PERSPECTIVE TERAPEUTICE ACTUALE IN LIMFOMUL HODGKIN LA COPIL [305521]

[anonimizat], este o neoplazie a țesutului limfoid având o [anonimizat]. Caracteristica histologică a [anonimizat]-Sternberg, [anonimizat], histiocite, neutrofile, eozinofile, plasmocite și fibroblaști. [anonimizat] 98% [anonimizat] B care nu sunt capabile să sintetizeze imunoglobuline. [anonimizat] o proporție de numai 1% [anonimizat] (1). [anonimizat] T [anonimizat] 1-2% din cazurile de limfom Hodgkin.

[anonimizat]. Localizările principale sunt la nivelul organelor constituite in mare parte din țesut limfoid: [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat]/Reed-Sternberg(HRS), într-[anonimizat], neutrofile, eozinofile, celule plasmatice și fibroblaști.

Ȋn urma introducerii unor metode precum microdisecția și reacția de polimerizare in lanț (PCR), s-a [anonimizat] B [anonimizat] (2).

[anonimizat] o varietate de mecanisme (3) prin care celulele tumorale încearcă să evite acțiunea supresivă a celulelor T citotoxice și a celulelor NK (4). Celulele HRS secretă citokine (TARC, CCL5, CCL22) [anonimizat] (5)(6) precum celulele T-helper 2 și celulele T reglatorii în mediul tumoral și interleukina 7 care induce diferențierea celulelor T CD4+ naive spre celulele T reglatorii FoxP3+. [anonimizat], [anonimizat] (ikB), fie din cauza capacității sale de inactivare a căilor intrinsecă și extrinsecă a apoptozei. [anonimizat], galectina-1, o proteină imunosupresoare care este corelată cu scăderea celulelor T citotoxice(celulele efectorii CD8+) [anonimizat], [anonimizat] o diminuare a acestor receptori și o dereglare a mecanismului de apoptoză. Prostaglandina E2 și molecula CD137, [anonimizat] T (7)(8). [anonimizat]95L, PD-L1, PD-L2 care duc la inhibarea funcționla a celulelor T CD8+ citotoxice (9).

FIGURA 1. Ȋn imaginea de mai sus sunt prezentate principalele mecanisme prin care celulele HRS scapă de acțiunea citotoxică a celulelor T și NK.

Mai mult decât atat, rearanjamentele cromozomiale ale genei CIITA, specifică expresiei clasei majore de histocompatibilitate II (MHC II), au ca rezultat lipsa expresiei MHC II și supraexpresia genelor de fuziune, PD-L1 si PD-L2. Ȋn plus, într-un studiu realizat pe un grup de 10 pacienți, dintre care 2 pacienți pediatrici, s-a descoperit în cadrul celulelor HRS o frecvență crescută a mutațiilor proteinei beta-2-microglobulina, care duc la pierderea expresiei complexelor MHC I, acestea fiind esențiale în recunoașterea antigenului de către celulele T citotoxice. De asemenea, molecula HLA-G, exprimată tot de MHC I, reprezintă un ligand pentru inhibitorii celulelor NK și a altor celulele citotoxice, acest mecanism putând fi considerat o altă cale prin care celulele HRS nu sunt supuse procesului de moarte celulara programată (10). Așadar, epuizarea celulelor T și scăderea imunității antitumorale permit progresia tumorala în limfomul Hodgkin.

Un studiu realizat pe o populație adultă de pacienți cu LH a descoperit o varietate de factori care oferă informații despre celulele HRS, despre mediul celular reactiv, polimorfismul și mutațiile celulei gazda, factori care pot fi utilizați în vederea stratificării riscului bolii (11). Deși există puține date referitoare la acest subiect, în ceea ce privește pacienții pediatrici, la momentul actual există un studiu colaborativ care iși propune să determine dacă aceleași expresii genice descoperite la adult au aceeași semnificație în cadrul bolii, la copil (12).

ROLUL EBV IN PATOGENIA LH

Un rol esential in patogenia limfomului Hodgkin este ocupat de virusul Epstein-Barr (EBV).

In aproximativ 30% dintre cazurile de LH clasic din Europa Vest si America, celulele HRS prezinta incarcatura virala cu virusul EBV. In cazurile de LH clasic la copil, in America Latina, 90% sunt EBV pozitive (13). Subitipurile cu celularitate mixta ale LH clasic sunt asociate mai frecvent cu EBV decat cele cu scleroza nodulara. Celulele LP din NLPHL nu sunt infectate cu EBV. In cazurile cu LH clasic pozitiv pentru EBV, acesta se intalneste in toate celulele H/RS (cu putine exceptii (14), structura genomului EBV indicand o singura infectie primara timpurie, in evolutia limfomului Hodgkin (15), aceasta fiind reprezentata de monunucleoza infectioasa. Intrucat EBV nu poate induce „per se” aparitia fenotipului LH, ci impreuna cu o serie de modificari celulare, acest fenomen a primit denumirea de patogeneza „multi-step” (16)(17).

Infectia latenta cu virsul EB prezenta la pacientii cu limfom Hodgkin determina expresia unui numar de trei proteine codificate de genomul viral, si anume EBNA1, LMP1, LMP2a, precum si a proteinei non-codificate EBER RNAs (13). EBNA1este esentiala in vederea replicarii genomului viral, prin urmare pentru proliferarea celulelor maligne. LMP1 este o oncogena clasica. Aceasta, prin intermediul receptorului CD40, activeaza atat calea factorului de transcriptie, NF-kB, cat si a altor cai de semnalizare (18). LMP2a prezinta un domeniu citoplasmatic care interactioneaza cu o componenta a receptorilor celulelor B (19). Astfel, LMP1 si LMP2a, interactioneaza cu celulele T helper prin CD40 si cu receptorii celulelor B (20), fiind demonstrat faptul ca din cauza infectiei primare cu EBV, care a produs mutatii ale centrului germinativ, celulele B neoplazice nu sunt supuse apoptozei (21-23). Un argument decisiv in implicarea EBV in patogenia LH clasic il constituie faptul ca in mod normal celulele HRS nu prezinta abilitatea de a exprima receptori celulari B, insa in cazul infectiei cu EBV acestea prezinta mutatii ale genei destructive Ig V care au permis exprimarea de receptori celulari B pe suprafata lor (20). Se banuieste ca prezenta LMP2a in genomul viral al celulelor B care isi pierde capacitatea de a prezenta receptorii specifici prin diferite mutatii somatice, este necesara pentru a intarzia moartea celulara imediata prin apoptoza. De asemenea, este notabil ca majoritatea cazurilor LH clasic care prezinta mutatii ale TNFAIP3 este EBV negativa (24). Aceasta teorie indica o complementaritate intre EBV si inactivarea TNFAIP3, in vederea activarii caii factorului NF-kB in celulele HRS. Cu alte cuvinte, in celulele HRS EBV pozitive nu este necesara prezenta mutatiilor TNFAIP3, intrucat LMP1 activeaza, deja, calea factorului de transcriptie NF-kB. Desi EBV este un factor semnificativ in patogeneza cazurilor LH clasic EBV-pozitive, profilul global al expresiei genice a celulelor primare H/RS atat din cazurile LH clasic EBV-pozitive, cat si EBV-negative, nu a revelat o diferentiere majora in cazul expresiei genelor din celulele EBV-pozitive fata de cele negative (25).

LINIILE CELULARE ALE LIMFOLUI HODGKIN

Dupa numeroase incercari in vederea descoperii tuturor liniilor celulare din care provine LH, numai cateva au fost clar elucidate. Se presupune ca celulele HRS sunt strict dependente de interactiunea cu mediul celular reactiv, in absenta acestuia, considerandu-se ca ele nu pot supravietui. In prezent, toate liniile celulare cunoscute au fost stabilite ca provenind din alte surse decat nodulii limfatici (maduva osoasa, sange periferic) (26), fiind descoperite la pacientii in stadiile avansate sau terminale, care au suferit multiple cicluri de tratament. Astfel, celulele HRS au dobandit si alte leziuni genetice in functie de pacient, explicand astfel scaderea dependentei fata de mediul lor reactiv. Concluzionand, afirmam existenta a 8 linii celulare in ceea ce priveste LH clasic si una singura pentru NLPHL. (tabel I).

TABEL I. Caracteristici ale liniilor celulare specifice LH

Liniile celulare, HDML2 si L540, au ca origine celula T, demonstrand astfel provenienta LH clasic si din aceasta serie celulara. Linia celulara L591 este singura compatibila cu infectia EBV. Linia HD-MYZ are origine mieloida (27). Avand in vedere ca LH clasic are ca origine celula B sau rareori, celula T, originea non-limfoida a HD-MYZ constituie un argument pentru faptul ca aceasta linie celulara nu provine din celulele HRS. In plus, fenotipul liniei HD-MYZ nu corespunde fenotipului celulelor H/RS specifice pacientului de unde aceasta linie celulara a fost stabilita (28). Desi, linia celulara L1236 este singura a carei provenienta din celulele HRS a fost dovedita (29), faptul ca toate cele 8 linii celulare ale LH clasic (tabel I), au fenotip si structura expresiei genice globale similare, sustine ideea originii acestoria din celulele HRS (30)(31). Este important de mentionat ca raritatea celulelor HRS si studierea lor intr-un alt mediu celular (in situ) , decat cel reactiv din ganglionul limfatic (in vivo), a dus la diferente intre expresia genica a liniilor celulare ale LH clasic si cea a celulelor primordiale HRS, sursa reala a LH fiind greu de definit (25).

Așadar, putem afirma că boala Hodgkin este o boală heterogenă cu celulele HRS de origine hematopoietică, stabiliarea exactă a seriilor nefiind incă complet elucidată.

ETIOLOGIE ȘI EPIDEMIOLOGIE

Date epidemiologice sugereaza ca factori precum factorii genetici, imunologici si mediul inconjurator sunt implicati in aparitia si dezvoltarea limfomului Hodgkin.

Desi este considerata o teorie controversata, se raporteaza aglomerarea pacientilor cu boala Hodgkin in grupuri rasiale sau in aceeasi familie, boala fiind de 99 ori mai frecventa la gemenii monozigoti, fata de populatia generala. Asadar, un risc crescut este determinat de un numar mai mic de frati, locuinta unica pentru aceeasi familie, ordinea nasterii, frati cu boala Hodgkin, tonsilectomie si anumite antigene HLA,astfel sustinandu-se ideea care afirma o contributie genetica in aparitia bolii.

Numeroase cercetari sugereaza ca boala Hodgkin este produsa de un virus cu un potential oncogen scazut, dar care de la momentul infectiei creste odata cu inaintarea in varsta a subiectului. Exista dovezi palpabile in ceea ce priveste implicarea virusului Epstein-Barr in patogenia bolii la un subgrup de pacienti. In urma unor studii, s-a demonstrat prezenta unor proteine ale virusului Epstein-Barr in celulele Reed-Sternberg. Nou-nascutii si copiii intre 0 si 14 ani diagnosticati cu limfomul Hodgkin au ADN specific virusului Epstein-Barr in celulele Reed-Sternberg mult mai des decat adultii tineri cu varste cuprinse intre 15 si 39 de ani diagnosticati cu aceeasi boala. (32)(33)

De asemenea, boala Hodgkin este mai frecventa la pacientii cu sindromul imunodeficientei umane congenital sau dobanit, desi acest limfom nu este incadrat ca un neoplasm asociat SIDA, iar unii autori au propus existenta unui defect imun intrinsec care anticipeaza aparitia bolii. Astfel, s-a observat o predispozitie crescuta la infectii la unii pacieni vindecati de limfomul Hodgkin. (17)

Limfomul Hodgkin este o boala care se intalneste la toate grupele de varsta, afectand in special adultii tineri si reprezentand 6% dintre cancerele copilului. Spre deosebire de limfomul non-Hodgkin, ca particularitate,LH are o rata a incidentei de aparitie bimodala, aceasta fiind deseori observata in tarile dezvoltate economic, cum ar fi Statele Unite ale Americii (34). S-a constatat o crestere rapida a incidentei in randul adolescentilor, primul varf fiind cuprins intre 14 si 29 de ani. Al doilea varf se intalneste la pacientii cu o varsta aproximata la 50-60 de ani.

