Patogenia Febrei. Sindromul Febril Prelungit

PATOGENIA FEBREI

I.DEFINIȚIE. HOMEOSTAZIA TERMICĂ LA OM.

Febra reprezintă o creștere a temperaturii corporale deasupra variației circadiene normale. Infecțiile se asociază în mod obișnuit cu febră, dar și cauze neinfecțioase ca bolile inflamatorii, neoplazice sau mediate imunologic pot avea febra drept principală manifestare. Hipotalamusul este considerat a fi centrul termoreglării, menținând temperatura internă în jurul valorii de 37°C (98,6° F-Wünderlich, 1871), în ciuda variațiilor de temperatură din mediul extern, prin capacitatea sa de a echilibra pierderile de căldură din periferie cu producerea de căldură la nivel tisular, mai ales ficat și mușchi. Pe durata febrei, echilibrul este deplasat în sensul creșterii temperaturii interne.

Temperatura orală normală maximă la 6 a.m. este 37,2°C și temperatura orală normală maximă la 4 p.m. este 37,7°C, definind 99% din indivizii normali(1). Folosind aceste criterii, o temperatură măsurată dimineața, mai mare de 37,2°C sau o temperatură măsurată după-amiaza mai mare de 37,7°C pot fi definite ca febră. Temperaturile rectale sunt în general mai mari cu 0,6°C. Temperaturile de la nivelul esofagului sunt apropiate de temperatura corporală internă. Ritmul circadian al temperaturii este asociat cu variații caracteristice de 0,5°C, dar uneori pot ajunge la 1°C între valoarea minimă de dimineață și cea maximă de după-amiază. Modificări fiziologice cum ar fi statusul postprandial, ciclul menstrual, sarcina, factorii endocrini și vârsta, pot influența temperatura de bază .

Homeostazia termică la om se realizează prin menținerea în permanență a unui echilibru între termogeneză și termoliză. Prin creșterea activității metabolice este amplificată termogeneza, în timp ce termoliza se produce pe baza legilor fizice de schimb caloric: radiația (40%), convecția și conductibilitatea (30%) și evaporarea (30%). Bilanțul termogeneză-termoliză poate fi exprimat astfel :

M-(E+R+C)=0

în care : M-căldura metabolică; E-evaporarea; C-convenția; R-radiația.

II. FIZIOPATOLOGIA FEBREI

Pirogenii

Febra reprezintă creșterea temperaturii corpului ca urmare a ruperii raportului termogeneza-termoliză, în favoarea termogenezei, prin acțiunea unor stimuli numiți pirogeni. Aceștia pot fi exogeni sau endogeni.

Pirogenii exogeni provin din exteriorul organismului și majoritatea lor sunt produse microbiene, toxine sau chiar microbii înșiși. Cel mai bine studiat pirogen exogen este lipopolizaharidul produs de bacteriile gram-negative și cunoscut sub denumirea de endotoxină. Endotoxinele sunt molecule mari (>300 000Da), care, în doză de 2-3 ng/kgc, produc febră și simptome sistemice la voluntari(2). Alt grup de pirogeni exogeni sunt exotoxinele produse de bacteriile gram negative cum ar fi: enterotoxinele eliberate de Staphylococcus aureus, toxinele eritrogene ale streptococilor de grup A și toxina sindromului șocului toxic asociată cu tulpini de S. aureus izolate de la pacienți cu acest sindrom. Exotoxinele descrise sunt polipeptide cu greutatea moleculară intre 20 000- 30 000 Da care induc febra când sunt injectate intravenos la animalele de laborator, în doze < 1 ng/kgc.

Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de diferite celule ale organismului, în special monocite/macrofage. Ele inițiază febra prin capacitatea lor de a acționa la nivel hipotalamic, declanșând o cascadă de modificări în metabolismul acidului arahidonic, neurotransmițătorilor și ionilor de la acest nivel, ceea ce duce la o creștere a pragului de termoreglare.

Prima descriere a pirogenilor endogeni umani a evidențiat două polipeptide cu greutăți moleculare de 14 000-15 000Da și puncte izoelectrice de 6,8 si 5,1. Acestea au fost denumite IL-1β, respective IL-1α. Cele două fracțiuni 1L-1 obtinuțe prin recombinare genică cărora li s-a stabilit intreaga secvență aminoacidică, produc la animalele de laborator o curbă febrilă caracteristică pentru pirogenii endogeni. La iepuri, doze de 50-100 ng/kg induc o creștere a temperaturii cu 0,5-0,8° C în 50 de minute(3).

Tabel I.Proprietăți biologice ale IL-1 , TNF si IL-6 (4).

Tabelul II.Organisme și substanțe activatoare ale citokinelor pirogene(4)

Alte molecule obținute prin recombinare genică și care produc febră la animale sau voluntari sunt: TNF-α (factorul necrozei tumorale ), TNF-β (limfotoxina), IL-6 și IFN-α. Împreună cu IL-1β si IL-1α, formează grupul citokinelor pirogene. Fiecare dintre ele este produsul unei gene distincte, având și alte efecte pe lângă producerea febrei : tabelul I.

Un spectru larg de pirogeni exogeni induc sinteza și eliberarea acestor citokine pirogene: tabelul II.

Mecanism fiziopatologic

Așa cum am menționat, febra apare prin creșterea temperaturii de referință a centrului nervos hipotalamic. Deplasările echilibrului termostatic al hipotalamusului la un nivel superior celui fiziologic (37°C) apare ca urmare a restructurării sale funcționale, consecutive acțiunii pirogenilor endogeni (5).

Centrul termoreglării menține temperatura normală prin două tipuri de semnale primite de neuronii săi: unul de la nervii periferici care reprezintă receptorii de rece sau cald și celălalt de la temperatura sângelui care irigă zona. În plus există grupuri neuronale în hipotalamusul anterior care sunt irigate de o rețea vasculară foarte permeabilă, cu o funcție redusă de barieră hemotoencefalică, numită organum vasculosum laminae terminalis(OVLT). La nivelul celulelor endoteliale ale acestei structuri există receptori pentru IL-1 si TNF. Cuplarea acestor citokine la receptori induce eliberarea unor metaboliți ai acidului arahidonic, în special PG E2 care difuzează apoi în regiunea hipotalamică anterioară-preoptică și duce la creșterea pragului de termoreglare, prin intermediul AMPc, ca mesager secund.

Având astfel o “valoare de termostat” mai ridicată, centrul termoreglării trimite comenzi către vasele sanguine periferice pe cale simpatică, inițiind vasoconstricția, respectiv conservarea căldurii și de asemenea trimite semnale către cortex, declanșând atitudini comportamentale cum ar fi căutarea unui mediu cald, haine groase sau anumite posturi. Șuntarea circulației sanguine periferice, împreună cu modificările comportamentale duc de obicei la o creștere a temperaturii corporale cu 2-3° (prin conservare). Dacă pragul de termoreglare este și mai ridicat, se declanșează tremorul (producere de căldură). Cele două procese continuă până când temperatura sângelui care irigă neuronii din hipotalamusul anterior ajunge la “noua valoare de reglaj”. Din acest moment, hipotalamusul menține noua temperatură febrilă (figura 1).

Când valoarea de reglaj hipotalamic coboară o dată cu dispariția pirogenilor endogeni sau prin blocarea sintezei de PG locale de către inhibitorii de COX (aspirina, ibuprofenul, acetaminofenul), atunci vasodilatația și transpirația disipează caldură prin radiație și conducție la nivelul tegumentului. Se pot declanșa și modificari comportamentale: îndepărtarea hainelor groase, mobilizarea de la pat. Există și substanțe endogene antipiretice: arginin-vasopresina, adrenocorticotropina, hormonul stimulator α-melanocitar și hormonal eliberator de corticotropină (CRH).

Antipiretice

Figura 1.Cronologia evenimentelor necesare apariției febrei (6).

Evoluția reacției febrile

Derularea tuturor acestor evenimente face ca reacția febrilă să prezinte 4 etape:

Perioada de latență.

Influențată profund de reactivitatea organismului, această etapă presupune acțiunea pirogenilor exogeni asupra celulelor secretante de pirogeni endogeni și acțiunea pirogenilor endogeni asupra hipotalamusului, cu ridicarea nivelului de reglare.

Perioada de creștere a temperaturii- stadium incremente

Această etapă se caracterizează printr-un dezechilibru temporar dintre termogeneză și termoliză,cu intensificarea mecanismelor termogenetice asemănătoare celor adaptării fiziologice la frig. Deoarece temperatura sângelui care irigă centrul hipotalamic este mai mică decât a acestuia, răspunsul este de a acționa în sensul creșterii temperaturii corpului. Persoana are senzația de frig. Sunt declanșate mecanismele termogenetice ( contracții musculare sub forma de frison) și cele de conservare a căldurii (piloerecție, vasoconstricție cutanată). Frisonul continuă până când temperatura organismului atinge valoarea noului punct de reglare.

Perioada de stare – stadium fastigium

Este perioada care durează atât timp cât acționează factorul declanșant. Noul punct homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre termogeneză și termoliză, dar cu posibilități limitate de termoreglare.

Perioada de scădere a temperaturii – stadium decremente

Se caracterizează printr-un nou dezechilibru, dar în favoarea termolizei. Este o situație similară cu cea în care centrul termic ar fi irigat de sânge cu o temperatură excesiv de înaltă: sunt excitați neuronii sensibili la cald, cu declanșarea mecanismelor de termoliză ,de creștere a secreției sudorale și vasodilatație.

