinat experimental dreapta de calibrare a soluției de clorhidrat de pitofenonă , iar
pe baza dreptei de calibrare s -a determinat concentrația peak -ului cromatografic pe probe de apă
prelevate de pe râul Som eș. Ținând cont de modul de prepare a probelor de apă rezultă limita de
cuantificare și limita de detecție.
Măsurătorile spectrofotometrice UV -VIS au urmărit adsorbția clorhidratului de pitofenonă
(poluant din categoria medicamentelor) din ape reziduale p e materiale poroase de tip site
moleculare și cărbune activ. Cu ajutorul cromatografi ei de gaze cuplată cu spectrometria de masă
și a spectrofotometriei UV -VIS s -a determinat cinetica adsorbției clorhidratului de pitofenonă pe
materiale poroas e. Studiile s e pot continua cu teste de adsorbție la diferite temperaturi pe diferite
materiale adsorbante și cu diverși poluanți.

9
Lucrarea este structurată în sapte capitole care acoperă tematica tezei.
Capitolul 1 prezintă aplicarea diverselor condiții de cristali zare pe clorhidrat de pitofenonă și
punerea în evidență a formelor solide ale acestuia. Pornind de la probe solide rezultate în urma
experimentului, analizate prin difracție de raze X pe pulberi s -au identificat trei forme noi ale
clorhidratului de pitofen onei. În continuare se tratează metoda de caracterizare structurală prin
care se determină structura cristalină din monocristale. Se deduce structura cristalină a unei
forme solide prin obținerea sistemului cristalografic în care compusul respectiv cristal izează, a
parametrilor celulei elementare, a grupului spațial și a poziției atomilor în celulă. Se determină
structurii cristaline pentru (4s)-6-cloro -4-(2-ciclopropil etilin )-4-(trifluorometil) -2,4-dihidro -1h-
3,1benzoxazin -2-onă, Efavirenz, mai precis tipu l de sistem, grupul spațial și câte molecule se
regăsesc în celula elementară . Sunt determinate ca și mai sus structurile cristaline pentr u
compușii: 2-(4-Methy(phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl 1,3,2 dioxaphosphorinane
C11H16O4P1S2N1 și 2 -Phenylsu lfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane
C12H18O4P1S2N1 mai precis sistemul cristalografic, grupul spațial, parametrii celulei elementare
și poziția atomilor în celula elementară. Și nu în ultimul rând se tratează prezentate dimensiunea
moleculei care s -a calculat cu programul Gaussian.
În Capitolul 2 sunt determinate structura și masa moleculară a compusului preparat,
utilizând metoda spectrometriei de masă. Astfel această determinare, poate fi realizată în unele
cazuri, în urma interpret ării fragmentelor obținute de la ionul molecular iar atribuirea structurală
poate fi făcută prin compararea datelor spectrale cu cele existente în literatura de specialitate. În
prima parte se , determină semnalelor clorhidratului de pitofenonă și a standar dului intern
utilizând programul de temperatura de la 900C la 3000C și spectre de masă prin impact
electronic. Deducerea masei moleculare poate fi determinată direct dacă este posibilă măsurarea
cu precizie cu cel puțin 4 zecimale. Această precizie necesit ă spectrometru de înaltă rezoluție
(mai mare de 104). Se analizează clorhidratul de pitofenonă utilizând c romatografia de înaltă
performată cu detecție în domeniu ultraviolet -vizibil. Prin această metodă s -au stabilit timpul de
retenție și lungimea de undă maximă specifică a clorhidratului de pitofenon ă. Capitolul 2
continuă analiza clorhidratului de pitofenonă utilizând cromatografia de gaze cuplată cu
spectrometru de masă. Metoda prezintă un avantaj net față de cromatografia gazoasă cu detector
de ionizar e în flacără în vid. Metoda cuplată gaz cromatograf -spectrometru de masă este foarte
selectivă, însemnând că pot fi urmăriți ionii care provin de la compusul de interes eliminându –

10
seîn acest mod interferențele. În continuare analizăm clorhidratul de pitofe nonă realizat prin
cromatografia de gaze de înaltă performanță cu detector de ionizare în flacără, detectorul fiind în
cazul nostru spectrometru de masă și se evidențiază limita de detecție și limita de cuantificare.
În Capitolul 3 sunt determinate aria suprafețelor zeolitului și porozitățile din izoterma de
desorbție folosind modelul Dollimer Heal. Descrie în continuare, absorbția clorhidratului de
pitofenonă pe materiale poroase, zeolit 13X și cărbune activ, mai exact cantitatea de clorhidrat de
pitofen onă depusă pe materialul poros. Capitolul 4 discută rezultatele experimentale pr ivind
determinarea structurii cristaline si a masei moleculare pentru compușii farmaceutici studiați .
Scopul Capitolului 5 este de a dezvolta o metodă sensibilă și senzitivă pentru
determinarea farmaceuticelor polare din probele de apă. Metoda este folosită pentru studiul
procesului de extragere a farmaceuticelor din mediu apos pe fază solidă. Concentrația unor
farmaceutice polare este determinată în influent și efluentul staț iei de epurare a apelor uzate din
Cluj-Napoca.
Capitolul 6 discută studiul adsorbției compușilor farmaceutici pe faza solidă mai exact pe
cărbune activ și site moleculare zeolitice.
În Capitolul 7 compușii de incluziune ai β ciclodextrinei cu cl orhidrat de pitofenonă au
fost preparați prin metode de coprecipitareși liofilizare, în scopul de a crește capacitatea
adsorbție orale a medicamentului prin îmbunătățirea gustului și mirosului lui. Pentru
caracterizarea lor fizico -chimică acești compuși de incluziune au fost analizați prin difracție cu
raze X, spectroscopie în infraroșu cu transformata Fourier, spectroscopie de rezonanță magnetică
nucleară, calorimetrie de scanare diferențială, microscopie de scanare electronică și tehnici de
modelare molec ulară. Arhitectura structurală a compusului de incluziune a fost propusă prin
tehnici de modelare moleculară.Noul produs obținut poate fi utilizat în industria farmaceutică,
deoarece acesta oferă miros și gust îmbunătățite în comparație cu materia primă, c lorhidratul de
pitofenonă.
Partea finală prezintă concluziile lucrării. Se evidențiază principalele rezultate obținute și
se sintetizează contribuția autorului, prin obținerea de noi forme solide prin experimentele de
cristalizare paralelă, prin determinar ea structurii cristaline prin difracție de raze X . Se evidențiază
principalele realizări obținute și se sintetizează contribuția autorului, astfel încât ultimul capitol
al tezei concluziile generale sunt formulate pe baza tuturor rezultatelor obținute și s e prezintă și
problemele rămase deschise, reprezentând direcții noi de cercetare.

11

CAPITOLUL 1

DETERMINAREA STRUCTURII CRISTALINE ȘI A
MASEI MOLECULARE PENTRU COMPUȘI
FARMACEUTICI

Dezvoltarea și implementarea unor medicamente cu o biodisponibilitate cr escută prezintă
o mare importanță deoarece un consum mai mic de medicamente are efecte benefice asupra
omului asigurându -se și o poluare mai mică asupra mediului înconjurător.
Studiul formelor solide ale compușilor farmaceutici (polimorfi, hidrați, solvaț i, săruri, co –
cristale) constituie un aspect important în industria farmaceutică, datorită faptului că o schimbare
minoră în structura compusului farmaceutic activ poate duce la schimbări majore ale
proprietăților esențiale cum ar fi solubilitatea și biodi sponibilitate, prin urmare eficacitatea
medicamentului poate fi îmbunătățită. În încercarea de a găsi un compus cu proprietățile
farmaceutice dorite companiile farmaceutice consumă timp și resurse căutând diferite forme
solide ale ingredientelor active far maceutic (API -uri) [Werner M, 2004] .

1.1 Polimorfismul ingredientelor farmaceutic active
Polimorfismul reprezintă capacitatea unui compus de a avea diferite aranjamente în
structura cristalină, păstrând u-și aceeași compoziție chimică [Apostolescu E.R., 19 82].
În cazul polimorfilor aranjamentul structural al moleculelor din rețeaua cristalină este
determinat de interacțiunile slabe, cum ar fi legături de hidrogen, forțe van der Waals și
interacțiuni π -π. Forme cristaline multi -componente (săruri și co -cristale) reprezintă o clasă de
materiale farmaceutice în curs de dezvoltare care oferă posibilitatea de a utiliza proprietăți fizice
optimizate, oferind forme noi și stabile [Kittel C., 1971], [Warren B.E., 1990]. Un co -cristal este
un solid cristalin unic, care încorporează două molecule neutre. Co -cristalizarea este o metodă
fiabilă pentru a modifica proprietățile fizice ale medicamentelor, cum ar fi solubilitatea, viteza de

12
dizolvare, stabilitatea, higroscopicitatea și compresibilitatea. O sare este un sis tem multi –
component și este format prin transfer de protoni de la un acid la o bază. Se estimează că mai
mult de 50% dintre medicamente sunt administrate ca săruri. Sărurile pot prezenta o mai bună
cristalinitate, solubilitate și stabilitate.
Ținând seama de considerațiile de mai sus, tema de cercetare se va concentra pe
descoperirea și caracterizarea structurală a unor noi forme solide ale unor compuși farmaceutici
activi, precum și stabilirea vitezei de dizolvare și stabilitatea formelor solide preparate . În cele ce
urmează vom ilustra metodele sărurile și co-cristalele pentru obținerea formelor solide ale
ingre dientelor active farmaceutice (F igura1.1).

1.2 Metode de cristalizare
Șansele de obținere de monocristale sunt cu atât mai mari cu cât se încearcă mai mulți
solvenți și mai multe metode de cristalizare [Stout G.H., 1989] , [Blake S., 2009] . Cele mai
importante metode de cristalizare sunt:
a) evaporarea lentă : este cel mai simplu mod de a crește cristale și este metoda cea mai potrivită
pentru compuși care nu sunt sensibili la condițiile ambientale. Se prepară o soluție a compusului
într-un solvent în care acesta se dizolvă. Soluția trebuie să fie saturată sau apr oape de limita de
saturație. Se transferă soluția într -un vas (eprubetă, pahar Berzelius) și se acoperă pentru a se
Figura 1.1 Clasificarea formelor solide ale ingredientelor active farmaceutice (API)

13
crea condițiile de evaporare lentă. Se plasează vasul cu soluția într -un loc ferit de șocuri sau
vibrații până la evaporarea soluției sau pâ nă la formarea monocristalelor.
b) răcirea lentă : se utilizează pentru compuși cu solubilitate redusă și pentru solvenți a căror
punct de fierbere nu depășește 1000C. Se prepară o soluție saturată a compusului în solventul
încălzit până aproape de punctul de fierbere. Se transferă soluția într -o eprubetă curată și se
închide cu un dop. Eprubeta se așează într -un vas Dewar în care există apă încălzită până la
temperatura la care a fost dizolvat compusul. Nivelul apei trebuie să depășească nivelul
solventului din eprubetă, dar nu trebuie să acopere eprubeta. Se astupă vasul Dewar cu un dop de
plută și se lasă să stea timp de o săptămână. O altă versiune implică răcire lentă realizată cu
ajutorul unui dispozitiv cu răcire controlată. Dacă prin aceste două tehni ci nu obținem cristale
potrivite dintr -un singur solvent se pot încerca amestecuri de solvenți. Prin schimbarea
compoziției solvenților se poate inhiba creșterea anumitor fețe sau stimula creșterea după alte
fețe.
c) difuzia prin vapori : se potrivește pent ru cantități de material de ordinul miligramelor. Se
dizolvă substanța într -un solvent S1 într -o eprubetă. Într -un vas V se pune un alt solvent S2 în
care compusul să fie insolubil. Se introduce eprubeta cu soluția solventului S1 în vasul V în
poziție vert icală. Se închide vasul V. Solventul S2 se va evapora și va difuza în eprubeta
inducând cristalizarea.
d) difuzia în fază lichidă : se dizolvă compusul într -un solvent S1, soluția se introduce într -o
eprubetă. Peste soluția solventului S1 se toarnă un alt s olvent S2 care este nemișcabil cu primul,
are densitate mai mică și nu dizolva compusul cercetat. Cristalizarea se produce la interfața de
separație dintre cei doi solvenți.
e) cristalizare prin convecție : se bazează pe crearea unui gradient termic într -un tub în care se
găsește o soluție saturată a unui compus. Saturația este mai mare în partea caldă a recipientului.
Prin difuzia particulelor substanței spre partea rece, unde saturația este mai scăzută se poate
obține cristalizarea compusului. Este necesar că gradientul să nu fie prea mare sau convecția prea
rapidă. Mai există si alte tehnici de cristalizare, dar cele amintite sunt cele mai utilizate.

1.3 Colectarea și corecția intensităților de difracție
Colectarea intensităților de difracție se face cu a jutorul g oniometrului cu patru cercuri,
Figura 1. 2 [Culitty B.D., 1967], [Klug H. P., 1974], [Warren B.E., 1990] .

14
Figura 1. 2 Geometria kappa
a goniometrului
din cadrul laboratorului de
difracție de raze X.

1.3.1 Determinarea celulei elementare și a gru pului spațial
Determinarea sistemului cristalografic, a celulei elementare și a grupului spațial se face
de obicei în timpul colectării intensităților de difracție existând și posibilitatea redeterminării
acestor elemente după obținerea fișierului cu datel e experimentale [Kittell C., 1971], [Warren
B.E., 1990], [Woolvfon M.M., 1970] , [Clegg W., 2009] .
Din intensitățile de difracție indexate se poate atribui grupul spațial. Unele informații
pentru atribuirea grupului spațial rezultă din absențele sistematic e, iar alte informații se pot
obține din statistica intensităților.

1.3.2 Obținerea modelului structural
Am văzut că experimental putem să determinăm modulul factorilor de structură (numere
reale pozitive sau negative pentru cristale centrosimetrice și numere complexe pentru cristale
necentrosimetrice). Aceasta este echivalent cu a spune că factorii de structură sunt numere
complexe caracterizate prin modul și fază.
În cazul cristalelor centrosimetrice faza factorilor de structură este 0 sau π, iar în cazul
cristalelor necentrosimetrice faza este arbitrară. Determinarea fazei factorilor de structură,
cunoscând modulul acestora constituie problema fazei factorilor de structură. Presupunând că
factorii de structură au fost determinați, atunci densitatea electronică de sarcină este data de
relația:

15


lkhlzkyhxi
hkl zyx eF
,,) (2
),,( (1.1)
Din densitatea electronică de sarcină rezultă pozițiile aproximative ale atomilor în celula
elementară și în felul acesta rezultă un model inițial. Atomii se găsesc în pozițiile în care
densitatea electronică de sarcină este mai mare. Cu cât această densitate de sarcină este mai mare
cu atât numărul atomic în poziția respectivă este mai mare. Metodele cele mai utilizate pentru
obținerea modelului structural sunt metodele directe și m etoda atomilor grei.

Metodele directe
Metode directe se consideră acele metode care determină faza factorilor de structură
direct din modulul factorilor de structură [Giacovazzo C., 1999].
Fazele factorilor de structură depind de alegerea originii pentr u celula elementară. Dar
există combinații ale factorilor de structura care rămân neschimbați la modificarea originii.
Combinațiile factorilor de structură care rămân invarianți la schimbarea originii se numesc
invarianți de structură. Aceștia depind numai de structura cristalină și nu depind de alegerea
originii. Astfel, pentru structurile centrosimetrice există opt posibilități de alegere a originii, și
anume: (0,0,0); (1/2,0,0); (0,1/2,0); (0,0,1/2); (0,1/2,1/2); (1/2,0,1/2); (1/2,1/2,0) și (1/2,1/2,1/2) .
Se poate demonstra simplu că semnul factorilor de structură depinde de alegerea originii și de
faptul că indicii Miller sunt pari sau impari. De aceea există posibilitatea de a fixa semnul pentru
trei factori de structură și în felul acesta să se definea scă originea.
Fixarea semnului pentru trei factori de structură înseamnă definirea originii celulei
elementare. Pentru structurile centrosimetrice determinarea fazei factorilor de structură este
echivalentă cu determinarea semnului factorilor de structur ă. Faza nu poate fi decât 0 și atunci
semnul este plus sau π și atunci semnul factorilor este minus. După determinarea fazei factorilor
de structură se face sinteza Fourier, coeficienții Fourier fiind chiar factorii de structura și rezultă
o hartă cu dens itatea electronică de sarcină. Probabilitatea de a găsi atomi în anumite pozații în
celulă este proporțională cu densitatea electronică de sarcină pentru acele poziții. În felul acesta
se poate obține un model structural aproximativ pentru compusul investi gat.

16
1.3.3 Rafinarea structurilor cristaline
Modelul structural obținut este numai aproximativ, de aceea acesta trebuie rafinat [Young
R.A., 1993 ], [Watkin D., 2009] . Gradul de potrivire dintre structura calculată și cea observată
este dată de rezidiu l factorilor de structură (factorii de încredere) care se definesc astfel:
21
222 2
0
2



oc
wFF FwwR
(1.2)


oc o
FF F
R1
(1.3)
În aceste relații Fo este factorul de structură observat, iar Fc este factorul de structură
calculat, w este fac torul de ponderare. Dintre factorii de încredere cel mai utilizat este R1. Pentru
că o structură să se considere rezolvată R1 trebuie sa fie sub 0.1 sau echivalent sub 10%.
Există mai multe procedee de rafinare care se aplică. După obținerea modelului str uctural
mai întâi se aplică rafinarea Fourier [Woolvfon M.M. 1970]. Aceasta se bazează pe următoarele
considerente. Din modelul structural, ale cărui poziții sunt aproximative și eventual lipsesc unii
atomi, se calculează factorii de structură, de unde re zultă o determinare mai precisă a factorilor
de structură și eventual se evidențiază atomii în plus. Cu modelul mai complet și mai precis se
calculează din nou factorii de structură și densitatea electronică de sarcina de unde rezultă
pozițiile mai corecte ale atomilor și eventual se pun în evidentă și alți atomi și procedeul se
repetă până când nu există o îmbunătățire a fazei factorilor de structură și a modulului acestora și
prin urmare R nu se mai modifică sensibil.

Figura 1. 3 Difractometrul Supernov a pentru monocristale din cadrul laboratorului de difra ctie pe de raze X

17
1.4 Difracția de raze X pe pulberi
Când un compus nu poate fi obținut că monocristal, structura acestuia se poate determina
și din difr acție de raze X pe pulberi. În F igura1.8 est e ilustrat difractometrul Supernova pentru
monocristale pe care am efectuat experimentele [Klug H. P., 1974], [Evans J., 2009], [Warren
B.E., 1990] .
Principalele etape în determinarea structurii cristaline pe pulberi pot fi descrise astfel:

1.4.1 Indexar ea difractogramelor
Indexarea unei difractograme înseamnă determinarea sistemului cristalografic în care
cristalizează compusul, a determina parametrii celulei elementare și a atribui fiecărui maxim de
difracție indicii Miller corespunzători. Pentru indexarea unei difractogra me că date de intrare se
folosesc de regula numai pozițiile unghiulare ale maximelor de difracție. Cu cât se potrivesc mai
bine unghiurile maximelor de difracție calculate cu cele observate cu atât avem o încredere mai
mare că indexarea este corectă. Conco rdanța dintre pozițiile maximelor de difracție calculate și
observate se caracterizează și prin așa numite figuri de merit.
Există mai multe moduri de definire ale figurilor de merit sau gradului de încredere în
indexarea respectivă. Cea mai utilizată fig ură de merit este M 20: în cazul în care difractograma a
fost făcută la sincrotron, M 20 poate avea valori până la câteva sute, deoarece precizia
măsurătorilor este foarte mare (în condițiile în care indexarea este considerată corectă pentru
M20>10). De asem enea, există mai multe metode de indexare dintre care cele mai importante
sunt: metoda Ito, metoda Dicvol și metoda Treor. că o remarcă generală, cu cât pozițiile liniilor
de difracție sunt determinate mai precis și cu cât proba de analizat este mai pură c u atât șansa de
a obține mai repede soluția corectă la indexare este mai mare [Klug H. P., 1974] .

1.4.2 Metoda de cǎutare în spațiul direct
Metoda de căutare în spațiul direct este o metodă de localizare a unităților structurale în
celula elementară astfe l că difractograma calculată să se suprapună cât mai bine cu difractograma
experimentală. Această metodă nu cere extragerea factorilor de structură din difractograma.
Tipul unităților structurale care trebuie sa fie localizate în celula elementară depinde de natura
compusului [ Warren B.E., 1990] .

18
Ca o măsură a potrivirii dintre difractograma calculată și cea experimentală se consideră
funcția de cost (CF). Funcția de cost (CF) se poate alege în diverse moduri. Dacă funcția de cost
(CF) este mai mică decât cea precedentă atunci se reține noua configurație. Dacă CF este mai
mare decât cea precedentă atunci se reține noua configurație cu probabilitatea exp( –
CF/T).
Probabilitatea relativă a celor două configurații de încercare respectă le gea lui Boltzman:
P1/P2=exp[(CF 2-CF1)/T], T fiind temperatura distribuției. În timpul procesului de căutare
temperatura se scade treptat. Astfel în faza inițială a procesului de căutare a configurației optime
se poate ușor trece de la un minim local la un alt minim în scopul determinării minimului absolut
dar în faza finală când T este foarte mic probabilitatea de a găsi un alt minim este de asemenea
mică.
Există mai multe programe de calcul care au implementat aceasta modalitate de
determinare a minimului global, dintre care amintim Powder Solve, Fox. Totuși pentru a evita că
să cădem într -un minim local un alt algoritm a fost dezvoltat și anume răcire simulată. În
schimbul utilizării unui singur lanț de configurații cu descreșterea temperaturii se aleg de la
început mai multe configurații (un număr mic de configurații) fiecare configurație pornește cu o
anumită temperatura care scade treptat. Periodic se testează configurațiile paralele și se alege
configurația optimă prin aceeași schema că în cadrul unui singur proces. În felul acesta
posibilitatea de a se obține minime locale este mai mică. În procesul de căutare a minimului
global poate să se introducă ca și criteriu pentru modelul obținut în afară de potrivirea dintre
difractograma calculată și cea obse rvată, minimizarea energiei potențiale de interacțiune inter și
intramoleculară. Pentru ca unitățile structurale să nu se apropie foarte mult unele de altele se
poate introduce un factor numit ‘anti -bump’. Difractogramele pot fi modelate că o suma de două
funcții, și anume, funcția care descrie fondul și o funcție care sumează liniile de difracție fiecare
linie de difracție fiind centrată corespunzător. Profilul liniilor de difracție se descriu de obicei
prin funcții standard de tipul Gaussiana, Lorentziana sau pseudos -Voigt. Orientarea preferențială
poate fi descrisă prin funcții de tip March -Dollase.

1.4.3 Rafinarea structurilor cristaline prin metoda Rietveld
După obținerea unui model structural este necesară rafinarea parametrilor de care depinde
difrac tograma experimentală în așa fel încât difractograma calculată să se suprapună cât mai bine
peste difractograma experimentală [Young R.A., 1993] , [Watkin D., 2009] . Ajustarea

19
parametrilor de care depinde difractograma experimentală se face prin metoda celo r mai mici
pătrate. În cazul obținerii modelului structural s -a făcut o căutare globală potrivindu -se
parametrii de structură astfel încât difractograma calculată să concorde cât mai bine cu
difractograma observată. Dintre programele de calcul, cel mai uti lizat este GSAS. În cazul
metodei Rietveld de rafinare se presupune că suntem în apropierea unui minim, de aceea este
posibilă ajustarea parametrilor prin metoda celor mai mici pătrate, deoarece nu sunt necesare
variații mari ale acestor parametri.
Pentru o reușită în rafinarea Rietveld trebuie adoptată o anumită strategie referitoare la
ordinea în care se rafinează diferiți parametri de care depinde difractograma. Din literatura și din
experiența proprie am constatat că este necesar să se adopte următoarea strategie. La început se
rafinează factorul de scală, factorul de temperatură și coeficienții polinomului care descriu
fondul. În general fondul difractogramei se descrie cu un polinom a cărui grad poate fi între 10 și
40. Urmează rafinarea deplasării pun ctului de zero pentru difractograma. Pentru o difractogramă
oricât de perfectă maximele de difracție calculate sunt ușor deplasate față de cele experimentale.
În continuare se rafinează parametrii de rețea după care urmează parametrii care descriu profilul
liniilor de difracție, factorul care descrie absorbția razelor X, și factorul de polarizare. Profilul
liniilor de difracție depinde de parametrii ce caracterizează dimensiunile cristalitelor,
deformațiile de rețea, factorii care descriu asimetria liniilor de difracție etc. În ultimele etape se
rafinează pozițiile atomilor în celula elementară și eventual factorii de ocupare pentru atomi.
În ceea ce privește rafinarea pozițiilor atomilor în celula elementară în general trebuie
impuse constrângeri mai ales d acă avem un număr mare de atomi pe celula elementară. Există
două tipuri de constrângeri: constrângeri slabe și constrângeri rigide. Constrângerile slabe este
necesar să fie impuse asupra distanțelor dintre atomi deoarece există distanțe standard dintre
atomi de exemplu C -C, C -O pentru legături simple sau duble. Totuși aceste distanțe pot să
varieze între anumite limite. La fel se pot impune constrângeri slabe pentru unghiurile de
legătură și pentru unitățile structurale care sunt planare. De exemplu pentru ciclu benzenic se
impun constrângeri slabe referitoare la planeitatea acestui ciclu.

1.4.4 Extragerea intensităților de difracție din difractograma pe pulberi
Au fost dezvoltate două metode de extragere a intensităților de difracție din pulberi și
anume : metoda Le Bail și metoda propusă de Pawley. Știm că înregistrarea intensităților de

20
difracție I hkl presupune atribuirea fiecărui punct din spațiul reciproc a unei intensități [Warren,
B.E., 1990] , [Watkin D., 2009] . În cazul pulberilor punctele din spaț iul reciproc situate pe o
sferă și având o distanta d* față de originea spațiului reciproc vor da intensități de difracție la
același unghi pe difractograma. Există o suprapunere sistematică a intensităților de difracție și o
suprapunere accidentală. Supra punerea exactă a intensităților de difracție are loc mai ales pentru
sistemele cristalografice de înaltă simetrie. Suprapunerea accidentală are loc atât pentru sisteme
cu simetrie ridicată dar mai ales pentru sisteme cristalografice cu simetrie joasă și se datorează
creșterii numărului de reflexii independente.
Suprapunerea reflexiilor este cu atât mai probabilă cu cât celula elementară are volumul
mai mare. Mai precis, numărul de reflexii pe grad

∆𝑁𝑚𝑎𝑥(2𝜃)=4𝜋2𝑉
(135 √3)𝜆3=0,169 𝑉
𝜆3
(1.4)

Din aceasta relație rezultă că numărul de reflexii pe intervalul unghiular de un grad este
foarte mare.
Metoda Pawley este o metodă pentru determinarea intensităților de difracție din
difractograma de raze X care nu necesită un model structural. În timp ce metoda Le Bail este o
metoda iterativă, metoda Pawley rezolvă problema de extragere a intensităților de difracție
printr -o tehnică matricială. Mărimea matricei nu este o problemă deoarece matricea este
cvasidiagonală, termenii nediagonali diferiți de zero provin de la suprapunerea maximelor de
difracție vecine. Deși procesul de rafinare este în general stabil maxime de difracție foarte
apropiate pot duce uneori la apariț ia de maxime de difracție negative. Experiența arată că aceasta
are loc când pozițiile a două maxime de difracție sunt mai apropiate unele de altele cu 0.5 dintr –
un pas de înregistrare a difractogramei. Unii autori au căutat să elimine maximele negative pr in
rafinarea mărimii factorilor de structură în schimbul intensităților de difracție.

1.5 Determinarea structurii cristaline a compusiilor din clasa pesticidelor
1.5.1 Introducere
Pesticidele se folosesc în agricultură dar în cantități mari au efecte nocive asupra
mediului. Pesticidele de care ne ocupăm în cadrul prezentei teze sunt compuși nou sintetizați a

21
căror structură cristalină nu a fost determinată. Determinarea structurii cristaline presupune două
etape și anume colectarea datelor expe rimentale și procesarea acestora. Deoarece în prima parte a
proiectului s -a descris modul in care se colectează datele experimentale respectiv pre –
experimental și experimental, în partea a doua se vor descrie etapele de procesare a datelor
experimentale.

1.5.2 Determinarea grupului spațial și corecția intensităților de difracție
Determinarea grupului spațial se realizează pe baza reflexiilor interzise și cu ajutorul
statisticii intensităților [Vainstein B.K., 1989 ], [Woolfon M.M., 1970]. Reflexiile interzi se apar
datorită existenței unor operații de simetrie care implică translația și pentru care intensitățile sunt
zero în mod sistematic. Pe baza reflexiilor interzise se pot pune în evidență axele de înșurubare,
planele de alunecare sau dacă sistemul crista lin este cu fețe, volum centrat sau baze centrate.
Axele de rotație nu rezultă din absențele sistematice. Mai mult, deoarece la difracția de raze X se
introduce automat un centru de inversie, nu se poate distinge între o axă de ordinul 2 și un plan
de refl exie. Punerea în evidență a centrului de inversie, axelor de ordinul 2 și a planelor de
reflexie se realizează pe baza statisticii intensităților.
Se demonstrează că funcția de distribuție a intensităților de difracție pentru o structură
care prezintă cen tru de simetrie este diferită de cea corespunzătoare unei structuri
necentrosimetrice. Pe baza relației demonstrate:
2
12 2
N
jjf F
(1.5)
unde 2 este abaterea medie pătratică a valorilor factorilor de structură, se pot obține funcțiile de
distribuție a factorilor de structură.
Pentru cazul structurilor centrosimetrice, funcția de distribuție a factorilor de structură
este de forma [ 1.6]:

22
2/1) 2()(
1F
e FP 
(1.6)
iar pentru cazul necentrosimetric avem:

22


2
2)(1F
eF FP (1.7)
Pe baza acestor relații, după efectuarea statisticii intensităților se poate distinge o
structură centrosimetrică de una necentrosimetrică. Pentru punerea în evidență a planelor de
reflexie se utilizează de asemenea statistica intensităților. Astfel, se poate arăta că de exemplu
existența unui plan de reflexie perpendicular pe axa b a celulei elementare implică o valoare
dublă a intensităților medii
2
0lhF față de cazul în care nu ar exista planul de reflexie.
Rezultă deci:
22
0lhF
(1.8)
pentru cazul planului de reflexie perpendicular pe axa b. În mod similar, axa de ordinul 2, de
exemplu paralelă cu axa cristalografică b este evidențiată de o valoare dublă a mediei
intensităților de tipul
2
00kF , față de cazu l absenței axei de ordinul 2. Se demonstrează și în acest
caz că:
22
00kF
(1.9)
Pe baza reflexiilor interzise și a statisticii intensităților se determină grupul spațial.

1.5.3 Metoda Wilson și corecția intensităților
În urma colectări i intensităților de difracție este necesară așezarea acestora pe aceeași
scală cu intensitățile calculate pe baza factorilor de structură. Determinarea factorului de scală și
a factorului de temperatură s e realizează prin metoda Wilson [WilsonA.J.C., 1970] . După
scalarea intensităților de difracție are loc corectarea acestora prin factorii Lorentz, polarizare,
absorbție și eventuale extincții. Intensitățile măsurate se pot exprima în felul următor:
22sin2
2
) ( B
eRhklFKhklI
 
(1.10)

23
unde K este factorul de s cală, iar
RhklF ) ( reprezintă factorul de structură corespunzător cazului
în care atomii se consideră în repaus. După cum s -a arătat,

N
jj R f F
12 2 . Dacă
considerăm toate intensitățile observate cuprinse într -un interval îngust de si n, atunci se poate
scrie:
22sin2
22sin2
2

B
e KB
eRF K I


(1.11)

unde
I reprezintă media intensităților în intervalul  considerat, iar  este valoarea 
pentru acest interval. Prin logaritmare rezultă:

22sin2ln} ln{

 BKI
(1.12)
Astfel, dacă intensitățile sunt împărțite în intervale mici sin  și se reprezintă
} ln{

I în
funcție de
22sin
 se obține o dreaptă cu panta –2B și ordonata la origine lnK. În felul acesta se
pot determina cei doi parametri.

1.5.4 Determinarea fazei factorilor de structură
Prin difracție de raze X cantitățile măsurabile sunt intensitățile de difracție, ele fiind
proporționale cu pătratul factorilor de structură. Datorită faptului că factorii de structură sunt
numere reale poziti ve sau negative în cazul structurilor centrosimetrice, și respectiv numere
complexe în cazul structurilor necentrosimetrice, rezultă că determinarea valorilor factorilor de
structură cunoscând modulul lor, implică determinarea fazelor acestora. Această pro blemă a
determinării fazei factorilor de structură se mai numește si problema de fază în cristalografie.
Determinarea valorilor factorilor de structură este necesară pentru sinteza Fourier care se
realizează în vederea determinării pozițiilor atomice.

24
Există mai multe procedee de determinare a fazei factorilor de structură și anume: metoda
atomilor grei, metoda substituțiilor izomorfe, metoda împrăștierii anomale [Drenth J., 1994],
metoda dispersiei anomale la lungimi de undă multiple dar metodele cele ma i frecvent utilizate
sunt metodele directe [Giacovazzo C., 1992 ], [Giacovazzo C., 1998]. Cu excepția metodelor
directe, tehnicile menționate de determinare a fazei factorilor de structură se utilizează în special
în cazul macromoleculelor. În cazul metodei atomilor grei, a substituțiilor izomorfe și a
metodelor de împrăștiere anomală, determinarea fazei se realizează indirect, prin determinarea
pozițiilor unor atomi din care rezultă ulterior valorile aproximative ale unor faze.
În timp ce metodele de deter minare descrise până în prezent implică combinarea
metodelor matematice cu procedee experimentale legate de prepararea mai multor probe sau
alegerea mai multor lungimi de undă, metodele directe determină fazele fazelor de structură în
mod direct din intens itățile observate. În prezent se constată un interes tot mai mare pentru
aplicarea metodelor directe în cazul macromoleculelor [Burla M., 1999 ], [Sheldrick G.M., 1995 ],
[Langs D.A., 2000].
În dezvoltarea relațiilor probabilistice care evaluează fazele fac torilor de structură este
necesară compararea mărimilor factorilor de structură între ei.
În procesul de determinare a fazelor prin metode directe se poate apela și la relațiile de
fază care implică invarianți de ordin superior sau semi -invarianți. Pe b aza acestor considerente
au fost elaborate o serie de pachete de programe (SIR, SHELX, XTAL) dintre care cel mai des
utilizate sunt SHELX [SHELXS, 2008] pentru determinarea structurii cristaline si SHELXL
[SHELXL, 2008] pentru rafinare. Interfața cu aceste programe este asigurată de OLEX2
[Dolomanov O.V., 2009].

1.5.5 Sinteza Fourier și sinteza Patterson
Etapa următoare determinării fazei factorilor de structură este sinteza Fourier. Se
demonstrează că densitatea electronică de sarcină în celula elementară este dată de relația:

 
hkllzkyhxiehklFVzyx) (2 1),,(
(1.17)

25
Din această relație rezultă o hartă a densității electronice de sarcină, iar maximele
densității de sarcină indică probabilitatea de găsire a unor atomi în pozițiile respective. Pozițiile
atomilor nu se determină decât aproximativ deoarece acesta serie Fourier nu conține un număr
infinit de termeni și de asemenea, modulele factorilor de structură și fazele corespunzătoare sunt
determinate cu o anumită precizie. Dacă factorii de structură ar fi determi nați exact, pozițiile
atomilor ar fi perfect definite.
Sinteza Fourier poate fi utilizată și ca metodă de rafinare. Astfel, prin efectuarea unei
sinteze Fourier pe baza mărimilor factorilor de structură observați și a fazelor rezultate din
factorii de stru ctură calculați, rezultă o hartă Fourier de unde se pot extrage pozițiile atomice
rafinate, pe baza cărora se continuă procesul în mod ciclic.
Dacă o celulă elementară conține N atomi, harta Patterson va conține N2 maxime
deoarece rezultă N vectori coresp unzători fiecărui atom în parte. Aceasta înseamnă că nu se pot
pune în evidență prin sinteză Patterson decât atomii grei cărora le vor corespunde maxime
puternice. La determinarea pozițiilor atomilor din sinteza Patterson se ține cont și de grupul
spațial prin construirea așa numitelor figuri Harker. După cum s -a mai amintit, sinteza Patterson
este utilizată în cazul metodei atomilor grei, metodei substituțiilor izomorfe și de împrăștiere
anomală.