LH este rar intalnit in randul copiilor sub 4 ani. Printre copiii mai mari de 4 ani si adolescenti, studiile epidemiologice, in tarile dezvoltate, au demonstrat existenta a cel putin doua forme etiologice distincte ale LH: copilaria si adolescentul/tanarul adult. (35-37)

Forma reprezentativa copilariei afecteaza copiii intre 10 si 14 ani, cu predominanta masculina si este asociata cu un status socio-economic redus si apartenenta la o familie numeroasa (36-37). LH la adolescent/adultul tanar afecteaza tinerii cu varste cuprinse intre 15 si 35 ani, cu o incidenta aproximativ egala pentru ambele sexe si este asociat cu un status socio-economic crescut si un numar scazut de membri ai familiei (38). Apartenenta la o colectivitate de la o varsta frageda (crese, gradinite) si infectia cu virusurile specifice copilariei, au fost de asemenea, asociate cu un risc mai scazut de aparitie a LH la adolescent/adultul tanar. (39,40)

Numeroase studii referitoare la asocierea dintre infectia cu EBV si LH sustin ideea ca LH al copilariei si cel al adolescentului/adultului tanar sunt doua entitati distincte (35,40,41). Proportia cazurilor LH ascoiat cu EBV este mai mare in cazul pacientilor sub 10 ani decat in cazul adultilor tineri (35), si cazurile asociate EBV pastreaza aceeasi tendinta de afectare a sexului masculin ca si in LH pediatric (40,41).

Aceste descoperiri sugereaza ca in prima copilaria, infectia primara cu EBV este un factor de risc pentru aparitia LH, in timp ce infectia tarzie cu EBV, in special, asociata cu mononucleoza infectioasa este un factor de risc pentru forma LH a adultului tanar (42). In plus, a fost demonstrat ca expunerea tarzie la un agent infectios comun joaca un rol in aparitia LH-EBV negativ la adultii tineri, desi identitatea agentului nu a fost inca stabilita. (35)

HISTOPATOLOGIA LIMFOMULUI HODGKIN

In 1832, Thomas Hodgkin a fost primul care a descoperit , postmortem, la un numar de 7 pacienti, cresterea in dimensiune a unor noduli limfatici si a splinei(43). Treizeci si trei de ani mai tarziu, Wilks (44) a confirmat descoperirile lui Hodgkin, descriind aceleasi caracteristici la inca 15 pacienti si denumind boala, boala Hodgkin. In 1898 si 1902, Carl Sternberg si Dorothy Reed au descris, independent, aparitia celulelor bi si multinucleate in cadrul bolii Hodgkin (figura 2).

Limfomul Hodgkin este format dintr-un infiltrat heterogen ce cuprinde celule tipice tumorale gigante, multinucleate care reprezinta mai putin de 2% din masa tumorala situate pe un fond inflamator format din limfocite mici, histiocite, neutrofile,eozinofile, plasmocite si firbroblasi diferind ca proportie in functie de subtipurile histologice ale fiecarei celule, de unde si aspectul histopatologic de „granulom”(45). In general, limfomul Hodgkin prezent la copii si adolescenti este asemanator cu cel observat la adulii tineri (46).

Cea mai importanta metoda de diagnostic pentru limfomul Hodgkin este biopsia ganglionara chirurgicala. Punctia-biposie cu ac fin poate orienta diagnosticul, dar nu are o susceptibilitate si specificitate suficiente pentru a oferi un diagnostic de certitudine intrucat incarcatura tumorala este extrem de mica si exista un risc inalt de a rata zona ganglionara care contine aceste celule.

Celulele tumorale sunt reprezentate de celula Reed-Sternberg (CRS), care este o celula maligna tipica. Este o celula gigant, cu diametrul intre 20-60 m, multinucleata, in mod tipic continand cel putin 2 nuclei, care prezinta mai multi nucleoli promeninenti, intens bazofili care acopera mai mult de 50% din aria nucleara, iar la periferie se gaseste o citoplasma bogata. Aceste aspect al CRS a fost asemanat cu un „cap de bufnita”.

Figura 2. Celula Reed-Sternberg clasica cu nucleoli care formeaza aspectul tipic de „ochi de bufnita”. Nucleolii au diametrul aproximativ egal cu al limfocitelor din mediul celular reactiv (H&E).

Celula Hodgkin (CH) este varianta mononucleata a celulei RS. Atat CRS, cat si CH sunt limfocite B transformate, avand originea in centrul germinativ al foliculului limfatic.

De-a lungul timpului, au existat numeroase clasificari, incepand cu 1944, cand Jackson si Parker (47) au stabilit prima clasificare a bolii Hodgkin care continea 3 subtipuri histologice: paragranulom, granulom si sarcom (tabel II) si pana in 1994 , cand pe baza unor noi descoperiri fenotipice, genetice, morfologice si clinice, clasificarea REAL a inclus limfomul Hodgkin intre neoplasmele limfoide(48).

Terminologia recomandata in clasificarea REAL a fost introdusa in clasificarea tumorilor tesuturilor hematopoietice si limfatice (tabel II) apartinand Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS), in acest context realizandu-se inlocuirea termenului de boala Hodgkin cu cel de limfom Hodgkin (49,50). Din puncte de vedere histopatologic, limfomul Hodgkin poate fi divizat in mai multe categorii. Astfel, se disting doua subtipuri principale si anume, limfomul Hodgkin clasic (LH clasic), forma tipica, comuna de LH, fiind impartit la randul sau in patru subentitati, dupa cum urmeaza : LH clasic, bogat in limfocite (BL), scleroza nodulara (SN), cu celulalaritate mixta (CM) si LH clasic cu depletie limfocitara (DL) si cel de-al doilea subtip, limfomul Hodgkin nodular, cu predominanta limfocitara (NLPHL), o forma rara, atipica de limfom Hodgkin (45).

TABEL II. Evolutia clasificarii limfomului Hodgkin

L&H, predominanta limfocitara si histiocitara; SN, scleroza nodulara; CM, celularitate mixta; LD, depletie limfocitara

Limfomul Hodgkin nodular, cu predominanta limfocitara

NLPHL reprezinta un procent de 5% din limfoamele Hodgkin. Acest subtip este diferit de LH clasic din punct de vedere clinic, epidemiologic, imunofenotipic si genetic. (tabel III ). NLPHL este mai frecvent intalnit la barbati fata de femei (3:1) (51) si la adultii tineri cu varste cuprinse intre 30 si 50 de ani, cu adenopatie periferica si fara simptome B. La copii, acesta este responsabil de 5% pana la 10% dintre LH. De obicei, la copiii sub 10 ani implica un singur ganglion periferic si rareori afecteaza mediastinul (52). NLPHL este singurul subtip unde afectarea limfatica mezenterica poate fi observata. Asocierea LH nodular cu predominanta limfocitara cu virusul EB este rareori raportata (53) (54). Acest subtip al LH are o evolutie lenta, indolenta si un prognostic favorbail, chiar si fara tratament (55). In mod paradoxal, desi exista un numar semnificativ de recaderi, prognosticul ramane unul satisfacator (51,56).

LH nodular cu predominanta limfocitara provine dintr-un mediu format din histiocite si limfocite cu predominanta celulelor B, spre deosebire de LH clasic unde predomina celulele T. Celulele neoplazice specifice NLPHL sunt celulele RS cu un aspect atipic, cu nucleu unic multilobulat asemanator cu „floricelele de porumb”,cu membrana plicaturata, fara nucleoli proeminenti numite celulele „pop-corn”. In 2008, OMS a hotarat redenumirea acestora in celulele LP (50). O serie de patternuri au fost descrise, expansiunea structurilor foliculare fiind prezenta aproape in toate cazurile (57).

Transformarea progresiva a centrilor germinativi ai celulelei B este semnalata in unele cazuri de NLPHL (58). Cu toate acestea, diagnosticata independent, transformarea progresiva a centrului germinativ, are o incidenta scazuta de progresie spre NLPHL (59). NLPHL se poate transforma in limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL) in aproximativ 5% dintre cazuri, moment in care cele doua transformari maligne au loc in acelasi nodul limfatic (60, 61). Evolutia clinica specifica progresiei acestui tip de limfom, este inca nedeterminata, prognosticul pacientilor ramanand, in general, favorabil (60,62). Identitatea clonala intre NLPHL si DLBCL a fost demonstrata in majoritatea cazurilor studiate la nivel molecular (63,64). NLPHL poate progresa spre un subtip al DLBCL (T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma), o forma de boala cu un prognostic sever, descoperita in stadiile tarzii cand este prezenta afectarea maduvei spinarii (65). Totusi, in cazurile in care se pastreaza patternul nodular specific NLPHL, chiar si limfoproliferarile de linie T, prognosticul este unul satisfacator. (66)

CRS specifice acestui sutbtip de LH prezinta un imunofenotip pozitiv pentru antigenul CD20, dar negativ pentru CD15 si CD30, precum si aparitia lanturilor J rearanjate. (16) (45)

TABEL III. Principalele tipuri ale limfomului Hodgkin

Limfomul Hodgkin clasic

Desi NLPHL a fost identificat ca fiind o entitate distincta de LH clasic, si intre subtipurile NSCHL, MCCHL/LDCHL si LRCHL exista o serie de diferente atat din punct de vedere clinic, histopatologic si al evolutiei, orientandu-ne spre un tratament specific. SN afecteaza adultii tineri, este asociat cu afectarea mediastinala si necesita un sistem imun intact in vederea dezvoltarii sale. SN este diferentiata de celelalte subtipuri ale LH clasic atat histologic, cat si prin populatia limfocitara si mediul citokinic prezente. Suprapunerea SN cu limfomul difuz cu celule mari B, primar mediastinal (PMLBCL) sugereaza originea timica pentru LH clasic cu SN cu afectare mediastinala. LH clasic cu celularitate mixta si depletie limfocitara poate fi abordat ca un ansamblu datorita asemanarii lor in privinta unor aspecte precum incidenta, modalitatea de raspandire si asocierea cu imunodeficienta (67). LH clasic bogat limfocitar (LRCHL), este ultimul descoperit , fiind probabil cel mai putin inteles. Prezenta EBV este asociata cu 20%-90% dintre cazurile de LH clasic. Incidenta cazurilor de limfom EBV-pozitive variaza cu varsta la debut, subtipul histologic si factori epidemiologici ca distributia geografica sau starea de imunodeficienta a organsimlui (68). LHC EBV-pozitiv este apreciat deseori la varste extreme, copii sau batrani. Au existat numeroase speculatii in ceea ce priveste implicarea EBV in patogenia LHC si daca pe langa acesta mai exista si alte virusuri care participa la aparitia LH (69,70).

