Patologіa Сanсеruluі Dе Prostata
Patologia cancerului de prostată
Cuprins
Introducere
Capitolul 1. Prostata- Noțiuni introductive
1.1. Anatomia și fiziologia prostatei
1.2. Fiziologia prostatei
1.3. Inervația și vascularizația prostatei
Capitolul 2. Cancerul de prostată
2.1. Generalități
2.2. Etiopatogenia cancerului de prostată
2.3. Istoria naturală a cancerului de prostată
2.4. Biologia moleculară a cancerului de prostată
2.5. Manifestările clinice ale cancerului de prostată
2.6. Metode clinice si paraclinice de stadializare a cancerului prostatic
2.7. Markerii tumorali
2.8. Diagnosticul pozitiv
2.9. Anatomie patologică
2.10. Metastazele cancerului prostatic
Capitolul 3. Tratamentul cancerului de prostată
3.1. Tratamentul cancerului de prostată localizat
3.2. Tratamentul cancerului de prostată în faza local avansată
3.3. Tratamentul cancerului de prostată în faza metastatică (T1-4, NO-3, M+)
3.4. Tratamentul paliativ
3.5. Imunoterapia
3.6. Speranța de viață în cancerul de prostată
Concluzii
Bibliografie
Introducere
Patologia reprezintă studiul anomaliilor structurale și funcționale ce se exprimă ca și boli ale celulelor, organelor sau ale sistemelor de organe. Diagnosticul patologic reprezintă integrarea datelor clinice, macroscopice, microscopice și, uneori datele genetice. Histopatologia reprezintă studiul țesuturilor pacientului, iar citopatologia este studiul celulelor obținute prin bioposia cu ac fin sau după brasajul celulelor.
Prostata este un organ ce are o mare importanță în patologia masculină, prin bolile pe care le poate prezenta și care pot determina atât tulburări urinare cât și sexuale ce duc ulterior la un dezechilibru în viața socială.
Prostata este rudimentară la vârsta copilăriei și începe să-și mărească volumul odată cu ajungerea la pubertate, perioada în care, pot apărea și diferite boli, cum ar fi cele inflamatorii, legate de inceputulvietii sexuale. Odată cu înaintarea în vârstă, după 50-60 de ani, leziunile inflamatorii se răresc, dar incep să apară adenomul de prostată, tumora benignă și mai rar cancerul de prostată.
Cancerul de prostată reprezintă cea de-a doua cauză de deces în rândul bărbaților, după cel pulmonar, și este una dintre cele mai frecvent diagnosticate patologii oncologice, însă, rata de vindecare poate fi crescută în cazul în care boala este diagnosticată precoce. Incidenta bolii crește odată cu înaintarea în vârstă, de aceea este necesar un control periodic la medic, după vârsta de 50 ani.
Biologia moleculară a cancerului de prostată și evoluția sa sunt caracterizate de activitatea aberantă a mai multor cai de reglare, atât la nivel intracelular cât și la nivelul țesutului din jur. Aceste căi sunt reprezentate de apoptoza, receptorul androgen (AR) de semnalizare, transducția semnalului, reglarea ciclului celular, adeziunea și coeziunea celulară, și angiogeneza. Variațiile de la nivelul ADN-ului, ARN-ului și de la nivelul moleculelor implicate în aceste activități, au un rol important în evaluarea prognosticului și răspunsului terapeutic.
Obiectivele lucrării de față sunt reprezentate de evaluarea diferențelor de la nivel tisular în patologia prostatei pentru a identifica genele implicate în această patologie și de evaluare la nivel sangvin a unui profil molecular cu posibilă valoare de predicție noninvazivă în cancerul de prostată.
Capitolul 1. Prostata- Noțiuni introductive
1.1. Anatomia și fiziologia prostatei
Prostata este o glandă ce se afla situată în spațiul pelvisubperitoneal, în spatele veziciiurinare, dezvoltată în jurul porțiunii inițiale a uretrei. Numele ei vine de la grecescul ,,prostates” (care stă înainte). Culoarea ei este cenusie-rosiatica,consistentă este elastică, dar fermă, ușor de palpat prin tușeul rectal. Suprafața sa este netedă, însă, în cazul apariției unei tumori, prezintă portiuniindurate și neregularități. (Kabala și colab, 2003)
Prostata este slab dezvoltată la naștere, crește considerabil la vârsta pubertatatii si continua să crească în viața de adult. La bătrâni ea se poate atrofia, dar de cele mai multeori se hipertrofiază și face compresie pe uretra. Prostata măsoară 3 cm în sens vertical, 4 cm în senstransversal și 2,5 cm în sens sagital, iar la adult are o greutate de 20-25 g. (Papilian, 1982)
La naștere are forma sferică, iar la adult se compară cu o castană ușor turtită antero -posterior, sau cu un con ușor recurbat înainte.
Prostata prezinta o fata anterioară, o fată posterioara, două fete inferolaterale, bază proiectată în sus, un vârf care privește în jos și uneori prezintă o proeminentă transversală, care o împarte în două zone.
Forma palpabilă la tușeul rectal, este cea a unui as de picaale cărui extremități superioare- coarnele- continuă cu veziculele seminale, iar varful cu uretra. Un sunt median, ușor perceptibil, situat pe fata posterioara, marchează limita dintre cei doi lobi laterali ai prostatei. (Kabala și colab, 2003)
Glanda prostatică (Fig. 1) este situată sub vezica urinară, înapoia simfizei pubiene, înaintea ampulei rectale, deasupra diafragmei urogenitale și a mușchilor ridicători anali. Axul glandei este oblic, orientat de sus în jos și dinapoi înainte, formând cuverticala un unghi de 20-25 grade.
Fig. 1.1 (http://www.vitalcenter.ro/prostata.html, vizualizat la data de 11.09.2014)
Prostata este situată în loja prostatică, ce este limitată de șase pereți: (Kabala și colab, 2003)
peretele anterior – format din oasele pelviene;
peretele posterior – format din septul rectore și coprostatic Denovilliers;
doi pereți laterali – constituiți din mușchii ridicători anali tapetați de fascia pelviana parietala;
peretele inferior – constituit de diafragmă urogenitală;
peretele superior – format din ligamentele puboprostatice și fundul vezicii urinare.
Aceasta lojă comunica superior și anterior prin fisurile dintre ligamentele puboprostatice, cuspatiul prevezical, iar posterior cu spațiul retrovezical. Între pereții lojei și glanda se delimitează spațiul periprostatic ce este îngust, posterior și inpartile laterale ale prostatei, și mai larg anterior de glande. (Papilian, 1982) El este umplut cu țesut conjunctiv lax, dependent de țesutul pelvisului peritoneal. În vecinatatea prostatei, țesutul conjunctiv se condensează în lame dispuse concentric în jurul ei, formând capsula periprostatică.
Această capsulă se îngroașă mai mult pe părțile laterale si fuzioneaza cu lamele sacrorectogenitopubiene. În țesutul conjunctiv periprostatic se găsesc numeroase vase sanguine mai ales vene. (Papilian, 1982) În părțile laterale, aceste vene sunt largi, bogat anastomozate și se împletesc intim cu lamele fasciei prostatice, din care este imposibil să fie separate. Ele formează celedoua plexuri venoase vezicoprostatice. Din cauza bogatei vascularizații de la acest nivel, excizia glandei din capsula periprostatică este extrem de hemoragica. Fascia prostatei sau capsula periprostatică, nu trebuie confundată cu capsula propriea glandei, care face parte din stoma conjunctivo-musculara.
Prostata este foarte bine fixată prin perineu, care îi conferă susținere. Acestuia i se adauga aderentele la organele învecinate- vezică și uretra-, și aderentele la formațiunile fibroase înconjurătoare (ligamentele puboprostatice).
Prostata se dezvolta în luna a 3-a a embrionului, iar la un adult ajunge la 3,8 cmlungime și 20-30 de gr. în greutate la pubertate. Ea este compusă din 30-50 mici glande, ce secretă în jur de 1/4 de linguriță pe zi și care se varsă inuretra și în canalele de ejaculare. Țesuturile ce înconjoară canalele secretoare si glanda sunt compuse din mușchi cu fibre elastice și colagen, care sunt un suport și un invelis tare. (Sinescu și Glück, 2008)
Prostata este formată din 3 lobi. Lobul interior, care inconjoarauretra, este cel la nivelul căruia se produce inflamația la bătrâni. Lobii exterioari ai glandei, reprezintă rezerva într-o interventie chirurgicală pentru eliminarea hipertrofiei benigne a prostatei (HBF); ei sunt locul unde apare cancerul de prostată. (Kabala și colab, 2003) Localizarea glandei prevede viitoarele probleme, ce pot apărea datorită probabilității sale de creștere, ce poate produce comprimarea uretrei, provocând o multitudine de boli.
Structura prostatei este predominent glandulara, aceste glande formând parenchimul, ele sunt dispuse în mai multe grupe, separate în lobi. Pe lângă aceste glande, mai există și o stromă musculo-conjunctivo-elastica, în care predomina fibrele musculare netede. Musculatura să are rolul de a ajuta la evacuarea spermei în timpul actului sexual, ea fiind o glandă de depozit. Glandele prostatice se grupează în patrulobi: doi lobi laterali, lobul mijlociu și lobul posterior. (Kabala și colab, 2003) Lobii laterali sunt uniți prin istmul prostatic, ei formând partea cea mai mare din glandă. Istmul prostatei este format din stroma conjunctivo-musculara dar uneori poate conține și țesut glandular. Lobul mijlociu reprezintă porțiunea postero-superioara a glandei și ocupa partea debaza situată înapoia colului vezicii. El se întinde în jos până la planul ce trece prinductele ejaculatoare. Acest plan e oblic descendent de sus în jos și dinapoi înainte. Ductele ejaculatoare se insinueaza intre grupul de glande laterale și cel mijlociu. Lobul posterior este recunoscut numai de clinicieni, el nefiind descris în cărțile de specialitate și ocupa partea periferica postero-inferioara. (Kabala și colab, 2003)
Porțiunea parenchimatoasă a prostatei este formată din două tipuri de glande: glande periuretrale și glande prostatice. Glandele periuretrale sunt mici și mucoase, lipsite de canalicul sau cu un canalicul foarte scurt sunt situate în țesutul periuretral. Ele se deschid prin niște orificii ce sunt dispuse circular pe pereții uretrei. Glandele prostatice sunt lungi și foarte ramificate, fiind de tip tubulo-alveolar. Acestea sunt în număr de 30-50, dar canalele lor excretoare se pot uni, astfel că în final vor fi numai 15-20-30 canalicule prostatice. Acestea se deschid prin niște orificii foarte mici la nivelul sinusurilor prostatice. (Sinescu și Glück, 2008)
Glandele ce sunt formate dintr-un segment excretor și unul secretor și sunt situate în exteriorul sfincterului vezical sunt glandele propriu-zise. Segmentul secretor are forma alveolara cu unepiteliu unistratificat sau bistratificat, în funcție de starea funcțională. Glandele propriu-zise sunt glande de depozit dar și secretorii.
Stroma fibro-musculara- o caracteristică a prostatei este prezența unei mari cantități de fibre musculare netede ce formează atât stroma fibro-musculara dar se afla și în structura capsulei. Fibrele musculare reprezintă aproximativ 1/3 din masă totală a glandei.
Pe suprafața prostatei se afla un strat de țesut conjunctiv dens ce conține fibre elastice și foarte multe celule musculare netede, aceste fibre constituie capsula proprie. Aceasta din urmă u trebuie confundată cu capsula periprostatică ce provine din țesutul conjunctiv pelvisubperitoneal. (Sinescu și Glück, 2008) De la nivelul fetei profunde a capsulei proprii, pornesc o serie de septuri conjunctivo-musculo-elastice ce împart parenchimul glandei în lobuli. Fiecare lobul corespunde unei glande prostatice propriu-zise. Aceste septuri se intersectează la nivelul unui nucleu central ce este traversat de ductele ejaculatoare și de utriculul prostatic. Anterior de acest nucleu se afla uretra. Țesutul ce se afla situat între glande este format din numeroase fascicule de celule musculare netede, printre care se regăsesc fibre elastice și de colage.
1.2. Fiziologia prostatei
Sperma este constituită în mare parte dintr-un material vâscos, heterogen și lăptos produs de glanda prostatică. Această glandă este cea care oferă ejaculatului mirosul său unic. Rezultatul secreției prostatice este o reacție alcalină slabă rezultând într-o motilitate superioară a spermatozoizilor. Zincul împreună cu acidul citric și fosfataza acidă există în abundență în acest tip de secreție. Spermatozoizii reușesc să se desfășoarprofunde a capsulei proprii, pornesc o serie de septuri conjunctivo-musculo-elastice ce împart parenchimul glandei în lobuli. Fiecare lobul corespunde unei glande prostatice propriu-zise. Aceste septuri se intersectează la nivelul unui nucleu central ce este traversat de ductele ejaculatoare și de utriculul prostatic. Anterior de acest nucleu se afla uretra. Țesutul ce se afla situat între glande este format din numeroase fascicule de celule musculare netede, printre care se regăsesc fibre elastice și de colage.
1.2. Fiziologia prostatei
Sperma este constituită în mare parte dintr-un material vâscos, heterogen și lăptos produs de glanda prostatică. Această glandă este cea care oferă ejaculatului mirosul său unic. Rezultatul secreției prostatice este o reacție alcalină slabă rezultând într-o motilitate superioară a spermatozoizilor. Zincul împreună cu acidul citric și fosfataza acidă există în abundență în acest tip de secreție. Spermatozoizii reușesc să se desfășoare datorită enzimelor propice ca fibinogenaza sau veziculaza care crează o fluidizare a procesului de ejaculare. Acest fluid prostatic poate fi secretat odată cu masajul rectal asupra glandei. (Sinescu și Glück, 2008) Cea mai mare parte a fluidului prostatic se păstrează în segmentul alveolar al glandelor, fiind ejaculat datorită unei contracții scurte și puternice a mușchilor perineali. Din acest motiv considerăm că rolul prostatei este unul genital, mai ales pentru că, în cazul animalelor, extirparea ei reduce considerabil capacitatea reproducătoare a individului. Odată cu depășirea pragului de 25 de ani, bărbații încep să producă un nisip prostatic, compus din proteine care se calcifică în straturi în alveolele prostatice. Aceste concrețiuni se mai numesc și simpexioni și odată cu înaintarea în vârstă se înmulțesc exponențial. (Papilian, 1982)
Hormonii sexuali influențează activitatea prostatei. Din acest motiv considerăm că ea este un tip de glandă hormo-dependentă. Dezvoltarea ei are loc puternic în perioada de pubertate. La naștere ea există, dar într-o formă neavansată. Estrogenul este cel care influențează partea periuretrală în timp ce testosteronul este cel care stimulează lobii laterali ai glandei. Acest lucru începe să se întâmple după ce individul devine adult. Atrofierea prostatei este un fenomen normal odată cu îmbătrânirea. Acest efect apare împreună cu scăderea nivelului de testosteron produs. Atrofia se manifestă în două aspecte: atât la nivel muscular conjunctiv cât și în ceea ce privește glanda în sine. Relația dintre estrogen și testosteron în acest element reprezintă cheia cercetărilor de specialitate întrucât odată cu reducerea nivelului de testosteron, crește nivelul de estrogen ducând la hipertrofia prostatei. Ea se produce mai ales în lobul mijlociu sau pe cuprinsul glandelor periuretrale. (Papilian, 1982)
Pe de altă parte, creșterea nivelului de testosteron în detrimentul estrogenului duce la dezvoltarea cancerului de prostată care se manifestă în cadrul lobului posterior al glandei. Tumoarea prostatei poate fi prin urmare influențată hormonal ceea ce duce la multe aplicații practice de tratament de acest tip. Rezultatul este acela că adenomul poate fi tratat prin infuzie de testosteron, în timp ce cancerul de prostată este atins de estrogen sau de castrare.