1.5.6 Rafinarea structurilor cristaline
În cazul monocrista lelor se rafinează în principal pozițiile atomilor și factorii lor de
temperatură.
Există mai multe tehnici de rafinare a acestor parametri, cea mai utilizată fiind însă
metoda celor mai mici pătrate. Funcția care trebuie minimizată în cadrul acestei metod e este:
2)) ( ) ( () ( hklcalcF hklobsF
hklhklw Q  
(1.18)
unde
) (1) (2hklhklw
 și  reprezintă deviația standard. Condiția de minim se obține prin
derivarea funcției Q în raport cu parametrii care trebuie ajustați, iar în final rezultă un sistem de
ecuații în care ne cunoscutele reprezintă corecțiile care trebuie aplicate variabilelor în cauză.
Rezidul care evaluează calitatea procesului de rafinare se definește astfel:

26



hklobshklcalc obs
FFk F
R (1.19)

27
CAPITOLUL 2

CORELAREA STRUCURII ȘI A MASEI MOLECULARE
ÎN SPEC TROMETRIA DE MASĂ

2.1 Generalități
Pentru confirmarea structurii și a masei moleculare a compusului preparat, se impune
analiza acestuia prin metoda spectrometriei de masă. Spectrometria de masă este o metodă fizică
utilizată, în special, pentru analiza s ubstanțelor organice ce constă, în esență, în ionizarea
substanței investigate, urmată de separarea ionilor obținuți (ion molecular plus ion fragment) în
funcție de raportul dintre masă și apoi sarcină și înregistrarea lor. Spectrul de masă reprezintă
înregistrarea maselor și a abundențelor relative ale ionilor obținuți și este o caracteristică a
fiecărui compus. Prin spectrometrie de masă se pot elucida următoarele aspecte principale în
ceea ce privește o substanță organică:
(i) Determinarea masei molec ulare – este cea mai utilizată facilitate oferită de către
spectrometria de masă. Posibilitatea determinării masei moleculare se bazează pe procesul
primar de formare a ionului molecular prin expulzarea unui electron din molecula investigată.
Ionul astfel format va avea, practic, aceeași masă moleculară cu molecula din care provine;
(ii) Determinarea formulei moleculare – formula moleculară a unui ion poate fi
determinată direct dacă este posibilă măsurarea cu o precizie de cel puțin patru zecimale a masei
moleculare. Această precizie necesită aparate cu o rezoluție mai mare de 104 (spectrometre de
masă de înaltă rezoluție);
(iii) Elucidarea structurii moleculare – stabilirea formulei structurale poate fi realizată, în
unele cazuri, în urma interpretării f ragmentărilor suferite de către ionul molecular. Atribuirea
structurală poate fi făcută și prin compararea datelor spectrale cu cele existente în bibliotecile de
spectre de masă;
(iv) Stabilirea marcajelor izotopice – spectrometria de masă este metoda sta ndard pentru
analiza rezultatelor experimentelor de marcare izotopică, permițând stabilirea cu ușurință a
prezenței izotopilor și a poziției acestora în moleculă.

28
Într-un spectrometru de masă, având sch ema de principiu prezentată în F igura 2.1,
moleculel e organice neutre sunt transformate in ioni, radicali și molecule neutre simple, iar ionii
generați prin fragmentare sunt ulterior deviați în câmpuri magnetice și/sau electrice. Devierea
ionilor este dependentă de masa și sarcina acestora (în cazul substan țelor organice sarcina este de
obicei 1).

Figura 2.1 Schema de principiu a sistemului analitic GC -MS

Carateristicile importante ale instrumentelor analitice utilizate:
1) Sistemul de introducere probă prin intermediul gaz – cromatograf (coloana capila ră de
3m) asigură separarea tututor compusilor din probă ;
2) Sursa de impact electronic asigură formarea de ioni ca rateristici pentru identificare;
3) Cămp analizor cu trapă ionică prezintă avantrajul ca ionii selectati de analizor sunt
mentinuți pentru acumular e completă și drept urmare acest aparat are o sensibilitate mult
mai ridicată.
Astfel, moleculele aflate în stare de vapori în vid înaintat sunt bombardate cu un fascicul
electronic de înaltă energie (70 eV). În urma acestui proces rezultă ioni pozitivi ( ionul molecular
sau ion părinte), care se poate fragmenta mai departe în ioni mai mici ( fragmente ionice ).
Pierderea unui electron de către moleculă conduce la un radical cationic, denumit ion molecular :
În cazul unei molecule ipotetice ABCD, în urma inter acțiunii cu electronii rezultă
formarea diferitelor tipuri de ioni: interacțiunea poate fi prezentată schematic ca în F igura 2.2.
Ionii moleculari și fragmentele ionice sunt accelerați în câmp electric și apoi sunt separați
prin deviere într -un câmp magne tic variabil în funcție de masa și sarcina lor, generând un curent
ionic proporțional cu abundențele relative ale ionilor. După detectare -amplificare acest curent
este înregistrat rezultând astfel spectrul de masă.
Spectrul de masă este o reprezentare bi dimensională a abundențelor individuale ale
fragmentelor moleculare ionice generate în procesul de ionizare în funcție de rapoartele
masă/sarcină corespunzătoare (m/z). Majoritatea ionilor produși au sarcina egală cu unitatea (z
=1). În cazul acestora, cu cât masa este mai mică cu atât ionul este mai ușor deviat în câmp

29
magnetic. Particulele neutre produse prin fragmentare (molecule neîncărcate electric, sau
radicali), nu pot fi detectate direct în spectrometrul de masă.

ABCD +e- ABCD•+ + 2e- 1) Ion molecular
A+ + BCD•
D+ + ABC• 2) Ioni de fragmentare simplă
AB+ + CD•

ABCD•+ A+ +B• B+ +A•

AD+ + BC•
AC+ + BD• 3)Ioni de reanjare cu transpoziție de
AC• +BD+(*) atomi
( *localizarea sarcinii depinde natura atomolor)
ABCD•+ + ABCD [ABCDABCD]•+ ABCDA++ BCD• 4) Ioni de coliziune moleculară
(reacție ion moleculă)
Figura 2.2 Schema de formar e a ionilor în descompunerea unei molecule ipotetice de tip ABCD in
sursa de ionizare

Masa ionilor poate fi descrisă în următoarele trei moduri distincte: (i) masa medie a
ionului reprezentând suma maselor medii ale atomilor ce îl formează; (ii) masa m onoizotopică a
ionului , reprezintă suma maselor atomice exacte corespunzătoare celor mai abundenți izotopi
naturali ai atomilor ce intră în compoziția ionului respectiv; (iii) masa ionică nominală reprezintă
suma celor mai abundenți izotopi naturali ai ato milor care intră în compoziția ionului în cauză,
exprimată că număr întreg. Masele ionice se exprimă în Daltoni (Da) și z reprezintă numărul total
de sarcini acumulate de fragmentul molecular ionic în cauză, (egal cu numărul de electroni
pierduți) exprimat în unități elementare de sarcină. În mod normal z = 1.

2.2 Aparatura utilizată în spectrometria de masă
Spectrometrele de masă utilizate pentru determinarea structurii compușilor organici sunt
clasificate în funcție de metoda de separare a ionilor utiliz ată de către analizorul de ioni (analizor
de masă). Analizoarele de masă realizează separarea particulelor cu sarcină pe baza raportului

30
masă/sarcină sau a unor proprietăți ce depind de acest raport. În prezent sunt utilizate patru tipuri
principale de ana lizoare de masă bazate pe: ♦câmpuri magnetice și electrice; ♦timp de zbor;
♦filtre quadrupolare; ♦rezonanță ciclotronică.

2.2.1 Sistemul de introducere a probei
Spectrometrul de masă analizează ioni aflați în fază gazoasă, astfel că proba trebuie adusă
în această stare si apoi livrată cu un debit constant spre sursa de ionizare sub forma unui fascicul
molecular gazos. Modul de introducere a probei în aparat depinde esențial de modul de ionizare,
de proprietățile fizico -chimice ale substanței de analizat p recum și de puritatea, volatilitatea și
cantitatea de probă.

2.2.2 Sursa de ioni și tehnici de ionizare
Sursa de ioni (camera de ionizare) are rolul de a realiza ionizarea substanțelor ce urmează
a fi analizate și reprezintă una dintre cele mai important e componente a spectrometrului de masă.
În cazul instrumentelor din prezenta lucrare, sursa de ionizare este cu impact electronic.
Ionizarea prin impact electronic –reprezintă cea mai utilizată metodă de ionizare utilizată
în spectrometria de masă organică . Sursa este formată dintr -un filament încălzit (catod) ce emite
electroni. Electronii produși sunt accelerați spre un anod, intrând în coliziune, în drumul lor, cu
moleculele probei aflate în stare de vapori. În F igura 2.3 este prezentată schema spectrome trului
cu trapa ionică. Energia electronilor accelerați este mai mare decât potențialul de ionizare al
moleculelor probei de analizat (în mod curent aceasta este de 70 eV). În urma acestui proces este
probabil că un electron să ciocnească o moleculă pe car e o întâlnește, transferând o parte a
energiei sale moleculei și provocând expulzarea unui electron (ionizarea moleculei).

31

Figura 2.3 Sursă de ionizare prin impact electronic

2.2.3 Analizorul de ioni
Ionii produși de către sursa de ioni sunt dirijați către analizor pentru a permite
identificarea lor, acesta având rolul să -i separe funcție de raportul masă/sarcină. Tipul de analizor
utilizat depinde, în multe cazuri, de sursa de ioni folosită.
Principalele caracteristici ale unui analizor sunt: (i) limita de detecție (valoarea limită
măsurabilă a raportului m/e), (ii) transmisia (raportul între numărul de ioni ce ajung la detector și
cel produs de către sursă) și (iii) rezoluția (capacitatea detectorului de a distinge între doi ioni de
mase vecine). În cazul instrumentelor din prezenta lucrare, analizorul de ioni utilizat este de tip
trapă ionică. În prezent, au devenit din ce în ce mai răspândite aparatele care utilizează mai multe
tipuri de analizoare. Aceste aparate permit, de exemplu, selectarea ș i înregistrarea spectrului de
masă a unui singur ion, izolat dintre cei rezultați la fragmentarea unei substanțe.
Analizorul magnetic – este tipul de analizor cel mai utilizat in separarea ionilor, pe baza
valorilor raportului m/z, și constă în devierea a cestora într -un câmp magnetic ce acționează
perpendicular pe direcția de deplasare a ionilor, urmată de focalizarea lor pe detector.

32
Focalizarea produsă de câmpul magnetic se numește focalizare de direcție iar aparatele construite
pe acest principiu se num esc spectrometre de masă cu o simplă focalizare.
Analizorul cu trapă ionică – este de tip quadrupolar, utilizând stabilitatea traiectoriilor
pentru a separa ionii funcție de raportul m/z. Analizorul este format dintr -un electrod circular, de
formă toroidal ă, acoperit de două calote sferice ce închid incinta (,, capcana ”) în care sunt
produși ionii prin impact electronic sau prin ionizare chimică. Principial, această capcană ionică
este similară unui quadruplo circular. Suprapunerea de tensiuni continue și al ternative permite
realizarea unui tip de quadrupol tridimensional, în care ionii sunt reținuți pe o traiectorie ce
formează un fel de ,,opt” tridimensional. Pe când în filtrul quadrupolar se reglează potențialul
astfel încât numai ionii de o anumită masă s ă traverseze barele, în cazul capcanei ionice, ioni de
diferite mase sunt prezenți în același timp în analizor și se face expulzarea selectivă, funcție de
masă, pentru a se obține spectrul.
În Figura 2.4 este prezentat schema unui spectrometru cu capcană de ioni. Aparatele
comerciale de acest tip lucrează, în general, la radiofrecvențe de circa 1 MHz și tensiuni maxime
de circa 7.500 V. În aceste condiții, valoarea maximă a maselor determinate este de circa 650
u.a.m., în condițiile unei sensibilități rid icate. Obișnuit, proba se introduce prin racordare la un
gaz-cromatograf.

2.2.4 Detectorul de ioni
Primele spectrometre de masă au utilizat că detectoare plăci fotografice și cilindri
Faraday ce au permis măsurarea directă a sarcinilor sosite la detector . În prezent se utilizează
detectoarele multiplicatoare de electroni sau de fotoni și detectoarele cu microcanale ce permit
amplificarea semnalului detectat. Aceste ultime detectoare prezintă o sensibilitate extrem de
ridicată (pot detecta chiar și prezenț a unui singur ion sosit la detector) dar utilizarea lor este
limitată însă numai la analizele calitative deoarece curentul format în urma emisiei de electroni
secundari nu este strict proporțional cu numărul de ioni sosit la detector.

33

Figura 2.4 Schem a unui spectrometru tip trapă ionică

Detectorul este de tip multiplicatoar de electroni secundari – sunt tuburi de sticlă dopată
cu plumb, care prezintă intense emisii secundare de electroni și o rezistență electrică uniformă
(Figura 2.5). Între cele dou ă extremități ale tubului este aplicată o tensiune. Fiecare particulă care
lovește suprafața internă a detectorului provoacă o emisie secundară de electroni, ce sunt
accelerați de către câmpul interior; electronii ajung să lovească din nou peretele interio r,
provocând o nouă emisie, mai intensă. Procesul se repetă de câteva ori, în final rezultând un
semnal amplificat ce este detectat de către o placă colectoare aflată la ieșirea din tub. Detectorul
este plasat într -un dispozitiv ce mai conține două dinode de conversie, una pentru ioni pozitivi,
aflată la un potențial negativ, iar cealaltă pentru ioni negativi, aflată la un potențial pozitiv. Un
ion ce ajunge la dinoda de conversie produce o emisie de electroni, ce sunt apoi amplificați de
către multiplicato rul de electroni. În ansamblu, un amplificator de electroni transformă un
fascicul ionic într -un fascicul electronic amplificat, printr -un efect tip cascadă, cu un factor de
conversie cuprins între 105 și 107. Factorul de conversie dintre curentul ionic și curentul
electronic depinde de natura (masă, sarcină și structură) și vitezele ionilor detectați.

34

Figura 2.5 Schema detector de ioni cu dinode de conversie și multiplicator de electroni.

În practică se mai folosesc în mod curent detectoare cu multip licatoare de fotoni

2.3 Investigarea poluării cu reziduuri de clorhidrat de pitofenonă
2.3.1 Generalități
Cromatografia de lichide de înaltă performanță acoperă azi, în proporție de aproximativ
80%, analiza substanțelor moleculare: organice, organo -metali ce și anorganice inclusiv compușii
foarte polari sau instabili termic precum și compușii cu masă moleculară ridicată (naturali sau
sintetici) [ George L., 2005 ]. De aceea, împreună cu cromatografia de gaze constituie un punct de
sprijin important în analize le chimice moderne. Deși eficacitatea coloanelor nu o egalează încă
pe cea din cromatografia de gaze, prin faptul că se poate modifica, pe lângă faza staționară, și
faza mobilă, cromatografia de lichide face posibile separări și analize uneori imposibil de realizat
prin alte tehnici. Cuplajul cu spectrometria de masă a transformat, în ultimul timp, această
metodă în principalul mijloc de analiza a compușilor moleculari naturali sau sintetici ,
constituind unul din pilonii pe care se sprijină chimia sintetică actuală și pe care s -a dezvoltat
biochimia și biotehnologia modernă.
Metoda constituie o evoluție a unei metode mai vechi, cromatografia pe coloană clasică,
care servea în primul rând la izolarea preparativă a compușilor naturali. Prin introducerea
pompel or și în consecință, lucrându -se la presiuni tot mai ridicate (200 atm), dezvoltarea unor

35
faze staționare performante, de dimensiuni tot mai mici (recent constituite din granule sferice, cu
diametre de 2 -5μm), în coloane tot mai scurte (3 -10 cm) s -a ajuns, începând cu anul 1969, la
configurația actuală (F igura 2.6). Se poate observa că din rezervoarele conținând unul sau mai
mulți solvenți pompa (sau pompele), alimentează coloana cu eluent (de regulă un amestec de doi
sau mai mulți solvenți). În imediata ve cinătate a coloanei se introduce proba, automat, prin
intermediul unui ventil cu by pass . În coloana aflată într -o incintă termostatată, are loc separarea
propriu -zisă. Efluentul coloanei intră într -un detector de unde componentul, dacă este separat
comple t, poate fi colectat și izolat, cu ajutorul unui colector de fracții. Semnalul este înregistrat
fie cu un înregistrator, fie direct în memoria unui calculator.

Figura 2.6 Cromatografulul de lichide de înaltă performanță Shimadzu 2010

În esență, un c romatogra f de lichide are structura din F igura 2.7 unde nu s -a mai
prezentat colectorul de fracții, interesant doar din punct de vedere preparativ. Se poate observa
asemănarea cu gaz cromatograful, deosebirea majoră constituind -o sursa de eluent – pompă.

Figura 2.7 Schema bloc a unui cromatograf de lichide de înaltă performanță (HPLC)

36
Pentru a putea utiliza cromatografia de lichide că metodă de analiză în condiții
satisfăcătoare, nu este necesară cunoașterea în amănunt a teoriei crom atografiei lichide, dar este
indispensabilă stăpânirea noțiunilor de bază, mai ales pentru a se putea face selecția fazelor
cromatografice într -o manieră corectă. [George L., 2005]

2.4 Investigarea poluării prin cromatografia de gaze
2.4.1 Generalități
Cromatografia de gaze prezintă avantajul că, în cazul uilizării de coloane capilare cu
lungime suficient de m are (L>30m), produce separarea completă a compușilor chimici prezenți
în probă [Gogan S., 1998]. Este cea mai utilizată tehnică cromatografică, deoar ece prezintă o
serie de avantaje care îi conferă o adaptabilitate deosebită la problemele care pot apare în timpul
analizei amestecurilor complexe de componente. Astfel, prin utilizarea unui gaz drept faza
mobilă se realizează un transfer de masa rapid înt re faza mobilă și faza staționară, ceea ce
permite stabilirea echilibrelor de distribuție de multe ori într -un interval scurt de timp și
obținerea unor separări eficiente corelate cu timp de analiză redus. Vâscozitatea scăzută a
gazelor permite utilizarea unor coloane lungi și înguste și în consecință creșterea numărului de
talere teoretice. Faza mobilă fiind un gaz inert, după separare componentele pot fi ușor detectate
deoarece faza mobilă nu interferă la detecție. Dacă este cazul, componentele separate p ot fi
analizate suplimentar prin metode spectroscopice cum ar fi spectrometria de masa sau
spectrofotometria în IR.
Singurele limitări ale cromatografiei de gaze sunt determinate de volatilitatea prea
scăzută sau instabilitatea termică a componentelor ana lizate și aceste dezavantaje pot fi însă
limitate, de exemplu prin transformarea compușilor respectivi în derivați care sa aibă volatilitate
mai mare. Tehnica se numește derivatizare și este larg utili zată în cromatografia de gaze (F igura
2.8).Schema de pr incipiu a unui cromatograf de gaze este prezentata în Figura 2.9.

37

2.4.2 Faza staționară
Faza staționară lichidă folosită în cromatograful de gaze utilizat este de tipul polimer
siliconic , SE. Aceste coloane prezintă pre zintă următoarele proprietăți: selectivitate ridicată;
Figura 2.8 Sistemul Cromatograf de gaze GC TRACE ULTRA

Figura 2.9 Schema de principiu a unui cromatograf de gaze (1  sursa de gaz purtător; 2  dispozitivul
dereg lare și măsurare a debitului de gaz purtător; 3  dispozitivul pentru introducerea probei; 4 
incintă termostată; 5  coloana cromatografică; 6  detectorul, 7 -înregistratorul

38
rezistență termică ridicată; ♦să nu prezinte inerție chimică față de probele de analizat și să aibă
rezoluție suficie nt pentru separarea compusilor; ♦capacitate de solubilizare bună pentru toți
componenții probei; ♦vâscozitate redusă.
Eficacitatea separării cromatografice este evaluată prin rezoluție , care pentru două
componente ale căror picuri sunt vecine în cromatogr amă, este definită ca:

(2.1)
unde este diferența de timp de retinere, iar Y i, Yj reprezintă lățimea picurilor (lățimea poate
fi luată la bază sau la semiînălțime).

2.4.3 Introducerea probelor în coloana cromatografică
Metoda a fost optimizată în a șa fel încât proba injectată, sa fie de ordin fractiunilor de
μg, iar injecatarea să se facă într -un timp cât mai scurt [Gogan S., 1998]. Sistemul utilizat
pentru introducerea probelor în cromatograful utilizat este Split -Speliless . În toate cazurile toate
probele au fost introduse prin procedeul splitless (fără splitare). Este indicat în toate cazurile ca
introducerea probei să aibă loc într -un timp cât mai scurt. Cantitatea prob elor variază între mai
puțin de 1 μg în cazul coloanelor capilare și ordinul grame lor în cazul coloanelor preparative.
Probele gazoase sunt introduse cu ajutorul unor seringi speciale, rezistente la presiune, sau
folosind dispozitive speciale care constau dintr -un robinet cu mai multe căi și o buclă calibrată .
Probele lichide sunt intro duse în coloană cu ajutorul unor microseringi, având în mod
uzual capacitatea de 1,5, până la 10 μl. Ele trebuie aduse în stare de vapori, ceea ce se
realizează prin injectarea într -o camera de vaporizare (sau injector), care se găsește înaintea
coloanei ș i care este încălzită la o temperatura ce poate fi reglată. Injectarea se face printr -un
dop de cauciuc siliconic numit septum, care realizează izolarea injectorului de mediul exterior
(Figura 2.10). Tot în camera de vaporizare se introduce și gazul purtăt or, care preia proba
vaporizată și o transportă prin coloană [Nașcu H. I., 2006].

39

Figura 2.10 Camera de vaporizare (injector) a unui cromatograf cu coloana capilară,
prevăzută cu dispozitiv de divizare a probei (splitare

Probele solide sunt introduse în coloana tot prin injectare cu microseringi, după ce au
fost dizolvate într -un solvent adecvat.
În cazul probelor care nu sunt stabile termic, au volatilitate scăzută sau prezintă picuri
deformate (cu coadă), se procedează la transformarea lor chimică în derivați care să nu mai aibă
aceste inconveniente. Procedeul se numește derivatizare și metodele aplicate cât și reactivii de
derivatizare utilizați sunt de o mare diversitate, depinzând de natura compusului analizat. Una
dintre metodele de derivatizare cele mai utilizate este silanizarea.

40
CAPITOLUL 3

ELIMINAREA POLUANȚILOR DIN CLASA
FARMACEUTICE ORGANICE DIN MEDIU APOS, PRIN
UTLIZAREA DE MATERIALE POROASE

3.1 Generalități
Prezența produselor farmaceutice și de igienă personală în mediu acvatic a fost
recunoscută ca o problemă importantă în chimia mediului. Prezența acestora în mediul acvatic
poate fi explicată prin utilizarea lor intensivă în domeniul medical și eliminarea lor incompletă
din mediu. Consumul anual variază de la câteva kilograme pâ nă la câteva sute de tone per
compus individual. În fiecare țară unele produse farmaceutice sunt utilizate în cantități de mai
mari de 100 tone pe an. Studii specifice arată că un procent apreciabil de compuși farmaceutici
administrați sunt prezenți în ape le reziduale casnice. Reziduurile de produși farmaceutici și de
igienă personală se găsesc atât în apele reziduale cât și în apele de suprafață. Deși majoritatea
produselor farmaceutice sunt concepute să aibă efecte pe căile metabolice la oameni și animale
domestice, ele pot avea numeroase efecte necunoscute asupra sistemelor metabolice a
organismelor acvatice în special asupra nevertebratelor. Se presupune că aceste produse pot
acționa cași compuși persistenți datorită vărsării lor continuu în mediu acvati c, fapt care conduce
la expunerea permanenta organismelor care se află în mediu respectiv. Clorhidratul de
pitofenonă este unul dintre antispasmicele utilizate în contracția mușchilor moi în special în
organele tubulare ale tractului gastrointestinal, avân d ca efect prevenirea spasmelor stomacului,
vezicii urinare și a intestinului.
Datorită diluției și degradării, nivele de concentrații ale produselor farmaceutice sunt
relativ joase după intrarea acestora în mediul acvatic. Pentru a se obține limite de de tecție
suficient de joase (ng/l) sunt necesare metode foarte sensibile de detecție, cum este sistemul
cuplat Cromatografia de Gaze – Spectrometria de masă, sau Cromatografia de Lichide –
Spectrometria de Masă [Moldovan Z. 2011] . Datele despre concentrația și comportamentul
produșilor farmaceutici în râuri și lacuri, inclusiv nămoliri, sunt foarte rare. Date detaliate legate

41
de prezența și transformarea acestor compuși în râuri și ape subterane sunt limitate doar la
câteva țări [Moldovan Z., 2006].
În ulti mele decenii, materiale microporoase și mezoporoase au fost luate în considerare
pentru uz medical, datorită proprietăților biologice și a stabilității în mediul biologic. Zeoliții au
fost investigați ca sisteme de transport de medicamente și că adjuvanți în terapia împotriva
cancerului, suplimente dietetice sau agenți antimicrobieni. Zeoliții naturali și sintetici constituie
suporturi care permit adsorbția unor cantități variabile de antibiotice și difuzarea treptată a
acestora în forme active, putând fi u tilizați că sisteme de transport și eliberare controlată
[Bhatnagara A., 2010].
Varietatea tipurilor și structurilor poluanților impun tehnici și metode avansate de
purificare a apelor astfel încât concentrațiile lor să scadă la concentrațiile minime accep tate de
legislație [Bhatnagara A., 2010]. Mulți cercetători își îndreaptă atenția spre sorbenți (ex.
Biopolimeri) și metode alternative care să înlocuiască unele metode convenționale (precipitarea,
schimbul ionic, metode electrochimice) costisitoare sau so rbenți dificil de regenerat și scumpi
(ex. Cărbune activ) [Monik A., 2013 ], [Rahman N., 2013]. Literatura arată că cercetările au fost
și sunt conduse în aria tratamentelor combinate adsorbție -biologic, pentru a îmbunătăți
biodegradarea coloranților și a m inimiza producerea de compuși secundari [Crini G., 2006].

3.2 Metode de eliminare a poluanților din mediul apos
3.2.1 Probleme de epurare a apelor uzate. Procedee de epurare
Apele reziduale de diferite proveniențe sunt colectate prin intermediul unei re țele de
canalizare și, în funcție de valoarea indicatorilor de calitate sunt evacuate direct în receptor sau
se urmărește reducerea concentrației poluanților respectiv până la valorile prevăzute în
normativele NTPA 001/2002 [***], respectiv NPTA 002/2002 [ ***]. Până la un anumit nivel de
poluare, receptorii au o capacitate naturală de autoepurare.
Prevenirea și combaterea fenomenului de poluare presupune cunoașterea naturii
poluanților a concentrației lor precum și a sursei care îi generează. Eliminarea po luanților se
face prin metode specifice în așa numitele stații de epurare a apelor. Substanțele poluante odată
ajunse în rețeaua hidrologică (pânză freatică, râuri, lacuri, mări, oceane) sunt practic imposibil de
eliminat datorită diluării lor într -un vol um mare de apă greu de prelucrat. De aceea tratarea
apelor reziduale în scopul eliminării poluanților trebuie să se facă la sursa de poluare.

42
Procesele de epurare, sunt în mare măsură asemănătoare cu cele care au loc în timpul
autoepurării, dar sunt dirij ate de om și se desfășoară cu o viteză mult mai mare. Instalațiile de
epurare sunt realizate tocmai în scopul intensificării și favorizării proceselor care se desfășoară în
timpul autoepurării. Procesele implicate în operația de epurare a apelor sunt de trei categorii:
♦fizico -mecanice; ♦chimice; ♦biologice.
În urma aplicării acestor procese rezultă caproduse principale: ♦ape epurate care sunt
evacuate în emisar sau sunt valorificate în irigații sau în alte scopuri; ♦nămoluri care sunt
îndepărtate din stație și valorificate.Epurarea apelor uzate cuprinde următoarele două grupe mari
de operații succesive: ♦reținerea sau transformarea substanțelor nocive sub forma de compuși
nenocivi; ♦ prelucrarea substanțelor rezultate din prima etapă.
Complexitatea proceselor industriale, coexistența în aceeași unitate a unor tehnologii
uneori foarte diferite, variabilitatea debitelor de ape reziduale și a concentrațiilor substanțelor
impurificatoare face că procesele de epurare a apelor să prezinte o mare diversitate. Din aces t
motiv, nu există o tehnologie unică pentru epurarea apelor uzate și există mai multe trepte (etape)
de tratare prin care se elimină substanțele nocive din apă:
1) treapta mecanică, constă în eliminarea din apele reziduale a corpurilor care plutesc sau
pot fi aduse în stare de plutire. În treapta de epurare mecanică se rețin suspensiile grosiere și cele
fine cu ajutorul etapelor: separare de grăsimi, decantare, filtrare;
2) treapta chimică sau fizico -chimică acționează pentru eliminarea contaminanțilordin
apele uzate. Procesele folosite în această etapa sunt, adsorbția și filtrarea. Alegerea procesului se
face în funcție de natura poluantului și de concentrația lui în apă.
3) treapta biologică este adecvată apelor reziduale cu un conținut ridicat de substan țe
organice (grăsimi, proteine zaharuri) provenite din canalizarea urbană, din industria alimentară,
sectoare agro -zootehnice, etc. Treapta biologică se bazează pe dezvoltarea unor microorganisme,
induse sau existente în apele reziduale care descompun subs tanțele organice până la CO 2 și H 2O
(eventual la H 2S si NH 3 în condiții anaerobe), sau în substanțe biodegradabile. Procesele folosite
în această etapă sunt: oxidarea cu nămol activ si nitrificare [Măicăneanu A., 2008].

3.2.2 Utilizarea zeoliților pentru eliminarea poluanților
Datele din literatura susțin că mineralele din clasa zeoliților sunt potrivite pentru
eliminarea poluanților organici. Din punct de vedere mineralogic, astăzi, sub denumirea de

43
zeoliți se înțelege una din cele mai variate și întinse familii de minerale din clasa
tectosilicațiilor, formată din rețele tridimensionale, continue de tetraedre [S iO4] și [AlO 4], ce
alcătuiesc un schelet rigid, deschis, incluzând, în general, cationi care neutralizează sarcina
negativă excedentară a tetraed relor de aluminiu și a moleculelor de apă [Breck D.W., 1974].
Zeoliții se definesc cafiind aluminosilicați cu structura reticulară în care sunt incluse
cavități ocupate de ioni și molecule de apă, care dispun de o considerabilă libertate de mișcare,
perm ițând schimbul ionic și deshidratarea treptată și reversibilă. Zeoliții naturali sunt rezultați
din procese endogene sau exogene fapt care explică răspândirea acestora în roci vulcanice și
sedimentare, în roci de diferite tipuri și stadii geolitice. Parage neza zeoliților în rocile vulcanice
este dependentă de condițiile de temperatură, presiune, cât și de concentrația siliciului în mediul
de formare. Țara noastră dispune de importante zăcăminte de zeoliți în județele: Cluj, Sălaj,
Bistrița -Năsăud, Bihor, Vr ancea, Brașov, Prahova. Compoziția chimică a zăcămintelor de tufuri
zeolitice din țara noastră este apropiată de aceea a unor zăcăminte zeolitice utilizate industrial în
alte țări. Deși descoperiți și studiați încă din secolul al XVIII -lea zeoliții natural i continuă sa
ofere un vast teren de investigație ,, surpriza mineralogilor’’ care oferă o neașteptată diversitate
structurală cu largi aplicații industriale.
Zeoliții sintetici se obțin prin cristalizarea gelurilor de aluminosilicați hidratați, preparate
în general, din soluții apoase de aluminat și silicat sau din faze solide reactive, în diverse condiții
de temperatură și presiune precum și prin zeolitizarea artificială a unor materii prime naturale.
Interesul în cunoașterea mecanismului reacției de for mare a zeoliților sintetici crește odată cu
importanța utilizării industriale.
Printre principalii parametri care concură la direcția de desfășurare a procesului
cristalizare hidrotermale se enumeră: ♦natura și puritatea materiilor prime folosite, viteza ș i
ordinea de adăugare a reactanților; ♦compoziția chimică a fazei solide și a lichidului intermicelar
din compoziția gelului; ♦gradul de omogenizare a gelului obținut prin coprecipitare;
♦concentrația alcalină a mediului, diluția, mediul de reacție și temp eratura la care se desfășoară
sinteza [ Popovici E., 1973].

3.2.3 Propriețăți fizico -chimice ale zeoliților de adsorbanți
Zeoliții naturali se găsesc răspândiți în natură sub formă de cristale dezvoltate puțin
colorate; de obicei colorația se datorează prezenței oxizilor de fier fini divizați sau a altor

44
impurități similare. Densitatea zeoliților, în general, este cuprinsă între 2,0 -2,3g/m3 fiind mult
mai crescută în cazul zeoliților cu bariu, 2,5 -2,8g/m3. Din punct de vedere chimic, zeoliții se
deosebesc prin conținutul în cationi și raportul molar SiO 2/Al 2O3. În golurile rețelei cristaline
sunt plasați de obicei, ioni cu raze mari, respectiv cu număr de coordinare mare Na+, Ca2+, K+,
Ba2+ și, mai rar cationi cu dimensiuni mici, cu coordinare hexagonală, Mg2+, Zn2+, Fe2+. Cationii
prezenți în golurile rețelei cristaline ocupă doar o parte, comparativ mică din volumul acestora.
Datorită cationilor o mare parte din golul rețelei cristaline este plin de molecule de apă.
Conținutul apei în zeoliți este determinat de volumul propriu, caracteristic unei anumite structuri
zeolitice accesibil pentru moleculele de apă precum și numărul și dimensiunea cationilor care se
găsesc în aceste goluri.
Capacitatea mare de adsorbție a unor gaze și lichide, select ivitatea de adsorbție,
selectivitatea în procesele de schimb ionic, stabilitatea chimică ridicată constituie doar câteva din
proprietățile care stau la baza utilizării zeoliților [Cruceanu M., 1986].

3.2.4 Utilizări frecvente a zeoliților în probleme de p oluare
Zeoliții naturali considerați recent ‚,buni la orice’’, au cunoscut o paletă largă de utilizări,
extrăgându -se anual peste 300.000t tufuri zeolitice , în SUA, Japonia, Italia, Ungaria, Bulgaria,
Iugoslavia, Mexic, Coreea și Germania. În prezent și î n țară noastră se acordă o importanță din
ce în ce mai mare tufurilor vulcanice. Mineralele zeolitice și -au găsit o aplicație crescândă în
domeniul reducerii poluării mediului înconjurător, bazat pe selectivitatea remarcabilă a acestora
în adsorbție și sch imb ionic.
Modernitul, clinoptilolitul, cabazitul se utilizează pentru îmbogățirea apelor curgătoare și
lacustre în oxigen, cât și pentru generarea atmosferei îmbogățite în oxigen [Jndanov S.P., 1963]
folosite în gazeificarea cărbunelui. Încă din 1968 se f olosesc la scală industrială metode de
purificare a gazelor naturale de compuși ca: H 2S, H 2O, CO 2, cu ajutorul zeoliților naturali,
competitivă cu cea bazată pe adsorbția cu monoetanolamină, dar cu largi avantaje economice.
În agricultură și zootehnie, zeo liții naturali se utilizează pentru obținerea fertilizanților,
fiind capabili să asigure o retenție mai bună a azotatului și o eliberare, lentă și controlată, a
ionului de NH 4+ [Mumpton P.A., 1960].
Bazat pe remarcabila lor selectivitatea în procesele de adsorbție, zeoliții naturali se
utilizează că purtător al benzilfosfotionatului în condiționarea ierbicidelor [Flaningen E.M.,

45
1960], pesticidelor [Myrsky Ya, 1964], feromonilor [Jndanov S.P., 1964]. În hrana animalelor
utilizarea zeoliților naturali în sp ecial a modernitului și a clinoptilolitului [Kerr G.T., 1966] în
proporție de 5 -25% pentru a neutraliza pH -ul scăzut are că efect creșterea producției și a calității
cărnii. În industria celulozei și hârtiei clinoptilolitul se adaugă în proporție de 28% în pasta de
celuloză, conducând la sporirea gradului de alb și a rezistenței în mediu acid a hârtiei.
Înglobarea zeoliților naturali în compoziția materialelor de construcție, a cimentului, a
materialelor poroase de mică densitate conduce la obținerea unor produse cu rezistență mecanică
și chimică sporită [Breck D.W., 1974]. Zeoliții își găsesc utilizări și în condiționarea pastei de
dinți, a produselor cosmetice, a detergenților [MyrskyYa, 1964], [Passaglia, 1978], cât și în
multe procese biochimice.

3.2.5 Utilizarea cărbunelui pentru eliminarea poluanților din mediu apos
Cărbunii sunt roci sedimentare combustibile rezultate din acumularea și transformarea
materialului vegetal în decursul timpului, în condițiile mediului natural de formare. În alcătuirea
cărbunilor intră masa organică, masa anorganică și apă STAS 10967 -88 [***]. Masa organică
este masa combustibilă a cărbunelui, fiind un material complex format din combinații organice
ale carbonului, hidrogenului, oxigenului, azotului și sulfulu i. Masa organică reprezintă 60 -95%
din masa cărbunelui uscat în funcție de tipul cărbunelui. Principalii componenți ai masei
organice sunt acizii humici și huminele. Masa organică poate fi supusă unor procese de ardere,
carbonizare, piroliză, gazeificare ș i lichefiere datorită proprietăților de oxireactivitate,
carboxireactivate, hidroxireactivitate, hidroreactiviate pe care le posedă. Sulful este un element
nedorit în cărbune, deoarece dioxidul și trioxidul de sulf formate în timpul arderii are o puternică
acțiune corozivă asupra componentelor metalice ale cuptoarelor, afectează proprietățile fontei, și
poluează atmosfera.
Masa anorganică sau masă minerală este un material anorganic conținut în cărbune, din
care după calcinare se formează cenușă. Masa anorg anică este compusă din silicați, carbonați,
sulfați sulfuri și apă, ea constituind sterilul cărbunelui care se îndepărtează prin procese de
prelucrare și concentrare ale cărbunilor. În cenușă se găsesc oxizi ai elementelor prezente în
steril: SiO 2, Al 2O3, TiO 2,(componente acide) și CaO, MgO, Fe 2O3, MnO (componente bazice).
Cenușa este o componentă necombustibilă care micșorează conținutul în masă combustibilă și
puterea calorică a cărbunelui.