In LH clasic, CRS si CH prezinta o expresie puternica a antigenilor de activare CD30, CD15 si uneori CD25, dar prezinta o expresie slaba sau chiar absenta a antigenilor B tipici: CD19, CD20, CD79a, precum si absenta lanturilor J (71). Acest subtip al LH se imparte in urmatoarele entitati:

LH clasic, bogat limfocitar

LH clasic, bogat in limfocite (BL) reprezinta subtipul cel mai recent descoperit si reprezinta 5% dintre toate limfoamele Hodgkin clasice. In trecut, aceasta entitate a fost eronat interpretata ca fiind o varianta “in faza timpurie” a NPCHL, dar la pacientii cu biopsii multiple, caracteristicile histologice au ramas neschimbate (48, 72). Manifestarile clinice ale LRCHL difera in mod evident de cele ale NPCHL. LRCHL apare predominant la barbate. Varsta de aparitie este mai mare ca in cazul SN si NLPHL (51,73). Majoritatea pacientilor se prezinta cu adenopatie periferica, stadiile I sau II. Spre deosebire de SN, implicarea mediastinala este rara, simptomele B sunt rareori prezente. Celulele tumorale sunt, de obicei,EBV negative (74). Prognosticul este unul favorabil, evolutia fiind lipsita de recaderi, cu o supravietuire de 90% la 30 luni.

Majoritatea cazurilor de LRCHL au un pattern de crestere nodular (72), initial fiind incadrate in boala Hodgkin foliculara(76). Tipic, foliculii limfoizi regreseaza, celulele tumorale fiind localizate in mantaua si zona marginala foliculara (figura 3). Celulele HRS sunt inconjurate de celulele T, oferind aspectul unei rozete, iar la analiza imunohistochimica, zonele marginale destinse au un aspect “mancat de molii”. Alte celulele, precum eozinofilele si celulele plasmatice, sunt rare si dissipate in mediul celular inflamator. Citologic, celulele HRS au fenotipul specific LH clasic; totusi in citologia lor se intrepatrund caracteristici atat din celulele LP, cat si din celulele HRS clasice. Acestea tind sa prezinte nucleoli mai mici si mai putina atipie celulalara ca celulele HRS din restul subtipurilor de LHc. De aceea, inainte de aparitia imunofenotiparii, existau confunzii intre NLPHL si LRCHL (72).

Un numar redus de cazuri LRCHL prezinta un pattern de crestere difuza, cu celulele HRS clasice intr-un mediu cu celule mici limfocitare (77). Manifestarile clinice specifice acestor tipuri rare de LRCHL nu sunt inca delimitate.

Figura 3. LH clasic, bogat limfocitar. A, celulele HRS aflate in interiorul foliculilor “expandati”, in principal la periferia zonei de manta si in zona marginala (prezenta CD20 prin examen imunohistochimic). B, CD30 evidentiaza celulele HRS la periferia celulei B. imaginea prezinta o celula RS CD30-pozitiva.

LH clasic cu scleroza nodulara

SN LH este cel mai frecvent subtip de LH la toate grupele de varsta (77% dintre adolescent si 72% dintre adulti), dar afecteaza numai 44 % dintre copii (78). Aceasta entitate se distinge de celelalte subtipuri LHc si de NLPHL. SN este mai frecvent intalnit in tarile dezvoltate, iau statusul economic ridicat al pacientilor este considerat primul factor de risc in aparitia bolii (79,80). In contrast cu celelalte forme de LHc si cu NLPHL, SN prezinta o predominanta feminina. Asocierea cu EBV este rar raportata (81). Comparativ cu MCCHL si LDCHL, SN prezinta un pattern diferit al factorilor de risc, ceea ce sugereaza o etiologie diferita fata de celelalte subtipuri de LHc (82,83).

De asemenea, SN are caracteristici clinice diferite de celelelate tipuri de LHc. In 80% dintre cazuri, se intalneste afectarea mediastinala iar 50% dintre pacienti prezinta mase tumorale mari, “bulky”. Implicarea testuturilor extralimfatice sau a maduvei spinarii nu este comuna. Simptomele B apar la 40% dintre pacienti. In momentul diagnosticului, mai mult de 50% dintre pacienti se afla in stadiul II al bolii (84,85).

Scleroza nodulara (SN) difera de celelalte subtipuri prin patternul de crestere si caracteristicile celulelor neoplazice. Celula caracteristica Hodgkin/Reed Sternberg (HRS) este denumita celula lacunara deoarece prezinta membrana citoplasmatica retractata vizualizata in testurile fixate cu formalina(figura 4). Comparativ cu celulele HRS clasice, celulele lacunare au nuclei mici, nucleoli mai putin proeminenti si o citoplasma abundenta. Celulele HRS clasice se pot intalni mai rar in SN. Celulele lacunare sunt evidentiate in nodulii limfoizi si contin un numar variabil de limfocite mici. Neutrofilele si bazofilele sunt numeroase, uneori putand forma microabcese in interiorul nodulilor. Nodulii sunt inconjurati de benzi dense de colagen sarace in fibroblasti. Celulele HRS exprima pe suprafata lor IL-13 si fibroblastii SN sunt pozitivi pentru receptorul IL-13 (86). Procesul de fibroza este initiat in capsula nodulului limfatic, cu patrunderea fibrozei in nodulul limfatic prin septul vascular. Spre deosebire de CM si LDCHL, celulele B reprezinta o proportie importanta din mediul limfocitar al SN (88).

Exista, de asemenea, cateva variatii morfologice ale NSCHL. “Varianta sincitiala”a NSCHL este caracterizata de prezenta unor placi de coeziune ale celulelor lacunare, in interiorul nodulilor limfatici. In “faza celulalara” a NSCHL este prezent patternul de crestere nodular, dar fara prezenta benzilor de fibroza (89,90). Termenul “depletie limfocitara”(LD) folosit in cadrul subtipului NSCHL a fost utilizat pentru a descrie existenta a numeroase celulele HRS, deseori cu necroza proeminenta (91). Pe o parte, pacientii cu LD-NSCHL, in stadii avansate au un prognostic mai rezervat si sanse mai mari de recadere, fata de NSCHL fara depletie limfocitara. Pe de alta parte, la cei cu LD-NSCHL in stadii timpurii, tratati prin radioterapie, prognosticul nu se modifica fata de NSCHL (92). Aceasta stratificare a subtipului histologic NSCHL a fost realizata de catre “British National Lymphoma Investigation” (93,94) si se bazeaza pe celularitatea nodulului limfatic, scleroza nodulara si numarul de celulele neoplazice atipice.

NSCHL este considerat de grad II daca este indeplinita una dintre cele 3 conditii, referitoare la nodulii limfatici:

(A) mai mult de 25% cu o proportie ridicata de celule neoplazice si necroza,

(B) mai mult de 80% prezinta un continut fibrotic sau fibrohistiocitar sau

(C) mai mult de 25% contin celule mari bizare sau celule atipice.

In absenta acestor caracteristici, NSCHL este considerat ca fiind grad I. Odata cu evolutia terapeutica, importanta prognosticului in functie de gradul NSCHL a fost diminuata. Aceasta clasificare a subtipului NSCHL nu a fost adoptata de clasificarea OMS, fiind considerate optionala in clinica (95).

In urma unor studii, s-a constatat ca entitatile NSCHL si PMLBCL impart trasaturi comune (96-98). Afinitatea scazuta a imunoglobulinei IgE pentru receptorul CD23 exprimat de catre celulele B timice si de catre PMLBCL, este prezent si unele forme de SNCHL, demonstrand astfel o posibila origine a acestui subtip din celulele B timice. O lipsa a expresiei de Ig si clasei MHC I este observata in ambele cazuri. In unele cazuri de NSCHL cu afectare mediastinala, cat si in PMLBCL se evidentiaza expresia genei MAL care codifica o proteina asociata cu plutele lipidice din celulele T si celulele epiteliale (99,100). Alte subtipuri ale LHc clasic nu exprima aceasta gena.

Clasificarea OMS din 2008 recunoaste o serie de cazuri unde subtipurile PMLBCL si NSCHL nu se pot deosebi (fig 5). Aceasta entitate poate fi definita ca “limfom cu celule B, neclasificat, cu caracteristici intermediare intre limfomul cu celule mari B si limfomul Hodgkin clasic”. Majoritatea acestor cazuri prezinta afectare mediastinala.

Figura 4. LH cu scleroza nodulara. A, aspect lacunar al celulelor HRS si aglomerari de celulele HRS in interiorul nodulilor (H&E). B, varianta fibrohistiocitica a NSCHL, grad II. Limfocitele normale sunt dispersate, pe cand eozinofilele si histiocitele sunt intr-un numar semnificativ (H&E).

Figura 5. Limfomul B, neclasificat, cu trasaturi intermediare intre limfomul difuz cu celule mari B si LH clasic. A, in acest exemplu observam “gray zone” limfom, cu celulele tumorale asemantoare celor lacunare, dispuse in palisada in jurul unei arii de necroza (H&E). B, studiile imunohistochimice arata pozitivitatea celulelor neoplazice pentru CD20 si negativitatea lor pentru CD15. Acest fenotip este atipic pentru LHc (CD20 immunostain).

LH clasic cu celularitate mixta

MCCHL este al doilea cel mai comun subtip al LHc, cu procente cuprinse intre 10%-20% si este intalnit mai frecvent la copii (33%) decat la adolescenti (11%) sau adulti (17%) (50). MCCHL este predominant la barbati, avand o distributie de varsta bimodala, intalnindu-se atat la copii , cat si la adulti. Desi are caracteristici comune din punct de vedere epidemiologic, clinic si biologic su subtipul LDCHL, MCCHL difera de subtipul NSCHL. Astfel, in opozitie cu NSCHL, statusul socioeconomic scazut pare a fi un factor de risc in aparitia MCCHL si LDCHL (79). Infectia HIV, de asemenea, este un factor de risc additional pentru cresterea si dezvoltarea MCCHL si LDCHL, atat in tarile vestice, cat si in cele in curs de dezvoltare (104-107).

Infectia cu EBV a celulelor neoplazice este detectata in cazul MCCHL, diferentiindu-l astfel atat de NSCHL, cat si de NLPHL, care sunt de regula, EBV negative .

MCCHL prezinta, de asemenea, si manifestari clinice diferite de restul subtipurilor de LHc, precum prezenta mai frecventa a simptomelor B,a adenopatiile periferice si afectarea maduvei spinarii, dar fara implicarea timusului si a mediastinului, specifica pentru NSCHL. In trecut, subtipul histologic reprezenta un factor de prognostic esential in cadrul bolii (110), dar odata cu aparitia unor tratamente din ce in ce mai eficace, chiar si pentru pacientii aflati in stadiile tarzii ale bolii, alti factori de prognostic, precum infectia cu HIV si alte comorbiditati au surclasat importanta subtipului histologic in ceea ce priveste prognosticul LH (111). Totusi, acesta ramane relevant, in cazul MCCHL fiind dovedit un prognostic mai rezervat decat celelalte subtipuri ale LHc. (112)

Din punct de vedere morfologic, in MCCHL se observa distrugerea arhitecturii nodulului limfatic. In cazurile cu implicare partiala a nodulului limfatic, infiltratul este paracortical, cu prezenta de foliculi limfoizi aflati in regresie. Contrar NSCHL unde specific, exista benzi de fibroza, in acest caz fibroza este interstiala, fibrilara, dezorganizata. Celulele HRS sunt celulele tipice fara variante lacunare sau “pop-corn”. Dupa cum ii sugereaza denumirea, mediul inflamator al MCCHL contine diferite tipuri celulare: limfocite, celule plasmatice, histiocite, eozinofile si neutrofile. Acest mixt celular difera in functie de fiecare pacient. Rareori, poate exista o reactie granulomatoasa extinsa care mascheaza celulele specifice pentru diagnostic (114).