Scăderea temperaturii se poate realiza în două moduri:

in lisis : progresiv și într-un ritm lent;

in crisis : brusc și într-un ritm rapid ,cu vasodilatație cutanată intensă, transpirație în flux abundent; secreția sudorală este bogată în electroliți, deoarece fluxul sudoral intens împiedică reabsorbția Na+ și Cl- la nivelul canalelor glandulare excretorii. Aceasta poate favoriza dezechibrul hidroelectrolitic.

III.SEMNIFICAȚIA BIOLOGICĂ A REACȚIEI FEBRILE

S-a constat că, în anumite limite de temperatură și la un organism normal, reacția febrilă arată o capacitate reactivă superioară a organismului. Ea este considerată un indicator al stării de sănătate. Terapia prin febră a fost folosită în trecut pentru ameliorarea simptomelor sifilisului terțiar ( pentru care s-a acordat premiul Nobel) și din artritele cronice. Studii efectuate pe pacienți cu diverse neoplasme la care s-a aplicat terapia prin hipertermie controlată au arătat că temperaturi de aproximativ 42º C pot fi tolerate timp de 4 ore fără afectări organice ireversibile .Factorii ce acționează asupra organismului, considerați factori etiologici ai febrei, au efecte mult mai grave la persoane cu reactivitate alterată, care nu pot dezvolta o reacție febrilă( persoane cu neoplasm, cașexie, alcoolici, imunodeprimați congenital sau dobândit).

Efectele benefice ale febrei sunt:

intensificarea reacției inflamatorii: stimularea mielopoiezei și a funcțiilor leucocitelor ( chemotactismul, fagocitoza și capacitatea bacteriană);

intensificarea răspunsului imun specific : crește activitatea Ly T-helper, sinteză de IFN , proliferarea Ly B și sinteza de Ac;

fragilizarea membranei virusurilor, scăderea proliferării virale și bacteriene: rhinovirusurile, răspunzătoare de cele mai multe infecții ale tractului respirator, își opresc proliferarea la 37,5º C, iar pneumococii de tip III au o sensibilitate particulară la temperaturi mari, la 41 ºC cresc foarte lent și se pot autoliza (inhibarea febrei la iepurii infectați cu pneumococi de tip III crește rata mortalitații);

interferența indirectă a multiplicării bacteriilor( în febră, nivelul Fe seric scade, cantitatea de feritină crește, microbii find astfel privați de un element important pentru dezvoltare).

Cu toate acestea, există numeroase “ costuri” ale gazdei,în afara disconfortului.

Efectele adverse ale febrei sunt:

-scădere ponderală prin hipercatabolism și anorexie;

-creșterea debitului cardiac și tahicardie ( + 1º C determină o creștere a frecvenței cardiace cu 15 bătăi/min) ca și mecanisme adaptative din partea miocardului. Acestea necesită creșterea consumului cardiac de O2 , deci devine nociv la persoanele cu afecși bacteriene: rhinovirusurile, răspunzătoare de cele mai multe infecții ale tractului respirator, își opresc proliferarea la 37,5º C, iar pneumococii de tip III au o sensibilitate particulară la temperaturi mari, la 41 ºC cresc foarte lent și se pot autoliza (inhibarea febrei la iepurii infectați cu pneumococi de tip III crește rata mortalitații);

interferența indirectă a multiplicării bacteriilor( în febră, nivelul Fe seric scade, cantitatea de feritină crește, microbii find astfel privați de un element important pentru dezvoltare).

Cu toate acestea, există numeroase “ costuri” ale gazdei,în afara disconfortului.

Efectele adverse ale febrei sunt:

-scădere ponderală prin hipercatabolism și anorexie;

-creșterea debitului cardiac și tahicardie ( + 1º C determină o creștere a frecvenței cardiace cu 15 bătăi/min) ca și mecanisme adaptative din partea miocardului. Acestea necesită creșterea consumului cardiac de O2 , deci devine nociv la persoanele cu afecțiuni cardiace preexistente la care febra poate fi un adjuvant pentru decompensare.

Lipsa acestui paralelism între creșterea temperaturii și frecvența cardiacă (disociația sfigmotermică) poate da indicații asupra etiologiei reacției febrile: o tahicardie mai mare decât cea anticipată după intensitatea febrei se întâlnește în embolia pulmonară ,pe când asocierea febrei cu bradicardia este relativ specifică pentru febra tifoidă.

Reacția febrilă se poate însoți de aritmii datorită acțiunii directe a unor toxine asupra miocardului sau prin degenerescența sa în febra de lungă durată.

-scăderea hematozei, ceea ce determină dispnee cu tahipnee. Hipoxia este un factor ce limitează metabolismul general;

-scăderea secrețiilor digestive, respectiv scăderea capacității motorii și de absorbție a tubului digestiv;

-creșterea ratei metabolice a consumului de O2 (+1ºC determină o creștere a consumului de O2 de 13%);

-scăderea funcției detoxifiante a ficatului și rinichiului, ceea ce favorizează acidoza metabolică;

-modificarea activității cerebrale, atât prin prezența edemului cerebral datorită vasodilatației, cât și datorită hipoxiei cerebrale. Aceasta explică cefaleea. Poate exista o progresie de la iritabilitate la delir și la obnubilare francă manifestă ,mai ales la cei foarte tineri, la bătrâni și la pacienții cu demență , insuficiență hepatică sau insuficiență renală cronică.

Copilul mic prezintă un risc crescut de a face crize convulsive în cursul febrei, mai ales dacă există un istoric de astfel de atacuri (ar putea fi implicată și predispoziția genetică). De asemenea, un singur episod de febră 37,8C în primul trimestru al sarcinii dublează riscul de apariție a defectelor de tub neural la fetus(7).

-imunosupresie în cazul temperaturilor foarte mari(5).

Studiile metabolice din infecțiile experimentale sugerează însă că menținerea normotermiei este mai benefică pentru organism ,comparativ cu hipertermia sau hipotermia.

IV. TERAPIA ANTIPIRETICĂ

Prima decizie ce trebuie luată când hotărâm începerea unei terapii antipiretice este aceea de a stabili dacă o temperatură ridicată este febră sau hipertermie.

Hipertermia reprezintă o creștere a temperaturii corporale centrale fără însă o ridicare a valorii de reglare hipotalamică și se datorează disipării inadecvate de căldură, fie ca urmare a expunerii la condiții de mediu extern, fie ca reacții rare la droguri.

Hipertermia malignă constituie o anomalie moștenită a reticulului sarcoplasmic din mușchiul scheletic, care duce la o creștere rapidă a calciului intracelular ca răspuns la halotan, alte anestezice inhalatorii sau succinilcolină. Febra, metabolismul muscular crescut, rigiditatea, rabdomioliza, acidoza și instabilitatea cardiovasculară apar rapid. Terapia de urgență constă în întreruperea anesteziei și administrarea de dantrolen sodic.

Sindromul neuroleptic malign poate apărea la administrarea de fenotiazine, cum ar fi haloperidolul și se caracterizează prin rigiditate musculară, disfuncție autonomă și hipertermie. Această tulburare pare să se datoreze inhibiției receptorilor centrali dopaminergici din hipotalamus, ducând la creșterea producerii de căldură și scăderea disipării calorice.

O temperatură corporală internă crescută la un pacient cu risc mare de hipertermie (expunere în mediu toxic, droguri anticolinergice sau neuroleptice, antidepresive triciclice, succinilcolină, halotan) cu semne clinice adecvate (tegumente uscate, halucinații, delir, dilatație pupilară, rigiditate musculară, creșteri ale creatinfosfokinazei) este caracteristică pentru hipertermie.

Încercarea de a coborî pragul de reglare deja normal al hipotalamusului are o eficiență mică. Răcirea fizică prin udare, frecții, pături umede și reci și chiar băi de gheață trebuie realizate imediat, împreună cu administrarea de agenți farmacologici adecvați (dantrolen în cazul hipertermiei maligne sau a sindromului neuroleptic malign sau fizostigmina pentru supradozele de antidepresive triciclice).

În hiperpirexie (febra 41C), antipireticele sunt clar indicate, răcirea fizică odată cu coborârea pragului de reglaj hipotalamic prin antipiretice grăbind procesul. Antipireticele suprimă de asemenea și simptomele constituționale care însoțesc febra (mialgii, tremurături, cefalee). Cu toate acestea, în cazul febrei mici sau moderate există puține date care să arate că este daunătoare sau că terapia antipiretică este benefică. Excepțiile includ situațiile descrise anterior, ale copiilor cu crize convulsive, femeile gravide și pacienților cu funcție cardiacă, pulmonară sau cerebrală alterată.

Prescripțiile antipiretice “de rutină” pot masca informații clinice importante date de variația crescătoare și descrescătoare a curbei febrile. În plus, antiinflamatoriile nesteroidiene și glucocorticoizii pot masca un caracter inflamator al unei infecții localizate, împiedicând detectarea ei și chiar provocând diseminarea. De asemenea pot da reacții adverse. Aspirina trebuie evitată la copiii cu infecții virale datorită posibilității apariției sindromului Reye, care se realizează în asociere cu gripa, varicela și uneori cu infecțiile enterovirale.

Nivelul de acțiune a antipireticelor vizează inducerea sintezei de PG E2 de către citokinele pirogene și anume inhibarea ciclooxigenazei (figura 1). Astfel acționează antiinflamatoriile nesteroidiene.

