Pneumologia vol. 60, nr. 4, 2011 [631796]

Pneumologia vol. 60, nr. 4, 2011
198Prezent și perspectivă în utilizarea de noi
medicamente antituberculoase
Cristian Didilescu
U.M.F. CraiovaTUBERCULOZA ÎN ROMÂNIA
După 40 de ani de neglijare, au fost făcute o serie de pro-
grese încurajatoare în cercetarea și dezvoltarea de medica-
mente anti-TB, rezultând un număr mare de proiecte noi
introduse în portofoliul global. În ciuda unei mari eficacită ți
demonstrate în studiile clinice 1, chimioterapia standardizată
de scurtă durată cu antituberculoase la care există sensibilitate
necesită supravegherea directă, pentru a asigura buna aderență
și a preveni instalarea rezistenței la medicamente 2. Me dica-
mentele care sunt active împotriva formelor rezistente de TB
sunt mai puțin eficace, mai toxice și trebuie să fie luate pentru o perioadă lungă de timp (18-24 luni). În plus, de la identifi-carea viitorilor compuși candida ți pentru a parcurge fazele de
cercetare preclinică și clinică, până la omologare ca medica-ment antiTB trec 10-15 ani (identificare: 2-5 ani, studii de siguran ță și eficacitate pe modele preclinice: 1-2 ani, de
demonstrare a siguranței și eficacității la bolnavi: 6-10 ani)
3.
În prezent, conform directorului Ann Ginsberg de la Global
Alliance for Tuberculosis Drug Development din New York, există
cel puțin 13 medicamente în diferite stadii de evaluare clinică
pentru TB. Acestea pot fi împărțite în mai multe categorii:
Contact: [anonimizat]
După mai multe decenii fără nici un progres notabil, există rezultate încurajatoare în cercetarea și dezvoltarea de medicamente anti-TB, rezultat al
unui număr mare de proiecte aflate acum în competiție. Alături de noi medicamente în curs de dezvoltare pentru tratamentul tuberculozei (TMC207,
SQ109, LL3858), sunt altele în curs de reevaluare pentru a optimiza eficacitatea lor în scopul scurtării și simplificării terapiei (rifampicina și rifapentina),
iar trei medicamente, utilizate curent pentru alte indicații, au fost redirecționate pentru TB (gatifloxacin și moxifloxacină, linezolid). Durata până la
omologare ca medicament anti-TB este de 10-15 ani, cu faze de cercetare preclinică și clinică. Înlocuirea isoniazidei cu moxifloxacină în faza intensivă a tratamentului TB pulmonare s-a soldat cu o creștere mică, dar nesemnificativă a negativării în culturi la 8 săptămâni. TMC207, o diarylquinolină cu un mod unic de acțiune care se adresează sintetazei ATP mycobacteriene, dovedește o mare activitate in vitro împotriva tulpinilor mycobacteriene, sensibile
sau rezistente la toate medicamentele din prima și a doua linie, inclusiv fluorochinolone, demonstrând calități excepționale in vivo împotriva mai multor
specii de mycobacterii, în diferite modele animale. Într-un studiu cu bolnavi MDR-TB la care TMC207 a fost adăugat la un regim standard de bază, după două luni și o tolerabilitate satisfăcătoare, rata conversiei sputei în culturi a fost de 48% (vs 9% în grupul placebo). Două nitroimidazole (PA-824 și OPC-67683) sunt în prezent în dezvoltare clinică. PA-824 a demonstrat o bună securitate și tolerabilitate la pacienții adulți cu TB pulmonar din Africa
de Sud, atunci când se administrează o dată pe zi, timp de 7 zile. Asociat izoniazidei, ar preveni selecția mutanților TB rezistenți la izoniazidă. Linezolidul
600 mg este în prezent testat într-un studiu de fază a II-a pentru tratamentul XDR-TB din Republica Coreea. PNU-100480, analog al precedentului, are potențialul de a scurta în mod semnificativ tratamentul, atât la cazuri în care există sensibilitate, cât și la cei cu rezistență la medicamente. Doza de 300 mg este în curs de investigare într-o fază a II-a de studiu-pilot în MDR-TB în Africa de Sud. Cu acest interes și angajament, se pare că există o șansă de
a avea un nou medicament disponibil în curând.