LH clasic cu depletie limfocitar

LDCHL este subtipul cel mai rar intalnit, sub 5%, in tarile vestice (50). LDCHL este observat extrem de rar la copii si adolescent, fiind confundat deseori cu limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL). LDCHL este frecvent in randul pacientilor batrani si este asociat cu o imunitate compromisa (108). Acest subtip este EBV pozitiv si are un prognostic rezervat intrucat sunt prezente frecvent, simptome de tip B si afectarea maduvei spinarii. LDCHL desi are un aspect variabil, prezinta o particularitate: predominanta celulelor HRS in relatie cu numarul scazut de limfocite din mediul celular. In clasificarea Luke-Butler au fost descrise doua patternuri ale LDCHL: unul reticular/sarcomatos si cel de-al doilea de fibroza difuza. Cel reticular sau sarcomatos era caracterizat de prezenta unui numar mare de celule HRS. Aceasta forma este rar diagnosticata astazi, in trecut fiind propabil vorba de confuzia acestui tip cu limfoame de linie B sau T (111). Chiar si in zilele noastre, diferentierea unui limfom polimorfic cu celule B poate fi dificila; aceste cazuri sunt intalnite uneori sub denumirea de “gray lymphomas” sau “limfom cu celule B, neclasificat, cu trasaturi intermediare intre limfomul difuz cu celule mari B si LH clasic” (115,50). Aceste tumori contine,deseori, celule asemanatoare celor RS, dar diferite fenotipic, mai frecvent cu CD20 pozitiv si CD15 negativ.

Cel de-al doilea, fibroza difuza, este definit prin fixarea celulelor HRS intr-un mediu fibrotic difuz. Fibroblastii pot fi numerosi, sau chiar absenti; diagnosticul histologic poate fi dificil in aceste situatii. Alte aspecte ale LDCHL cuprind un numar mare de histiocite, dar un numar relativ mic de limfocite (fig 6). Aceasta imagine histologica poate fi observata in LHc asociat cu infectia HIV. LDCHL, trebuie diferentiat de NSCHL, grad II, care poate contine un numar abundent de celule HRS. LDCHL este cel mai rar intalnit subtip al LHc, iar diagnosticarea lui a scazut in ultimii ani datorita aparitiei studiilor imunofenotipice si moleculare si a excluderii cazurilor de limfoame similare morfologic.

Figura 6. LH clasic, cu depletie limfocitara. Acest exemplu reprezinta cazul unui barbat, 90 de ani, cu limfadenopatie generalizata. Numar crescut de celule HRS si mediul reactive format din numeroase histiocite (H&E).

IMUNOHISTOCHIMIA LIMFOMULUI HODGKIN

Diagnosticul limfomului Hodgkin se bazeaza in special pe identificarea celulelor neoplazice, fie celulele HRS, fie celulele LP, in mediul reactive specific. In plus, studiile imunohistochimice si moleculare determina clasificarea LH in subtipurile histologice cunoscute. Exista numerosi markeri utilizati pentru imunofenotiparea LH printre care se Numara markerii de suprafata ai celulei B, factorii de transcriptie si proteinele associate virusului EB (tabel IV).

Celulele HRS sunt pozitive, in majoritatea cazurilor, pentru CD30, o glicoproteina care apartine superfamiliei factorului de necroza tumorala (TNF) (118,119). Pe langa CD30, 85% dintre celulele HRS exprima pe suprafata lor si factorul Lewis x sau CD15, o molecula de adeziune (120,121). Desi atat celulele LP, cat si HRS au ca origine celula B, CD20 si CD79a sunt exprimate doar de un numar redus de cazuri de LHc (10%-40% CD20+) (122,123). EBV este pozitiv cel mai frecvent in cazul subtipurilor MCCHL si LDCHL. Pentru detectia imunohistochimica a EBV se utilizeaza LMP-1 si proba EBER (124). Galectina-1 este exprimata in LHc, dar nu si in NLPHL si pare a fi responsabila pentru suprimarea imunitatii celulare in cazurile EBV- specifice (125).

Fenotipic NLPHL difera aproape in totalitate de LH clasic. Celulele LP sunt deseori negative pentru CD15 si CD30. Markerii CD20 si CD79a sunt pozitivi in cazurile NLPHL. Celulele LP pot exprima Ig si polipeptide ale lantului usor J, iar Ig sunt detectabile in aproximativ toate cazurile de NLPHL (126,127). Intr-un grup de cazuri de NLPHL, celulele LP exprima IgD; cazurile IgD-pozitive sunt mai frecvente la sexul masculin (128). Antigenul de suprafata CD45 este prezent pe celulele LP, dar nu si pe cele HRS.

Prezenta factorilor de transcriptie asociati celulei B, Pax5, Oct-2, BOB.1, PU.1 subliniaza inca o data apartenenta LH la linia celulara B (129-131).

Semnificatia clinica a mutatiilor fenotipice in LHc a fost observata in cadrul a numeroase studii (122,132,133). Pe de o parte, a fost demonstrat, de catre un grup de studiu german, ca prezenta CD15 si CD20 pe celulele HRS reprezinta un factor de prognostic negativ (132). Pe de alta parte, alt studiu a precizat ca exprimarea CD20 de catre HRS este un factor de prognostic pozitiv pentru supravietuirea pe termen lung, fara recaderi, a pacientilor (122). Dupa anul 1981, datorita aparitiei unor metode noi de tratament, impactul clinic asociat mutatiilor fenotipice a fost ignorant. Alte aberatii imunofenotipice au fost observate in cazul LHc. De exemplu, intr-un subset de cazuri LHc, sunt exprimate antigene specifice celulei T – CD2, CD3,CD4, fara evidenta unor rearanjamente ale genei ceulelei T (134).

Mediul reactiv este si el diferit. NLPHL provine dintr-un mediu folicular si in fazele timpurii ale bolii este prezent un numar mare de celule B, frecvent IgD-pozitive (135). Fiecare celula LP este inconjurata de celule T care au fenotipul unei celule T intrafoliculare si care exprima factorii CD57 si PD-1 (136,137). La polul opus, sunt celulele HRS din LHc care se gasesc intr-un mediu inflamator bogat in celule T. In acest caz, celulele T sunt CD4-pozitive si exprima la randul lor, molecula costimulatoare CD28 (138).

TABEL IV. Caracteristici imunohistochimice ale limfomului Hodgkin

+, indica pozitivitatea in toate cazurile; -, negativitatea in toate cazurile; +/-, pozitivitatea in majoritatea cazurilor; -/+ negativitatea in majoritatea cazurilor;

In trecut, MacMahon sustinea ipoteza existentei a trei entitati distincte, cu etiologie diferita, in cadrul bolii Hodgkin. Studiile urmatoare au sustinut aceasta teorie, in multe privinte NLPHL, NSCHL, MCCHL si LDCHL fiind intr-adevar diferite. Insa, toate cazurile de LH sunt unite prin certitudinea ca celulele neoplazice sunt in minoritate si celulele inflamatorii reprezinta majoritatea in tumora. Cu toate acestea, existenta unor subtipuri ale LH este sustinuta de diferentele prezente in manifestarile clinice, epidemiologia si histologia in cadrul aceleiasi boli.

STADIALIZARE

Dupa biopsie si clasificarea histopatologica a bolii, trebuie urmarita stabilirea gradului de extensie a bolii si anume stadializarea, care este vitala pentru alegerea optima a metodelor de tratament (139).

Examinarea fizica si evaluarea imagistica (radiografii toracale posteroanterioare si laterale, CT cu contrast al gatului, toracelui, abdomenului si pelvisul, PET-scan cu administratea intravenoasa al unui analog al glucozei (deoxiglucoza) marcat cu un trasor radioactiv (Flor-18)-FDG-PET ) sunt utilizate pentru crearea unei stadializari clinice. In urma unor studii retrospective a fost sugerata ideea ca FDG-PET poate ajunge sa inlocuiasca biopsia osoasa medulara la pacientii in stadiile tardive de boala(III-IV) sau la pacientii cu simptome “B”, acesta nefiind insa validata prin studii prospective (140).

O prima clasificare stadiala s-a facut la Rye in 1965, apoi la Ann-Arbor, in 1971. Stadializarea Ann-Arbor reprezinta un sistem introdus initial pentru facilitarea radioterapiei (141). In clasificarea Ann-Arbor, boala este stadializata atat din punct de vedere clinic, cat si anatamopatologic (139). Aceasta ia in considerare numarul de arii limfatice implicate, topografia acestora in relatie cu diafragmul (supradiafragmatic, subdiafragmatic), determinari extra-limfatice si prezenta semnelor generale B (febra, slabire in greutate, transpiratii nocturne). Ariile limfatice implicate includ ganglionii limfatici cervicali, supraclaviculari, axilari, mediastinali si mai rar, abdominali si inghinali si splina.

Figura 7. Stadializarea Ann-Arbor

In 1989, la Cotswolds, s-au adus ultimele modificari in sistemul de stadializare Ann-Arbor, stadializarea actuala a bolii Hodgkin fiind reprezentata in tabelul de mai jos:

TABEL V. Clasificarea stadiala (anatomo-clinica) Cotswolds

Fiecare stadiu se subdivide în:

A/B: absența/prezența semnelor B

a/b: absența/prezența semnelor biologice inflamatorii (VSH, α2-globulina mult crescute)

E: desemnează invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecinătate.

X: desemnează o masă tumorală mare (cu lărgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu Dmax >10 cm)

CS: stadiu clinic (Clinical Stage)

PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) – după laparotomie

In plus, fata de stadializare, pacientii pediatrici cu limfom Hodgkin se grupeaza si in functie de riscul de recidiva. Astfel, prin atribuirea acestui risc, se realizeaza o diferentiere a tratamentului in functie de stadiile de boala, cele tardive necesitand o terapie mai agresiva decat stadiile primare. De asemenea, riscul de recidiva difera si in functie de cooperarea pacientilor pediatrici cu cancer, prin urmare si tratamentul va fi distinct. Un lucru demn de apreciat este existenta unor grupuri de suport pentru copiii cu cancer care fac eforturi pentru a imbunatati managementul si prognosticul bolii Hodgkin.

MANIFESTARI CLINICE

In majoritatea cazurilor, debutul clinic este insidios, de-a lungul a mai multor saptamani, luni sau chiar ani, fiind ganglionar sau extraganglionar. Debutul ganglionar consta in aparitia, la aproximativ 80% dintre pacienti, unor adenopatii nedureroase, fara modificarea tegumentelor supraiacente, cu localizare frecvent supradiafragmatica, in special in regiunile laterocervicale si supraclaviculare. Localizarea mediastinala este prezenta la aproximativ 75% dintre adolescenti si tinerii adulti si poate fi asimptomatica. La copii, localizarea mediastinala se intalneste la 35% dintre pacientii cu limfom Hodgkin, reflectand o anumita tendinta a acestora de a dezvolta mai frecvent doua dintre subtipurile limfomului Hodgkin, cel cu celularitate mixta si LH clasic, bogat in limfocite.

In general, debutul extranodal este rar, la 15%-20% dintre pacientii aflati in stadiile tardive de boala (stadiul IV), iar cele mai frecvent afectate sunt plamanul, parenchimul hepatic,oasele, maduva osoasa si extrem de rar sistemul nervos central (142, 143) .

Aproximativ 25% dintre pacienti prezinta la debut semne generale (142,143). Acesta se manifesta prin febra (38-39°C) ondulanta, transpiratii profuze si scadere ponderala.

Alte forme rare de debut sunt: tusea seaca in chinte, durere toracica, dispnee, dureri oasoase rezistente la antialgice, leziuni neurologice, tulburari de tranzit, subocluzii intestinale.

Adenopatia

Ganglionii interesati in boala Hodgkin tind sa fie afectati centripet sau axial, in opozitie cu cei din limfoamele non-Hodgkin care au o tendinta centrifuga, implicand in special inelul Waldayer si ganglionii abdominali. Astfel, intalnim un debut supradiafragmatic in special la LH cu scleroza nodulara, in timp ce LH cu celularitate mixta debuteaza mai fecvent subdiafragmatic. Trebuie precizat ca afectarea strict subdiafragmatica este rara,cu exceptia LH, predominant limfocitar. Lanturile ganglionare mezenteric, hipogastric, popliteal, epitrohlear si inelul Waldayer sunt rar afectate, spre deosebire de LNH.