1.3. Inervația și vascularizația prostatei
Arterele care alimentează prostata sunt cele care își au originea în rectalele mijlocii sau în vezicalele inferioare. În jurul glandelor apare capilarizarea arteriolelor trimise atât prin ramuri de tip capsular cât și de tip trabecular.
În sens opus arterelor există vene care sunt transpuse paralel cu cele dintâi. Aceste vene se scurg în vena rușinoasă internă fiind deschise în plexul venos prostatic ce se află în jurul glandei. Din plexurile perialveolare apar limfaticele care merg până la plexul periprostatic și în continuare ajung la nordurile iliace, atât interne și externe cât și sacrale. (Papilian, 1982)
Nervii prostatei urmează un curs deosebit, având ca sursă plexul nervos prostatic, care se află pe partea posterioară și laterală a prostatei. El se trage din plexul mixt, atât simpatic cât și parasimpatic hipogastric inferior. Ei își continuă drumul pe parcursul vaselor având o finalitate în fibrele motoare secretorii sensitive.
Capitolul 2. Cancerul de prostată
2.1. Generalități
Ca rezultat al unor modificări genetice și epigenetice la nivelul oncogenelor, ale genelor de tumoră supresoare și a altor gene ce domină mai mult sau mai puțin proliferarea celulară poate apărea cancerul. Aceste alterări determină activarea sau inactivarea anormală a unor căi de semnalizare ducând la o proliferare necontrolată acelulelor transformate malign. (Miller și colab., 2003) Din acest motiv înțelegerea dereglărilor apărute la nivelul căilor de semnalizare moleculară, în schimbul evaluării unei singure gene, poate adduce informații vitale în studiul acestei patologii.Cancerul de prostată este una dintre cele mai frecvent diagnosticate patologii oncologice, reprezentând a doua cauză de deces în rândul populației masculine din țările industrializate. În ciuda acestui fapt, dacă boala este diagnosticată din timp, pacientul are mari șanse de vindecare. (Miller și colab., 2003)
Din cauză că neoplasmul are un fenotip ne-omogen, diagnosticul cancerului de prostată este complicat întrucât este multi-focal, adeseori conține mai mult decât un gradhistologic și deseori juxtapus și combinat cu hiperplazie benignă de prostată. Diagnosticul cancerului de prostată necesită markeri care pot să ajute la aprecierea riscului de progresie abolii, ceea ce permite alegerea unui tratament optim. (Miller și colab., 2003) Întrucât tehnologiile secolului nostru s-au dezvoltat puternic, anumite metode de screening și diagnostic în stadii incipiente au dus la descoperirea neoplasmului de prostată din timp.
2.2. Etiopatogenia cancerului de prostată
Când discutam despre tipul parenchimatos de cancer, cancerul de prostată este unic în felul său. El se manifestă atât în formă latentă cât și staționară, neavând manifestări clinice. Ea apare la mai mult de 30% dintre bărbații ce depășesc pragul de 50 de ani și ajunge la un procent de prezență de chiar 70% la cei care ating vârsta de 80 de ani. În mod idealist, dacă vârsta de 140 de ani ar fi practică, toți bărbații ar ajunge să facă cancer de prostată. (Hsing și Chokkalingam, 2006)
Etiopatogenia cancerului de prostată s-a dezvoltat puternic în ultima perioadă prin cercetări experimentale genetice. Prin aceste cercetări s-a ajuns la concluzia că relația dintre rata de moarte și de proliferare celulară joacă un rol important în dezvoltarea cancerului de prostată. Mendelianul și o anumită alelă autosmal dominantă sunt vinovate în 9% din cazurile de cancer de prostată și 45% din cele apărute după vârsta de 55 de ani. Metilarea ADN-ului și procesele defectuase la locusurilor ce ajută genele de inhibiție tumorală (cele de pe cromozomii 8p,10q, 13q, 16q, 17p și 18q) joacă un rol important în carcinogeneza tumorii la prostată. Deleția cromozomului 8p22 se regăsește la 70% dintre pacienții cu cancer de prostată localizat și în cazul a 60% dintre pacienții care au cancer metastatic de prostată apar deleții al cromozomului 16q în cadrul genei E-Cadherine, genă supresoare tumorală. În cazul tumorilor de prostată primitive s-a observat că receptorii androgenici suferă mutații ale etiologiei neoplazice. (Hsing și Chokkalingam, 2006) Deoarece se cunoaște faptul că celulele neoplazice prostatice au o afinitate pentru structurile de tip osos, s-a observat că în cazul țesutului prostatic se produc factori de creștere specifici oaselor, dar și ele produc factori de creștere specifici prostatei. Astfel putem explica de ce cancerul de prostată are o afinitate specială pentru metastaza de tip osos. (Hsing și Chokkalingam, 2006)
Metilarea ADN este un fenomen epigenetic ce afectează funcția celulară, alterând expresia genetică. Ea reprezintă o legătură covalenta între un grup metilic catalizat de ADN metiltransferaza și citozina. Aproximativ 70-80 % din insulele CpG de dinucleotide de la nivelul genomului uman sunt metilate și se transforma în secvențe repetitive ale ADN-ului. (Caracas, 1987) Aceste insule se mai întâlnesc deasemenea și în anumite porțiuni ale genomului și sunt localizate în mai mult de jumătate dintre genele umane. În celulele umane, majoritatea insulelor CpG sunt nemetilate și se asociază cu gene active sau gene capabile să activeze transcripția genetică. În tumori, multe dintre insulele GpC prezintă hipermetilari și duc la inactivarea genelor și la inhibarea transcripției genice. O parte dintre genele inactive codifică proteine ce acționează ca supresoare tumorale, iar inhibiția acestor gene duce la apariția tumorii, devolaterea și progresia ei. În toate tipurile de cancer apare hipermetilarea insulelor CpG și inactivarea genică. Cu toate astea, genele tinta ce sunt inactivate de hipermetilarea insulelor CpG, diferea în funcție de organul afectat și de tipul de neoplasm. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X04000447#bib4, vizualizat la data de 15.09.2014)
Multe dintre insulele CpG au fost identificate ca hipermetilate în cancerul de prostată, ce au dus la inactivarea genică. Multe dintre genele afectate codifică proteine ce sunt implicate în procese celulalare foarte importante sau au efect tumora supresor. Căile cel mai frecvent întrerupte de hipermetilarea insulelor CpG includ repararea ADN-ului, răspunsurile hormonale, invazia tumorală celulară (metastazarea) și controlul ciclului celular. (Hsing și Chokkalingam, 2006) Pentru o parte dintre aceste gene hipermetilarea reprezintă singurul proces ce stă la baza pierderii funcției lor în cancerul de prostată. Inhibiția inadecvată a acestor gene poate avea un rol atât în apariția cancerului de prostată cât și în progresia lui și în metastazare. Unele dintre hipermetilari apar în primul stadiu al dezvoltării tumorale și progresează pe parcursul întregului proces iar altele contribuie la invazia tumorală sau la metastazare.
Principalii factori de risc în cazul etiogenezei cancerului de prostată sunt numeroși. Primul și cel mai important este vârsta pacientului. După ce pacientul trece de vârsta de 50 de ani, probabilitatea apariției și a mortalității cresc simțitor. De asemenea, conform studiului lui Carter din 1993, existența cancerului de prostată la o rudă de sânge de prim rang crește probabilitatea apariției cancerului de prostată cu 700%. Un alt factor de risc este rasa. Astfel, afroamericanii au cu 50% mai mari șanse decât caucazienii să dezvolte cancer de prostată. Deasemenea, în cazul lor, manifestarea bolii este mult mai puternică și observarea ei se face de obicei mult mai târziu. Prin urmare șansa de supraviețuire este mult mai mică. (Aryee și colab., 2013)
Deși nu există studii care să confirme următorii factori de risc s-a oservat de exemplu că o dietă ce cuprinde în principal grăsimi conduce deseori la formarea cancerului de prostată. (Hsing și Chokkalingam, 2006) Acest lucru s-a observat în cazul asiaticilor care având o dietă bogată în proteine și carbohidrați, și mai puțin bogată în grăsimi au o șansă cu 10% mai mică să dezvolte cancer de prostată. Totuși, acest element nu ține tot de rasă deoarece cei mutați în emisfera vestică, aliniați la stilul de viață american sau european, au aceeași șansă de a dezvolta cancer de prostată ca și gazdele lor.
Hormonii sunt deasemenea considerați un factor important. S-a observat că în cazul celor castrați, cancerul de prostată nu apare decât în cazuri speciale. După castrare, tumoarea scade simțitor. Celulele neoplasmului prostatic sunt hormonosensibile și cresc puternic atunci când există hormoni androgeni în exces. Astfel se poate explica și probabilitatea mai mare de apariție a cancerului de prostată la afroamericani, care au un nivel al testosteronului mai ridicat decât caucazienii. Alți factori de risc posibili sunt vasectomia, expunerea la Cadmium și vitaminele A și D. (Aryee și colab., 2013)
În cazul vasectomiei există autori care consideră că este un puternic factor declanșator al neoplasmului prostatic în timp ce alții disculpă această procedură considerând că nu ea este motivul apariției cancerului. Deși vitamina A este uneori considerată motivul apariției cancerului de prostată datorită observațiilor care arată o corelație între nivelul de vitamina A din corp și șansa de apariție a bolii, studii recente arată că acest lucru ar putea fi doar circumstanțial întrucât nivelul ridicat de vitamina A apare împreună cu consumul mare de grăsimi. Expunerea îndelungată la soare poate fi un alt motiv al apariției bolii datorită sintetizării vitaminei D.
Astfel, putem observa că atât mediul înconjurător cât și moștenirea genetică joacă un rol în etiogeneza neoplasmului prostatic. Totuși, rezultatul convingător este faptul că hormonii androgeni sunt cei care produc în principal acest tip de neoplasm. (Miller și colab., 2003)
Neoplasmul prostatic este de obicei un adenocarcinom ce are ca sursă celulele acinare de tip prostatic. Între 50 și 70 de ani prostata trece printr-o perioadă de atrofiere. (Miron, 2003) Deși se considera că această boală apare din glandele atrofice și cele postatrofice în ultimele decenii s-a arătat că schimbările premaligne se manifestă în glandele mai tinere care sunt mai active. În această perioadă se observă foarte multe modificări neobișnuite și hiperplazie în prostată. Una dintre cele mai comune modificări displazice este displazia intraductală. Acest neoplasm intraductal este o leziune precanceroasă. Până la 35% dintre pacienții cu cancer prostatic și 4% din indivizii cu adenom de prostată au observat acest tip histologic. (Aryee și colab., 2013)
2.3. Istoria naturală a cancerului de prostată
Date fiabile privind istoria naturală a cancerului de prostată nu sunt încă disponibile. Din studiile făcute în urma autopsiilor s-a constatat faptul că, cancerul de prostată poate fi întâlnit la 55% dintre bărbații din a 5-a decadă de viață și la 64% în decadă a 7-a. Acest lucru arată faptul că este puțin probabil ca pacienții ce suferă de această boală să moară din cauza ei. (Miller și colab., 2003)
2.4. Biologia moleculară a cancerului de prostată
Biologia moleculară a cancerului de prostată și progresia acestuia sunt caracterizate prin activitatea anormală a mai multor cai de reglementare, atât în celulele de prostată cât și în țesutul din jur. Aceste căi pot fi grupate în general în apoptoza, receptori androgeni (AR) de semnalizare, transducția semnalului, reglarea ciclului celular, adeziunea și coeziunea celulară și angiogeneza. (Angelescu, 2003) Variațiile de la nivelurile ADN-ului, ARN-ului și/ sau proteinelor ale moleculelor implicate în aceste căi sunt toate markeri potențiali ai prognosticului și ai răspunsului terapeutic. Studii de grup detaliate au delimitat factorii clinici și patologici care prezic rezultatul pentru bărbații diagnosticați cu cancer de prostată privind biopsia și după o varietate de tratamente pentru boala clinic localizată. Pornind de la această bază, orice nou marker de prognostic trebuie măsurat în contextul predictorilor acceptați de reapariția și de moartea în cazul cancerului de prostată. Acestea sunt: stadiul bolii clinice sau patologice; implicarea marjei chirurgicale; scorul Gleason; și concentrația serului antigen specific (PSA) la diagnostic. Pentru că un marker de prognostic să fie util, el trebuie să ofere un plus de valoare și, eventual, să fie independent. Cu toate acestea, markerii moleculari nu sunt doar importanți doar din cauza relațiilor potențiale cu rezultatul, ci ei oferă, de asemenea, anumite obiective pentru intervenția moleculară pe baza tipului de cancer în cauză. Din acest punct de vedere, în timp ce o asociere cu rezultatul negativ ar putea sugera un rol-cheie pentru o anumită moleculă în stare de boală, acest lucru nu înseamnă că markerii care nu sunt de prognostic sunt inutili. De exemplu, un marker care este prezent într-un număr mare de tipuri de cancer de prostată, care ar putea fi orientat terapeutic, poate fi de importanță semnificativă și util. (Angelescu, 2003)
Proliferarea și moartea celulelor în cancerul de prostată
Elementele esențiale în progresia oricărui cancer hormon-dependent sunt proliferarea celulară dereglată, evitarea apoptozei, rezistenta la controlul hormonal și metastazele. Fiecare dintre aceste evenimente biologice importante prezintă o coleratie clinica semnificativă. (Angelescu, 2003)
Reglarea ciclului celular
Anomaliile genetice privind controlul asupra G1 la faza progresiei S în ciclul celular sunt prezente în aproape toate cancerele umane. Progresia prin punctul de control G1/ fază S este controlată de activarea transcripțională secvențială a genelor cicline și de acumularea tranzitorie consecutivă și activarea unei secvențe de kinaze dependente de cicline (KDC) complexe, rezultatul fiind hiperfosforilarea produsului genei retinoblastom pRb. (Schaid, 2004) S-au făcut progrese semnificative în studiul bazelor moleculare de control al ciclului celular ca urmare a descoperirii și analizării funcționale a ciclinelor reglatoare ale ciclului celular și a inhibitorilor KDC. Există un număr de inhibitori endogeni ai KDC privind activitatea catalitică (CDI), dar au diferite specificități care se suprapun. p27Kip1 inhibă ciclina E/ Cdk-2 de activitate, dar se și leagă de ciclinele de tip D. p21WAF1/ CIP1 este pe de o parte reglată de p53, și pe de altă parte se leagă de o serie de complexe cicline/ KDC, inclusiv de cele cu cicline D1 și E, și acționează ca un inhibitor în anumite situații, dar, de asemenea, acționează și ca o proteină adaptor pentru asamblarea ciclinei/ KDC în altele. p16INK4A inhibă activitatea catalitică a Cdk-4 și Cdk-6. c-Myc are efecte stimulatoare asupra progresiei ciclului celular, cel puțin parțial, prin interacțiunea cu componentelor complexului p27Kip1/ ciclină E/ Cdk2. O serie de molecule reglează efectul fiziologic al c-Myc: Mad, Max și Mxi1, care prin interacțiunea heterodimera reglează activitatea de reglare a transcripției și ciclului celular a c-Myc. Ce este interesant este ca c-Myc și Mad interacționează pentru a reglarea transcrierii mediate a AR. (Schaid, 2004)
Apoptoza (moartea celulară programată)
Cele mai importante reglementări apoptotice, p53 și Bcl-2, demonstrează funcționarea și exprimarea anormală pe măsură ce cancerul de prostată progresează și sunt implicate mecanic în rezistența la hormon. După tratamentul cu ablațiunii androgenice, manifestarea p53 și Bcl-2 crește, la fel și API, într-o mare parte din cazuri. Eșecul răspunsului apoptotic măsurat prin API se corelează cu recidiva. În plus, creșterea medie a manifestării în Bcl-2 este mai mare în cazul în care nu se răspunde la terapia hormonală sau la progreselor rapide după începerea acesteia. În tumoralele în vitro și pe animale, experimentele de tip xenogrefa demonstrează rezistența la apoptoza mediata indusă precum și la deprivarea androgenică spontana- radiații- sau chimioterapie, prin supramanifestarea Bcl-2. (Schaid, 2004)
Semnalizarea receptorilor androgeni