Acetaminofenul este un inhibitor de ciclooxigenază slab la nivelul țesuturilor periferice și din această cauză nu are acțiune antiinflamatorie, la nivelul SNC însă fiind oxidat și convertit într-un inhibitor activ de ciclooxigenază, explică astfel efectul antipiretic.

Ibuprofenul pare a fi sigur pentru copii, realizând o reducere mai mare a temperaturii și având o durată de acțiune mai lungă decât acetaminofenul, la doze similare. Ibuprofenul nu prezintă riscul de a produce sindromul Reye, dar riscul unei infecții bacteriene rămâne. Alte antiinflamatorii nesteroidiene, în special indometacinul și naproxenul, sunt de asemenea antipiretice utile.

Glucocorticoizii sunt antipiretice puternice. Ele inhibă sinteza de PG E2 prin inhibarea fosfolipazei A2 și blochează transcripția ARNm pentru IL-1 si TNF, cât și translația acestor citokine. Efectele imunosupresive și antifagocitice puternice ale glucocorticoizilor limitează utilizarea acestora ca antipiretice în stările febrile în care inflamația este principalul factor patogenic –cum ar fi meningita bacteriană,pericardita tuberculoasă sau vasculitele.

Medicamentele care acționează ca și vasoconstrictoare (fenotiazinele, de exemplu) pot fi de asemenea folosite ca antipiretice și ca miorelaxante. Totuși nu se constituie ca și antipiretice adevărate, întrucât ele pot scădea temperatura corporală independent de controlul hipotalamic.

SINDROMUL FEBRIL PRELUNGIT ( SFP)

I.DEFINIȚIE

La cei mai mulți pacienți cu febră de una sau două săptamâni, cauza este determinată curând sau pacienții își revin spontan. În aceste din urmă cazuri de cele mai multe ori se incriminează o afecțiune virală. La alți pacienți totuși, febra durează două sau trei saptamani, timp în care examenul clinic, examenele imagistice de rutină, hemoleucograma și examenele microbiologice de rutină nu relevă cauza clară a febrei . La acești pacienți se pune diagnostic provizoriu de sindrom febril prelungit de origine neprecizată.

Pentru a susține un asemenea diagnostic, s-au impus, in timp, anumite criterii. Astfel, în 1961, Petersdorf si Beeson au stabilit următoarele caracteristici:

1.febra mai mare de 38,3C (101F) la mai multe masurători;

2. o durată mai mare de 3 săptămâni;

3. incapacitatea de a preciza diagnosticul după o săptămână de investigații în spital(10).

Cu toate că această încadrare a rezistat mai bine de trei decade, în 1991, Dűrack și Street propun o nouă clasificare a SFP:

1. SFP “ clasic”

2. SFP nosocomial

3. SFP neutropenic

4. SFP asociat cu HIV.

Vezi tabelul III (11).

Tabelul III. Clasificarea SFP.

*include cel puțin două zile de incubație a culturilor microbiologice;

**MAI=Mycobacterium avium sau Mycobacterium intracellulare.

Toate categoriile necesită valori ale temperaturii 38,3C la mai multe determinări, cei doi păstrând deci primul criteriu de definire a SFP după Peterdorf și Beeson, iar în cadrul SFP “clasic”, schimbând al doilea și al treilea criteriu,considerând necesare doar trei controale ambulatorii sau trei zile de internare sau o săptămână de investigație ambulatorie “ inteligentă și invazivă”.

De menționat că un grup de clinicieni japonezi (Kohno si colab.) au remarcat că, din 1961 când au fost propuse criteriile de definire a SFP și până în prezent, s-au dezvoltat noi metode de diagnostic, iar tabloul clinic al pacienților febrili s-a schimbat considerabil. Astfel ,ei consideră că acea definiție se potrivește din ce în ce mai puțin situației clinice curente, propunând un nou set de criterii clinice de încadrare a SFP:

-pacienții din ambulator cu febră peste două săptămaâni, cu temperatură dovedită peste 37,5C în cel puțin o ocazie și etiologie neprecizată și

-pacienții cu febră de o săptămână cu temperatură documentată de peste 37,5C și etiologie nedeterminată(12).

II.ALGORITM DIAGNOSTIC

Căutarea cauzei determinante a sindromului febril prelungit necesită o “minte deschisă” și o abordare atent organizată din partea clinicianului. De vreme ce majoritatea pacienților cu un diagnostic provizoriu de SFP nu au o cauză evidentă, Dinarello și Wolff propun in “Principles and Practice of Infectious Diseases” un algoritm de diagnostic cuprinzând anumite teste clinice și de laborator ce pot fi considerate “de rutină” la acești pacienți: observarea curbei febrile, aspecte anamnestice, examen fizic, teste de laborator, proceduri non-invazive și manevre invazive. Această schemă este abordată în continuare.

Tipuri de curbe febrile

Este important de stabilit în primul rând dacă pacienții cu diagnostic prezumtiv de SFP au într-adevăr febră mai degrabă decât un ritm termic circadian exagerat. Trebuie măsurată astfel temperatura la 6 a.m. și 6 p.m.. În absența unor simptome de însoțire cum ar fi transpirațiile, frisoanele, pulsul accelerat și fără modificări ale testelor de laborator, examenelor imagistice sau la examenul fizic, acești pacienți pot fi considerați normali.

O altă problemă o constituie utilizarea largă a antipireticelor, glucocorticoizilor și antibioticelor care pot modifica tipul febrei, astfel încât febra “clasica” să nu fie observată.

Cu toate acestea, unele tipuri sunt clinic utile. În timp ce variația circadiană a temperaturii este păstrată și accentuată în cele mai multe stări febrile, o inversare a acestei variații poate fi observată în febra tifoidă și în tuberculoza diseminată. Disocierea temperatură-puls (bradicardie relativă) este întâlnită în febra tifoidă, ca și în bruceloză, leptospiroză, unele stări febrile medicamentoase și unele stări febrile provocate. Bradicardia în prezența febrei poate semnifica de asemenea tulburări de conducere cardiacă, ca în cazul reumatismului articular acut, bolii Lyme, miocarditei virale sau abceselor inelare valvulare ce pot complica endocardita bacteriană.

S-au descris mai multe tipuri de curbe febrile:

– Febra continuă (sau în platou) se exprimă prin oscilații mici, cu diferențe de sub un grad între două determinări, astfel încât aspectul curbei termice este aproape continuu sau în platou; de exemplu în infecțiile tifo-paratifice în perioada de stare, TBC, hemopatiile maligne, pneumonia pneumococică.

-Febra remitentă se manifestă prin variații mari între două determinări, dar fără revenire la normal a temperaturii (la o determinare poate avea 39.5C, iar la cealaltă 37.5C);de exemplu în septicemii, infecții urinare, infecții biliare, supurații profunde.

-Febra hectică se caracterizează prin oscilații mari între două determinări și chiar cu revenire la valoarea normală a temperaturii (la o determinare poate avea 38.5C, iar la cealaltă determinare 36.7C); de exemplu în septicemii, forme evolutive de TBC.

-Febra intermitentă se manifestă prin alternarea unor perioade febrile cu perioade fără febră într-o secvență precisă sau fără ritm precis; exemplu cu respectarea ritmului: malaria, unde febra poate apare la două-trei zile în funcție de tipul de Plasmodium implicat; fără respectarea unui ritm precis: infecții piogene, boala Hodgkin etc..

-Cu aspect ondulant – curba termică poate fi ascendentă, atinge un apogeu și apoi

descrește treptat ( bruceloză).

-Febra difazică ( virală) – două episoade febrile separate prin remisiune afebrilă :

viroze eruptive, leptospiroză, poliomelită.

-Febra de tip invers – valorile febrei sunt mai crescute dimineața și mai scăzute seara

(invers față de situațiile obișnuite); de exemplu în anumite forme de tuberculoză.

-Febra neregulată se manifestă cu oscilații nesistematizate( supurații pulmonare,

angiocolecistite) (13).

Actualmente însă se consideră că observarea și descrierea curbei febrile este prea puțin sau deloc importantă în diagnosticul febrei prelungite. Cu două excepții notabile: malaria și neutropenia ciclică. Paroxismele febrile bine sincronizate din malarie pot fi folosite pentru susținerea acestui diagnostic, deși evidențierea parazitului în sânge este necesară confirmării. Pacienții cu malarie terțiara (febră o dată la trei zile) sau quartică (febră la patru zile) pot avea temperatura normală între ascensiunile febrile, iar majoritatea infecțiilor de novo necesită una-două săptămâni până la sincronizarea paroxismelor.

În ceea ce privește neutropenia ciclică, foarte semnificativ pentru diagnostic este ciclul de 21 de zile al febrei. S-a observat concordanța accesului febril cu o scădere marcată a numărului de neutrofile în sânge la fiecare 21 de zile. Se asociază frecvent la acești pacienți ulcere al mucoaselor(14).

Aspecte anamnestice

Cheia spre diagnosticul anumitor boli febrile poate fi obținută stând de vorbă cu pacientul. De vreme ce pacienții cu SFP au de obicei o manifestare atipică a bolii lor, multe simptome sunt prezente doar tranzitoriu iar pacienții nu și le amintesc la o chestionare de rutină. De aceea, anamneza meticuloasă și repetată este foarte importantă.

Atenție extremă trebuie acordată cronologiei simptomelor și oricăror droguri asociate, incluzând medicamente ce au putut fi administrate fără prescripția medicului, sau tratamente cum ar fi procedurile chirurgicale sau stomatologice. Este necesară evaluarea exactă a oricărui material protetic sau implant.