Cuvinte-cheie: tratamentul tuberculozei, medicamente anti-tuberculoase noi, MDR-TB
ABSTRACT
Present and future in the use of anti-tuberculosis drugs
After several decades without any notable progress, there are encouraging results in research and development of anti-TB drugs, the result of a large
number of projects now in competition. Along with developing new drugs to treat tuberculosis (TMC207, SQ109, LL3858) are being reassessed others
to optimize their effectiveness in order to shorten and simplify therapy (rifampin and rifapentine) and three other drugs, currently used for other indica-
tions, were forwarded towards TB (gatifloxacin and moxifloxacin, linezolid). Time to approval as a antiTB drug is 10-15 years, consisting of phases of preclinical and clinical research. Substitution of moxifloxacin for isoniazid during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis resulted in a small but statistically nonsignificant increase in 8
th- week culture negativity. TMC207, a diarylquinoline with a unique way to address Mycobacterial
ATP synthetase, shows high activity in vitro against Mycobacterial strains sensitive or resistant to all drugs in the first and second line, including fluoroquinolones, demonstrating exceptional qualities in vivo against several species of mycobacteria, in various animal models. TMC207 was added
to a basic standard regimen in a study of MDR-TB patients. After two months and satisfactory tolerability, sputum conversion rate in culture was
48% (vs 9% in the placebo group). Two nitroimidazole (PA-824 and OPC-67683) are currently in clinical development. PA-824 demonstrated good safety and tolerability in adult patients with pulmonary TB in South Africa, when given once daily for 7 days. Associating isoniazid, would prevent the selection of mutants resistant to Isoniazid. Linezolid 600 mg is currently being tested in a Phase II for treatment of XDR-TB in the Republic of
Korea. PNU-100480, analogous to the previous one, has the potential to significantly shorten the treatment in cases where there is sensitivity and in
those with resistance to drugs. 300 mg dose is under investigation in a phase II pilot study in MDR-TB in South Africa. With this interest and com-mitment, it appears that there is a chance of having a new drug available soon.
Keywords: treatment of tuberculosis, new antituberculosis drugs, MDR-TB

Pneumologia vol. 60, nr. 4, 2011
1991. Noi medicamente în curs de dezvoltare pentru trata-
mentul tuberculozei (TMC207, SQ109, LL3858);
2. Antituberculoase curente, de primă linie, ce sunt în curs
de reevaluare pentru a optimiza eficacitatea lor (rifampicină,
rifapentină);
3. Medicamente curent utilizate pentru alte indica ții și
compuși de „generație viitoare” ai acelorași clase chimice, redirecționate pentru TB (gatifloxacin și moxifloxacină, line-
zolid, PNU100480 și AZD5847, metronidazol, OPC -67683 și
CP-824)
3.
Totuși, LL-3858, compus antituberculos raportat pentru
prima dată în cadrul unei reuniuni știin țifice în 2004, dar
ulterior lipsit de suficiente publicații care să permită evaluarea stării și potențialului acestuia, nu este menționat de toți auto-rii în metaanalize
4.
Rifampicina, utilizată în doză de 10 mg/kgc, este piatra de
temelie a tratamentului de primă linie împotriva tuberculozei.
Recent, a fost dovedit că dozele mai mari ar avea o mai mare
activitate bactericidă și ar putea permite scurtarea duratei de tratament; studiile clinice ce urmează să evalueze această ultimă afirmație vor începe în curând
5.