Manifestarea receptorilor hormonali steroizi este de prognostic în mai multe tumori dependente hormonal. Cel mai bun exemplu este receptorul de estrogen (RE) în cancerul de san, în care pierderea manifestării RE prezice un curs mai agresiv al bolii, independent de tratamentul dat, și rezistent la terapiile hormonale, cum ar fi tamoxifenul. În timp ce manifestarea RE este modificată prin progresia cancerului de prostată, manifestarea AR reprezintă un marker potențial de prognoză și de reacție hormonală mai evident în cancerul de prostată. (Schaid, 2004) Primele studii privind manifestarea AR au furnizat rezultate contradictorii și doar au servit pentru a demonstra că majorările semnificative ale eterogenității se realizează prin progresia de la benigne prin codul PIN la cancerul de prostată localizat și metastaze. În analizarea materialului tumoral a 30 de pacienți cu cancer de prostată, Tilley și colegii săi au folosit anticorpi anti-peptid la terminusului amino și carboxi ale AR și au demonstrat manifestarea diferențiată pe măsură ce boală a progresat de la stadiul incipient la metastazele osoase. Bolile mai avansate au crescut manifestarea epitopilor terminusului amino. Semnificația prognosticului manifestării epitopiei terminusului carboxi rămâne să fie determinată, dar s-a sugerat că manifestarea diferențială între epitopiile amino- și carboxi- pot corela cu mutației AR mutație și/ sau cu amplificarea acesteia. Studii recente care au folosit anticorpi disponibili comercial orientații fie către terminusul amino sau către întreaga molecula AR sugerează că supramanifestarea AR este o caracteristică a progresiei, recurenței, metastazelor ganglionilor limfatici (GL) și/ sau a rezistenței antiandrogenice în cancerul de prostată uman. Un studiu recent a eșuat în a găsi o asociere între manifestarea AR în cancerul de prostată primar și rezultat, dar a descoperit că manifestarea AR în > 70% din metastazele GL prezice pentru o rată de supraviețuire mai mică pentru subgrupul de pacienți cu implicare GL, după verificarea scorului Gleason și a analizei multivariate a PSA preoperator. (Schaid, 2004)
Relația dintre manifestarea AR și mutația sau amplificarea genei AR este puțin înțeleasă. Cu toate acestea, mai multe studii sugerează că supramanifestarea se poate corela cu mutația și/ sau amplificarea și cu rezistența androgenică. Amplificarea superioară AR a fost descrisă în mai mult de 30% din cazurile de cancer de prostată recurente după ablația androgenică. Un raport recent leagă supramanifestarea AR în cancerul de prostată a celule epiteliale în combinație cu reducerea manifestării AR în jurul celulele stromale cu grad ridicat tumoral. (Siegel și colab., 2013) Alte activități din laboratorul din cadrul Institutului Garvan demonstrează că o combinație între manifestarea ridicată AR în epiteliul și manifestarea redusă în stroma adiacenta este văzută ca prognostic nefavorabil. Acest lucru sugerează că prezența semnalelor stromale anormale se realizează printr-un mecanism paracrin și furnizează dovezi privind reglarea stromala epiteliala paracrina a manifestării AR pe măsură ce cancerul de prostată progresează. Este posibil ca supramanifestarea AR să rezulte în parte din cauza lipsei de răspuns la mecanismele de degradare homeostatice în celulele cu o genă mutant sau amplificată AR, în timp ce celulele stromale adiacente să aibă un AR normal care sunt reglate în jos. (Siegel și colab., 2013) În plus, o serie de factori de creștere au fost implicați în interacțiunea stromal- epiteliala a cancerului de prostată, incluzând aici și TGFß, analogi TGF care încă trebuie să fie identificați, familia factorului de creștere a fibroblastelor (FGF), inclusiv factorul de creștere a cheratinocitelor (KGF, FGF7) și FGF10 și o varietate de citokine, inclusiv IL-6. TGFß este supramanifestat progresiv în celulele epiteliale pe măsură ce cancerul de prostată progresează, prin pierderea corespunzătoare a inhibării ciclului celular TGFß. La modelele de celule stromale ale prostatei, blocurile androgenice ale TGFß induse prin proliferare conduc la redistribuirea AR de la nucleu la citoplasmă. Lucrări recente demonstrează faptul că nivelurile serice preoperatorii ridicate ale TGFß prezic recidiva după RP. (Schaid, 2004)
O imagine complexă a apărut o dată cu evaluarea cancerului de prostată recurent sau metastazat, privind mutația și amplificarea AR. În evaluarea materiei a 10 metastaze de măduvă osoasă privind cancerul de prostată clinic și independent hormonal, Taplin și colegii săi au constatat că AR a fost extrem de manifestat. Cincizeci la sută (5/10) din aceste cancere de prostată au prezentat mutații AR asociate cu stimularea receptorului promiscuu a unei varietăți de hormoni, inclusiv progesteron, androgeni suprarenali și estrogen, precum și cu stimularea paradoxală de anti-androgeni și hidroxi-flutamida. (Schaid, 2004) Studii ulterioare făcute de același grup dar și de alții, au demonstrat o tendință mare de mutație la un singur site (codon 877) la pacienții tratați cu flutamida și că aceste mutații prezic răspunsul de retragere a flutamidei în bolile androgenice imune la aceasta. Din acest moment a devenit evident că terapia cu biclutamide este asociata mutației și amplificării AR în metastaze, ceea ce sugerează că efectul este de cel puțin specific clasei de antiandrogeni nesteroidieni. Tilley și colegii săi au identificat o serie de diferite mutații punctiforme AR la 44% din 25 de pacienți naivi hormonal, incidenta de mutație crâșcând o dată cu stadiul bolii. Mutanți AR individuali au avut o afinitate de legare diferențială privind diferiți hormoni și diferite efecte reduse. (Tilley și colab., 1990) S-au sugerat că aceste căi în aval de AR pot fi stimulate prin activarea anormală a căii erbB2 (HER-2/ receptorului tirozin kinazei). Modelul celular utilizat în acest sistem, de asemenea, sugerează că activarea căii AR poate fi mediata sinergic atât prin efectul erbB2 și cât și al AR. Există dovezi experimentale ale țesutului cancerului de prostată privind proteina retinoblastom, c-Myc, interleukina-4 și 6 și reglarea p53 a manifestării AR.
Prin urmare, este posibil ca în celulele selectate ale cancerului de prostată, AR să poată fi amplificat, supramanifestat prin reglare epigenetică și/ sau poate să prezinte mutații care permit stimularea printr-o serie de hormoni și antiandrogeni. Este posibil că terapia, în special cea cu antiandrogeni nesteroidieni, să poată furniza o presiune selectivă care să conducă la manifestarea preferențială a celulelor cu mutații sau amplificare AR. (Tilley și colab., 1990) În plus, mecanismele autocrine sau paracrine pot activa cai de a produce răspunsuri scăzute ale AR. Determinarea mecanismelor active în diferite stadii de progresie a cancerului de prostată și modul în care acestea ar putea interacționa cu alți markeri moleculari de cancer de prostată virulenta este în mod evident importantă.
Multe studii considera că receptorul androgen (AR) joacă un rol semnificativ în fazele premature și tarzi ale CaP. Admiterea directă a rolului AR în creșterea CaP este furnizată de experimentele ce flosesc fie oligonucleotide antisens care să reducă expresia mARN a AR, fie oligonucleotide ale ADN dublu catenar ce adăpostesc elemente ale răspunsului androgenilor la inhibiția competitivă a activității transcriptionale a AR, sau ribozomi și anticorpi particular care să oprească funcția AR. Câteva mutații a AR care modifică selectivitatea ligandului s-au descris la fragmentele prelevate din metastazele pacienților cu CaP tratați prin ablație androgenă. Au fost ilustrate formele mutante ale AR care majorează răspunsul la androgenii suprarenalei dehidroepiandrosteron și androstendion, a antiandrogenilor și altor steroizi ca estrogenii și glucocorticoizii. Interesant este faptul că mutația T877A, schimbarea cel mai des descrisă, induce genei AR sensibilitate la stimularea creșterii de către antiandrogeni și posibil, ar putea fi răspunzătoare de regresia tumorii văzută la pacienții care primesc tratament anti-androgen discontinuu. (Tilley și colab., 1990)
O multitudine de studii au constatat că hepsina este una din cele mai consistent supraemanifestate gene în CaP. Aceasta rerezinta o proteină codificată tip șerin proteaza transmembranara tip II identificată pe suprafața hepatocitelor. Nivelul hepsinei se corelează cu gradul tumoral în primele stadii, expresia sa scăzută s-a identificat în stadiile tardive, hormonal refractare. Nu se cunoaște funcția fiziologică. Constatările privind funcția sa în controlul creșterii celulare sunt contradictorii; hepsina este indispensabilă proliferării celulelor în hepatom, dar supramanifestarea să inhiba creșterea și invazia celulelor în CaP. (Venkateswaran și Klotz, 2010)
Există foarte multe studii privind manifestarea factorilor proangiogenici, precum ar fi factorul de creștere vascular al endoteliilor (VEGF), factorul de creștere al celulelor endoteliale derivat din plachete (PD-ECGF), factorul de creștere asemănător insulinei (IGF), factorul de creștere transformator (TGF) în CaP. Un reglator cu rol fundamental al fenotipului angiogenic în multe cancere este VEGF, care este un potențial mitogen pentru celulele endoteliale. Creșterea manifestării VEGF s-a raportat în Cap, și pe linii celulare derivate și pe fragmente de tumora. De asemenea nivele ridicate ale receptorilor VEGF (VEGFR) kinaza 1 din ficat fetal (Flk-1) și fms-asemanator tirozin-kinaza 1 (Flt-1) s-au detectat în tumori de prostată la om. (Venkateswaran și Klotz, 2010) Administrarea anticorpilor anti VEGF ce urmăresc neovascularizatia, înlătura efectiv majorarea xenogrefelor CaP la șoricei imunodeprimati înainte de etapa inițială de creștere prevasculara precum și înainte de metastazarea CaP stabilizat.
Reductaza 5-α
Manifestarea reductazei 5-α este crescută în privința gradului înalt și imun androgenic a cancerului de prostată. Poate exista, de asemenea, o schimbare în progresia cancerului privind localizarea reductazei 5-α de la nucleul la citoplasmă. Implicațiile observate privind prognosticul acestor schimbări necesita o evaluare ulterioară. (Miller și colab., 2003)
Transducția semnalului
Familia receptorului factorului de creștere epidermică
Expresia aberanta a familiei receptorului factorului de creștere epidermică (FRFCE) este comună în cancerul de prostată, deși măsură și prevalenta acesteia variază în funcție de tehnicile utilizate pentru a o demonstra atât pe această cât și populația studiată. (Miller și colab., 2003)Semnalizarea convergentei intre procesele reglementate androgenic și calea prin care semnalele sunt transduse de la receptorul de suprafața celular prin intermediul Raf-1, MEK, MAP kinaza și p27Kip1 au fost delimitate mecanic în modele de culturi de celule, deși relevanta clinică a acestor observații nu este clară încă. (Miller și colab., 2003)
HER-2 / neu este un marker candidat pentru estimarea progresiei cancerului de prostată. Ratele variabile ale HER-2/ neu variază de la 9% la 64% în cazurile de cancer de prostată raportate, în funcție de metoda de investigație independentă aleasă și specificitatea de reactivi utilizați.
Fox și colegii săi au constatat că excesul de HER-2/ neu și de IHC au prezis rezultatul din cazurile de cancer de prostată T1A. (Fox și colab., 2002) Amplificarea HER-2/ neu evaluată prin FISH a fost asociată cu recurenta bolii într-o serie de 106 tumori primare. În cadrul Consorțiului de Cancer din California, pacienții au fost verificați prospectiv pentru antigenul HER2 ser vărsat, IHC și FISH, dar s-a demonstrat o rată foarte scăzută de exprimare anormală și niciun răspuns la Trastuzumab, un anticorp monoclonal terapeutic direcționat către Her2/ neu. Anticorpi de activare specifici pentru HER-2/ neu pot permite delimitarea unui grup de pacienți cu cancer de prostată cu hiperactivitate funcțională distinctă față de exces. Alți membri ai familiei erbB inclusiv EGF-R, c-erbB3 și c-erbB4 pot garanta o evaluare ca markeri de prognostic. (Fox și colab., 2002)
Ras
C-RAS a fost una dintre primele mutatiioncogene identificate și punctiforme care se corelează cu activitatea crescută ex vivo și care au fost o parte importantă a modelelor de cancer de prostată la rozătoare. Primele studii privind tumorile umane au arătat că Ras-ul activat era tot mai evident pe măsură ce boală progresa în metastaze. (Goodsell, 1999) Cu toate acestea, detectarea mutațiilor producătoare de C-RAS în tumorile localizate s-au dovedit variabilesi fără o semnificație importantă pentru prognostic. Studiile care au folosit anticorpi pentru secvența de peptida Ras nu au reușit să demonstreze o relație cu parametrii clinico-patologici sau cu a rezultatelor. Cele mai multe dintre studiile realizate în Ras s-au adresat în special populației caucaziene din America de Nord. Există diferențe rasiale semnificativein C-RAS-ulde tipul mutației punctiformesi în frecvența acestuia, prin urmare, activitatea de Râs putând justifica investigații suplimentare ca și marker de prognostic pentru alte grupuri etnice. (Goodsell, 1999)
Phosphoinositide 3-kinazei/ Calea Akt
Phosphoinositide 3-kinaza/ Calea Akt este o importanță cale de transducție a semnalului în multe tipuri de celule și influenteazaciclul cinetic prin Regulamentul p27Kip1. (Giese, 2009) În cadrul acestei căi exista mai multe molecule care demonstrează expresia modificataintr-o varietate de tipuri de cancer. În modele murine de carcinogeneză de prostată, ștergerea specifică a prostatei PTEN a dus la cancer de prostată metastatic, în timp ce activarea AKT a cunoscut dezvoltarea PIN. PTEN este o fosfatază supresoare tumorala, care este frecvent modificată în cancerul de prostată metastazat letal. (Giese, 2009) Activitatea în vitro arata ca reconstituirea de PTEN suprima transcrierea AR și mărește sensibilitatea la medicamente citotoxice. Acest lucru poate avea relevanta clinică, deoarece PI3K/ Akt și căile MAP kinazei devin hiperactive o dată cu dezvoltarea independenței androgenein modele tumorale pereche. (Okkenhaug, 2013) În timp ce pierderea de exprimare PTEN se corelează cu creșterea scorului Gleason și creșterea stadiului patologic la pacienții cu cancer de prostată localizat din punct de vedere clinic, dovada unui efect asupra rezultatuluinu a fost găsită. În mod similar, expresia crescutaa Akt este raportată ca se corelează cu creșterea scorul Gleason și cu concentrarea pre-terapie PSA > 10 ng / ml la cancerul de prostată localizat, dar o legătura cu rezultatul nu a fost constatata. (Okkenhaug, 2013)
Angiogeneza
Neoangiogeneza este esențială pentru creșterea și propagarea metastatică de cancer. Formarea ridicată a microcelulelor este o caracteristică a multor tipuri de cancer, inclusiv a cancerului de prostată în care cuantificarea densității microcelulelor se corelează cu stadiul bolii și cu rezultatul. (Folkman, 1971) Formarea vaselor de sânge anormală este asociată cu anomalii în căile implicate în apoptoza, semnalizarea AR, transducția semnalului, funcția de citokine și adeziunea celulară. Formarea vaselor de sânge este reglată de moleculele implicate în adeziune, precum și de factorul de creștere a endoteliului vascular (VEGF), oxid de azot și ciclo-oxygenases. VEGF este crucială pentru dezvoltarea maselor tumorale ce depășesc un diametru de 3-5 mm. (Folkman, 1971)
Datele pre-clinice privind liniile celulelor de cancer de prostată demonstrează că VEGF este un factor potențial important în stimularea proliferării celulare, precum și angiogeneza și limfangiogeneza. În modele experimentale de cancerul de prostată, expresia VEGF este stimulată în țesutul de prostată și în cancerul de prostată de către androgeni și rezultatele castrării printr-o scădere inițială în VEGF. Manifestarea și efectul VEGF sunt reglementate de o serie de molecule heterogene. Acestea includ neuropilin, proteine activatoare 2-α-angioproteine, ephrins și interleukina 6 și 8. (Giatromanolaki și Harris, 2001)
VEGF este puternic manifestata în cele mai multe forme de cancer de prostată. Distribuția de VEGF în cancerul de prostată este interesant. Cum era de așteptat, exista niveluri semnificative în celulele endoteliale și în citoplasmă celulelor canceroase, cu creștere paralelaascorului Gleason. Celulele neuroendocrine sunt foarte expresiveprivind izoenzimia A a VEGF și, spre deosebire de celulele endoteliale și de adenocarcinom unde nivelurile sunt androgen-dependente, nu există nicio scădere a expresiei cu blocada androgenică. (Giatromanolaki și Harris, 2001) Această constatare poate avea implicații terapeutice pentru bolile hormon-rezistente și direcționare VEGF. Manifestarea mai amplă atesutului VEGF prezice o recaderebiochimica a PSA după prostatectomiesi decesul, din cauza cancerului de prostată, într-un grup care a beneficiat de observare pentru boala localizată din punct de vedere clinic și în alte douagrupuri cu HRPC. La pacienții supuși unei RP, nivelurile ridicate de ser sau urina VEGF preoperatorii sunt predictive în privința progresiei premature a bolii. (Giatromanolaki și Harris, 2001) Serul VEGF scade după prostatectomie. Pacienții cu cancer de prostată metastazat au concentrații serice de VEGF semnificativ mai mari decât populația normală. Există cel puțin patru izoforme ale VEGF (A, B, C și D), fiecare cu diferite roluri și afinități receptorii, dar aceștia nu au un prognostic diferențial clar sau predictiv în acest moment.