46
Apa este un component de bază a cărbunelui legat parțial de masă organică și de masă
anorganică a acestuia. Apa legată chimic de masa minerală și care rămâne în cărbune după
determinarea umidității totale reprezintă apa de constituție. Umiditatea (apa nelegată chimic) este
o componenta dăunătoare, deoarece scade conținu tul în masă combustibilă, contribuie la
autoaprinderea cărbunilor în depozit și consumă căldura pentru a se vaporiza, scăzând puterea
calorică a cărbunelui.
Cărbunele extras din zăcământ după un anumit procedeu se numește cărbune brut.
Cărbunele brut supu s unui proces de îmbunătățire a calității poartă numele de cărbune preparat,
iar cărbunele separat în clase sau sorturi granulometrice se numește cărbune sortat sau cărbune
clasat. În cazul în care cărbunele este supus unui proces de tratare în mediu umed în scopul
micșorării conținutului de substanță minerală produce așa numitul cărbune spălat.
Cărbunii se pot defini prin următoarele stări de referință: ♦cărbune inițial – cărbunele în
starea în care se află la locul de luare a probei, alcătuit din masă mi nerală, masă organică și
umiditate totală; ♦cărbune uscat la aer – cărbune cu conținut de umiditate în echilibru cu
umiditate atmosferică, alcătuit din masă minerală, masă organică și umiditate higroscopică;
♦cărbune anhidru – cărbune fără umiditate, alcă tuită din masă minerală și masă organică; ♦masă
combustibilă aparentă a cărbunelui – cărbunele fără umiditate, și fără masă minerală, dar
conținând sulf și sulfură; ♦masă organică – cărbunele fără umiditate și fără masă minerală.
Caracteristicile cărbunelu i se determină prin analiza imediată care presupune analiza
tehnică, elementară, analiza completă, analiza granulometrică și analiza densimetrică. Prin
intermediul analizei elementare se stabilește conținutul de carbon, hidrogen, sulf, azot și oxigen.
Anal iza tehnică cuprinde determinările efectuate asupra unei probe de cărbune în vederea
stabilirii umidității, cenușii, materiilor volatile, cărbunelui fix, sulfului total și puterii calorice.

3.2.6 Proprietăți fizico – chimice ale adsorbanților de carbon
În ultimul timp au fost prezentate câteva probleme legate de înlăturarea aspirinei,
acetaminofenului și cafeinei, ca poluanți farmaceutici din soluții apoase utilizând grafene. Au
fost studiate și optimizate efectele timpului de adsorbție, masei grafenelor, Ph -ului, tăriei ionice
și temperaturii. Adsorbția a fost studiată termodinamic fiind calculată energia liberă Gibbs,
entalpia și entropia procesului. Valoare negativă a energia liberă Gibbs indică adsorbția aspirinei,

47
acetaminofenului și cafei nei din soluții apoase pe grafene. Grafenele prezintă eficiența ridicată în
înlăturarea acestor compuși din probe de apă uzată [Al -Khateeb L.A. 2014].
O categorie aparte de adsorbenți utilizați pentru depoluarea apelor o constituie
materialele obținute di n diferite deșeuri cum ar fi: materiale lemnoase, deșeuri din industria
zahărului, chitosan. De asemenea au fost utilizate și alge, sedimente, sol, minereuri obținându -se
randamente între 80 -99% [Ali I., 2012].
Cărbunele activ se obține prin încălzirea la temperatură în retorte a unor materiale
vegetale lemn, cărbune fosil, coji de nucă, sâmburi de fructe. Activarea se face prin tratarea la
temperaturi ridicate cu un gaz cu proprietăți oxidante (aer, vapori de apă, oxizi de carbon). Prin
tratarea cu acești agenți se creează o structură poroasă cu suprafața specifică mare (circa 1300
m2/g) și o capacitatea de adsorbție mare. Cărbunele activ se utilizează sub formă de granule sau
pulbere [Maria S., 2007]. Pentru îndepărtarea compușilor farmaceutici din ape se utilizează și
cărbune activ. Adsorbția pe cărbune s -a dovedit în procesul de contaminare eficient pentru
îndepărtarea contaminaților aflați chiar în urme cu atât mai mult cu cât nu se generează produși
de transformare. Procesul de adsorbție pe cărbune act iv pare a fi astfel o etapă decisivă în
ridicarea cantității de hormoni și compuși farmaceutici din apa potabilă [Delgago L. F., 2012].
Capacitatea de retenție a cărbunelui activ este strâns legată de textura acestuia. Adsorbția cea
mai mare obținută de Ra kic [Delgago L. F., 2012] a acidului salicilic și acetil salicilic, a
atenolului și diclofenacului a fost de 10-4 mol/g cu cărbune activ cu o arie a suprafeței cuprinsă
între: 650, 900, 1500 m2·g-1. Rezultatele obținute de aceștia au demonstrat posibilitat ea utilizării
cărbunelui activ pentru îndepărtarea produselor farmaceutice din apă prin adsorbție [Delgago
L.F., 2012].
Cărbunele activ modificat cu acid azotic preparat din reziduuri de ceai a fost testat de către
Gokce și colaboratorii [Radić V., 2014] pentru îndepărtarea albastrului de metilen și fenolului
din soluții apoase. S -a constatat că procesul de adsorbție depinde de prezența grupărilor
funcționale pe suprafața cărbunelui activ. Astfel adsorbția fenolului este împiedicată dacă există
grupări carboxilice pe suprafața cărbunelui activ [Yavuz G., 2014]. Rezultate promițătoare
pentru îndepărtarea contaminanților organici (coloranți, pesticide, produse farmaceutice) s -au
obținut pe nanotuburi de carbon [Yu J.G., 2014].
Cărbunele activ este u n material cu o capacitate de adsorbție relativ ridicată. Capacitatea
de adsorbție a cărbunelui era cunoscut cu mult timp în urmă, în epoca renascentistă, apa fiind

48
lăsată să curgă peste o suprafață de cărbuni pentru ai îmbunătăți claritatea și gustul. Măș tile de
gaz din primul război mondial erau căptu șite cu cartu șe din cărbuni activi, iar în caz de otrăvire
prin ingerare, în afara clasicelor spălături gastrice, se administra și cărbuni activi. Eficiența lor se
finalizează atunci când structura externă a carbonului era saturată, acesta nemaiputând să
absoarbă [ www.wts -online.ro, 2014 ].
Cărbunele activ cu parametrii specifici: T= 2000C, S= 1230 m2/g, timp de activare 4 ore,
volumul porilor: 0,54 cm3/g, dimensiunea porilor: 2 -8 nanometri este un sorbent micr oporos și
neutru, a cărui suprafață extrem de dezvoltată atinge chiar și 1500m2/gram (F igura 3.1) [Frisch
M.J., 2004] .

Figura 3.1 Structura cărbunelui activ, porozitatea, molecule adsorbite, tipuri de pori

Unul din factorii care influențează capaci tatea de adsorbție, în afara caracteristicilor
specifice materialele cu care intră în contact, este suprafața. Suprafața specifică la carbonul activ
este mare, un gram de cărbune activ poate atinge 2000 m2 [www.wts -online.ro, 2014].
Datorită structurii in terne dezvoltate, cărbunele este un adsorbent puternic pentru
eliminarea compușilor organici din lichide și gaze. Luând în considerare caracteristicile
compusului ce trebuie îndepărtat se selectează tipul de cărbune activ corespunzător. Cărbunele
activ ads oarbe atât compușii organici precum și unii anorganici cum ar fi metalele grele. Pot fi
eliminați și agenții oxidanți precum clorul sau ozonul. Impuritățile sunt adsorbite la suprafață sau
în interiorul cărbunelui. Cărbunele activ este o substanță chimică neutră și nu are nici un efect
advers în procesele tehnologice (F igura 3.2) [www.en.desotec.pl, 1990 ].

49

Cărbune granulat Cărbune format Cărbune impregnant Cărbune pulbere
Figura 3.2 Tipuri de cărbune cu diferite structuri [www.en.desotec.pl, 1990 ]

3.2.7 Utilizare cărbunelui activ în probleme de poluare
a. Apă uzată : eliminare culoare, miros, remedierea apelor freatice, apă potabilă, apă de
procesare, declorizare, deozonizare, curățarea materiilor prime (industria alimentară, industria
chimică).
b. Purificarea aerului prin eliminarea compușilor volatili: xilen, halogeni, diluanți,
deodorizanți. Aparatele cu cărbune utilizate în acest scop sunt: aparat de aer condiționat , măști de
gaz, aparate utilizate în recuperarea diluanților, depozitarea fructelor (c ontrolul nivelului de
CO 2), eliminarea uleiului din gaze compresate, curățarea gazelor de procesare (N 2, eliminarea
CO din H 2, alcoolului din CO 2, sulfului organic din CH 4).
c. Pentru purificarea gazelor și a aerului se utilizează de asemenea instrumente cu
suport cărbunele suport. Impregnarea evidențiază capacitățile și volumul de adsorbție al
cărbunelui în raport cu anume impurități.
d. Eliminarea substantelor cu efect biologic din diferiti matrici: eliminarea dioxinelor,
Hg din suport de horn, că și cataliz ator, curățarea materiilor prime din industria Alimentară și
Chimică) [ www.en.desotec.pl, 1990 ].
e. Filtrele mobile de cărbune activ sunt adaptate de fiecare dată la proiectul respectiv
având în vedere factori precum: concentrația impurităților de filtra re, agresivitatea, temperatura
etc. ( Figura 3.3).

50

Figura 3.3 Instalație de reținere a particulelor pe cărbune activ [www.en.desotec.pl, 1990 ]
Cărbunele utilizat în diferite aplicații este produs de firme specializate specifice. În mod
normal firmele specializate se găsesc la nivel regional.

3.2.8 Metode de măsurare a caracteristicilor adosrbanților
Analiza Brunauer -Emmet a zeoliților 13X . Teoria Brunauer -Emmet -Teller (BET)
explică adsorbția fizică a moleculelor de gaz pe o suprafață solidă și serveș te ca bază pentru o
analiză tehnică importantă pentru măsurarea suprafeței specifice a unui material ( Figura 3.4)
[Gregg S.J., 1967]. În 1938, Stephen Brunauer, Paul Hugh Emmett, și Edward Teller a publicat
un articol despre teoria BET pentru prima dată.

Figura 3.4 Aparat pentru măsurarea ariei suprafețelor SORPTOMATIC
Există mai multe metode de determinare a ariei totale a unui solid, dar cea mai utilizată se
bazează pe modelul matematic descris de Brunauer, Emmett și Teller pentru adsorbția pe
suprafață a unui gaz inert. Metoda este cunoscută că metoda BET de determinare a ariilor și are
la bază ecuația BET.

51

o m m o pp
cxc
cx ppxp 1 1
) (
 Determinarea ariei suprafeței catalitic active, adică aria suprafeței metalice, se face prin
chemosorbția hidrogenului. Această metodă se baz ează pe teoria conform căreia fiecare atom de
metal superficial chemisoarbe un atom de hidrogen. Cunoscând aria secțiunii transversale a
atomului de metal și determinând cantitatea de hidrogen chemisorbită se poate calcula aria
suprafeței metalice.
Ecuația Brunauer -Emmett -Teller (BET) se bazează pe procesul de adsorbție este un la
suprafața solidului care atrage moleculele gazului sau vaporilor din vecinătate prin efectul de
câmp de forțe de la suprafața solidului. Dacă forțele de atracție sunt de natură fi zică vom avea
adsorbție fizică. Cantitatea adsorbită, la echilibru pe gram de solid depinde de presiune, de
temperatură, de natura gazului și a solidului. În cazul în care gazul și solidul este dat, iar
temperatura se menține constantă, avem izoterme de ad sorbție. Din experiență s -au stabilit cinci
tipuri de izoterme [Lowell S., 2006] .
Pe baza Brunauer, Emmett și Teller pleacă de la următoarele ipoteze: ♦absorbția este
localizată pe anumite centre de greutate; ♦fiecare cărbune suport poate adsorbi numai o
moleculă; ♦energia de adsorbție a particulelor este identică pentru toate particulele adsorbite și
nu depinde de prezența sau absența altor particule pe centrii vecini.
La aceste ipoteze se mai adaugă și presupunerea că o moleculă din primul strat adsorb it
poate constitui un centru de adsorbție pentru o moleculă din al doilea strat, iar acesta din ur mă
pentru al treilea strat etc. Brunauer, Emmett și Teller presupun că există un echilibru dinamic
între moleculele adsorbite și cele din faza gazoasă. Ei mai presupun că la primul strat de
adsorbție energia de adsorbție este E 1, iar la celelalte straturi este mai mică și egală cu căldura
latentă de condensare a adsorbatului.
Exprimarea matematică a acestui mecanism de adsorbție, duce la cunoscuta expresie a
ecuației BET [Mestre A.S., 2009] :

(3.1)

unde : p este presiunea de echilibru a adsorbatului, p o este presiunea de saturare a vaporilor
adsorbatului la temperatura de lucru, X este cantitatea adsorbită, X m este capacitatea de
monostrat – adică cantitatea de adsorbat necesară pentru acoperirea întregii suprafețe a solidului
cu un strat de molecule. C este o constantă care se calculează cu formula:

52

RTL E
eaaC
1
1221

(3.2)

unde ν 1 este frecvența de oscilație a moleculelor adsorbite în primul strat în direcția normală la
suprafață, ν 2 este frecvența moleculelor adsorbite în stratul al doilea, al treilea etc., a 1 este
coeficientul de condensare pentru moleculele din faza gazoasă pe un centru liber al adsorbantului
și a 2 este coeficientul de condensare pentru moleculele din fa za gazoasă pentru un centru din
primul, al doilea, al treilea etc., strat adsorbit, E 1 este energia de adsorbție pentru primul strat de
molecule, iar L este căldura latentă de condensare a adsorbatului. În general despre valorile ν 1, ν2,
a1 și a 2 nu se poa te spune ceva sigur, de aceea în cele mai multe cazuri se consideră factorul
preexponențial egal cu unitatea.
Pe baza ecuației 3.1 si 3.2 se obține aria totală a adsorbantului.
Dacă se reprezintă grafic ecuația 3.2 în forma X sau X/X m funcție de p/p o se obține o
curbă tipică pentru tipul II de izotermă atâta timp cât C>2. Când C are valori pozitive dar mai
mici decât 2 obținem o curbă tipică tipului III de izotermă. Pentru sistemele în care se obține o
izotermă de adsorbție de tipul II, ecuația BET poate fi folosită la determinarea ariei totale a
adsorbatului.
Izoterme de adsorbție. Clorhidrat de pitofenonă este un produs farmaceutic care se
folosește la fabricarea medicamentelor și intră în categoria antiinflamatorilor și prin urmare
trebuie eliminat din apele de suprafață și apele reziduale. Fiind un produs nou datele despre
pitofenonă sunt puține. Este de așteptat să se găsească în apele reziduale și apele de suprafață.
Adsorbția este procesul de reținere a moleculelor unei substanțe pe suprafața unui s olid.
Materialul solid pe care are loc reținerea se numește adsorbant, iar substanța reținută adsorbat
[Deegan A.M., 2011]. Adsorbția moleculelor pe suprafața solidă se datorează unor valențe
reziduale existente la suprafața solidului care creează un câmp de forte superficial capabil să
interacționeze cu particulele (molecule, ioni, atomi) cu care vine în contact.Între moleculele
adsorbite și suprafața adsorbantului se pot stabili interacțiuni fizice de tip Van der Waals,
fizisorbția sau interacțiuni chimi ce, chemisorbția [Lowell S., 2006]. Din punct de vedere
termodinamic, adsorbția se caracterizează prin echilibru de adsorbție, care exprimă repartiția
cantitativă a substanței adsorbite între adsorbant și mediul din care se face adsorbția.

53
Izotermele de a dsorbție se determină experimental și sunt caracteristice unui sistem
adsorbat -adsorbant în condiții de temperatură dată și după un timp de contact pentru stabilirea
echilibrului. Izotermele de adsorbție stabilesc legătura între concentrația adsorbantului reținut pe
adsorbant și concentrația adsorbatului în apă (soluție). Dintre cele cinci tipuri de izoterme din
clasificarea Brunauer, Demin, Deming, Teller, BDDT [Kilduff J., 1996] la adsorbția pe zeoliți,
cele mai frecvent utilizate sunt izotermele de tip L angmuir și izoterme empirice.
Izoterma Freundlich are forma:
n
eKCa/1
(3.3)
unde:
a este cantitatea adsorbită pe un gram de adsorbant, g/g;
Ce concentrația adsorbantului în fază lichidă în condițiile de echilibru, mg/dm3;
K constanta de echi libru a adsorbției;
n constanta adsorbției, și depinde de temperatura, tipul adsorbantului și a adsorbatului.
Izoterma Langmuir consideră că adsorbția se face în strat monomolecular si este descrisă
de relația:
cbcbaam1
(3.4)
unde:
– a este ca ntitatea de adsorbat (pitofenonă) reținută pe un gram de adsorbant la
concentrația de echilibru c, în moli/g;
– am cantitatea maximă de adsorbat care poate fi reținută pe suprafața adsorbantului
pentru a forma un strat monomolecular moli/g;
– b constanta de e chilibru a adsorbției;
– c concentrația adsorbantului în soluție (apă) la echilibru, în moli/L.
Aplicarea teoriei adsorbției în practică se bazează pe reguli stabilite experimental.
Această situație se datorează următoarelor cauze: ♦lipsa unei teorii unice; ♦necunoașterea stării
suprafeței adsorbantului. Ca adsorbanți se utilizează solide cu suprafața specifică mare (raport
suprafață: greutate) care au o capacitatea de adsorbție ridicată. Pentru epurarea apelor reziduale
se utilizează drept adsorbanți cărbune activ, [Koumanova B., 2003a ], [Koumanova B., 2002b],
[Koumanova B., 2003c] cocsul, cenușa de termocentrală, zeoliții naturali sau argilele
[Koumanova B., 2003c], [Nascu H.I, 2006].

54

CAPITOLUL 4

REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND
DETERMINAREA STRUCTURII CRIS TALINE ȘI A
MASEI MOLECULARE PENTRU COMPUȘI
FARMACEUTICI

4.1 Studiu experimental pentru prepararea de forme solide noi ale compușilor
farmaceutici
4.1.1 Cristalizare paralelă
Existența mai multor tipuri de structură cristalină cu caracteristici fizico -chimice diferite
se numește polimorfism și este un fenomen de larg interes în industria farmaceutică [Hohenberg
P, 1964]. Pe plan mondial, cercetările referitoare la obținerea de noi forme solide se axează pe
sinteza și caracterizarea fizico -chimică și struct urală a formelor solide, în vederea îmbunătățirii
calității medicamentelor și reducerea efectelor secundare. Identificarea a cât mai multe forme
solide are un impact major în domeniul tehnologiei, deoarece diferite forme cristaline pot genera
o gamă largă de proprietăți fizico -chimice diferite care pot afecta utilizarea materialelor solide.
Formele solide includ: polimorfi (același compus cu structura cristalină diferită), solvați (în
structura cristalină a compusului este inclus solventul), hidrați (în str uctura cristalină a
compusului sunt incluse și molecule de apă), săruri sau co -cristale care includ în structura
cristalină doi componenți diferiți. Este posibilă obținerea de sare în cazul în care diferența dintre
pKa pentru compusul de pornire și pKa pen tru compusul cu care se combină acesta este mai
mare cu două unități. În acest caz are loc un transfer de proton de la acid la bază. Co -cristalele
sau „multi -componente moleculare cristaline” [Kohn W., 1956], sunt structuri moleculare care se
leagă în gene ral prin legături de hidrogen. Mult timp co -cristalele s -au considerat a fi cristale

55
multicomponente ce conțin unități moleculare diferite din punct de vedere chimic în unitate
asimetrică [Parr, R.G., 1989].
Tehnica de cristalizare paralelă oferă posibilit atea de a aplica o gama largă de metode de
cristalizare care furnizează diversitatea experimentală necesară pentru descoperirea de noi forme
solide ale ingredientelor farmaceutic active.
Metodologia de cercetare pentru obținerea și caracterizarea unor noi forme solide de
ingrediente farmaceutice active este ilustrată în Figura 4.1.

Pentru cristalizarea paralelă se folosește o pl atformă de cristalizare care oferă
posibilitatea efectuării a până la 48 de experimente concomitent folosind diverși solvenți sau
amestecuri de solvenți. Platforma de cristalizare oferă posibilitatea de a aplica diverse regimuri
termice (încălzire, răcire controlată) dar posibilitatea de agitare și filtrare în diverse etape.
Platforma de cristalizare este prezentată în Figura 4.2 .
Figura 4.1 Schema proceselor și tehnicilor analitice în dezvoltare a de noi forme solide ale in gredientelor
farmaceutic active

56

Figura 4.2 Platforma de cristalizare la scală mică din cadrul laboratorului de cristalizare și
polimorfism

4.1.2 Scopul exp erimentelor
Scopul experimentelor efectuate a fost aplicarea diverselor condiții de cristalizare pe
compusul clorhidrat de pitofenonă pentru a obține noi forme solide care au fost puse în evidență
ulterior [Popeneciu H., 2012]. Clorhidratul de pitofenonă ( 2- [4- (2-piperidin -1-il etoxi) benzil]
benzoat) cu formula moleculară C 22H25NO 4·HCI și cu masă moleculară 403.9 g/mol este un
medicament cu activitate antispastică, care este disponibil în prezent într -un produs combinat cu
bromură de fenpiverinium și met amisol de sodiu În figura de mai jos este ilustrata formula
structurală a clorhidratului de pitofenonă ( Figura 4.3).

Figura 4.3 Formula structurală a clorhidratului de pitofenonă

57
Primul pas în conceperea design -ului experimental pentru prepararea de fo rme solide noi
ale compușilor farmaceutici este stabilirea profilului de solubilitate a compusului de interes într -o
gamă largă de solvenți.În funcție de solubilitatea medicamentului, se iau in considerare diverse
metode de preparare (Figura 4.4).
Folosind platforma de cristalizare paralelă la scară mică a fost stabilit profilul de
solubilitate al clorhidratului de pitofenonă în 24 de solvenți.

Figura 4.4 Schema de cristalizare funcție de solubilitatea compusului

4.1.3 Metoda experimentală
Inițial s -a aplicat o metodologie de estimare a solubilității compusului în diverși solvenți
urmată de o metodă de cristalizare prin răcire și evaporare. Aceasta metoda presupune utilizarea
echipamentului de cristalizare paralelă Crissy (Zinsser Analytic) și a constat din din următorii
pași:
– am partiționat materialului solid de start în boluri de 4 mL;
– am adăugat solvenților cu ajutorul echipamentului Crissy în 5 pași a câte 200 μl;
– am amestecat suspensiile/soluțiile cu 600 rpm timp de 10 min la fiecare pas;
– am estima t vizual solubilitățiile la fiecare pas;
– am încălzit suspensiile/soluțiile la 600C pentru 18 min cu amestecare cu 600 rpm,;
– am estimat vizual solubilitățiile la 600C;
– am răcit soluțiile/suspensiile fără amestecare până la 150C în 3 ore;
– am menținut soluții le/suspensiile la 150C timp de 16 h fără amestecare;
– am plasat soluțiile/suspensiile la temperatura camerei timp de 17h;
– am colectat materialele solide prezente prin evaporarea solvenților.

58
4.1.4 Condiții experimentale
Condițiile experimentale aplicate su nt prezentate în Tabelul 4.1.
Tabelul 4.1 Condițiile experimentale aplicate
Număr de probe
Clorhidrat de pitofenonă Solvent Produs
[mg]
1 acetonitril 15,3
2 DMF 18,1
3 THF 15,4
4 Apă 18,7
5 etanol 17,0
6 isopropanol 18,0
7 2-butanol 18,4
8 pentan 20,0
9 H2O:acetonă = 2:8 17,7
10 nitrometan 16,6
11 metanol 19,7
12 t-butil metal eter 16,1
13 1,4-dioxan 19,5
14 toluen 15,8
15 2-butanonă 16,9
16 cloroform 18,3
17 n-heptan 16,4
18 diclorometan 18,5
19 m-xylen 17,1
20 acetonă 17,8
21 Acetat d e etil 17,5
22 1,2-dicloroetan 19,3
23 2,2,2 trifluoroetanol 18,2
24 ciclohexan 16,2

4.1.5 Rezultate experimentale
Rezultatele experimentale obținute privind profilul de solubilitate al compusului sunt
prezentate în Tabelul 4.2, iar cele de solubili tate estimată în Tabelul 4.3.

59
Tabelul 4.2 Profilul de solubilitate al compusului
Substanță Exp.
Nr. Dizolvare
prin adiție
1 Dizolvare
prin adiție
2 Dizolvare
prin adiție
3 Dizolvare
prin adiție
4 Dizolvare
prin adiție
5 Dizolvare
6000C
Solubil/
Insolubil Solubil/
Insolubil Solubil/
Insolubil Solubil/
Insolubil Solubil/
Insolubil Solubil/
Insolubil

Clorhidrat
de
pitofenonă 1 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
2 Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
3 Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil
4 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
5 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
6 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
7 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
8 Insolubil Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil
9 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
10 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
11 Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
12 Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
13 Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil
14 Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil
15 Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil
16 Solubil Solubil Solubil Insolubil Solubil Solubil
17 Insolubil Insolub il Insolubil Solubil Solubil Solubil
18 Solubil Solubil Solubil Insolubil Solubil Solubil
19 Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil
20 Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Solubil
21 Insolubil Insolubil Insolubil Solubil Solubil Solubil
22 Insolubil Solubil Solubil Solubil Solubil Solubil
23 Solubil Solubil Solubil Insolubil Solubil Solubil
24 Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil Insolubil

60
Tabelul 4.3 Solubilitatea estimată
Substanță Experimen t Nr. Solvent 1 / Solvent 2
(raport) Solubilitate
[mg/mL]

Clorhidrat de
pitofenonă

1 acetonitril >76,5
2 DMF >45,25
3 THF >25,66
4 Apă >93,5
5 etanol >85,0
6 izopropanol >90,0
7 2-butanol >92,0
8 pentan >25,0
9 H2O : acetonă = 2:8 >88,5
10 nitrometan >83,0
11 metanol >98,50
12 t-butil metal eter >40,25
13 1,4-dioxan >32,50
14 toluen >26,33
15 2-butanonă >28,16
16 cloroform >91,5
17 n-heptan >16,4
18 diclorometan >92,50
19 m-xylen –
20 acetonă >17,8 (60°C)
21 Acetat de etil >17,5
22 1,2-dicloroetan >48,25
23 2,2,2 trifluoroetanol >91,0
24 ciclohexan –

A indexa o difractograma înseamnă a determina sistemul cristalografic, parametrii celulei
elementare și a atribui fiecărui maxim de difracție indic ii Miller corespunzători. Pentru indexarea
compusului noi am utilizat metoda DICVOL. În urma indexării a rezultat că clorhidratul de
pitofenonă aparține sistemului cristalografic ortorombic și are următorii parametrii de rețea:
a=30.836Å, b=12.567Å, c=11.2 25Å, α=β=γ=90, Z=8 și volumul V=4349Å3, respectiv indicii
Miller identificați în Figura. 4.5 a. Probele solide rezultate în urma experimentului au fost
analizate prin difracție de raze X pe pulberi. S -au identificat trei forme noi ale clorhidratului de
pitofenonă ( Figura. 4.5 b).

61
4.2 Metode de analiză structurală
După obținerea formelor solide (polimorfi, solvați, hidrați, săruri, co -cristale) una din cele
mai importante metode de caracterizare structurală a acestora este determinarea structurii
cristaline din monocristale, deoarece prin această metodă se obțin informațiile structurale cele
mai complete.

4.2.1 Determinarea structurii cristaline din monocristale
Determinarea unei structuri cristaline a unei forme solide implică obținerea sistemului
cristalo grafic în care compusul respectiv cristalizează, a parametrilor celulei elementare, a
grupului spațial și a pozițiilor atomilor în celula elementară. Din pozițiile atomilor în celula
elementară se calculează distanțele dintre atomi, unghiurile de legătură și unghiurile de
torsiune. Acestea permit descrierea completă a conformației moleculelor din structura și a
interacțiunilor dintre acestea.
Etapele principale pentru determinarea structurii cristaline din monocristale sunt:
1. obținerea monocristalelor;
2. colec tarea și corecția intensităților de difracție;
3. determinarea celulei elementare si a grupului spațial;
4. obținerea modelului structural;
5. rafinarea modelului structural obținut.
Aceste metode se întrepătrund și în mare măsura sunt rezolvate de programe de cal cul.
În cele ce urmează vom ilustra difractograma clorhidratului de pitofenonă și indicii Miller
corespunzători fiecărui maxim de difracție, Figura 4.5.a. În cea dea doua figură, 4.5.b, sunt
prezentate difractogramele de raze X, a compușilor noi obtinuți din care se pot vedea cu ușurință
deosebirile față de difractograma de bază.

62
a

b
Figura 4.5. a. Spectrul de difracție de raze X al clorhidratului de pitofenonă
b. Difractogramele celor 3 forme noi (PF -13.dat, PF -16.dat PF -20.dat) în comparație cu
difractograma de bază a clorhidratului de pitofenonă (clorhidratului de pitofenonă dată)

4.3 Dimensiunea moleculei
4.3.1 Teoria densității funcționale (DFT)
Energia totală a unui sistem molecular în aproximația Born -Oppenheimer, nerelativist și
independ ent de timp se poate obține prin rezolvarea ecuației:

5 10 15 20 2501000200030004000500060007000
PF
PF – 13
PF – 16
PF – 20 Intensitate ( u. a.)
2 ( 0 )

63

N 21 N 21 r rr r rr ,,, ,,,ˆ    E H (4.1)
unde
Hˆ este operatorul Hamiltonian al sistemului,
N 21 r rr ,,, reprezintă funcția de undă, iar E
este energia. Acest sistem de ecuații def init prin (1.23) este de fapt o ecuație de valori și vectori
proprii. Funcția de undă
 satisface proprietăți fundamentale ale unui sistem fermionic, și
anume este o funcție asimetrică [Popeneciu H., 2013] . O asemenea funcție poate fi construită cu
ajutorul unui determinant de tip Slater:



N N N NNN
r r rr r rr r r
N
   


2 12 2 2 1 21 2 1 11
!1,,,  N 21 r rr

(4.2)
unde
jir reprezintă funcțiile de undă unielectronice.
Prin difracție de raze X pe pulberi, s -a determinat structura cristalină a clorhidratului de
pitofenon ă forma de start. Compusul cristalizează in sistemul monoclinic în grupul spațial P21/c
cu două molecule în unitatea asimetrică, având următorii parametrii de rețea: a = 12.547, b =
11.205, c = 30.786, α=γ= 90 si β = 90.064. O proiecție a celule i elementare este prezentată în
Figura 4.6
Figura 4.6 Proiecția celulei
elementare a clorhidratului de
pitofenonă, C22H25NO 4·HCI

64

În urma determinării structurii cristaline s -a reusit obținerea unei bune concordante între
difractograma experimentală și cea calculată ( Figura 4.7).

Figura 4.7 Difractograma experimentală și difractograma calculată a clorhidratului de pitofenonă
folosind metoda Pawley

4.3.2 Scopul experimentului
Determinarea structurilor cristaline s -a efectuat pentru compușii: 2 -(4-
Methy(phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl 1,3,2 -dioxaphosphorinane C11H16O4P1S2N1,
2-Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl 1,3,2 -dioxaphosphorinane C12H18O4P1S2N1 și
Efafirenz (C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4) cu ajutorul difractom etrului de raze X pe
monocristale.

4.3.3 Metode de investigare
4.3.3.1 Compusul 2-(4-Methy(phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl 1,3,2 –
dioxaphosphorinane C11H16O4P1S2N1
S-a stabilit că compusul cristalizează în sistemul monoclinic grupul spațial P2 1/c care are
4 unități asimetrice în celula elementară. Datele cristalografice gener ale sunt prezentate în
Tabelul 4 .4.

65
Tabelul 4.4 Datele cristalografice de bază pentru 2-(4-Methy(phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-
dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane,C 11H16O4P1S2N1

Rezultate experimentale. În continuare sunt prezentate rezultatele obținute în urma
determinării structurii cristaline a compușilor de mai jos.
În Tabelul 4.5 sunt prezentate coordonatele fracționare ale atomilor în celula elementară
împreună cu fa ctorii de deplasare izotropici ai atomilor.

Formula empirică C11H16O4P1S2N1
Masa molară 321,36
Temperatura [ K] 298 K
Sistemul cristalografic monoclinic
Grupul spațial P21/c
a [Å] 9,29217(13)
b [Å] 11,87197(17)
c [Å] 14,26229(19)
α [o] 90
β [o] 107,7514(15)
γ [o] 90
Volumul [Å3] 1498,45(4)
Z 4
ρcalc [mg/mm3] 1,4244
m[mm-1] 4,327
F(000) 677,7
Dimensiunea cristalului [mm3] 0,45 × 0,34 × 0,26
2Θ domeniul de colectare date 9,9o la 143,36°
Indicii Miller -11 ≤ h ≤ 11, -14 ≤ k ≤ 13, -17 ≤ l ≤ 17
Reflexii colectate 11232
Reflexii i ndependente 2900 [R(int) = 0.0267]
Date/restrângeri/parametri 2900/0/177
Factorul de potrivire pt. F2 0.688
Indicele R final [I>=2σ (I)] R1 = 0.0415
Indicele R final [toate datele] R1 = 0,0436, wR 2 = 0,1180
Dif. maximă maxim/minim [e Å-3] 0,38/ -0,70

66
Tabelul 4.5 Coordonatele fracționare (×104) și parametrii de deplasare izotropici (Å2×103) pentru 2-(4-
Methy(phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane, C11H16O4P1S2N1
Atom x y z U(eq)
P2 10474,5(5) 2955,8(4) 4438,0(3) 37,03(16)
S11 11924,4(6) 4158,5(5) 4761,9(5) 61,6(2)
S8 7476,2(6) 2495,5(4) 4750,2(4) 50.46(18)
O1 9694,8(16) 2724,4(11) 3314,9(9) 448(3)
O3 11126,8(16) 1779,8(12) 4866,9(9) 46,8(3)
N7 9061,9(19) 3201.0(16) 4887,1(13 ) 452(4)
C5 11212(2) 1029,4(18) 3268,3(16) 51,1(5)
C14 6135(2) 3069,4(16) 3711,0(14) 42,3(4)
O10 7045(2) 2776(2) 5597,8(13) 79,2(6)
O9 7756(2) 1356,8(14) 4536,9(16) 73,7(5)
C15 5242(2) 3948(2) 3838,7(17) 53,6(5)
C13 12330(4) 561(3) 2766(3) 85,7(9)
C16 4175(3) 4393(2) 3023(2) 66,9(6)
C19 5973(3) 2633(2) 2788,7(18) 60,6(6)
C6 10618(3) 2150,5(19) 2793,7(15) 55,5(5)
C12 9924(3) 199(2) 3179(2) 74,3(7)
C17 3996(3) 3956(3) 2113,7(19) 73,5(7)
C18 4880(3) 3086(3) 19866(19) 76,1(8)
C4 12075(2) 1225,1(18) 43488(16) 52,7(5)

Figura 4.8 Configurația moleculară pentru 2-(4-
Methy (phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-
dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane,
C11H16O4P1S2N1 Figura 4.9 Împachetarea moleculelor în celula
elementară pentru 2-(4-Methy (phenylsulfanyl –
amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 –
dioxap hosphorinane, C11H16O4P1S2N1

67
Configurația moleculară a compusului este prezentată în Figura 4.8, iar în Figura 4.9 este
prezentat modul de împachetare a moleculelor în celula elementară.
Din pozițiile atomilor în celula elementară se pot determina dist anțele dintre atomii cei mai
apropiați. Aceste distanțe sunt prezentate în Tabelul 4.6.

Tabelul 1.6 Lungimile de legătură pentru 2-(4-Methy (phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-
dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane, C11H16O4P1S2N1

Tot din pozițiile atomilor în celula elementară se pot determina și unghiurile de legătură
dintre atomii vecini. Unghiurile de legătură dintre atomii vecini sunt prezentate în Tabelul 4.7.

Tabelul 4.7 Unghiurile de legătură pentru compusul 2-(4-Methy (phenylsulfanyl -amido -2-thiono -5,5-
dimethyl 1,3,2 -dioxaphosphorinane, C11H16O4P1S2N1
Atom Atom Atom Unghi [o] Atom Atom Atom Unghi [o]
O1 P2 S11 116,60(6) C12 C5 C13 110,7(2)
O3 P2 S11 114,10(6) C12 C5 C6 111,1(2)
O3 P2 O1 104,22(7) C4 C5 C13 107,8(2)
N7 P2 S11 110,96(7) C4 C5 C6 108,97(17)
N7 P2 O1 104,63(8) C4 C5 C12 109,9(2)
N7 P2 O3 105,28(8) C15 C14 S8 118,84(16)
C14 S8 N7 106,29(9) C19 C14 S8 120,13(16)
O10 S8 N7 104,62(11) C19 C14 C15 121,0(2)
O10 S8 C14 108,32(10) C16 C15 C14 118,9(2)
O9 S8 N7 106,93(10) C17 C16 C15 120,3(2)
O9 S8 C14 108,42(11) C18 C19 C14 118,7(2) Atom Atom Lungimea [Å] Atom Atom Lungimea [Å]
P2 S11 1,9204(7) C5 C13 1,535(3)
P2 O1 1,5679(13) C5 C6 1,518(3)
P2 O3 1,5700(13) C5 C12 1,525(3)
P2 N7 1,6525(17) C5 C4 1,523(3)
S8 N7 1,6539(17) C14 C15 1,379(3)
S8 C14 1,757(2) C14 C19 1.379(3)
S8 O10 1,4243(18) C15 C16 1,383(3)
S8 O9 1,4268(19) C16 C17 1,359(4)
O1 C6 1,464(2) C19 C18 1,386(4)
O3 C4 1,467(2) C17 C18 1,365(4)

68
Atom Atom Atom Unghi [o] Atom Atom Atom Unghi [o]
O9 S8 O10 121,29(12) C5 C6 O1 111,78(17)
C6 O1 P2 116,13(13) C18 C17 C16 120,8(2)
C4 O3 P2 115,00(12) C17 C18 C19 120,2(2)
S8 N7 P2 130,50(12) C5 C4 O3 111,49(16)
C6 C5 C13 108,3(2) – – – –

4.3.3.2 Compusul 2 -Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 –
dioxaphosphorinane C 12H18O4P1S2N1
Un alt compus din clasa pesticidelor de care ne -am ocupat a fost C12H18O4P1S2N1.
Compusul cristalizează în sistemul triclinic, grupul spațial P -1 având două molecule în celula
elementară. Parametrii de rețea și celelalte date cristalografice importante sunt prezentate în
Tabelul 4.8.
Tabelul 4.8 Datele cristalografice de bază pentru 2-Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 –
dioxaphosphorinane, C 12H18O4P1S2N1
Formula empirică C11H17NO 4P1S1
Masa molară 335
Temperatura [K] 298
Sistemul cristalografic triclinic
Grupul spațial P-1
a [Å] 7,4469(4)
b [Å] 10,9588(5)
c [Å] 11,0534 (5)
α [o] 112,166(4)
β [o] 97,291(4)
γ [o] 102,556(4)
Volumul [Å3] 793,33(8)
Z 2
ρcalc [mg/mm3] 1,4039
m [mm-1] 4,110
F(000) 354,9
Dimensiunea cristalului [mm3] 4,5 × 3,4 × 2,6
2Θ domeniul de colectare date 8.88o 143.8°
Indicii Miller -9 ≤ h ≤ 8 , -13 ≤ k ≤ 13, -13 ≤ l ≤ 13
Reflexii colectate 8618

69

Coordonatele fracționare ale atomilor în celula elementară și factorii de deplasare
izotropici sunt prezentați în Tabelul 4.9.