O anamneză ocupațională atentă trebuie să includă expunerea la animale, gaze toxice, agenți infectioși potențiali, posibili antigeni sau contact cu alți indivizi febrili infectați acasă, la locul de muncă sau la școală.

Un istoric al zonelor geografice în care pacientul a locuit și un istoric al călătoriilor trebuie să includă și serviciul militar sau deplasările.

Trebuie determinate obiceiuri neobișnuite, particularități ale dietei (carne crudă sau “în sânge”, pește crud, lapte nepasteurizat sau brânză) sau contactul cu animalele de casă. Practicile și orientările sexuale, inclusiv precauțiile utilizate sau omise, trebuie stabilite. Atenția trebuie îndreptată spre utilizarea de tutun, marijuana, droguri intravenoase, alcool.

Un istoric familial atent trebuie să cuprindă date despre membri ai familiei care au contactat tuberculoza, alte boli febrile sau infecțioase, artrita sau boli de colagen sau simptomatologie familială neobișnuită cum ar fi surditatea, urticaria,febra, poliserozitele, dureri osoase sau anemie.

Examenul obiectiv

Nu există substitut pentru un examen fizic complet în evaluarea unui pacient cu SFP. Mai mult, acești pacienți necesită examene fizice repetate pe timpul investigării bolii lor. Asemenea pacienți pot dobândi leziuni ale pielii, modificări ale fundului de ochi, organomegalie sau pot dezvolta tumori pe parcursul evoluției afecțiunii lor. Există cateva regiuni care necesită în mod special un examen zilnic: examenul tegumentelor și mucoaselor, al ochilor, al unghiilor, palparea ganglionilor limfatici și a abdomenului, ascultația cordului.

Erupțiile din boala lui Still sunt tranzitorii de obicei și dispar repede, iar în cadrul vasculitelor simetrice pot apărea tardiv și la un număr mic de pacienți. Zone atipice, de exemplu subscrotală și submamară, trebuie inspectate pentru un control complet al pielii.

Examenul regulat al ganglionilor limfatici periferici este necesar. Foarte multe boli febrile cu manifestări ganglionare pot implica un singur ganglion. Se pot manifesta atipic astfel: boala Hodgkin, toxoplasmoza, mononucleoza infecțioasă. Ganglionii din regiunea capului și a gâtului ,la nivelul axilei sau din regiunea inghinală pot fi implicați în procese neoplazice și infecțioase din teritoriile aferente.

Importanța unui examen ocular complet nu poate fi contestată la pacienții cu SFP. Deoarece multe SFP se manifestă fără o localizare aparentă a simptomelor și pentru că ochiul este implicat în boli sistemice, un examen ocular corect este indicat, chiar și fără simptome oftalmologice. Proptoza prin afectare orbitară poate fi evidențiată în limfomul orbitar, granulomatoze retroorbitare, boala Wegener, neurofibromatoze, metastaze orbitare.

Keratitele în bandă pot fi văzute la copii cu boala lui Still și în sarcoidoză. Cele punctiforme, asociate cu insuficiență lacrimală și ochi uscat, pot fi întâlnite în artrita reumatoidă sau pot fi manifestări de debut în conjunctivite. Ulcerele marginale ale corneei apar în arterite ca o manifestare precoce.

Leziunile conjunctivale pot fi prezente în câteva infecții sistemice, mai ales cu virusuri și chlamidii. Conjunctivitele pot însoți tuberculoza, sifilisul, tularemia, infecțiile fungice (histoplasmoza), boala zgârieturii de pisică, eritemul multiform și eritemul nodos . Hemoragiile peteșiale însoțind endocardita bacteriană sunt observate adesea la nivel conjunctival, cât și la retină.

Uveea poate fi afectată în granulomatoze (sarcoidoză, toxoplasmoză, boala lui Still) dar și în boli non-granulomatoase (lupus eritematos, vasculite, boala serului și alte reacții de hipersensibilitate).

Astfel, examenul în lumină laterală este de dorit în evaluarea clinică a oricărui pacient cu SFP, chiar și în absența simptomelor oculare. Oftalmoscopia poate releva boli ce implică nervul optic, vasele retiniene și țesuturile coroidale. Multe boli sistemice febrile pot avea manifestări atât retiniene cât și uveale.

Teste de laborator

Bateria de teste trebuie să includă o numărătoare completă a elementelor figurate, o numărătoare diferențiată efectuată normal sau cu un instrument sensibil pentru identificarea eozinofilelor, formelor imature, granulațiilor toxice și a corpilor Döhle, ultimii fiind sugestivi pentru infecțiile bacteriene. Neutropenia poate fi observată in unele infecții virale, în special cu parvovirusul B19, reacții medicamentoase, lupus eritematos sistemic (LES), febra tifoidă, bruceloza, boli infiltrative ale măduvei, incluzând limfoame, leucemii, tuberculoza și histoplasmoza. Limfocitoza este întâlnită în febra tifoidă, bruceloză, tuberculoză și infecții virale. Limfocitele atipice sunt observate în multe boli virale, cuprinzând infecțiile cu virusul Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virusul imunodeficienței umane (HIV), în febra Denga, rubeolă, varicelă, rujeolă, hepatită virală, boala somnului, precum și toxoplasmoza. Monocitoza se întâlnește în febra tifoidă, tuberculoză, bruceloză și în limfoame. Eozinofilia se întâlnește în reacții medicamentoase de hipersensibilitate, boala Hodgkin, insuficiență adrenergică, anumite infecții cu metazoare.

Dacă afecțiunea febrilă este severă și prelungită, frotiul trebuie examinat cu atenție și trebuie efectuată o viteză de sedimentare a hematiilor (VSH). Analiza urinei, cu examinarea sedimentului urinar este indicată.

Este obligatoriu ca orice acumulare anormală de fluide (pleurală, peritoneală, articulară, etc.) chiar dacă a fost testată anterior, sa fie reexaminată în prezența febrei nediagnosticate.Lichidul articular trebuie examinat în vederea prezenței cristalelor. Biopsia de maduvă osoasă (nu doar simplul aspirat) pentru analiza histopatologică (și pentru cultură) este indicată atunci cand este posibilă o infiltrație medulară de către agenții patogeni sau celulele tumorale.

Materiile fecale trebuie inspectate pentru prezența sângelui ocult;poate fi indicată și examinarea pentru evidențierea leucocitelor fecale,ouălor sau paraziților.

Trebuie efectuate determinări ale electroliților, glucozei, ureei, creatininei. Testele funcționale hepatice sunt indicate când etiologia febrei pare să nu țină de un alt organ.Teste biochimice adiționale (creatinfosfokinaza,etc.) pot fi efectuate pe măsură ce investigațiile progresează.

Orice etiologie microbiană în SFP cu simptomatologie săracă în manifestări clinice impun, de la internarea bolnavilor febrili, folosirea metodelor microbiologice și serologice de diagnostic. Această metodologie este indicată și în neoplazii, deoarece tot infecția este cel mai adesea responsabilă de febra prelungită.

În prezent, în epoca antibioticelor, sensul principal al cultivării agentului etiologic constă în posibilitatea efectuării grabnice a antibiogramei, adeseori înaintea identificării precise a germenului patogen. In plus, permite depistarea de infectii mixte si de etiologii rare sau foarte rare. Este astfel posibila initierea terapiei tintite.

A doua posibilitate consta in examenul microscopic direct al produsului patologic in frotiuri colorate. Se fac coloratii Gram, Ziehl-Neelsen (majoritatea diagnosticelor de tbc), Giemsa (pe frotiul sanguin se pot evidential Plasmodium, Babesia, Leishmania).

Metodele moderne de diagnostic etiologic sunt cele imunologice si tehnicele moleculare. Primele permit identificarea antigenelor in ser, lcr, alte umori si produse, folosind ser cu anticorpi cunoscuti, prin teste adecvate ( IF, latex-aglutinare, ELISA). Tehnicile moleculare sunt teste de identificare a unor secvente nucleotidice ale genomului prin sonde AND si tehnica PCR(polymerase chain reaction ). Ambele metode sunt deosebit de valoroase in special pentru microorganismele greu de cultivat : virusuri, chlamidii, Coxiella, dar limitate de imposibilitatea efectuarii antibiogramei.

In ceea ce priveste produsele de examinat, un prim principiu de respectat in intentia de a obtine un diagnostic etiologic in SFP este diversificarea produselor recoltate pentru a fi examinate. Dupa efectuarea testelor de rutina, in cadrul carora au fost recoltate si examinate sange, exsudat faringian, excrete, sputa daca exista, daca rezultatele au ramas negative , intr-o a doua etapa, vor fi recoltate secretii de pe toate mucoasele (uretra, cervix, vagin, rect, aspirat bronsic si traheal), ca si lichide native , bila (utila in depistarea salmonellelor si brucelelor ), lcr( obligatoriu de examinat in SFP insotit de cefalee, pentru eventuala depistare a Cryptococcus neoformans) si a lichidelor din seroase: pleura, pericard, articulatii, daca exista.

Metodele microbiologice de izolare si identificare a infectantului nu dau totdeauna rezultate pozitive sau obtinerea lor este de durata. De aceea, de la inceput , se are in vedere si posibilitatea testelor serologice. In acest scop sunt necesare cel putin doua probe de ser luate, in medie, la doua saptamani interval. Valoare diagnostica au titrurile in dinamica ascendenta cu cresterea de cel putin trei-patru ori.