Manifestarea receptorilor VEGF se produce difuz prin carcinomul de prostată. Fiecare dintre receptori au diferite roluri fiziologice. VEGFR1 (Flt-1) promovează germinarea și dezvoltare celulelor, în timp ce inhiba alungirea tubulară, posibil prin eliberarea de componente solubile care modulează negativ VEGF și VEGFR2 (Flk-1/ KDR). VEGFR2 promovează alungirea tubulară a vaselor de sânge, în timp ce VEGFR3 (Flt-4) este îndreptată către limfongiogeneza și, eventual, către ganglionii metastazelor. (Giatromanolaki și Harris, 2001) Semnalizarea VEGFR2 este responsabilă pentru creșterea proliferării celulare a cancerului de prostată, precum și a neoangiogenezei. În cancerul de prostată boala progresivă este asociată cu scăderea VEGFR1 și creșterea VEGFR2. Studii recente sugerează că VEGF și VEGFR2 pot avea un rol în dezvoltarea de metastaze osoase osteoblaste, care sunt caracteristice cancerului de prostată avansat. Mecanismul postulat pentru aceasta implica manifestarea preferențială a integrinelor de pe suprafața celulelor. Manifestarea mai amplă a receptorilor VEGF3 prezice progresia precoce a tumorii după RP. Creșterea manifestării VEGFR3 în celulele endoteliale limfatice prezice creșterea stadiului bolii și în special afectarea ganglionilor limfatici în cadrul RP. (Richard și colab., 1999)
Prin urmare, manifestarea VEGF este un prognostic în cancerul de prostată, în timp ce manifestarea variată a VEGFR2 și VEGFR3 ar putea avea funcții respective în os și nodulii limfatici a metastazelor. (Richard și colab., 1999)
Identificarea genelor de fuziune oferă perspective noi în mecanismele inițiale ale evenimentelor moleculare implicate în tumorigeneza cancerului de prostată. Prezența fuziunii TEMPRSS2-ETS în mai mult de jumătate din toate cazurile de cancer de prostată umane reprezintă, probabil, cele mai comune rearanjări genetice din tumorile epiteliale umane. Unele date sugerează că fuziunea TMPRSS2-ERG a cancerului de prostată are un fenotip mai agresiv, care poate afecta progresia cancerului și rezultatul în tumorile localizate tratate prin prostatectomie. Această descoperire ar trebui să deschidă calea spre terapii viitoare și specifice. (Giatromanolaki și Harris, 2001)
S-au constatat o serie de gene manifestate diferit (CGREF1, GJB1 , E2F5, CFD, RNF112 și SMOC1), la nivel tisular, privind cancerul de prostată în comparație cu aspectul benign și țesutul de prostată normal, care au fost studiate doar pe animale, alte localizări tumorale sau pe linii celulare. Niciuna dintre aceste gene nu a fost diferit exprimată în țesutul benign față de țesutul normal de prostată, evidențiind specificitatea acestora în cancerul de prostată. (Giatromanolaki și Harris, 2001) Aceste gene pot fi luate în considerare pentru validarea lor ca markeri pentru cancerul de prostată. La nivel sangvin a fost identificată o semnătură moleculară formată din 28 de gene care separă pacienții cu cancer de prostată față de cei cu afecțiuni benigne ale prostatei respectiv față de subiecții sănătoși, independentă de valoarea PSA, scor Gleason, procent de celule tumorale la nivelul prostatei. Validarea acestei semnături moleculare pe un număr mare de pacienți poate furniza date noi, importante în patologia prostatei. Confirmarea acestei semnături ar putea costitui o alternativă pentru reducerea numărul biopsiilor de prostată la pacienții cu afecțiuni benigne ale prostatei. Deși aprecierea serică a unui panou de proteine angiogenice poate oferi informații folositoare acestui tip de patologie, acestea nu au fost particulare patologiei tumorale prostatice. (Giatromanolaki și Harris, 2001)
2.5. Manifestările clinice ale cancerului de prostată
Un siptom asemanator cu cel din adenomul de prostată cu specificația că este predominant nocturnal, mai ales spre dimineață, de intensitate variabilă și nelegata direct de volumul tumorii prostatice este polakiuria. Este explicată prin iritația tumorală a colului vezical, prin apariția rezidiului care scade timpul de umplere vezicală, și prin compresia vezicii de prostată tumorală. (Sinescu și colab., 2006) Un al simptrom specifică cancerului de prostată este disuria care este provocată de infiltrația tumoralaa colului vezical, și are spre deosebire de adenomul prostatic o evoluție constant progresivă, fara remisiuni. Deși nu este caracteristică, hematuria poate apărea prin invazia tumorală a colului vezical și trigonului, sau ca urmare a complicațiilor obstructive cum ar fi calculi sau infecții. Retenția incompleta de urină, inițial fără distensie vezicală, ulterior cu distensie vezicală, area ceeasi cauză că în adenomul de prostată. (Sinescu și colab., 2006) Clinic se poate manifesta prin falsa incontinenta ce însoțesc globul vezical moale. Cea mai importantă complicația obstructivă care poate apărea este retenția de urină completă care este rezultat al unei obstrucții cervico-prostatice produsă de tumoră (Fig 2.1).
Fig. 2.1. (http://www.prostenalduo.ro/simptome, vizualizat la data de 14.09.2014)
Ca urmare a extensiei tumorale durerea loco-regionala apare odată cu stimularea sensibilității locale. Durerile osoase sunt caracteristice fazelor avansate, cu extensie metastatică osoasă. Examenul clinic poate detecta metastaze cutanate, retroorbitare, peniene sau testiculare sau adenopatie metastatică la distanță. Deși tușeul rectal poate spune foarte multe despre starea bolii, ea poate fi confirmată doar de specimenul histologic diagnosticat. (Sinescu și colab., 2006)
Clasica detectare a unui cancer de prostată este tușeul rectal (Fig. 2.3). Este cea mai inofensivă și mai ieftină metoda și nu implică riscuri majore sau alte complicații. Datele culese prin tușeu rectal variază în funcție de stadiul de dezvoltare. Într-o prostată normală sau hipertrofiată prin altă patologie apare un nodul dur, de mărimi diferite, încastrat în parenchimul pros-tatic, localizat frecvent la periferia sau vârful glandei poate explica un nodul canceros. Pot exista unul sau mai mulți noduli, în unul sau ambii lobi ocupând mai mult sau mai puțin din fiecare parte a prostatei. (Hodge și colab., 1989)
Fig. 2.2. (http://www.prostemcell.org/recuperare-si-reabilitare-medicala/probleme-speciale-ale-bolnavului-cu-tvm.html, vizualizat la data de 14.09.2014)
În cazul în care prostata este mare și dură, întreaga glanda este mărita în volum, dura, neregulată, cu șanțul median șters dar individualizata bine de structurile vecine. (Sinescu și colab., 2006)Într-un stadiu mai avansat glanda continua să crească, limitele cu structurile vecine se estompează și se transformă într-un bloc tumoral de duritate lemnoasă, neregulat și anfractuos ce bombează în ampula rectală, cu prelungiri tumorale spre veziculele seminale, conferind aspectul descris de clasici de cap de taur. Prostata este fixă la palpare, cu sensibilitate normală, și apar semnele obstrucției rectale. Carcinomatoza prostato-pelvina reprezinta stadiul maxim de dezvoltare locală a tumorii. Aceasta infiltrează planșeul pelvin și rectul, iar tot acest bloc tumoral este fixat la structurile osoase. În momentul în care aceasta evoluează, se poate aplica presiune asupra acesteia din afară sau direct invadată, ocluzia fiind un efect obișnuit al acestui semn. Nu toate cancerele prostatice produc indurația glandei. Examenul trebuie efectuat în poziție gine-cologica, cu pacientul relaxat și de către un medic experimental în aprecierea rezultatelor. (Sinescu și colab., 2006) De asemenea, și semnele secundare complicațiilor sunt însemnate, căci semnele insuficientei renale în obstrucția ureterală cu hidronefroza bilaterală poate conduce la apariția uremiei.
2.6. Metode clinice si paraclinice de stadializare a cancerului prostatic
Așa cum am explicat și mai devreme tușeul rectal este primul examen care se efectuează și cel mai orientativ la primul contact cu pacientul. Examenul depinde de experiența examinatorului, deci are o încărcătură mare de subiectivism, și omite întotdeauna stadiile inițiale. Pentru tumorile palpabile, comparativ cu metodele imagistice, tușeul rectal substadiaza leziunile. (Stamey și colab., 1989) Rezultatele fals pozitive, pot fi de asemenea induse de adenoame prostatice, prostatite granulomatoase, litiaza prostatică, prostatite cronice. Următorul pas este ecografia carese poate efectua pe cale abdominală, perineala, transuretrala, dar cel mai informativ, transrectala. Ecografia reprezintă o metodă de diagnostic, stadializare, poate fi completată prin puncție de biopsie și are marele avantaj că este inofensivă și repetabila. Nodulii prostatici tumorali prezintă o formă hipoecogena în majoritatea cazurilor, dar în situații mai puțin intalnite acestia pot fi izoecogeni, astfel făcând că deosebirea să devina problematica sau să nu poată fi realizată deloci n ceea ce privește prostata periferică. (Stamey și colab., 1989)
Nodulii tumorali sunt hiperecogeni doar în rare cazuri, o dată sau de două ori la 100 de pacienți. Ecografia prostatică transrectala (Fig. 2.3) este mai informativa decât tușeul rectal, și mult mai ieftină și mai neinvaziva decât altele. Avantajul major al ecografiei reprezintă posibilitatea continuării examenului cu punctia-biopsie ecoghidata, iar handicapul acestei metode reprezintă imposibilitatea detectării adenopatiei pelvine tumorale secundare cancerului de prostată, pentru care alte metode sunt indispensabile. (Stamey și colab., 1989) Stadializarea realizată prin echo transrectal are o acuratețe de peste 50. Ecografic, invazia veziculelor seminale se stabilește în majoritatea cazurilor.
Fig. 2.3. (http://www.urologiagrosseto.it/?page_id=90, vizualizat la data de 15.09.2014)
O altă metodă investigativă este tomografia computerizată (Fig. 2.4) care se adresează regiunii pelvine pentru tumora primitivă și adenopatiei locoregionale secundare, și abdomenului, toracelui și cutiei craniene pentru detectarea metastazelor. Limitele metodei rezida din faptul că adenopatia este apreciată numai din punct de vedere al dimensiunii ganglionilor, cu posibilitatea unor rezultate fals-pozitive în adeno patiile inflamatorii sau reactive, sau fals negative în fazele incipiente ale diseminării limfatice. (Stamey și colab., 1989) Tomografia computerizatăpoate fi considerată subalternul ecografiei transrectale și a altor metode transrectale în ceea ce privește diagnosticul tumorii prostatice.
Fig. 2.4. Hipertrofia de prostată (http://www.radiologyassistant.nl/en/p446f010d8f420/liver-masses-i-characterization.html, vizualizat la data de 15.09.2014)
O metodă eficientă este RMN-ul deoarece permite studiul anatomiei intraprostatice pentru că diferențiază bine structurile tisulare moi. Rezonanța magnetică nucleară transrectala a intrat ca metoda de prima linie în stadializarea cancerelor de prostată în clinicile care au acces la metodă, și stabilește cu acuratețe extensia locală a tumorii și invazia structurilor de vecinătate. Aceasta este inferioară tomografiei computerizate în ceea ce privește caracterul stadial al adenopatiei locoregionale neoplazice, și superioară ecografiei transrectale în stadializarea tumorii prostatice. (Stamey și colab., 1989)
Cea mai sigură metodă rămâne însă limfadenectomia pelvina pentru aprecierea adenopatiei neoplazice pelvine în cancerul prostatic. Obiectivele constau în extirparea ganglionilor stațiilor de obturatori și iliaci și examenul lor histologic cu confirmarea sau infirmarea diseminării limfatice. Aria de disecție este limitată lateral de artera iliacă extema, cranial de bifurcația arterei iliacei comune, caudal de ligamentul inghinal, chiar și ganglionul Cloquet și include medial tot țesutul celulo-limfo-grasos al fosei obturatorii. (Stamey și colab., 1989) Prezervarea drenajului limfatic lateral de artera iliacă extema previne edemul limfatic al membrelor pelvine. Metoda este obligatorie pentru stadializarea neoplasmului de prostată, reprezintă primul pas în pregătirea prostatectomiei radicale acolo unde ea este indicată iar în ultimii anise realizează de multe ori prin chirurgie laparoscopica pentru confortul bolnavului.
Metodele radiologice sunt deasemenea deseori folosite. Radiografia renovezicala simplă nu este utilă în diagnosticul cancerului de prostată, dar este definitorie pentru depistarea metastazelor osoase. Acestea sunt în multe cazuri osteocondensante și interesează în ordine oasele bazinului, vertebrele, coastele și craniul. (Stamey și colab., 1989) Radiografia toracica este de asemenea utilă în obiectivarea metastaselor costale, vertebrale, pulmonare, sau în evidențierea adenopatiei mediastinale. Radiografiile de craniu, și ale oaselor lungi sunt și ele importante pentru detectarea depozitelor secundare osoase. Această metodă poate arăta litiaza urinara, vezicala sau a aparatului urinar superior, și litiaza prostatică, ducând astfel la un diagnostic complet.