Ganglionii din LH masoara, de obicei, un diametru de peste 2 cm sunt de consistenta ferma, nedurerosi, mobili cu planurile subiacente. In stadiile avansate de boala, ganglionii pot creste in dimensiuni ajungand la un diametru de 10 cm sau conform studiilor in cazul populatiei pediatrice, diametru masei ganglionare este de 6 cm, aspect cunoscut sub denumirea de mase tumorale “bulky”, caz in care isi pierd mobilitatea si se pot fixa de planurile subiacente.

Pacientii care prezinta mase tumorale mari “bulky” pot determina diverse sindroame compresive.

Afectarea pulmonara

Limfomul Hodgkin pulmonar nu apare fara afectare mediastinala sau hilara si se asociaza cu dispnee, dureri toracice sau tuse. Acesti pacienti pot ajunge la insuficienta respiratorie, in special daca sunt supusi anesteziei pentru procedurile diagnostice. Ocazional, in cazul acestor mase tumorale mari mediastinale putem intalni sindromul de vena cava superioara.

Afectarea hepatica

Afectarea hilara hepatica poate conduce la un sindrom de colestaza care se manifesta prin cresterea bilirubinei, in special cea directa si prin cresterea enzimelor de colestza (fosfataza alcalina serica, gama-glutamil-transpeptidaza).

Afectarea abdominala

Afectarea gastrointestinala poate duce la dureri abdominale, tulburari de tranzit si chiar ascita, simptome ale aparitiei unui sindrom subocluziv.

In 20% dintre cazuri este prezenta splenomegalia, de obicei, asociata cu adenopatiile abdominale, iar in 5% dintre cazuri intalnim si hepatomegalia.

Afectarea renala

Boala Hodgkin poate afecta in mod direct rinichiul, in 13% dintre cazuri. Afectarea renala poate fi unilaterala sau bilaterala si se poate prezenta sub forma difuza, nodulara sau microscopica. Compresia ganglionara retroperitoneala se poate manifesta prin anurie si IR postrenala.

Simptome sistemice

Stadializarea Ann Arbor recunoaste urmatoarele 3 simptome cunoscute ca simptome “B”, avand importanta prognostica:

Scaderea neexplicata a greutatii corporale cu 10% sau mai mult in ultimele 6 luni;

Febra neexplicata cu temperaturi peste 38°C timp de 3 zile consecutive;

Transpiratii profuze nocturne;

Aceasta triada simptomatica este tipica atat pentru LH, cat si pentru alte limfoproliferari maligne, iar prezenta unuia sau mai multor simptome B se asociaza cu un prognostic rezervat (144).

Febra specifica limfomului Hodgkin apare in lipsa altor cauze (cum ar fi infectiile) si are un caracter ciclic, ea putand persista pentru mai multe saptamani, urmata de intervale afebrile. Aceasta poarta denumirea de febra tip Pel Ebstein (145).

Manifestari osoase

Afectarea la acest nivel se manifesta frecvent cu durere osoasa. Localizarea osoasa evidentiata prin investigatii imagistice, sugereaza un caracter malign foarte agresiv. Compresia spinala datorata extensiei masei tumorale in canalul vertebral reprezinta complicatia majora a implicarii vertebrale.

Manifestari neurologice

Afectarea neurologica apare tardiv in evolutia bolii. Diseminarea intracraniana se manifesta prin semne si simptome de presiune intracraniana crescuta, hemipareza, crize focale. Nervii cranieni pot suferi leziuni cand este afectata baza creierului.

Afectarea maduvei osoase

Este intalnita la 5% dintre cazuri si este evidentiata prin aparitia anemiei, leucopeniei, pancitopeniei. In stadiile avansate de boala, se evidentiaza pe biopsiile medulare.

In tabloul clinic al LH se mai numara si prurit generalizat, durerea ganglionara dupa ingestia de alcool, fatigabilitate, anorexie, astenie, paloare, icter si tulburari neurologice.

TABEL VI. Frecventa semnelor si simptomele in LH la copil

Manifestarile clinice specifice LH rezulta in mare parte din prezenta testutului de celule reactive din jurul CRS, precum si din producerea de citochine de catre celulele RS. Simpotmele generale au fost atribuite producerii de interleukina 6 (IL6), in timp ce unele caracteristici histopatologice precum eosinofilia, scleroza de colagen au fost atribuite producerii de catre citochine a interleukinei 4, IL-5, IL-6, IL-7, factorului de necroza tumorala (TNF), limfotoxinei, factorului de crestere tumorala β (TGF-β) si factorului de crestere fibroblastic (bFGF).

Limfomul Hodgkin poate fi insotit si de sindroame paraneoplazice mediate imun precum purpura trombocitopenica imuna, anemia hemolitica autoimuna si sindromul nefrotic. Acestea se pot manifesta clinic inainte, dupa sau in acelasi timp cu limfomul Hodgkin.

De asemenea in LH creste susceptibilitatea la infectii prin aparitia unui deficit al imunitatii celulare. Astfel pot aparea infectiile fungice, virale (virusul varicelo-zosterian), tuberculoza, precum si infectia cu protozoare (P.carinii).

Cai de diseminare

Cel mai frecvent, limfomul Hodgkin metastazeaza prin caile limfatice. In stadiile initiale, extensia bolii realizandu-se prin contiguitate, la lanturile ganglionare invecinate.

Mai rar se poate extinde pe cale hematogena. Diseminarea hematogena, apare in general in stadiile avansate, evolutive si poate afecta maduva osoasa, organe parenchimatoase (ficat, plaman). Aceasta trebuie diferentiata de extensia prin contiguitate de la o masa tumorala de vecinatate.

Parenchimul pulmonar poate fi afectat prin invazie directa de la nivelul ganglionilor mediastinali sau a celor din hil. De asemenea, extensia directa se realizeaza si la nivel pericardic, pleural si costal cu manifestari precum pericardita, pleurezie, respectiv lize osoase.

Asadar, putem afirma ca examinarea clinica este extrem de importanta la pacientii cu limfom Hodgkin deoarece permite clinicianului sa evalueze raspunsul la tratament. O examinare minutoasa a tuturor statiilor ganglionare limfatice, a implicarii inelului Waldeyer prin verificarea tesutului amigadalian si a prezentei hepatosplenomegaliei, trebuie realizata si rezultatele trebuie inregistrate de fiecare data.

DIAGNOSTIC POZITIV

Evaluarea pacientilor cu limfom Hodgkin cuprinde o serie de investigatii clar prestabilite in vederea obtinerii unui diagnostic corect.

Abordarea acestui tip de pacienti trebuie initiata cu o anamneza amanutita si o examinare clinica precisa a intregului tesut limfatic ganglionar, radiografie toracica, tomografie computerizata (CT scan) sau imagistica nucleara (IRM) a toracelui, abdomenului si pelvisului, investigatia imagistica de electie fiind insa, tomografia cu emisie de protoni (PET). Biopsia osteo-medulara era necesara, in trecut, pentru stadializarea bolii, acum fiind folosita doar pentru stadiile avansate (IV) sau la pacientii care prezinta simptome “B”. Utilizarea acesteia este controversata, in prezent, intrucat se considera ca PET-CT-ul poate detecta afectarea maduvei spinarii in cadrul bolii (146, 147,148).

Examen clinic

Adenopatii superficiale cervicale (localizarea cea mai frecventa la debut), supraclaviculare, axilare sau inghinale – sunt asimetrice, nedureroase si necompresive.

Adenopatii mediastinale descoperite la un examen imagistic toracic sistematic – aspect de opacitati policiclice, asimetrice, in mediastinul antero-superior.

Splenomegalie – poate aparea in cazul prezentei bilaterale de adenopatii, in asociere cu semne generale.

Hepatomegalie – implicarea hepatica precoce este rara si survine in acelasi context ca si in cazul splinei.

Semne de evolutivitate tip B

Rar, forme generalizate la debut – poliadenopatii, alterarea starii generale, organomegalie, febra prelungita.

Investigatii paraclinice

Investigatii de laborator

Hemograma prezinta modificari ale valorilor de hemoglobina, numarului de leucocite si trombocite.

Putem evalua aparitia unei anemii normocrome normocitare precum anemia cronica simpla sau anemia hemolitica autoimuna, in stadiile avansate sau o anemie secundara implicarii maduvei spinarii.

Rar, leucocitoza moderata cu limfopenie si eozinofilie sau trombocitoze reactive

Exceptional, prezenta purpurei trombocitopenice idiopatice care poate fi relationata cu existenta in cadrul LH a unui sindrom paraneoplazic.

Tabloul biochimic complet permite o evaluare amanuntita a functiei hepatice si renale, precum si a statusului inflamatiei in organism.

Prezenta sindromului inflamator se traduce prin VSH accelerata (VSH>50 mm/ora fara prezenta simptomelor “B” sau VSH>30mm/ora in prezenta simptomelor “B” constituie un factor de prognostic negative), cresterea proteinei C reactive (PCR) si a fibrinogenului.

Afectarea testelor functionale hepatice, in special a celor de colestaza (fosfataza alcalina serica, gama-glutamil-transpeptidaza, bilirubina directa), ridica suspiciunea infilitrarii hepatice.

Cresterea valorii de lactat-dehidrogenaza (LDH) are o semnificatie prognostica defavorabila, asemanatoare cresterii VSH.

Hipeuricemia, respectiv hipoalbuminemie in afectarea functiei renale.

Sumarul de urina poate revela proteinurie, sindromul nefrotic asociindu-se uneori cu limfomul Hodgkin.

Investigatii imagistice

Investigatiile imagistice au capatat o importanta deosebita in stadializarea limfomului Hodgkin, fiind metode neinvazive pentru evaluarea extinderii leziunilor.

Radiografica toracica antero-posterioara si de profil are ca scop evidentierea afectarii mediastinale, hilare, pleurale si parenchimatoase (149,150). Descoperirea unei mase tumorale “bulky” mai mare de o treime decat diametrul toracic antero-posterior masurat la nivelul spatiului intervertebral T5-T6, este considerat a fi un factor de prognostic negativ (151).

Figura 8. Masa tumorala mediastinala “bulky disease” A.Rx antero-posterioara; B.Rx profil

Ecografia subdiafragmatica poate detecta o eventuala hepatomegalie si prezenta unor mase ganglionare paraaortice mari.

Scintigrafia oferea, in trecut, informatii despre extinderea leziunilor.

cu Galiu (67Ga) – metoda este folosita pentru detectarea celulelor tumorale reziduale, din mediastin, in teritoriul limfatic, dupa tratament.

cu Technetiu (99Tcm) – este utilizat pentru determinarile hepatice, splenice si osoase.

Tomografia computerizata (CT) cu substanta de contrast a inlocuit in ultimii ani radiografia toracica. CT-ul ofera informatii precise despre extensia bolii, atat in testutul limfatic, cat si extralimfatic, fiind folosit pentru a determina infiltrarea altor organe, precum ficatul, splina, plamanii si testul osos (152).

Figura 9. Afectarea parenchimului pulmonar in LH

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a fost recomandata ca procedura imagistica functionala pentru stadializarea initiala.

FDG-PET(18-fluorodeoxiglucoza-PET) este o tehnica functionala imagistica mai avansata decat analizele imagistice uzuale, deoarece exploateaza o trasatura biochimica distinctiva a celulelor canceroase – cresterea absorbtiei de glucoza si intensificarea glicolizei. Acest lucru se datorează amplificarii proteinelor transportoare de glucoza de pe suprafața celulelor tumorale și activitatii crescute a unor enzime intracelulare (153-155).
Rolul major al imagisticii nucleare functionale cu 18-fluorodeoxiglucoza- tomografie cu emisie de pozitroni (FDG-PET) sau cu galiu-67 este de a ajuta la stadializarea clinică a pacienților și de a evalua răspunsul în timpul și după tratament (156). Cu toate ca imagistica cu galiu poate completa stadializarea realizata prin intermediul CT-ului , aceasta nu detectează în mod fiabil tumorile de dimensiuni mici, în special cele abdominale. Este necesară precauție înainte de incadrarea unui pacient, cu noduli limfatici de dimensiuni crescute vizualizati pe CT, dar nu si prin imagistica cu galiu, intr-un stadiu inferior. FDG-PET pare a fi mai sensibil pentru detectarea HL decât imagistica cu galiu (157,158).