Proceduri non-invazive

Progresul tehnic in diagnosticul imagistic a scazut considerabil numarul manevrelor invazive in evaluarea pacientului cu SFP. Acestea include:examenul radiologic, tomografia computerizata(CT), scintigrafia cu radioizotopi, ultrasonografia, imagistica prin rezonanta magnetica (IRM).

Anumite proceduri radiologice ar trebui considerate “de rutina” in abordarea pacientilor cu SFP si anume: radiografia toracica (antero-posterioara si de profil), radiografia eso-gastro-duodenala cu substante de contrast. Radiografia toracica ar trebui repetata mai ales daca exista simptome care sa sugereze o afectiune localizata toracic. Exista un numar relativ mare de boli pulmonare care cauzeaza febra prelungita, fara modificari radiologice; de exemplu in sarcoidoză, micoze ,tuberculoza, pneumoconioze si boli pulmonare infiltrative, in timp ce radiografiile toracice pot fi normale,biopsiile arata clar prezenta leziunilor specifice(16). De asemenea, poate fi recomandabila fibrocolonoscopia, deoarece carcinomul colonic este o cauza de SPF si scapa cu usurinta detectarii cu ultrasunete sau TC.

Procedee de scanare cu radioizotopi , utilizand coloidul sulfuric de technetiu (Tc)-99m,citratul de galiu(Ga), leucocitele sau imunoglobulinele marcate cu indium(In)-111 pot fi utile in identificarea si/sau localizarea proceselor inflamatorii.Intr-un stidiu recent, se considera ca citratul de Ga este singurul radioizotop convenabil din punct de vedere commercial care identifica zonele de inflamatie acuta, cronica, , granulomatoasa si autoimuna si, de asemenea, variate boli maligne. De aceea, aceasta ar trebui sa fie trasorul de electie in protocolul de diagnostic al unei SFP(17).

Cel mai recent procedeu il constituie tomografia cu emisie de pozitroni (PET) folosind18-fluordeoxiglucoza(18 FDG), cu rezultate superioare in decelarea focarelor oculte de malformatie.(19)

Tomografia computerizata (CT) este una din cele mai importante metode noninvasive in explorarea SFP. Trebuie efectuate TC ale toracelui si abdomenului , uneori si craniene daca este suspecta o leziune spinala sau paraspinala , este preferata RM. RM poate fi superioara fata de TC in evidentierea abceselor intraabdominale si a disectiei de aorta. In present , TC abdominala trebuie utilizata , cu exceptia cazului cand RM este indicate in mod specific (21). Ecografia abdominala este utilizata pentru investigarea tractului hepatobiliar, arinichilor , a splineisi penisului(22).Ecogtafia poate fi de ajutor in cazul endocatditei bacteriene, pericarditei, endocarditei trombotice nonbacteriene si mixomului arterial. Ecografia transesofagiana este in mod special sensibila pentru aceste leziuni.

Limfagiografia evidentiaza nodulii limfatici iliaci, retroperitoneali si periaortici. Aectarea lor poate fi astfel demonstrate la pacientii cu limfoame Hodgkin si non-Hodgkin la care unica manifestare este SPF. Actualmente totusi, limfangiografia este putin folosita datorita raspandirii largi a CT.

Teste cutanate

Cu rare exceptii, testul cutanat cu proteina derivate purificata (PPD) cu putere intermediara, trebuie utilizat pentru screeningul tuberculozei la pacientii cu SPF clasica. Trebuie executate teste de control concomitente, cum este testul CMI (Laboratoarele Connaught, Swiftwatwr, PA) care este in mod special eficace. De retinut faptul ca un test cutanat negative la PPD, asociat cu rezultatele negative ale testelor de control, pot fi intalnite in tuberculoza mileara, sarcoidoza , boala Hodgkin, malnutritie sau SIDA. Pentru a evidentia anergia, se vor efectua teste cutanate folosind Ag ca streptodornazstreptokinaza sau Ag polivalente Candida.

Proceduri invazive

Biopsia hepatica si de maduva osoasa trebuie considerate de rutina in evaluarea SEP, daca studiile mentionate inainte nu sunt relevante sau febra este prelungita(23). Zonele de anomalii suspecte vor constitui probe pentru examinarea anatomo-patologica ori de cate ori este posibil din punct de vedere practic. Daca este posibil, o sectiune din blocul de tesut trebuie retinuta pentru sectionari sau coloratii ulterioare. Tehnologia utilizand reactia de polimerizare in lant face posibila identificarea speciilor de ADN micobacterian in tesuturile fixate in parafina (24). Astfel, in unele cazuri este posibil sa se stabileasca un diagnostic retrospectiv, pe baza studiilor tesuturilor patologice fixate pe o lunga perioada de timp. La un pacient cu varsta peste 50 ani (sau, ocazional, la un pacient mai tanar) cu simptome si date de laborator adecvate, “biopsia oarba” a uneia sau ambelor artere temporale pot stabile diagnosticul de arterita. Daca exista, sensibilitatea sau scaderea pulsatiilor trebuie sa ghideze selectarea locului pentru biopsie. Biopsia ganglionilor limfatici poate fi utila daca acestia sunt mariti, dar ganglionii inghinali sunt adesea palpabili si rareori sunt de folos in scop diagnostic.

Mai putin traumatizanta, aspirația-biopsie cu ac fin la nivelul splinei(s

FNBA) a avut rezultate încurajatoare, acolo unde toate celelalte manevre non-invazive nu au fost eficace.(25)

Un studiu descriptiv prospectiv multicentric inițiat și coordonat de un grup de medici de la Spitalul ” N. Gh. Lupu” din București propune un algoritm de investigații care să elucideze cauzele febrelor de origine neprecizată,în funcție de spectrul etiologic și mijloacele diagnostice din România.Vezi figura 2.

Laparatomia exploratorie a fost realizată atunci când toate celelalte procedee diagnostice au eșuat, dar a fost înlocuită, pe scară largă, de tehnici moderne imagistice și de biopsia ghidată.

+ ? / ! –

+ –

+ –

+

–

Figura 2. Algoritm de precizare a etiologiei SFP.

Un studiu descriptiv prospectiv multicentric inițiat și coordonat de un grup de medici de la Spitalul Clinic “N.Gh. Lupu “ din București, propune un algoritm de investigație care să elucideze cauzele febrelor de origine neprecizată, în funcție de spectrul etiologic și mijloacele diagnostice din România (vezi figura 2 ).

Acest protocol impune un bilanț de internare, cuprinzând obligatoriu următoarele analize:

Hemoleucogramă+formulă leucocitară+numărarea trombocitelor;

VSH;

Creatinină, proteine, glicemie, bilirubină, LDH, ASAT, ALAT, fosfataza alcalină, γ-GPT serice;

Sumar de urină;

Urocultură;

Radiografie toracică (postero-anterioară+profil);

Trei hemoculturi (medii aerobe și anaerobe);

Electroforeza proteinelor serice;

Proteina C reactivă;

Electrocardiogramă.

Dacă, pe baza anamnezei, a examenului clinic și a bilanțului de internare, s-a putut stabili diagnosticul etiologic, se va introduce pacientul în grupul febrelor prelungite diagnosticate și se vor stopa investigațiile.

Daca medicul are o orientare diagnostică(neconfirmată încă), se vor completa investigațiile în funcție de ipoteza diagnostică:

– arterita cu celule gigante:biopsie de arteră temporală;

– endocardita infecțioasă: trei hemoculturi suplimentare în momentul frisoanelor, ecocardiografie;

– boală hematologică: mielogramă, mielocultură( căutarea bacilului Koch în caz de suspiciune);

– afecțiune pulmonară sau mediastinală: i.d.r. la tuberculină(4 u.), căutarea b.a.a.r.(bacilli acid-alcoolo rezistenți) în spută +/- fibroscopie bronșică (lavaj bronho-alveolar, culturi, examen citologic) +/- TC toracic;

– diaree: examen parazitologic, coproculturi, colonoscopie/irigoscopie;

– proces tumoral abdomino-pelvin: examen ginocologic, ecografie +/- TC abdominală;

– adenopatii: biopsie și examen anatomo-patologic + serologie pentru toxoplasmoză, CMV, HIV;

– afecțiune tiroidiană: TSH, T3 , T4 ; dacă dozajul nu e posibil-scintigrafie tiroidiană, curba de fixare a iodului, ecografie tiroidiană ;

– conectivită ( erupție cutanată, artrită, poliserozită): celule lupice, latex-Waaler-Rose, proteine/24 h, ANCA, Ac anti-ADN nativ;

– afecțiune hepatică: ecografie sau TC, serologiile hepatitelor B și C, biopsie;

– afecțiuni sinusale: radiografie de sinusuri;

– afecțiune stomatologică: radiografie panoramică dentară;

– afectare neuro-musculară: puncție lombară, TC cerebrală, electromiografie, biopsie;

– erupție cutanată: consult dermatologic, biopsie cutanată;

– paludism: frotiu în picătură groasă;

– afecțiune urinară: citologie urinară cantitativă(Addis), urografii intravenoase, căutarea bacilului Koch în urină;

– afecțiune bilio-pancreatică: ecografie abdominală, colangiografie intravenoasă/ retrogradă, TC .