Datorită eficacității sale mai mari față de Mycobacterium
tuberculosis și timpului de înjumătă țire mai lung comparativ cu
rifampicina, rifapentina este un candidat atractiv pentru scur-tarea sau simplificarea terapiei. Într-un studiu de fază III, folosind rifapentină o dată pe săptămână și izoniazida în faza de continuare a tratamentului, eficacitatea a fost sub nivelul optim, mai ales la pacienții infectați cu HIV care au avut un risc
crescut de recădere, cu rezistență dobândită la rifampicină
6, 7.
Studii recente pe șoareci au sugerat că un regim de rifapentină
zilnic, pirazinamidă și izoniazidă sau moxifloxacină, ar putea
scurta semnificativ durata tratamentului. Sunt în curs de
desfășurare studii de fază II pentru a evalua capacitatea rifa-pentinei, administrată timp de 5 sau 7 zile, ca a doua linie de medicamente în tratamentul MDR-TB
8.
Două methoxyfluoroquinolone noi, gatifloxacin și moxi-
floxacina, au demonstrat activitate mai puternică in vitro
împotriva M. tuberculosis decât compușii mai în vârstă,
ofloxacin și ciprofloxacină. Fluorochinolonele se utilizează dacă tulpinile sunt susceptibile, în funcție de ordinea descendentă a eficacității in vitro, cele mai eficiente fluorochi-nolone fiind: moxifloxacina = gatifloxacina > levofloxacina >
ofloxacina = ciprofloxacina.
Într-un studiu multicentric efectuat de William J. Burman
și col. (SUA, 2006) 40 pe 336 de pacienți la primul tratament,
din care 277 (82%) au fost eligibili pentru o analiză eficace,
186 (67%) au fost bărbați, iar 175 (63%) din Africa, 206 (74%)
având leziuni cavitare și 60 (22%) fiind infecta ți HIV, rata de
eliminare a M. tuberculosis din culturile de spută secven țial
colectate în primele două luni de tratament, fără să fi fost diferită la sfârșitul intervalului (71%), a fost mai rapidă la patru
săptămâni atunci când moxifloxacina a înlocuit etambutolul
în faza intensivă de chimioterapie inițială
9.
Richard E. Chaisson , profesor de medicină, reputat epide-
miolog la “Johns Hopkins” School of Medicine (Baltimore,
SUA), efectuează cercetări în cadrul unei serii de studii asupra
moxifloxacinei coordonate de organiza ția non-profit Global
TB Drug (Alian ța pentru Dezvoltare) și speră, în baza unor
rezultate preliminarii, că utilizarea moxifloxacinei în terapia inițială ar putea scurta durata tratamentului la 3-4 luni
10. Într-un
studiu efectuat la un spital de profil din Rio de Janeiro (Brazilia), s-a investigat efectul moxifloxacinei substituind etambutolul în timpul fazei intensive de tratament; studiul înregistrat ca ClinicalTrials.gov numărul NCT00082173 a
relevat, la loturi sensibil egale de cazuri de TB pulmonar cu frotiu pozitiv, o diferență de 17,2% a conversiei culturilor
(80% în lotul cu moxifloxacină, respectiv 63% în cel cu etam-
butol)
11.
A fost comparată activitatea antimicrobiană și siguranța
moxifloxacinei față de izoniazidă în timpul primelor 8
săptămâni de tratament combinat pentru tuberculoză
pulmonară 12. Astfel, adul ți cu TB pulmonară și sputa cu frotiu
pozitiv de la “Johns Hopkins” University Center for Tuberculosis Research, Baltimore, Maryland (SUA), au fost repartiza ți
aleatoriu pentru a primi fie 400 mg moxifloxacină plus pla-cebo izoniazida, sau izoniazidă 300 mg plus moxifloxacină placebo, administrat 5 zile/săptămână timp de 8 săptămâni, adăugat schemei cu rifampicină, pirazinamidă și etambutol. Toate dozele administrate au fost observate în mod direct.
Sputa a fost colectată pentru cultură la fiecare două săptămâni.