Deși există mai multe studii pentru adulți(159) care au confirmat importanța FDG -PET ca instrument de diagnosticare în stadializarea HL, studii de utilizare comparabile la pacientii copii cu LH sunt limitate. Cu toate acestea, în cele câteva studii efectuate, FDG-PET a furnizat informații esentiale, care au fost atât, sensibile cat și specifice. Utilizarea acestuia în timpul evaluării inițiale de diagnosticare a modificat stadiul bolii la 10% – 23% dintre pacienți (160).

Figura 10. a-b.Multiple adenopatii supra si infraclaviculare, mase tumorale paratraheale; c-e. afectarea lobului inferior pulmonar drept si focal, leziuni splenice.

Examenul histopatologic

Biopsia excizionala reprezinta diagnosticul de certitudine in LH atat la copii, cat si la adulti. Probele de biopsie sunt obtinute, de obicei,din ganglionii limfatici, dar se pot obtine, ocazional, si din alte tesuturi. Aspiratia sau biopsia cu ac nu sunt adecvate pentru diagnosticul histologic al bolii Hodgkin (161). Biopsia excizionala este recomandata in vederea evaluarii arhitecturii nodulului limfatic, sporind astfel probabilitatea de detectie a celulelor neoplazice relativ rare, Reed-Sternberg pentru LH clasic si LP pentru NLPHL.

Laparotomia de stadializare

Aceasta include biopsierea unor ganglioni limfatici retroperitoneali selectati, splenectomia si biopsia hepatica cu ac si din margine. Laparotomia este necesara la pacientii incadrati pentru radioterapie si la cei a caror afectare abdominala nesuspectata va modifica semnificativ tratamentul (161,162). Aceasta metoda este rareori utilizata.

Punctia lombara

Aceasta permit evaluarea sistemului nervos central (SNC). Acestea trebuie efectuate in cazul in care sunt prezente simptome sau semne ale implicarii SNC, impreuna cu efectuarea unui IRM. Afectarea SNC in limfomul Hodgkin a fost raportata intr-un numar redus de cazuri.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

In diagnosticul diferential al limfomului Hodgkin sunt incluse urmatoarele categorii (71):

Limfomul non-Hodgkin, in special limfomul difuz cu celule B mari și limfomul anaplazic cu celule mari.

Afectiuni care prezintă limfadenopatie.

Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV).

Reacțiile de hipersensibilitate.

Alte tumori solide.

LIMFOMUL NON-HODGKIN

In absenta unui examen histopatologic, nu exista semne sau simptome patognomonice clinice care sa diferentieze LH de LNH. Cu toate acestea, exista unele caracteristici generale care pot deosebi cele doua entitati. Spre deosebire de LNH, LH disemineaza, in general, prin contiguitate, de la un lant ganglionar la altul. Implicarea inelului Waldeyer si a tesuturilor extralimfatice este specifica pentru LNH. Desi atat LH, cat si LNH pot aparea la orice varsta, LH afecteaza pacienti mai tineri. Confirmarea patologica este unica metoda de diferentiere intre LH si LNH (163).

TABEL VII. Diagnosticul diferențial între BH și LNH

O parte dintre neoplasmele de linie celulara B, „grey zone lymphomas”, reprezinta adevarate cazuri limita intre LH clasic si LNH, in timp ce unele tumori de linie celulara T prezinta doar anumite similitutidini morfologice si fenotipice intre cele doua tipuri de limfoame (164,165,166). Este important de retinut ca celulele HRS „per se” nu sunt diagnostic exclusiv pentru LH clasic, acestea putand fi prezente intr-o varietate de boli inflamatorii si chiar de tumrori cu origine extralimfatica.

Limfomul difuz cu celule mari B

Limfomul difuz cu celule mari B EBV+ poate fi diagnositicat in absenta oricarui tip de imunosupresie (164). Desi cel mai frecvent se intalneste la pacientii in varsta, aceasta poate aparea la orice categorie de varsta. Acesta consta in proliferarea de celule mari B cu prezenta unor celulele mari asemanatoare celor HRS si cu zone de necroza. Limfomul difuz cu celule mari B EBV+ este pozitiv pentru CD30, dar negativ pentru CD15. Spre deosebire de LH clasic, majoritatea cazurilor de limfom difuz cu celule mari B EBV+ apar in tesuturile extralimfatice si au pronostic rezervat.

Limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL)

ALCL, atat subtipul ALK+, cat si ALK-, prezinta asemanari morfologice si fenotipice cu LH clasic. Celulele tumorale ale ALCL sunt similiare celulelor HRS, dar au dimensiuni mai reduse si nuclei in forma „bobului de fasole” (nuclei „hallmark”). Prezenta expresiei markerilor specifici celulei T, moleculelor citotoxice, proteinei ALK1 in cazurile ALK+ si a CD45 sustin diagnosticul de ALCL, pe cand expresia CD15 si prezenta PAX5 sugereaza diagnosticul de LH clasic.

9.2. MONONUCLEOZA INFECTIOASA

Mononucleoza infectioasa prezinta, de obicei, manifestari clinice tipice si serologia specifica unei infectii recente. Ganglionii limfatici sunt moi, fragili , iar microscopic se observa hiperplazie interfoliculara cu prezervarea partiala a arhitecturii nodulare. Celulele HRS-like in mononucleoza infectioasa, prezinta pozitivitate pentru CD30, LMP-1 si uneori pentru CD20, dar negativitate pentru CD15. Mononucleoza infectioasa este un factor de risc pentru LH, cu o durata de 4 ani intre cele doua diagnostice. Este necesara testarea pentru EBV, agentul responsabil de aparitia acesteia (163).

9.3. ADENOPATII NESPECIFICE INFLAMATORII

Ganglionii limfatici, in special la nivelul gatului, se pot inflama din diverse cauze, infectioase sau inflamatorii. Limfadenopatia benigna tipica se autolimiteaza in cateva saptamani. Cand inflamatia ganglionara persista sau este sesizata aparitia simptomelor B, trebuie considerata biopsia ganglionara (163).

9.4. TUBERCULOZA GANGLIONARA

Tuberculoza poate coexista frecvent cu boala Hodgkin. Anumite forme de tuberculoza hepato-splenica, pot mima din punct de vedere clinic, un limfom. Contextul epidemiologic si intradermoreactia la tuberculina orienteaza diagnosticul spre tuberculoza.

9.5. TOXOPLASMOZA

Pacientii prezinta in mod frecvent limfadenopatie cervicala cu ganglioni nedurerosi, cu diametrul mai mic de 3 cm, avand o consistenta variabila. Localizarea mediastinala si retroperitoneala ganglionara poate fi intalnita. Alte simptome prezente in toxoplasmoza sunt febra, transpiratiile nocturne si mialgiile. Serologia pozitiva (Ig G, Ig A si Ig M anti-toxoplasma) este caracteristica pentru diagnostic.

9.6. SARCOIDOZA

Pacientii acuza scadere ponderala, febra recurenta de cauza neprecizata, fatigabilitate. Pot fi prezente adenopatii laterocervicale si la nivel axilar. Pentru diagnosticul de certitudine se realizeaza o biopsie in cadrul bronhoscopiei sau mediastinoscopiei.

9.7. BOALA GHEARELOR DE PISICA

Se caracterizeaza printr-o leziune cutanata primara, limfadenopatie locala, febra si evolutie autolimitanta. Diagnosticul de certitutdine al infectiei cu Bartonella henselae se stabileste pe baza examenelor serologice prin determinarea anticorpilor anti- Bartonella.

9.8. LEUCEMIA LIMFOIDA ACUTA

Leucemia este boala maligna cel mai frecvent diagnosticata la copil. Clinic se evidentiaza limfadenopatii, hepatosplenomegalie, febra, dureri osoase. Biopsia maduvei osoase confirma diagnosticul.

9.9. LIMFADENOPATII DATORATE ALTOR BOLI MALIGNE

Limfadenopatiile sunt intalnite intr-un numar crescut de malignitati. Cancerul la nivelul capului si gatului disemineaza la nivelul ganglionilor limfatici cervicali. Frecvent, cancerul mamar disemineaza in zona axilara, la nivelul nodulilor limfatici. Cancerul anal si cel vulvar este raspandit la nivelul ganglionilor limfatici inghinali. Pe langa examenul clinic si imagistic, biopsia ganglionara este obligatorie pentru diferentierea LH de alte malignitati, cand etiologia ganglionilor inflamati nu este pe deplin cunoscuta (163).

TRATAMENT

Tratamentul limfomului Hodgkin este una dintre povestile de success ale medicinei moderne.

Boala Hodgkin se numara printre formele curabile ale cancerului la copil, cu o rata de supravieturie la 5 ani de 98% (167). Din pacate, supravietuirea pe termen lung este in scadere atat din cauza efectelor adverse tardive ale terapiei, cat si din cauza recaderilor frecvente ale bolii (168).

10.1. FACTORII DE PROGNOSTIC SI STRATIFICAREA RISCULUI

In vederea selectionarii tratamentului corespunzator, fiecare pacient pediatric este inclus in una dintre cele trei grupe de risc si anume, risc scazut, intermediar si crescut al bolii, in functie de stadiul clinic in care se afla. Acesta este stabilit prin gradul de raspandire al bolii in organism, prezenta tumorilor “bulky” si a simptomelor B.

Boala cu risc scazut – stadiul IA sau IIA in absenta masei mediastinale

Boala cu risc intermediar – stadiul IB sau IIB, stadiul IA sau IIA cu masa mediastinala mare, stadiul IIAE, stadiul IIIA, stadiul IVA indiferent de absenta sau prezenta masei mediastinale

Boala cu risc major – stadiul IIIB sau stadiul IVB.

Desi in unele studii realizate la pacientii pediatrici cu LH s-a dovedit ca sexul masculin, un numar de leucocite mai mare de 11.500/mm³ si o hemoglobina sub 11.0g/dL (169) , sunt factori asociati cu recaderi frecvente si o rata totala de supravietuire scazuta, acestia nu au fost inca introdusi in protocoalele pediatrice de terapie adaptata factorilor de risc (170).

Factorii de prognostic au un rol esential in individualizarea terapeutica, prin incadrarea fiecarui pacient intr-o anumita categorie de risc. La adultii cu LH, a fost aprobat un scor de prognostic international (IPS) (171) pentru identificarea mai facila a pacientilor cu un prognostic negativ in vederea intensificarii tratamentului. La copii cu LH,desi inca nu a fost validat un astfel de scor, exista studii clinice care au stabilit anumite grupuri de risc pe baza stadiului bolii (172,173), prezenta tumorilor bulky(174,176) si a simptomelor B(175,177).