Tabelul 4.9 Coordonatele fracționare (×104) și parametrii de deplasare izotropici (Å2×103) pentru 2-
Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane, C 12H18O4P1S2N1
Atom x y z U(eq)
P2 8003,4(7) 6881,4(5) 5189,8(5) 43,65(17)
S8 6144,1(9) 6097,7(6) 2316,0(6) 55,69(19)
S11 7268(1) 6584,0(7) 6682,1 (6) 65,5(2)
O1 8764(2) 8438,3(14) 5456,9(16) 51,2(4)
O3 9602(2) 6245,5(13) 4661,9(15) 48,4(4)
N7 6222(3) 6227(2) 3874(2) 51,2(5)
O10 7458(3) 7312.0(18) 2425,3(19) 72,6(5)
O9 4185(3) 5773(2) 1748,9(19) 74,5(5)
C6 10675(3) 9151(2) 6311(2) 55,5(6)
C5 12124(3) 8453(2) 5739(2) 51,8(5)
C13 14004(4) 9166(3) 6783(3) 74,2(8)
C4 11512(3) 6949(2) 5521(3) 54,2(5)
C12 12318(4) 8558(3) 4423(3) 67,5(7)
C14 6948(3) 4679(2) 1495(2) 53,8(5)
C15 5673(4) 3373(3) 897(2) 65.4(7)
C19 8818(4) 4869(3) 1432(3) 66,1(7)
C18 9418(4) 3749(3) 761(3) 75,9(8)
C16 6313(5) 2274(3) 243(3) 78,6(8)
C20 8870(7) 1221(4) -590(4) 121,7(15)
C17 8183(5) 2436(3) 159(3) 77,4(8)

Configurația moleculară a compusului este prezentată în Figura 4.10, iar în Figura 4.11
este prezentat modul de împachetare a moleculelor în celula elementară. Din pozițiile atomilor în
celula elementară rezultă distanțele dintre atomii cei mai apropiați. Aceste distanțe sunt Reflexii independente 3052[R(int) = 0,0241]
Date/restrângeri/parametri 3052/0/187
Factorul de potrivire pt F2 0.915
Indicele R final [I>=2σ (I)] R1 = 0,0394,
Indicele R final [toate datele] R1 = 0,0462, wR 2 = 0,1169
Dif. maximă maxim/minim [e Å-3] 0,33/ -0,29

70
prezentate în Tabelul 4.10. De asemenea se pot calcula unghiurile de legătură pentru atomii
vecini, a căror va lori sunt prezentate în Tabelul 4 .11.

Figura 4.10 Configurația moleculară pentru 2-
Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 –
dioxaphosphorinane , C12H18O4P1S2N1 Figura 4.11 Împachetarea moleculelor în celula
elementară pentru 2-Phenylsulfonyl -amido -2-
thiono -5,5-dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane ,
C12H18O4P1S2N1

Tabelul 4.10 Lungimile de legătură pentru compusul 2 -Phen ylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-
dimethyl1,3,2 -dioxaphosphorinane , C12H18O4P1S2N1
Atom Atom Lungimea [Å] Atom Atom Lungimea [Å]
P2 S11 1,9194(8) C5 C13 1,529(3)
P2 O1 1,5735(14) C5 C4 1,525(3)
P2 O3 1,5728(15) C5 C12 1,525(4)
P2 N7 1,642(2) C14 C15 1,387( 3)
S8 N7 1,666(2) C14 C19 1,378(4)
S8 O10 1,4231(18) C15 C16 1,371(4)
S8 O9 1,4223(19) C19 C18 1,375(4)
S8 C14 1,754(2) C18 C17 1,381(4)
O1 C6 1,465(3) C16 C17 1.384(5)
O3 C4 1,465(3) C20 C17 1.514(4)
C6 C5 1,522(3) – – –

71
Tabelul 4.11 Unghiuril e de legătură pentru 2-Phenylsulfonyl -amido -2-thiono -5,5-dimethyl1,3,2 –
dioxaphosphorinane , C12H18O4P1S2N1
Atom Atom Atom Unghi/˚ Atom Atom Atom Unghi/˚
O1 P2 S11 114,64(7) C4 C5 C5 109,28(18)
O3 P2 S11 115,79(7) C4 C5 C5 108,21(19)
O3 P2 O1 103,85(8) C12 C5 C5 110,2(2)
N7 P2 S11 111,86(8) C12 C5 C5 110,8(2)
N7 P2 O1 104,64(9) C12 C5 C5 110,5(2)
N7 P2 O3 104,92(9) C5 C4 C4 111,08(17)
O10 S8 N7 106,64(11) C15 C14 C14 119,2(2)
O9 S8 N7 104,11(12) C19 C14 C14 12014(19)
O9 S8 O10 121,18(12) C19 C14 C14 120,7(2)
C14 S8 N7 106,14(10) C16 C15 C15 118,6(3)
C14 S8 O10 10882(12) C18 C19 C19 119,5(3)
C14 S8 O9 108,91(12) C17 C18 C18 121,2(3)
C6 O1 P2 115,08(13) C17 C16 C16 121,9(3)
C4 O3 P2 115,68(13) C16 C17 C17 118,1(3)
S8 N7 P2 130,82(14) C20 C17 C17 120,3(3)
C5 C6 O1 112,07(17) C20 C17 C17 121,6(3)
C13 C5 C6 107,7(2) – – – –

Noul polimorf al compusului efavirenz a fost obținut dintr -un amestec de 1:1 efavirenz și
acid maleic dizolvate în 1,5 mL metanol. Suspensia a fost încălzită la 600C timp de do uă și apoi
răcită gradual la 150C și menținută timp de 24 ore. După 4 zile au fost obținute cristale albe în
formă de ac ( Figura 4.12) [Popeneciu H., 2015].

4.3.3.3 Compusul Efafirenz C 14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Tabelul 4.12 Datele experimentale de bază pentru compusul Efafirenz C 14H9ClF3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Formula chimică 0.5(C 14H4ClF 3NO 2)·0.25(C 28H18Cl2F6N2O4)
Masa molară 313.15
Temperatura [K] 293 K
Sistemul cristalografic Orthorombic
Grupul spațial P212121
a [Å]
b [Å]
c [Å] 8,0002 (5)
14,2147 (11 )
25,2003 (14)
Volumul [Å3] 2865,8 (3)

72
Z 8
Tipul de radiație Cu Kα
μ (mm−1) 2,73
Difractometru SuperNova, Dual, Cu at zero, Eos
Dimensiunea cristalului [mm3] 0.32 x 021 x 014
Corecția de adsorbție Multi -scan
Tmin, Tmax 0,341, 1,000
[I > 2σ( I)] 6219, 4477, 3361
Rint 0,020
(sin θ/λ)max (Å−1) 0,614
(sin θ/λ)max (Å−1) 0,079, 0,221, 1,26
Număr reflecții 4477
Număr Parametrii 381
Număr Restricții 3
Tratamentul atomului de H Parametrii constrânși a atomului de H
Dif. maximă maxim/minim (e Å-3) 0,28,-0,41
Structura absolută Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876 -881
Parametru structurii absolute 0.01 (3)

Programele de calcul utilizate sunt: [Tourad E., 2011], [Esher B.I., 2005], [ Reding A.M., 2009],
[Kim S.D., 2007], [Knappe D., 1998].

Tabelul 4.13 Geometria legăturilor de Hidrogen pentru compusul Efafirenz (Å, ș),
C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
D—H·A D—H H·A D·A D—H A
N1A—H1AO2 B 0,86 2,00 2,839(6) 166
N1B—H1B·O2A 0,86 2,05 2,867(6) 158

Tabelul 4.14 Coordonatele fracționare (×104) și parametr ii de deplasare izotropici (Å2×103) pentru
compusul Efafirenz, C 14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Atom x y z U(eq) Occ. (<1)
C11A 0,2814(2) 0,20992(15) 0,12861(7) 0,1123(6)
C11B 2,0123(2) -0,17528(14) 0,26516(11) 0,1300(8)
O1B 1,3817(5) 0,0886(3) 0,29749(12 ) 0,0815(0)
O1A 0,9047(5) -0,0632(3) 0,9499(14) 0,0846(11)
C6A 0,5403(7) 0,0968(4) 0,10293(18) 0,0727(13)

73
Atom x y z U(eq) Occ. (<1)
H6A 0,4772 0,0793 0,0736 0,087*
F3A 0,9852(5) 0,1075 0,04802(12) 0,1064(12)
C4B 1,4971(6) -0,0603(3) 0,23974(17) 0,0663(11)
C5B 1,5885(6) -0,0353(4) 0,28442(17) 0,0686(12)
N1B 1,3385(5) -0,0227 0,23257(15) 0,0725(10)
H1B 1,2730 -0,0502 0,2104 0,087*
F1B 1,6946(5) 0,1468(3) 0,32268(12) 0,1091(12)
C7B 1,2804(7) 0,0541(4) 0,2581(2) 0,0784(13)
N1A 0,9451(6) 0,0438(3) 0,16239(15) 0.0725 (11)
H1A 1,0085 0,0682 0,1863 0,087*
C8B 1,4953(6) 0,0251(4) 0,32446(17) 0,0713(12)
O2A 1,1361(6) -0,0688(3) 0,14234(17) 0,1069(14)
C5A 0,6959(6) 0,0606(3) 0,11042(15) 0,0620(11)
F2B 1,7096(5) 0,0490(4) 387325(12) 0,1158(14)
F1A 0,7630(5) 0,104 6(3) -0,00014(13) 0,1156(13)
O2B 1,1519(6) 0,0938(3) 0,24949(17) 0,1074(14)
C4A 0,7872(6) 0,0835(3) 0,15504(15) 0,0611(10)
F3B 1,53137(6) 0,1520(3) 0,38490(13) 0,1176(14)
C1A 0,4776(7) -1594(4) 0,1393(2) 0,0760(13)
C8A 0,7771(7) -0,0052(4) 0,0705 0(17) 0,0710(12)
C6B 1,7459(7) -0,0702(4) 0,.2917(2) 0,0820(15)
H6B 1,8077 -0,0526 0,3212 0,098*
C3A 0,7219(7) -0,1455(4) 0,19201 0,0715(12)
H3A 0,7833 0,1609 0,2221 0,086*
C9A 0,8665 0,0515(5) 0,02769(19) 0,0890(17)
C7A 1,0045(8) -0,0292(4) 0,1350(2) 0,0827(15)
C3B 1,5638(7) -0,1225(3) 0,2033(2) 0,0790(13)
H3B 1,5027 -0,1399 0,1735 0,095*
C2A 0,5654(7) 0,1846(4) 0.18425(18) 0.0741(13)
H2A 0,5205 0,2266 0.2087 0,089*
C1B 1,8129(7) -0,1312 0,2551(3) 0,0864(16)
C2B 1,7228(8) -0,1587(4) 0,2115(3) 0,0914(17)
H2B 1,7681 -0,2014 0,1875 0,110*
C9B 1,6055(8) 0,0947 0,3550(2) 0,0885(16)
F2A 0,9452(6) -0,0060(3) -0,00714(13) 0,1266(15)
C10B 1,4006(7) 0,0357(5) 0,.36057(19) 0,0836(15)
C10A 0,6571(7) -0,0679(4) 0,0454(2) 0,0857(15)
C11A 0,5575(9) -0,01157(6) 0,0245(3) 0,118(2)

74
Atom x y z U(eq) Occ. (<1)
C12B 1,2253(13) -0,1609(7) 0,4171(3) 0,136(3)
H12B 1,2506 -0,02265 0,4081 0,163*
C12A 0,4319(17) -0,1783(9) -0,0001 0,204(5)
C11B 13198(9) -0,0875(6) 0,3868(2) 0,105(2)
C13B 1,1879(12) -0,1431(7) 0,4694 (3) 0,136(3)
H13A 1,2237 -0,0835 0,4842 0,164*
H13B 1,1901 -0,1957 0,4939 0,164*
C14B 1,0601(11) -0,1416(10) 0,4307(4) 0,172(5)
H14A 0,9809 -0,1932 0,4303 0,207*
H14B 1,10145 -0,0809 0,4206 0,207*
C14A 0,308(3) -0,1547(11) -0,0291(12) 0,226(13) 0,67(2)
C13A 0,307(6) -0,243(3) -0,003(3) 0,204(5) 0,183(13)
C14C 0,386(5) -0,1297(18) -0,058(3) 0,226(13) 0,33(2)
C13C 0,461(2) -0,2147(12) -0,0487(7) 0,204(5) 0,817(13)

Detalii speciale
Geometrie . Toate esds (cu excepția esd în unghiul diedru dintre două plane l.s.) sunt
estimate folosind matricea de covarianță completă . Esd-urilede celule sunt luate în considerare
individual în estimarea de esds de distanțe , unghiuri și unghiuride torsiune ; corelații între es ds
ale parametrilor de celule sunt utilizate numai atunci când sunt definite prin simetrie cristalină . O
abordare aproximativă (izotropă) a esds de celule este utilizată pentru estimarea esds care
implică plane l.s.
Rafinarea . Rafinarea lui F2 împotriva tu turor reflecțiilor . Factorul R ponderat w R și
calitatea de potrivire S se bazează pe F2, factorii -R R convențional se bazează pe F , cu F setat la
zero pentru F2negativ . Pragul expresiei F2>2 σ( (F2) este folosit doar pentru a calcula factori -R
(gt) etc. și nu este relevantă pentru alegerea reflecțiilor pentru rafinament . Factorii R bazați pe
F2sunt statistic de două ori mai mari decât cei bazați pe F , și factorii R bazați pe toate datele vor
fi chiar mai mari .
Tabelul 4.15 Parametrii de deplasare atomică (Å2) pentru Efafirenz, C 14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Atom U11 U22 U33 U12 U13 U23
C11A 0,0805(9) 0,1339(14) 0,1225(12) 0,0209(10) 0,0076(9) -0,0339(11)
C11B 0,0711(8) 0,1182(13) 0,201(2) 0,0048(9) -0,0068(12) 0,0171(14)
O1B 0,098(3) 0,086(2) 0,0603(16) 0,001(2) -0,184(18) -0,0055(16)
O1A 0,092(2) 0,086(2) 0,076(2) 0,013(2) -0,023(2) 00187(18)

75
Atom U11 U22 U33 U12 U13 U23
C6A 0,074(3) 0,088(3) 0,056(2) -0,017(3) -0,002(2) -0,007(2)
F3A 0,103(2) 0,139(3) -0,0776(17) 0,0038(2) 0,0056(19) -0,012(2)
C4B 0,071(3) 0,070(2) -0,058(2) -0,007(2) -0,002(2) 0,009(2)
C5B 0,072(3) 0,0077(3) -0,057(2) -0,014(3) -0,009(2) 0,016(2)
N1B 0,076(2) 0,077(2) -0,065(2) -0,017(2) -0,017(2) -0,0054(19)
F1B 0,127(3) 0,128(3) -0,0728(17) 0,057(3) 0,003(2) -0,0054(17)
C7B 0,078(3) 0,090(3) 0,067(3) -0,009 (3) -0,022(3) -0,008(2)
N1A 0,081(3) 0,079(2) -0,0575(19) -0,001(2) -0,013(2) 0,0041(19)
C8B 0,066(3) 0,095(3) -0,053(2) -0,008(3) -0,009(2) 0,017(2)
O2A 0,107(3) 0,118(3) 0,095(3) 0,036(3) -0,036(3) -0,024(2)
C5A 0,071(3) 0,067(2) 0,0471(19) -0,005(2) -0,005(2) -0,0076(17)
F2B 0,101(2) 0,182(4) 0,0649(16) -0,024(3) -0,0265(18) 0,008(2)
F1A 0,125(3) 0,153(3) 0,0692(17) -0,010(3) -0,011(2) 0,018(2)
O2B 0,112(3) 0,112(3) 0,098(3) -0,032(3) -0,040(3) -0,026(2)
C4A 0,071(3) 0,065(2) -0,0470(18) -0,015(2 ) -0,003(2) 0,0022(18)
F3B 0,121(3) 0,153(3) -0.0788(18) -0,024(3) 0,000(2) -0,035(2)
C1A 0,074(3) 0,083(3) -0,070(3) 0,007(3) 0,001(3) -0,005(2)
C8A 0,072(3) 0,086(3) 0,054(2) -0,003(3) -0,011(2) -0,0010(2)
C6B 0,075(3) 0,093(3) -0.078(3) -0,017(3) -0,007(3) 0,0023(3)
C3A 0,088(3) 0,0078(3) 0,048(2) -0,017(3) 0,001(2) -0,0049(19)
C9A 0,084(4) 0,125(5) 0,058(3) 0,008(4) -0,004(3) -0.015(3)
C7A 0,087(4) 0,087(3) 0,074(3) 0,007(3) -0.023(3) -0,012(3)
C3B 0,090(4) 0,068(3) 0,079(3) -0,013(3) 0,001(3) 0,000(2)
C2A 0,081(3) 0,081(3) 0,061(2) -0,015(3) 0,006(2) -0,010(2)
C1B 0,070(3) 0,078(3) 0,111(4) -0,007(3) 0,001(3) 0,019(3)
C2B 0,097(4) 0,077(3) 0,100(4) -0,004(3) 0,017(4) 0,003(3)
C9B 0,083(3) 0,125(5) 0,0057(2) -0,013(4) -0,010(3) 0,000(3)
F2A 0,130(3) 0,180(4) 0,0705(18) 0,021(3) 0,013(2) -0,038(2)
C10B 0,076(3) 0,115(4) 0,060(2) -0,006(3) 0,003(3) 0,013(3)
C10A 0,076(3) 0,091(3) 0,090(3) 0,003(3) -0,023(3) -0,020(3)
C11A 0,096(4) 0,118(5) 0,140(6) 0,009(5) -0,030(5) -0,043(5)
C12B 0,168(8) 0,129(6) 0,109(5) -0,009(6) 0,055(6) -0,001(5)
C12A 0,183(8) 0,200(9) 0,229(10) -0,043(7) -0,073(8) -0,090(8)
C11B 0,093(4) 0,140(6) 0,081(3) -0,0022(4) 0,008(3) 0,028(4)
C13B 0,143(7) 0,171(8) 0,095(4) -0,041(7) 0,005(5) 0,009(5)
C14B 0,105(6) 0,283( 14) 0,129(6) -0,86(8) 0,010(6) -0,002(8)
C14A 0,178(15) 0,096(9) 0,40(4) -0,073(9) -0,7(2) 0,055(12)
C13A 0,183(8) 0,200(9) 0,229(10) -0,043(7) -0,73(8) -0,090(8)

76
Atom U11 U22 U33 U12 U13 U23
C14C 0,178(15) 0,096(9) 0,40(4) -0,073(9) -0,17(2) 0,055(12)
C13C 0,183(8) 0,200(9) 0,229 (10) -0,.043(7) -0,073(8) -0,090(8)

Figura 4.12 Dezordinea de poziție la
atomii de carbon pentru Efafirenz,
C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4

Moleculele de Efafirenz în unități asimetrice au 50% probabilitatea să înlocuiască
elipsoizii. Atomii de hidrogen sunt omiși pentru claritate. Legăturile punctate reprezintă punțile
de hidrogen ( Figura 4.13).
Figura 4.13 Împachetarea
moleculelor în celula elementară
pentru Efafirenz C14H9ClF 3NO 2
Similaritatea structurii
cristalelor de Efavirenz scăzute
este reprezentată cu verde și
temperatura camerei
configurată cu roșu

Tabelul 4.16 Parametrii geometrici (distanța dintre atomi ) pentru compusul Efafirenz,
C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Atom Distanța dintre
atomi ( Å) Distanța dintre
atomi ( Å) Distanța dintre
atomi ( Å)
C11A -C1A 1,747(6) C1A -C22A 1,381(7)
C11B -C1B 1,733(6) C8A -C9A 1,524(8)
O1B -C7B 1,373(6) C8A -C10A 1,455(7)

77
Atom Distanța dintre
atomi ( Å) Distanța dintre
atomi ( Å) Distanța dintre
atomi ( Å)
O1B -C8B 1,451(6) C6B-H6B 0,9300
01A-C8A 1,451(6) C6B-C1B 1,376(9)
O1A -C7A 1,375(6) C3A -H3A 0,9300
C6A -H6A 0,9300 C3A -C2A 1,383(8)
C6A -C5A 1,360(7) C9A -F2A 1,355(6)
C6A -C1A 1,372(7) C3B-H3B 0,9300
F3A-C9A 1,341(7) C3B-C2B 1,387(8)
C4B-C5B 1,389(6) C2A -H2A 0,9300
C4B-N1B 1,388(6) C1B-C2B 1,370(8)
C4B-C3B 1,382(7) C2B-H2B 0,9300
C5B-C8B 1,520(7) C10B -C11B 1,182
C5B-C6B 1,366(8) C10A -C11A 1,171(8)
N1B -H1B 0,8600 C11A -C12A 1,479(11)
N1B-C7B 1,350(6) C12B -H12B 0,9800
F1B—C9B 1,311(6) C12B -C11B 1,498(10)
C7B-O2B 1,192(6) C12B -C13B 1,375(10)
N1A -H1A 0,8600 C12B -C14B 1,393(11)
N14-C4A 1,395(6) C12A -C14A 1,278(19)
N1A -C7A 1,334(7) C12A -C13A 1,362(19)
C8B-C9B 1,533(8) C12A -C14C 1,65(6)
C8B-C10B 1,465(7) C12A -C13C 1,352(18)
O2A -C7A 1,208(7) C13B -H13A 0,9700
C5A -C4A 1380(6) C13B -H13B 0,9700
C5A -C8A 1520(6) C13B -C14B 1,412(11)
F2B-C9B 1,332(7) C14A -H14A 0,9700
F1A—C9A 1,322(7) C14B -H14B 0.9700
C4A -C3A 1,385(6) C14A -C13A 1,42(2)
F3B-C9B 1,331(7) C14C -C13C 1,367(19)

Tabelul 4.17 Parametrii geometrici (unghiuri de legătură) pentru compusul Efafirenz,
C14H9ClF 3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Atom Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°)
C7B-01B-C8B 119,1(4) O2A-C7A -N1A 126,4(5)
C7A -O1B -C8B 121,4(4) C4B-C3B-H3B 120,3
C5A -C6A -H6A 120,4 C4BC3B -C2B 119,4(5)

78
Atom Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°)
C5A -C6A -C1A 119.2(5) C2B-C3B-H3B 120,3
C1A -C6A -H6A 120,4 C1A -C2A -C3A 118,2(5)
N1B -C4B-C5B 119,2(4) C1A -C2A -H2A 120,9
C3B-C4B-C5B 120,5(5) C3A -C2A -H2A 120,9
C3B-C4B-N1B 120,8(5) C6B-C1B-C11B 119,2(5)
C4B-C5B-C8B 115(4) C2B-C1B-C11B 120,0(5)
C6B-C5B-C4B 120,1(5) C2B-C1B-C6B 120,8(5)
C6B-C5B-C8B 124,6(5) C3B-C2B-H2B 120,1
C6B-C5B-C8B 124,6(5) C3B-C2B-H2B 120,1
C4B-N1B -H1B 117,8 C1B-C2B-C3B 119,8(6)
C7B-N1B -C4B 124,4(4) C1B-C2B-H2B 120,1
C7B-N1B -H1B 117,8 F1B-C9B-C8B 111,5(4)
N1B -C7B-O1B 115,5(4) F1B-C9B-F2B 108,4(5)
O2B -C7B-O1B 118,1(5) F1B-C9B-F3B 107,8(6)
O2B -C7B-N1B 126,4(5) F2B-C9B-C8B 110,6(5)
C4A -N1A -H1A 117,7 F3B-C9B-C8B 111,2(5)
C7A -N1A -H1A 117,7 F3B-C9B-F2B 107,3(4)
C7A -N1A -C4A 124,6(4) C11B -C10B -C8B 175,6(6)
O1B -C8B-C5B 110,3(3) C11A -C10A -C8A 177,6(7)
O1B -C8B-C9B 101,2(4) C10A -C11A -C12A 177,8(11)
O1B -C8B-C10B 109,5(4) C11B -C12B -H12B 116,1
C5B—C8B-C9B 114,5(4) C13B -C12B -H12B 116,1
C10B-C8B-C5B 109,5(5) C13B -C12B -C11B 118,1(8)
C10B -C8B-C9B 111,5(4) C13B -C12B -C14B 61,4(6)
C6A -C5A -C4A 120,6(4) C14B -C12B -H12B 116,1
C6A -C5A -C8A 122,2(4) C14B -C12B -C11B 117,8(10)
C4A -C5A -C8A 117,3(4) C11A -C12A -C14A 105,5(15)
C5A -C4A -N1A 119,5(4) C14A -C12A-C11A 127,6(13)
C5A -C4A -C3A 119,9(5) C14A -C12A -C13A 64,8(12)
C3A -C4A -N1A 120,6(4) C14A -C14A -C14C 64,8(12)
C6A -C1A -C11A 119,5(4) C14A -C12A -C13C 73,5(16)
C6A -C1A -C2A 122.0(5) C13A -C12A -C11A 159(3)
C2A -C1A -C11A 118,(4) C13A -C14C 94(2)
O1A -C8A -C5A 111,7 (3) C13C -C12A -C11A 119,5(13)
O1A -C8A -C9A 105,7(5) C13C -C12A -C13A 79(3)
O1A -C8A -C10A 107,5(4) C13C -C12A -C14C 53,0(17)
C5A -C8A -C9A 110,1(4) C10B -C11B -C12B 174,4(8)

79
Atom Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°) Unghiuri de
legătură (°)
C10A -C8A -C5A 112,5(5) C12B -C13B -H13A 117,8
C10A -C8A -C9A 109,0(4) C12B -C13B 117,8
C5B-C6B-H6B 120,0 C12B -C13B -C14B 59,9(6)
C5B-C6B-C1B 119,9(5) H13A -C13B -H13B 114,9
C1B-C6B-HAB 120,0 C14B -C13B 117,8
C4A -C3A -H3A 119,9 C14B -C13B -H13B 117,8
C2A -C3A -C4A 120,1(4) C12B -C14B -C13B 58,7(6)
C2A -C3A -H3A 119,9 C12B -C14B -H14A 117,9
F3A-C9-C8A 112,1(4) C12B -C14B -H14B 117,9
F1A-C9A -C8A 107,9(6) C13B -C14B -H14B 117,9
F1A-C9A -C8A 112,5(5) H14A -C14B -H14B 115,1
F1A-C9A -F2A 107,0(4) C12A -C14A -C13A 60.5(12)
F2A—C9A -C8A 111,5(5) C12A -C13C -C12A 54,7(11)
N1A -C7A -O1A 116,5(5) C13C -C14C -C12A 52,2(17)
O2-C7A -O1A 117,0(5) C12A -C13C -C14C 75(3)

Tabelul 4.18 Datele cristalografice pentru compusul Efafirenz ,
C28H18Cl2F6N2O4.C14H9ClF3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
Formula empirică 0.5(C 14H4ClF 3NO 2)·0.25(C 28H18Cl2F6N2O4)
Masa molară 313,15
Temperatura [K] 293 K
Sistemul cristalografic Orthorhombic
Grupul spațial P212121
Parametrii celulei elementare
a [Å]
b [Å]
c [Å]
8,0002 (5)
14,2147 (11),
25,2003 (14)
F(000 ) 1260
Sursă de radiație Sursă de radiație cu monocromator
Volum [Ǻ3] 2865,8(3)
Z 8
Tipul de radiație Cu Kα
μ (mm−1) 2,73
Difractometru SuperNova, Dual, Cu at zero, Eos
Dimensiunea cristalului [mm3] 0,32 × 0,21 × 0,14
Corecția de adsorbție Multi -scan
Tmin, Tmax 0,341, 1,000

80
[I > 2σ( I)] 6219, 4477, 3361
Rint 0,020
(sin θ/λ)max (Å−1) 0,614
(sin θ/λ)max (Å−1) 0,079, 0,221, 1,26
Număr reflecții 4477
Număr Parametrii 381
Număr Restricții 3
Tratamentul atomului de H Parametrii constrânșii a atomului de H
Dif. maximă maxim/minim , (e Å-3) 0,28 − 0,41
Structura absolută Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876 -881
Parametru structurii absolute 0,01 (3)
Rezolutie de detecție mm-1 16,335 pixeli
θ (0) 3,1-71,20
θ max , θ min θ max =71.30, θ min= 3,60
Rafinarea pe F2 381 parametrii
S 1,26
(Δ/σ) max 0,15

4.3.4 Scopul experimentului pentru determinarea dimensiunii moleculei
clorhidratului de pitofenonă
Determinarea structurii spațiale s -a ef ectuat folosind metoda Teoria Densității
Funcționale pe clorhidrat de pitofenonă și determinarea dimensiunii acesteia.

4.3.4.1 Metode experimentale aplicate
S-a aplicat cu ajutorul teoriei densității funcționale implementat în pachetul de programe
de ch imie cuantică Gaussian 09 C.01.

4.3.4.2 Interpretarea rezultatelor
Structura geometrică a fost obținută prin optimizarea energiei totale folosind metoda DFT
(Teoria densității funcționale) cu funcționala de schimb -corelare M06 -2X [Garcia -Ac A., 2009]
și setul de baze TZV (de tipul triplu zeta) [Corcoran J., 2010] implementat în pachetul de
programe de chimie cuantică Gaussian 09 C.01 [Daughton C.G., 2010] și este ilustrată în Figura
4.14.

81

Figura 4.14 Structura spațială a clorhidratului de pitofenonă.

4.4 Concluziile capitolului 4
Clorhidratul de pitofenonă (în urma aplicării metodei difracție de raze X)
 Au fost descrise tehnicile de cristalizare paralelă precum și alte tehnici de cristalizare.
 S-a reușit obținerea a trei forme solide noi prin experi mentele de cristalizare paralelă.
 Au fost descrise etapele determinării structurale prin difracție de raze X (pulberi și
monocristale).
 S-a determinat prin difracție de raze X structura cristalinǎ completǎ pentru forma de
pornire a medicamentului clorhidra t de pitofenonă , mai precis:
 sistemul cristalografic;
 parametrii celulei elementare;
 grupul spațial;
 pozițiile atomilor în celula elementarǎ, din care rezultă și:
 distanțele dintre atomi;
 unghiurile de legăturǎ;
 legǎturile de hidrogen.
 S-a determinat pr in spectrometrie de masă, pe baza înregistrării și interpretării spectrelor
de masă, pentru clorhidratul de pitofenonă,:
 masa moleculară;
 formula moleculară;
 structura moleculară.
Clorhidratul de pitofenonă (prin Teoria Densității Funcționale)
 Dimensiunea moleculei s -a calculat cu pachetul de programe de chimie cuantică
Gaussian 09 C.01 și s -a obținut, 16,446Ǻ .

82
Compușii C11H16O4P1S2N1 , C12H18O4P1S2N1 și C14H9ClF3NO 2·C28H18Cl2F6N2O4
 Compusul C11H16O4P1S2N1 cristalizează în sistemul monoclinic, prezentâ nd grupul
spațial P21/c și urmă torii parametrii celulei elementare: a [Å]: 9.29217, b [Å]: 11.87197,
c [Å]: 14.26229, α [o]: 90, β [o]: 107.7514, γ [o]: 90.
 Compusul C12H18O4P1S2N1cristalizează în sistemul triclinic, prezentând grupul spaț ial P-
1,și urmă torii parametrii celulei elementare: a [Å]: 7.4469(4), b [Å]: 10.9588, c [Å]:
11.0534, α [o]: 112.166, β [o]: 97.291 ,γ [o]: 102.556.
 În urma procesă rii datelor experimentale au rezultat pozițiile atomilor în celula
elementară pentru ambii compuș i, pe baza c ărora s -au calculat distanț ele dintre atomii
vecini și unghiurile de legătură.
 Uiso pentru atomii de H au fost determinați din formula: U iso(H) = 1.2·U eq(CN).
 Dezordinea a fost rezolvată după inelul de ciclopropan al moleculei de Efavirenz în care
după po ziții au fost evidențiate pentru atomii de carbon C 13 și C 14.
 Factorii de ocupare rezultați au fost între 0,8 -0,2 pentru C 13 și 0,7 -0,3 pentru C 14.
 Rafinarea include constrângeri de distanță și deplasarea izotropică pentru atomii grupului
de ciclopropil

83
CAPITO LUL 5
REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND
CORELAREA STRUC TURII ȘI A MASEI
MOLECULARE ÎN SPECTROMETRIA DE MASĂ .
DETERMINARE A POLUANȚILOR DIN MEDIUL
ÎNCONJURĂTOR PRIN TEHNICI CROM ATOGRAFICE

5.1 Rezultate experimentale privind corelarea struc turii și a m asei moleculare
în spectrometria de masă
5.1.1 Scopul experimentului
Determinarea structurii și masei moleculare pentru compusul farmaceutic s-a efectuat
prin tehnica spectrometrie de masă de înaltă rezoluție [Popeneciu H., 2014].

5.1.2 Metode de investig are aplicate
Pentru analiza compusului farmaceutic s -a utilizat o probă solidă în cantitate de 0,5 mg.
Proba a fost introdusă prin sistemul dedicat pentru solide: introducere direct prin sursa de ioni.
Condiții experimentale: Temperatura probei a fost rid icată programat de la 250 C la 3500 C cu o
rată de 250 C/min. S -a utilizat o sursă de ionizare cu impact electronic: energia electronilor: 70
eV și curentul de emisie: 100 µA. Domeniul de masă baleiat a fost între 25 -400 u.a.m.În tot
intervalul de urcare a u fost înregistrate spectre de masă cu frecvența de un spectru la 10 sec
(Figura 5.1).
(i) Substanța investigată: Clorhidrat de pitofenonă (Metil 2-[4-(2-piperidin –
1ilethoxi)benzoi]benzoate);
(ii) Tipul de aparat folosit: Spectrometru de masă cu trapa ionică mode l Polaris Q
producător Thermo Electron ( Figura 5.2): ♦ Sistemul de ionizare: ionizare prin ciocnire
cu electroni; ♦Temperatura: variabilă pe domeniul (25 – 350)0 C; ♦Domeniu baleiat : (25 –
450) unități atomice de masa (Daltons).

84

Figura 5.1 Schema spectrometru de masă de înaltă rezoluție cu dublă focalizare Polaris Q

Figura 5.2 Spectrometrul de masă cu trapă ionică model Polaris Q pentru introducerea probelor
solide

Spectrele de masă au fost înregistrate în sistemul normat față de pi cul de bază (picul de
bază egal cu 100%, iar celelalte semnale se calculează că procent din acesta).
În Figura 5.3 este prezentat spectrul de masă complet al compusului examinat, clorhidrat
de pitofenonă.

85

Figura 5.3 Spectrul de masă al clorhidratulu i de pitofenonă obținut prin impact electronic la
energia de 70eV cu normare la m/z = 98
Pentru observarea detaliilor structurale, s -a înregistrat și spectrul normat față de ionul cu
masă, m/z=55 care în spectrul original este de 10% [Popeneciu H., 2013] . În consecință toate
picurile în acest s pectru, prezentat în figura 5.3 , sunt de 10 ori mai intense decât cele din Figura
5.4.

Figura 5.4 Spectru de masă al clorhidratului de pitofenonă obținut prin impact electronic la energia
de 70eV cu normare la m/z = 55

86
5.1.3 Interpretarea rezultatelor
În spectrele de masă se observă următoarele caracteristici semnificative:
 Se observă picul ionului molecular (molecula întreagă nefragmentată) M=367 u.a.m.
 După configurația picurilor izotopice, raportul ionulu i 368 față de ionul 367, rezultă
că molecula conține un număr de 22 atomi de carbon.
 După valoarea intensității peak -urile importante sunt: 98, 112 și 163. Structura
acestor ioni este prezentată în metodele de analiză descrise mai jos. Ele sunt produse
din ionul molecular prin fragmentări simple și au structurile atomice prezentate în
Figura 5.5.

m/z = 367 (Ionul
molecular m/z=98
fragmentare
simple β) m/z=112 (fragmentări
simple α) m/z=163
(fragmentari
simplă β)

C22H25NO 4 C6H12N C7H14N C9H7O

Figura 5.5 Structurile ionice obținute prin fragmentarea ionului molecular.