Rezultatul primar a fost cultura de spută negativă la finaliza-rea a 8 săptămâni de tratament. Măsurători și rezultate prin-cipale: din 433 de participan ți înscriși, 328 au fost eligibili
pentru analiza eficacității. Dintre aceștia, 35 (11%) erau HIV-pozitivi, 248 (76%) au avut cavitație pe radiografia toracică inițială și 213 (65%) aparțineau unor teritorii africane. Culturi negative la 8 săptămâni au fost observate la 90 (54,9%) din cei 164 de participanți în brațul cu izoniazidă și la 99 (60,4%)
la cei cu moxifloxacină (p = 0,37). Participanții care au între-
rupt tratamentul au fost în număr de 31/214 (14,5%) pentru grupul cu moxifloxacină, comparativ cu 22/205 (10,7%) pentru grupul cu izoniazidă (RR, 1,35; 95% CI, 0,81, 2,25). Concluziile autorilor au fost: înlocuirea izoniazidei cu
moxifloxacină a dus la o creștere mică, dar statistic
nesemnificativă, de negativare în cultură. Atât gatifloxacina, cât și moxifloxacina sunt în prezent în studii clinice de fază III, evaluându-se poten țialul lor pentru scurtarea terapiei cu
antituberculoase la care există sensibilitate a BK, atunci când
înlocuiesc etambutolul sau izoniazida într-un regim de 4 luni.
TMC207 este primul medicament antituberculos cu un
nou mod de acțiune apărut în ultimii 50 de ani, iar cercetătorii
speră ca rezultatele studiilor pe pacienți să arate de la potențial
până la scurtarea importantă a perioadei actuale de șase până
la opt luni de tratament TB necesară pacienților cu M. tuber-
culosis sensibil la medicamente.
TMC207 este o diarylquinolină cu un mod unic de acțiune,
care se adresează sintetazei ATP mycobacteriene. TMC207
dovedește mare activitate in vitro împotriva tulpinilor myco-
bacteriene, sensibile sau rezistente la toate medicamentele din prima și a doua linie, inclusiv fluorochinolone, demonstrând calități excepționale in vivo împotriva mai multor specii de mycobacterii, în diferite modele de animale
13. Într-un studiu
derulat în Africa de Sud (Faculty of Health Sciences, University of Stellenbosch, Cape Town, Tiervlei Trial Centre, Karl
Bremer Hospital, Bellville), 75 de pacienți cu tuberculoză
pulmonară și frotiu-pozitiv, netratați anterior, au fost randomizați pentru a li se administra, o dată pe zi, pe cale orală, TMC207 (25 mg, 100 mg, sau 400 mg), 600 mg rifampicină (RIF) sau 300 mg izoniazidă ( INH) o dată pe zi,
oral, timp de 7 zile
14. Sputa colectată la momentul inițial și în
fiecare zi de tratament a fost însămân țată în serii de dilu ții pe
plăci de agar-agar selectiv. Activitatea bactericidă a fost

Pneumologia vol. 60, nr. 4, 2011
200exprimată în scădere în log10 UFC/ml de spută/zi. Activitatea
semnificativă bactericidă la 400 mg TMC207, observată de la o zi înainte de inițierea tratamentului și după patru zile, a fost
similară în mărime cu cele ale INH și RIF în aceeași perioadă.
Farmacocinetica TMC207 a fost liniară în intervalul dintre doze. TMC207 a demonstrat activitate bactericidă, cu un debut întârziat și toleranță bună.