10.2. DEZVOLTAREA TERAPIEI MODERNE

Intre anii 1960 si 1970, terapia de succes a stadiilor timpurii de boala (atat la adulti, cat si la copii) a fost obtinuta prin radioterapie(RT) cu iradiere extinsa, cu doza totala(DT) intre 35-45 Gy (178-180). Prin urmarirea clinica a pacientilor care au supravietuit, s-a observat ca un numar crescut de copii care au urmat acest tratament au dezvoltatat deteriorari semnificative in tesutul musculoscheletal supus iradierii (181), boli cardiovasculare si risc crescut de aparitie al unui al doilea cancer (182). Astfel, s-a hotarat introducerea unui regim chimioterapic MOPP (mustargen, oncovin, procarbazin si prednison), care ulterior a fost inlocuit cu ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastin si dacarbazina), datorita toxicitatii mai reduse (184-186). Aceasta combinatie cu chimioterapia a redus efectele adverse ale tratamentului initial (183). In plus, administrarea unor doze mai scazute de RT (ex, 15-25Gy) impreuna cu regimurile chimioterapice au determinat o supravieturie pe termen lung, fara recaderi de boala a unui numar impresionant de pacienti (184,186).

In urma acestor rezultate, terapia actuala in LH la copii este terapia combinata (radio-chimioterapia): regimurile chimioterapice urmate de iradierea (DT 15-25 Gy) stricta a ganglionilor limfatici implicati (IFRT). In multe dintre ultimele studii clinice, se opteaza pentru utilizarea terapiei adaptata riscului pentru a limita expunerea la agentii toxici (agentii alchilanti, antraciclinele si radioterapia) la pacientii aflati in stadiile I sau II ale bolii, in timp ce la cei in stadii avansate se intensifica tratamentul in vederea obtinerii curabilitatii (187).

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA

Radioterapia (RT) reprezintă tratamentul de elecție pentru formele localizate și ca terapie de reducerea rapidă a maselor tumorale compresive. Acesta este utilizat, in special, in stadiile I si II, pentru cazurile cu prognostic favorabil, in timp ce pentru stadiile avansate utilizarea RT difera in functie de protocolul fiecarui grup de studiu clinic.

Utilizarea RT in doze scazute urmata de chimioterapie reprezinta tratamentul de baza. RT este folosita pentru cei cu raspuns lent la tratament, pentru prezenta tumorilor „bulky”, a maselor reziduale si a recaderilor, ca terapie de urgenta in toate stadiile bolii.

Toxicitatea provocata de RT, in special, aparitia cancerelor secundare, ramane o provocare in studiile clinice care incearca eliminarea acesteia din protocoalele terapeutice si utilizarea numai a chimioterapiei (162).

Se utilizeaza mai multe modalități de administrare:

• iradierea strictă a ganglionilor implicați (involved fields)

• iradiere extinsă (extended fields) – includerea în același câmp a ariilor ganglionare afectate și a zonelor adiacente (ținând cont de modul de extindere a bolii) − doze totale (DT) ≥ 40 Gy

• iradiere ganglionară subtotală sau totală

• iradiere supradiafragmatică („în manta”) − DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, și 36-44 Gy când tumora este voluminoasă; ritm de administrare ≤ 1.5 Gy/zi dacă se iradiază inima și plămânii, și 1.8-2 Gy/zi când aceste organe sunt protejate

• iradiere subdiafragmatică („în Y inversat”) ± aria splenică − DT 30-36 Gy în stadiile IA-IIA subdiafragmatice, și 25-30 Gy dacă se asociază concomitent chimioterapia

• iradierea pelvină (include ganglionii iliaci și inghinali) − DT 30-36 Gy când masa tumorală nu este importantă, 36-40 Gy pentru tumori mari, și 25- 30 Gy în asociere cu chimioterapia

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA

Numeroase combinatii de agenti chimioterapici sunt utilizate in tratamentul LH. Acestea difera in functie de anumite criterii, printre care cel mai important este reprezentat de stadiul bolii. Terapia combinata intre mai multi agenti chimioterapici, in special la copii, a fost adoptata pentru a evita riscul de aparitie a toxicitatii cardiopulomare, a sterilitatii si a unei a doua malignitati.

Cele mai utilizate regimuri chimioterapice abordate in tratamentul LH pediatric sunt:

ABVD: doxorubicina, bleomicina, vinblastin, dacarbazina.

VAMP: vincristin, doxorubicin, metotrexat, predinson.

OEPA/OPPA: vincristine, etoposid la baieti, procarbazina la fete, prednison, doxorubicin.

MOPP: mecloretamina, vincristin, procarbazina, prednison.

COPP: ciclofosfamida, vincristin, procarbazina, prednison.

BEACOPP: bleomicina, etoposid, doxorubicin adaugate regimului COPP.

Stanford V: mecloretamina, doxorubicin, vinblastin, vincristin, bleomicina, etoposid, prednison.

ABVE-PC: doxorubicin, bleomicina, vincristin, etoposid, prednison, ciclofosfamida (162).

10.3. STRATEGIA TERAPEUTICA

In general se fac 6 cicluri de tratament, insa 15-20% dintre bolnavi necesita mai multe cure de tratament. In mod normal, dupa a patra cura se face o restadializare, ce consta in examene radiologice, scintigrafice, ecografice, biopsii osoase si hepatice, toate acestea repetandu-se si dupa a sasea cura. Daca aceste teste sunt negative dupa primele 4 cure si nu apar modificari clinice, biologice sau radiologice intre cura a 4-a si a 6-a, se opreste tratamentul. Daca se evidentiaza, insa, o continuare a raspunsului la tratament intre aceste doua cure, se continua cu inca doua cicluri de tratament, urmand o noua restadializare.

In prezent, pentru ameliorarea raspunsului la tratament se indica o alternare de cicluri – un ciclu MOPP, un ciclu ABVD sau o cura hibrida MOPP-ABV.

Exista studii bazate pe trierea pacientilor pediatrici in functie de grupul de risc si de raspunsl initial la chimioterapie, avand ca scop principal reducerea toxicitatii agentilor alchilanti, antraciclinelor si a radioterapiei, precum si mentinerea unei rate de curabilitate a bolii cat mai mare.

Tratament de linia 1:

GRUP CU RISC SCAZUT (IA, IIA, fara adenopatie mediastinala voluminoasa sau simptome B)

VAMPx4+LD-IFRT

Vincristin – 6mg/m², i.v., zilele 1-15;

Doxorubicina – 25mg/m², i.v., zilele 1-15;

Metotrexat – 40mg/m², i.v., zilele 1-15;

Prednison – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Se repeta la 28 de zile.

COPP/ABVx4+LD-IFRT

Ciclofosfamida – 600mg/m², i.v., prima zi;

Vincristin – 1.4mg/m², i.v., prima zi;

Procarbazin – 40mg/m²,p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-7;

Doxorubicin – 35mg/m², i.v., ziua 7;

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., ziua 7;

Vinblastin – 6mg/m², i.v., ziua 7;

Se repeta la 28 de zile.

DBVEx4+LD-IFRT

Doxorubicin – 25mg/m², i.v., zilele 1-15;

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., zilele 1-15;

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1-15;

Etoposid – 100mg/m², i.v., zilele 1-15;

Se repeta la 28 de zile.

OEPA (barbati) sau OPPA(femei)x2+LD-IFRT

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Etoposid – 125mg/m², i.v., zilele 3-6;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

SAU

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Procarbazin – 100mg/², p.o., zilele 1-15;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Se repeta la 28 de zile.

GRUP INTERMEDIAR DE RISC (IIA, stadiile I si II care nu au fost clasificate ca stadii incipiente, IIIA, IVA)

COPP/ABVx6+LD-IFRT

Ciclofosfamida – 600mg/m², i.v., ziua 1;

Vincristin – 1.4mg/m², i.v., ziua 1;

Procarbazin – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-7;

Doxorubicin – 35mg/m², i.v., ziua 7;

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., ziua 7;

Vinblastin – 6mg/m², i.v., ziua 7;

Se repeta la 28 de zile.

DBVE-PCx3-5+LD-IFRT

Doxorubicin – 25mg/m², i.v., zilele 1 si 2;

Bleomicina – 5 unitati/m², s.c., ziua 1/8;

Vincristin – 1.4mg/m², i.v., zilele 1 si 4;

Etoposid – 125mg/m², i.v., zilele 1, 2, 3;

Prednison – 40mg/m², p.o., zilele 1-7;

Ciclofosfamida – 800mg/m², i.v., ziua 1;

Se repeta la 28 de zile.

OEPA (barbati) sau OPPA(femei)x2+COPPx2+LD-IFRT

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Etoposid – 125mg/m², i.v., zilele 3-6;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

SAU

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Procarbazin – 100mg/m², p.o., zilele 1-15;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Se repeta la 28 de zile.

PLUS

Ciclofosfamida – 500-600mg/m², i.v., zilele 1 si 8;

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1 si 8;

Procarbazin – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-14;

Se repeta la 28 de zile.

GRUP CU RISC INALT (IIIB, IVB)

DBVE-PCx3-5+LD-IFRT

Doxorubicin – 25mg/m², i.v., zilele 1 si 2;

Bleomicina – 5 unitati/m², s.c., ziua 1/8;

Vincristin – 1.4mg/m², i.v., zilele 1 si 4;

Etoposid – 125mg/m², i.v., zilele 1, 2, 3;

Prednison – 40mg/m², p.o., zilele 1-7;

Ciclofosfamida – 800mg/m², i.v., ziua 1;

Se repeta la 28 de zile

BEACOPPx8+LD-IFRT

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., ziua 1;

Etoposid – 100mg/m², i.v., zilele 1-13;

Doxorubicin – 35mg/m², i.v., ziua 1;

Ciclofosfamida – 1200mg/m², i.v., ziua 1;

Vincristin – 2mg/m², i.v., ziua 1;

Procarbazin – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-7;

Se repeta la 21 de zile.

BEACOPPx4+ABVDx2+LD-IFRT

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., ziua 1;

Etoposid – 100mg/m², i.v., zilele 1-13;

Doxorubicin – 35mg/m², i.v., ziua 1;

Ciclofosfamida – 1200mg/m², i.v., ziua 1;

Vincristin – 2mg/m², i.v., ziua 1;

Procarbazin – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-7;

Se repeta la 21 de zile.

PLUS

Doxorubicin – 25mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Bleomicina – 10 unitati/m², i.v., zilele 1 si 15;

Vinblastin – 6mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Dacarbazin – 375mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Se repeta la 28 de zile.

OEPA(barbati) sau OPPA(femei)x2+COPPx4+LD-IFRT

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Etoposid – 125mg/m², i.v., zilele 3-6;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

SAU

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1, 8, 15;

Procarbazin – 100mg/m², p.o., zilele 1-15;

Prednison – 60mg/m², p.o., zilele 1-15;

Doxorubicin – 40mg/m², i.v., zilele 1 si 15;

Se repeta la 28 de zile.

PLUS

Ciclofosfamida – 500-600mg/m², i.v., zilele 1 si 8;

Vincristin – 1.5mg/m², i.v., zilele 1 si 8;

Procarbazin – 40mg/m², p.o., zilele 1-14;

Prednison – 100mg/m², p.o., zilele 1-14;

Se repeta la 28 de zile.

Tratamentul de intretinere: dupa inducerea remisiunii complete, un procent variabil de bolnavi pot recadea. In urma unui studiu pe doua loturi de bolnavi cu si fara tratament de intretinere, nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste durata remisiunilor complete. De aceea se recomanda administrarea de tratamente corecte de inductie, terapia fiind reluata la primele semne de recadere.

Tratamentul recaderilor: daca recaderea s-a produs dupa iradiere, se incepe polichimioterapia, cu un raspuns bun si remisiuni complete in 50-80% din cazurile tratate cu MOPP sau ABVD. Dupa chimioterapie, la o treime din cazuri, recaderile apar in primii 3 ani de la incheierea inductiei. Daca durata remisunii a fost mai mica de un an, se aplica o cura diferita decat cea initiala de inductie; de exemplu dupa o cura MOPP, o cura ABVD.

Pentru stadiile cu prognostic nefavorabil, sunt eleborate programe intensive de polichimioterapie cu iradiere la nivelul focarelor tumorale si in zonele reziduale de afectare.