Ionul m/z=98 formează picul de bază și se produce prin ruperea simplă a legăturii C -C din
poziția β față de N, fiind efectul localizării sarcinii pozitive (+) pe atomul N.
Ionul m/z=112 este produs prin ruperea legăturii simple C -O (legătură eterică) și localizarea
sarcinii pe atomul de C.
Ionul m/z=163 este produs prin ruperea legăturii C -C din poziția 2 față de C=O.
Detalii ale spectrelor de masă sunt redate în Figura 5.5, în care este prezentat spectrul de masă
normat m/z=55.

87
5.2 Aparatura de tip cromatografie de lichide de înaltă performanță utilizată
în determinare a poluanților din mediului înconjurător
5.2.1 Scopul experimentului
Analiza compusului farmaceutic clorhidrat de pitofenonă s -a realizat și prin
cromatografia de lichide de înaltă performanță cuplată cu spectrometria UV -VIS.

5.2.2 Metode de investigare aplicate
Aparatură și condițiile cromatografice : ♦Cromatograf de lichide de înaltă performanță
Shimadzu 2010, al cătuit dintr -o pompă binară, degazor, autosampler, termostat setat la
temperatura de 35○C, detector PDA (detector cu șir de diode) , ♦Coloana – LiChrosorb® RP-18
(250 mm x 4 mm i.d., particule de 5 μm). ♦Faza mobilă – formată din acetonitril – apă cu acid
formic ( pH=3) = 80:20, v/v. Debitul fazei mobile a fost de 1 mL/min, iar volumul de probă
injectată de 10 mL.

5.2.3 Interpretarea rezultatelor
În urma analizei s -a determinat timpul de retenție a clorhidratului de pitofenonă la 1,79
min și lungimea de undă maximă la care absoarbe (196 nm). Pentru analiza cantitativă a
clorhidratului de pitofenonă din probe de apă se utilizează metoda standardului extern. Probele
de apă luate din trei puncte diferite de pe râul Someș au fost concentrate cu ajutorul
rotavapor ului. Pentru trasarea curbei de calibrare se fac soluții de clorhidrat de pitofenonă cu
concentrații cuprinse în intervalul 5 –100 μg/mL, preparate prin diluții succesive dintr -o soluție
de 1 mg/mL. Soluțiile au fost preparate în metanol. Limita de detecție a fost de 3,345 μg/mL, în
timp ce limita de cuantificare a fost de 6,532 μg/mL.
Se constată că curba de calibrare este liniară de la 3μg/mL până la 100 3μg/mL și metoda
este potrivită pentru metode cantitative (Figura. 5.6)

88

Figura 5.6 Curba de calibrar e a clorhidratului de pitofenonă obținută prin HPLC

5.3 Aparatura de tip cromatografie de gaze de înaltă rezoluție utilizată în
investigarea poluării
5.3.1 Scopul experimentului
Analiza clorhidratului de pitofenonă s -a realizat prin cromatografia de ga ze de înaltă
performanță și un detector spectrometru de masă.

5.3.2 Metode de investigare aplicate
Aparatura și condițiile cromatografice sunt: ♦cromatograf de gaze de înaltă rezoluție
Trade GC Ultra; ♦coloana cu polaritate mică: lungime 30m si Ø 0,25 m m; ♦faza mobilă – He
1,5mL/min; ♦se lucrează în program de temperatură ; ♦faza staționară – coloana DB5 -MS
(metalsilicon + 5% fenil silicon); ♦detector : spectrometru de masă, Polaris Q. Au fost preparate
substanțe etalon de clorhidrat de pitofenonă pură. S oluția de clorhidrat de pitofenonă s -a
preparat prin cântărire, 1mg de substanță în 2 mL acetonitril și s -a obținut compusul cu
concentrația de 500µg/mL echivalent a 500 ng/µl. Prin diluții succesive au fost preparate
soluțiile etalon D 1-D7: D 1=2000ng/mL; D2= 3000 ng/mL; D 3=4000 ng/mL; D4=5000ng/mL;
D5= 6000ng/mL; D 6= 8000ng/mL; D 7= 10000 ng/mL. Fiecare probă a fost injectată de două ori
și pentru dreapta de calibrare s -au utilizat valorile medii.
Concentratia [µg/ml]Aria [u. a.]

89

5.3.3 Interpretarea rezultatelor
Aria cromatografică a pe ak-urilor a fost determinată prin integrare automată Tabelul
5.1 și Figura 5.7.
Tabelul 5 .1 Aria peak -ului de clorhidratde pitofenonă, în funcție de concentrație

Figura 5.7 Aria peak -ului cromatografic în funcție de concentrația clorhidratului de pitofenonă în
soluției

5.4 Concluziile capitolului 5
 Prin spectrometrie de masă, s -a determinat pe baza înregistrării și inte rpretării
următoarele datelor furnizate de spectrel e de masă, pentru clorhidratul de pitofenonă:
♦ masa moleculară; ♦formula moleculară; ♦structura moleculară.
 Metoda poate fi folosită pe eliminarea interferențelor cu alți poluanți.
 Din curba de calibra re se determină: ♦limita de detecție; ♦limita de cuantificare.
 utilizând metoda și pe baza cromatogramei s -a determinat diferența de concentrație a
soluției suport față de soluția cu zeolit.
Pitofenona
y = 15.899x – 39173
R2 = 0.9776
-30000-100001000030000500007000090000110000130000
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000
ng/mlArea (arbitrary units)Concentratie [ng/ ml]Aria [u. a.]Concentrația
ng/mL 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000
Aria picului
[unități
arbitrare] 1447 4158 19693 36815 56123 70675 93351

90
 Pe baza semnalele lor clorhidratului de pitofenonă și ale standar dului intern, și s -a
determinat cantitatea absorbită pe gram de zeolit.
 Datele au fost obținute zeoliți 13X cu o largă a dimensiunii porilor.
 S-a constatat că zeolitul 13X este potrivit ca absorbent deoarece porii sunt în domeniul
mezoporilor și supraf ata specifică mare.

91
CAPITOLUL 6

REZULTATE EXPERIMENTALE PRIVIND
UTILIZAREA ADSORBANȚILOR PENTRU
ELIMINAREA POLUANȚILOR DIN MEDIU APOS

6.1 Organizarea experimentelor
Poluarea apei este un motiv serios de îngrijorare pentru oamenii de știința, din cauza
toxicității acute și naturi carcinogene a poluanților [Ali I., 2012 ], [Yu J. G., 2014 ], [Rakić V.,
2015], [Delgado L. F., 2012 ]. Principalele surse de contaminare a apelor sunt activități
industriale, domestice și agricole, precum și schimbările de me diu și globale [Ali I., 2012 ], [Yu
J.G., 2014]. Printre diverse metode de tratare a apei, adsorbția pe solide se presupune a fi cea mai
bună din cauza costurilor reduse, caracterului universal și ușurinței de operare [Yu J. G., 2014].
Apariția farmaceuticelor în m ediul acvatic a fost recunoscută ca una dintre problemele
care apar în chimia mediului. După admisie, produsele farmaceutice sunt excretate în urină și
fecale, fie că substanțe active sau metaboliți. Prezența pe scară largă a produselor farmaceutice în
mediul acvatic se datorează îndepărtării lor incomplete în stațiile de epurare a apelor uzate
(SEAU).
Farmaceutice sunt concepute pentru a viza c ăi metabolice specifice la oameni și animale,
dar există, de asemenea îngrijorarea că acestea pot reprezenta un r isc potențial pentru
organismele acvatice la niv elul scăzut de ng/L [Delgado L. F., 2012 ], [Al-Khateeb L. A., 2014].
De asemenea, se presupune că farmaceutice ar putea acționa ca și compuși pseudo -persistenți,
din cauza deversării lor a continue în medii acv atice prin efluenți stației de epurare a apelor uzate
[Vulliet E., 2011 ]. Contaminanții, cu o atenție specială, compuși cu activitate biologică, este
necesar să fie îndepărtați din mediu apos [ Vulliet E., 2011 ], [Nikolaou A., 2007 ], [Yu Z., 2007 ].
Datorită diluării și degradării, niveluri de concentrație mai mici sunt de așteptat pentru
medicamente după ce au intră în mediul acvatic. Pentru a obține limite de detecție de ordinul a

92
nano grame ng/L sunt necesare metode de îmbogățire și metode de detectare foar te sensibile
[Delgado L. F., 2012 ], [Yu Z., 2007 ].
Obiectivul prezenței lucrări este dezvoltarea de metode pentru a putea fi utilizate în
studiul eliminării produselor farmaceutice din probe de apă pe bază de procese de adsorbție care
implică cărbune acti v și site moleculare. Sunt prezentate câteva rezultate provenite din studiu de
eficiență privind eliminarea câtorva farmaceutice acide pe materiale solide. De asemenea sunt
prezentate rezultatele privind determinarea ratei de eliminare a farmaceuticelor de cătrestațiile
municipale de t rartare cu apele uzate în condiții normale. Scopul lucrării este de a dezvolta o
metodă sensibila și senzitivă pe baza sistemului cuplat Gaz Cromatograf -Spectrometru de Masa,
pentru determinarea farmaceuticelor polare din prob e de apă. Metoda este folosită pentru: a)
Studiul procesului de extragere a farmaceuticelor din mediu apos pe fază solidă. b) Determinarea
concentrației unor farmaceutice polare (frecvent prescrise) în influentul și efluentul stației de
epurare a apelor uz ate (WWTP) din Cluj -Napoca [Popeneciu H.,2016].

Acest capitol constituie un studiu complex, conținând cercetări științifice recente
referitoare la îndepărtarea prin tratament cu cărbune activ a apei potabile. Capitolul tratează
următoarele subiecte de baz ă:
1. eliminarea de contaminanți cu potențial toxic recunoscut și compuși biologic activi
din clasa compușilor perturbatori ai sistemului endocrin;
2. eliminarea toxinelor cianobacteriene, grup de compuși de înaltă toxicitate (cum ar fi:
microcistin -LR);
3. metode de eliminarea a compușilor menționați mai sus utilizând sistemul hibrid
cărbune activ sub formă de pulbere/filtrare prin membrane [Delgado L.F., 2012].
În cadrul acestor subiecte sunt luate în considerare următoarele idei: influența substanței
dizolvate, proprietățile cărbunelui activ precum și efectul competitiv al materiei organice
naturale la adsorbția acestor contaminanți. În plus, în acest capitol sunt prezentați o serie de
parametrii ai izotermelor de adsorbție pentru: compuși farmaceutic activi, c ompuși perturbatori
ai sistemului endocrin și toxine cianobacteriene.
Procesul de adsorbție constituie o etapa esențială în efortul de a reduce compușii de
interes în apa potabilă, proces care presupune studii aprofundate privind adsorbția pe cărbune
activ a acestor compuși. În final este prezentată o schemă privind viitoarele studii necesare

93
pentru îndepărtarea compușilor de interes, prin adsorbție pe cărbune activ pe baza studiului
caracteristicilor structurale ale compușilor și îndepărtarea parțială a acestora utilizând cărbune
activ comparativ cu alți compuși.

6.2 Experimentări pentru determinarea ariei totale a suprafețelor și
porozității adsorbentului
Au fost determinate aria suprafe țelor la zeoli ți și porozitatea din izoterma de desorbtie
folos ind modelul Dollimer Heal.
Metoda experimentală : ♦metoda Brunauer, Emmett și Teller (BET) pentru interpretarea
rezultatelor obținute din izotermele de absorbție -desorbție a azotului la temperatura azotului
lichid ( -196 0C).
Mod de lucru : ♦se cântăresc 0,5 -0,8 g zeolit, se pun la degazat la 1500 C, în vid, timp de
3ore; după degazare se măsoară izoterma de absorbție și izoterma de desorbție a azotului.
Aparatura utilizată : ♦aparat pentru măsurarea ariei suprafețelor, SORPTOMATIC 1900
Thermo Scientific SUA.
Interpretarea rezultatelor
S-a obținut izoterma de absorbție, ♦izoterma de desorbție, ♦valoarea ariei suprafeței,
♦volumul porilor și raza medie a porilor.
S-a obținut:
Izoterma de absorbție care este de tip 1 ( Figura 6.1).
Izoterma de desorbție : prezint ă datele porozității ( Figura 6.2).
Aria totală a suprafeței masurată pentru adsorbenți este: 401,6 m2/g.
Volumul specific al porilor masurat pentru adsorbenți este: 0,22 cm2/g.
Porozitate obținută în urma măsurătorilor arată căraza porilor este cuprinsă în intervalul
20-200 Å.
Pentru materiale studiate avem o distribuție largă a dimensiunii porilor. Aria suprafeței
este mare, și permite recomandarea utilizării acestora ca absorbant. Porii sunt în domeniu
mezoporilor (o dimensiune medie). Are potențial c a material absorbant [Deegan A.M., 2011].

94

Figura 6.1Izoterma de absorbție desorbtie pentru zeolit 13X

Figura 6.2 Distributia razei porilor pentru zeolit 13X

Distribuția porilor se determină pe baza pozitilor peakurilor și aria acestora din izot erma de
desorbție.

6.3 Experimentări pe cărbune activ și site moleculare
Din compușii fa rmaceutic activi s -au selectat: (♦Clorhidrat de pitofenonă,
♦Carbamazepina, ♦Ibuprofen, ♦Naproxern, ♦Indometacin, ♦Pentoxifilină), pe care s -a încercat
adsorbția pe materiale poroase ( ♦cărbune activ, respectiv pe ♦site moleculare).
050100150200250
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
p/p0volumul adsorbit (cm3/g)adsorbtie desorbtie
012345678
0 100 200 300 400 500
raza porilor (A)volumul relativ (%)

95
Experimentul începe cu dizolvarea compușilor farmaceutic activi: Clorhidrat de
pitofenonă Bisoprolol Pentoxifilină, Naproxen, Carbamazepină, Indometacin, Ibuprofen,
Nifedipin, Nitrazepan în solvenți pentru a determina solubilitatea acestora. S -au făcut încercări
pe mai multe tipuri de solvenți: acetonă, acetonitril, cloroform și izoctan. După prepararea
soluțiilor s -a determinat adsorbția compușilor pe cărbune activ și site moleculare. P entru
determinarea acestor compuși în apele de suprafață s -au folosit 2 tipuri de cărbune activ și 4
tipuri de zeolit. Adsorbenții de tip cărbune activ au fost: cărbune cu granulație de 60 -80 mesh
produs de Pierce chemical company, Rokford, Illinois, S.U. A., cărbunele de lemn cu granulație
1-1,5-2mm (18 -10 mesh) procurată de la fabrica Romcarbon din Buzău. Zeoliții utilizați au fost:
site moleculare 5A cu granulație 60 -80 mesh (0,250 -0,177 mm) fabricat în Italia, site moleculare
cu granulație 18 -10 mesh ( 1-2mm) de proveniență Anglia, site moleculară 5A cu granulație 70 –
18 mesh (0,2 -1mm) fabricată în Germania, și nu în ultimul rând site moleculare 5A cu granulație
120-140 mesh (0,125 -0,105 mm) achiziționată din Anglia.
Condiții experimentale . S-au efectuat mai multe măsurători după cum urmează: s -au
cântărit în prima parte câte 10 mg din ambii cărbuni (cărbune SK -4 și cărbune de lemn de
Buzău) după care s -a cântărit 1mg din cei cinci compuși farmaceutic activi. S -au amestecat
cantitățile cântărite de compuș ii farmaceutici în 3 mL de acetonă și 100 mL apă distilată, la
temperatura camerei (18 -200C). Se prelevează 2 probe din ambele flacoane (proba de lucri și
proba 0) înainte de a fi adăugat cărbunele. După aceasta se adaugă materialul poros și se începe
agitare timp de 4 zile și se preiau probe după fiecare 24 h. Procesul similar și pentru sitele
moleculare.

6.4 Procesul de eliminare a clorhidratului de pitofenonă din soluții apoase
prin utilizare de adorbanți de tip zeolit
6.4.1 Experimentari pe clorhid rat de pitofenonă .
Determinările s -au făcut pe baza măsurătorilor de clorhidrat de pitofenonă și a
standardului intern din soluții apoase după adsorbția pe o anumită cantitate de zeolit.
6.4.2 Metode experimentale și interpretarea rezultatelor
Pentru co loana cromatografică s -a utilizat programul de temperatură de la 900C la 3000C,
iar spectrele de masă s -au obținut prin impact electronic la 70 eV. Determinările experimentale s –
au obținut cu sistemul cuplat Gaz cromatograf –Spectrometru de masă Trade GC Ult ra-Polaris Q.

96
Tipul de coloană : DB5 – MS. S -a folosit zeolitul 13X de proveniență: Linde, SUA, are
dimensiunea: 60 -80 mesh . Pornim de la prepararea a 0,04g clorhidrat de pitofenonă în 100 mL
de acetonitril de concentrație 10-4 M. Între timp condiționăm p orii zeoliților 13X în etuvă să se
usuce la 2000C timp de 3 ore. Adăugăm 5g zeolit 13X în soluția de clorhidrat de pitofenonăși
acetonitril și agităm circa 2 -3 zile la temperatura de 200C și turația 250 rpm. După agitare
centrifugăm 10 minute la o turație de 4000 rpm și determinăm cu GC -MS dacă se modifică
concentrația sau nu. S -au făcut măsurători pe baza standardului intern PCB 30. În fiecare probă
s-au introdus o cantitate de standard intern. Prin compararea semnalelor compusului de interes,
pitofenonă c u standardul intern a rezultat în proba inițială: 40mg/100mL=0,40mg/1mL=
400µg/1mL . În proba care a venit în contact cu zeolitul timp de 3 zile, în urma comparării
semnalului probei etalon cu semnalul clorhidratului de pitofenonă a rezultat următoarea
conc entrație: 32,71 mg/100mL= 0,3271 mg/1mL=327,1 µg/1mL ( Figura 6.3).

Figura 6.3 Cromatograma GC -MS a clorhidratului de pitofenonă: 1) peak -ul standardului intern (m/z
= 256), 2) peak -ul clorhidratului de pitofenonă (m/z =98)

Prin reprezentarea grafică : timp în funcție de abundența relativă, s -au obținut: semnalele
clorhidratului de pitofenonă și a standardului intern. Diferența este de 72,9 µg/1mL = 7290
µg/100mL = 7,290 mg/100mL. Rezultă cantitatea absorbită/ g zeolit este de 1,458 mg (1,458
mg/1g zeol it). În concluzie s -au obținut semnalele clorhidratului de pitofenonă și a standardului
intern, s -a determinat cantitatea absorbită pe gram de zeolit.

97
6.5 Rezultate experimentale obținute
6.5.1 Mod de lucru
Din cele 6 soluții etalon se iau câte 100 mL î n baloane cotate. În fiecare balon se adaugă
2,5g zeolit 13X. Probele se pun la agitare la temperatura de 200C cu 400 rpm timp de 24 ore.
Soluțiile obținute au fost centrifugate timp de 20 minute cu 4000 rpm. Cantitatea de clorhidrat de
pitofenonă adsorbit ă a fost calculată cu ajutorul formulei :

mVC C qt PFt  ) (0
[ g PF/gzeolit]
(6.1)

unde: qt PF– capacitatea de adsorbție de pitofenonă; C0PF – concentrația inițială de pitofenonă;
Ct PF – concentrația finală de pitofenonă; Vsol PF – volumul soluției de pitofenonă;
mzeolit – cantitatea de zeolit . Datele sunt prezentate în Tabelul 6.1 și Figura 6.4.

Tabelul 6.1 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe zeolit 13X, pe baza concentrației finale și a
cantității de clorhidrat de pitofenonă
Volum soluție
de clorhidrat
de pitofenonă
[mL] Concentrația
inițială de
clorhidrat de
pitofenonă
[mg/L] Concentrația
finală de
clorhidrat de
pitofenonă
[mg/L] Cantitate
zeolit
[g] Cantitate
clorhidrat de
pitofenonă
adsorbită [mg/g]
zeolit
100 20 10,22 2,5 0,391
100 15 6,25 2,5 0,33
100 10 4,25 2,5 0,23
100 8 3,50 2,5 0,18
100 6 2,5 2,5 0,14
100 4 1,38 2,5 0,10
100 2 1,00 2,5 0,04

98

0 4 8 12 16 200.00.10.20.30.4Cantitatea de clorhidrat de pitofenona
adsorbita pe zeolit [mg/g]
Concentratia initiala de clorhidrat de pitofenona [mg/L]
Figura 6.4 Măsurători prin metoda sperctrofotometric ă a soluțiilor de clorhidrat de pitofenonă
și obținere a dreptei de etalonare (λ = 190 nm)

6.5.2 Interpretarea rezultatelor
Datele din Tabelul 6.1 indică faptul că în fiecare caz, indiferent de concentrația inițială
care se află în domeniul 2 -20 mg/L, procentul de adsorbție este constant.
În cazul studiat 2,5 g zeolit/probă, procentul de adsorbție a fost în jurul a 50 %. Încărcătura
pe suport fiind între 4 mg și respectiv 0.4 mg/g. Raportul de încărcare fiind între 1/2500 și
1/25000 considerând că referință masa zeolitului adsorbent.
Ecuația curbei este redată mai jos:
2
2 1 XBXBAY 

2 4 410 05244.4 10 02853,0 0144,0 X X Y 
(6.1)
unde: R coeficientul de corelare 0.99806; SD deviația standard 0.00675; N număr de puncte
experimentale 7. Concluzie zeolitul absoarbe 0,391 mg Clorhidrat de pitofenonă/g zeolit.
6.6 Procesul de eliminare clorhidratului de pitofenonă din soluții apoase prin
utilizarea de adsorbanți de tip cărbune activ
6.6.1 Materiale și aparatură
 Clorhidratul de pitofenonă a fost achiziționată de la Microsin București, România.
 Cărbunele activ este de proveniență: Alfa –Aesar GmbH&Co KG și are dimensiunea:
-4+8 mesh.
 Balanță analitică Radwag AS220/C/1 cu precizie 10-4g (Figura 6.5);
 Agitator magnetic Heidolph MR -Hei Mix D (Figura 6.6);
 Centrifugă Hettich Protofix 32A (Figura 6.7);

99
 Spectrofotome tru UV -VIZ Szimatzu UV 1800 ( Figura 6.8);
 Sistem Cromatograf de gaze TRADE GC ULTRA cuplat cu Spectrometru de Masă
Polaris Q Thermo Electron Corporation (F igura 6.9).

Figura 6.5 Balanță analitică Radwag
AS220/C/1 cu precizie 10-4g Figura 6.6 Spectro fotometru UV -VIS Shimadzu UV 1800

Figura 6.7 Agitator magnetic Heidolph
MR-Hei Mix D Figura 6.8 Centrifugă Hettich Protofix 32A

Figura 6.9 Sistem Cromatograf de gaze TRADE GC ULTRA cuplat cu Spectrometru de Masă Polaris Q

100

6.6.2 Rezultate exper imentale obținute
6.6.2.1 Mod de lucru
Din cele 6 soluții etalon se iau câte 100 mL în baloane cotate. În fiecare balon se adaugă
2,5g cărbune activ. Probele se pun la agitare la temperatura de 200C cu 400 rpm timp de 24 ore.
Soluțiile obținute au fost centrifugate timp de 20 minute cu 4000 rpm. Faza lichidă a fost
analizată la spectrofotometru în intervalul 190 -600 nm, iar valorile absorbanților obținute au fost
comparate cu cele ale etaloanelor ( Figura 6.10 și 6.11 ). Cantitatea de clorhidrat de pitofe nonă
absorbită a fost calculată cu ajutorul formulei :
mVC C qt PFt  ) (0
[ mg PF/gcărbune activ ] [Nguyen L.N., 2013] (3.2)
unde :
 qt PF – capacitatea de adsorbție de clorhidratului de pitofenonă ;
 C0 PF– concentrația inițială de clorhidratul ui de pitofenonă ;
 Ct PF– concentrația finală de clorhidratului de pitofenonă ;
 Vsol PF–volumul soluției de clorhidratului de pitofenonă ;
 mcărb. activ – cantitatea de cărbune activ.

Figura 6.10 Spectru de absorbție UV -VIS al clorhidratului de pitofen onă (25 mL de probă 20
mg clorhidrat de pitofenonă/L(roșu) absorbită de 10 mg cărbune activ (mov), respectiv 8mg/L
(vernil) și 6 mg/L (verde).

Lungime de unda [nm]
Adsorbanta [u. a.]

101
Tabelul 6.2 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă în totalitate pe cărbune activ pe baza concentrației
finale și a cantității de clorhidrat de pitofenonă
Volum soluție
clorhidrat de
pitofenonă
[mL] Concentrația
inițială de
clorhidrat de
pitofenonă
[mg/L] Concentrația
finală de
clorhidrat de
pitofenonă
[mg/L] Cantitate
cărbune activ
[g] Cantitate
clorhidrat de
pitofenonă
adsorbită
[mg/g]
cărbune
100 20 0 2,5 0,8
100 10 0 2,5 0,4
100 8 0 2,5 0,32
100 6 0 2,5 0,24
100 4 0 2,5 0,16
100 2 0 2,5 0,08
0 4 8 12 16 200.00.20.40.60.8Cantitatea de clorhidrat de pitofenona
adsorbita pe carbune [mg/g]
Concentratia initiala [mg/L]

Figura 6.11 Absorbția clorhidratului de pitofenonă pe cărbune activ

6.6.2.2 Interpret area rezultatelor
Din Tabelul 6.2 se observă faptul că clorhidratul de pitofenonă a fost absorbită în
totalitate de cărbunele activ, astfel încât nu se poate estima cantitatea maximă de clorhidrat de
pitofenonă care poate fi absorbită pe acest material (Figura 6.11). Pentru a determina gradul de
saturație a clorhidratului de pitofenonă cu cărbune activ s -au efectuat alte serii de măsurători.
Ecuația dreptei este descrisă mai jos:
X E XBAY  04,0 17 55112,5
(6.3)

102
unde: R coeficientul de corelare 1; SD deviația standard 6,2010-17; N număr de puncte
experimentale 6. S -au preparat 4 probe de 25 mL de concentrații 20 mg/L clorhidrat de
pitofenonă în care am adăugat cantități diferite de cărbune activ: 250 mg, 100 mg, 50 mg și
respectiv 10 mg. Timpul de absorb ție a fost de 24 ore la temperatura de 200C cu 400 rpm. După
centrifugarea probelor acestea au fost analizate cu spectrofotometru (figura 3.9), iar rezultatele
sunt trecute în Tabelul 6.3 și Figura 6.12.
Tabelul 6 .3 Adsorbția clorhidrat de pitofenonă pe că rbune activ
Volum
soluție
clorhidrat
de
pitofenonă
[mL] Concentrația
inițialăclorhidr
at de
pitofenonă
[mg/L] Concentrația
finalăclorhidrat
de pitofenonă
[mg/L] Cantitate
cărbune
activ
[g] Cantitateclorhidrat de
pitofenonă adsorbită
[mg/g] cărbune
25 20 0 0,25 2
25 20 0 0,10 5
25 20 0 0,05 10
25 20 8,97 0,01 27,5

Figura 6.12 Spectrul de absorbție UV -VIS a clorhidratului de pitofenonă (25 mL de probă 20 mg clorhidrat
de pitofenonă /L(roșu) absorbită pe 10 mg cărbune activ (albastru) – suprapunerea cu 2 spectre de calibrare,
figura 3.14
Lungime de unda [nm]Adsorbanta [u. a.]

103
Din Tabelul 3.3 putem estima valoarea maximă a cantității de clorhidrat de pitofenonă
adsorbită de cărbune activ care este 27,5 mg/g.
6.6.3 Metode de lucru
Metoda Spectrofotometrică . Mod de lucru . Se cântăresc 20 mg cl orhidrat de pitofenonă
pe balanța analitică și se aduc la cotă cu apă distilată într -un balon de 1L. Se obține astfel primul
etalon de concentrație 20 mg/L. Următoarele etaloane se obțin prin diluții succesive și au
următoarele concentrații: 10 mg/L, 8 mg/ L, 6 mg/L, 4 mg/L, 2 mg/L. Etaloanele astfel obținute
au fost analizate spectrofotometric obținându -se două maxime caracteristice clorhidratului de
pitofenonă la 192 nm, respectiv 289 nm. Valorile absorbanților înregistrate cu aceste etaloane au
fost repre zentate în funcție de concentrația acestora.
Interpretarea rezultatelor. S-a obținut astfel dreapta de etalonare cu ordonata la origine
A = 0,05244 ( +/-0,02532) și panta B = 0,04589 (+/ -0,00249). Ecuația dreptei de etalonare este de
ordinul I ( Figura 6.13) și are forma:

unde: Y absorbanța; X concentrația de pitofenonă; SD deviatia standard = 0,03551; N numărul de
puncte = 6; R coeficient de corelare (ideal este 1) = 0,99416.

Figura 6.13 Etalonarea prin metoda spectrofotome trică a soluțiilor de clorhidrat de pitofenonă și
obținerea dreptei de etalonare
Lungime de unda [nm]
02468101214161820220.00.20.40.60.81.0Absorbanta [u.a.]
Concentratia [mg/L]Adsorbanta [u. a.]
X Y  04589,0 05244,0 (6.4)

104

6.7 Studiul adsorbției utilizân d sistemul cuplat Cromatograf de Gaze –
Spectrometru de Masă
6.7.1 Condiții experimentale
 Separarea compușilor s -a făcut pe o coloană capilară d e tip 5DB -MS cu următoarele
caracteristici:
o L=30m, Ø= 0,25 mm și faza staționară cu un strat de grosime 0,25 µm. Faza este
de tipul metil polisiloxan plus fenil polixiloxan (5%) ;
o Temperatura la interfața dintre cromatograf și spectrometru a fost de 3000C ;
o Sistemul de introducere probă s -a menținut la 2500C.
 Detecția s -a realizat cu spectrometru de masă și s-a lucrat cu 104upportedmLmL
programată astfel: Temperatura inițială 900C (1minut) urcă la 1200C cu 100C/minut
(0 minute) urcă cu 3,50C/min până la 19 00C (0 minute) și apoi urcă cu 40C/min până
la 3000C unde se menține 8 minute.
 S-a folosit gaz purtător He la un debit de 1,5 mL/min.
 Cantitatea de probă injectată : 2µL.
 Timpul de retenție 46,91minute pentru clorhidrat de pitofenonă.
 Pentru calcule can titative aria picului de clorhidrat de pitofenonă a fost comparat cu
aria standardului intern, care eluează la 19,06 minute.
 S-au realizat 3 experimente:
o Experimentul cu zeoliți 13X 2, 5 g zeolit/L;
o Experimentul cu cărbune activ 2,5 g cărbune activ/L;
o Experimentul cu cărbune activ 0,005g cărbune activ /L.
Notă : S-au preparat în paralel 6 probe cu zeolit 13X și 6 probe cu cărbune activ.

6.7.2 Mod de lucru
Experimentul cu zeoliți 13X 2,5 g/L . Au fost investigate un număr de 6 probe cu
concentrații de pito fenonă de: 2 mg/L, 4 mg/L, 6 mg/L, 8 mg/L, 10 mg/L, 20mg/L care au fost
puse în contact cu zeolit aflat în concentrație de 2.5 g/L. Probele au fost testate cu sistemul
cuplat cromatograf de gaze -spectrometrul de masă care are sensibilitate de 2 µg/L (limi ta de

105
detecție). Cantitatea de clorhidrat de pitofenonă în fiecare din probele testate a fost sub limita de
detecție. Explicația a fost că masa de material, zeolit de 2,5g/L a fost prea mare și clorhidratul de
pitofenonă s -a absorbit în 24 ore (s -a produs o adsorbție totală) ( Figura 6.14).
Experimentul cu cărbune activ 2,5 g/L . A fost testată în alt experiment clorhidratul de
pitofenonă în apă la concentrația 0.2mg/L. S -a adăugat o cantitate de 6 mg/L de cărbune și s-a
asigurat contactul între clorhidrat ul de pitofenonă și cărbune activ prin agitare timp de 24h și s-a
constatat o concentrație de pitofenonă de 1,53% . Adsorbția a fost prin urmare de 98,47% ( Figura
6.15).
Cromatograma la numerele de masă m/z=256 și m/z=98 corespunzător pentru detectarea
standardului intern și respectiv clorhidratul de pitofenonă din proba (6 mg/L cărbune activ)
(proba inițială) (vezi Figura 6.16).

Figura 6.14 Cromatograma la numerele de masă m/z=256 și m/z=98 corespunzător pentru detectarea
standardului intern și respecti v a clorhidratului de pitofenonă din probă (6 mg/L clorhidrat de
pitofenonă +2.5 g cărbune activ ). Se observă că clorhidratul de pitofenonă (t= 46.91timp de retenție)
este nedetectabilă din cauza adsorbției totale pe cărbune activ

Figura 6.15 Cromatog rama CG -MS după adsorbția clorhidratul de pitofenonă pe cărbune activ

106

Figura 6.16 Cromatograma CG -MS pentru proba inițială
Cromatograma la numerele de masă m/z= 256 și m/z= 98 corespunzător pentru detectarea
standardului intern și respectiv clorhid ratul de pitofenonă din proba (6 mg/L clorhidrat de
pitofenonă +2.5 g zeolit) (vezi Figura 6.16). Și în acest caz se observă că clorhidratul de
pitofenonă este nedetectabilă (t = 46.91 timp de retenție) din cauza adsorbției totale pe zeolit.
Interpretarea rezultatelor . Liniaritatea detectorului a fost determinată prin măsurători la
6 probe de concentrații în domeniul 0 -20mg/L ( Ffigura 6.17). Și în acest caz se observă că
clorhidratul de pitofenonă este nedetectabilă (t = 46.91 timp de retenție) din cauza a dsorbției
totale pe zeolit.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22020000400006000080000100000120000140000160000180000Aria picului [u.a.]
Concentratie [mg/L]

Figura 6.17 Dreapta de etalonare determinată din aria peakurilor de clorhidrat de pitofenonă în
funcție de concentrație
Din datele experimentale s -a obținut dreapta dată de ecuația:

107
unde: A este aria cromatografică (unități arbitrare); C concentrația probei (mg/L).
Tabelul 6.4 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă studiată cu sistemul cuplat GC – SM

Volum
soluție
clorhidrat de
pitofenonă
[mL] Concentrația
inițială de
clorhidrat de
pitofenonă Concentrația
finală de
clorhidrat de
pitofenonă
măsurată Cantitate cărbune
activ Cantitate
clorhidrat de
pitofenonă
adsorbită
[mg/g]
cărbune mg/L mg/25mL mg/L mg/25mL g/25mL g/L
25 20 0,5 0 0 0,25 10 2
25 20 0,5 0 0 0,10 4 5
25 20 0,5 0 0 0,05 2 10
25 20 0,5 3,34 0,0835 0,0012 0,005 333,2

Și în acest caz se observă că clorhidratul de pitofenonă este nedetectabilă (t = 46.91 timp de
retenție) din cauza adsorbției totale pe zeolit ( Figura 6.17).
Experimentul cu cărbune activ 0,005g/L . Au fost investigate un număr de 4 probe cu
concentrații de clorhidrat de pitofenonă a câte 20 mg/L ( Tabelul 3.4). Probele au fost testate cu
sistemul cuplat Cromatograf de Gaze –Spectrometru de Masă. Proba aceasta are aceea și cantitate
de clorhidrat de pitofenonă că și proba inițială, 20 mg/L dar s -a adaugă 50 mg/L (0,05 g/L)
cărbune activ și s-a agitat 24 h și la analiză rezultă o cantitate mai mică clorhidrat de pitofenonă
decât proba martor (proba inițială). Se cal culează procentul de ad sorbție clorhidrat de
pitofenonă/cărbune activ în 24 h. Rezultatele obținute sunt în concordanță cu datele din
literatură. Chiar la sfârșit datele noastre pot fi utilizate procesul de depoluare a stațiilor de
epurare. Clorhidratul de pitofenonă se adsoarbe pe cărbune activ și este raportată la cantitatea de
cărbune activ cu care vine în contact. În 24 h are loc o adsorbție de 83,30 %.

6.8 Studiul procesului de adsorbție la concentrații mici de clorhidrat de
pitofenonă pe cărbune activ
6.8.1 Mod de lucru
Au fost investigate un număr de 6 probe rezultate din concentrații de clorhidrat de
pitofenonă de câte 0,002 mg/mL în apă. La 10 mL soluție clorhidrat de pitofenonă în apă (2
mg/L) s -a adăugat 2 mg/L cărbune activ și s -a agitat timp de 6 h. S-au prelevat pr obe de câte 1
3457 8623 C A (6.5)

108
mL din oră în oră. Probele au fost testate cu sistemul cromatograf de gaze cuplat cu
spectrometrul de masă și se determină cantitatea de clorhidrat de pitofenonă adsorbită pe cărbune
activ în timp ( Figura 6.18).

6.8.2 Interpretarea rezultate lor
Masa de clorhidrat de pitofenonă în soluție este dată de:
mVC C qt PFt  ) (0
[ mg PF/gcărbune activ ] [Hohenberg P., 1956] (6.6)

unde : qt PF – capacitatea de adsorbție de clorhidrat de pitofenonă ; C0 PF – concentrația
inițială de clorhidrat de pitofenonă ; Ct PF– concentrația finală declorhidrat de pitofenonă ;Vsol PF
– volumul soluției de clorhidrat de pitofenonă ;mcărb. activ cantitatea de cărbune activ ( Figura
6.19).

Figura 6.18 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe cărbune activ: a ) Cromatograma ionilor
totali la proba inițială 20 mg/L, clorhidrat de pitofenonă ; b) Cromatograma ionilor totali la proba
de clorhidrat de pitofenonă 20 mg/L + 50 mg cărbune activ după 24 h de adsorbție

109

Figura 6.19 a) Proba inițală 20 mg/L clorhidra t de pitofenonă; b) Proba 20 mg/L clorhidrat de
pitofenonă+ 50 mg/L cărbune activ.

Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe cărbune activ s -a pus in evidență cu ajutorul
cromatogramei ionilor totali: soluție clorhidrat de pitofenonă 2 mg/L cu adsorben t cărbune activ
după 24 h.

Tabelul 6.5 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe cărbune activ pe baza concentrației finale măsurate
prin sistemul GC -MS
Timp
adsorbție
Volum soluție a
clorhidratului
pitofenonă
[mL]
Concentrația
inițială de
clorhidrat de
pitofenonă
Concentrația
finală de
clorhidrat de
pitofenonă
Cantitate
cărbune
activ

Cantitate de
clorhidratpitofe
nonă adsorbită
cărbune

[min] mg/L % mg/L [mg/g]
0 10 0,02 105,09 2 0
60 10 0,02 76,68 2 7,60
120 10 0,02 54,08 2 7,80
180 10 0,02 37,14 2 7,75
240 10 0,02 26,01 2 7,30
300 10 0,02 20,64 2 7,80
360 10 0,02 21,03 2 7,75

110
Iar din datele experimentale ale Tabelului 6.5 s-a determinat adsorbția clorhidratului de
pitofenonă p e cărbune activ din oră în oră (F igura 6.20).

Figura 6.20 Curba de adsorbție care reprezintă concentrația de clorhidrat de pitofenonă absorbită pe
cărbune activ timp de 6h

Curba de adsorbție (figura 6.20) obținută este descrisă de ecuația de gradul II de forma:
2 12BXB XAY 
= 0,0008 ·X2+0,5215 ·X+105,09 (6.7)
unde:
Y este concentrația finală de clorhidratului de pitofenonă (în %); A, B1, B 2 parametrii curbei de
adsorbție și au valorile: A = 0,0008, B1= 0,5215, B2= 105,09;
X = concentrația de clorhidrat de pitofenonă după adsorbție; R2= 0,9558 co eficient de corelare;
N =5 numărul de puncte experimentale.

6.9 Date experimentale de adsorbție a clorhidratului de pitofenonă pe zeolit
13X
6.9.1 Mod de lucru
Probele care au fost experimentate cu zeolit au fost extrase din apă prin metoda lichid –
lichid (L-L). Extracția s -a făcut în următorul fel: s -a luat 0,5mL din proba de analizat și s -a trecut
într-un tub de 5mL. S -a adăugat standardul intern (SI) și apoi s -a adăugat 0,5mL hexan(Nc 6).
S-a făcut o agitare energică la agitatorul mecanic timp de 3 minu te, după care a fost colectat
hexan din partea superioară a probei și s -a introdus in sistemul GC -MS.
6.9.2 Interpretarea rezultatelor

111
Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe zeolit 13X (n.d. – nedeterminate) este prezentată în
Tabelul 6.6 .

Tabelul 6.6 Adsorbția clorhidratului de pitofenonă pe zeolit 13X (n.d. – nedeterminate)
Proba
cu
zeolit Cantitate
de
clorhidrat
de
pitofenonă
[mg]
Cantitate
de zeolit
[mg] Aria
clorhidrat de
pitofenonă
corectate
[u. a.] Timpul de
extracție
[min] Procentul
de
clorhidra t
de
pitofenonă
în soluție
[%] Cantitatea în
mg de
clorhidrat de
pitofenonă
adsorbită pe
1 g de zeolit
[mg/g] Observații
PF-PZ0 1 10 14962 0 100 0 Proba martor
PF-PZ2
1
10 1373,83 60 n.d 9,08 Proba după
1oră de
interațiune
PF-PZ3
1
10 1691,17 120 n.d. 8,87 Proba după
2ore de
interacțiune
PF-PZ4
1
10 4300,5 180 28,74 7,12 Proba după 3
ore de
interacțiune
PF-PZ5
1
10 3983,52 240 26,62 7,33 Proba după 4
ore de
interacțiune
PF-PZ6
1
10 2515,42 300 16,80 8,32 Proba după 5
ore de
interacțiune

Făcând referire la tabelul 6.6 la proba inițială s -a injectat 1 µL/probă, iar în cazul probelor după
adsorbție s -a injectat 2 µL. Aria standardului intern este mai mare în cazul probelor după
adsorbție, iar concentrația de clorhidrat de pitofenonă se cor ectează față de aria picului și a
Standardului Intern ( Figura 6.21).

112
Figura 6.21 Curba de adsorbție a clorhidratului de pitofenonă în funcție de timpul de interacțiune cu
adsorbantul (zeolit)

S-a obținut curba de adsorbție :
45,102 561,0 0009,02
12 X X BXB XAY
(6.8)
unde : A, B 1, B2 sunt parametrii curbei de adsorbție și au valorile : A = 0,0009, B1 = 0,561, B2 =
102,45 ; R = 0,9919 coeficientul de corelare, N = 4 numărul de puncte experimentale
(Figura 6.22).

Figura 6.22 a) CG -MS la proba inițială; b) C G-MS după 5 h de adsorbție pe zeolit

Cromatograma ionilor totali, proba inițială (0,002 mg/m L clorhidrat de pitofenonă) și
cromatograma ionilor totali de adsorbție pe zeolit (0,002 mg/mL Zeolit) după 5 h sunt analizate
mai sus.
Făcând referire la cele două studii ale procesului de adsorbție, datele conduc la concluzia
că procesul de adsorbție este guvernat atât în cazul zeolitului cât și în cazul cărbunelui activ de

113
procese care este descris ă de o funcție de gradul II. Paralelismul proceselor poate fi observat în
figura 6.23, unde sunt redate ambele funcții de adsorbție (atât pentru zeolit 13X cât și pentru
cărbune activ).
A fost testată o soluție de pitofenonă în apă de concentrație 0,002 mg/mL. S -a determinat
adsorbția pe două tipuri de substanțe: ♦Că rbune activ cu suprafața specifică: 1230m2/g; ♦Zeolit
13X cu suprafața specifică: 401,6m2/g.
Cantitatea de adsorbent(cărbune activ) este de 0,004 mg/ mL. Experimentele s -au făcut la
temperatura camerei. Pentru studiul procesului de adsorbție au fost colect ate din oră în oră, probe
de câte 1mL. Pentru analiza cantității de pitofenonă rămasă în soluție după adsorbție s -a trecut
la analiza cantității de pitofenonă din faza apoasă. Pentru aceasta s -a făcut mai întâi extracția
clorhidratului de pitofenonă prin procedeul extracție pe faza solidă . Eluția finală pe faza solidă s –
a făcut cu solvent acetonitril. S -au făcut două teste: ♦Eluție cu 0,5 mL de acetonitril; ♦Eluție cu 2
mL de acetonitril.
Rezultatele satisfăcătoare s -au obținut prin eluția cu 2mL de aceto nitril. Că urmare la
toate extracțiile s -a utilizat pentru eluția finală 2mL acetonitril.
mVC C qt PFt  ) (0
[ mg PF/gcărbune activ ] (6.9)
unde :
qt PF – capacitatea de adsorbție de clorhidrat de pitofenonă ;
C0 PF – concentrația inițială de clorh idrat de pitofenonă ;
Ct PF – concentrația finală de clorhidrat de pitofenonă ;
Vsol PF – volumul soluției de clorhidrat de pitofenonă ;
mcărb. activ – cantitatea de cărbune activ.
S-au obținut curbele (ecuațiile polinomiale de regresie) de adsorbție de forma :
𝑌=𝐴∙𝑋2+𝐵1∙𝑋+𝐵2= 0,0008 ·𝑋2+0,5215 ·𝑋+105 ,09 (6.10)
unde :
A, B 1, B2 parametrii curbei de adsorbție pe zeolit, A= 0,0008, B1 = 0,5215, B2= 105,09
R2 – 0,9919 coeficientul de corelare
A, B 1, B2 parametrii curbei de adsorbție p e cărbune activ , A= 0,0009, B1 = 0,561, B2= 102,45 ;
R2 – 0,9558 coeficientul de corelare ;
Y – cantitatea de pitofenonă rămasă în soluție ( %) ; X – timpul (minute).

114
Procesul de adsorbție este foarte similar în cele două situații (figura 6.23).În 6 ore
clorhidratul de pitofenonă în soluție a ajuns la 16,8 % din inițial, când se folosește că adsorbant
zeolit, respectiv 26,27% când se folosește că adsorbant cărbune activ.

Figura 6.23 Curbele de adsorbție rezultată reprezentând procentul rămas în instalație al
clorhidratului de pitofenonă în funcție de timpul de interacțiune cu adsorbantul pe cărbune
activ respectiv zeolit

Tabelul 6.7 Adsorbția pe cărbune activ la concentrație de 29 m3
Proba
cu
cărbune
activ
Clorhidrat
de
pitofenonă
rămasă
[g/m3] Timp de
extracție
în
[h] Aria
clorhidratului
de pitofenonă
corectată
[u.a.] Cantitatea de
clorhidratului
de pitofenonă
rămasă în
soluție
[%] Cantitatea în
mg de
clorhidratului
de pitofenonă
adsorbită pe
1 g de
cărbune activ
[mg/g] Observații
PF-PCAB0 2,00 0 40332 100 0 Proba martor
PF-PCAB1 0,5956 1 12014 29,78 7,022 Proba după 1
oră de
interacțiune
PF-PCAB2 1,2874 2 25967 64,37 3,563 Proba după 2
ore de
interacțiune
PF-PCAB3 0,6272 3 12650 31,36 6,864 Proba după 3
ore de
interacțiune
PF-PCAB4 0,4298 4 8671 21,49 7,851 Proba după 4
ore de
interacțiune
PF-PCAB5 0,5254 5 10599 26,27 7,373 Proba după 5
ore de

115

Făcând referire la tabelul 6.7, în stațiile de epurare care folosesc adsorbent pentru
înlăturarea poluanților organici, adsorbantul pr incipal este cărbunele activ sau zeolitul de 2g/m3.
Experimentul prezentat în continuare a avut în vedere s -a desfășurat cu aceste cantități de
adsorbent. Din datele experimentale s -a reprezentat cantitatea de clorhidrat de pitofenonă
rămasă, funcție de ti mpul de adsorbție, iar din grafic s -a determinat curba de adsorbție
(Figura.6.24 ).

Figura 6.24 Adsorbția pitofenonei după 4 h. A) Peak -ul de bază pentru pitofenonă (m/z=98).
B) Peak -ul de bază pentru standard intern (m/z= 256)

6.10 Separarea și ident ificare compușilor farmaceutici prin analiza Gaz
Cromatograf cuplat cu Spectrometru de masă
6.10.1 Scopul experimentului
S-au utilizat 5 compuși farmaceutici, prin procesul de adsorbție pe site moleculare și
cărbune activ dintre care doar: Pentoxifilină, Ibuprofen, Naproxen, Indometacin au fost adsorbite
în proporție de 90% prin metoda cromatografiei de gaze cuplată cu spectrometria de masă.
Condiții spectrometrice . Detecția s -a realizat cu spectrometru de masă de tip POLARIS
Q de tip Ion Trap, în următo arele condiții: ♦Modul de ionizare: Impact electronic (EI); ♦Energia
interacțiune

116
electronilor: 70 Ev; ♦Domeniul de masa baleiat : 50-650 Daltoni ; ♦Modul: full scan; ♦Cantitatea
de probă injectată : 2µL.
6.10.2 Mod de prepararea probelor
Concentrația fiecărui farmace utic se calculează: ex: 1.02 mg+100 mL apă distilată+3 mL
acetonă= 104.02 concentrația = 1,02 mg naproxen·100/ 104.02 = 0,98% (tabelul 6.8)
Descrierea adsorbantului. granulația: cărbune activ SK -4 0.250 -0.177 mm (60-80 mesh),
cărbune de lemn:1 -1,5-2 mm (18-10mesh) sită moleculară: 5A 0,125 -0,177mm(60 -80mesh), sită
moleculară 5A: 0,2 -1mm (70-18mesh), sită moleculară 5A: 0,125 -0,105mm (120-140mesh)
(Tabelul 6.9).
Derivatizare probelor . În cromatografia gazoasă pentru analiza cu precizie a compușilor
cu hidrogen activ este necesară derivatizare. În această categorie intră compușii din categoria:
alcooli, acizi, fenoli, amine, steroizi. Prin reacții de derivatizare compușii studiați devin stabili
termic și interacțiunea cu suprafețele metalice este mult mai mică. Condițiile de reacție au fost
următoarele: ♦proba de analizat se aduce la sec; ♦se adaugă reactivul de sililare; ♦proba cu
reactivul se mențin la 800C timp de 30 minute ; ♦proba se trece în izo -octan si se injectează în
sistemul GC -MS
Tabelul 6.8 Prepararea probelor
Cantitatea de adsorbent
[mg] Concentrația
compusului
farmaceutic [%] Timpul de
interacțiune
[zile]
Cărbune SK -4 10 mg 0,98 0
Cărbune SK -4 10 mg 1,32 1
Cărbune SK -4 10 mg 1,10 2
Cărbune SK -4 10 mg 0,99 3
Cărbune SK -4 10 mg 0,96 4
Cărbune l emn 10 mg 0,95 0
Cărbune lemn 10 mg 1,11 1
Cărbune lemn 10 mg 1,09 2
Cărbune lemn 10 mg 0,99 3
Cărbune lemn 10 mg 1,19 4
Sită moleculară 5A (S -4) 10 mg 1,17 0
Sită moleculară 5A (S -4) 10 mg 1,34 1
Sită moleculară 5A (S -4) 10mg 1,25 2
Sită molec ulară 5A (S -4) 10mg 1,28 3
Sită moleculară 5A (S -4) 10 mg 1,09 4

117
Cantitatea de adsorbent
[mg] Concentrația
compusului
farmaceutic [%] Timpul de
interacțiune
[zile]
Sită moleculară 5A (S -6)10 mg 1,31 0
Sită moleculară 5A (S -6)10 mg 1,34 1
Sită moleculară 5A (S -6)10 mg 1,03 2
Sită moleculară 5A (S -6)10 mg 1,24 3
Sită moleculară 5A (S -6)10 mg 1,05 4
Sită moleculară 5A (S -9)10 mg 1,31 0
Sită moleculară 5A (S -9)10 mg 1,09 1
Sită moleculară 5A (S -9)10 mg 1,08 2
Sită moleculară 5A (S -9)10 mg 1,11 3
Sită moleculară 5A (S -9)10 mg 1,05 4
Sită moleculară 5A (S -10)10 mg 0,96 0
Sită moleculară 5A (S -10)10 mg 1,01 1
Sită moleculară 5A (S -10)10 mg 1,24 2
Sită moleculară 5A (S -10)10 mg 1,10 3
Sită moleculară 5A (S -10)10 mg 1,20 4

Tabelul 6.9 Caracteristicile adsorbanților
Adsorbent Granulația [mesh] Suprafața specifică[m2/g]
Cărbune SK -4 60-80 mesh 396
Cărbune lemn 18-10 mesh 581
Sită moleculară 5A 60-80 mesh 437
Sită moleculară 5A 18-10 mesh 407,93
Sită moleculară 5A 70-18 mesh 413
Sită moleculară 5A 120-140 mesh 406

6.10.3 Rezultate experimentale
Concentrațiile compușilor se determină din ari ile cromatografice luate pe ioni
caracteristici respectiv, 160, 185, 193 și 139 pentru Ibuprofen, Naproxen, Carbamazepina și
Indometacin. Separare cromatografica este dată în Figura 6.25.

118

Figura 6.25 Separarea GC -MS a compușilor Ibuprofen, Naproxen, Car bamazepina și Indometacin sub
forma de compuși sililați (1TMS)

Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsorbție sunt date în Tabelele 6.10-6.15.
Tabelul 6.10 Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsorbție pe matricele adso rbanților
Substanță Rămas după analiză
[%] Timp de interacțiune (zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 8,53 1
Ibuprofen 0 2
Ibuprofen 0 3
Ibuprofen 0 4
Naproxen 100 0
Naproxen 6,59 1
Naproxen 0 2
Naproxen 0 3
Naproxen 0 4
Carbamazepină 100 0
Carbamaz epină 50,83 1
Carbamazepină 44,05 2
Carbamazepină 43,93 3
Carbamazepină 41,48 4
Indometacin 100 0
Indometacin 80,03 1
Indometacin 0 2
Indometacin 73,06 3
Indometacin 76,87 4

119
Tabelul 6.11 Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsor bție pe matricele adsorbanților
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 0 1
Ibuprofen 10,76 2
Ibuprofen 20,36 3
Ibuprofen 32,46 4
Naproxen 100 0
Naproxen 0 1
Naproxen 0 2
Naproxen 0 3
Naproxen 35,28 4
Carbamazepină 100 0
Carbamazepină 0 1
Carbamazepină 0 2
Carbamazepină 0 3
Carbamazepină 58,33 4
Indometacin 100 0
Indometacin 0 1
Indometacin 0 2
Indometacin 0 3
Indometacin 74,29 4

Tabelul 6.12 Rezultatele cantitative obținute din experimentel e de adsorbție pe matricele adsorbanților
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 35,17 1
Ibuprofen 33,75 2
Ibuprofen 0 3
Ibuprofen 8,80 4
Naproxen 100 0
Naproxen 0 1
Naproxen 17,83 2
Naproxen 0 3
Naproxen 13,20 4
Carbamazepină 100 0
Carbamazepină 0 1
Carbamazepină 55,81 2
Carbamazepină 0 3
Carbamazepină 0 4

120
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Indometacin 100 0
Indometacin 57,88 1
Indometacin 52,17 2
Indometacin 35,40 3
Indometacin 14,86 4

Tabelul 6.13 Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsorbție pe matricele adsorbanților
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 28,61 1
Ibuprofen 11,48 2
Ibuprofen 0 3
Ibuprofen 7,80 4
Naproxen 100 0
Naproxen 0 1
Naproxen 68,42 2
Naproxen 0 3
Naproxen 7,65 4
Carbamazepină 100 0
Carbamazepină 53,10 1
Carbamazepină 0 2
Carbamazepină 0 3
Carbamazepină 0 4
Indometacin 100 0
Indometacin 14,46 1
Indometacin 10,36 2
Indometacin 5,03 3
Indometacin 6,75 4

Tabelul 6.14 Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsorbție pe matricele adsorbanților
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 83,80 1
Ibuprofen 60,37 2
Ibuprofen 34,71 3
Ibuprofen 66,78 4
Naproxen 100 0
Naproxen 9,38 1
Naproxen 947 2
Naproxen 2,99 3

121
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Naproxen 5,51 4
Carbamazepină 100 0
Carbamazepină 0 1
Carbamazepină 0 2
Carbamazepină 0 3
Carbamazepină 0 4
Indometacin 100 0
Indometacin 62,48 1
Indometacin 0 2
Indometacin 60,63 3
Indometaci n 47,03 4

Tabelul 6.15 Rezultatele cantitative obținute din experimentele de adsorbție pe matricele adsorbanților
Substanță Rămas după analiză
% Timp de interacțiune
(zile)
Ibuprofen 100 0
Ibuprofen 27.29 1
Ibuprofen 11.89 2
Ibuprofen 9,09 3
Ibuprof en 5,17 4
Naproxen 100 0
Naproxen 16,64 1
Naproxen 7,15 2
Naproxen 7,76 3
Naproxen 0 4
Carbamazepină 100 0
Carbamazepină 27,33 1
Carbamazepină 0 2
Carbamazepină 16,37 3
Carbamazepină 16,74 4
Indometacin 100 0
Indometacin 74,32 1
Indometacin 59,94 2
Indometacin 45,14 3
Indometacin 75,83 4

Cantitățile de compus exprimate în procentele concentrației rămasă în urma interacțiunii
cu adsorbantul că o funcție de timp de interacțiune sunt prezentate în Figurile 6.26-6.31 pentru 6
tipuri de adsorbe nți (două specii de cărbune activ și patru specii de zeoliți).

122

Figura 6.26 Variația adsorbției compușilor farmaceutici în timp

Figura 6.27 Variația adsorbției compușilor farmaceutici în timp.

Figura 6.28 Variația adsorbției compușilor farmaceut ici în timp

123

Figura 6.29 Variația adsorbției compușilor farmaceutici în timp

Figura 6.30 Variația adsorbției compușilor farmaceutici în timp

Figura 6.31 Variația adsorbției compușilor farmaceutici în timp

124
6.11 Experimentări de prevenire a reziduurilor farmaceutice din mediu apos
6.11.1 Prelevarea și pregătirea probelor
Probele utilizate pentru studiu de adsorbție au fost preparate în laborator. Pentru
investigarea eficienței stației de epurare au fost luate probe de la Stația de epurare Someșeni a
Companiei de Apa Someș S.A. în punctele selectate. Probele au fost concentrate prin proceduri
lichid -lichid (L -L) [www.chromacademy.com, 2014, Juhascik M. P., 2009 ] folosind n -hexan că
fază organică. Au fost folosite un volum de 250 mL probe apoase cu (250 ng de PCB s -au
adăugat că standard intern) și 5 mL de n -hexan. După 30 min de agitare faza organică a fost
colectată și concentrată la 250 pl. Proba a fost sililată și 2 pl a fost injectat în sistemul gaz
cromatograf cuplat cu spectrom etru de masă.
Pentru a obține precizia necesară prin gaz cromatografie și analiza de spectrometrie de
masă compușii au fost derivați prin sililare [Moldovan, Z., 2002]. Compușii derivatizați sunt
stabili termic și interacțiunile cu suprafețele metalice sun t mult mai reduse. Prin procedeul de
sililare hidrogenul activ este substituit cu grupa trimetilsilil –Si (CH 3)3,.Car bunele activ s -a
utilizat (N, O – bis trimetilsilil trifluoracetamidă (BSTFA) din CF 3C formula = Nsi (CH 3)3 Osi
(CH 3)3. Condițiile de reacți e au fost următoarele: a.) Proba se prelevă la sec; b) se adaugă
reactivul de sililare; c) proba cu reactivul sunt menținute la 70 0C timp de 60 minute; d) proba
este extrasă în izo -octanși 2 pl injectat în sistemul gazcromatograf cuplat cu spectrometru de
masă. Pentru îndepărtarea compușilor organici selectați în urma proceselor de absorbție a apei
asupra unor materiale solide, au fost studiate două tipuri de cărbune activat și patru tipuri de site
moleculare .

6.11.2 Analiza prin metoda gaz cromatograf cu plat cu spectrometru de masă
Analizele au fost efectuate pe un sistem gaz cromatograf cuplat cu spectrometru de masă
(Thermo Electron Polaris Q). Spectrometrul de masă a operat în modul Electron Impact (EI) la
70 Ev. Temperatura sursei a fost de 2500C și c urentul de emisie de 300 Ma. Cromatograful în
fază gazoasă a fost echipat cu o coloană capilară HP -5MS (30 mm x 0.25 mm), cu o grosime de
film 0.25μm. Temperatura a fost programată la 900C (1 min) la 1200C la 100C/min și apoi la
2000C la 3.50C/min pe urma la 3150C la 50C/min (păstrând această temperatură timp de 11 min).
Temperatura injectorului a fost de 2500C și 2 pl de probă a fost injectată prin tehnica nedivizată,

125
cu divizarea de curgere 50 mL/min și nedivizat timp 1 min. Spectrele de masă au fost obți nute în
modul de scanare completă în intervalul de 50 -650 Daltoni.
6.12 Interpretarea rezultate experimentale
6.12.1. Adsorbția compușilor pe solide
Farmaceutice studiate în această lucrare au fost Ibuprofen, Indometacin, Naproxen și
Carbamazepină. Struct ura de bază a compușilor studiați este prezentată în Tabelul 6.17 și
spectrele lor de masă (compuși sililați) sunt prezentate în Tabelul 6.18. Pentru îndepărtarea
compușilor organici selectați din apă au fost studiate procesele de adsorbție pe unele materi ale
solide incluzând două tipuri de cărbune activat și patru tipuri de site moleculare .
Cărbunele activat a fost raportat ca adsorbant pentru îndepărtarea poluanților în
numeroase studii cu privire la compuși aromatici [Mestre A. S., 2007 ], [Tanghe T., 200 1],
[Dursun g G., 2005 ], [Hameed B. H., 2008 ], [Özkaya B., 2006 ], [Lin K., 2009] sau farmaceutici
[Yu J.G, 2014 ], [Rakić V., 201 5], [Delgado L. F., 2012 ]. Câțiva autori au raportat o formă
specială de carbon utilizat în experimente de îndepărtare [Yu J. G. , 2014 ], [Rakić V., 201 5],
[Delgado L. F., 2012 ], [Wang B., 2014 ], [Choi K. J., 2005 ], [Stavropoulos G. G., 2008].
Perioada de scoatere raportată este în principal în funcție de proprietatea fizică a materialului
(granulare, suprafețe specifice) și caracte rul hidrofob al compușilor. Compușii studiați :
denumirea compusului , structura, formula, masa moleculară (M) și numărul CAS (clasificarea
armonioasă a substanțelor) sunt prezentați în Tabelul 6.17.
Tabelul 6.17. Compușii studiați : denumirea compusului , structura, formula, masa moleculară (M) și
numărul CAS (clasificarea în catalogul Chemical Abstract a substanțelor)
Nr. Denumirea
compusului Structura Formula
moleculară Masa
moleculară CAS
1 Ibuprofen
C13H18H2 206 15687 -27-1
2 Naproxen
C14H14O3 230 22204-53-1
3 Carbamazepină
C15H12N2O 236 298-46-4

126
Nr. Denumirea
compusului Structura Formula
moleculară Masa
moleculară CAS
4 Indometacin
C19H16ClNO 4 357 53-86-1

Tabelul 6.18 Spectrul de masă a compușilor sililați (1 TMS).
Ibuprofen Naproxen Carbamazepină Indometacin
m/z I (%) m/z I (%) m/z I (%) m/z I (%)
160 100 185 100 193 100 139 100
73 89 243 74 192 21 312 37
117 37 141 45 194 18 141 32
161 33 302(M) 41 165 15 111 22
91 22 73 33 191 14 429(M) 21
115 20 170 32 166 6 73 16
263 18 115 26 73 5 158 14
234 15 153 22 164 5 314 13
145 16 287 17 139 3 431 9
205 8 254 15 100 3 173 7
278(M) 2 227 9 293 3 370 7
308(M) 0

În studiile noastre a fost selectat cărbune activat având intervalul de granulație 60 -80
mesh (Charcoal – Serviciul TL S.R.L., Milano, Italia), precum și un cărbune cu o granulațiede 10
-18 mesh (Romcarbon Buzău, România). De asemenea experimentele de îndepărtare raportate au
fost efectuate pe site moleculare (zeoliți) [Li J., 2001 ], [Damjanović L. 2010. ], [Yousef R. I.,
2011 ], [Senturk H. B., 2009 ], [Alkaram U. F., 2009 ], [Khalid M., 2004 ], [Anderson M. A.,
2000 ], [Kamble S. P., 2008]. Datorită utilizării extensive a zeoliților pentru eliminarea
contaminanților din apă s -au raportat procedurile lor de sinteză [Amrhein C., 1996 ], [Ryoo R.,
1999 ]. Rezultatele sunt în funcție de structura fizică a m aterialelor, precum și a raportului SiO 2 /
Al2O3. În studiile noastre au fost utilizate patru tipuri de site moleculare de granule 60 -80 mesh

127
(Machery Nagel, Duren, Germania, 10 -18 mesh (Carlo Erba Strumentazione Toscana, Italia), 18 –
70 mesh (Service TL SR L, Milano, Italia) și 120 -140 mesh (TL Serviciu S.RL., Milano, Italia).
Principala caracteristică a fazei solide utilizate este prezentată în Tabelul 6.19.

Tabelul 6.19 Caracteristicile de materiale adsorbante; denumire, simbol, dimensiunea porilor, granu lația,
suprafață specifică, raport molar SiO 2 / Al 2O3 și cantitatea inițială (adăugat la 100 mL apă) utilizate în
experiment
Nr. Denumire
adsorbanți –
lor selectivi Simbol Dimensiunea
porilor
(Å) Granulația
(mesh) Suprafața
specifică
(m2/g) Raport
molar
SiO 2/
Al2O3 Cantitate
inițială
(mg)

1 Cărbune
SK-4 C-1 100 60-80 396 – 10
2 Cărbune de
lemn C-2 100 18-10 581 – 10
3 Sită
moleculară S-4 5 60-80 437 0,9105 10
4 Sită
moleculară S-6 5 18-10 407 1,2578 10
5 Sită
moleculară S-9 5 70-18 413 1,1924 10
6 Sită
moleculară S-10 5 120-140 406 1,2823 10

Experimentele au fost efectuate după cum urmează. Pentru fiecare adsorbant studiat s -au
preparat soluții inițiale (probă) într -un vas Berzelius de volum de 250 mL la care s -au adăugat
100 mL de apă distilată și 1 mg din fiecare farmaceutic. De asemenea a fost pregătit eșantion
martor care conține amestecul farmaceutic în aceleași cantități, dar nu adsorbant. Amândouă,
proba și eșantion martor au fost agitate (300 rpm) la temperatura camerei timp de patru zile. La
fiecare 24 de ore s -au colectat 5 mL de probă și farmaceuticele au fost extrase prin procedee
lichid -lichid folosind 2 mL de n -hexan. Extractul final a fost adus la 0,25 mL și după derivatizare
(sililare) 2 pl a fost introdus în sistemul gaz cromatograf cup lat cu spectrometru de masă.
Cromatograma obținută cu gaz cromatograf cuplat cu spectrometru de masă pentru o probă este
prezentată în Figura 6.32.

128

Figura 6.32 Separarea prin sistemul gaz cromatograf – spectrometru de masă a compușilor ibuprofen,
naprox en, indometacin și carbamazepină sub formă sililată ( -Si(CH 3)3 -1TMS)

Pentru cuantificarea fiecărui compus s -au folosit zona maximului de bază. Rezultatele că
procente din concentrația inițială, pe șase tipuri de adsorbanți (două specii de cărbune activ și
patru specii de sită moleculară) obținuți în intervalul de patru zile sunt prezentate în tabelul 6.20.
Tabelul 6.20 Concentrația compușilor studiați (% din ziua 0) după patru zile de interacționare cu
materiale adsorbante; (n.d non determinat, LOQ limit a de cuantificare)
Compuși
farmaceutici Zi Materiale adsorbante
SK-4 C-2 M-S4 M-S6 M-S9 M-S10
Ibuprofen 0 100 100 100 100 100 100
1 8,53 n.d. 35,17 27,29 83,80 28,61
2 ≤ LOQ 10,76 33,75 11,89 60,37 11,48
3 ≤ LOQ 20,36 n.d. 9,09 34,71 n.d.
4 ≤ LOQ 32,46 8,8 5,17 66,78 7,8
Naproxen 0 100 100 100 100 100 100
1 6,59 n.d. n.d. 16,64 9,38 n.d.
2 ≤ LOQ n.d. 17,83 7,15 9,47 68,42
3 ≤ LOQ n.d. n.d. 7,76 2,99 n.d.
4 ≤ LOQ 35,28 13,20 n.d. 5,51 7,65
Carbamazepină 0 100 100 100 100 100 100

129
Compuși
farmaceutici Zi Materiale adsorbante
SK-4 C-2 M-S4 M-S6 M-S9 M-S10
1 50,83 n.d. n.d. 27,33 27,5 53,10
2 44,05 n.d. 55,81 n.d. n.d. n.d.
3 43,93 n.d. n.d. 16,37 n.d. n.d.
4 41,48 58,33 n.d. 16,74 n.d. n.d.
Indometacin 0 100 100 100 100 100 100
1 80,03 n.d. 57,88 74,32 62,48 14,46
2 n.d. n.d. 52,17 59,94 n.d. 10.36
3 73,03 n.d. 35,40 45,14 60,63 5,03
4 76,87 74,29 14,86 75,83 47,03 6,75

6.12.2 Rata de îndepărtare a farmaceuticelor în efluentul stației de epurare a apelor
uzate
Înainte de eliminarea din mediu, de obicei, în râuri, apa utilizată trebuie purifi cată. Rata
de eliminare a poluanților este un obiectiv fundamental pentru caracterizarea eficienței de
epurare a apelor uzate [Moldovan Z., 2007]. Unul dintre obiectivele prezenței lucrări este de a
determina rata de îndepărtare a unor produse farmaceutice comune ca ibuprofen, naproxen,
carbamazepină și indometacinul în etapa biologică a stației de epurare din Cluj -Napoca. Probele
au fost colectate de la influentul și efluentul de epurare din stația de epurare Someșeni.
Concentrația compusului a fost realiz ată prin procedeul lichid -lichid (folosind că solvent de
extracție n -hexan) s -a descris în experimental. Probele au fost colectate în două sezoane diferite
de precipitare: una uscată si, respectiv, una umedă. Rezultatul bun a fost obținut în perioada
uscat ă. În perioada umedă în probele de efluenți concentrația de compuși a fost sub limita de
detecție. După concentrare probele au fost sililate și analizate prin sistemul gaz cromatograf
cuplat cu spectrometru de masă. Cuantificarea a fost realizată folosind zona de compuși din
cromatogramă pe maximul de bază și prin comparații cu maximul standardului intern (PCB 30 –
2,4,6 -triclorobifenil). Cromatograma gaz cromatograf cuplat cu spectrometru de masă pentru o
probă colectată de la stațiile de epurare a apelor re ziduale este prezentat în Figura 6.33. Datele
obținute sunt prezentate în Tabelul 6.21 în medie pe trei probe. Rata de îndepărtare obținută
pentru ibuprofen pe unitate biologică a 95,15%. Valoarea este în acord cu lucrări recent publicate
pe apele rezidual e tratate în instalația pilot de spital [ Langenhoff A., 2013 ] sau în experimente

130
pentru studiul a eficienței de extracție prin tratament biologic utilizând nămolul activ la scară de
laborator [ Zupanc M., 2013 ].
Pentru compuși organici hidrofobi de tip galaxolide și tonalide, digestia biologică este
mai puțin eficientă. Pentru galaxolide rata de îndepărtare a fost de 9,01 %, iar pentru tonalide
eliminarea a fost de 30.5 4%.

Figura 6.33 Cromatogramă gaz cromatograf – spectrometru de masă pe un eșantion colectat de la
efluenții stației de epurare a apelor uzate; a) cromatogramă TIC, b) Cromatograma pe m/z = 256
(Standard intern), c) Cromatograma pe m/z = 160 (Ibuprofen)

Tabelul 6.21 Rezultatele obținute la probele de apă colectate înainte și după etapa biologică a stației de
epurare Cluj -Napoca. Nota: (*) este greutatea moleculară după sililare; (**); Limita de detecție obținută a
fost de 10 ng/l
Compus Timpul
de eluți e
(min) Greutatea
moleculară
(M) (*) Ion utilizat
pentru
cuantificare
a (m/z) Influența
concentrației
[ng/L] Efluentul
concentrației
[ng/L] Procent de
îndepărtare
[%]
Ibuprofen 15,09 278 160 245,92±13.2 11,88±1.05 95,17
Standard
Intern 18,55 256 256 1000. 00 1000.00 –
Naproxen 27,61 302 185 <LOQ (**) <LOQ n.d.
Carbamazepină 31,81 308 193 <LOQ <LOQ n.d.
Indometacin 44,87 429 139 <LOQ <LOQ n.d.

131
6.13 Concluziile c apitolului 6
 Clorhidratul de pitofenonă poate fi adsorbită din ape reziduale cu materiale por oase de tip
sită moleculară și cărbune activ. Datorită dimensiunii mici a porilor, zeolitul 13X adsoarbe o
cantitate mai mică de clorhidrat de pitofenonă decât cărbunele activ. Studiile pot continua
cu teste de adsorbție la diferite temperaturi, de asemen ea se poate evalua viteza de adsorbție
a clorhidratului de pitofenonă pe adsorbantul mai eficient, respectiv pe cărbune activ cu
experimente care urmăres c concentrația de clorhidrat de pitofenonă în timpul adsorbției pe
acest material.
 Clorhidratul de pit ofenonă poate fi adsorbit din ape reziduale cu materiale poroase de tip sită
moleculară și cărbune activ. Datorită dimensiunii mici a porilor, zeolitul 13X adsoarbe o
cantitate mai mică de clorhidrat de pitofenonă decât cărbunele activ.
 Studiile pot cont inua cu teste de adsorbție la diferite temperaturi, de asemenea se poa te
evalua viteza de adsorbție a clorhidratului de pitofenonă pe adsorbantul mai eficient,
respectiv pe cărbune activ cu experimente care urmăresc concentrația de clorhidrat de
pitofenonă în timpul adsorbției pe acest material.
 Atât cărbunele activ cât și zeolitul pot fi utili zate cu succes pentru adsorbția clorhidratului de
pitofenonă în stațiile de epurare municipale.
 Pentru o stație de epurare cu debit de 2 m3/s rezultă următoarele can tități:debit = 2m3/s
echivalent cu 2·3600 = 7.200 m3/h echivalent cu 7200·24 = 172.800 m3/zi.Dacă cantitatea
de poluant este de 1mg/m3 rezultă o cantitate necesarăde 518.400 mg de cărbune activ = 518
g/zi = 5,18 kg/10 zile = 15 kg/lună = 93 kg/6 luni.
 Din motive economice este de preferat zeolitul, preturile de cost fiind mult mai mici.
 Procesul de adsorbție pentru Ibuprofen, Naproxen, Carbamazepina și Indometacin a fost
studiat pe 6 tipuri de adsorbenți, 2 tipuri de cărbune activ și 6 tipuri de zeoliți p e o perioada
de 4 zile (96 ore).
 S-au obținut semnalele clorhidratului de pitofen onă și ale standardului intern, s -a determinat
cantitatea absorbită pe gram de zeolit.
 În toate cazurile Ibuprofenul și Naproxenul au fost adsorbi te în proporție de mai bine de 90
%. Excepție este cazul adsorbției pe cărbune activ unde Ibuprofenul este adsorbit în raport
de 80 % și N aproxenul de aproximativ 70 %. De asemenea Ibuprofenul a fost adsorbit în
proporție de numai 60 % pe zeolit SM -S9.