Când ipoteza diagnostică se confirmă după două săptămâni de investigații după algoritmul anterior, pacientul este inclus în grupul febrelor prelungite diagnosticate. Vor fi incluși în grupul SFP de etiologie neprecizată pacienții pentru care ipoteza diagnostică inițială nu a fost confirmată după două săptămâni de investigații. Aceștia vor fi supuși unor examene suplimentare, astfel:

-prima serie-i.d.r. la tuberculină 4u.; proteinurie/ 24 h; celule lupice, Ac anti-ADN, C3 ,C4 ; proteinurie Bence-Jones; ecografie abdominală; radiografie de sinusuri, radiografie panoramică dentară; BAT, dacă pacientul >60 de ani; mielogramă dacă există perturbări hematologice (leucopenie, trombopenie, anemie, celule anormale în periferie); serologie pentru hepatită B,C; serologie HIV, CMV; TSH, curba de fixare a iodului, scintigrafie tiroidiană; ecografie cardiacă transtoracică; consultație ginecologică;

-a doua serie( dacă cele de mai sus au fost negative)- TC abdomino-pelvină;puncție biopsie hepatică;mielogramă;biopsie de măduvă osoasă;irigografie/colonoscopie;TC thoracic;tranzit baritat al intestinului subțire.

Interogatoriul, examenul clinic și bilanțul de intrare vor fi refăcute a XV-a zi de la internare.

III. CAUZE DE SFP

În ceea ce privește etiologia de SFP, se va face o abordare diferită în funcție de cele patru categorii:

SFP nosocomial: La pacienții internați sunt posibile următoarele diagnostice:infecții de cateter, embolism pulmonar recurent, infecție virală legată de transfuzii,alte infecții nosocomiale,febră legată de medicamente . În aceste situații , abordarea trebuie să se concentreze asupra localizărilor posibile a infecțiilor nosocomiale( cum ar fi sinusurile pacienților intubați și dispozitivele protetice), sau asupra complicațiilor lor,cum ar fi colecistita nelitiazică ,diareea cu Clostridium difficile și reacții la medicamente . Hemoculturile sunt obligatorii. Manevrele diagnostice adecvate includ ecografia si tomografia computerizata (TC) abdominală, studii cu leucocite marcate cu In 111 sau imunoglobuline, radiografia sinusurilor și întreruperea tratamentului cu medicamente suspecte.

SFP neutropenic: Pacienții neutropenici sunt susceptibili la infecții bacteriene si fungice focale, infecții cu bacteriemie, infecții interesând cateterele( incluzând tromboflebita septică) si infecții perianale. Infecțiile cu Candida si Aspergillus sunt frecvente. Infecțiile datorate virusului herpes simplex sau virusului citomegalic(VCM) sunt, uneori, cauze de SFP din acest grup. Deoarece durata bolii este mult mai scăzută la acești pacienți, consecințele infecțiilor netratate pot fi catrastofale.

SFP asociat cu HIV :La acest grup de pacienți, infecția HIV însăși poate fi o cauză de febră. Infecția dată de Mycobacterium avium sau Mycobacterium intracellulare (cunoscute împreună ca MAI), toxoplasmoza, infecția cu CMV, tuberculoza , infecția cu Pneumocystis carinii, salmoneloza, criptococoza, hiptoplasmoza, limfoamele non-Hodgkiniene si febra dată de medicamente (de o importanță deosebită), sunt, toate, cauze posibile de SFP(26).De remarcat este faptul că la pacienții infectați HIV lipsesc conectivitele, bolile autoimune în general,drept cauză a SFP(27).

SFP clasic.Etiologia SFP în această categorie trebuie diferențiată în funcție de vârstă.

La sugari,copii mici si preșcolari,cauza cea mai frecventă este infecțioasă,infecțiile virale prevalând;infecțiile tractului urinar(ITU) și otita medie sunt cel mai des implicate. Boala Kawasaki este principala cauză inflamatorie,în vreme ce artrita reumatoidă juvenilă,în forma sa sistemică (boala Still), este mult mai rară(28). La sugari,mai exact nou-născuți, s-a raportat,ca si cauză de febră de origine neprecizată,o reacție la vaccinarea antihepatită B(29).

În cel de-al doilea grup (6-14 ani),cauza principală a SFP o constituie bolile inflamatorii autoimune. Febra din RAA(reumatismul articular acut) ca și cauză a SFP a scăzut dramatic la copiii americani după anii `60,odată cu introducerea protocoalelor riguroase utilizând penicilina, pentru ca, în ultima decadă a secolului trecut să se înregistreze o oarecare recurență datorată fie apariției unor tulpini rezistente la streptococ β-hemolitic, fie scăderii scrupulozității tratamentului cu penicilină. Și în România s-a evidențiat această sădere marcantă a morbidității prin RAA. Pe de altă parte, tuberculoza primară nu a cunoscut o scădere a morbidității la fel de accentuată.

La adulți, infecțiile sunt de asemenea cea mai frecventă cauză SFP. În România, în ordinea frecvenței(fără însă a o putea aprecia riguros),etiologia SFP ar putea fi următoarea:

-tuberculoza (cu formele sale pulmonare, dar mai des extrapulmonare);

-infecțiile urinare(cu precădere pielonefrite);

-supurațiile profunde,precum și infecția de focar;

-bolile infecțioase:bruceloză,septicemii trenante cu localizări secundare nedeterminabile sub corticoterapie sau antibioterapie aplicată empiric,micoze sistemice,trichineloză,leptospiroze,mononucleoză infecțioasă-forma febrilă prelungită,febra Q,etc.;

-neoplasmele, hemopatiile maligne;

-bolile autoimune;

-alte cauze.

La vârstnici,boala multisistemică este cea mai frecventă cauză de SFP,arterita cu celule gigante fiind entitatea principală din această categorie.Tuberculoza este cea mai întâlnită infecție care produce SFP la vârstnici,iar cancerul de colon este o cauză importantă de SFP printre bolile maligne.

Tabelul nr.3.SFP clasic la adulți.(după Dinarello)

*Datele neprelucrate ale autorilor reevaluate pentru a fi conforme cu categoriile de dg. anterioare.

În majoritatea studiilor americane,neoplasmele erau a doua cauză de SFP,ca frecvență,după infecții(vezi tabelul 3).Pentru o serie de 199 de pacienți studiați intre 1980-1989,o scădere a cazurilor de SFP determinat de boli maligne a fost atribuită îmbunătățirii tehnologiilor diagnostice.Această observație nu diminuă semnificația ce trebuie acordată neoplasmelor în evaluarea diagnostică inițială a pacientului cu febră.

În România însă, ele rămân a doua cauză de SFP. Cel mai des întâlnite sunt : boala Hodgkin, limfoamele non-Hodgkiniene, leucemiile (incluzând fazele preleucemică și aleucemică),carcinomul celulelor renale, hepatomul.Curba febrilă poate fi neregulată,ondulantă, intermitentă sau continuă. Ia aspect septic dacă sunt favorizate stenoze, obstrucții sau colecții. Ca și semne asociate, pot apărea : fatigabilitatea , scăderea ponderală, anemia, VSH mult crescut.

Din grupul bolilor autoimune fac parte: lupusul eritematos diseminat, poliartrita reumatoidă, sclerodermia, dermatomiozita, vasculitele care sunt insoțite de semne generale nespecifice, manifestări cutanate, artralgii, mialgii. Pentru diagnostic sunt necesare teste imunologice, teste inflamatorii, biopsii cutanate, musculare sau vasculare.

Multe boli au fost grupate in variate studii ca “diverse”.Dintre acestea, primul loc îl ocupă bolile granulomatoase, incluzând sarcoidoza, boala Crohn si hepatita granulomatoasă. Diagnosticele adiționale includ: febra legată de medicamente, eritemul poliform, embolismul pulmonar, febra artificiala, febra mediteraneeana familială, sindromul Behçet, boala Fabry si boala Whipple (atribuită acum bacilului Trepheryma whippelii).

O etiologie legată de administarea unui medicament trebuie luată in considerare în orice situație de febră prelungită. Orice tipar febril poate fi produs de un medicament, iar atât bradicardia, cât si hipotensiunea relative, sunt rare. Eozinofilia si/sau rash-ul sunt întâlnite doar la o cincime dintre pacienții cu febră la medicamente. Febra debutează de obicei la 1-3 săptămâni de la inițierea terapiei și se remite la 2-3 zile după oprirea terapiei. Virtual, toate clasele de medicamente produc febră, dar medicamentele antimicrobiene (in special antibioticele β-lactamice),cardiovasculare(de exemplu chinidina), antineoplazicele și medicamentele ce acționează asupra sistemului nervos central(de exemplu fenitoina) sunt, în mod particular, cauze frecvente.

La pacienții la care febra persistă peste 6 luni fără o sursă identificabilă, spectrul diagnosticelor este diferit:vezi tabelul 4. La acești pacienți se observă o incidență înaltă a bolii granulomatoase ca și a bolii Still. În toate studiile, există un grup de pacienți la care diagnosticul nu se poate pune nici chiar după ani de febră, iar aceasta rămâne SFP.

Tabelul 4. SFP>6 luni.*(după Dinarello)

Câțiva pot avea o termoreglare hipotalamică anormală, dar la majoritatea,diagnosticul rămâne speculativ.

Febra facticeală este raportată consecvent în studiile despre SFP. Este febra datorată fie unei false creșteri a temperaturii, fie unei boli autoinduse; sunt incluși și pacienții care-și injectează ei înșiși substanțe contaminate. Apare atât la adulți cât și la copii(30).

Vor fi detaliate în continuare cauzele infecțioase.

Infecții bacteriene

Orice infecție bacteriană poate fi o cauză de febră prelungită, mai ales acelea care nu dau semne evidente de inflamație.În aceste cazuri lipsesc semnele de localizare.