O astfel de schema este BEACOPP:

Ciclofosfamida – 600mg/m², i.v., in prima zi

Doxorubicin – 25 mg/m², i.v. in prima zi

Etoposid – 100mg/m², i.v., in zilele 1-3

Procarbazin – 100mg/m², p.o., in zilele 1-7

Prednison – 40 mg/m², p.o., in zilele 1-14

Vincristin – 1.4 mg/m², i.v., in ziua a 8-a

Bleomicina – 10 mg/m², i.v., in ziua a 8-a

Se repeta la 21 de zile.

Tratament de linia 2:

Indicatii de tratament de linia 2:

Lipsa raspunsului clinic dupa 2-3 cicluri de chimioterapie;

Lipsa raspuns complet (clinic si PET-CT/CT) la bilantul intermediar (dupa 4 cure);

Recidiva <12 luni de la obtinerea raspunsului complet;

Recidiva >12 luni, dar cu stadiu III-IV, masa bulky si/sau semne generale;

In caz de recidiva la >12 luni, dar cu stadiul recidivei I-II, fara masa bulky, fara semne generale – se poate folosi schema de chimioterapie initiala;

Scheme de chimioterapie de linia 2: DHAP/ICE/IGEV, GVD (4 cure), urmate, ideal, de chimioterapie high-dose (BEAM) + autotransplant de celule stem.

BEAM – schema de conditionare pre-autotransplant de celule stem

Carmustine (BCNU) 300 mg/m², i.v., ziua 6

Etoposid 2x100mg/m², i.v., zilele 5,4,3,2

Citozinarabinozid 2x200mg/m², i.v., zilele 5,4,3,2

Melfalan 140mg/m², i.v., ziua 1

Autogrefa de celule stem – ziua 0.

Tratament de linia 3:

Indicatii de tratament de linia 3: a doua recidiva sau boala refractara la 2 linii de tratament.

Se utilieaza o schema de linia a 2-a care nu a fost folosita in prealabil

Chimioterapia high-dose + autotransplant (daca nu s-a realizat in prealabil)

Allogrefa de celule stem

Tratament “metronomic” (schema PEP-C) – cazurile pentru care modalitatile de mai sus sunt ineficiente sau nu se pot aplica.

Pacientii la care tratamentul de inductie a esuat sau la care remisiunea completa a fost de scurta durata, pot beneficia de transplantul de maduva allogena, autologa sau de celule stem autologe recoltate din sangele periferic. In transplantul de maduva, se obtin, aproximativ, 50% remisiuni complete, dintre care 20-40% de lunga durata.

Transplantul autolog de celule stem (HDC-HSCT) trebuie luat in considerare la pacientii cu o sansa de vindecare mare, avand in vedere costurile ridicate si toxicitatea terapiei. Folosirea acesteia la pacientii aflati la prima recadere dupa chimioterapia primara, are un prognostic mai rezervat. Pacientii care recad in grupele ganglionare original implicate, dar care nu au beneficiat de RT sau care recad la mai mult de un an de la chimioterapia initiala, au un prognostic mai bun.

Transplantul autolog de celule stem (HDC-HSCT) se bazeaza, in prezent, pe recoltarea de celule stem din sangele periferic, si nu din maduva, datorita prelevarii mai usoare, recuperarii rapide si costurilor mai scazute. Regimurile chimioterapice care se folosesc inaintea acestei masuri terapeutice sunt BEAM si CBV (Ciclofosfamida, Carmustin, Etoposid).

Imunoterapia in limfomul Hodgkin: are ca scop reactivarea limfocitelor T prin intermediul anticorpilor bispecifici. Anticorpii monoclonali bispecifici sunt utilizati, momentan, doar la nivel experimental si reprezinta o noua linie de lupta impotriva celulelor tumorale. Tratamentul a fost bine tolerat, desi au existat cateva reactii adverse (febra, rash, durere ganglionara, apatie).

10.4. TOXICITATEA INDUSA DE TRATAMENT

Atat radioterapia, cat si chimioterapia sunt implicate in aparitia toxicitatii la pacientii pediatrici.

Complicatii imediate ale tratamentului

Majoritatea regimurilor chimioterapice provoaca alopecie , hiperpigmentari, mucite moderate si neuropatie periferica.

Radioterapia poate determina mucite, hipervâscozitate salivară, modificări ale gustului, reacții cutanate, alopecie zonală, oboseală, grețuri.

TABEL VIII. Complicațiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicatii tardive ale tratamentului

Anomalii de crestere

Radioterapia la doze mai mari de 35-44 Gy este responsabila de producerea hipoplaziei osoase si a tesuturilor moi la copii aflati in prepubertate.

Infectii

Infecțiile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), și se datorează depresiei imunitare. Mai frecvent se întâlnesc pneumonii, bacteriemii, infecții cutanate, meningite.

Complicatii cardiovasculare

De asemenea, pacientii care au fost tratati cu doza maxima de RT, au un risc relative crescut de a dezvolta boli coronariene, disfunctii valvulare si afectare pericardica (188). In plus, fata de RT, doxorubicinul, in functie de doza administrate, poate cauza toxicitate miocardica. La adulti, aceasta poate duce la insuficienta cardiaca, in urma unui tratament cu doze depasind 550 mg/m². La copii, la doze mult reduse, poate aparea scaderea performantei cardiace, care se poate mentine asimptomatica mult timp dupa incheierea tratamentului(189).

Complicatii pulmonare

Copiii si adolescentii tratati cu ABVD, prezinta risc crescut de toxicitate pulmonara datorata bleomicinei, simptomele fiind prezente deseori pe parcursul tratamentului (185, 190). Totodata, RT mediastinala in doza maxima, conduce la deteriorarea testelor functionale pulmoare, dar care revin la normal odata cu incheierea tratamentului (190).

Complicatii digestive

Se manifestă prin aparitia de ulcer, gastrită, ocluzii și perforații.

Afectarea functiei reproductive

Agenti alchilanti precum ciclofosfamida sau/si procarbazin sunt incriminati in aparitia sterilitatii/infertilitatii (191). IFRT administrata in doze care depasesc 2-3 Gy, la nivel iliac sau inghinal, pot reduce fertilitatea in randul pacientilor de sex feminin.

Complicatii tiroidiene

RT la nivelul gatului, in special la doze peste 26 Gy, creste riscul relativ de aparitie a hipotiroidismului, hipertiroidismului, nodulilor tiroidieni benigni sau maligni, la pacientii cu supravietuire pe termen lung (192).

In prezent, exista numeroase studii care incearca combinarea celor doua metode de tratament,chiar renuntatea la RT, in vederea diminuarii toxicitatii asupra organismului.

Cancerul secundar

Riscul aparitiei cancerului secundar la pacietii cu LH, cu supravietuire indelungata, tratati cu doza maxima RT, este semnificativ crescut (182,193). Cel mai frecvent tip de cancer secundar intalnit la supravietuitorii tineri, in randul celor de sex feminin, este cancerul de san.

Expunerea la agentii alchilanti impreuna cu iradierea extinsa, este asociata cu un risc crescut de dezvoltare a unei leucemii (194). Agentii alchilanti sunt, de asemenea, asociati cu cancerul pulmonar la pacientii adulti, desi nu exista inca dovezi concludente pentru populatia pediatrica. (195).

Una dintre modificarile care a dus la limitarea toxicitatii asupra testutului mamar si pulmonar, a fost tranzitia de la iradierea extinsa la cea locala, limitata la ganglionii limfatici afectati (196).

Probleme psiho-sociale

Majoritatea pacientilor cu BH prezinta oboseala cronica, dintre care aproximativ 6% evolueaza spre depresie, iar 15% acuza un discomfort somatic datorat unui nivel educational scazut, veniturilor mici si instabilitatii unui loc de munca.

10.5 MONITORIZAREA SI RASPUNSUL LA TRATAMENT

In ultimele decenii, terapia de baza pentru tratarea LH in populatia pediatrica a fost terapia combinata care utilizeaza o varietate de agenti chimioterapici si iradierea stricta a ganglionilor limfatici afectati (IFRT). Prin aceasta modalitate de tratament, s-a atins o rata a curabilitatii de peste 90% ( 197).

Evaluarea rezultatelor tratamentului se face dupa gradul de raspuns terapeutic si se practică în cursul (evaluare intermediară) și la sfârșitul tratamentului (evaluare finală):

Remisiune completa – se obtine disparitia completa a tuturor formatiunilor tumorale, cu normalizarea probelor biologice

Remisiune incompleta – scaderea cu mai mult de 50% din volumul organului limfoid tumoral si/sau persistenta probelor biologice anormale

Esec terapeutic – boala continua sub tratament.

Pacienții care au răspuns la terapia de primă linie trebuie supravegheați ulterior, dat fiind riscul recăderilor și al complicațiilor post-terapeutice.

Investigațiile de efectuat sunt:

• Hemograma, VSH, teste biochimice renale și hepatice

• TSH – semestrial în caz de RT pe regiunea cervicală

• Radiografie toracică (CT de preferat) – la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi anual

• Mamografie – la 5-10 ani după RT supradiafragmatică, ulterior anual

• Consult cardiovascular, pneumoftiziologic

• Revaccinare pneumococică – la 6 ani la cei splenectomizați

• Vaccinare antigripală anuală la cei tratați cu bleomicin și/sau RT toracică

In monitorizarea pacientilor pediatrici tratati pentru LH, trebuie urmarite supravietuirea pe termen indelungat si supravietuirea fara recaderi de boala. Pentru a atinge niste procente optime, grupurile de studiu clinic, s-au orientat in reducerea toxicitatii radioterapiei Astfel, s-a abordat ideea administrarii unor doze reduse de RT in volume mai mici in combinatie cu regimuri chimioterapice mai agresive care sa minimizeze riscurile de aparitie a afectarii osoase la prepubertate, a afectarii endocrine si cardiopulmonare, a sterilitatii si nu in ultimul rand, aparitei cancerului secundar. Cu toate acestea, unii agenti alchilanti utilizati in chimioterapie au manifestat efecte adverse tardive precum infertilitatea la baieti, disfunctiile cardiopulmonare, neuropatiile si leucemia. In urma acestor rezultate, s-a concluzionat necesitatea unui tratament adaptat riscului, combinandu-se astfel, doar cei mai eficienti agenti chimioterapici, in cicluri pe durata scurta de timp, impreuna cu radioterapie in doza minima administrate in mai multe volume. Aceasta abordare este considerata terapia standard pentru tratarea LH la copii.

Desi se doreste eliminarea toxicitatii, in cazurile cu una sau mai multe recidive ale bolii, este necesar un tratament mult mai agresiv care produce efecte adverse severe si care nu are intotdeauna eficacitatea dorita. Recidivele in LH la copii sunt tratate, cel mai frecvent, cu transplant de celule stem.

Rezultatele tratamentului chimioterapic la pacientii cu prognostic favorabil sau in stadiile I/II ale LH in ceea ce priveste supravietuirea pe termen lung, fara recaderi sunt de 85-100%, in timp ce la cei cu prognostic nefavorabil sau in stadiile avansate, acestea sunt cuprinse intre 70-90%.

Prin combinarea cu IFRT, supravietuirea, fara recidive, creste cu aproximativ 5%-10%. Un raspuns rapid la chimioterapie sugereaza posibilitatea omiterii RT, intrucat aceasta poate sa nu aduca benificii in plus(162).

Supravietuirea la 5 ani, in urma unui regim chimioterapic intensiv si a transplantului de celule stem in cazul recaderii de boala sau a LH refractar, este de numai 68% (198).

Astfel, in vederea mentinerii unui tratament optim al LH la copii, trebuie privit in perspectiva la impactul terapiei, deoarece scopul principal este de trata boala prin terapia initiala si de a oferi posibilitatea pacientilor la o viata normala si productiva.