Inițial, singura investigație posibilă era urografia intravenoasă depășită acum de mijloacele moderne, ea nu mai are valoare în fazele incipiente ale bolii. În fazele tardive evidențiază obstrucția prostatocervicala care poate determina distensia suprajacenta. Funcția urografiei este de aface remarcate anumite schimbări cum ar fi dislocarea bazei vezicii urinare și prezența lacunei vezicale, distensia vezicală și rezidiu vezical evidentiat pe clișeul postmictional sau ureterohidronefroza unilaterala, sau asimetria distensiei, semnul Couvelaire, sau, în stadii tardive, hidronefroza bilaterală până la mutism renal și insuficiență renală.
Este obligatorie efectuarea clișeului micțional și postmictional pentru evidențierea permeabilității uretrei și a rezidiului vezical. Urografia nu are aport în diagnosticul pozitiv al bolii aspectele fiind totuși nespecifice, dar este necesară pentru stadializare, și de aceea devine obligatorie la bolnavii cu cancer de prostată chiar și în vremurile noastre.
Investigația cea mai exactă privind diagnosticul metastazelor osoase ale cancerului prostatic este reprezentată de scintigrafia osoasă (Fig. 2.5) cu 99Tc-metilen difosfonat. Rezultatele fals-pozitive sunt sub 2%. Scintigrama osoasă obiectivează metastazele cu 9 luni înaintea radio-grafiilor convențional. Rezultatele fals-pozitive sunt conferite bolii Paget, cancerelor osoase primitive, degenerărilor artritice și traumatismelor anterioare, în special a celor costale. Dacă în cadrul primei examinări sunt prezente leziuni neconcludente, atunci repetarea acesteia, după 3-6 luni, devine necesară.
Fig. 2.5. (http://www.mymed.ro/metastaze-osoase.html, vizualizat la data de 16.09.2014)
Un procedeu este reprezentat de puncția bioptica osoasă, care deși este extrem de informativa este utilizată mai rar în prezent.Se pot întâlni cazuri în care toate celelal-te metode nu pun diagnosticul de origine al metas-tazelor osoase, dilema fiind rezolvată de puncția osoasă care va evidenta celule canceroase de origine prostatică. Aceasta este foarte benefica în momentul în care există un diagnostiv neconludent și când diagnosticul diferențial al afecțiunilor osoase, aceastea putând simula leziuni de tip meta-static.
Alte procedee, care la un moment dat au fost utile, sunt limfografia, veziculografia seminală, prostato-scintigrama și scintigrafia ganglionară, acestea fiind înlocuite în prezent de echo cu biopsie prostatică, a CT și a RMN transrectal, care au redus cu mult dificultatea aplicarii unui diagnostic.
Un stagiu indispensabil în diagnosticul și stadializarea cancerului de prostată (Tn stadiile avansate) este cistoscopia. Examenul cistoscopic va evidenția invazia trigonală, distensia vezicală, nodulii de permeatie tumorala, coexistenta altor leziuni nedecelate prin celelalte metode. Ceea ce vine în completarea investigatiei privind probarea histopatologică a cancerului de prostată este biopsia transuretrala sau rezecția de deblocare.
2.7. Markerii tumorali
Antigenul specific prostatic sau PSA reprezintă o glico-proteina care are o greutate moleculară de 33 000, secreție produsade către citoplasma celulelor prostatice. A fost descoperit de Wang în 1979. Se elimină în sperma și sânge. Valorile normale ale PSA se situează între 0 și 4 ng/ml. PSA este specific țesutului prostatic, și nu numai cancerului prostatic. Deși nivelul PSA seric este în strânsă legătură cu avansarea clinică și patologică a bolii, el singur nu poate fi util în stadializare, datorită nivelelor, uneori identice cores-punzatpare diferitelor stadii ale bolii. Nivelul PSA este subordonat volumului tumorii prostatice, dar sialte elemente exercita o anumită influență asupra acestuia. (Stamey și colab., 1989)
Coexistența adenomului prostatic are influență asupra valorilor PSA. Cel care a efectuat o concordanță intre cantitatea de țesut adenomatos și valoarea PSA, este Stamey, arătând ca pentru fiecare gram de țesut adenomatos, PSA crește cu 0,3 ng. (Stamey și colab., 1989) Alte măsurători au evidențiat o corespondentă de 1g = 0,15 ng. Deoarece PSA este produs de componenta epitelialaa adenomului, fnseamna că vor exista diferenfe în creșterea PSA în funcție de predominenta stromei sau a epiteliului în structura adenomului prostatic. Partin et all a demonstrat creșterea mai mică a PSA în căzui tumorilor voluminoase, sau a tumorilor cu grad mare de anaplazie, și creșterea mai mare a nivelului PSA la tumorile bine diferențiate. (Partin și colab., 1993) Ca orientare generală, valori ale PSA sub 4 ng/ml apar la majoritatea pacienților cu neoplasm intracapsular, mai mult de jumătate din procentajul pacientilor cu PSA peste 10 ng/ml au penetrate capsulara, și majoritateapacientilor cu valori ale PSA peste 50 ng/ml prezintă adenopatie tumorală. Stamey arata ca valori mai mici de 10 ng/ml sunt caracteristice cancerelor fără adenopatie neoplazică. Din cauza suprapunerii valorilor în varii etape ale bolii (cauza fiind factorii de influență), PSA nu poate fi folosit de sine stătător în stadializare. (Partin și colab., 1993)
PSA este considerat un marker de o semnificație crucialapentru estimareaprogresului bolii după prostatectomia radicală, operație care prezintă viza oncologica. Post-operator, scăderea la 0 a nivelului PSA sugerează extirpare oncologică a prostatei neoplazice. Dacă nivelul nu scade la 0, se suspectează țesut neoplazic prostatic restant. (Partin și colab., 1993) Creșterea valorilor PSA după operație semnifică recidiva tumorala, în 40% din cazuri locală și în 60% din cazuri limfogan-glionara și/sau metastatica. PSA trebuie să aibă aceeași evoluție după radioterapia cu intenție curativă, efectuată în stadiile precoce ale bolii. Majorarea nivelului după radioterapie insufla recidiva locală sau la distanță, iar reducerea nivelului la 0 indica eficienta.
Majoritatea pacienților cu neoplasm de prostată care se afla în faza metastatică au valori ridicate ale PSA, iar Stamey determina ca toți pacienții cu cancer și metastaze osoase dețin valori ridicate ale PSA. În cadrul acestei categorii de pacienți, PAP au prezentat valori ridicate în majoritatea cazurilor. (Stamey și colab., 1989)
Cei mai mulți dintre pacienții cu boala în stadiu local au prezentat valori între 4 și 50 ng/ml, ceea ce indică din nou imposibilitatea folosirii PSA că singur element de stadializare a cancerului de prostată.
Valoarea PSA, relaționată cu volulmul prostatic, este definită ca densitate PSA (engl. PSA density). Valorile normale se afla sub 0,18 și se modifica și reglează în funcție de vârstă, valorile de peste 0,18, indicând o posibilă prezența a cancerului de prostată. (Partin și colab., 1993)
PSA velocity reprezintă variația de nivel seric a PSA, măsurat pe o perioadă de doi ani consecutivi, iar limita normală se afla sub 0,75 ng/ml/an. Majorarea accelerată anuală a valorii PSA va fi extrem de informativa privind evoluția bolii, aceasta determinând și creșterea PSA velocity. (Partin și colab., 1993)
Caracterul util al PSA se poate întâlni deciin stadializare, în diagnosticul pozitiv al boliisi în special în monitorizarea postterapeutica. (Partin și colab., 1993)
Fosfataza acidă prostatica sau PAP este un marker semnificativ în cancerul de prostată. Izoenzi-mele detectate radioimunologic arata prezența PAP si în alte țesuturi, deci nu are specificitate exclusiv prostatica. Această remarcă este consolidata de faptul ca prostatectomia radicala nu reduce nivelul la 0 cum este cazul PSA, deși nivelul PAP este de 1000 de ori mai mare în cadrul țesutului prostatic.
PAP se afla într-o legătură nemediata cu stadiul bolii (Heller 1987), iar valoarea normală este între 1 și 5 unități King-Armstrong. Se estimează că valorile se mentincvasinormale în etapele intracapsulare ale bolii, cresc în etapele local avansate și diseminate ale bolii și cresc mult în metastazele viscerale și mai puțin în cele osoase. (Partin și colab., 1993)
În cadrul diagnosticuluisi a stadializarii bolii și în special în monitorizarea postterapeutica se afla valorile markerului, ca și în cazul PSA. Totuși, trioul tușeu rectal, PSA, eco transrectal- punctie-biopsie- scor Gleason cu scop diagnostic, a surclasat PAP, acesta plasându-se pe locul al doilea. (Heller, 1987)
LDH, hidroxiprolina urinara, leucinaminopeptidaza, aldolaza, colesterolul urinar, fosfataza alcalină serica sunt markeri care au valoare mai multistorica, folositori în perioadade dinaintea PSA, aceștia deținând o particularitate foarte redusă în cancerul prostatic, ceea cea determinat să nu mai fie folosiți actualmente. (Heller, 1987)
Ploidia AND– Noi cercetări indică faptul că tumorile prostatice canceroase cu grad mic de anaplazie suntrelationate cu diploidie, în timp ce adenocarcinoamele anaplazice sunt relaționate cu aneuploidie. (Heller, 1987) Raportul de mai sus se aplică și privește răspunsul terapeutic al cancerelor prostatice.
Celulele tumorale circulante a căror detectie este confirmata de nivelul PSA reprezintă cel mai inedit si mai senzitiv procedeu de stadializare. (Heller, 1987)Aceste celule se pot remarca prin tehnici speciale de detecție indirectă, care includ decelarea m-ARN-PSA.
PSMA sau Antigenul specific membranar prostatic este componenta inovativa din cadrul sistemului de markeri tumorali prostatici, probabil cel mai bun dintre aceștia, iar studiile sunt de abia la început. Separe ca relaționarea dintre detecția celulelor tumorale prostatice circulante și PSMA deține cea mai semnificativă valoare informativă privind detecția, stadializarea și monitorizarea post-terapeutica a cancerului de prostată. (Heller, 1987)
2.8. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul pozitiv este determinat doar prin intermediul examenului histologic. Specimenul histologic se dobândește prin punctie-biopsie transrectala cu acul Travenol (Tru Cut), sau o variantă a acului Vim-Silverman. Tușeul rectal evidențiază zonele suspecte, și sub direcționare digitală se practic puncție prostatică cu recoltarea unui specimen histologic ce se va analiza ulterior. Metodă, deși repetabila are un important coeficient de eroare, deoarece este parțial ,,oarbă”. Pentru a realiza un examen cât mai precis, trebuie ca punctia-biopsie prostatica să se efectueze sub un control ecografic transrectal, scopul fiind îmbunătățirea valorii procedeului, rezultatele devenind mai concrete. (Miller și colab., 2003)
Aspirația prostatică citodiagnostica se realizeaza cu un ac fin și flexibil, aspirându-se cu o seringă care se încorporează etanș la ac. Materialul aspirat se prepară pe frotiuri și se colorează după metodele May-Grunwald sau Papanicolau. Examinarea microscopică va decela celulele canceroase. (Miller și colab., 2003) Metoda este repetabila, se pot puncționa toate cadranele prostatice, poate aborda noduli mici, diagnosticul corect se precizează în majoritatea cazurilor, superior celor 72% în cazul puncției Tru-Cut sub control digital. Trebuie avut în vedere faptul că metoda are nevoie de un citologist experimental, din cauză că diagnosticul diferențial intreneoplazie și hiperplazia citologică atipica este foarte greu de determinat.
Puncția biopsie prostatică transrectala ecoghidata implica utilizarea unuiechipament special, alcătuit dintr-un ecograf cu transductor rectal la care poate fialipit un ,,biopty-gun” cu ac special care poate recolta țesut prostatic. Examenul ecografic va decela zonele suspecte, care vor fi puncționate cu biopty-gun-ul, se pot face la o singură ședință 4, 6, sau chiar 8 puncții prostatice (fig. 2.4). În mod normal metoda nu necesită anestezie, este repetabila, și are o rată scăzută a complicațiilor. Rezultatele aspirației citodiagnostice și puncției neghidate ecografic sunt inferioare față de rezultatele pozitive realizate prin puncție ecoghidata. (Miller și colab., 2003)
Puncțiile transperineale, transuretrale sau hipogastrice supropubiene reprezintă alte metode de dobândire a fragmentelor tisulare prostatice, dar acestea nu mai sunt demult utilizate de urologi. (Miller și colab., 2003) Totuși, încă se întâlnesc cazuri în care diagnosticul se pune pe piesa de adenomectomie transvezicala sau de transuretrorezectie endoscopica a prostatei, intervenții realizate pentru deblocarea cervicoprostatica impusă de obstrucția subvezicala. Examenul histologic al întregii piese, sau al tuturor fragmentelor obținute la rezecția endoscopică, va dezvălui, unde este cazul, diagnosticul de neoplazie. (Miller și colab., 2003)
2.9. Anatomie patologică
Displazia intraductală este ilustrată de acini cu oformacare pare a fi normală, dar care prezintă totuși atipii celulare. (McNeal și colab., 1986) Aceasta displazie se prezintă sub trei forme: PIN1: displazie simplă, PIN2: displazie moderată, și PIN3: displazie agravată (McNeal-1986). PIN1 este practic imposibil de diagnosticat prin metode curente de apreciere histologică și se confunda ade-seori cu hiperplazia atipică adenomatoasa. Aprecie-rea acestei displazii este foarte importantă deoarece descoperirea PIN2 și PIN3 la biopsie crește cu 30-50% riscul descoperirii unui cancer patent la biop-siile ulterioare. Deși stabilirea displaziei acutizate include și un control atent bioptic periodic, displazia intraductala nu reprezintă condiție clară pentru progresul unui cancer. (McNeal și colab., 1986)
Adenocarcinomul prostatic
Adenocarcinomul prostatic este versiunea histologica cea mai obișnuită a cancerului de prostată. În funcție de zonarea prostatică expusă de McNeal, distribuția cancerului de prostată este diferită. (McNeal și colab., 1986) Astfel marea majoritate a neoplasmelorse vor dezvolta din zona periferică, 15-20% dinzona centrală și 10-15% din prostata tranziționala. Majoritatea cancerelor prostatice sunt multicentrice în peste 85% din cazuri. (Byar, 1972) Modurile de estimare a schimbărilor celulelor neoplazice au la baza gradul de deosebire celulară, anomaliile nucleare, atipiile celulare și raportul nucleu/citoplasma.
Luand în considerare gradul de diferențiere celulară (clasificarea UICC), neoplasmele prostatice pot fi: (McNeal și colab., 1986)
G1 – bine diferențiate (fig. 2.6);
G2 – mediu diferențiate (fig. 2.7);
G3 – slab diferențiate (fig. 2.8);
G4 – nediferențiate (fig. 2.9 Colorație HE).
Clasificarea Gleason pune accentul pe gradul de diferențiere- G- și modul de creștere și evoluție a tumorii. Se iau în considerare 5 grade fundamentale: (Pierorazio și colab., 2013)
G1 – adenocarcinom foarte bine diferențiat;
G2 – adenocarcinom bine diferențiat;
G3 – adenocarcinom mediu diferențiat;
G4 – adenocarcinom slab diferențiat;
G5 – adenocarcinom anaplazic (foarte slab diferențiat).