În „New England Journal of Medicine“ au fost publicate
rezultatele intermediare de la o fază a II-a, în curs de des-fășurare, ale “Studiului cu droguri experimentale TMC207 pentru tratamentul tuberculozei multidrog-rezistente (MDR-TB)”, randomizat și controlat cu placebo
15. Este vorba de un
număr de 47 de spitalizați, diagnosticați cu MDR-TB, care au fost randomiza ți pentru a primi TMC207 (400 mg pe zi timp
de două săptămâni, urmată de 200 mg de trei ori pe săptămână timp de 6 săptămâni) (n = 23) sau placebo (n = 24), în asociere cu o formă de regim de fond cu cinci antituberculoase de linia a doua. Șase subiec ți (trei din fiecare grup de tratament) au
întrerupt studiul prematur. Această primă etapă a fost
efectuată în Africa de Sud, unde prevalen ța MDR-TB este
deosebit de ridicată. Rezultatele culturilor bacteriene de spută
au arătat mai mul ți pacien ți cu cultură bk negativă la 8
săptămâni în grupul TMC207 (47,6%), fa ță de grupul placebo
(8,7%). În plus, TMC207 a redus timpul de conversie în cultură. Probabilitatea de negativare a culturii în orice zi a perioadei de tratament de 8 săptămâni a fost de 11,8 ori mai mare în grupul TMC207, comparativ cu un regim de fond
(analiză prin regresie Cox). Media numărului unităților for-
matoare de colonii (CFU) a scăzut mai rapid în cazul pacien ților cu TMC207, decât în grupul placebo. Cele mai
multe evenimente adverse au fost ușoare, până la moderate,
fiind vorba de greață, apărută mai frecvent cu TMC207 decât
cu placebo (26% fa ță de 4%). Un subiect din fiecare grup de
tratament experimentat a avut un eveniment advers grav, dar nu s-a considerat că au avut legătură cu medicația de studiu. Datele obținute validează sintetaza ATP, ca o țintă viabilă
pentru tratamentul TB. Datele arată că adăugarea de TMC207 timp de 8 săptămâni pentru un regim standard de fond cu cinci droguri, la pacienții cu tuberculoză multidrog-rezistentă (MDR-TB), a determinat o creștere semnificativă a proporției de pacien ți ce au ob ținut o cultură negativă a sputei și un timp
mai scurt de timp pentru conversia culturii sputei în raport cu un regim de fond singur. „Rezultatele acestui studiu sunt extrem de încurajatoare”, a declarat Peter Donald MD, profe-sor emerit la Stellenbosch University din Cape Town, Africa de Sud. TMC-207 nu numai că este un agent cu un mijloc radical diferit de acțiune, dar prezintă potențialul de a scurta
tratamentul tuberculozei în viitorul previzibil.
Într-un alt studiu cu bolnavi MDR-TB la care TMC207 a
fost adăugat la un regim standard de bază, după două luni și
tolerabilitate satisfăcătoare, rata conversiei sputei în culturi a fost de 48% (vs 9% în grupul placebo)
16.
Nitroimidazolele (PA-824 și OPC-67683). Nitroimidazolele
constituie o clasă nouă de medicamente antimycobacteriene
care sunt active împotriva organismelor sensibile și rezistente
la medicamente. Ele arată o activitate similară împotriva organismelor aflate atât în replicare, cât și în nonreplicare, ceea ce sugerează un potențial pentru a scurta terapia. Două nitroimidazole sunt în prezent în dezvoltare clinică
17. În
primul rând OPC-67683, dezvoltat de Otsuka Pharmaceutical Co Ltd. (Tokio, Japonia), care este un membru al subclasei nitroimidazo-oxazoli, fiind în prezent evaluat într-un studiu de fază II pentru tratamentul MDR-TB. Al doilea, PA-824, un membru al subclasei nitroimidazo-oxazine, este dezvoltat de TB Alliance New York City și a demonstrat o bună securitate
și tolerabilitate la pacienții adulți cu TB pulmonar din Africa
de Sud, atunci când se administrează o dată pe zi, timp de 7 zile. Asociat izoniazidei, ar preveni selecția mutanților TB rezistenți la izoniazidă
18. S-a demonstrat că modul de ac țiune
al PA-824 este mixt, atât asupra genelor responsabile de inte-gritatea peretelui celular (similar izoniazidei), cât și prin
intoxicare respiratorie (asemănător cianurii)
19. Pe un model
murin de tuberculoză, puterea bactericidă și sterilizantă când
regimul a conținut PA-824, moxifloxacină și pirazinamidă, a
fost mai mare 20.