132
 Carbamazepina și Indometacinul au arătat un raport de adsorbție de sub 54 %. Excepție se
observă pentru Carbamazepină în cazul Zeolitului SM -S6 unde adsorbția este de
aproximativ 80 % după 4 zile, iar în cazul Indometacinului, adsorbția este de aproximativ 90
% pe adsorbent de tip SM -S10.
 Cel mai eficient adsorbent se pa re a fi zeolitul SM -S10 caz în care 3 compuși (Ibuprofen,
Naproxen, Indometacin) se adsorb în decurs de 4 zile in jur de 90 % și în tim p ce
Carbamazepina se adsoarbe î n proporție de aproximativ 50 %.
 Procesele de adsorbț ie pentru Ibuprofen, Naproxen, Indometacin și Carbamazepină au fost
studiate la șase tipuri de adsorbanți, două tipuri de cărbune activat și 6 tipuri de zeolit, pentru
o perioadă de 4 zile (96 ore).
 În toate cazurile, Ibuprofenul și Naproxenul au fost adso rbit într -o măsură mai mare de 90%.
Excepția este cazul adsorbției pe cărbune activ (C2) pe care ibuprofenul este adsorbit într -o
proporție de 80% și naproxen de aproximativ 70%. Ibuprofenul a fost adsorbit la o rată de
numai 60% pe zeolitul SM -S9.
 Carbama zepina și Idometacinul au arătat un raport de adsorbție în jur de 54%. O excepție
este observată pentru Carbamazepina pe zeolit SM -S6 în cazul în care adsorbția este de
aproximativ 80% după 4 zile, și adsorbția pentru Indometacin este de aproximativ 90% pe
adsorbant SM -S10.
 Cel mai eficient adsorbant pare, a fi, SM -S10 în care caz cei trei compuși (Ibuprofen,
Naproxen, Indometacin) sunt absorbiți în termen de 4 zile este de peste 90%, iar
Carbamazepina este absorbită într -o proporție de circa 50%. Aceste d ate sunt în acord cu
rezultatul raportat de un document recent publicat [Anderson M. A., 2000], care concluziona
că rata de retenție este în creștere pentru valori ridicate ale raportului Si/Al.
 Concentrația obținută pentru ibuprofen în influent de stațiil e de epurare din Cluj -Napoca a
fost de 245.92 ng/L și de 11,88 ng/L la efluent. Rata de eliminare pentru ibuprofen prin
stațiile de epurare d in Cluj -Napoca a fost de 95.17% , concentrați a rămasă în efluent a fost de
4,83% față de influent. Prin diluare în r âul receptor (Răul Someșul Mic cu un debit de 12
m3/s) concentrația ibuprofen este redusă la 1,98 ng/L. Pentru compușii Naproxen,
Carbamazepină și Indometacin, viteza de eliminare nu a fost calculată, deoarece
concentrațiile în probe au fost sub limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/l).

133
CAPITOLUL 7

STUDII CONEXEPE COMPUȘI FARMACEUTICI DE
TIP CLORHIDRAT DE PITOFENONĂ I NCLUS ÎN
β-CICLODEXTRINĂ

7.1 Introducere
Produsul numit Spasmalgon având ca substanță activă clorhidratul de pitofenonă, este o
combinație d e droguri și este utilizat pentru eliberarea de durere și spasme ale musculaturii
netede. Încercările de a crește cristale de clorhidrat de pitofenonă potrivite pentru analiza unui
singur cristal nu au avut succes și de aceea, s -a raportat [ Neumann M.A. , 2003], [Engel G.E.,
1999 ] structura cristalină, determinată prin difracție cu raze X în pulbere.
Mai mulți compuși de incluziune ai diferitelor ciclodextrine cu diferite molecule având
aplicații practice au fost deja raportate [ Shieh W.J., 1996 ], [Jin Z -H., 2013 ], [Szejtlij J., 1988 ],
[Bradea O ., 2012 ], [Cowins J., 2015 ], [Racz C.P., 2013 ], [Sbora R., 2015 ], [Nalawade P., 2015 ],
[Kacso I., 2010 ], [Ali S.M., 2015 ], [Ripmeester J.A., 1986 ], [Veselinovi A.M., 2015 ], [Stepniak
A., 2015 ], [C.X. de Oliveira, 2016 ], [Wulff M., 200 , [Sohajda a T., 2009 ], [Hasegawa Y, 2012 ],
[Karoyo A.H., 2013 ], [Braga S.S., 2003 ], [Chierentin L., 2014 ], [Roldán M.L, 2013 ], [Peverati
R. 2011 ], [Weigend F., 2005 ], [Gaussian 09, 2009 ], [Castro -Hermida J.A., 2004 ], [Rotich M.K.,
2003 ], [Trotta F., 2000 ], [Agrawal R., 2012 ], [Klug H.P., 1974] . Acești compuși de incluziune au
fost preparați prin metodele stabilite (măcinare, coprecipitare și liofilizare) și au fost investigați
prin: FTIR – spectroscopie în infraroșu cu transformata Fourier, X- ray-metode de difracție,
microscopie de scanare electronică –SEM, spectroscopie rezonanță magnetică nucleară SS -RMN
(spectrele RMN în fază solidă), DSC -calorimetrie cu scanare diferențială și DFT – Teorie
densitate funcțională, adică modelare moleculară.
Compuși de incluziune moleculară ai β -ciclodextrinei cu besilat de am lodipină s -au
obținut prin diferite metode de preparare: măcinare , coprecipitare și uscare prin congelare.
Compușii astfel obținuți au fost investigați prin spectroscopie FTIR, metoda de difracție cu raze

134
X și DFT modelare moleculară arătând arhitectura spațială a compusului de incluziune
[Vainstein B.K., 1989 ]. Complecși de incluziune ai β -sitosterol și β -ciclodextrină preparați prin
tehnica liofilizare s -au caracterizat prin DSC, spectr oscopie și scanare microscopie electronică
FTIR indicând formarea unui complex cristalin (SEM) [ Cowins J., 2015 ]. Includerea de acid α
lipoic în β -ciclodextrină (β -CD) poate îmbunătăți utilizarea sa medicinală în administrarea orală.
Diferite metode de pre parare au fost folosite pentru a se obține un acid -β-ciclodextrina -clatrat -α
lipoic precum și a caracteristicilor fizico -chimice și interacțiunile prezente în acest compus.
Amestecuri fizice și compuși de incluziune prin pulverizare uscată s -au preparat și
caracterizat folosind tehnici spectroscopice, DSC și studii XRD. Din solubilitatea de fază și
studiile de dizolvare s -a constatat că, M -β-ciclodextrină îmbunătățește semnificativ solubilitatea
luteinei [ Nalawade P, 2015 ]. Compușii de incluziune obținuți d e vitamina B10 și β ciclodextrină
au fost caracterizați prin difracție cu raze X, DSC, și spectroscopia FTIR; modelele de difracție
cu raze X demonstrează formarea compusului de incluziune, în special pentru produsul liofilizat
unde predomină faza amorfado mină [ Kacso I., 2010 ]. A fost studiată completarea clorhidratului
morniflumat cu β -ciclodextrină în soluție apoasă. Modelele de calcul obținute prin mecanica
moleculară și dinamica moleculară au fost analizate pentru precizia lor atomică. Rezultatele
demon strează că compararea intensității calculate și experimentale este un criteriu bun pentru a
determina precizia structurii complexelor CD [ Ali S.M., 2015 ].
A fost raportat un studiu teoretic al complecșilor de incluziune ai Praziquantel și β –
ciclodextrinei în apă lichidă prin simulări Monte Carlo [ C.X. de Oliveira, 2016 ]. Diferite
dispersii solide de α -, β- și γ-ciclodextrină în PEG 6000, cu și fără adaos de 5% w/w indometacin
au fost preparate prin metoda topirii folosind componentele originale. Probele au fost investigate
prin 13C RMN în stare solidă, și interacțiunile dintre droguri și ciclodextrine au fost evaluate
[Wulff M., 2002 ]. Formarea complecșilor de incluziune a aspartam (invitat) și diferite
ciclodextrine (gazdă) au fost examinate cu ajutorul ti trare RMN și modelare moleculară
demonstrând că inelul aromatic al oaspetelui intră în capătul mai lat al cavității gazdă [Sohajda a
T., 2009]. Dinamica moleculară ale unui complex de incluziune polianilină/ -β ciclodextrină și
relația acesteia cu proprietăț i optice au fost investigate folosind înaltă rezoluție pe stare solidă
13C rezonanță magnetică nucleară (RMN) și spectroscopia de absorbție optică [ Hasegawa Y.,
2012 ]. Caracterizarea structurală și proprietățile dinamice ale complecșilor de incluziune în s tare
solidă (ICS) formate între β -ciclodextrină (gazdă) și acid perfluorooctanoic au fost investigate

135
prin spectroscopie 13C RMN [ Karoyo A.H., 2013 ]. Un complex de incluziune cristalin a fost
izolat din reacția β ciclodextrină cu S -apos (+) – ibuprofen (S -Ibu). Existența unui complex de
incluziune adevărată în stare solidă a fost confirmată printr -o combinație de difracție cu raze X
(XRD), difracție cu raze X cu cristal unic, analiză termogravimetrică (TGA), FTIR și
spectroscopie 13C CP MAS RMN [ Braga S.S., 2003 ].S-au studiat și caracterizat prin
spectroscopie în infraroșu și Raman în două soluții solide și apoase. Metoda DFT arată că trei
zwitterioni stabili există pentru molecula de clorhidrat pitofenonă fiind stabiliți teoretic în soluție
apoasă și că, pr obabil, aceste forme sunt prezente în soluțiile apoase [ Roldán M.L., 2013 ].
Scopul acestei lucrări a fost de a prepara compuși de incluziune ai clorhidratului de pitofenonă
cu β-ciclodextrină prin coprecipitare și liofilizare și de a le caracteriza prin fo losirea de difracție
de raze X pe pulberii, spectroscopie in infraroșu cu transformata Fourier, spectroscopie de
rezonanț ă magnetică nucleară, calorimetrie cu scanare diferențială, microscopie de scanare
electronică si teoria densității funcțională, adică modelare moleculară [Popeneciu H., 2016].

7.2 Metode și materiale
Structura moleculară a clorhidratului de pitofe nonă este prezentată în Figura 7 .1.

Figura 7.1 Structura moleculară a 2 – [4-(2-piperidin -1-il etoxi) benzil] benzoat (clorhidrat
depitofeno nă)

Ciclodextrinele sunt enzime modificate formate prin acțiunea enzimei glycosyltransferase
la amidon. Trei ciclodextrine sunt formate în mod tipic: alfa, beta, γ -ciclodextrine care conțin
respectiv 6, 7 și 8 α -1,4 monomeri de glucoză legată. Ciclodextr inele sunt în formă de inel sau de
molecule torus și posedă o cavitate hidrofobă și un exterior hidrofil.

136

Figura 7 .2 Structura chimică a β –cyclodextrinei
Caracterul hidrofob al cavității permite ciclodextrinei să se asocieze cu molecule non
organice polare sau porțiuni ale moleculelor organice pentru a forma complecși de incluziune.
De asemenea, este posibil că unele molecule organice și unele săruri anorganice să interacționeze
cu gruparea hidroxil a ciclodextrinei [ Shieh W.J., 1996 ].

7.3 Condiții experimentale
Am decis să utilizăm β – cyclodextrină, deoarece este foarte ieftin, destul de solubil în apă
și dimensiunile sale geometrice pot găzdui molecule oaspete, cum ar fi clorhidrat pitofenonă
(Figura 7.2).
7.3.1 Difracția de raze X pe pulberi
Difra ctogramelepe pulberi s -au colectat î n domeniu unghiular 2θ = 3.5 -40° cu un
difractometrul Bruker -D8-Advance, folosind radiație Cu Kα 1 (λ = 1.5406 Ǻ) (40 Kv; 40 Ma).
Pentru a crește rezoluția, un monocromator Ge 111 a fost utilizat pentru a elimina radiații
CuKα2. Colectarea datelor sa realizat cu pachetul de program DIFFRAC plus XRD Commander ,
la temperatura camerei. Modul de scanare a fost realizată cu un pas de 0.010 la o rată de 1 pas/s.
Probele au fost ușor de mojarate într -un mojar de agat pentru a co ntrola dimensiunea de cristale
și pentru a minimiza efectele de orientare preferate.

7.3.1.1 Interpretarea rezultatelor în Difracție de raze -X
Difractogramele clorhidratului de pitofenonă , β- cyclodextrină și ale compușilor de
incluziune obținuți prin co precipitareși liofiliz are sunt prezentate în figura. 7 .3.
Se poate observa că difractogramele de difracție cu raze X pentru produșii obținuți prin
coprecipitare și liofilizare sunt diferite în comparație cu difractogramele de compuși de pornire,
se obțin a cei compuși de incluziune. Cele mai importante reflecții care apar pentru clorhidratului

137
de pitofenonă – β- cyclodextrină nu fac parte din β -CD, nici pentru clorhidratului de pitofenonă .
Aceste reflecții apar la următoarele unghiuri (2θ0): 4.700, 4.940, 5.870, 7.310, 9.440, 9.880 și
14.940. Mărimea cristalitelor a fost evaluată utilizând relația Scherrer [ Klug H.P., 1974 ]. Am
obținut pentru dimensiunile cristalitelor D = 300 Å pentru clorhidratul de pitofenonă – β-
cyclodextrină în timp ce dimensiunea crist alitelor pentru β-cyclodextrină sunt D = 1200 Å și
pentru clorhidratului de pitofenonă sunt D = 1300 Å. Este confirmat caracterul amorf al
produsului liofilizat și, de asemenea, caracterul parțial amorf pentru produsul co -precipitat.

Figura 7.3 Difracto gramele pulberilor de clorhidratului de pitofenonă ,de β – cyclodextrină și ale
compușilor de incluziune obținuți coprecipitare (co) și liofilizare(fd)

7.3.2 Analiza prin calorimetrie cu scanare diferențială
Termogramele DSC au fost înregistrate cu un calo rimetru Shimadzu cu scanare
diferențială DSC 60 prin încălzirea a 1.5 mg de probă de la temperatura camerei până la 4000 C,
într-o cutie de aluminiu ondulată, sub curent flux de azot, viteza de încălzire fiind 10 0C/min.
Pentru colectarea datelor au fost ut ilizat Shimadzu TA -WS60 și softwar -ul TA 60 2.1.

7.3.2.1 Rezultate și concluzii în Calorimetrie cu scanare diferențială
Termogramele DSC ale clorhidratului pur de pitofenonă, respectiv de β -ciclodextrină și a
compușilor de incluziune clorhidrat de pitofen onă–β-ciclodextri nă, sunt prezentate în Figura. 7 .4.

138
Curba DSC a β -ciclodextrinei dezvăluie un semnal endoterm larg între 74 -1180C, cu ΔH = 190
Kj/mol, care corespunde la pierderea moleculelor de apă existente că umiditate reziduală, precum
și acelea care sunt incluse în cavitate [ Castro -Hermida J.A., 2004 ], [Rotich M.K., 2003]. Din
2900C apare topirea urmată de descompunerea compusului [ Szejtlij J., 1988 ], [Trotta F., 2000].
Curba DSC a clorhidratului de pitofenonă prezintă un vârf endotermic ascuțit la 17 1.60C,
cu ΔH = 117.7 kJ/mol, corespunzând topirii medicamentului, compusul prezintă stabilitate
termică până la 2300C, când începe degradarea.
În cazul coprecipitări și liofilizări compușilor clorhidratului de pitofenonă – β-
ciclodextrină, dispariția vârf ului endotermic de deshidratare al β -ciclodextrinei și vârfului de
topire al clorhidratului de pitofenonă au fost observate. Aceste fapte sunt indicații pentru apariția
procesului de incluziune între clorhidratul de pitofenonă și β -ciclodextrină [Klug H.P. , 1974 ].

Figura 7.4 Curbele DSC ale clorhidrat de pitofenonă, de β -ciclodextrină și a compușilor de incluziune
obținuți prin metode de uscare co precipitare și liofilizare

7.3.3 Spectroscopie de rezonanț ă magnetică nucleară pe solide .
Spectrele 13C RMN pe solide au fost obținute pe un spectrometru Bruker Avance III 500
MHz -alezaj larg RMN operând la temperatura camerei, folosind un cap de sondă 4 mm CP –
MAS. RAMP spectrul standard CP -MAS au fost achiziționate de la frecvența de filare de 14
kHz, 2 ms t imp de contact CP, de mare putere (100 kHz) protoni de cuplare sub TPPM,
întârziere de recirculare a 5S de medie 1200 tranzitorii pentru clorhidrat de pitofenonă și β –

139
ciclodextrină, și 15.500 tranzitorii pentru clorhidrat de pitofenonă -β-ciclodextrină. Spe ctrele
înregistrate sunt calibrate în raport cu linia CH 3 în TMS (tetrametilsilan), printr -o procedură
indirectă care folosește forma α de L -Glicina că standard extern (C – O Glycine la 176.5 ppm).

7.3.3.1 Interpretarea rezultatelor spectroscopiei de rezon anță magnetică nucleară
Spectrele 13C CP -MAS RMN pe solide ale clorhidratului de pitofenonă, β -cyclodextrină
și acei doi compuși ai clorhidrat de pitofenonă –β-cyclodextrină, obținuți prin tehnici de
coprecipitare (co) și liofilizare (fd) sunt prezentate în Figura 7.5. Compusul clorhidrat de
pitofenonă –β-ciclodextrină obținut prin coprecipitare ( Figura. 7.5.c) este un amestec de fază
amorfă și cristalină în timp ce cea obținută prin liofilizare este una amorfă ( Figura 7.5.d). În
ciuda caracterului amorf al s pectrelor, diferența cea mai evidentă observată între starea liberă și
starea complexată a clorhidratului de pitofenonă, este deplasarea liniei situată la 66.1 ppm în
spectrul clorhidrat de pitofenonă, marcat cu linii negre în spectrele RMN ( Figura 7.5b, 7.5c,
7.5d) aceasta indicând un mediu chimic diferit pentru atomul C16 corespunzător pitofenonei și
posibilitatea formării compușilor de incluziune.

7.3.4 Spectroscopie în infraroșu cu Transformata Fourier
Spectrele FTIR au fost înregistrate în intervalul spectral 4000 – 400 cm-1 cu o rezoluție de
4 cm-1 cu JASCO 6100 FTIR prin utilizarea tehnicii pelete de Br; spectrele au fost prelucrate cu
software -ul de analiză spectrală.

7.3.4.1 Interpretarea rezultatelor în Spectroscopie în infraroșu cu Transformata
Fourier
În Figura. 7.6 A și B sunt prezentate spectrele FTIR ale clorhidratului de pitofenonă, de
β-ciclodextrină și ale compușilor de incluziune obținuți prin coprecipitare și liofilizare.

140

Figura 7 .5 Spectrele 13C CP -MAS RMN de: a) β -cyclodextrină, b) clorhidratului de pitofenonă, c)
clorhidrat de pitofenonă –β-cyclodextrină (co -precipitare), d) clorhidrat de pitofenonă –β-cyclodextrină
(liofilizare). În figura medalion sunt liniile corespunzătoare din clorhidratului de pitofenonă din
domeniul 110 – 200 ppm. Benzile laterale sunt marcate prin asteriscuri

141

Figura 7.6A Spectrele FTIR ale clorhidratului de pitofenonă, β -cyclodextrină, ale compușilor
de incluziune clorhidrat de pitofenonă –β cyclodextrină obținute prin metode de co precipitare
și prin lio filizare , 4000 -400 cm-1 domeniu spectral

Figura 7.6B Spectrele FTIR ale clorhidratului de pitofenonă, β -cyclodextrină, ale compușilor de
incluziune clorhidrat de pitofenonă –β ciclodextrină obținute prin metode de coprecipitare și prin
liofilizare, 18 50-1550 cm-1 domeniu spectral

Se poate concluziona (F igura 5.6B ) că frecvența de vibrație v (C = O) situată la ~ 1721 cm-1 nu
este deplasată prin complexare, în timp ce modul vibrațional ν (COO -)de la 1679 cm-1 este

142
deplasat la 1658 cm-1 prin complexare cu β-cyclodextrină . Acesta este un indiciu al formării
compusului de incluziune, atât prin coprecipitare și prin procese de liofilizare.

7.3.5 Microscopie de scanare electronică
SEM a fost realizat pe un UHR -SEM HITACHI 8230. Probele au fost picurate și
distribuite uniform pe plachete de siliciu. Avantajul măsurătorilor este rezoluție ridicată care nu
distruge probe și se extrage pe suprafață reală. Probele au fost analizate în starea lor naturală,
fără acoperire cu stratul conductor. Analizele SEM sunt e fectuate în vid. Avantajele EDX (EDS)
spectroscopie de raze X: x Max au fost realizate cu 80 mm2 tip de instrument SDD Oxford (siliciu
detector deplasare). S -au folosit de tensiune 15 kV, vid mai mare sau egal ≥10-4, utilizarea de
electroni secundari de imag ini: au fost folosiți.

7.3.5.1 Rezultate și concluzii în Microscopia de scanare electronică
Imaginile SEM ale clorhidratului de pitofenonă, β -ciclodextrină și ale compușilor de
incluziune clorhidrat de pitofenonă –β-ciclodextrină obținute prin metode de co precipitareși
liofili zare sunt prezentate în Figura 7 .7 A-D.
Pe imaginile microscopie de scanare electronică de aceeași mărime se poate observa că
dimensiunile cristalitelor sunt diferite pentru substanțele pure (substanțe cristaline) și pentru
compușii de incluziune .

A β-cyclodextrină
B Clorhidrat de pitofenonă

143

C 1:1 compuși de incluziune (co-precipitare)
D 1:1 compuși de incluziune (liofilizare)
Figura 7.7 A-D Microfotografii: prin scanarea de electroni A – β-cyclodextrină , B – Clorhidrat de
pitofenonă , C 1:1compusul de incluziune, (co precipitare), și D 1:1 compuși de incluziune (liofilizare)

7.3.6 Modelare moleculară. Teoria densității funcțională
Optimizarea geometriei și calculele de frecventa pentru β-ciclodextrină , molecule
clorhidrat de pitofenonă și compusul lor gazdă -oaspete au fost efectuate în fază gazoasă la
nivelul teoriei densității funcțională , având în vedere M11 [ Peverati R., 2011 ] corelarea de
schimb împreună cu def2 -SVP [ Weigend F., 2005 ] au fost implementate în pachetul de p rograme
mod Gaussian 09 [ Gaussian 09, 2009 ]. Nici un număr de undă negativ nu s -a obținut pentru toate
cele trei cazuri, dovedind că adevăratul minim al potențialilor suprafețelor de energie a fost găsit
în optimizare.

7.3.6.1 Concluzii în tehnici de mode lare moleculară
Geometria de echilibru a clorhidratului de pitofenonă, β -cyclodextrină, complexul
supramolecular gazda -oaspete a fost obținut la nivelul teoriei densității funcțională folosind M11
[R. Peverati, 2011] de schimb de corespondență funcțională, având în vedere setul de bază def2 –
TZVP [ Weigend F., 2005 ] pus în aplicare în pachetul Gaussian09 programul de chimie cuantică
[Gaussian 09, 2009 ]. Configurația geometria a compusului de incluziune clorhidrat de
pitofenonă – β-cyclodextrină poate fi privit ă din două puncte de vedere: vedere laterală și vedere
de jos, a se vedea figura. 7 8A și respectiv B .

144

Figura 7.8A Vedere laterală a compusului de incluziune clorhidrat de pitofenonă –β-ciclodextrină

Figura 7.8B Vedere din partea inferioară a compusu lui de incluziune clorhidrat de pitofenonă –β-
ciclodextrină

Pentru a estima efectele termodinamice pe procesul de incluziune a fost efectuată în
continuare o analiză modul normal pentru a calcula energia liberă Gibbs. Acest calcul a fost
posibil să se fac ă numai prin utilizarea dimensiuni mai mici def2 -SVPP [ Weigend F., 2005 ] din
setul de bază. Prin urmare, calculul energiei de interacțiune intermoleculară a fost efectuat
utilizând ambele seturi de bază mici și mai mari.
Energia de interacțiune intermolecu lară obținută la nivelul M11 / def2 -SVPP al teoriei
este -61.41 kcal / mol, în timp ce valoarea similară obținută cu metoda M11 / def2 -TZVP este de
-41.87 kcal/mol. După cum putem vedea, cu creșterea dimensiunii setului de bază energia de
interacțiune inte rmoleculară scădea drastic. Pentru a ține seama de efectele termodinamice, am
calculat, de asemenea, energia liberă Gibbs având în vedere nivelul / def2 -SVPP M11 al teoriei.

145
Pentru această valoare s -au obținut -6.36 kcal/mol prezentând un proces complexare spontan, dar
ar trebui să fie acceptată cu anumite rezerve datorită efectelor dimensiunii de bază. Pe de altă
parte, este important să se cunoască efectele care pot împiedica complexarea. În acest sens, am
calculat energia de deformare, care este diferenț a de energie dintre valorile energetice ale
elementelor constitutive moleculare obținute la configurația geometriei de echilibru în cazuri
izolate și complexe. Energia de deformare a β -CD este de 29.28 kcal /mol pentru M11 caz / def2 –
SVPP și respectiv de 1 9.67 kcal/mol pentru M11 / def2 -TZVP. Valorile similare pentru
clorhidrat de pitofenonă sunt 6.04 kcal/mol pentru cazul M11 / def2 -SVPP și respectiv 2.81
kcal/mol pentru M11 / def2 -TZVP. Se poate observa că procesul de incluziune induce, de
asemenea, o def ormare puternică a cavității β -cyclodextrină , în timp ce cea a clorhidrat de
pitofenonă este relativ mică. O altă caracteristică interesantă a complexării este că molecula
clorhidrat de pitofenonă face doar două legături de hidrogen cu grupările OH ale β –
cyclodextrinei , cea mai mare parte a interacțiunii este dată de contribuția pe termen lung a
forțelor de dispersie. Totodată deplasarea liniei în spectrele spectroscopiei de rezonanță
magnetică nucleară pentru atomul de carbon C16 poate fi indusă prin una d in legăturile de
hidrogen realizate de atomul O13 cu o grupare OH din partea de jos a β -cyclodextrinei .

7.4 Concluziile capitolului 7
S-au preparat compușii de incluziune ai clorhidrat de pitofenonă cu β-ciclodextrină prin
coprecipitareși prin liofilizare . S-au caracterizat în fază solidă prin difracție cu raze X,
calorimetrie cu scanare diferențială, Transformata Fourier, spectroscopie în infraroșu,
spectroscopie rezonanța magnetică nucleară, microscopie de scanare electronic și modelare
moleculară. Difra cție a razelor X arată un compus în stare amorfă dacă este obținut prin
liofilizare. Prin coprecipitares -a obținut un compus parțial amorf cu o fază importantă cristalină.
Curbele calorimetriei cu scanare diferențială indică formarea de compuși diferiți fa ță de
reactanții de început.
Spectroscopia in infraroșu indică implicarea grupului COO- în procesul complexare.
Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară indică formarea unui compus amorf (cele
obținute prin liofilizare) și un compus parțial cristalin (cele obținute prin coprecipitare) cu
posibilitatea formării compușilor de incluziune (o linie shiftată de clorhidrat de pitofenonă în
Spectrele 13C CP – MAS a noilor compuși în comparație cu spectrul clorhidratului de pitofenonă).

146
Pe baza rezultatelor dif racției cu raze X și spectroscopiei de rezonanță magnetică nucleară,
compușii astfel obținuți (prin coprecipitare și liofilizare) au caracter amorf și respectiv parțial
amorf. Există indicii că difractogramele compușilor de incluziune obținuți prin coprec ipitaresunt
diferite față de cele de pornire. Tehnica teoriei densității funcțională de modelare moleculară dă
arhitectura spațială a compusului de incluziune.

147
CONCLUZII

 S-au obținut trei forme solide noi prin experimentele de cristalizare paralelă.
 S-a determinat, prin difracție de raze X, structura cristalinǎ completǎ pentru forma de
pornire a medicamentului clorhidrat de pitofenonă, astfel : sistemul cristalografic,
parametrii celulei elementare, grupul spațial, pozițiile atomilor în celula elementarǎ din
care rezultă și : distanțele dintre atomi, unghiurile de legăturǎ, legǎturile de hidrogen.
 Compusul C11H16O4P1S2N1 cristalizează în sistemul monoclinic, prezentând grupul
spațial P21/c și urmă torii parametrii celulei elementare: a [Å]: 9.29217, b [Å]: 11.87197,
c [Å]: 14.26229, α [o]: 90, β [o]: 107.7514, γ [o]: 90.
 Compusul C12H18O4P1S2N1 cristalizează în sistemul triclinic, prezentând grupul spaț ial
P-1, și urmă torii parametrii celulei elementare: a [Å]: 7.4469(4), b [Å]: 10.9588, c [Å]:
11.0534, α [o]: 112.166, β [o]: 97.291 ,γ [o]: 102.556.
 S-a determinat prin spectrometrie de masă, pe baza înregistrării și interpretării spectrelor
de masă, pentru clorhidratul de pitofenonă: masa moleculară, formula moleculară,
structura moleculară.
 S-a încercat determinarea concentrației de clorhidrat de pitofenonă din apa răului Someș.
 În probele de apă analizate nu a fost găsit clorhidrat de pitofenonă.
 Pentru poluanții de tipul compușilor farmaceutici s -au pus la punct metode de depoluare.
 Clorhidratul de pit ofenonă poate fi adsorbit din ape reziduale cu materiale poroase de tip
sită moleculară și cărbune activ. Datorită dimensiunii mici a porilor, zeolitul 13X
adsoarbe o cantitate mai mică de clorhidrat de pitofenonă decât cărbunele activ.
 Studiile pot conti nua cu teste de adsorbție la diferite temperaturi, de asemenea, se poate
evalua viteza de adsorbție a clorhidrat de pitofenonă pe adsorbantul mai eficient,
respectiv pe cărbune activ cu experimente care urmăresc concentrația de clorhidrat de
pitofenonă în timpul adsorbției pe acest material.
 Atât cărbunele activ cât și zeolitul pot fi utilizate cu succes pentru adsorbția clorhidratului
de pitofenonă în stațiile de epurare municipale.
 Pentru o stație de epurare cu debit de 2m3/s rezultă următoarele cant ități:debit = 2m3/s
echivalent cu 2·3600 = 7.200m3/h echivalent cu 7200·24 = 172.800m3/zi .

148
 Dacă cantitatea de poluant este de 1mg/m3 rezultă o cantitate necesarăde 518.400mg de
cărbune activ = 518 g/zi = 5,18 kg/10 zile = 15 kg/lună = 93 kg/6 luni.
 Din m otive economice este de preferat zeolitul, preturile de cost fiind mult mai mici.
 Procesul de adsorbție pentru Ibuprofen, Naproxen, Carbamazepina și Indometacin a fost
studiat pe 6 tipuri de adsorbenți, 2 tipuri de cărbune activ și 6 tipuri de zeoliți pe o
perioada de 4 zile (96 ore).
 În toate cazurile Ibuprofenul și Naproxenul au fost adsorbite în proporție de mai bine de
90 %. Excepție este cazul adsorbției pe cărbune activ unde Ibuprofenul este adsorbit în
raport de 80 % și Naproxenul de aproximativ 70 %. De asemenea Ibuprofenul a fost
adsorbit în proporție de numai 60 % pe zeolit SM -S9.
 Carbamazepina și Indometacinul au arătat un raport de adsorbție de sub 54 %. Excepție
se observă pentru Carbamazepină în cazul zeolitului SM -S6 unde adsorbția este de
aproximativ 80 % după 4 zile, iar în cazul Indometacinului, adsorbția este de aproximativ
90 % pe adsorbent de tip SM -S10.
 Cel mai eficient adsorbent se pare a fi zeolitul SM -S10 caz în care 3 compuși (Ibuprofen,
Naproxen, Indometacin) se adsorb în decurs de 4 zile î n jur de 90 % și în timp ce
carbamazepina se adsoarbe în proporție de aproximativ 50 %.
 Procesele de adsorbție pentru Ibuprofen, Naproxen, Indometacin și Carbamazepină au
fost studiate la șase tipuri de adsorbanți, două tipuri de cărbune activat și 6 tipuri de
zeolit, pentru o perioadă de 4 zile (96 ore).
 În toate cazurile, Ibuprofenul și Naproxenul au fost adsorbite într -o măsură mai mare de
90%. Excepția este cazul adsorbției pe cărbune de lemn activ (C2) pe care Ibuprofenul
este adsorbit într -o proporție de 80% și Naproxen de aproximativ 70%. Ibuprofenul a fost
adsorbit la o rată de numai 60% pe zeolitul SM -S9.
 Carbamazepina și Indometacinul au arătat un raport de adsorbție în jur de 54%. O
excepție este observată pentru Carbamazepina pe zeolit SM-S6 în cazul în care adsorbția
este de aproximativ 80 % după 4 zile, și adsorbția pentru Indometacin este de
aproximativ 90% pe adsorbant -SM S10.
 Cel mai eficient adsorbant pare pe zeoliți SM -S10 în care caz cei trei compuși (Ibuprofen,
Naproxen, Indomet acin) sunt absorbiți în termen de 4 zile este de peste 90%, iar
Carbamazepina este absorbită într -o proporție de circa 50 %. Aceste date sunt în acord cu

149
rezultatul raportat de un document recent publicat [ Anderson M. A., 2000 ], care
concluziona că rata de retenție este în creștere pentru valori ridicate ale raportului Si/Al.
 Cantitatea obținută pentru Ibuprofen în influentul de la stațiile de epurare din Cluj –
Napoca a fost de 245.92 ng/L și de 11,88 ng/L la efluent. Rata de eliminare pentru
Ibuprofen prin stațiile de epurare din Cluj -Napoca a fost de 95.17%. De aceea,
concentrația compusului în efluent a fost de 4,83 % față de influent. Prin diluare în râul
receptor (Raul Someșul Mic cu un debit de 12 m3/s) concentrați a Ibuprofen este redusă la
1,98 ng/L. P entru compușii Naproxen, Carbamazepină și Indometacin, viteza de
eliminare nu a fost calculată, deoarece concentrațiile au fost sub limita de cuantificare
(LOQ = 10 ng/l).
 S-au preparat compuși de incluziune ai clorhidrat de pitofenonă cu β-ciclodextrină pr in
coprecipitare și prin liofilizare. S -au caracterizat în fază solidă prin difracție cu raze X,
calorimetrie cu scanare diferențială, spectroscopie in infraroșu cu transformata Fourier,
spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară, microscopie de scanare electronic și
modelare moleculară. Difracție a razelor X arată un compus în stare amorfă dacă este
obținut prin liofilizare. Prin coprecipitares -a obținut un compus parțial amorf cu o fază
importantă cristalină. Curbele calorimetriei cu scanare diferenția lă indică formarea de
compuși diferiți față de reactanții de început.
 Spectroscopia în infraroșu indică implicarea grupului COO- în procesul de complexare.
 Spectroscopia de rezonanță indică formarea unui compus amorf (cele obținute prin
liofilizare) și un compus parțial cristalin (cele obținute prin co -precipitare) cu
posibilitatea formării compușilor de incluziune (o linie shiftată de clorhidrat de
pitofenonă în Spectrele 13C CP – MAS a noilor compuși în comparație cu spectrul
clorhidratului de pitofenonă) . Pe baza rezultatelor difracție cu raze X și spectroscopiei de
rezonanță, compușii astfel obținuți (prin coprecipitare și liofilizare) sunt amorf și parțial
amorf. Există indicii că difractogramele de difracție de raze X a compușilor de incluziune
obținuț i prin coprecipitare sunt diferite față de cele de pornire. Tehnica teoriei densității
funcțională de modelare moleculară dă arhitectura spațială a compusului de incluziune.