Aspectul primar este reprezentat de aspectul dominant, iar cel minoritar este reprezentat de aspectul secundar. Scorul Gleason se calculează însumând valoarea celor două aspecte, primar și secundar, sau dublul celui unic dacă există un singur aspect. Prin aceasta modalitate de calcul, scorul Gleason minim va deține valoarea 2, iar cel maxim 10. În conformitate cu scorul Gleason adenocarcinoamele prostatice se divid în: (Pierorazio și colab., 2013)
bine diferențiate – Gleason 2-4;
mediu diferențiate – Gleason 5-7;
slab diferențiate – Gleason 8-10.
Unul dintre cei mai însemnați factori de predictibilitate este grading-ul histologic, cancerele cu grading mic având un progres lent și lung, în timp ce cele cu grading mare se dezvolta într-un ritm alert și negativ. (Pierorazio și colab., 2013)
Sarcoamele prostatice, care prezintă versiuni miosarcoame și limfosarcoame reprezintă 0,1-0,2% din totalul cancerelor prostatice, coloide și mucinoase și sunt variante histologice foarte rar întâlnite în cancerele prostatice. (Sinescu și Glück, 2008) Totuși, limfomul prostatic primitiv reprezintă o variantă mult mai rară decât infiltrația limfatică prostatica din limfoamelede natura malignă.
Dilemele histopatologului și a urologului sunt carcinoamele tranziționale prostatice. Ele se dezvolta din ductele prostato-uretrale care sunt tapetate cu epiteliu urinar de tip tranzițional, și se dezvoltă de obicei la nivelului colului vezicoprostatic. Acestea sunt hormono-rezistente, dificil de deosebit și de tratat pentru că nu răspund la terapia de supresie androgenica la care răspund în mod normal adeno-carcinoamele. (Sinescu și Glück, 2008)
Din punct de vedere macroscopic, la origine, cancerul are aspectul unor mici focare de culoare alb-gălbuie sau ușor cenușie, ferme, localizate subcapsular sau în plin parenchim prostatic. 85% din cancerele prostatice sunt multicentrice. Focarul inițial se dezvolta centrifug, și invadează pe rând parenchimul înconjurător capsula prostatică, veziculele seminale, colul vezical, trigonul și ureterele. Invazia rectului se realizează rar (6-8%) și în stadii tardive datorită protecției conferite de aponevroza Denonvilliers, dar obstrucțiile rectale sunt mai frecvente prin limfangita neoplazică și obstrucția mecanică compresivă din carcinomatoza prostato-pelvina. Se apreciază că evoluția spontană de la debut până la diagnosticul clinic este de 5 ani. (Sinescu și Glück, 2008) Extinderea structurilor vecine se efectuează treptat, etapa finală fiind reprezentată de carcinomatoza prostato-pelvina, sau ,,pelvisul înghețat”, moment în care degetul examinatorului aproape nu mai poate pătrunde rectal din cauza invaziei tumorale extensive.
Adenopatia neoplazică
Cancerul de prostată, de obicei,cuprinde limfaticele locale târziu,în cadrul fazelor avansate, puterea invazivamajorandu-se direct proporțional cu cu scorul Gleason și cu grading-ul tumorii. Astfel, neoplasmele al căror scor Gleason se situează între 8 și 10 prezintă invazie neoplazică limfatica în momentul diagnosticului. Sunt invadați în ordine ganglionii obturatori, hipogastrici, iliaci, aorto-lombari și mediastinali sau supraclaviculari. (Sinescu și Glück, 2008) Blocada totala al stațiilor ganglionare pelvine va cauza limfangita recurentiala, exprimată clinic prin limfedem al membrului sau membrelor pelvine, edem peno-scrotalsi/sau adenopatie inghinală.
2.10. Metastazele cancerului prostatic
Metastazele cancerului prostatic, cele mai des întâlnite, sunt cele de natura osoasă. În ordine urmează plămânul și ficatul, apoi celelalte organe. Metastazele sunt prezente în fazele avansate ale bolii dar și premature, odată cu invazia ganglionară, dacă grading-ul tumorii este foarte ridicat. (van der Cruijsen-Koeter, 2005)
Cele mai des întâlnite metastaze osoase apar la oasele bazinului, omoplat, coaste, femur, vertebre, oasele craniului. Majoritatea sunt osteo-condensante, restul fiind osteolitice. iimpul scurs de la însămânțare până la manifestările radiologice este de aproximativ un an. Metastazarea se face pe calea limfaticelor perineurale și pe calea anastomozelor Batson dintre plexurile venoase pelvine și venele perivertebrale. Frecvența metastazelor osoase în cursul dezvoltării bolii este între 33 și 97%. În formele avansate, celulele tumorale proliferează anarhic, înlocuind treptat măduva osoasă, și implicit producând depresie pancitopenica. (van der Cruijsen-Koeter, 2005) Rarefierea osoasă va duce la fracturi patologice, puncția osoasă va decela celule neoplazice, iar drept consecință bio-chimica, va crește nivelul sangvin al fosfatazelor acide- fracțiunea prostatică (PAP). Privind metastazele atât PSA cât și PAP prezintă valori ridicate, acestei markeri indicând uneori și apariția diseminării secundare.
Există și metastaze care sunt mai rar întâlnite în cadrul corpilor cavernoși, în momentul în care se prezintă sub forma unui priapism rezistent la tratamentul tradițional, în splină, rinichi, suprarenala, pleura, peritoneu, cerebral sau retroorbitar, și mai rar cutanat. (van der Cruijsen-Koeter, 2005)
O formă gravă este neoplasmul prostatic, care este limfobil și osteofil, dezvoltându-se la intersecția urogenitală. Aceasta este, deseori, diagnosticat târziu, iar chirurgia de ablație tumorală nu mai este o soluție justificată.
Clasificarea TNM a cancerului de prostată (Sinescu și Glück, 2008)
T – tumora primară
Tx – tumora nu a fost evaluată.
To – nu exista evidenta tumorii primare.
Ti – tumora inaparenta clinic și imagistic.
T1a – tumora descoperită incidental histologic, interesând maximum 5% din țesutul rezecat.
Tib – tumora descoperită incidental histologic, interesând mai mult de 5% din țesutul rezecat.
T1c – tumora descoperită prin punctie-biopsie prostatica (PBP) efectuată datorită descoperirii unor valori crescute ale markerilor (PSA).
T2 – tumora limitată la prostată (invazia apexului prostatic și a capsulei dar fără depășirea acestora se clasifica T2).
T2a – tumora interesează o jumătate dintr-un lob prostatic sau mai puțin.
T2b – tumora interesează mai mult de jumătate dintr-un lob prostatic dar nu ambii lobi.
T2c – tumora interesează ambii lobi prostatici.
T3 – tumora se extinde extracapsular.
T3a – extensie extracapsulara unilaterală.
T3b – extensie extracapsulara bilaterală.
T3c – tumora invadează veziculele seminale.
T4 – tumora este fixată sau invadează structurile adiacente, altele decât veziculele seminale. (Sinescu și Glück, 2008)
T4a – tumora invadează colul vezical, sfincterul extern, rectul.
T4b – tumora invadează mușchii ridicători anali, și/sau este fixată la peretele pelvin.
N – ganglioni limfatici regionali
Nx – nu au putut fi evaluați.
No – nu exista adenopatie regională malignaa.
N1 – adenopatie interesând un singur ganglion, cu diametru până la 2 cm.
N2 – adenopatie neoplazică ce interesează un singur ganglion mai mare de 2 cm, dar mai mic de 5 cm, sau adenopatie multiplă, cu nici un ganglion mai mare de 5 cm. (Sinescu și Glück, 2008)
N3 – adenopatie mai mare de 5 cm.
Ganglionii pelvini aflați dedesubtul bifurcației arterelor iliace comune sunt reprezentați de ganglionii limfatici regionali. Acestiacuprindurmatoarele grupe: periprostatici, obturatori, iliaci interni, iliaci externi, presacrati. (van der Cruijsen-Koeter, 2005) Ganglionii limfatici extraregionali, situați în afara pelvisului sunt cei iliaci comuni, inghinali profunzi și superficiali, lombari periaortici, mediastinali și supraclaviculari. Aprecierea acestora se realizează prin prin limfangiografie, RMN, CT sau ecografic. (van der Cruijsen-Koeter, 2005)
Metastaze la distanța – M+ (van der Cruijsen-Koeter, 2005)
Mx – nu au fost evaluate metastazele la distanță.
Mo – nu exista metastaze la distanță.
Mi – metastaze la distant prezente.
M-ia – metastaze Tn ganglionii limfatici extraregionali.
Mib – metestaze osoase.
Mic – metastaze la distanță cu diferite localizări.
,,Asociația Americană de Urologie (AUA)” utilizează o altă repartizare sistematică a cancerului de prostată: (http://www.auanet.org/, vizualizat la data de 20.09.2014)
Stadiul A1 – cancer microscopic focal = T1a.
Stadiul A2 – cancer microscopic difuz = T1b.
Stadiul B1 – tumora ocupa un lob, având mai puțin de 1,5 cm în diametru = T2a + T2b.
Stadiul B2 – tumora ocupa ambii lobi, având mai mult de 1,5 cm Tn diametru = T2c.
Stadiul C – cancer cu extensie în țesutul celulo-grasos periprostatic, colul vezical sau veziculele seminale.
Stadiul C1 – vezicule seminale neinvadate = T3a + T3b.
Stadiul C2 – vezicule seminale invadate = T3c.
Stadiul D1 – metastaze Tn ganglionii regionali pelvieni, sau ureterohidronefroza prin obstrucție tumorală = T4a + T4b, cu N1 – N3, sau orice T cu N1 – N3
Stadiul D2 – metastaze ganglionare extraregio-nale, sau orice alte metastaze = M1.
Capitolul 3. Tratamentul cancerului de prostată
Tratamentul cancerului de prostată se ghidează după anumite principii generale: (van der Cruijsen-Koeter, 2005)
Hormonodependenta reprezintă fundamentul tratamentului de prostată.
Singurele modalități de vindecare totală a bolnavului sunt tratamentul chirurgical și uneori radioterapia
Tratamentul medical nu face boala să dispară, el face ca aceasta între în remisie, să fie controlată și să se amelioreze pentru o anumita perioada de timp.
Tratamentul cu viza paliativa este hormonal, radio, chirurgical și chimioterapic.
Indiferent de vârstă, fază, prognostic, se va garanta confortul micțional al pacientului care prezintă cancer prostatic.
3.1. Tratamentul cancerului de prostată localizat
Prin cancer de prostată localizat se înțeleg tumorile restricționate la organ, deci T1, T2, sau A1, A2, B1, B2, fără adenopatie (NO), fără metastaze (MO). Tratamentul care se alege în aceastaetapa este reprezentat de prostatectomia radicală. Ca alternative, tot cu intenție radical-oncologica dar cu rezultate inferioare se poate practica radioterapia și crioterapia. Marea majoritate a pacienților care s-au bucurat de una din cele două modalități de tratament au învins în lupta cu cancerul. (Mohan și Schellhammer, 2011)
Prostatectomia radicală reprezintă acea intervenție chirurgicală care are ca obiectiv îndepărtarea radicală a cancerului de prostată, și implicaeliminarea în bloc a prostatei, veziculelor seminale și a țesutului grăsos periprostato-seminal, fiind urmată apoi de anastomoza uretro-vezicala. (Mohan și Schellhammer, 2011) Intervenția este precedată de limfadenectomie loco-regionala pentru evidențierea lipsei de invazie ganglionară, care permite continuarea intervenției și deci ablația tumorii prostatice. Extinderea ganglionară interzice, continuarea intervenției, deși exista autori care nu țin cont de acest principiu, percepția lor fiind că limfadenectomia este radicală.
Prostatectomia radicală se poate efectuaprin retropubiana transperitoneala, perineala, sau în prezent, laparoscopic. Calea retropubiana extraperitoneala este cea mai utilizatadin cauza abordului ganglionar simultan dar are ca dezavantaj un spațiu mai îngust de manevră și handicapul unei hemoragii mai importante. (Mohan și Schellhammer, 2011) Calea perineala este mai puțin sângerândă, se adresează pacienților obezi și necesită ca timp inițial limfadenectomia loco-regionala. Abordul laparoscopic este mai nou introdus, odată cu perfecționarea tehnicilor și a instrumentarului. Ca și o concluzie, pentru toate abordările mentioante, limfadenectomia laparoscopica este soluția cea mai viabilă. (Walsh și colab., 1983)
Procentul redicivelor locale la 5 ani se ridică la 5% pentru pacienții A1 și A2 și este de 15% pentru cei B1 și B2. (Mohan și Schellhammer, 2011) Complicațiile intraoperatorii cele mai frecvente sunt hemoragia, lezarea nervilor obturatori, a rectului și ureterelor. Complicațiile perioperatorii sunt reprezentate de tromboze venoase profunde, embolii pulmonare, limfocel pelvian simptomatic, supurații parietale, infecții urinare. Aceste complicații au fost scăzute sub 3% datorită profilaxiei trombozelor, a antibioterapiei profilactice și a tehnicilor folosite corect. Complicațiile care apar târziu sunt cele care țin de impotență, de incontinenta urinara și de stres sau de repaus. (Walsh și colab., 1983)
Radioterapia se axează se etapele A1, A2, și B1, B2, NO, M0, deci fără adenopatie neoplazică și fără diseminări metastatice. Metoda reprezintă o variantă pentru prostatectomia radicală, acolo unde aceasta are risc, este contraindicata sau este refuzată de bolnav. (Sinescu și colab., 2006) Radioterapia are rezultate comparabile cu prostatectomia radicală la 15 ani, dar o comparație exactă nu se poate face datorită impo-sibilitatii unei stadieri exacte histologice post operatorii, pentru stadiere fiind folosite numai metode imagistice, cu marjele lor de eroare. Anumiți specialiști sunt de parera că riscul de recidiva tumorala de trei ori mai mare după tratamentul de radioterapie comparativ cu intervenția chirurgicală, deși supraviețuirea la 5, 10 și 15 ani dețin procentaj majoritar în cazul radioterapiei în comparație cu 94, 80, respectiv 60% în cazul prostatectomiei radicale. (Sinescu și colab., 2006)
Telecobaltoterapia se efectuează sub control tomografic și utilizează un simulator pentru localizarea precisă a prostatei și protejarea țesuturilor periprostatice. Tratamentul se face cu 200 Rd/ședința, iar ariile ganglionare cu o doză totală de 4 500-5 000 Rd. Tratamentul are o durată totală de timp între 6 și 7 săptămâni. (Sinescu și colab., 2006)
Iradierea interstitiala utilizeaza implante de Ytriu sau lod izotopic (125) și nu s-a demonstrat a fi superioară telecobaltoterapiei deși utilizează doze mari, (10 000-17 000 Rd, doza totală). Beneficiul initial reprezentat de iradierea strict localizată cu o protejare mai bună a țesuturilor vecine a fost devansatde tehnicile moderne de telecobaltoterapie sub control TC și RMN. (Sinescu și colab., 2006)
Complicațiile radioterapiei sunt în raport cu doza totală, volumul tumoral tratat, repartizarea dozelor și segmentarea schemelor de radioterapie. Cele mai des întâlnite complicații sunt: (Sinescu și colab., 2006)
Digestive: sângerări rectale, scaune mucoase, diaree, incontinenta anală, ulcere digestive, ocluzii, stenoze sau fistule rectale etc.;
Urologice: polakiurie, disurie, cistite rădice,hematurii, stricturi uretrale, fistule urinare;
Edeme ale scrotului și membrelor pelvine;
Impotenta sexuală;
Dermatita rădica.
Modalitatea de distructie a țesutului tumoral prin înghețare la temperaturi de -40oC este crioterapia. (Mohan și Schellhammer, 2011) Aceasta, deși poate oferi radicalitate oncologică în etapele inițiale ale bolii, are puțini suporteri și este utilizată mai mult în recidivele tumorale după insuccesul radioterapiei cu intenție curativă.