Oxazolidinonele (Linezolidul și PNU-100480). În ceea ce
privește clasa acestor medicamente, oxazolidinonele posedă un spectru larg de activitate antibiotic, cuprinzând infecțiile cu
germeni Gram pozitivi și negativi, precum și micobacteriile.
Linezolidul, singurul medicament aprobat, are o modestă
activitate in vitro împotriva M. tuberculosis. Deși utilizat în
combinație cu regimuri pentru tratamentul MDR-TB, eficaci-
tatea sa este neclară. Efecte bactericide modeste împotriva
M. tuberculosis au fost raportate la pacien ții cu TB pulmonar
cavitar în primele două zile de administrare, dar efectul a
scăzut ulterior. O evaluare retrospectivă în patru țări europene
nu a demonstrat avantaje obiective ale linezolidului adminis-
trat 600 mg pe zi la regim multidrog individualizat pentru tratamentul pacienților MDR-TB/XDR-TB, din cauza efectelor adverse severe. Cu toate acestea, un studiu retrospectiv în
Statele Unite ale Americii a raportat rezultate mai bune. Mai
mult, tratamentul tuberculozei extensiv rezistente la medica-mente (XDR-TB) este o provocare. Stellenbosch University și Tygerberg Children’s Hospital din Cape Town au raportat
cazul unui copil cu XDR-TB pulmonar care nu a răspuns la o
schemă agresivă de tratament pentru bacili multidrog rezistenți, dar a fost vindecat cu linezolid, în asociere cu alte medica-mente antituberculoase de rezervă. Nu au existat evenimente adverse grave în 19 luni de la tratament pentru XDR-TB
21. O
doză redusă de 300 mg ar putea menține eficacitatea în timp, cauzând mai pu ține efecte secundare. Linezolidul 600 mg este
în prezent testat într-un studiu de fază II pentru tratamentul XDR-TB în Republica Coreea. Doza de 300 mg este în curs de investigare într-o fază II pentru tratamentul MDR-TB în Africa de Sud.
PNU-100480 este un analog apropiat al linezolidului,
dezvoltat de Pfizer, New York City, care a demonstrat activitate
puțin mai bună in vitro. Studii recente pe model de șoarece
au arătat o îmbunătă țire importantă a activită ții bactericide
atunci când este adăugat la prima linie de droguri TB sau
utilizat în asociere cu moxifloxacină și pirazinamida
22. Aceste
constatări sugerează faptul că PNU-100480 are potențialul de a scurta în mod semnificativ tratamentul, atât la cazuri în care
există sensibilitate, cât și în cazul celor cu rezistență la medi-
camente. Acest compus este în prezent în studii de fază I.
AZD5847, o altă oxazolidinonă (AstraZeneca), este în
prezent evaluată într-un studiu de fază I care să stabilească gradul de siguranță și tolerabilitatea după administrarea ca
suspensie orală la voluntari sănătoși în doză unică timp de 14
zile
3.
SQ-109 este un derivat de etambutol, care pare să aibă un
mecanism diferit de acțiune 23. Înlocuirea etambutolului cu

Pneumologia vol. 60, nr. 4, 2011
201SQ-109 în regim standard a demonstrat o eficacitate crescută
în modelul șoarecelui. Un studiu de fază I cu doză unică de SQ-109 este în curs de desfășurare.
În sfârșit, studiile care au utilizat imipenem (clasa carba-
penemelor) sau izoniazidă la șoareci infectați cu tulpina H37Rv de M. tuberculosis, respectiv la 10 persoane cu MDR-TB în asociere cu antituberculoase de linia întâi sau a doua, au sugerat că imipenemul exercită activitate antimycobacteriană
atât la șoarece, cât și la bolnavii MDR la risc de eșec
24.