Abcesele.Sunt frecvente, iar localizarea intrabdominală este cea mai comună. Abcesele hepatice și subfrenice sunt întâlnite adesea la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale abdominale sau la care bolile intestinale au determinat perforații, respectiv comunicări mici cu caviatea peritoneală. Abcesele abdominale sunt posibile complicații ale colonoscopiei sau sigmoidoscopiei. Pot apărea și la femeile cărora li s-au efectuat manevre ginecologice( colposcopie sau chiuretaj) sau care prezintă rupturi de chisturi ovariene.

Osteomielita. Este frecventă pentru că simptomele sale pot fi fruste sau interpretate ca având origine nervoasă sau musculară. De exemplu, osteomielita corpilor vertebrali sau a membrelor inferioare pot fi confundate cu sindroamele radiculare. Osteomelita maxilarelor se poate manifesta ca și cefalee sau dentalgii. Astfel, osteomielita oricărui os poate fi cauză de SFP deoarece inflamația și durerea pot apărea tardiv la acești pacienți. În același context, sinuzita poate cauza febră prelungită, fără semne locale, cu excepția unei ușoare cefalei.

Endocardita bacteriană subacută .Poate fi uneori cauză de SPF în ciuda hemoculturilor negative sau a lipsei semnelor fizice. Drogații intravenos si cei ce folosesc ocazional această cale de administrare a diferitelor substanțe contaminate prezintă un risc crescut pentru infecții ale valvei tricuspide, care este uneori abacteriemică. Hemoculturile negative se pot negativa si datorită folosirii intensive a antibioticelor, chiar la doze mici. De asemenea, putem fi induși in eroare de microorganisme cu creștere lentă din grupul HACEK(Haemophilus aphropphilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens si Kingella Kingae), tulpini de Bartonella (fostă Rochalimaea),tulpini de Legionella, Conexiella burnetti , Chlamydia psittaci și de fungi.Din aceste motive,hemoculturile trebuiesc repetate.

Prezența endocarditei bacteriene în absentț suflurilor este rară, dar unele, mai ales la tineri și vârstnici, pot fi interpretate drept fiziologice, ratând astfel diagnosticul.

Infecțiile căilor biliare.Acestea includ colangita, colecistita, empiemul veziculei biliare și infecția ductului pancreatic. Microbii au ca și poartă de intrare duodenul, iar în majoritatea cazurilor este prezentă o afecțiune preexistenta-pancreatita sau colelitiaza. Unii pacienți nu prezintă semne de localizare a infecției în hipocondrul drept și, mai mult, testele lor hepatice pot fi normale. Actualmente,ultrasonografia etajului abdominal superior, efectuată de rutină permite stabilirea diagnosticului,nemaifiind necesară laparotomia exploratorie.

Infecțiile tractului urinar. Apar inconstant ca și cauză a SFP, deoarece uroculturile pozitive pun un diagnostic precoce în afecțiunile febrile. Astfel vor intra în discuție doar afecțiunile cu eliminări periodice de bacterii în urină.

Așa sunt abcesele perinefritice și câteva ITU cu o bacteriemie mică (1000-5000 bacterii/ml) ce nu este considerată semnificativ1. La copii, mai ales fetițe cu reflux vezical și băieți cu valvule uretrale posterioare, ITU reprezintă o cauză frecventă de SFP. La copii, recoltarea urinii pentru uroculturi este anevoioasă, contaminantă, făcând necesară uneori puncția vezicală.În infecțiile urinare care se manifestă cu febră prelungită lipsesc de obicei disuria sau durerile lombare. Trebuie considerate următoarele circumstanțe: sarcina, litiaza renală, adenomul de prostată, nașteri laborioase cu rupturi perineale, explorări instrumentale ( cistoscopie, sondaje), consum cronic de fenacetină, constipația cronică.

Tuberculoza (cu formele sale pulmonare și, mai ales, extrapulmonare).

Incidența crescută a endemiei TBC impune ca infecția bacilară să fie suspicionată în cazul febrelor prelungite, mai ales la cei cu antecedente heredo-colaterale de TBC, la cei cu semne de impregnare bacilară( astenie, adinamie, scădere ponderală, transpirații profuze,etc.), la anumite categorii: subnutriți, etilici, surmenați, silicotici, la cei cu hemopatii maligne, postpartum, la cei convalescenți după gripă, tuse convulsivă, rujeolă.

TBC de primoinfectie apare la copii, poate evolua uneori insidios, oligosimptomatic(chiar până la vindecarea spontană) sau alteori zgomotos, cu febră însoțită de catar respirator, adinamie, anorexie, scădere ponderală, cefalee, algii. La adult e rară,dar e posibilă tifobaciloza(tipul Landouzy) care se prezintă ca o febră prelungită de origine bacilară fără determinări notorii de organ, care fie se vindecă spontan, fie trece într-o formă evolutivă bine conturată de TBC, după o evoluție de câteva săptămâni cu: febră, stare tifică, anemie, VSH crescut.

TBC diseminată areactivă se manifestă prin: febră de tip recurent, artralgii, adenopatii, splenomegalie, cașectizare, leucopenie, VSH crescut.

TBC miliară se manifestă cu: febră neregulat, frisoane, transpirații marcate, adinamie, tuse cu sau fără expectorație, dispnee, tahicardie, adenopatii, hepatomegalie, splenomegalie.Tabloul se poate completa cu: pleurita, pericardita, meningita TBC.

Peritonita TBC se manifestă cu febră, scădere ponderală, anorexie, apoi algii abdominale nesistematizate, meteorism, tulburări de tranzit intestinal. Pentru elucidarea diagnostică sunt utile:radiografia abdominală pe gol si pneumoperitoneul.

În legătură cu etiologia TBC a febrei prelungite,se pot nota câteva idei: -recrudescența tuberculozei;

-pentru țara noastră, la adult reprezintă cea mai frecventă etiologie a sindromului febril prelungit;

– pe langă tuberculoza pulmonară, există forme extrapulmonare;

-cei cu infecții HIV prezintă forme atipice de manifestare ale tuberculozei.

Infecții diverse

Infecțiile bacteriene intestinale se manifestă rareori ca febră prelungită,în absența altor simptome, cu exceptia salmonelozei. Agentul cauzal al bolii Whipple (hipodistrofia intestinala) pare a fi bacilul Tropheryma whipelii. Majoritatea bacteriilor cauzând SFP realizează infecții localizate. Rareori dau infecții sistemice, cu fixare primară în sistemul reticuloendotelial și limfatic: Brucella, Bartonella, Listeria. Dintre acestea, bruceloza este cea mai frecventă.

Bruceloza-formele focale, cronice și paucisimptomatice realizează tabloul febrei prelungite( febră ondulată, intermitentă sau neregulată). Bolnavul poate prezenta spondilita lombară, artrita saro-iliacă. Pentru diagnostic sunt utile: datele epidemiologice ( boala apare la persoane ce vin în contact cu bovine, ovine sau cu produsele acestora; prin consum de lapte nefiert de la animalele bolnave) și date paraclinice ( aglutinare Wright-Huddleson în dinamică, IDR Burnett).

Infecții cu spirochete

Borelioza (boala lui Lyme) se datorează B. burgdorferi și este transmisă omului prin ințepatura unei căpuse. Mai multe mamifere constituie rezervoarele spirochetei, boala fiind intalnita in Europa, America si Australia. Daca nu este diagnosticata si tratata in faza primara, in urmatoarele doua faze duce la complicatii neurologice, cardiace, cutanate grave. Este importanta in aceste cazuri anamneza riguroasa si repetata, pentru a localiza momentul muscaturii de capusa.

Leptospiroza. Este o infecție ce se poate manifesta ca și febra prelungita de origine nedeterminata, desi de obicei este acută și autolimitată. În prima fază de evoluție, leptospirele pot fi evidențiate prin hemoculturi, dar în a doua și a treia fază (“ fazele imune”), leptospirele pot lipsi din sânge și secreții, iar febra poate fi singurul simptom. În practica, cele mai utile sunt testele serologice, pentru ca majoritatea cazurilor ajung la spital cu mult dupa faza septicemică.

Febra mușcăturii de șobolan. Spirillum minor, agentul etiologic, nu poate fi evidențiat prin cultură, dar inocularea de sânge la șoarece confirmă diagnosticul în zece zile până la două saptamani. Antecedentele de mușcatură de șobolan ar trebui să alerteze examinatorul. Rareori au fost incriminate mușcaturi de șoareci. Examenul sângelui la microscop în camp întunecat, eventual teste serologice evidențiaza etiologia febrei prelungite.

Febra recurentă determinată de Borrelia recurrentis are o răspândire globală; infecțiile se manifestă mai ales în zonele de conflict sau foamete, în vreme ce B.pakeri, B. hermsii sau B. turicatae se manifestă în arii restrânse, dar mai frecvent.

Infecții cu rickettsii

Sunt incluse ehrlichioza, febra Q, tifosul murin, febra patată a Muntilor Stâncosi. Desi asociază adesea febra care, netratată, durează până la 20 de zile, manifestările clinice precum exantemul și cefaleea severă, prezente în aproape toate cazurile, ca și specificitatea testelor serologice alertează de obicei precoce examinatorul(32). Și ele pot avea drept vector capușa.(33)

Infecții cu Chlamydia

Psittacoza (C. psittaci) poate fi prezentă în absența tusei și simptomelor respiratorii și cu radiografii toracice normale. În aceste situații, febra este singurul simptom, iar splenomegalia singurul semn. Febra poate dura până la 3 luni. Izolarea microorganismului este dificilă, dar diagnosticul poate fi pus de un titru crescut al anticorpilor fixatori de complement.