3.2. Tratamentul cancerului de prostată în faza local avansată
Tratamentul cancerului de prostată în stagiu local avansat implica acele cancere care au devansat capsula prostatică, dar fără adenopatie neoplazică și fără metastaze, deci T3a, T3b, T3c (sau stadiul C), NO, Mo. (Mohan și Schellhammer, 2011)
Tratamentul ales în aceste faze este radioterapia, și deși este posibil, tratamentul chirurgical nu este recomandat din cauza incidentei mări a adenopatiei neoplazice. Supraviețuirea la 5 și 10 ani după radioterapie este 54 și 40%, iar după prostatectomie 63 și 43%, în ambele situații cu un procent ridicat a diseminării metastatice a bolii. (Mohan și Schellhammer, 2011)
O temă frecvent dezbatuta este folosirea blocajului androgenic chirurgical- orhidectomia bilaterală, sau chimice-relationarea de analogi de LH-RH și Flutamide. Aceasta pare să scadă incidenta diseminării metastatice, dar rezultatele studiilor nu sunt încă clare. (Mohan și Schellhammer, 2011) Oricum, prognosticul pa cientilor situați în stadiul D1 tratați numai cu una din metode, radioterapie sau prostatectomie și limfadenectomie pe de o parte, sau supresie hormonala chirurgicală sau chimică pe de altă parte, este mai rezervat decât în cazul asocierii metodelor. Se poate confirma că în această fază, tratamentul implica relaționarea radioterapiei sau prostatectomiei cu blocada androgenică, chirurgicală sau chimică.
Tratamentul recidivelor pelvine după realizarea prostatectomiei radicale este ilustrat de iradierea lojei pelvine. 15-20% din pacienții ce au suferit o intervenție cu viza radicală vor prezenta o recidivă locală pelvina. (Mohan și Schellhammer, 2011)
În decursul a 6 săptămâni, doza de iradiere este de 5 800-6 800 Rd, iar rezultatele sunt evaluate ca fiind pozitive.
Prin radioterapia profilactică în primele trei luni după prostatectomia radicală se realizează profilaxia recidivelor, acolo unde examinarea histologică a remarcat o substadiere preoperatorie, tumora prezentandu-sein faza extracapsulara C. Atât profilaxia cât și radioterapia de salvare nu reduc incidenta metastazelor. (Mohan și Schellhammer, 2011)
Prostatectomia de salvare reprezintă tratamentul recidivelor pelvine după radioterapia cu intenție radicală. Recidivele sunt prezente la 15-20% din bolnavi, iar rezultetele sunt slabe din cauza anatomiei profund schimbate de iradierea inițială. (Walsh și colab., 1983)
3.3. Tratamentul cancerului de prostată în faza metastatică (T1-4, NO-3, M+)
Celulele prostatice normale, cât și cele neoplazice se dezvolta sub influența dihidrotestosteronului (DHT), obținut din testosteron aflat sub influența 5-alfa-reductazei. Tratamentele hormonale se vor adresa sca-derii nivelului de DHT, sau vor bloca legarea sa la nivelul receptorilor specifici întrucât populația tumorală este heterogena, hormono-sensibila și hormono-rezistenta, 40% din pacienți vor beneficia de o regresiune a bolii, 40% de o staționare, și 20% vor suferi de progresiunea bolii. În medie, supraviețuirea bolnavilor aflați în faza metastatică este de 2 ani, majoritatea murind în primii 5 ani, indiferent de prematuritatea și tipul tratamentului. (Mohan și Schellhammer, 2011)
Tratamentul hormonal oferă următoarele variante:
Estrogenii au ca acțiune principala anularea nivelului de LH, cu reducerea producției de testosteron. Relaționarea orhidectomiei nu îmbunătățește nivelul de supraviețuire. Principalele complicații sunt de natura cardiacă (infarct, HTA, edeme, accidente coronariene sau cerebrovasculare), pulmonara, ginecomastia și toxicitatea hepatică. Se utilizează: (Sinescu și colab., 2006)
DES- dietilstilbestrol – 3 mg/zi;
etinilestradiol – 0,05 – 0,15 mg/zi;
clorotrianisen – TACE, Clanisen, 24 mg/zi;
estradurin (retard) – 80-200 mg/lună;
estracyt – 10-100 mg/zi.
Orhidectomia este cea mai eficientă metodalitate de ablație androgenică pentru testosteronul de naturatesticulara. (Sinescu și colab., 2006) Uneori durerile osoase metastatice sau disuria se reduc semnificativ în primele zile postoperator, indicanddin nou importanta factorilorhormonali în cancerul de prostată. Tulburările psihice și flash-urile postoperatorii, oricum tranzitorii se pot trata cu DES sau Cyproterone Acetat-Androcur pentru perioade scurte.
Antiandrogenii se manifesta prin oprirea acțiunii hormonale la nivelul celulelor ținta.
Există două feluri de antiandrogeni: (Sinescu și colab., 2006)
steroidieni- Cyproterone acetat (CPA)- Androcur, Megestrol acetat- se manifesta prin reducerea gonadotropilor și implicit a testostronului dar și prin oprirea receptorilor celulari. Au avantajul mentinerii nivelului testosteronului seric în limite minime, și implicit pot fi utilizați ca monoterapie. Doza de CPA este de 100 mg/zi în trei prize, esteusor tolerat și nu are efectele secundare cardiovasculare ale estrogenilor. Eficacitatea se poate compara cu cea a DES.
puri- Flutamida, Nilutamida, Casodex se manifestă doar periferic, oprind unirea de receptor. Nivelul testosteronului seric este de 1,5 ori maimare, și nu pot fi folositi ca monoterapie, decat pentru conservarea libidoului și a potentei.
Doza de administrare a Flutamideieste de 250 mg de 3/ zi și poate prezenta efectele adverse cum ar fi ginecomastia dureroasă, vărsături, grețuri diaree, hepatita toxică tranzitorie. (Miller și colab., 2003)
Nilutamida ca monoterapie nu este indicată, deoarece are un timp de înjumătățire mai lung, iar ca efecte adverse se pot constata pneumonie interstițiala, intoleranță la alcool si diminuarea adaptării la întuneric.
Casodex (50-100-150 mg/zi) este folosit pe scară largă în America și prezintă efecte asemanatoare celor menționate mai sus. (Miller și colab., 2003)
În privința asa- zisului ,,Sindrom de supresie antiandrogenica”s-a constatat, ca la pacienții care nu mai răspund la blocajul antiandrogenic maxim, tratamentul intermitent cu antiandrogeni puri stabilizează progresul bolii pentru un anumit timp. În aceste cazuri, tratamentul intermitent cu Flutamide are efect benefic. Acest fenomen perceput ca fiind paradoxal nu a fost justificat nici până acum. (Miller și colab., 2003)
Analogii de LH-RH. Serially în anul 1971, descoperă LH-RH, motiv pentru care a obtinut premiul Nobel. Releasing Hormon-ul este sintetizat în hipotalamus și se manifestă la nivel hipofizar, eliberând hormonul gonadotrop luteinizant, ce va stimula secreția de testosteron. Agoniștii de LH-RH, reprezintă compuși like superactivi, care administrate, vor determina într-o primă fază creșterea secretiei de LH și testosteron (în primele 2-3 saptamani- efectul ,,flare-up”), pentru că apoi să scadă aproape de zero aceste secreții. Goserelina, Leuprolide-acetat și Buserelina reprezintă cele mai familiare substanțe. (Miller și colab., 2003)
Dozele utilizate suntre partizate în felul următor: Buserelin acetat- 3,6 mg/ luna, Leuprolide- 3,75 mg/lună, Goserelin- 3,6 mg/ luna, Triptorelin- 3,75 mg/lună. Există preparate depot care se pot administra la două sau trei luni. Printre efectele adverse se mentioneaza flash-uri, grețuri și ginecomastie. (Sinescu și colab., 2006)
Hipofizectomie și adrenalectomie sunt reprezentantele tratamentului endocrin second-line si care au doar o valoare istorică, de tratamentul antiandrogenic cu glucocorticoizi, sau de droguri care interfera metabolismul Citocromului P-450, cum ar fi Amino-glutetimida, Ketoconazolul și Spironolactona. Tot în cadrul tratamentului second-line trebuie menționată și terapia antiprolactinica cu Bromcriptina și inhibitorul de 5-alfa-reductaza- Finasterida-Proscar, care reduce nivelul DHT, utilizat în terapia BPH. (Sinescu și colab., 2006)
Blocada androgenică maximă se efectuează prin una din următoarele relaționări: (Miller și colab., 2003)
orhidectomie și antiandrogeni;
analogi LH-RH și antiandrogeni (castrarea chimică).
În cele două situații, supresia hormonala este superioară utilizarii numai unuia din totalitatea posibilităților terapeutice ca monoterapie. (Miller și colab., 2003) Pacienții car urmează tratamentul mai sus menționat au un procentaj de supraviețuire mai mare decât cei tratați cu orice tip de monoterapie.
Din păcate, chimioterapia citotoxică nu prezintă rezultate foarte bune în cancerul de prostată, acest fapt datorându-se ratei lente de creștere cu index mitotic scăzut, vârstei înaintate a pacienților și delicateții acestora în fața unui tratament agresiv, cât și posibilității unor metastaze în măduva hematogenă care interzicaceste tratamente. Există o eficiență aproximativă privind ciclofosfamida, 5-FU Adriamicina și Cisplatinium, iar în ultimul timp un agent antiparazitar, numit Suramina, cu eficiența în 25-30% din cazuri. (Miller și colab., 2003)
3.4. Tratamentul paliativ
Bolnavii asimptomatici care se afla în stagiul metastatic au posibilitatea să se bucure de una din formele de blocaj androgenic complet, și anume de orhidectomie sau agoniști de LH-RH și antiandrogeni steroidieni sau puri; durerile osoase se tratează prin radioterapie 2000-3000 Rd în două-trei săptămâni, sau hormonoterapie și antalgice majore; pacienții, care prezintă obstrucție urinara, vor beneficia pe lângă tratamentul hormonal de de blocarea endoscopică prin electrorezectia endoscopica a prostatei tumorale, pentru asigurarea permeabilității uretrei. TUR-P este obligatorie ori de câte ori blocada androgenică nu rezolva obstrucția urinară (retenția incompletă sau completă de urină). Uneori, dacă pacientul este foarte vârstnic și fragil sau dacă refuza intervenjia de deblocare, sonda uretrovezicala permanenta reprezintă o soluție; pacienții cu metastaze care nu mai raspund hormonal sau la iradiere, vor beneficia numai de tratament simptomatic; pacienții cu invazie pelvina și obstructie rectala, ureterala sau uretrala vor suferi colostomi de salvare, ureterostomii sau alte forme de derivatii urinare cutanate (Bricker, cistostomii definitive, nefrostomii percutane sau chirurgicale definitive). (http://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/treatment-options, vizualizat la data de 20.09.2014)
Ca rezultat al evoluției medicinei și a noilor tehnici folosite, se poate confirma faptul că tratamentul cancerului de prostată a căpătat forme multiple și variate, agoniștii de LH-RH sau prostatectomia radicală laparoscopică fiind doar câteva din exemplele inovațiilor de natura terapeutică. (Sinescu și Glück, 2008)
3.5. Imunoterapia
Strategiile terapeutice ce vizează mobilizarea sistemului imun împotriva celuleor canceroase, prezintă o serie de avantaje teoretice. Specificitatea reacțiilor imunologice ar trebui să descrească toxicitatea țesutului sănătos iar răspunsurile imune generate ar trebui să protejeze împotriva depozitelor metastatice, răspunsurile imune presupun amplificarea semnalului, astfel încât, un stimul inițial de intensitate mică va generă un răspuns de mare amplitudine ce va stabili după aceea o imunitate antitumorala permanentă. (Sinescu și Glück, 2008)
Multe dintre studiile asupra terapiei genice cu imunomodulatori au fost efectuate în alte tipuri de cancere decât cel prostatic, și multe dintre ele au fost făcute pe animale, efectuându-se transferul de citokine pentru a stimula celulele CD4+ și CD8+ ce prezintă antigeni, pentru a localiza sediul tumora și a distruge celulele canceroase. (Labrie și colab., 1983) Diverse experimente au fost efectuate prin utilizarea factorului stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage, interleukinelor (IL) -2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, interferon-β și y, și factorului de necroză tumorală α. Dintre aceste studii, șobolani purtători de cancer de prostată refractar la hormoni, care au fost vaccinai cu celule iradiate de cancer de prostată neviabile ce secretă factorul stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage au prezentat o rata mai mare de supraviețuire în comparație cu cei vaccinați doar cu celule iradiate sau cu aceleași celule amestecate cu factorul stimulator al coloniilor de granulocite-macrofage. (Labrie și colab., 1983)
În timp ce tumora invadează organismul și sistemul imun își pierde din imunogenicitate și își pierde din funcții, câteva mecanisme conribuie la focalizarea imunoterapiei în cancerul de prostată. (Labrie și colab., 1983) Unele mecanisme ce includ mutația genelor responsabile de transportul și prezentarea peptidelor la suprafața celulei tumorale au fost descoperite prin mascarea lor de detecția prin limfocite T citotoxice. Având la baza aceste observații, studiile privind imunogenicitatea tumorilor și răspunsul sistemului imun, au primit un interes major în ultimii ani. În principiu, aceste studii se pot împărți în cinci categorii astfel: (Sinescu și Glück, 2008) (1) transportul de citokine pentru a crește depistarea și imunoreactivitatea celulelor prezentatoare de antigen, (2) transportul de gene ce codifica molecule costimulatoare pentru a îmbunătăți abilitatea limfocitelor T de a recunoaște și a distruge celulele tumorale, (3) expresia substanțelor imunogene exogene, cum ar fi celulele tumorale alogene sau complexele moleculare cu mare histocompatibilitate de a genera imuninate locală sau reacții inflamatorii, (4) terapia cu gene citoreductoare, cum ar fi terapia cu Ganciclovir, ce eliberează antigeni asociați tumorilor care pot declanșa activarea celulelor efectoare imune și (5) transportul de antigene clonate asociate tumorii astfel încât ADN- ul să genereze răspunsuri imune.
În vederea dezvoltării unui tratament imunomodulator, au fost studiați câțiva inhibitori, pentru a evita imunotoleranta, care este un obstacol major pentru dezvoltarea cu succes a terapiei prin vaccin în cancerul de prostată. (Sinescu și Glück, 2008) De curând, Goldverg și colaboratorii au raportat faptul că imunitatea mediată de interacțiunea dintre molecula T de suprafața celulară cunoscută ca și PD-1 și molecula B7-H1 asupra celulelor tumorale, pot inhiba răspunsul imun antitumoral, arătând astfel faptul că PD-1 are efect asupra infiltrării limfocitelot T CD8 la nivel prostatic, iar blocarea acestor interacțiuni folosind anticorpi monoclonali cu acțiune directă asupra PD-1 are un rol important în blocarea tolerantei imune a celulelor canceroase prostatice. (Sinescu și Glück, 2008) În plus, s-a demonstrat de asemenea că vaccinurile anticanceroase pe bază de Listeria monocytogenes (LM) atenuată, arată o sinergie izbitoare cu blocarea punctului de control PD-1 / B7-H1. Pe baza acestor date, a fost inițiat un studiu prin combinarea acestor doi agenți pentru tratarea cancerul de prostată cu boală reziduală minimă pentru a vedea dacă combinația de blocant al PD-1 blocada și vaccin pe bază de LM poate rupe toleranța imună și la acumularea de celule T CD8 activate în prostata. (Sinescu și Glück, 2008)
3.6. Speranța de viață în cancerul de prostată
Mai mult decât vârsta pacientului, speranța de viață a acestuia reprezintă un factor major de luat în considerare în selecția tratamentului. Atunci când speranța de viață a unui bărbat este relativ lungă, cancerul de prostată poate reprezenta o problemă de mortalitate și morbiditate. (Siegel și colab., 2013) În cazul unui pacient mai în vârstă sau cu speranța de viață scurtă, riscul de a experimenta progresia bolii sau de a muri din cauza cancerului de prostată sunt minime.