Cercetările se află încă în faza întâi de dezvoltare 25.
În final, o afirma ție relativ recentă a prof. G.B. Migliori
(2009) poate fi bine venită prin modelul pragmatic de abor-dare a problemei: ”MDR-TB și XDR-TB cresc în frecvență
globală și sunt dificil de tratat. De asemenea, au fost raportate succese terapeutice, însă nu există încă disponibile studii clinice definitive care să arate care clase sau combina ții ale
medicamentelor disponibile sunt cele mai eficiente în vederea
obținerii unui rezultat pozitiv al tratamentului”
26.
Bibliografie
1. Fox W., Ellard G.A., Mitchison D.A., Studies on the treatment of tuberculosis
undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Units, 1946–1986. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3:S231–S279.
2. Cox H.S., Morrow M., Deutschmann P.W., Long term efficacy of DOTS regi-mens for tuberculosis: systematic review. BMJ 2008; 336:484–487.
3. Ginsberg, Ann M., Drugs in Development for Tuberculosis. Drugs: 3 December 2010Volume 70 – Issue 17 – pp 2201-2214. 4. Zhenkun Ma, Christian Lienhardt, Helen McIlleron, Andrew J Nunn, Xiexiu Wang Global tuberculosis drug development pipeline: the need and the reality www.thelancet.com Published online May 19, 2010.5. Diacon A.H., Patientia R.F., Venter A., et al., Early bactericidal activity of high-dose rifampin in patients with pulmonary tuberculosis evidenced by positive sputum smears. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:2994–2996.
6. Vernon A., Burman W., Benator D., et al., Acquired rifamycin monoresistance in patients with HIV-related tuberculosis treated with once-weekly rifapentine and isoniazid. Lancet 1999; 353:1843–1847.
7. Benator D., Bhattacharya M., Bozeman L., et al., Rifapentine and isoniazid once a week versus rifampicin and isoniazid twice a week for treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis in HIV-negative patients: a randomised clinical trial. Lancet 2002; 360:528–534.
8. Christian Lienhardt, Andrew Vernon and Mario C. Raviglione., New Drugs and New Regimens for the Treatment of TB: Review of Drug: RecentAdvances in Clinical Development. www.medscape.com/viewarticle/720268 .
9. William J. Burman, Stefan Goldberg, John L. Johnson, Grace Muzanye, Melissa Engle, Ann W. Mosher, Shurjeel Choudhri, Charles L. Daley, Sonal S. Munsiff, Zhen Zhao, Andrew Vernon, Richard E. Chaisson and the Tuberculosis Trials Consortium . Moxifloxacin versus Ethambutol in the First 2 Months of Treatment for Pulmonary Tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine Vol 174. pp. 331-338, 2006.10. Richard E. Chaisson , Mohammad A. Chaudhary , Marcus B. Conde ,
Moxifloxacin versus ethambutol in initial tuberculosis treatment. The Lancet, Volume 373, Issue 9682 , Pages 2198 – 2199, 27 June 2009.
11. Marcus B. Conde , Anne Efron , Carla Loredo , Gilvan R Muzy De Souza , Nadja
P. Graça , Michelle C. Cezar , Malathi Ram , Mohammad A. Chaudhary , William R. Bishai , Afranio L. Kritski , Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treat-
ment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. The Lancet, Volume 373, Issue 9670 , Pages 1183 – 1189, 4 April 2009.
12. Dorman S.E ., Johnson J.L ., Goldberg S., Muzanye G., Padayatchi N.,
Bozeman L., Heilig C.M ., Bernardo J., Choudhri S., Grosset J.H ., Guy E.,
Guyadeen P., Leus M.C ., Maltas G., Menzies D., Nuermberger E.L ., Villarino
M., Vernon A., Chaisson R.E ., Tuberculosis Trials Consortium . Substitution
of moxifloxacin for isoniazid during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Aug 1;180(3):273-80.