150
BIBLIOGRAFIE

AgrawalR. and V. Gupta Cyclodextrins , A Review on Pharmaceutical A pplication for Drug
Delivery Cyclodextrins , IJPFR , Jan-Mar, Vol. 2(1), p.95, 2012
Al Khateeb L.A., Almotiry S., Salam A., Adsorbption of pharmaceutical onto graphene
nanoplatelets, J. Chem. Eng., .vol. 248, p. 191 -199, 2014
AliI., Asim M., Khan T. A., Low cost adsorbents for the removal of organic pollutants from
wastewater , J. Environ. Manag.,vol. 113, p. 170 -183, 2012
Ali S. M., S. Shamim, Analysis of computational mod els of β -cyclodextrin complexes: structural
studies of morniflumate hydrochloride and β -cyclodextrin complex in aqueous solution by
quantitative ROESY analysis, J Incl. Phenom Macrocycl Chem, vol. 83, p. 19, 2015
Alkaram U. F., Muchlis A. A., Al -Dujaili A. H., The removal of phenol from aqueous solutions
by adsorption using surfactant -modified bentonite and kaolinite, J. Hazard. Mater., vol. 169,
p. 324, 2009
Anderson M. A., Removal of MTBE and Ot her Organic Contaminants from Water by Sorption
to High Silica Zeolites , Environ. Sci. Technol., vol. 34, p. 725, 2000
Al-Khateeb L. A., Almotiry S., Salam M. A., Adsorption of pharmaceutical pollutants onto
graphene nanoplatelets, Chem. Eng. J.,vol. 2 48, p. 191 -199, 2014
Amrhein C., Haghnia G. H., Kim T S., Mosher P. A., Gagajena, R. C., Synthesis and properties
of zeolites from Coal Fly Ash, Environ . Sci. Technol ., vol. 30(3), p. 735 -742, 1996
Bhatnagara A., M. Sillanpa M., Utilization of agro -indus trial and municipal waste materials as
potential adsorbents for water treatment A review , J. Chem. Eng., vol. 157 p. 277 –296,
2010
Bond AD , What is a co -crystal?, Cryst Eng Comm , vol. 9 p. 833 -834, 2007
Bradea O., I. Kacso, G. Borodi, A. Bende and I. Bratu, Complexation of AmLodipine Besylate
with β-Cyclodextrin, Acta Chim. Slov. ,vol. 59,p. 18, 2012
Braga S. S., I. S. Goncalves, E. Herdtweck and Jos é J. C. Teixeira -Dias, Solid state inclusion
compound of S -ibuprofen in β -cyclodextrin: structure and c haracterisation, New J. Chem.,
vol. 27, p. 597, 2003
Breck, D.W., Zeolites Molecular Sieves, Wiley -Interscinece, 1974

151
Burla M., Mercedes Camalli , Benedetta Carrozzini , Giovanni Luca Cascarano , Carmelo
Giacovazzo , Giampiero Polidori and Riccardo Spagna , SIR99, a program for the automatic
solution of small and large crystal structures , Acta Cryst. Vol 55, p. 991, 1999
Blake S., Crystal growth and Evalua tion, The 12th BCA/CCG intensive teaching school in X –
Ray structure analysis, University of Nottingham, cap. 3, p 1 -9, 2009
C.X. de Oliveira, N.S. Ferreira, G.V.S. Mota, DFT study of infrared spectra and Monte Carlo
predictions of the salvation shell of Pr aziquantel and β-cyclodextrin inclusion complex in
liquidwat, Spec. Acta Part A: Molec. and Biomolec. Spec., vol. 153, p. 102, 2016
Castro -HermidaJ. A., H. Gomez -Couso, M.E. Ares -Mazas, M.M. Gonzales -Bedia, N.
Castaneda -Cancio,F.J.Otero -Espinar, J. Blanco -Mendez, Anticryptosporidial activity of
furan derivative G1 and its inclusion complex with beta -cyclodextrin, J. Pharm. Sci., vol.
93, p. 1197, 2004
Chierentin L., C.Garnero, A. K. Chattah, P. Delvadia, T. Karnes, M. R. Longhi, and H. R. N.
Salgado, Influ ence of β -cyclodextrin on the Properties of Norfloxacin Form A AAPS,
Pharm. Sci. Tech., vol. 16(3), p. 683, 2014
Choi K.J. , Kim SG, Kim CW, Kim SH. Effects of activated carbon types and service life on
removal of endocrine disrupting chemicals: amitrole, nonylphenol, and bisphenol -A.,
Chemo., vol. 58 p. 1535 –45, 2005
Cowins J., O. Abimbola, G. Ananaba, X. -Q. Wang, I. Khan, Preparation and characterization of
β-sitosterol/β -cyclodextrin crystalline inclusion complexes J. Incl Phenom Macrocycl
Chem , vol. 83, p. 141, 2015
Crini G., Review Paper, Non -conventional low -cost adsorbents for dye removal: A review ,
Bioresource Technology, vol. 97, p. 1061 –1085, 2006
Cruceanu M., E. Popovici, N.Bâlba, N. Naum, L. Vladescu, A. Vasile, E.R. Rusu, Site
moleculare zeolit ice, Editura Științitică și Enciclopedică Bucuresti, 1986
Corcoran J., Winter M.J., Tyler Ch.R., Pharmaceuticals in the aquatic environ -ment: A critical
review of the evidence for health effects in fish, Crit. Rev.Toxicol ,. vol. 40,p. 287–304,
2010
Culitty B.D., Elements of X -Ray Diffraction Addison Wesley Publisshing Company Inc., SUA,
1967

152
Clegg W., Space group determination, The 12th BCA/CCG intensive teaching school in X -Ray
structure analysis, University of Newcastle upon Tyne, cap. 4, p 1 -4, 2009

Dabrowski A., Podkoscielny P., Hubicki Z., Barczak M., Adsorption of phenolic compounds by
activated carbon a critical review, Chem., vol. 58, p. 1049 –70, 2005
Daughton Ch. G., Non-regulated water contaminants: emerging research, Envi -ron. Impact.
Asses., V ol. 24, p. 711 –732, 2004
Daughton C.G., Pharmaceutical Ingredients in Drinking Water: Overview ofOccurrence and
Significance of Human Exposure, in: R. Halden (Ed.) Contami -nants of Emerging Concern
in the Environment: Ecological and Human Health considerat ions, Am. Chem. Soc.,
Washington, DC, p . 9–68, 2010
Deegan A.M., Shaik B., Nolan K., Urell K., Oelgemöller M., Tobin J., Morrissey A.,Treatment
options for wastewater effluents from pharmaceutical companies,Int. J. Environ. Sci.
Tech.vol. 8, p. 649 –666, 20 11
Delgado L.F., Glucina Ph.Ch. K, Morlay C., The removal of endocrine disrupting compounds,
pharmaceutically activated compounds and cyanobacterial toxinsduring drinking water
preparation using activated carbon A review, Sci. Total Environ. vol., 435 –436, p. 509 –
525, 2012
Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., HowardA.K. and Puschmann H., OLEX2: a
complete structure solution, refinement and analysis program., J. Appl. Cryst., vol. 42, p.
339-341, 2009
Drenth J., Principles of Protein X -ray Crystallog raphy , Springer, New -York, Berlin, 1994.
Dursung G., Çiçek H., Dursun A. Y., Adsorption of phenol from aqueous solution by using
carbonised beet pulp J. Hazard Mater. B,vol. 125, 2005, p. 175 -182, 2005
Damjanovi´c Lj., Raki´c V., Rac V., Stoˇsi´c D., Auro ux A., The investigation of phe -nol
removal from aqueous solutions by zeolites as solid adsorbents, J. Hazard.Mater. vol. 184,
p. 477–484, 2010
Escher B.I., Bramaz N., Eggen R.I.L., Richter M., In vitro assessment of modes of toxic action
of pharmaceutica ls in aquatic life., Environ Sci Technol, vol. 39 p. 3090 –100, 2005 .
Engel G.E., Wilke S., Koning O., Harris K.D.M., Leusen F.J.J., J. Appl. Cryst. , vol.32, p. 1169 –
1179, 1999

153
Evans J., Powder diffraction, The 12th BCA/CCG intensive teaching school in X -Ray structure
analysis, University of Durhan, cap. 17 p 1 -12, 2009
Flaningen, E.M., Ibreck, D.W., "Abstracts 137th meeting American Chemical Society",
Cleveland , Ohio , April 1960
Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., RobbM.A., Cheeseman J.R.,
Montgomery J.A., Jr., Vreven T., Kudin K.N., Burant J.C., Millam J.M., Iyengar
S.S.,Tomasi J., Barone V., Mennucci B., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G.A.,
Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M.,
Nakajima T., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Klene M., Li X., Knox J.E., Hratchian H.P.,
Cross J.P, Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J.,
Cammi R., Pomelli C., Ochterski J.W., Ayala P.Y., Morokuma K., Voth G.A., Sa lvador
P., Dannenberg J.J., Zakrzewski V.G., Dapprich S., Daniels A.D., Strain M.C., Farkas O.,
Malick D.K., Rabuck A.D., RaghavachariK., Foresman J.B., Ortiz J.V., Cui Q., Baboul
A.G., S. Clifford S., CioslowskiJ., Stefanov B.B., Liu G., Liashenko A., Pis korz P.,
Komaromi I., Martin R.L., Fox D.J., Keith T., Al -Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara
A., Challacombe A.M., Gill P.M.W., Johnson B., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., and
Pople J.A., Gaussian 03, Revision C.01, Gaus sian,Inc., Wallingford CT, 2004
Galabova, I.M., Haralampiev, G.A., Alexiev, B., Natural Zeolites, Occurence, Properties, Use
Pergamon Press, London, p.431 -436, 1978
Gaussian 09, Revision D.01, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A.
Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalm ani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H.
Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L.
Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T.
Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nak ai, T. Vreven, J. A. Montgomery Jr., J. E. Peralta, F.
Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Taroverov, R.
Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J.
Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Mil lam, M. Klene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken,
C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi,
C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P.
Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, Ö. Farkas, J. B. Foresman,J. V.
Ortiz, J. Cioslowski, D. J. Fox.,: Gaussian, Inc.: Wallingford CT, 2009

154
George L., HPLC Methods for recenty aproved pharmaceutical, John Wily&Sons, Inc. Oboken,
New Jersey, 2005
Giacovazzo C., Direct Methodin Crystallography , ed.IUCR: Oxford University Press, 1998.
Giacovazzo C.,Direct Phasing in Crystallography: Fundamentals and Applicat ions
(International Union of Crystallography Monographs on Crystallography), IUCr/Oxford,
Sci. Publ., 1999
Giacovazzo C., Fundamentals of Crystallography, IUCR: Oxford University Pre ss, 1992.
Gocan S., Cromatografia de Înal tă Performanță, p. I -a -Cromatografia de Gaze, Ed. Dacia,Cluj –
Napoca, 1998
Gregg S. J., Sing K.S.W. Absorbtion Surface Area and Porozity, Academic Press, London and
New York, 1967
Garcia -Ac A., Segura P.A., Gagnon Ch., Sauve S., Determination of afibrate,methotrexate,
cyclophosphamide, orlistat and enalapril in waste and surfacewaters using on -line solid –
phase extraction liquid chromatography coupled topolarity -switching electrospray tandem
mass spectrometry, J. Env iron. Monit. , Vol. 11, p. 830–838, 2009
Hameed B. H., Rahman A. A., Removal of phenol from aqueous solutions by adsorption onto
activated carbon prepared from biomass material , J. Hazard. Mater., vol. 160, p. 576, 2008
Harker D., Kasper J.S., Phases of Fourier coefficients directly from crystal diffraction data ,
Acta Cryst, Vol. 1 , p. 70, 1948
Hasegawa Y., Y. Inoue, K. Deguchi, S. Ohki, M. Tansho, T. Shimizu and K. Yazawa, Mole cular
Dynamics of a Polyaniline/β -Cyclodextrin Complex Investigated by 13C Solid -State NMR,
J. Phys. Chem, vol. 116, p.1758, 2012
Hohenberg P. And Kohn W., Inhomogeneous Electron Gas , Phys. Rev. vol. 136 p. B864, 1964
http:// www.chromacademy.com /lms/sco59/Sample_Preparation_Liquid –
Liquid_Extraction_Techniques.pdf , 2014
http://www.en.desotec.pl , 1990
http://www.wts -online.ro /tratare -apa/tratarea -apei-potabile -punctul -de-consum/tipuri -de-
tratament/carbuni -activi/ , 2014
Jin Z. -H., “Cyclodextrin Chemistry: Preparation and Application”, World Scientific Publishing
Co. Pte. Ltd., Singapore, chapter 7, 2013

155
Jndanov, S.P., Novicov , B.G., Recent Advances in the Science and Technology of Zeolites and
Related Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser Khim, p. 44, 1964
Jndanov S.P., Kiselev, Gas adsorbtion Chromatografy, Dan A.V., SSR, vol. 150, p. 594, 1963
Jones A.J., Lester J.N., Voulvoulis N., Pharmaceutical: a threat to drinking water? ,Trends
Biotechnol, vol. 23 p. 163 –7, 2005
Juhascik M. P., Jenkins A. J., Comparison of liquid/liquid and solid -phase extraction for
alkaline drugs,J. Chromatogr. Sci., vol. 47, p. 553, 2009
Kacso I., G. Borodi, S. I. Farcas, A. Hernanz, I. Bratu, Host –guest system of Vitamin B10 in β –
cyclodextrin: characterization o f the interaction in solution and in solid state, J Incl
Phenom Macrocycl Chem , vol. 68, p. 175, 2010
Kamble S. P., Mangrulkar P. A.,Bansiwal A. K., Rayalu S. S., Chem. Eng. J., Adsorption of
phenol and o -chlorophenol on surface altered fly ash based molecular sieves , Chem. Eng.
J., vol. 138, p. 73, 2008
Karoyo A. H., P. Sidhu, L. D. Wilson, and P. Hazendonk, Characterization and Dynamic
Properties for the Solid Inclusion Com plexes of β -Cyclodextrin and Perfluorooctanoic, J.
Phys. Chem. B, vol. 117, p. 8269, 2013
Kerr, G.T., Chemistry of crystalline aluminosilicates. I. Factors affecting the formation of
zeolite A, J.Phys. Chem. Ithaca, vol. 70, p.1047, 1966
Khalid M., Joly G., Renaud A., Magnoux P., Removal of phenol from water by adsorption using
zeolites, Ind. Eng. Chem. Res., vol. 43 , p. 5275 , 2004
Khetan S.K., Collins T.J, Human pharmaceuticals in the aquatic environment: achallenge to
green chemistry, Chem. Rev., vol. 107, p. 2319 –2364, 2007
Kilduff J., Karanfil T., Weber W.J., Competitive interactions among components of humic
acids in granular activated carbon adsorption systems: effects of solution chemistry,
Environ Sci Technol, vol. 30 p. 1344 –51, 1996
Kim S.D., Cho J., Kim I.S., Vanderford B.J., Snyder S.A., Occurrence and removal of
pharmaceuticals and endocrine disruptors in South Korean surface, drinking, and
wastewaters, Water Res, vol. 41 p.1013 –21, 2007
Klug H.P., L.E. Alexander, “X -Ray Diffraction Proc edures: For Polycrystalline and Amorphous
Materials, 2nd Edition ”, John Wiley & Sons Inc., New York , p.687 –703, 1974

156
Knappe D., Matsui Y., Snoeyink V., Roche P., Prados M., Bourbigot M., Predicting the
capacity of powdered activated carbon for trace org anic compounds in natural waters,
Environ Sci Technol, vol. 32 p. 1694 –8, 1998
Kohn W., and L.J.Sham, Self -Consistent Equations Including Exchange and Correlation, Effects
Phys.Rev., vol. 140 p. A1133, 1956
Koumanova, B. And Kircheva, Z., Betonite assited bioprocess for 2 -nitorphenol removal from
wastewaters, J.Univ.Chem. Tech. Metall., XXXVIII, p. 71 -78, 2003c
Koumanova, B. And Peeva, P., Allen, S.J., Variation of intraparticle diffusion parameter during
adsorbtion of p -chlorphenol on activated carbon mad e from apricot stones’’, Journal of
Chemical Tehnology and Biotechnology, vol 78, p. 582 -587, 2003a
Koumanova, B. And Peeva -Antonova, P., Adsorption of p -chlorphenol from aqueous
solutionson betonite and perlite, vol. A90, p. 229 -234, 2002b
Kittel C., Introducere in fizica corpului solid, a -4 a ediție John Wiley Inc New York, London,
Sydney , Toronto, 1971( traducere in limba romana)
Langenhoff A., Inderfurth N., Veuskens T., Schraa G., Blokland M., Kujawa -Roeleveld K.,
Rijnaarts H., BioMed Research Inte rnational, Article ID 325806, , Hindawi Publishing
Corporation, vol. 2013, p. 9, 2013
Langs D.A., Blessing R.H., Smith G.D., CRUNCH : a phase refinement program for high –
resoluti on macromolecular structures , J. Appl. Cryst,. vol. 33, p. 174, 2000
Li J., Charles J., Werth C. J., Environ. Sci. Technol., Evaluating Competitive Sorption
Mechanisms of Volatile Organic Compounds in Soils and Sediments Using Polymers and
Zeolites ,Envir on Sci Technol vol. 35, p. 568, 2001
Lin K., Pan J., Chen Y., Cheng R., Xu X., Study the adsorption of phenol from aqueous solution
on hydroxyapatite nanopowders. , J. Hazard. Mater., vol. 161, p. 231, 2009
Lowell S., Shields I.E., Thomas M.A., Mattias T., Caracterization of porous solids and powerds:
surface area por size and density, Springer, 2006
Luis F. Delgado, Philippe Charles , Karl Glucina , Catherine Morlay, The removal of endocrine
disrupting compounds, pharmaceutically activated compounds and cy anobacterial toxins
during drinking water preparation using activated carbon A review, Sci of the Total
Environ., vol. 435 -436, p. 509 –525, 2012

157
Myrsky Ya. V., Mitrofanov M.G., Dorogochinski A.V., New Adsorbents -Molecular Sieves,
Grosnyi, 1964
Măicăneanu A., Horea B., Maria S., Zeoliti Naturali Caracterizaresi aplicatii in protectia
mediului Presa Universitară Clujeană ISBN: 978 -973-610-673-6, p. 31 -33, p. 152 -160,
2008
Maria S., Andrada M. Cerasella I., Caraterizarea,Valorificarea si Regenerarea principa lelor
materii prime din industria chimica si petrochimica, Presa Univeristară Clujeană, p. 85 -88,
p. 106, p. 109, 2007
Martín J., Camacho -Mu˜noz D., Santos J.L., Aparicio I., Alonso E., Occurrence
ofpharmaceutical compounds in wastewater and sludge from wa stewater treat -ment plants:
Removal and ecotoxicological impact of wastewater dischargesand sludge disposal, J.
Hazard. Mater, vol. 239 –240, p. 40 –47, 2012
Moldovan Z., Occurrences of pharmaceutical and personal care products as micropollutants in
rivers from Romania , Chem., vol. 64, p. 1808, 2006
Moldovan Z., Jover, E., Bayona, Gas chromatographic and mass spectrometric for the methods
for characterisation of l ong chain fatty acids. Application to wool wax extracts, J. M.,
Anal. Chim. Acta,vol. 465, p. 359, 2002
Moldovan Z., Occuerrences of pharmaceutical and personal care products as micropollutants in
rivers from Romania, Chem, vol. 64, p. 1808 -1817, 2006
Moldovan Z., Schmutzer G., Tusa F., Calin R., Alder A. C., An overview of pharmaceuticals
and personal care products contamination along the river Somes watershed, Romania, J.
Environ. Monit., vol. 9, p. 986, 2007
Monik A. Nanopulberi de M gO cu proprieta ti antibacteriene, Universitatea Politehnica
Bucuresti, Facultatea de Chimie aplicata si Știinta materialelor, 2013
Mumpton, P.A., Low -Temperature Equilibria Among ZrO 2, Tho 2, and UO 2, Amer. Mineral, vol.
16, p. 3, 1960
Mestre A.S., Pires J., Nogueira J .M.F., Parra J.B., Carvalho A.P., Ania C.O.,Waste -derived
activated carbons for removal of ibuprofen from solution: Roleof surface chemistry and
pore structure, Bioresource Technol. ,vol. 100, p. 720–1726 , 2009
Mestre A. S., Pires J., Nogueira , Activated c arbons for the adsorption of ibuprofen , J. M. F.,
Carvalho A. P., Carbon , vol. 45, p. 1979 , 2007

158
Nalawade P., Anuradha Gajjar, Preparation and characterization of spray dried complexes of
lutein with cyclodextrins J Incl Phenom ,Macrocycl Chem, vol. 83, p. 77, 2015
Nașcu H. I., Lorentz J., Chimie Analitic ă și Instrumental ă, Academic Pres & Academic Direct,
2006
Neumann M. A., X-Cell: a novel indexing algorithm for routine tasks and difficult cases ,J. Appl.
Cryst., vol. 36, p. 356, 2003
Neuwoehner J., Esche r B.I., The Ph -dependent toxicity of basic pharmaceuticalsin the green
algae Scenedesmus vacuolatus can be explained with a toxicoki -netic ion -trapping model,
Aquat. Toxicol., Vol. 101 (2011) 266 –275
Nguyen L. N., Hai F. I., Kang J., Price W. E., Nghiem L. D., Removal of micropollutants by
membrane bioreactor under temperature variation , J. Environ. Manag., vol. 119, p. 173,
2013
Nikolaou A., Meric S., Fatta D., Occurrence p atterns of pharmaceuticals in water and
wastewater environments. Anal Bioanal Chem, vol. 387 p. 1225 –34, 2007
Özkaya B., J. Hazard. Mater., Adsorption and desorption of phenol on activated carbon and
comparison of isotherm modelsB vol. 129, p 158 -163, 2006
Parr R.G., and Yang W., “ Density -Functional Theory of Atoms and Molecules ”, OUP, Oxford,
1989
Passaglia E., Si Galli, E., The crystal chemistry of stilbites and stellerites ,.Bull. Mineral., vol.
101, p. 368, 1978
Peverati R., D. G. Truhlar, Improving the accuracy of hybrid meta – GGA density functionals by
range separation ,J. Phys. Chem. Lett., vol. 2(21), p. 2810, 2011
Popovici, E.V., “Contribuții privind obținerea și utilizarea unor compuși oxidici în protecția
mediului” , Teza de doctorat , Facultatea de Chimie, Univeristatea ,,Al. I.Cuza’’ Iași, 1973
Popeneciu H., Zaharia M., Dumitru R., Characterization of pitofenone by EI mass spectrometry
and GC/MS system , Processes in Isotopes and Molecules, Conf. Proc, Issue: 1565 , vol. 67
p. 71 -74, 2013
Popeneciu H ., Adrian C., Cristian T., Luiza B. -I.DFT investigation on the electronic structure of
Faujasite ,Processes in Isotopes and Molecules, AIP Conf. Proc, Issue: 1565 , vol. 71 , p. 67 –
70, 2013

159
Popeneciu H., Carmen T., Gheorghe B., Irina K., Mihaela M. P., Dumitru R., (4S)-6-chloro -4-(2-
cyclopropylethynyl) -4-(trifluoromethyl) -2,4-dihydro -1H-3,1-benzoxazin -2-one), Efavirenz,
Conference on Processes in Isotopes and Molecules, AIP Conf. Proc, Issue 1700, vol.
040003, p. 0400031 -0400035, 2015
Popeneciu H., , Zaharia M. , Dumitru R.,Removing residues of pharmaceuticals in aqueous
medium by adsorption on solid phase , Revista de chimie, Bucuresti, vol…., p….., 2016.
Popeneciu H. G., Maria -O. M., Gheorghe B., Dumitru R., Crystal Structure of pitofenone
hydrocholoride fr om X – ray powder diffraction data , Conferința Națională de chimie cu
participare internațională, Călimănești -Căciulata, 2012
Popeneciu H., Mariana L. A, Zaharia M., Dumitru R., Eliminarea polunatilordin clasa
farmaceutice organice din mediu apos prin util izare de materiale poroase , Conferința
Națională de chimie cu participare internațională, Călimănești -Căciulata, 2014
Popeneciu H., Carmen T., Gheorghe B., Irina K., Mihaela M. P., Dumitru R. , (4S)-6-chloro -4-(2-
cyclopropylethynyl) -4-(trifluoromethyl) -2,4-dihydro -1H-3,1-benzoxazin -2-one), Efavirenz,
Conference on Processes in Isotopes and Molecules, AIP Conf. Proc, Issue 1700, vol.
040003, p. 0400031 -0400035, 2016
Rahman N., Sato N.,Yoshioka S., Sugiyama M., Okabe H., Hara K., Selective Cu(II)
Adsorption from Aqueous Solutions Including Cu(II), Co(II), and Ni(II) by Modified
Acrylic Acid Grafted PET Film, ISRN Polymer Science , 536314, vol. 2013, p. 9, 2013
Rakić V. , Rak V., Krmar M., Otman O., Auroux A., J. Hazard Mater., vol. 282, p.141, 2015.
Rakić V ., Raca V., Krmar M., Otman O., Auroux A., The adsorption of pharmaceutically active
compounds from aqueoussolutions onto activated carbons, Journal of Hazardous
Material,http://dx.doi.org/10.1016/j.jhazmat.2014.04.062 , vol. 282 p.14 -149 2014
Ryoo R., Joo S. H., Jun S., J. Phys. Chem. B, vol. 103, p. 7743, 1999
RipmeesterJ. A., NMR Studies on Solid Cyclohexaamylose Inclusion Compounds , J. of Incl.
Phenom., vol.4, p. 129, 1986
Roberts P.H., Thomas K.V., The occurrence of selected pharmaceuticals in wastewate r effluent
and surface waters of the lower Tyne catchment. ,Sci Total Environ., vol. 356 p. 143 –53,
2006
Roldán M. L., A. E. Ledesma, A. B. Raschi, M. V. Castillo, E. Romano,S. A. Brandán , A new
experimental and theoretical investigation on the structures of aminoethyl phosphonic acid

160
in aqueous medium based on the vibrational spectra and DFT calculations J. of Molec.
Struc,vol. 1041, p. 73, 2013
Rosa M.J., Cecílio T., Ribau Teixeira M., Viriato M., Coelho R., Lucas H., Monitoring of
hazardous substances a t Alcantarilha’s WTP, Portugal, Water Sci Technol Water Supply,
vol. 4 p. 343 –53, 2005
Rotich M .K., M. E. Brown,B. D. Glass, Thermal studies on mixtures of benzoic and salicylic
acids with cyclodextrins J. Therm. Anal.Calorim., vol. 73, p. 671, 2003
Racz C.P., Maria S.S., Cotisel T., Borodi G., Kacso I., Pirnau A., Bratu I., Inclusion of α -lipoic
acid in β -cyclodextrin. Physical –chemical and structural characterization, J Incl Phenom.
Macrocycl. Chem., vol. 76, p. 193, 2013
Redding A.M., Cannon F.S., Sn yder S.A., Vanderford B.J., A QSAR -like analysis of the
adsorption of endocrine disrupting compounds, pharmaceuticals, and personal care
products on modified activated carbons, Water Res , vol. 43 p. 3849 –61, 2009
Sbora R., Emma A. Budura, G. M. Nițulescu, T. Balaci, D. Lupuleasa , Preparation and
Characterization of inclusion complexes formed by avobezone with β -cyclodextrin,
hydroxypropyl -β-cyclodextrin and hydroxypropyl -α-cyclodextrin , Farmacia, vol. 63, p.4,
2015
Senturk H. B., Ozdes D., Gundogdu A., Dur an C., Soylak M., J. Hazard. Mater., vol. 172, p.
353, 2009
Sheldrick G.M., Direct Methods for solving macromolecular structure s, ed. S. Fortier,
Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1998
Sheldrick G.M., Gould R. O., Structure solution by iterative peaklist optimization and tangent
expansion in space group P1,Acta Cryst.,vol . B 51, p. 423, 1995
SHELX S,Sheldrick G.M.,A short history of SHELX, Acta Cryst.,Vol. 64, p. 112 -122, 200 8.
SHELXL , Sheldrick G.M., A short history SHELXL ofActa Cryst.,Vol. 64, p. 112 -122, 2008
Sohajda a T., S. Beni, E. Varga b, R. Ivanyi , A. Racz a,L. Szente, B. Noszal , Characterization of
aspartame –cyclodextrin complexation, J ournal Pharmaceut Biomed vol. 50, p. 737 –745,
2009
Stavropoulos G. G., Samaras P., Sakellaropoulos G. P., Effect of activated carbons modification
on porosity, surface structure and phenol adsorbtion, J. Hazard. Mater., vol. 151, p 414,
2008

161
Stepniak A., S. B. -Pacha, S. Rozalska, J. Dl ugonski, P. Urbaniak, B. Palecz , Study on a host –
guest interaction of β-cyclodextrin with tebuconazole in water, J. of Mol. Liq., vol. 211,
p.288, 2015
Stout G.H.,Jensen L.H. , X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, 2nd Edition, John
Wiley and Sons, New York, 1989
Szejtlij J., “Cyclodextrin Technology’’, Kluw.Acad. Pub., 1988
Shieh W.J. and Hedges A.R., "Properties and Applications of Cyclodextrins", J. Macromol. Sci.,
Pure and Aip Chem., vol. A33(5), p. 673, 1996
Tanghe T., Verstraete W., Adsorption of nonylphenol onto granular activated carbon., Water
Air Soil Pollut, v ol. 131 p. 61 –72, 2001
Trotta F., Zanetti M., Camino G., Thermal Degratation of cyclodextrins, Polymer Degradation
and Stability, vol. 69, p. 373, 2000
Tourad E., Roig B., Sumpter J.P., Coetsier C., Drug residues and endocrine disruptors in
drink ing water : risk for humans? Int, J. Hyg Environ . Health , vol. 214 p. 437–41, 2011
Vainstein B.K. , Cristalografia modernă, Ed. Științif. Și Enciclopedică București, vol. 1, 1989
Veselinovi A. M., J. B. Veselinovi, A. A. Toropov, A. P. Toropova, G. M. Nikoli, In sili co
prediction of the β -cyclodextrin complexation based on Monte Carlo method International
Journal of Pharmaceutics, vol. 495, p. 404, 2015
Vulliet E., Cren -Olivé C.,Marie -Florence Grenier -Loustalot M.F., Occurrence of
pharmaceuticals and hormones in drink ing water treated from surface waters, Environ
Chem Lett vol. 9 p. 103 –14, 2009
Wang B., Chen W., Fu H., Qu X., Zheng S., Xu Z., Zhu D., Comparison of adsorption isotherms
of single -ringed compounds between carbon nanomaterials and porous carbonaceous
materials over six -order -of-magnitude concentration range , Carbon, vol. 79, p. 203, 2014
Wilson A.J.K., Elements of X -Ray Crystallography, Addison -Wesley Publishing Company,
California, London, 1970
Woolfson M.M., An Introduction to X -Ray Crystallography, University Press, Cambridge, 1970
Wulff M., Alden, and J. Tegenfeldt, Solid -State NMR Investigation of Indomethacin –
Cyclodextrin Complexes in PEG 6000 Carrier Bioconjugate Chem. ,vol. 13, p. 240, 2002

162
Weigend F., Ahlrichs R., Phys. Chem. Chem. Balanced basis sets of split valence, triple zeta
valence and quadruple zeta valence quality for H to Rn: design and assessment of
accuracy, Phys., vol.7, p.3297, 2005
Warren B.E., X-Ray Dif fraction Dower Edition Inc, New York, 1990
Werner M., Crystal structure determination, Springer – Verlag Berlin, 2004
Watkin D., Refinenment of crystal structure, The 12th BCA/CCG intensive teaching school in
X-Ray structure analysis, University of Oxford , cap. 13, p 1-16, 2009
Yavuz G. , Zeki Aktas, Nitric Acid Modification of Activated Carbon Produced fromWaste Tea
and Adsorption of Methylene Blue and Phenol, Appl . Surf. Sci . vol. 313, p. 352 -359,
2014, http://dx.doi.org/10.1016/j.apsusc.2014.05.214
Yousef R. I., EL-Eswed B., Al -Muhtasseb A. H., Adsorption characteristics of natural zeolites
as solid adsorbents fo r phenol removal from aqueous solutions: kinetics, mechanism, and
thermodynamics studies , Chem. Eng. J.,vol. 171, p.1143, 2011
Yu G.J., Xiu-Hui Zhao, Hua Yang, Xiao -Hong Chen, Qiaoqin Yang, Lin -Yan Yu, Jian -Hui
Jiang, Xiao -Qing Che, Aqueous adsorbtion and removal of organic contaminants by carbon
nanotubes, Sci. Total Environ., vol. 482 -483, p. 241 -251, 2014
Yu J. G., Zhao X. H., Yang H., Chen X. H., Yang Q., Yu L.Y., Jiang J. H., Aqueous adsorption
and removal of organic contaminants by carbon nanotubes, Chen X. Q., Sci. Total
Environ., vol. 482 –483, p. 241, 2014
Yu Z., Peldszus S., Huck P.M., Optimizing gas chromatographic –mass spectrometric analysis of
selected pharmaceuticals and endocrine -disrupting substances in water using factorial
experimental desig n. J Chromatogr A, vol. 1148 p. 65 –77, 2007
Young R.A., The Rietveld method, International union of crystallography Oxford University
Press, 1993
Zupanc M.,Kosjek T., Petkovšek M., Dular M., Kompare B., Širok B., Blažeka Ž., Heath E.,
Removal of pharmaceuticals from wastewater by biological processes, hydrodynamic
cavitation and UV treatment, Ultrason Sonochemy , vol 20, p. 1104, 2013
*** Norma Tehnică privind condițiile de evacua re a apelor uzate în retele de canalizare a
localitatilor și direct în stațiile de epurare NTPA -002/2002 aprobată prin HG 188/2002 îi
HG 352/2005 pentru modificarea și completarea HG 188/2002
*** STAS 10967 -88 Cărbuni Terminologie

163
***Norma Tehnică privi nd condițiile de descărcare în mediu acvatic a apelor uzate NTPA –
001/2002 aprobată prin HG 188/2002 și HG 352/2005 pentru modificarea și completarea
HG 188/2002

164
ANEXA I

LISTĂ ABREVIERI
API – uri Ingrediente active farmaceutice Active Pharmaceutical In gredients
DFT Teoria densității funcționale Density Functional Theory
SI Standard intern Internal Standard
CO Coprecipare Coprecipitation
FD Liofilizare Freeze -Drying
SEAU Stații de epuare a apelor uzate Epuare Sewage Stations
BSTFA Bis trimetil silil trifluoracetamidă Bis Trimethylsilyl Trifluoroacetamide
CG-MS Gaz-Cromatograf – Spectrometru de Masă Gas Chromatograph – Mass Spectrometer
CF Funcția de cost The Cost Function
FTIR Spectroscopie în infraroșu cu transformata
Fourier Fourier Tran sform Infrared Spectroscopy
XRD Difracție de raze X X-Ray Diffraction
SEM Microscopie de scanare electronică Scanning Electronic Microscopy
ss-RMN Spectroscopie rezonanța magnetică
nucleară în fază solidă Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
Solid Ph ase
DSC Calorimetrie cu scanare diferențială Differential Scanning Calorimetry
(-Si(CH 3)3 –
1TMS Grupul trimetilsilil Trimethylsilyl Group
LOQ Limita de detecție The Limit Of Detection
SM-S6 Sita moleculară de tip S6 Molecular Sieve Type S6
SM-S9 Sita moleculară de tip S9 Molecular Sieve Type S9
SM-S10 Sita moleculară de tip S10 Molecular Sieve Type S10
C2 Cărbune de lemn Charcoal

165
ANEXA II

LISTA PUBLICAȚIILOR ȘTIINȚIFICE ISI ELABORATE PÂNĂ ÎN
PREZENT ȘI INCLUSE TEMATICII TEZEI DE DOCTORAT

Lucrări publicate
1. Horea Popeneciu , Zaharia Moldovan, Dumitru Ristoiu, 2013 Characterization of
pitofenone by EI mass spectrometry and GC/MS system , A IX-aInternational Conference
on Processes in Isotopes and Molecules, Cluj -NapocaRomania, AIP Conference
Proceedi ng 1565 , 67 25-27 Septembrie, http://www.itim -cj.ro/contact cotată ISI, fără
factor de mLuppor fără factor de impact.
2. Horea Popeneciu , Adrian Calborean, Cristian Tudoran, Luiza Buimaga -Iarinca
2013 DFT investig ation on the electronic structure of Faujasite , A IX-aInternational
Conference on Processes in Isotopes and Molecules, Cluj -NapocaRomania, AIP
Conference Proceeding 1565 , 71 25-27, Septembrie, http://www.itim -cj.ro/contact , cotată
ISI fără factor de impact.
3. Horea Popeneciu, Carmen Tripon,Gheorghe Borodi, Irina Kacso, Mihaela Maria Pop,
Dumitru Ristoiu , 2015 (4S)-6-chloro -4-(2-cyclopropylethynyl) -4-(trifluoromethyl) -2,4-
dihydro -1H-3,1-benzoxazin -2-one), Efaviren z, A X-a International Conference on
Processes in Isotopes and Molecules, Cluj -Napoca Romania, AIP Conference Proceeding
23-25 Septembrie ,http://www.itim -cj.ro/contact cotate ISI, fără factor de impact

Articol e publicate
1. Horea Popeneciu , Ioan Bratu, Gheorghe Borodi, Attila Bende, Lucian Barbu –
Tudoran,Dumitru Ristoiu, Inclusion compounds of β -cyclodextrin -pitofenone
hydrochloride. Invetigations of solid forms, Studia Univeristatea Babeș -Bolyai Seria
Chemia, Clu j Napoca Editia 1, Vol. 61/2016 (p. 61) http://chem.ubbcluj.ro/~studiachemia/ .
de impact ISI: 0.81
2. Horea Popeneciu , Zaharia Moldovan, Dumitru Ristoiu, Removing residues of
pharmaceuticals in aqueous medium by adsorption on solid phase, Revista de chimie,

166
Bucharest Vol. 67 Nr.10 , 2016 , http://www.revistad echimie. cotată ISI factor de impact
ISI:0.677.
Lucrări –comunicare
1. Horea Gabriel Popeneciu, Maria -Olimpia Miclăus, Gheorghe Borodi, Dumitru Ristoiu,
2012 Crystal Structure of pitofenone hydrocholoride from X – ray powder diffraction
data, A XXXII -a Conferinta Națională de chimie cu participare internațională, Caciulata,
03-05 Octombrie http://confere nce.oltchim.ro . poster
2. Horea Gabriel Popeneciu, Mariana Lucia Andrei, Zaharia Moldovan, Dumitru Ristoiu,
2014 Eliminarea polunatilordin clasa farmaceutice organice din mediu apos prin
utilizare de 166upporte poroase , A XXXIII -a Conferinta Națională de chim ie cu
participare internațională, Călimănești -Caciulata, 01 -03 Octombrie
http://conference.oltchim.ro . poster
3. Mariana Lucia Andrei, Horea Gabriel Popeneciu , Dumitru Ristoiu, Obtaining of
compounds to be usedas p esticidesbut also to be less polluting for the environment is an
important and actuality topic, The Central and Eastern European Conference on Health
and Environment. The Environment –A Platform for Health 25 -30 Mai 2014, Cluj
Napoca, România http://enviro.ubbcluj.ro/evenimente/CEECHE%202014.php . conferinta
poster
4. Vasile Rednic, Nicolae Aldea, MariusRada, Petrică Mărginean, Horea Gabriel
Popeneciu , Global, local and electronic structur e of mLupported nanostructured Ni -Cu
alloys, Romanian Conference series on Advantaged Materials, the 7thInternational
Conference on Advanced Materials, ROCAM p.131, 28 -31 August 2012 Brașov,
România, http://rocam.unibuc.ro/ po