Starea generală de sănătate a pacientului reprezintă suma tuturor condițiilor sale și include atât pacientul cât și istoricul familial, precum și starea actuală a pacientului, bunăstarea și gradul oricărei alte boli coexistente. Există două motive pentru a evalua starea generală a sănătății înainte de a decide tipul de tratament: (Siegel și colab., 2013) (1) starea generală de sănătate influențează speranța de viață, și (2), stare generală de sănătate poate afecta răspunsul pacientului la efectele adverse rezultate în urma anumitor intervenții. În alegerea tratamentului cancerului de prostată, este important să se țină cont atât de funcțiile urinare, cât și de funcțiile intestinale și sexuale. (Siegel și colab., 2013)
Concluzii
În urma redactării lucrării de față, se poate concluziona faptul că bărbaților mai în vârstă cu cancer de prostată li se recomanda un tratament minim, în timp ce bărbații tineri vor suporta un tratament mai agresiv.
O altă concluzie este aceea că, pacienții ce suferă de această boală, de cele mai multe ori nu mor din cauza acesteia ci din cauza altor boli asociate.
Cancerul de prostată reprezintă o importantă problemă de sănătate în majoritatea țărilor civilizate datorită numărului mare de vârstnici ce prezintă aceasta patologie și datorită simptomatologiei relativ reduse în stadiul incipient.
O altă problemă ce o pune cancerul de prostată, este faptul că, celulele tumorale nu se dezvolta și multiplica normal, ele cresc necontrolat, extinzându-se și la alte țesuturi.
Neoplasmul prostatic are un ritm de creștere lentă, ceea ce determina lipsa simptomatologiei până când tumora nu ajunge în stadiile mai avansate și poate duce la metastaze la nivel osos.
Stadializarea cancerului de prostată reprezintă un factor important pentru stabilirea tratamentului pe care îl va urma pacientul. Pentru stadializare este necesară măsurarea PSA, efectuarea tușeului rectal și a ecografiei transrectală a prostatei. În funcție de extensia leziunii se impune și efectuarea unor alte investigații imagistice, cum ar fi tomografia computerizată, scintigrafia osoasă sau rezonanța magnetică nucleară ce oferă date asupra extensiei leziunii, ajutând la stabilirea prognosticului.
Cancerul de prostată la pacienții tineri poate fi declanșat de prezența androgenilor, ceea ce diferențiază cancerul de prostat întâlnit la pacienții mai în vârstă față de cei tineri. Acest lucru se datorează nivelurilor mai ridicate de receptori de hormon androgen la pacienții tineri decât la pacienții mai în vârstă cu această boală.
Deși s-au efectuat numeroase studii atât cu privire la factorii ce determină apariția cancerului de prostată, cât și cu primvire la modalitățile de tratament, încă mai sunt necesare cercetări suplimentare pentru a oferi comunității științifice și medicale mai multe detalii asupra patologiei cancerului de prostată.
Bibliografie
Articole din reviste:
Aryee M. J., Liu W., Engelmann J. C., Nuhn P., Gurel M., Haffner M. C., Esopi D., Irizarry R. A., Getzenberg R. H., Nelson W. G., et al. 2013. DNA methylation alterations exhibit intraindividual stability and interindividual heterogeneity in prostate cancer metastases. Sci. Transl. Med. 5, 69-10
Byar D. P. 1972. Treatment of prostatic cancer: studies by the Veterans Administration cooperative urological research group. Bull N Y Acad Med. 48 (5), 751-766.
Folkman J. 1971. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285, 1182-1186
Fox W. D., Agus D. B., Akita R.W., et all. 2002. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2, 127-137
Giatromanolaki A., Harris A.L. 2001. Tumour hypoxia, hypoxia signaling pathways and hypoxia inducible factor expression in human cancer. Anticancer Res 21, 4317-4324
Giese N. 2009. Cell pathway on overdrive prevents cancer response to dietary restriction. PhysOrg.com
Goodsell D. S. 1999. The molecular perspective: the ras oncogene. Oncologist 4 (3), 263-4
Heller J. E. 1987. Prostatic acid phosphatase: its current clinical status. J Urol 137, 1091-103
Hodge K. K., McNeal G. E., Terris M. K., Stamey T.A. 1989. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J.Urol. 142, 71-75
Hsing A. W., Chokkalingam A. P. 2006. Prostate cancer epidemiology. Frontiers in Bioscience 11, 1388-413
Labrie F., Dupont A., Belanger A., Lacoursiere Y., Raynaud J. P., Husson J. M., Gareau J., Fazekas A. T., Sandow J., Monfette G., et all. 1983. New approach in the treatment of prostate cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate 4 (6), 579-94
McNeal J. E., Bostwick D. G., Kindrachuk R. A., Redwine E. A., Freiha F. S., Stamey T. A. 1986. Patterns of progression in prostate cancer. Lancet 1 (8472), 60-3
Miller D. C., Hafez K. S., Stewart A., Montie J. E., Wei J. T. 2003. Prostate carcinoma presentation, diagnosis, and staging: an update from the National Cancer Data Base. Cancer 98 (6), 1169-78
Mohan R., Schellhammer P. F. 2011. Treatment options for localized prostate cancer. Am Fam Physician 84 (4), 413-20
Okkenhaug K. 2013. Signaling by the Phosphoinositide 3-kinase Family in Immune Cells. Annu. Rev. Immunol, 17 (2), 675-699
Partin A. W., Pound C. R., Clemens J. Q., Epstein J. I., Walsh P. C. 1993. Serum PSA after anatomic radical prostatectomy. UrologyClinics of North America 20, 713-725
Pierorazio P. M., Walsh P. C., Partin A. W., Epstein J. I. 2013. Prognostic Gleason grade grouping: data based on the modified Gleason scoring system. BJU International 111 (5), 753-760
Richard D. E., Berra E., Pouysségur J. 1999. Angiogenesis: How a tumor adapts to hypoxia. Biochem Biophys Res Commun 266, 718-722
Schaid D. J. 2004. The complex genetic epidemiology of prostate cancer. Human Molecular Genetics 13, R103-R121
Siegel R., Naishadham D., Jemal A. 2013. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 63, 11-30
Stamey T. A., Kabalin J. N., McNeal J. E., Johnstone I. M., Freiha F., Redwine E. A., Yang N. 1989. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol., 141 (5), 1076-83
Tilley W. D., Husmann D. A., Wilson C. M., McPhaul M. J., Wilson J. D. 1990. Antipeptide antibodies to two distinct regions of the androgen receptor localize the receptor protein to the nuclei of target cells in the rat and human prostate. Endocrinology 126 (5), 2359-68
van der Cruijsen-Koeter I. W. 2005. Comparison of screen detected and clinically diagnosed prostate cancer in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam. Urol 174 (1), 121-5
Venkateswaran V., Klotz, L. H. 2010. Diet and prostate cancer: mechanisms of action and implications for chemoprevention. Nature reviews. Urology 7 (8), 442-53
Walsh P. C., Lepor H., Eggleston J. C. 1983. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: anatomical and pathological considerations. The Prostate 4 (5), 473-85
Capitole din cărți:
Kabala J. E., Robinson P. J. A., Whittestone T., Jenkins J. P. R. et all. 2003. The Urogenital Tract: Anatomy and Investigations & The Bladder and Prostate and Gynaecological Imaging. În: Textbook of Radiology and Imaging, David Sutton (eds.), Vol. 2, Cap. 29, 31, 34, 7-th Edition, Churchill Livingstone, 885-928, 989-1016, 1069-1071
Miron L. 2003. Cancerul de prostată. În: Bild E., Miron L., eds. Terapia cancerului-ghid practic, Ed. Tehnopres, Iași, 288-289
Cărți:
Angelescu N. 2003. Tratat de patologie chirurgicala, Ed. Medicală
Caracas T. 1987. Bolile Vezicii Urinare și Prostatei, Ed. Medicală
Papilian V. 1982. Anatomia omului, Volumul II, Splanhnologia, Ed. a VI-a, Editura Didactică și Pedagogică, București
Sinescu I., Glück G. 2008. Tratat de Urologie, Ed. Medicală, București
Sinescu I., Glück G., Harza M. 2006. Urologie oncologica, vol. I, Editura universitara „Carol Davila”, Bucuresti
Surse web:
http://www.auanet.org/, vizualizat la data de 20.09.2014
http://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/treatment-options, vizualizat la data de 20.09.2014
http://www.mymed.ro/metastaze-osoase.html, vizualizat la data de 16.09.2014
http://www.prostemcell.org/recuperare-si-reabilitare-medicala/probleme-speciale-ale-bolnavului-cu-tvm.html, vizualizat la data de 14.09.2014
http://www.prostenalduo.ro/simptome, vizualizat la data de 14.09.2014
http://www.radiologyassistant.nl/en/p446f010d8f420/liver-masses-i-characterization.html, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X04000447#bib4, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.urologiagrosseto.it/?page_id=90, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.vitalcenter.ro/prostata.html, vizualizat la data de 11.09.2014
Bibliografie
Articole din reviste:
Aryee M. J., Liu W., Engelmann J. C., Nuhn P., Gurel M., Haffner M. C., Esopi D., Irizarry R. A., Getzenberg R. H., Nelson W. G., et al. 2013. DNA methylation alterations exhibit intraindividual stability and interindividual heterogeneity in prostate cancer metastases. Sci. Transl. Med. 5, 69-10
Byar D. P. 1972. Treatment of prostatic cancer: studies by the Veterans Administration cooperative urological research group. Bull N Y Acad Med. 48 (5), 751-766.
Folkman J. 1971. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285, 1182-1186
Fox W. D., Agus D. B., Akita R.W., et all. 2002. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2, 127-137
Giatromanolaki A., Harris A.L. 2001. Tumour hypoxia, hypoxia signaling pathways and hypoxia inducible factor expression in human cancer. Anticancer Res 21, 4317-4324
Giese N. 2009. Cell pathway on overdrive prevents cancer response to dietary restriction. PhysOrg.com
Goodsell D. S. 1999. The molecular perspective: the ras oncogene. Oncologist 4 (3), 263-4
Heller J. E. 1987. Prostatic acid phosphatase: its current clinical status. J Urol 137, 1091-103
Hodge K. K., McNeal G. E., Terris M. K., Stamey T.A. 1989. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J.Urol. 142, 71-75
Hsing A. W., Chokkalingam A. P. 2006. Prostate cancer epidemiology. Frontiers in Bioscience 11, 1388-413
Labrie F., Dupont A., Belanger A., Lacoursiere Y., Raynaud J. P., Husson J. M., Gareau J., Fazekas A. T., Sandow J., Monfette G., et all. 1983. New approach in the treatment of prostate cancer: complete instead of partial withdrawal of androgens. Prostate 4 (6), 579-94
McNeal J. E., Bostwick D. G., Kindrachuk R. A., Redwine E. A., Freiha F. S., Stamey T. A. 1986. Patterns of progression in prostate cancer. Lancet 1 (8472), 60-3
Miller D. C., Hafez K. S., Stewart A., Montie J. E., Wei J. T. 2003. Prostate carcinoma presentation, diagnosis, and staging: an update from the National Cancer Data Base. Cancer 98 (6), 1169-78
Mohan R., Schellhammer P. F. 2011. Treatment options for localized prostate cancer. Am Fam Physician 84 (4), 413-20
Okkenhaug K. 2013. Signaling by the Phosphoinositide 3-kinase Family in Immune Cells. Annu. Rev. Immunol, 17 (2), 675-699
Partin A. W., Pound C. R., Clemens J. Q., Epstein J. I., Walsh P. C. 1993. Serum PSA after anatomic radical prostatectomy. UrologyClinics of North America 20, 713-725
Pierorazio P. M., Walsh P. C., Partin A. W., Epstein J. I. 2013. Prognostic Gleason grade grouping: data based on the modified Gleason scoring system. BJU International 111 (5), 753-760
Richard D. E., Berra E., Pouysségur J. 1999. Angiogenesis: How a tumor adapts to hypoxia. Biochem Biophys Res Commun 266, 718-722
Schaid D. J. 2004. The complex genetic epidemiology of prostate cancer. Human Molecular Genetics 13, R103-R121
Siegel R., Naishadham D., Jemal A. 2013. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 63, 11-30
Stamey T. A., Kabalin J. N., McNeal J. E., Johnstone I. M., Freiha F., Redwine E. A., Yang N. 1989. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II. Radical prostatectomy treated patients. J Urol., 141 (5), 1076-83
Tilley W. D., Husmann D. A., Wilson C. M., McPhaul M. J., Wilson J. D. 1990. Antipeptide antibodies to two distinct regions of the androgen receptor localize the receptor protein to the nuclei of target cells in the rat and human prostate. Endocrinology 126 (5), 2359-68
van der Cruijsen-Koeter I. W. 2005. Comparison of screen detected and clinically diagnosed prostate cancer in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam. Urol 174 (1), 121-5
Venkateswaran V., Klotz, L. H. 2010. Diet and prostate cancer: mechanisms of action and implications for chemoprevention. Nature reviews. Urology 7 (8), 442-53
Walsh P. C., Lepor H., Eggleston J. C. 1983. Radical prostatectomy with preservation of sexual function: anatomical and pathological considerations. The Prostate 4 (5), 473-85
Capitole din cărți:
Kabala J. E., Robinson P. J. A., Whittestone T., Jenkins J. P. R. et all. 2003. The Urogenital Tract: Anatomy and Investigations & The Bladder and Prostate and Gynaecological Imaging. În: Textbook of Radiology and Imaging, David Sutton (eds.), Vol. 2, Cap. 29, 31, 34, 7-th Edition, Churchill Livingstone, 885-928, 989-1016, 1069-1071
Miron L. 2003. Cancerul de prostată. În: Bild E., Miron L., eds. Terapia cancerului-ghid practic, Ed. Tehnopres, Iași, 288-289
Cărți:
Angelescu N. 2003. Tratat de patologie chirurgicala, Ed. Medicală
Caracas T. 1987. Bolile Vezicii Urinare și Prostatei, Ed. Medicală
Papilian V. 1982. Anatomia omului, Volumul II, Splanhnologia, Ed. a VI-a, Editura Didactică și Pedagogică, București
Sinescu I., Glück G. 2008. Tratat de Urologie, Ed. Medicală, București
Sinescu I., Glück G., Harza M. 2006. Urologie oncologica, vol. I, Editura universitara „Carol Davila”, Bucuresti
Surse web:
http://www.auanet.org/, vizualizat la data de 20.09.2014
http://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/treatment-options, vizualizat la data de 20.09.2014
http://www.mymed.ro/metastaze-osoase.html, vizualizat la data de 16.09.2014
http://www.prostemcell.org/recuperare-si-reabilitare-medicala/probleme-speciale-ale-bolnavului-cu-tvm.html, vizualizat la data de 14.09.2014
http://www.prostenalduo.ro/simptome, vizualizat la data de 14.09.2014
http://www.radiologyassistant.nl/en/p446f010d8f420/liver-masses-i-characterization.html, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304419X04000447#bib4, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.urologiagrosseto.it/?page_id=90, vizualizat la data de 15.09.2014
http://www.vitalcenter.ro/prostata.html, vizualizat la data de 11.09.2014
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Patologіa Сanсеruluі Dе Prostata (ID: 157553)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.