13. Lienhardt C., Vernon A., Raviglione MC., New drugs and new regimens for the treatment of tuberculosis review of the drug development pipeline and implications for national programmes. Curr Opin Pulm Med 2019;16:186-
193.14. R. Rustomjee, A. H. Diacon, J. Allen, A. Venter, C. Reddy, R. F. Patientia,T. C. P. Mthiyane, T. De Marez, R. van Heeswijk, R. Kerstens, A. Koul, K. De Beule, P. R. Donald and D. F. McNeeley. Early Bactericidal Activity and Pharmacokinetics of the Diarilquinoline TMC207 in Treatment of Pulmonary Tuberculosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, August 2008,
p. 2831-2835, Vol. 52, No. 8.15. Andreas H., Diacon, M.D., Ph.D. et al., The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med. 2009 Jun 4;360(23):2397-405.
16. Alberto Matteelli, Anna C.C. Carvalho, Kelly E Dooley, Afranio Kritski, TMC207: The First Compound of a New Class of Potent Anti-tuberculosis Drugs. Future Microbiology. 2010;5(6):849-858.
17 Mukherjee T. Boshoff H.. Nitroimidazoles for the treatment of TB: past, present and feutur . Future Medicinal Chemistry, September 2011, Vol. 3, No. 11,
Pages 1427-1454.18. Tyagi S., Nuermberger E., Yoshimatsu T., et al., Bactericidal activity of the nitroimidazopyran PA-824 in a murine model of tuberculosis. Antimicrob Agents
Chemother. 2005 Jun;49(6):2289-93.19. Ujjini Manjunatha, Helena IM Boshoff and Clifton E Barry, The mechanism of action of PA-824 Novel insights from transcriptional profiling. Commun Integr
Biol. 2009 May-Jun; 2(3): 215–218. 20. Nuermberger, E., S. Tyagi, R. Tasneen, K. N. Williams, D. Almeida, I. Rosenthal, and J. H. Grosset. 2008. Powerful bactericidal and sterilizing activity of a regimen containing PA-824, moxifloxacin, and pyrazinamide in a murine model of tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 52:1522-1524.
21. Schaaf H. Simon , Willemse Marianne, Donald Peter R., Long-Term Linezolid Treatment in A Young Child With Extensively Drug-Resistant Tuberculosis Pediatric Infectious Disease Journal: August 2009 – Volume 28 – Issue
8 : 748-750. 22. Kathy N. Williams, Steven J. Brickner, Charles K. Stover, Tong Zhu, Adam Ogden, Rokeya Tasneen, Sandeep Tyagi, Jacques H. Grosset and Eric L. Nuermberger. Addition of PNU-100480 to First-Line Drugs Shortens the Time Needed to Cure Murine Tuberculosis American journal of respiratory and critical
care medicine, 2009; vol. 180: 371-376. 23. Onajole O.K ., Govender P., van Helden P.D ., Kruger H.G ., Maguire G.E ., Wiid
I., Govender T., Synthesis and evaluation of SQ109 analogues as potential anti-tu-
berculosis candidates. Eur J Med Chem. 2010 May;45(5):2075-9.
24. Chambers HF,TurnerJ,Schecher GE. et al. Imipenem for treatment of tubercu-losis in mice and humans. Antimicrob. Agents Chemoter. 2OO5; 49:2816-2821.
25. Conell D.W. ,Berry M., Cooke G. and Kon O.M., Update on tuberculosis:TB
in the early 21st century. Eur. Respir. Rev. 2011,20;120:71-84.
26. Migliori G.B., Sotgiu G., D’Arcy Richardson M. et al., Consensus not yet
reached on key drugs for extensively drug-resistant tuberculosis treatment. Clin.
Infect. Dis. 2009; 49: 315-316.