Alte infecții cu chlamidii-trachomul, infecțiile tractului genital- nu se asociaza de obicei cu febra. În schimb limfogranulomatoza veneriană, desi diagnosticabilă usor, poate fi cauză de SFP.

Infecții virale

Virusurile pot determina febră prelungită la unii pacienți. Mai ales la copii, iar spectrul infecțiilor cauzatoare de SFP la copiii mici include mai multe virusuri decat la adulți. Dovada etiologiei virale în febra inexplicabilă constă din doua criterii: izolarea agentului cauzator și evidențierea raspunsului imun. Probleme apar când pacientul nu are un raspuns imunologic tipic, iar semnele asociate, precum eruptia cutanata și limfadenopatia lipsesc sau trec neobservate. Asemenea situații apar frecvent la copii.

Mononucleoza infecțioasă, datorată virusului Epstein-Barr, este probabil cea mai des întâlnită infecție virală producând febra prelungită, fără un răspuns imunologic corespunzător. De exemplu, nu toți pacienții dezvoltă titruri semnificative de anticorpi heterofili precoce în cursul infecției. Boala poate fi astfel diagnosticată prin prezența anticorpilor contra antigenelor asociate virusului. Rareori, apariția anticorpilor este întârziată cu câteva săptămâni , făcând dificil diagnosticul.

Alte afecțiuni virale asociate SFP includ: hepatitele cu virusuri A,B,C,D și E, infecția cu virusul Coxsackie grup B, infecția citomegalică, infecția cu parvovirusul B 19, coriomeningita limfocitară, febra țânăarului de Colorado și, nu în ultimul rând, infecția HIV.

Infecții fungice

În ultima vreme, incidența lor a crescut ca urmare a utilizării pe scară largă a antibioticelor și a terapiei imunosupresive. Multe boli fungice-histoplasmoza, blastomicoza, coccidioidomicoza- se manifestă primar ca infecții pulmonare și sunt detectate precoce. Altele, de notat criptococoza și histoplasmoza diseminată, sunt mai greu de pus în evidență , iar febra poate fi singura manifestare majoră.

Histoplasmoza implicând sistemul reticuloendotelial și limfatic se poate manifesta ca febră prelungită inexplicabilă. Manifestările sale sunt asemănătoare tuberculozei diseminate, făcând diagnosticul destul de dificil. Meningita cu Cryptococcus neoformans este adesea ignorată timp de săptamâni și se poate manifesta ca SFP. Cefaleea surdă și modificările comportamentale sunt de obicei cele ce impun examenul lichidului cefalorahidian. Se asociază cel mai des cu infecția HIV, iar un diagnostic pozitiv de criptococoză, la un pacient netestat HIV anterior, impune obligatoriu o asemenea testare. Odată cu creșterea consumului de antibiotice și, mai ales la pacienții tratați cu agenți imunosupresivi, unii fungi saprofiți, de exempu Candida albicans, au determinat infecții diseminate și febră.

Boli parazitare

Malaria. În zonele endemice, malaria este cea mai probabilă cauză de febră neexplicată dar, în zonele nonendemice, diagnosticul ei poate fi trecut cu vederea,din cauza mai multor factori: nefolosirea corectă a antimalaricelor in scop profilactic de către călătorii în zonele endemice, forme rezistente, paroxisme febrile nesincronizate și ignorarea de către medicul curant a călătoriilor efectuate de pacientul său. De fapt, majoritatea raportărilor de malarie în zonele nonendemice se datorează acestei ultime situații în care malaria este suspectată precoce în evaluarea pacientului.

Transfuziile sanguine ca și cauză a transmiterii malariei se intâlnesc foarte rar, dar pot crește incidența în zonele de conflict și pe deasupra endemice.

Toxoplasmoza. Se poate manifesta ca SFP și este adesea descoperită la pacienți cu limfadenopatie ca urmare a biopsiei ganglionare. Câțiva pacienți au măriri de volum ale ganglionilor nesemnificative, febra fiind principalul simptom. Creșterea titrului Ac anti-Toxoplasma gondii pune diagnosticul în cazurile suspectate.

Tripanosomiaza. Trypanosoma rhodesiense are ca vector musca tsetse, în Africa Centrala și de Est, iar călătorii în aceste zone, chiar pentru perioade scurte de timp, cum ar fi o escală în călătoria lor cu avionul pot contracta boala. Este mai degrabă o afecțiune acută prezentând erupție eritematoasă importantă, alterări la nivelul SNC și febră înaltă. Paraziții pot fi evidențiați în probele sanguine de rutină pe perioada bolii.

Trypanosoma gambiense se întâlnește în Africa Centrală și de Vest și produce o formă mai subtilă de boală. Febra are o curbă neregulată și este însoțită de o erupție trecătoare, splenomegalie și limfadenopatie. Boala are un caracter mai puțin acut și se poate prezenta luni de zile drept SFP până să fie examinate microscopic probele sanguine. Atenție deci la călătorii și băștinașii din zonele endemice sosiți în țară!

Trichinoza. Parazitoza frecvent întâlnită la noi este determinată de Trichinella spiralis și survine sub formă de epidemii familiale după consum de carne de porc sau vânat insuficient preparată termic. Datele epidemiologice, hipereozinofilia, biopsia musculară formulează un diagnostic relativ tardiv. Acesta poate fi evidențiat precoce prin reacții de precipitare, IFI(imunofluorescență indirectă), ELISA (34).

Alte parazitoze. Se mai pot manifesta ca SFP amibiaza, babesioza, leishmanioza, toxocarioza, strangiloidoza. Infecția cu Pneumocystis carini impune testare HIV.

Presupuse infecții, cu agent nedeterminat

Intră în această categorie boala Kawasaki( sindromul ganglionului limfatic ) și boala Kikuchi ( limfadenita necrotizantă), având o frecvență scazută(35).

IV.TRATAMENT

Tratamentul simptomatic și patogenic este reprezentat de terapia antipiretică, detaliată deja în primul capitol.

Tratamentul etiologic se face diferențiat în funcție de cele patru categorii de SFP.

Pacienții cu SFP neutropenic pot fi tratați cu o varietate de protocoale de primă intenție. Regimul combină, de obicei, un aminoglicozid cu un antibiotic β-lactamic sau constă din imipenem sau ceftazidim, în monoterapie. Vancomicina trebuie adăugată în tratament dacă este suspectată infecția asociată unui cateter intravenos. Dacă se administrează vancomicină și febra continuă, trebuie luată în considerare adăugarea amfotericinei B.(36)

Terapia pentru SFP nosocomial trebuie să fie ghidată de starea clinică. Deoarece terapia de primă intenție antibiotică poate fi indicată, trebuie amintit faptul că, mai degrabă decât infecția, complicațiile terapiei medicamentoase (incluzând colita cu C. difficile și febra legată de administrarea medicamentelor) pot fi cauza febrei.

Terapia SFP asociat cu HIV depinde de mulți factori și este specifică infecției HIV. Cele mai frecvente cauze de SFP din acest grup sunt MAI, CMV, medicamentele administrate pacientului și însuși virusul HIV, după ce au fost excluse infecția cu P. carinii , criptococoza, toxoplasmoza, tuberculoza și sinuzita bacteriană. Întreruperea sau schimbarea terapiei sunt deseori necesare și poate fi indicat tratamentul de primă intenție pentru aceste infecții.

La pacienții cu SFP clasic, accentul este pus pe observarea și examinarea continuă cu evitarea unei terapii antibiotice foarte agresive. De exemplu, tratamentul de primă intenție pentru endocardită trebuie instituit doar dacă exista motive specifice, în afară de febră, care să susțină acest diagnostic. Oricărui pacient cu SFP trebuie să i se facă o examinare completă pentru tuberculoză. Dacă testul cutanat cu PPD este pozitiv sau daca sunt prezente, asociate cu anergie, hepatita granulomatoasa sau o altă boală granulomatoasă ( și sarcoidoza pare improbabilă), atunci se încearcă o probă terapeutică cu izoniazidă și rifampicină (eventual un al treilea medicament) , cu continuarea tratamentului, de obicei, pentru mai mult de șase săptămâni. Lipsa de răspuns a febrei de-a lungul acestei perioade sugerează un diagnostic alternativ.

Febra Q poate produce hepatită granulomatoasă necazeoasă. Dacă este suspectată această etiologie, medicamentul de elecție pentru o probă terapeutică este doxiciclina.

Răspunsul la aspirină și agenții antiinflamatori nesteroidieni (AINS) al reumatismului articular acut și al bolii Still poate fi spectaculos. Efectele glucocorticoizilor în arterita temporală, polimialgia reumatică și hepatita granulomatoasă pot fi la fel de spectaculoase.Colchicina este foarte eficientă în prevenirea atacurilor de febră mediteraneeană familială, dar are un beneficiu scăzut dacă atacul este în curs de desfășurare. Capacitatea glucocorticoizilor și a AINS de a masca febra, permițând, în schimb, răspândirea infecției, face ca utilizarea lor să fie evitată, cu excepția cazurilor în care infecția a fost în mare măsură exclusă sau când boala inflamatorie este atât probabilă, cât și debilitantă și primejdioasă.

Când nu este identificată nici o sursă care stă la baza SFP, după o observație îndelungată( mai mare de 6 luni), prognosticul este în general bun, oricât de supărătoare ar fi pentru pacient . În astfel de circumstanțe, simptomele debilitante sunt tratate cu AINS, iar glucocorticoizii sunt ultima opțiune.